WO2009120052A1 - Composición farmacéutica con efecto sinérgico para el tratamiento de hipertensión arterial y dislipidemia - Google Patents

Composición farmacéutica con efecto sinérgico para el tratamiento de hipertensión arterial y dislipidemia Download PDF

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WO2009120052A1
WO2009120052A1 PCT/MX2009/000020 MX2009000020W WO2009120052A1 WO 2009120052 A1 WO2009120052 A1 WO 2009120052A1 MX 2009000020 W MX2009000020 W MX 2009000020W WO 2009120052 A1 WO2009120052 A1 WO 2009120052A1
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losartan
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Juan Raúl MEIXUEIRO MONTES DE OCA
Gabriel Corona Brambila
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Laboratorios Pisa, S.A. De C.V.
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Definitions

  • the present invention is applied to the field of the pharmaceutical industry for the treatment of arterial hypertension and dyslipidemia in mammals with or without renal dysfunction, with or without diabetes, by using a synergistic pharmaceutical composition comprising a combination of receptor antagonists.
  • AT1 of angiotensin Il with statins AT1 of angiotensin Il with statins.
  • statins The essential chronic diseases of the adult, such as AHT and dyslipidemias, have shown an exponential growth in the last two decades, exceeding the prevalence of communicable diseases of the adult. Its economic-social impact is devastating for any health system in the world, since it is non-curable diseases, with sequelae that are mostly disabling.
  • High blood pressure is the essential chronic disease of the adult with the highest global prevalence (Wolf-Maier K, Cooper RS, Benegas JR, et al. Hypertension prevalence and blood pressure levéis in 6 European countries, Canada and the United States. JAMA 2003).
  • In Mexico approximately 15.2 million people have HTA, and one in two Mexicans after the age of 50 is a carrier of HTA. 61% of people with hypertension ignore it and 49% of people with a previous diagnosis of HBP are under medical pharmacological treatment. Only 14.6% of the population with AHT is in control (less than 140/90 mmHg) (Velázquez O, Roses M 1 Lara A and cois.
  • AHT AHT-sensitive hypertension
  • comorbid factors such as dyslipidemias, diabetes, obesity, smoking
  • HTA is one of the main vascular risk factors, since its presence has been associated, not only with the risk of suffering a cardiovascular event, but today, it is considered an independent risk factor for dyslipidemia, diabetes and proteiuria (Rosas M, Lara A , Pastel ⁇ n G, and cois National Re-survey of Arterial Hypertension (RENAHTA): Mexican Consolidation of Cardiovascular Risk Factors National Monitoring Cohort Arch Cardiol Mex 2005)
  • HTA was considered as the hemodynamic process in which the resistance to blood flow is high, currently it is defined as the loss of the tone of the dilatory vessel of the circulatory system.
  • Normal HTA figures are defined by the World Health Organization (WHO), the International Society of Hypertension and the Committee for Detection Evaluation and Treatment of the Institutes of Health of the United States of America (CDETH). They are: ⁇ 90 mmHg as diastolic and systolic less than 140 mmHg, and constitutes arterial hypertension, values above normal, recorded by at least two determinations on different days (Cruz M. Epidemiological panorama of arterial hypertension in Mexico. Arch Cardiol. Mex 2001). The pathogenic mechanisms have to lead to increased total peripheral vascular resistance (RVPT), causing vasoconstriction, increased cardiac output (GC) or both.
  • RVPT peripheral vascular resistance
  • GC cardiac output
  • the juxtaglomerular apparatus facilitates the regulation of volume and pressure.
  • Renin a proteolytic enzyme formed in the granules of the juxtaglomerular apparatus cells, catalyzes the transformation of the angiotensinogen protein into angiotensin I, a decapeptide.
  • This inactive product is unfolded by a converting enzyme, mainly in the lung, but also in the kidney and in the brain, in an octapeptide, angiotensin II, which is a potent vasoconstrictor that also stimulates the release of aldosterone.
  • a converting enzyme mainly in the lung, but also in the kidney and in the brain
  • an octapeptide angiotensin II
  • angiotensin II which is a potent vasoconstrictor that also stimulates the release of aldosterone.
  • the accelerated phase of HTA is usually accompanied by high plasma renin activity (Zenteno JC, Kofman-Alfaro S. Genetic aspects of arterial hypertension. Rev Med Hosp. Gen 2003).
  • the kidney also has a predominant role in the control of long-term blood pressure. It has been clinically and experimentally shown that transplanting a kidney from a normotensive lowers blood pressure in the hypertensive receptor and transplanting a kidney from a hypertensive receptor increases the pressure of a normotensive receptor (Guidi E, Menghetti D, Milani S, et al. Hypertension may be transplanted with the kidney in humans: a long-term historical perspective follow-up of recipients grafted with kidneys from donors with or without hypertension in their families. J Am Soc Nephrol. 1996). Guyton established that under physiological conditions the relationship between blood pressure and natriuresis allows maintaining the sodium balance with normotension levels, however the blood pressure rises when the kidney requires a higher pressure than usual to keep the extracellular volume within limits. normal.
  • AHT is then the result of an alteration in the ability to excrete sodium and preserve extracellular volume, a high blood pressure being necessary for this (Guyton AC, Coleman TG, Cowley AV, et al. Arterial pressure regulation. Overriding dominate yourself of the kidneys ⁇ n long-term regulation and hypertension. Am J Med 1972).
  • the World Health Organization and other international organizations for the study of arterial hypertension define that the patient should be treated with blood pressure between 140 / 90-150/95. In the early stages, arterial hypertension is feasible to improve with changes in lifestyle, but if the tension figures persist in the high range, pharmacotherapy is carefully evaluated. Pharmacological management is individualized, based on criteria of age, race, age of hypertension and risk of repercussion on white organs (Arellano F, Jasso ME. Treatment of arterial hypertension. Arch Cardiol.
  • Mex 2002 Completed the diagnostic phase of patient, begins the treatment phase, which in the early stages of systemic arterial hypertension (SAH), may be non-pharmacological, introducing changes in lifestyle that include weight reduction, increase in physical activity, moderation of Ia intake of salt, coffee and alcohol, with these measures can not only reduce blood pressure, but other cardiovascular disease factors such as dyslipidemia and diabetes mellitus. If, despite this, a favorable response is not obtained, the pharmacological treatment phase is entered.
  • SAH systemic arterial hypertension
  • the objective of pharmacological treatment is to reduce blood pressure with good tolerance and minimal side effects, but if after a 2 to 3 month interval a satisfactory control is not achieved, three possibilities arise: increase the dose, add a second drug or change the drug by another from a different group (Arellano F, Jasso ME. Treatment of arterial hypertension. Arch Cardiol. Mex 2002).
  • the drug should decrease total peripheral vascular resistance; 2.
  • the medicine should not cause sodium retention; 3.
  • the drug should not stimulate or inhibit the heart or compromise regional blood flow to white organs (heart, brain, kidney); 4.
  • the medicine should not stimulate the renin-angiotensin-aldosterone axis; 5.
  • the choice of medication should consider concomitant diseases of the patient (cardiovascular disease, peripheral vascular disease, chronic lung disease, diabetes mellitus, hypertensive heart disease, congestive heart failure or dyslipidemia); 6.
  • the dosage should be the most low possible; 7.
  • the profile of side effects should be favorable, including its effect on the quality of life and 8.
  • the costs of the medication should be reasonable.
  • dyslipidemias are one of the most frequent determining factors of atherosclerosis (Posadas-Romero C and Cois .. Cholesterol levéis and prevalence of hypercholesterolemia in a Mexican adult population. Atherosclerosis 1995; Aguilar-Salinas CA, Olaiz G, Valles V, et al. High prevalence of low HDL cholesterol concentrations and mixed hyperlipidemia in a Mexican nation wide survey. J Lipid Research 2001; Lerman-Garber I, and Cois. Epidemiology of diabetes in Mexico and associated coronan / risk factors . lsr Med Assoc J 2001; Perez-Mendez O and Cois. Low concentrations of high-density lipoproteins (HDL) in plasma and coronary artery disease. Arch Inst Cardiol Mex 2000.).
  • HDL high-density lipoproteins
  • Atherosclerosis plays a central role in three of the first five causes of death in Mexico. Atherosclerosis is a multifactorial process caused by conditions that chronically damage the endothelium. Its causes are multiple and the weight of its contribution is different depending on the population under study.
  • Dyslipidemias are asymptomatic diseases, detected by abnormal blood concentrations of cholesterol, triglycerides and / or HDL cholesterol. Its atherogenicity is mainly due to two mechanisms: first, the accumulation in the plasma of particles (such as lipoproteins that contain apoprotein B) that have the ability to alter the function of the endothelium and deposited in the atheroma and second plaques, at an insufficient concentration of particles (such as high-density lipoproteins) that protect against the development of atherosclerosis. In Mexico, dyslipidemias are one of the most frequent determinants of atherosclerosis (Aguilar-Salinas CA, Olaiz G, Valles V, et al.
  • Atherosclerosis is an inflammatory disease where there is a dynamic interaction between inflammatory cells, cytokines and chemokines in the arterial wall (Carrillo J, Bear IR. Biomarkers, inflammation, oxidative stress, lipids and atherothrombosis. Atherosclerosis: an inflammatory process. Arch Cardiol. Mex 2004).
  • the first detectable cellular event is the presence of leukocytes in the injured blood vessels.
  • These initially monocyte cells migrate through the endothelium inside the intima, where they become macrophages, storing cholesterol esters inside your body, these cells can cause an injury and progression of it through: the generation of cytokines, factors of growth, fibrinolytics, procoagulants and toxic oxygen products (Gimbrone MA, Cybulsky Ml, Kume N, et al. Vascular endothelium: an integrator of pathophysiological stimuli in atherogenesis. Ann NY Acad Sci 1995; 748: 122-123).
  • the leukocytes migrate towards the intimate by an action of the chemokines, these are small proteins, which produce a cellular activation when binding with the specific proteins of cell surface receptors.
  • the increased presence of chemokines has been observed in the cells associated with atheroma in humans (Gerszten RE, Mach F, Sauty A, et al. Chemokines leukocytes, and atherosclerosis. J Lab Clin Med 2000).
  • the monocytes participate and perpetuate a local reaction inflammatory, these mature and become phagocytic macrophages becoming collectors of modified lipoproteins by stimulating the waste receptors, thus allowing them to ingest lipids and become spongy cells.
  • Nitric oxide the most important endogenous vasodilator, plays an important role in the endothelial regulation of vascular tone and is the main factor in the anti-atherosclerotic properties of the endothelium: it inhibits the oxidation of low density lipoproteins (LDLc) , prevents the inflammatory process in atherosclerosis by inhibiting the release of endothelial leukocyte adhesion molecules, thereby inhibiting the adhesion of monocytes and leukocytes to the endothelium, inhibits cell proliferation and vascular contraction, also acts by blocking platelet aggregation and production of endothelin.
  • LDLc low density lipoproteins
  • Atherosclerosis consists of subendothelial accumulations of cholesterol-filled macrophages. These lesions can be found with aortic localization, usually during the first decade of life, with localization in coronary arteries during the second decade and in the third and fourth decades they can be located in the cerebral arteries.
  • cardiovascular mortality The relationship between cardiovascular mortality and HDL cholesterol is a continuous line, without an inflection point. Therefore, any diagnostic criteria chosen will be arbitrary; its selection will depend on the absolute risk associated with the study population.
  • Hypertriglyceridemia is a marker of the accumulation of atherogenic particles such as remnants and intermediate density lipoproteins (IDL). In addition, it is a cause of low HDL cholesterol, predominantly among the LDL of its small and dense subclasses, of procoagulant changes and of lower fibrinolytic activity. It is associated with a higher prevalence of diabetes, obesity and high blood pressure.
  • the use of 150 mg / dL is suggested as a cut-off point for the diagnosis of hypertriglyceridemia. This recommendation is consistent with ATP-III, which identified triglycerides as an independent risk factor.
  • LDLc is considered optimal if it is ⁇ 100 mg / dL, close to optimal if it is between 100 and 129 mg / dL, bordering between 130 and 159 mg / dL, high between 160 and 189 mg / dL and very high if it is greater than 190 mg / dL (Aguilar CA, Gómez FJ, Lerman I, and cois. Diagnosis and treatment of dyslipidemias: position of the Mexican Society of Nutrition and Endocrinology. Rev Endocrinol
  • the aforementioned conditions are generally treated by medications administered independently.
  • Losar ⁇ an is currently marketed under the trade names of Cozaar®, Bimidal®, Colibs®, which is indicated for the treatment of hypertension, for the reduction of the risk of cardiovascular morbidity and mortality in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy, renal protection in type 2 diabetic patients with proteinuria and heart failure.
  • Losar ⁇ an is a non-peptide molecule, anlagonisia of angiotensin II receptors (Type AT1) described in the American patent No. 5,138,069 chemically designated as 2-butyl-4-chloro-1- [p- (o-1 H-tetrazol- 5-dilphenyl) benzyl] imidazol-5-monopolic methanol, and has the formula:
  • Oxidation of the 5-hydroxymethyl group of the imidazole ring results in the active metabolite of Losar ⁇ an.
  • Losartan and its main active metabolite inhibit vasoconstriction and the effects of aldosterone secretion, by selectively blocking the binding of angiotensin Il to the AT1 receptor found in several tissues (vascular smooth muscle, adrenal gland). Both Losartan and its active metabolite do not exhibit partial agonist activity at the AT1 receptor. In vitro binding studies indicate that Losartan is a reversible competitive inhibitor of the AT1 receptor. The active metabolite is 10 to 40 times more potent by weight than Losartan and appears to be a reversible non-competitive inhibitor of the AT1 receptor.
  • ACE kinase II, an enzyme that converts angiotesin I to angiotensin Il and degrades bradykinin); does not bind or block other receptors to known hormones or ion channels that are important in cardiovascular regulation.
  • Losartan is an orally active agent that undergoes a substantial first-pass metabolism by the enzymes of the cytochrome P450 system. It is converted in part to an active carboxylic acid metabolite that is responsible for most of the angiotensin II receptor antagonism that occurs after the administration of Losartan. Losartan metabolites have been identified in human urine and plasma. In addition to the active carboxylic acid metabolite, several inactive metabolites are formed. After an oral and intravenous dose of 14C-Losartan, the circulating plasma radioactivity is primarily attributed to Losartan and its active metabolite. In vitro studies indicate that the cytochrome P450 2C9 and 3A4 are involved in the biotransformation of Losartan and its metabolites. The minimum conversion of
  • Losartan The terminal half-life of Losartan is about 2 hours and its metabolites are about 6-9 hours.
  • the pharmacokinetics of Losartan and its metabolites is linear with oral doses of Losartan up to 200 mg and does not change over time. Neither Losartan nor its metabolites accumulate in the plasma.
  • Losartan After oral administration, Losartan is well absorbed and undergoes extensive first-pass metabolism; The systemic bioavailability of Losartan is approximately 33% About 14% of the orally administered dose is converted to its active metabolite. The average peak concentrations of Losar ⁇ an and its active metabolite are reached within 1 hr. and 3-4 hrs., respectively. While the maximum plasma concentrations of Losar ⁇ an and its active metabolite are approximately equal, the ABC of the metabolite is about 4 times higher than Losartan.
  • the pharmacokinetics of Losartan and its active metabolite have also been determined after IV doses of each component separately in healthy volunteers.
  • the volume of distribution of Losartan and its active metabolite is close to 34 liters and 12 liters, respectively.
  • the total plasma clearance of Losartan and its active metabolite is close to 600 mL / min. and 50 mL / min., respectively, with a renal clearance near 75 mL / min. and 25 mL / min., respectively.
  • Losartan and its active metabolite are strongly bound to the plasma protein, primarily to albumin, with a free plasma fraction of 1.3% and 0.2%, respectively.
  • the plasma protein binding is constant over the concentration range achieved with the recommended dose. Studies in rats indicate that Losartan crosses the blood brain barrier poorly.
  • the antihypertensive effect of Losartan has been demonstrated mainly in 4 placebo-control monotherapy studies, from 6 to 12 weeks with doses of 10 to 150 mg per day in patients with diastolic blood pressure of 95-115 mmHg.
  • the studies allowed two-dose comparisons (50-100 mg / day) and once or twice daily regimens, maximum effect comparisons and response comparisons by gender, age and race.
  • Three additional studies examined the antihypertensive effects of Losartan and hydrochlorothiazide in combination.
  • the 4 studies of monotherapy with Losartan included randomized patients a total of 1075 to receive Losartan in several doses and 334 to receive placebo. Doses of 10 and 25 mg they produced the same maximum effects (6 hours after the dose) small and inconsistent (24 hours). Doses of 50, 100 and 150 mg once daily gave statistically significant decreases in systolic / diastolic blood pressure, compared with placebo in the range of 5.5-10.5 / 3.5-7.5 mmHg, with 150 mg no greater effects were obtained than with 50-100 mg Doses of 50-100 mg twice daily produced large and consistent responses in the reduction of blood pressure, rather than once-daily administration at the same dose.
  • Basal blood pressure was 174/98 mmHg in both treatment groups.
  • the average follow-up was up to 4.8 years.
  • 77% of the group treated with Losar ⁇ an and 73% of the group treated with atenolol were taking the medication.
  • the average dose of Losar ⁇ an and atenolol was for both 80 mg / day and 15% were taking atenolol or Losar ⁇ an as monotherapy, while 77% were also receiving hydrochlorothiazide (an average of 20 mg / day).
  • the reduction in blood pressure was similar for both treatment groups.
  • the average blood pressure was 144.1 / 81.3 mmHg for the group with Losar ⁇ an and 145.4 / 80.9 for the group with atenolol.
  • the primary primary point was the first occurrence of cardiovascular death, nonfatal cerebral infarction or nonfaal myocardial infarction.
  • the primary end point of the study was the time of occurrence of any of the following events: doubling of the serum creatinine concentration, end-stage renal disease (need for dialysis or transplantation) or death.
  • Losar ⁇ a n treatment resulted in a 16% risk reduction at this end point.
  • Losar ⁇ an treatment also reduced the occurrence of a doubling of the serum creatinine concentration by 25%, but had no effect on mortality.
  • the average baseline blood pressure was 152/82 mmHg for Losar ⁇ an plus conventional antihypertensive therapy and 153/82 for placebo plus conventional antihypertensive therapy.
  • the average blood pressure was 143/76 mmHg for the Losartan-treated group and 146/77 mmHg for the placebo-treated group.
  • Losartan significantly reduced proteinuria by an average of 34%, the effect was evident 3 months after starting therapy.
  • statins as first choice medications. They are competitive inhibitors of HMGCoA reductase, the limiting enzyme in cholesterol synthesis. In in vitro studies, they have antioxidant properties, decrease some factors that favor thrombosis, improve fibrinolysis and some of them could decrease the proliferation of smooth muscle cells of the vascular wall and the production of proteolytic enzymes that facilitate the rupture of plaques of atheroma. In addition, it has been described a decrease in the inflammatory activity in the vertices of the plaques, where the thrombotic events due to the rupture of the plaque are more frequent (Gru ⁇ id SM. Statin triáis and goals of cholesterol-lowering therapy. Circulation 1998).
  • Pravastatin is a statin described in US Patent No. 4,346,227 chemically designated as 1-naphthalene-heptanoic acid, 1, 2,6,7,8, 8a-hexahydro- ⁇ , ⁇ , 6-trihydroxy-2-methyl- 8- (2-methyl-1-oxobutoxy) -monosodium salt, [1S- [1 ⁇ ( ⁇ S, ⁇ S), 2 ⁇ , 6 ⁇ , 8 ⁇ (R), 8a ⁇ , and has the formula
  • Pravastatin is currently marketed under the names of Pravacol ®, Lexet®,
  • Loretsin®, Novina®, Prascolend®, Tissulest® is indicated for the treatment of coronary heart disease prevention in hypercholesterolemic patients, in the treatment of coronary heart disease, vascular brain disease, progression of atherosclerous disease and cardiovascular events, renal and cardiac transplantation, hypercholesterolemia and dyslipidemia.
  • Pravastatin is a class of lipid reducing compounds, inhibitor of HMG-CoA reductase, which reduces cholesterol biosynthesis. These agents are competitive inhibitors of 3-hydroxy-methyl-glutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) reductase, the enzyme that catalyzes the early passage in cholesterol biosynthesis, the conversion of HMG-CoA to mevalonate.
  • HMG-CoA 3-hydroxy-methyl-glutaryl-coenzyme A
  • Pravastatin produces its cholesterol lowering effects in two ways. The first, as a consequence of its reversible inhibition of the activity of HMG-CoA reductase, and which projects effects on modest reductions of intracellular cholesterol.
  • pravastatin inhibits the production of LDL by inhibition of hepatic synthesis of VLDL, a precursor to IDL.
  • CT total cholesterol
  • ApoB apolipoprotein B
  • Elevated plasma TGs are frequently found in studies with low levels of HDL and small LDL particles, as well as in association with non-lipid metabolic risk factors for coronary artery disease.
  • pravastatin In normal volunteers as in patients with hypercholesterolemia, treatment with pravastatin reduces CT, LDL and apoB. Pravastatin also reduces VLDL and TG and produces increases in HDL and apoA. In a study of primary prevention (WOS) and two secondary prevention studies (LIPID and CARE), pravastatin showed reducing cardiovascular morbidity and mortality in a wide range of cholesterol levels. Pravastatin is administered orally in active form. In clinical pharmacological studies in man, Pravastatin is rapidly absorbed, with peak plasma levels reached in 1 to 1.5 hrs. after ingestion. Based on the urinary recovery of the radiolabelled drug, the average absorption of Pravastatin is 34% and an absolute bioavailability of 17%. While the presence of food in the gastrointestinal tract reduces its systemic bioavailability, the pharmacological effects are similar taken one hour before or after meals.
  • Pravastatin undergoes extensive first-pass metabolism in the liver, which is its primary site of action and the primary site of cholesterol synthesis and LDL clearance. Plasma concentrations (including ABC, Cmax and Cmin) are directly proportional to the dose administered. The systemic bioavailability of Pravastatin administered after bedtime decreases by 60% compared to the dose administered in the morning. Approximately 50% of the circulating drug is bound to plasma protein. After a dose of 14C-Pravastatin, the 1 CA of elimination is 77 hours. L_a " Pravastatin, like other HMG-CoA reductase inhibitors, have variable bioavailability. The coefficient of variation, based on intrasubject variability is 50 to 60% for
  • ABC Pravastatin administered at a dose of 20 mg shows geometric averages of Cmax and
  • Radiolabeled oral dose Approximately 20% of the radiolabeled oral dose is excreted in the urine and 70% in the feces. After the intravenous administration of radiolabelled Pravastatin to healthy volunteers, approximately 47% of the total clearance was by renal excretion and 53% by non-renal routes (biliary excretion and biotransformation).
  • Pravastatin significantly reduced the risk of total mortality (due to reduced CHD death) and CHD events in patients with a history of Ml or hospitalization for unstable angina pectoris.
  • CARE Cholesterol And Recurrent Events
  • Studies (Flaker GC, Warnica JW, Sacks FM, et al. Pravastatin prevents clinical events in revascularized patients with average cholesterol concentrations. Cholesterol and Recurrent Events CARE Investigators. J Am CoII Cardiol 1999; Plehn JF , Davis BR, Sacks FM, et al. Reduction of stroke incidence after myocardial infarction with pravastatin: the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) study. The Care Investigators.
  • the percentage changes of the baseline at 6 months of treatment for CT, LDL, TG and HDL were -22 (-28.4, -14.9), -32.4 (-39.9, -23.7), - 11.0 (- 26.5, 8.6) and 5.1 (-2.9, 12.7), mg / dL, respectively.
  • Pravastatin treatment significantly reduced the rate of first recurrent coronary event (death from CHD or non-fatal Ml), the risk of revascularization procedures (PTCA, CABG), and the risk of cerebral infarction or transient ischemic attack.
  • Essential chronic diseases such as hypertension, and dyslipidemia are one of the number one causes of death in adults and are also responsible for sequelae and physical disability due to complications thereof (Velazquez-Monrroy O, Rosas PM, Lara EA, et al . Prevalence and interrelations of no communicable chronic diseases and cardiovascular risk factors in Mexico. Arch Cardiol Mex 2003). OBJECT OF THE INVENTION
  • the object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition comprising two drugs with different mechanisms of action but which are presented in the same pharmaceutical formulation that provides a synergistic effect.
  • the use of several drugs administered simultaneously is generally accepted, due to this, the combination of fixed doses in the same pharmaceutical formulation is increasingly accepted.
  • the increased popularity of the combination of medications, especially in cardiovascular practice suggests that prescribers and patients have found advantages of such combinations (Hippisley-Cox J, Coupland C. Effect of combinations of drugs on al cause in patients with ischaemic heart disease : nested cas-control analysis BMJ 2005; Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%.
  • BMJ 326 Law MR, WaId NJ, Morris JK, Jordan RE.
  • statins and angiotensin II type I receptor blockers have synergistic effects on the proliferation of vascular smooth muscle cell and the progression of kidney disease.
  • the combined treatment with Losartan and Pravastatin provides synergistic effects by attenuating inflammatory and fibrotic processes in models of rats with cyclosporine-induced neuropathy, and this effect is independent of their actions.
  • hypolipidemic and hypotensive Li C, Sun BK, Lim SW, et al. Combined effects of losartan and pravastatin on interstitial inflammation and fibrosis in chronic cyclosporine-induced nephropathy. Transplantation 2005
  • proteinuria can be further improved with therapy with Statins in well-controlled hypertensive patients treated with Losartan, a study was conducted in 82 protein patients treated with Losartan and Pravastatin.
  • Pravastatin is associated with an improvement in proteinuria, probably by inhibiting urinary ET-1 levels in patients treated with Losartan (Lee TM, lin. MS, Tsai CH, et al. Add-on and withdrawal effect of pravastatin on proteinuria in hypertensive patients treated with AT receptor blocker. Kidney Int 2005).
  • HMG-CoA reductase inhibitors statins
  • angiotensin Il receptor antagonists type AT1
  • the macrophage colony stimulating factors (M-CSF) and the transforming growth factor-beta (TGF-beta) can exert antiproaterogenic and antiatherogenic effects, respectively.
  • Monotherapy in the majority of hypertensive patients is not sufficient for adequate control and therefore it is necessary to add a second and sometimes even a third blood pressure reducing medicine.
  • An optimal pharmacological therapy consists in the choice of drugs that potentially offer the greatest benefit to the patient, in harmony with the stratification of their condition.
  • Losar ⁇ an and Pravastatin are proposed in a single pharmaceutical form, which clearly represents an advantage for the treatment of these diseases, unlike how it has been developed through the administration of the active ingredients in an individual pharmaceutical form (Lipitor ®, Cozaar ®)
  • chronic treatments with two or more medications is poorly complied with by patients for various reasons, in addition that increase costs.
  • the current idea of combining two or more medications in the same formulation also aims, in addition to reducing cardiovascular risk, creating greater adherence to treatment, and avoiding inappropriate dosages, reducing adverse events and reducing costs.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for therapeutic use for the treatment of arterial hypertension and dyslipidemia in mammals with or without renal dysfunction, with or without diabetes.
  • composition of the present invention comprises a combination of therapeutically effective amounts of active ingredients belonging to the chemical groups of the AT1 receptor antagonists of angiotensin Il and Statins, as well as suitable amounts of pharmaceutically acceptable excipients.
  • the active substance belonging to the group of angiotensin II AT1 receptor antagonists that is preferably comprised in the composition is Potassium and / or Monosodium Losartan, and the active substance belonging to the group of Statins that is preferably comprised in the composition is Ia Pravastatin sodium and / or Monosodica.
  • Losartan is an angiotensin Il receptor antagonist (Type AT1) and as such has utility in the treatment of hypertension.
  • Losartan is prepared as described in US Patent No. 5,138,069, which is incorporated herein by reference and is currently marketed as Cozaar ®.
  • the other active component of the composition of this invention is a statin.
  • statin when used in terms "3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase inhibitor” and "HMG-Coa reductase inhibitor”. These three terms are used interchangeably throughout the specification and in the appended claims.
  • statins are inhibitors of 3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A reductase and as such are effective by lowering the level of cholesterol in the blood plasma.
  • Statins and pharmaceutically acceptable salts thereof are especially useful in lowering cholesterol levels in low density lipoprotelns (LDL-C) in mammals and specifically in humans.
  • LDL-C low density lipoprotelns
  • the Pravastatin described herein is prepared in accordance with the procedure described in US Patent 4,346,227, which is incorporated herein by reference and is currently marketed as Lipitor ®.
  • This invention also demonstrates that the use of Losartan plus Pravastatin in a single pharmaceutical form is equally safe and effective in the treatment of hypertensive and dyslipidemic patients, as the individual administration of Losartan and Pravastatin, also has the advantage that some case lacks Special for administration, it also produces a synergistic effect and is easy to swallow.
  • the use of the pharmaceutical composition comprising the combination Pravastatin and Losartan reduces blood pressure, dyslipidemia and synergistically proteinuria, serum creatinine and increases creatinine clearance, as well as to prevent the progression of kidney disease in hypertensive patients , hypercholesterolemic with or without diabetes because said combination also has a renoprotective effect.
  • This invention also relates to a composition whose active ingredients are administered in a suitable therapeutic amount in which the combination of said active ingredients produces a synergistic effect.
  • the therapeutically effective amounts in which the active ingredients are administered will be in smaller, greater or equal amounts which are effective as monopharmaceuticals for the treatment of hypertension and dyslipidemia.
  • the amounts of the active ingredients included in the combination can range from 5 mg to 100 mg of Losartan or a pharmaceutically acceptable salt thereof and from 5 mg to 80 mg of Pravastatin or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • composition of this invention can be administered orally in the form of a tablet, coated tablet, effervescent tablet or oral solution.
  • AVICEL PH102 (Microcrystalline Cellulose PH102) 20.00 mg Magnesium stearate 1,200 mg
  • the process of obtaining the synergistic oral composition of this invention is carried out by processes known from the state of the art.
  • composition object of this invention can be elaborated by means of the process, preferably in an exemplified and non-limiting manner, as follows: Obtaining the binder solution:

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Abstract

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica sinérgica que comprende un antagonista de receptores AT1 de angiotensina Il en combinación con una o mas estatinas para tratar Ia hipertensión arterial y Ia dislipidemia en un mamífero.

Description

COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA CON EFECTO SINÉRGICO PARA EL TRATAMIENTO DE HIPERTENSIÓN ARTERIAL Y DISLIPIDEMIA
DESCRIPCIÓN CAMPO DE APLICACIÓN
La presente invención se aplica al campo de Ia industria farmacéutica para el tratamiento de Ia hipertensión arterial y Ia dislipidemia en mamíferos con o sin disfunción renal, con o sin diabetes, mediante el uso de una composición farmacéutica sinérgica que comprende una combinación de antagonistas de receptores AT1 de angiotensina Il con estatinas. Las enfermedades crónicas esenciales del adulto tales como Ia HTA y las dislipidemias, han demostrado un crecimiento exponencial en las últimas dos décadas, llegando a superar Ia prevalencia de las enfermedades transmisibles del adulto. Su impacto económico-social es demoledor para cualquier sistema de salud del mundo, ya que se trata de enfermedades no curables, con secuelas que en su mayoría son incapacitantes.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La hipertensión arterial (HTA) es Ia enfermedad crónica esencial del adulto de mayor prevalencia mundial (Wolf-Maier K, Cooper RS, Benegas JR, et al. Hypertension prevalence and blood pressure levéis in 6 European countries, Canadá and the United States. JAMA 2003). En México aproximadamente 15.2 millones de personas tienen HTA, y uno de cada dos mexicanos después de los 50 años es portador de HTA. El 61% de las personas con hipertensión Io ignoran y el 49% de personas con diagnóstico previo de HTA están bajo tratamiento médico farmacológico. Solamente el 14.6% de Ia población con HTA se encuentra en control (menor de 140/90 mmHg) (Velázquez O, Rosas M1 Lara A y cois. Hipertensión arterial en México: Resultados de Ia Encuesta Nacional de Salud (ENSA) 2000. Arch. Cardiol. Mex. 2002; Valles V, Arroyo P, Fernández V, et al. Mexican Ministry of Health conducted a national survey of chronic disease in 1992-3. Hypertension 1999; Velazquez-Monrroy O1 Rosas PM, Lara EA, et al. Prevalence and interrelations of no communicable chronic diseases and cardiovascular risk factors in México. Arch Cardiol. Mex 2003). Lo que contribuye a explicar el porqué Ia tasa de urgencias hipertensivas y eventos vasculares cerebrales, insuficiencia renal crónica, cardiopatla isquémica, insuficiencia cardiaca y retinopatía, entre otros, van en aumento y no en reducción como en otros países.
Asimismo, al cuantificar el número absoluto de pacientes portadores de HTA, se encontró que en
México el 75% de los hipertensos, tienen menos de 54 años, por Io tanto se debe desmitificar que Ia hipertensión es una enfermedad de gente adulta mayor (Rosas M, Pastelln G, Martínez J, y cois. Hipertensión arterial en México. Guías y recomendaciones para su detección, control y tratamiento. Arch Cardiol Mex 2004; 74(2): 134-157).
La prevalencia de Ia HTA guarda estrecha relación con Ia edad, medio-ambiente, estilo de vida, género y factores comórbidos, tales como dislipidemias, diabetes, obesidad, tabaquismo (Johnson RJ, Herrera-Acosta J, Schreiner GF, Rodríguez-lturbe B. Mechanisms of disease: Subtle acquired renal injury as a mechanism of SALT-sensitive hypertension. N Engl J Med 2002). Además, no sólo es Ia gravedad de Ia HTA, sino su interacción con estos factores, Io que determina Ia magnitud y velocidad de progresión de daño a órgano blanco, situación que debe considerarse primordial para el establecimiento de un tratamiento médico racional La HTA es uno de los principales factores de riesgo vascular, ya que su presencia se ha asociado, no solo con el riesgo de padecer un evento cardiovascular, sino que, hoy se considera un factor de riesgo independiente para dislipidemia, diabetes y proteiπuria (Rosas M, Lara A, Pastelín G, y cois. Re-encuesta Nacional de Hipertensión Arterial (RENAHTA): Consolidación Mexicana de los Factores de Riesgo Cardiovascular. Cohorte Nacional de Seguimiento. Arch Cardiol. Mex 2005)
Actualmente Ia etiología de Ia HTA es poco clara, sin embargo hay avances en el conocimiento de Ia participación del endotelio vascular y sus productos, los nexos físiopatológicos con otras entidades como Ia diabetes mellitus, Ia obesidad a través de Ia resistencia a Ia insulina y el papel de los distintos cationes, en el desarrollo de Ia HTA. Tradicionalmente se consideraba a Ia HTA como el proceso hemodinámico en el cual las resistencias al flujo sanguíneo se encuentran elevadas, en Ia actualidad se define como Ia pérdida del tono de vaso dilatación del sistema circulatorio.
Las cifras de HTA normal están definidas por Ia Organización Mundial de Ia Salud (OMS), Ia Sociedad Internacional de Hipertensión y el Comité para Ia Detección Evaluación y Tratamiento de los Institutos de Salud de los Estados Unidos de Norteamérica (CDETH). Son: < 90 mmHg como diastólica y sistólica inferior a 140 mmHg, y constituye hipertensión arterial, valores por arriba de los normales, registrados por Io menos en dos determinaciones en días distintos (Cruz M. Panorama epidemiológico de Ia hipertensión arterial en México. Arch Cardiol. Mex 2001). Los mecanismos patogénicos tienen que conducir a una resistencia vascular periférica total (RVPT) aumentada, provocando vasoconstricción, aumento del gasto cardiaco (GC) o ambos. Por que Ia presión arterial (PA) es igual a GC por RVPT(Cruz MA, León HFJ, Hernández HH. Regulación normal de Ia presión arterial sistémica. Rev. Méx. Cardiol. 2004). En el sistema renina-angiotensina-aldosterona, el aparato yuxtaglomerular facilita Ia regulación del volumen y Ia presión. La renina, una enzima proteolítica formada en los granulos de las células del aparato yuxtaglomerular, cataliza Ia transformación de Ia proteína angiotensinogeno en angiotensina I, un decapéptido. Este producto inactivo es desdoblado por una enzima convertidora, principalmente en el pulmón, pero también en el riñon y en el cerebro, en un octapéptido, Ia angiotensina II, que es un potente vasoconstrictor que estimula también Ia liberación de aldosterona. Así Ia fase acelerada de Ia HTA suele acompañarse de una actividad de renina plasmática alta (Zenteno JC, Kofman-Alfaro S. Aspectos genéticos de Ia hipertensión arterial. Rev Med Hosp. Gen 2003).
El riñon también tiene un papel predominante en el control de Ia presión arterial a largo plazo. Se ha demostrado clínica y experimentalmente que el trasplantar un riñon de un normotenso disminuye Ia presión arterial en el receptor hipertenso y el trasplantar un riñon de un hipertenso aumenta Ia presión de un receptor normotenso (Guidi E, Menghetti D, Milani S, et al. Hipertensión may be transplanted with the kidney in humans: a long-term historical perspective follow-up of recipients grafted with kidneys from donors with or without hypertension in their families. J Am Soc Nephrol. 1996). Guyton estableció que en condiciones fisiológicas Ia relación entre presión arterial y natriuresis permite mantener el balance de sodio con niveles de normotensión, sin embargo Ia presión arterial se eleva cuando el riñon requiere una presióiT más elevada de Io habitual para mantener el volumen extracelular dentro de límites normales.
La HTA es entonces el resultado de una alteración en Ia capacidad para excretar sodio y preservar el volumen extracelular, siendo necesaria para ello una presión arterial elevada (Guyton AC, Coleman TG, Cowley AV, et al. Arterial pressure regulation. Overriding domínate of the kidneys ¡n long-term regulation and hypertension. Am J Med 1972).
Recientemente se describió una vía para el desarrollo de hipertensión primaria que unifica varias hipótesis. En ella se establece que en una fase inicial los ríñones son normales, funcional y estructuralmente, sin embargo Ia hiperactividad del sistema nervioso y/o Ia estimulación intermitente del sistema renina-angiotensina produce elevaciones transitorias de presión arterial que sobrepasan Ia capacidad de autorregulación y producen lesión de capilares peritubulares. En estudios clínicos, hasta el 40% de los pacientes tienen una forma de hipertensión lábil en Ia etapa inicial, caracterizada por aumento de Ia actividad del SNS y disminución del tono parasimpático. La participación del daño micro vascular y tubulointersticial en Ia génesis de Ia hipertensión ha sido confirmada en estudios experimentales. En ratas, Ia infusión transitoria de angiotensina Il por 14 días produjo hipertensión arterial y vasoconstricción selectiva en nefronas corticales caracterizada por disminución del flujo plasmático, incremento de las resistencias pre y postglomerulares, disminución de Ia filtración glomerular por Ia nefrona y del coeficiente de ultrafiltración. El estudio histológico demostró hipertrofia de arteriola aferente e inflamación tubulo intersticial focal. La suspensión de Ia infusión normalizó Ia presión arterial, sin embargo Ia administración de dieta hipersódica perpetuó Ia vasoconstricción cortical y las alteraciones estructurales produciendo hipertensión "sensible a sal" que persistió por 5 semanas. La relación causal entre alteraciones funcionales y estructurales con el aumento de Ia presión arterial se demostró mediante Ia administración del inmunosupresor micofenolato de mofetilo, el cual previno Ia infiltración de células inflamatorias y Ia lesión vascular así como Ia vasoconstricción renal y Ia hipertensión sensible a sal (Franco M, Tapia E, Santamaría J, et al. Renal cortical vasoconstriction contributes to development of salt-sensitive hypertension after angiotensin Il exposure. J Am Soc Nephrol. 2001). La identificación oportuna y el tratamiento adecuado de Ia HTA son fundamentales para reducir el riesgo de enfermedad cardiovascular, así como Ia morbilidad y Ia mortalidad asociada con Ia enfermedad. La relación positiva entre las cifras de presión arterial sistólica y diastólica elevadas y el riesgo cardiovascular ha sido reconocido, por Io que esta relación es fuerte, consistente, predictiva y significativamente etiológica para aquellos con y sin enfermedad coronaria (Oviedo
- A - MA, Espinosa F, Santos O y cois. Guía clínica para el diagnóstico y tratamiento de Ia hipertensión arterial. Rev Med IMSS 2003; 41 (Supl): S15-S26).
La Organización Mundial de Ia Salud y otras organizaciones internacionales para el estudio de Ia hipertensión arterial, definen que debe tratarse al paciente con cifras tensionales entre 140/90- 150/95. En los primeros estadios, Ia hipertensión arterial es factible de mejorar con modificaciones en el estilo de vida, pero si persisten las cifras tensionales en el rango elevado, se evalúa cuidadosamente Ia farmacoterapia. El manejo farmacológico se individualiza, basados en criterios de edad, raza, antigüedad de Ia hipertensión y riesgo de repercusión sobre órganos blanco (Arellano F, Jasso ME. Tratamiento de Ia hipertensión arterial. Arch Cardiol. Mex 2002) Concluida Ia fase de diagnóstico del paciente, inicia Ia fase de tratamiento, el cual en los primeros estadios de Ia hipertensión arterial sistémica (HAS), puede ser no farmacológico, introduciendo cambios en el estilo de vida que incluyen reducción de peso, aumento de Ia actividad física, moderación de Ia ingesta de sal, café y alcohol, con estas medidas no sólo se pueden reducir las cifras tensionales, sino otros factores de enfermedad cardiovascular como dislipidemia y diabetes mellitus. Si a pesar de ello no se obtiene una respuesta favorable, se ingresa a Ia fase de tratamiento farmacológico.
El objetivo del tratamiento farmacológico es reducir Ia presión arterial con buena tolerancia y mínimos efectos colaterales, pero si después de un intervalo de 2 a 3 meses no se consigue un control satisfactorio se plantean tres posibilidades: aumentar Ia dosis, añadir un segundo fármaco o cambiar el fármaco por otro de distinto grupo (Arellano F, Jasso ME. Tratamiento de Ia hipertensión arterial. Arch Cardiol. Mex 2002).
Al seleccionar una terapia antihipertensiva de primera línea se deben considerar varios criterios: 1. El fármaco debe disminuir las resistencias vasculares periféricas totales; 2. El medicamento no debe producir retención de sodio; 3. El fármaco no debe estimular ni inhibir al corazón ni comprometer el flujo sanguíneo regional a órganos blanco (corazón, cerebro, riñon); 4. El medicamento no debe estimular el eje renina-angiotensina-aldosterona; 5. La elección del medicamento debe considerar enfermedades concomitantes del paciente (enfermedad cardiovascular, enfermedad vascular periférica, neumopatía crónica, diabetes mellitus, cardiopatía hipertensiva, insuficiencia cardiaca congestiva o dislipidemia); 6. La dosificación debe ser Ia más baja posible; 7. El perfil de efectos colaterales debe ser favorable, incluyendo su efecto sobre Ia calidad de vida y 8. Los costos del medicamento deben ser razonables. La selección de una fármaco antihipertensivo que sirva para tratar una enfermedad coexistente puede no sólo simplificar el régimen terapéutico sino también reducir el costo (Rodríguez FE. Tratamiento farmacológico del paciente con hipertensión arterial. Parámetros a considerar para escoger una estrategia terapéutica. Arch Cardiol. Mex 2002).
En Ia terapia inicial no complicada el uso de diuréticos, beta-bloqueadores, antagonistas de receptores de angiotensina II, calcioantagonistas o inhibidores de Ia ECA son especialmente útiles (Oviedo MA, Espinosa F, Santos y cois. Guía clínica para el diagnóstico y tratamiento de Ia hipertensión arterial. Rev Med IMSS 2003).
Actualmente, Ia HTA es tratada con distintos medicamentos ya sean solos o combinados pero siempre en formas farmacéuticas separadas, Io que complica el tratamiento y Io hace mas costoso. Por otra parte, en nuestro país, las dislipidemias son uno de los factores determinantes de Ia aterosclerosis más frecuentes (Posadas-Romero C and Cois.. Cholesterol levéis and prevalence of hypercholesterolemia in a Mexican adult population. Atherosclerosis 1995; Aguilar-Salinas CA, Olaiz G, Valles V, et al. High prevalence of low HDL cholesterol concentrations and mixed hyperlipidemia in a Mexican nation wide survey. J Lipid Research 2001 ; Lerman-Garber I, and Cois. Epidemiology of diabetes in México and associated coronan/ risk factors. lsr Med Assoc J 2001 ; Perez-Mendez O and Cois. Low concentrations of high-density lipoproteins (HDL) in plasma and coronary artery disease. Arch Inst Cardiol Mex 2000.).
La aterosclerosis juega un papel central en tres de las primeras cinco causas de muerte en México. La aterosclerosis es un proceso multifactorial causado por condiciones que dañan al endotelio en forma crónica. Sus causas son múltiples y el peso de su contribución es distinto dependiendo de Ia población en estudio.
Las dislipidemias son enfermedades asintomáticas, detectadas por concentraciones sanguíneas anormales de colesterol, triglicéridos y/o colesterol HDL. Su aterogenicidad se debe, principalmente, a dos mecanismos: primero, al acumulo en el plasma de partículas (como las lipoproteínas que contienen Ia apoproteína B) que tienen Ia capacidad de alterar Ia función del endotelio y depositarse en las placas de ateroma y segundo, a una concentración insuficiente de partículas (como las lipoproteínas de alta densidad) que protegen contra el desarrollo de Ia aterosclerosis. En México, las dislipidemias son uno de los factores determinantes de Ia aterosclerosis más frecuentes (Aguilar-Salinas CA, Olaiz G, Valles V, et al. High prevalence of low HDL cholesterol concentrations and mixed hyperlipidemia in a Mexican nation wide survey. J Lipid Research 2001). El 48.4% de los adultos con edades entre 20 y 69 años que viven en zonas urbanas tienen concentraciones bajas (< 35 mg/dL) de colesterol-HDL (marcador clínico usado para estimar Ia con concentración de las lipoproteínas de alta densidad). Además, el 42.3% tiene concentraciones altas de triglicéridos (> 150 mg/dL) y el 27.1% niveles altos de colesterol (> 200 mg/dL). Su prevalencia es aún mayor en sujetos con diabetes, hipertensión arterial o sobrepeso. Por ello, todo médico de primer contacto debe ser capaz de diagnosticar y tratar las dislipidemias más frecuentes.
Existe sustento que Ia aterosclerosis es una enfermedad inflamatoria en donde existe una interacción dinámica entre células inflamatorias, citoquinas y quimioquinas en Ia pared arterial (Carrillo J, Bear IR. Biomarcadores, inflamación, estrés oxidativo, lípidos y aterotrombosis. Aterosclerosis: un proceso inflamatorio. Arch Cardiol. Mex 2004).
Es probable que el primer suceso celular detectable es Ia presencia de leucocitos en los vasos sanguíneos lesionados. Estas células inicialmente monocitos, migran a través del endotelio dentro de Ia íntima, donde se transforman en macrófagos, almacenando dentro de su cuerpo esteres de colesterol, estas células pueden provocar una lesión y progresión de ella a través de: Ia generación de citoquinas, factores de crecimiento, fibrinolíticos, procoagulantes y productos tóxicos de oxígeno (Gimbrone MA, Cybulsky Ml, Kume N, et al. Vascular endothelium : an integrator of pathophysiological stimuli in atherogenesis. Ann NY Acad Sci 1995; 748: 122-123). Una vez que los leucocitos están adheridos al endotelio, migran hacia Ia íntima por una acción de las quimoquinas, éstas son proteínas pequeñas, que producen una activación celular al enlazarse con las proteínas específicas de receptores de superficie de las células. Se ha observado Ia presencia aumentada de quimioquinas en las células asociadas al ateroma en el humano (Gerszten RE, Mach F, Sauty A, et al. Chemokines leukocytes, and atherosclerosis. J Lab Clin Med 2000). Una vez dentro de Ia íntima, los monocitos participan y perpetúan una reacción local inflamatoria, éstos maduran y se convierten en macrófagos fagocíticos volviéndose recolectores de las lipoproteinas modificadas al estimular a los receptores de deshecho, permitiéndoles así ingerir lípidos y convertirse en células esponjosas. Es el factor estimulante del crecimiento de Ia colonia de macrófagos el que provoca Ia conversión de los monocitos en macrófagos, su activación, proliferación y supervivencia en las lesiones ateroscleróticas (Qia JH, Tropathi J, Mishra NK, et al. Role of macrophage colony-stimulating factor in atherosclerosis : studies of osteopetrotic mice). Cuando los leucocitos mononucleares se congregan en Ia íntima, es típico que se acumulen lípidos y se conviertan en células esponjosas, distintivo del precursor temprano ateromatoso, llamada Ia estría grasa. La formación de las células esponjosas dentro de Ia íntima del vaso dispone el escenario para que el ateroma se convierta en una placa fibrosa.
El óxido nítrico (ON), el vasodilatador endógeno más importante, juega un papel importante en Ia regulación endotelial del tono vascular y es el factor principal en las propiedades anti- ateroscleróticas del endotelio: inhibe Ia oxidación de las lipoproteinas de baja densidad (LDLc), impide el proceso inflamatorio en Ia aterosclerosis al inhibir Ia liberación de las moléculas endoteliales de adhesión leucocitaria, inhibiendo por Io tanto Ia adhesión de monocitos y leucocitos al endotelio, inhibe Ia proliferación celular y contracción vascular, actúa también bloqueando Ia agregación plaquetaria y Ia producción de endotelina. Por Io tanto, si se produce un deterioro en Ia biodisponibilidad del vON como sucede en el proceso de aterosclerosis, se produce un estado deletéreo que culmina con Ia presentación de un evento clínico.( John S, Schmieder RE. Impaired endothelial function in arterial hypertension and hypercholesterolemia: a potential mechanisms and differences. J Hypertens 2000; Anderson TJ, Meredith IT, Yeung A, et al. The effect of cholesterol- lowering and antioxidant therapy on endothelium-dependent coronary vasomotion. N Engl J Med
1995).
Las lesiones tempranas de Ia aterosclerosis consisten en acúmulos subendoteliales de macrófagos repletos de colesterol. Estas lesiones pueden encontrarse con localización aórtica, usualmente durante Ia primera década de Ia vida, con localización en arterias coronarias durante Ia segunda década y en Ia tercera y cuarta décadas pueden ubicarse en las arterias cerebrales.
Entre los factores que pueden influenciar que estas lesiones ocurran con predilección en ciertos sitios arteriales, destaca el de Ia cinética del flujo sanguíneo. Estas lesiones iniciales pueden ser subclfnicas, pero son lesiones precursoras de formas más avanzadas de daño que se caracterizan por el acumulo de residuos lipidíeos neuríticos y de células de músculo liso. Estas lesiones fibróticas, son delimitadas por una capa compuesta por células de músculo liso y de matriz extracelular conteniendo a un centro lipídico neurítico. La placa entonces puede avanzar en su complejidad, pudiéndose agregar calcificación, ulceración hacia Ia luz del vaso, hemorragia proveniente de los pequeños vasos que crecen hacia el interior de Ia placa aterosclerosa a partir de Ia capa media arterial (Nava A. Arterosclerosis e inflamación. Arch Cardiol. Mex 2002). Aunque ciertamente algunas lesiones avanzadas pueden crecer en magnitud tal que bloqueen Ia luz del vaso y el flujo sanguíneo, Ia realidad es que Ia más importante complicación es Ia oclusión aguda del vaso como consecuencia de Ia formación de un trombo o coágulo sanguíneo, pudiendo condicionar infarto del miocardio o cerebral dependiendo del territorio afectado, en ocasiones este evento se asocia a ruptura o erosión previa de Ia placa ateromatosa (Lusis AJ. Atherosclerosis.
Nature 2000).
La relación entre mortalidad cardiovascular y el colesterol HDL es una línea continua, sin un punto de inflexión. Por ello, cualquier criterio diagnóstico que se escoja será arbitrario; su selección dependerá del riesgo absoluto al que se asocie en Ia población en estudio.
Múltiples autores han demostrado que los triglicéridos son un factor de riesgo independiente, sin embargo, errores conceptuales en el análisis de los datos han generado una gran controversia al respecto. Los mecanismos por los que Ia hipertrigliceridemia se asocia a Ia aterosclerosis son múltiples e interrelacionados.
La hipertrigliceridemia es un marcador del acumulo de partículas aterogénicas como los remanentes y las lipoproteíπas de densidad intermedia (IDL). Además, es causa de colesterol HDL bajo, de predominancia entre las LDL de sus subclases pequeñas y densas, de cambios procoagulantes y de menor actividad fibrinolítica. Se asocia a mayor prevalencia de diabetes, obesidad e hipertensión arterial. Se sugiere el uso de 150 mg/dL como punto de corte para el diagnóstico de hipertrigliceridemia. Esta recomendación es acorde con el ATP-III, el cual identificó a los triglicéridos como un factor de riesgo independiente. El punto de corte también fue aceptado por el consenso europeo 2003 quien antes reconocía como límite al valor de 180 mg/dL (Aguilar CA, Gómez FJ, Lerman I1 y cois. Diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias: posición de Ia Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. Rev Endocrinol Nutr 2004).
La aterogenicidad del colesterol y el colesterol LDL ha sido demostrada en múltiples estudios epidemiológicos, con el empleo de animales transgénicos y en estudios clínicos controlados. El ATP-III conservó los puntos de corte usados en su versión previa. El colesterol total se considera deseable si es < 200 mg/dL, limítrofe si es de 200-239 y alto si es > 240 mg/dL. De acuerdo al
ATP-III, se considera como óptimo el LDLc si es < 100 mg/dL, cercano al óptimo si se encuentra entre 100 y 129 mg/dL, limítrofe entre 130 y 159 mg/dL, alto entre 160 y 189 mg/dL y muy alto si es mayor de 190 mg/dL(Aguilar CA, Gómez FJ, Lerman I, y cois. Diagnóstico y tratamiento de las dislipidemias: posición de Ia Sociedad Mexicana de Nutrición y Endocrinología. Rev Endocrinol
Nutr 2004)
Las afecciones mencionadas son tratadas generalmente mediante medicamentos administrados de forma independiente.
Dentro de los medicamentos para tratar Ia HTA se encuentra el Losarían. El Losarían es comercializado actualmente bajo los nombres comerciales de Cozaar®, Bimidal®, Colibs®, el cual está indicado para el tratamiento de Ia hipertensión, para Ia reducción del riesgo de morbilidad y mortalidad cardiovascular en pacientes hipertensos con hipertrofia ventricular izquierda, protección renal en pacientes diabéticos tipo 2 con proteinuria e insuficiencia cardiaca.
El Losarían es una molécula no peptídica, anlagonisía de receptores de angiotensina Il (Tipo AT1) descrito en Ia palente Estadounidense No. 5,138,069 designado químicamente como 2-butil-4-cloro-1-[p-(o-1 H-tetrazol-5-dilfenil)bencil]imidazol-5-metanol monopolásico, y liene Ia fórmula:
Figure imgf000011_0001
La oxidación del grupo 5-hidroximetil del anillo imidazólico resulta en el metabolito activo de Losarían.
Losartán y su principal metabolito activo inhiben Ia vasoconstricción y los efectos de Ia secreción de aldosterona, al bloquear selectivamente Ia unión de Ia angiotensina Il al receptor AT1 encontrado en varios tejidos (músculo liso vascular, glándula adrenal). Tanto Losartán como su metabolito activo no exhiben actividad agonista parcial en el receptor AT1. In vitro estudios de unión indican que Losartán es un inhibidor competitivo reversible del receptor AT1. El metabolito activo es de 10 a 40 veces más potente por peso que Losartán y parece ser un inhibidor no competitivo reversible del receptor de AT1. Ni Losartán ni su metabolito activo inhiben Ia ECA (cinasa II, enzima que convierte angiotesina I a angiotensina Il y degrada Ia bradicinina); no se une o bloquea otros receptores a hormonas o canales iónicos conocidos que sean importantes en Ia regulación cardiovascular.
Losartán es un agente activo oralmente que sufre un substancial metabolismo de primer paso por las enzimas del sistema citocromo P450. Es convertido en parte, a un metabolito ácido carboxílico activo que es responsable de Ia mayor parte del antagonismo del receptor de angiotensina Il que se presenta después de Ia administración de Losartán. Los metabolitos de Losartán han sido identificados en plasma y orina humana. En adición al metabolito ácido carboxílico activo, varios metabolitos inactivos son formados. Después de una dosis oral e intravenosa de 14C-Losartán, Ia radioactividad plasmática circulante es primariamente atribuida a Losartán y a su metabolito activo. Estudios in vitro indican que Ia citocromo P450 2C9 y 3A4 están involucrados en Ia biotransformación de Losartán y sus metabolitos. La conversión mínima de
Losartán a metabolitos activos (menos de 1% de Ia dosis comparado a 14% de Ia dosis en sujetos normales) fue observada en cerca del uno por ciento de los individuos estudiados.
La vida media terminal de Losartán es cerca de 2 horas y Ia de sus metabolitos es de cerca de 6-9 horas. La farmacocinética de Losartán y sus metabolitos es lineal con dosis orales de Losartán de hasta 200 mg y no cambia durante el tiempo. Ni Losartán ni sus metabolitos se acumulan en el plasma.
Después de su administración oral, el Losartán es bien absorbido y sufre un extenso metabolismo de primer paso; Ia biodisponibilidad sistémica de Losartán es de aproximadamente 33%. Cerca del 14% de Ia dosis administrada oralmente es convertida a su metabolito activo. Las concentraciones pico promedio de Losarían y su metabolito activo son alcanzadas dentro de 1 hr. y 3-4 hrs., respectivamente. Mientras que las concentraciones plasmáticas máximas de Losarían y su metabolito activo son aproximadamente iguales, el ABC del metabolito es de cerca 4 veces mayor que Losartán.
La farmacocinética de Losartán y su metabolito activo también se ha determinado después de dosis IV de cada componente por separado en voluntarios sanos. El volumen de distribución de Losartán y su metabolito activo es cercano a 34 litros y 12 litros, respectivamente. La depuración plasmática total de Losartán y su metabolito activo es cercano a 600 mL/min. y 50 mL/min., respectivamente, con una depuración renal cercana a 75 mL/min. y 25 mL/min., respectivamente. Después de dosis únicas de Losartán por vía oral, cerca del 4% de Ia dosis es excretada sin cambio en Ia orina y cerca del 6% es excretado en Ia orina como metabolito activo. La excreción biliar contribuye a sus eliminación. Después de una dosis oral 14C-Losartán, cerca de 35% de Ia radioactividad es recuperada en Ia orina y cerca del 60% en las heces. Después de una administración intravenosa de 14C-Losartán, cerca del 45% de Ia radioactividad es recuperada en Ia orina y 50% en las heces.
Tanto Losartán como su metabolito activo están unidos fuertemente a Ia proteína plasmática, primariamente a Ia albúmina, con una fracción libre plasmática de 1.3% y 0.2%, respectivamente. La unión a Ia proteína plasmática es constante sobre el rango de concentración alcanzado con Ia dosis recomendada. Estudios en ratas indican que Losartán cruza Ia barrera hematoencefálica pobremente.
El efecto antihipertensivo de Losartán ha sido demostrado principalmente en 4 estudios de monoterapia placebo-control, de 6 a 12 semanas con dosis de 10 a 150 mg por día en pacientes con presión sanguínea diastólica de 95-115 mmHg. Los estudios permitieron comparaciones de dos dosis (50-100 mg/día) y regímenes de una o dos veces al día, comparaciones de efectos máximos y comparaciones de respuesta por género, edad y raza. Tres estudios adicionales examinaron los efectos antihipertensivos de Losartán e hidroclorotiazida en combinación.
Los 4 estudios de monoterapia con Losartán incluyeron pacientes aleatorizados un total de 1075 para recibir Losartán en varias dosis y 334 para recibir placebo. Las dosis de 10 y 25 mg produjeron los mismos efectos máximos (6 horas después de Ia dosis) pequeños e inconsistentes (24 horas). Dosis de 50, 100 y 150 mg una vez al día dieron disminuciones estadísticamente significativas de Ia presión sanguínea sistólica/diastólica, comparado con placebo en el rango de 5.5-10.5/3.5-7.5 mmHg, con 150 mg no se obtuvieron mayores efectos que con 50-100 mg. Dosis de dos veces al día de 50-100 mg produjeron grandes y consistentes respuestas en Ia reducción de Ia presión arterial, más que Ia administración de una vez al día a Ia misma dosis.
Por otra parte, Ia adición de una dosis baja de hidroclorotiazida (12.5 mg) a Losarían 50 mg una vez al día, resulta en una reducción de Ia presión arterial de 15.2/9.2 mmHg. El análisis por edad, género, y raza de los subgrupos de pacientes mostró que hombres y mujeres y pacientes sobre y por debajo de 65 años, tuvieron respuestas similares. Losarían fue efectivo en reducir Ia presión arterial sin importar Ia raza, aunque el efecto fue menor en pacientes de color. El efecto de Losarían se presenta substancialmente dentro de Ia primera semana, pero en algunos estudios el efecto máximo ocurre en 3-6 semanas. En estudios de seguimiento a largo plazo (sin placebo como control) el efecto de Losarían pareció mantenerse hasta por un año. No hay un aparente efecto de rebote después del retiro de Losarían. Esencialmente no hay cambios promedio en Ia frecuencia cardiaca en los pacientes traíados con Losarían en los esludios conírolados.
El esíudio LIFE (Losarían Iníerveníion For End poinl reduclion in hypertension) (Devereux ER, de Faire U, Fyhrquist F, el al. Blood pressure reduclion and aníihypertensive medication use in the losarían iníerveníion for endpoiní reduclion in hypertension (LIFE) study in patients with hypertension and left ventricular hypertrophy. Curr Med Res Opin 2007; Palmieri V, Okin PM, Bella JN, et al. Electrocardiographic strain pattern and left ventricular diasíolic function in hypertensive patients with left ventricular hypertrophy: the LIFE study. J Hyperlens 2006), mullinacional, doble- ciego que comparó Losarían con alenolol en 9193 pacieníes hiperíensos con hipertrofia ventricular izquierda documenlada con ECG. Pacientes con infarto al miocardio o cerebral denlro de los seis meses previos al esludio fueron excluidos. Los pacientes recibieron aleatoriamente una vez al día Losarían 50 Mg. o atenlol 50 Mg. Si Ia meía de Ia presión arterial (<140/90 mmHg) no era alcanzada entonces se añadía hidroclorotiazida (12.5 Mg.) y si era necesario Ia dosis de Losarían o atenolol se incrementaba a 100 mg/día. Si era necesario, otros tratamientos antihipertensivos (incremento de Ia dosis de hidroclorotiazida a 25 mg o Ia adición de otro diuréíico, bloqueadores de los canales de calcio, o agentes de acción central, pero no inhibidores de Ia ECA, antagonistas de angiotensina Il o beta bloqueadores) eran también añadidos al régimen de tratamiento hasta alcanzar Ia presión sanguínea blanco.
La presión sanguínea basal fue de 174/98 mmHg en ambos grupos de tratamiento. El promedio de seguimiento fue de hasta 4.8 años. Al final de estudio o en Ia última visita antes del punto final, 77% del grupo tratado con Losarían y 73% del grupo tratado con atenolol estaban tomando el medicamento. La dosis promedio de Losarían y atenolol fue para ambos de 80 mg/día y 15% estaban tomando atenolol o Losarían como monoterapia, mieníras que 77% estaban recibiendo además hidroclorotiazida (un promedio de 20 mg/día). La reducción de Ia presión sanguínea fue similar para ambos grupos de tratamiento. Al final del esíudio o en Ia última visita aníes del punfo final primario, los promedios de Ia presión sanguínea fueron de 144.1/81.3 mmHg para el grupo íralado con Losarían y 145.4/80.9 para el grupo íraíado con atenolol.
El punfo final primario fue Ia primera aparición de muerte cardiovascular, infarto cerebral no fatal o infarto al miocardio no faíal. El íraíamienío con Losarían resultó en una reducción del 13% (p=0.021) en el riesgo del punió final primario comparado al grupo de aíenolol. El íratamiento con
Losartán redujo el riesgo de infarto cerebral no fatal en un 25% comparado con aíenolol (p=0.001).
Por olra parte, en pacientes diabéticos íipo 2 con neuropalía se realizó el esíudio RENAAL 3-5
(Reduclion of Endpoinís in NIDDM wiíh íhe Angiolensin Il Receptor Agonisl Losartán) (De Zeeuw,
Ramjií D, Zhang Z, eí al. Renal risk and renoprolecíion among ethnic groups with íype 2 diabelic nephropaíhy: a posl hoc analysis of RENAAL. Kidney Iní 2006; Shahinfar S, LyIe PA, Zhang Z, eí al. Losarían: lessons learned from lhe RENAAL síudy. Experf Opin Pharmacoíher 2006; Carr AA, Kowey PR, Devereux ER1 eí al. Hospilalizations for new heart failure among subjecís wiíh diabeíes melliíus in íhe RENAAL and LIFE sludies. Am J Cardio 2005), alealorizado, placebo-conírol, doble- ciego, mulíicénírico, conducido a nivel mundial en 1513 pacienles con diabetes lipo 2 con neuropaíía. Los pacientes fueron aleaíorizados para recibir Losartán 50 mg una vez al día o placebo, después de un mes, los invesligadores fueron insíruidos de incremenlar Ia dosis a 100 mg una vez al día si no se alcanzaba Ia meía de Ia presión arterial (140/90 mmHg). Debido a que el esíudio fue diseñado para alcanzar un confrol igual de Ia presión en ambos grupos, oíros agentes aníihipertensivos (diuréticos, bloqueadores de los canales de calcio, beía bloqueadores o agentes de acción central) pudieron ser añadidos cuando fuera necesario en ambos grupos. El periodo de seguimiento fue de 3.4 años.
El punto final primario del estudio fue el tiempo de aparición de alguno de los siguientes eventos: doblez de Ia concentración de creatinina sérica, enfermedad renal en estado terminal (necesidad de diálisis o transplante) o muerte. El tratamiento con Losaría n resultó en una reducción del riesgo del 16% en este punto final. El tratamiento con Losarían también redujo Ia aparición de doblez de Ia concentración de creatinina sérica en un 25%, pero no tuvo efecto sobre Ia mortalidad. La presión basal sanguínea promedio fue de 152/82 mmHg para Losarían más terapia antihipertensiva convencional y de 153/82 para el placebo más terapia antihipertensiva convencional. Al final del esludio, Ia presión sanguínea promedio fue de 143/76 mmHg para el grupo tratado con Losartán y de 146/77 mmHg para el grupo tratado con placebo. Comparado con placebo, Losartán significativamente redujo Ia proteinuria en un promedio de 34%, el efecto fue evidente a los 3 meses de comenzar Ia terapia.
Por otra parte, también están las estatinas como medicamentos de primera elección. Son inhibidores competitivos de Ia HMGCoA reductasa, Ia enzima limitante en Ia síntesis de colesterol. En estudios in vitro, tienen propiedades antioxidantes, disminuyen algunos factores que favorecen Ia trombosis, mejoran Ia fibrinólisis y algunas de ellas podrían disminuir Ia proliferación de células de músculo liso de Ia pared vascular y Ia producción de enzimas proteolíticas que facilitan Ia ruptura de las placas de ateroma. Además, se ha descrito disminución de Ia actividad inflamatoria en los vértices de las placas, sitio donde es más frecueníe que se produzcan los eventos trombóticos debidos a Ia ruptura de Ia placa (Gruñid SM. Statin triáis and goals of colesterol- lowering therapy. Circulation 1998).
La Pravastatina, es una estatina descrita en Ia patente Estadounidense No. 4,346,227 designada químicamente como 1-naftaleno-ácido heptanóico, 1 ,2,6,7,8, 8a-hexahidro-β,δ,6-trihidroxi-2-metil- 8-(2-metil-1-oxobutoxi)-sal monosódica, [1S-[1α(βS,δS), 2α,6α, 8β(R), 8aα, y tiene Ia fórmula
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La Pravastatina es comercializada actualmente bajo los nombres de Pravacol ®, Lexet®,
Loretsin®, Novina®, Prascolend®, Tissulest®, está indicada para el tratamiento de prevención de enfermedad coronaria en pacientes hipercolesterolémicos, en el tratamiento de enfermedad coronaria, enfermedad cerebro vascular, progresión de enfermedad aterosclerosa y eventos cardiovasculares, trasplante renal y cardiaco, hipercolesterolemia y dislipidemia.
La pravastatina es una clase de compuestos reductores de lípidos, inhibidor de Ia HMG-CoA reductasa, el cual reduce Ia biosíntesis del colesterol. Estos agentes son inhibidores competitivos de Ia 3-hidroxi-metil-glutaril-coenzima A (HMG-CoA) reductasa, Ia enzima que cataliza el paso temprano en Ia biosíntesis de colesterol, Ia conversión de HMG-CoA a mevalonato. La pravastatina produce sus efectos reductores de colesterol en dos formas. La primera, como una consecuencia de su inhibición reversible de Ia actividad de Ia HMG-CoA reductasa, y que proyecta efectos sobre reducciones modestas del colesterol intracelular. Esto da como resultado un incremento en el número de receptores de LDL en Ia superficie de las células e incrementa el catabolismo mediado por el receptor y Ia depuración del LDL circulante. Segundo, Ia pravastatina inhibe Ia producción de LDL por inhibición de Ia síntesis hepática de VLDL, precursor de IDL.
Estudios clínicos y patológicos han mostrado que los niveles elevados de colesterol total (TC) LDL y apolipoproteína B (ApoB) promueven Ia aterosclerosis en humanos. Similarmente, Ia disminución de niveles de HDL y su complejo transporte, apoA, están asociados con el desarrollo de aterosclerosis. Investigaciones epidemiológicas han establecido que Ia morbilidad y mortalidad cardiovascular varían directamente con el nivel de TC y LDL e inversamente con el nivel de HDL.
TG elevados en plasma son frecuentemente encontrados en estudios con bajos niveles de HDL y pequeñas partículas de LDL, como también en asociación con factores de riesgo metabólico no lipidíeos para Ia enfermedad arterial coronaria.
En voluntarios normales como en pacientes con hipercolesterolemia, el tratamiento con pravastatina reduce el TC, LDL y apoB. Pravastatina también reduce VLDL y TG y produce incrementos en HDL y apoA. En un estudio de prevención primaria (WOS) y dos secundarios de prevención secundaria (LIPID y CARE), pravastatina mostró reducir Ia morbilidad y mortalidad cardiovascular en un amplio rango de niveles de colesterol. La Pravastatina es administrada oralmente en forma activa. En estudios farmacológicos clínicos en el hombre, Ia Pravastatina es rápidamente absorbida, con niveles plasmáticos pico alcanzados en 1 a 1.5 hrs. después de su ingestión. Basado en Ia recuperación urinaria del fármaco radiomarcado, el promedio de Ia absorción de Pravastatina es del 34% y una biodisponibilidad absoluta del 17%. Mientras Ia presencia de alimento en el tracto gastrointestinal reduce su biodisponibilidad sistémica, los efectos farmacológicos son similares tomados una hora antes o después de las comidas.
La Pravastatina sufre un extenso metabolismo de primer paso en el hígado, el cual es su sitio primario de acción y el sitio primario de Ia síntesis de colesterol y depuración del LDL. Las concentraciones plasmáticas (incluyendo ABC, Cmax y Cmin) son directamente proporcional a Ia dosis administrada. La biodisponibilidad sistémica de Pravastatina administrada después de acostarse disminuye un 60% comparado con Ia dosis administrada por Ia mañana. Aproximadamente el 50% del fármaco circulante está unido a proteína plasmática. Después de una dosis de 14C-Pravastatina, Ia 1CA de eliminación es de 77 horas. L_a "Pravastatina como otros inhibidores de Ia HMG-CoA reductasa, tienen biodisponibilidad variable. El coeficiente de variación, basado en Ia variabilidad intrasujeto es de 50 a 60% para
ABC. La Pravastatina administrada a dosis de 20 mg muestra promedios geométricos de Cmax y
ABC que van de 23.3 a 26.3 ng/mL y de 54.7 a 62.2 ng*hr/mL, respectivamente.
Aproximadamente 20% de Ia dosis oral radiomarcada es excretada en Ia orina y 70% en las heces. Después de Ia administración intravenosa de Pravastatina radiomarcada a voluntarios sanos, aproximadamente 47% de Ia depuración total fue por vía excreción renal y 53% por rutas no renales (excreción biliar y biotransformación).
En el estudio de Prevención Primaria con Pravastatina (West of Scotland Coronary Prevention Study - WOS) (Shephered J. The West of Scotland Coronary Prevention Study: a trial of cholesterol reduction in Scottish men. Am J Cardiol 1995; Shephered J, Cobbe SM, Ford I, et al. Prevention of coronary heart disease with pravastatin in men with hypercholesterolemia. West of Scotland Coronary Prevention Study Group. N Engl J Med 1995;), los efectos de Pravastatina sobre Ia enfermedad cardiaca coronaria (CHD) fatal y no fatal fueron evaluados en 6595 hombres de 45-64 años, sin infarto al miocardio (Ml) previo y con niveles de LDL entre 156-254 mg/dL (4- 6.7 mmol/L). Los pacientes fueron tratados con 40 mg al día de Pravastatina (n=3302) o placebo (n=3293) y fueron seguidos por una duración promedio de 4.8 años. Los cambios porcentuales de Ia línea de base a 6 meses de tratamiento con Pravastatina para TC, LDL, TG y HDL fueron de - 20.3 (-26.9, 11.7), -27.7 (-36.0, -19.6), -9.1 (-27.6, -12.5) y 6.7 (-2.1, 15.6), respectivamente. La Pravastatina significativamente redujo el índice de primeros eventos coronarios en un 31% [248 eventos en el placebo (muerte por CHD=44, Ml ño fatal=204) vs 174 eventos en el grupo de Pravastatina (muerte por CHD=31 , Ml no fatal=143), p=0.0001]. La reducción también fue similar y significativa a través del rango de edades estudiadas con un 40% de reducción de riesgo para pacientes menores de 55 años y de 27% de reducción de riesgo para pacientes mayores de 55 años.
En el estudio LIPID (long-term Intervention with Pravastatin in Ischemic Disease)64,65 los efectos de 40 mg/día de Pravastatina fueron evaluados en 9014 pacientes (7498 hombres; 1516 mujeres; 3514 mayores de 65 años; 782 pacientes diabéticos) quienes sufrieron un Ml (5754) o han sido hospitalizados por angina de pecho inestable (3260) en los 3-6 meses previos. Los pacientes en este estudio multicéntrico, doble-ciego placebo-control participaron por un promedio de 5.6 años y presentaron TC entre 114 y 563 mg/DI. (promedio 219 mg/dL), LDL entre 46 y 274 mg/dL (promedio 150 mg/dL), triglicéridos entre 35 y 2710 mg/dL (promedio 160 mg/dL) y HDL entre 1 y 103 mg/dL (promedio 37 mg/dL). Al inicio del estudio, el 82% de los pacientes estaban recibiendo aspirina y el 76% antihipertensivos. El tratamiento con Pravastatina significativamente redujo el riesgo de mortalidad total al reducir Ia muerte coronaria. La reducción del riesgo debido al tratamiento con Pravastatina sobre Ia mortalidad por CHD fue consistente con Ia edad. Pravastatina redujo significativamente el riesgo de mortalidad total (por reducción de Ia muerte CHD) y eventos de CHD en pacientes con historia de Ml u hospitalización por angina de pecho inestable. En el estudio CARE (Colesterol And Recurrent Events) (Flaker GC, Warnica JW, Sacks FM, et al. Pravastatin prevents clinical events in revascularized patients with average cholesterol concentrations. Cholesterol and Recurrent Events CARE Investigators. J Am CoII Cardiol 1999; Plehn JF, Davis BR, Sacks FM, et al. Reduction of stroke incidence after myocardial infarction with pravastatin: the Cholesterol and Recurrent Events (CARE) study. The Care Investigators. Circulation 1999) el efecto de 40 mg/día de Pravastatina sobre Ia muerte por CHD y el Ml no fatal fue evaluado en 4159 pacientes (3583 hombres y 576 mujeres) que había experimentado un Ml en los precedentes 3-20 meses y que tuvieran niveles de TC plasmáticos normales. Los pacientes en este estudio doble-ciego, placebo control participaron por un promedio de 4.9 años y tuvieron niveles básales de TC de 209 mg/dL Los niveles de LDL en esta población osciló entre 101 mg/dL - 180 mg/dL (promedio 139 mg/dL). Los cambios porcentuales de Ia línea de base a los 6 meses de tratamiento para TC, LDL, TG y HDL fueron de -22 (-28.4, -14.9), -32.4 (-39.9, -23.7), - 11.0 (- 26.5, 8.6) y 5.1 (-2.9, 12.7), mg/dL, respectivamente. El tratamiento con Pravastatina, significativamente redujo el índice de primer evento coronario recurrente ( muerte por CHD o Ml no fatal), el riesgo de sufrir procedimientos de revascularización (PTCA, CABG), y el riesgo de infarto cerebral o ataque isquémico transitorio.
En el estudio REGRESS (Regression Growth Evaluation Statin Study)( Aengevaeren WR, Uijen GJ, Jukema JW, et al. Functional evaluation of lipid-lowering therapy by pravastatin in the Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1997; Jukema JW, Bruschke AW, van Boven AJ, et al. Effects of lipid lowering by pravastatin on progression and regression of coronary artery disease in symptomatic men with normal to moderately elevated serum cholesterol levéis. The Regression Growth Evaluation Statin Study (REGRESS). Circulation 1995;), el efecto de Ia Pravastatina sobre Ia aterosclerosis coronaria fue evaluado por angiografía coronaria en 885 pacientes con angina de pecho, CHD angiográficamente documentada e hipercolesterolemia (TC basal: 160-310 mg/dL). En este estudio doble-ciego, multicéntrico, controlado, los angiogramas fueron evaluados al inicio y a los dos años en 653 pacientes (323 tratados con Pravastatina). La progresión de Ia aterosclerosis coronaria fue significativamente reducida en el grupo de Pravastatina, evaluado por cambios en el diámetro del segmento (p=0.037) y un diámetro de obstrucción mínimo (p=0.001). Las enfermedades crónicas esenciales tales como hipertensión, y dislipidemia son una de las causas número uno de muerte en el adulto y son responsables también de secuelas e incapacidad física por complicaciones de las mismas (Velazquez-Monrroy O, Rosas PM, Lara EA, et al. Prevalence and interrelations of no communicable chronic diseases and cardiovascular risk factors in México. Arch Cardiol Mex 2003). OBJETO DE LA INVENCIÓN
El objeto de Ia presente invención es el proporcionar una composición farmacéutica que comprende dos fármacos con diferentes mecanismos de acción pero que se presentan en una misma formulación farmacéutica que proporciona un efecto sinérgico. El uso de varios fármacos administrados simultáneamente es generalmente aceptado, debido a ello, Ia combinación de dosis fijas en una misma formulación farmacéutica es cada día más aceptada. La popularidad incrementada de Ia combinación de medicamentos, especialmente en Ia práctica cardiovascular, sugiere que los prescriptores y pacientes han encontrado ventajas de tales combinaciones (Hippisley-Cox J, Coupland C. Effect of combinations of drugs on al cause in patients with ischaemic heart disease: nested cas-control analysis. BMJ 2005;Wald NJ, Law MR. A strategy to reduce cardiovascular disease by more than 80%. BMJ 326:Law MR, WaId NJ, Morris JK, Jordán RE. Valué of low dose combination treatment with blood pressure lowering drugs: analysis of 354 randomised triáis. MBJ 326) Por ejemplo, las combinaciones entre antihipertensivos y diuréticos (comercializados bajo las marcas Hyzaar ®, Atacand Plus ®, Blopress Plus ®, Avalide ®, Co-Aprovel ®, Co-Diovan ®, Micardis Plus ®, Predxal Plus ®, entre otros), han producido significantes avances en Ia terapéutica antihipertensiva y sugiere Ia necesidad de nuevas combinaciones basadas en Ia seguridad, farmacocinética y farmacodinamia de sus componentes por separados y juntos. Los tratamientos de múltiples síntomas con una combinación de principios activos, de los cuales existen múltiples ejemplos (amoxicilina-clavulanato, antihipertensivos-diuréticos, hierro-ácido fólico, piridoxina-isoniazida), deben ser considerados una propuesta racional para este tipo de enfermedades. Debido a Ia gran incidencia de dislipidemias e hipertensión arterial, el uso de simultáneo de fármacos antihipertensivos y antihipocolesterolémicos es sumamente frecuente. La ventaja de Ia presente Invención es que las estatinas y los bloqueadores del receptor tipo I de angiotensina Il tienen efectos sinérgicos sobre Ia proliferación de Ia célula muscular lisa vascular y Ia progresión de Ia enfermedad renal. Así, el tratamiento combinado con Losartán y Pravastatina provee efectos sinérgicos al atenuar los procesos inflamatorios y fibróticos en modelos de ratas con neuropatía inducida por ciclosporina, y este efecto es independiente de sus acciones hipolipidémicas e hipotensoras (Li C, Sun BK, Lim SW, et al. Combined effects of losartan and pravastatin on interstitial inflammation and fibrosis in chronic cyclosporine-induced nephropathy. Transplantation 2005) Para esclarecer si Ia proteinuria puede ser mejorada adicionalmente con Ia terapia con estatinas en pacientes hipertensos bien controlados tratados con Losartan, se realizó un estudio en 82 pacientes proteinúricos tratados con Losartan y Pravastatina. El estudio mostró que Ia administración de Pravastatina se asocia con una mejoría en Ia proteinuria, probablemente al inhibir los niveles de ET-1 urinario en pacientes tratados con Losartan (Lee TM, lin. MS, Tsai CH, et al. Add-on and withdrawal effect of pravastatin on proteinuria in hypertensive patients treated with AT receptor blocker. Kidney Int 2005). El uso de inhibidores de Ia HMG-CoA reductasa (estatinas) y antagonistas de receptores de angiotensina Il (tipo AT1), reducen Ia incidencia de eventos cardiovasculares. Los factores estimulantes de colonias de macrófagos (M-CSF) y el factor de crecimiento transformador-beta (TGF-beta) pueden ejercer efectos antiproaterogénicos y antiaterogénicos, respectivamente. Los efectos de simvastatina y Losartan sobre estas citoquinas fueron evaluados en un estudio. Los resultados indican que Ia simvastatina disminuye los niveles de M-CSF mientras que Losartan incrementa los niveles, plasmáticos de TGF-beta, Io que sugiere que los dos fármacos pueden tener diferentes propiedades anti-ateroescleróticas. (Sadamatsu K, Shimokawa H, Tashiro H, et al. Different effects of simvastatin and losartan on cytokine levéis in coronary artery disease. Am J Cardiovasc Drugs 2006). El ligando CD40 un mediador pro inflamatorio juega un papel importante en Ia aterogénesis. En un estudio clínico se compararon los efectos de simvastatina y Losartan solos o combinados sobre el ligando CD40 soluble. La simvastatina, el Losartan y Ia terapia combinada, redujeron significativamente los niveles del ligando CD40, aunque los efectos fueron más pronunciados con Ia terapia combinada (Han SH, Koh KK, Quon MJ, et al. The effects of simvastatin, losartan and combined therapy on soluble CD40 ligand in hypercholesterolemic, hypertensive patients. Atherosclerosis 2007). Existe Ia hipótesis que Losartan posee efectos antiinflamatorios comparables a los las estatinas. Para clarificar esta hipótesis, se evaluó Ia efectividad de ambos en células endoteliales de vena umbilical humana. Los resultados mostraron que efectivamente Losartan posee efectos supresores sobre Ia proteina C reactiva que es un mediador de Ia inflamación, pero este efecto fue menor al comparado con Ia simvastatina (Chang LT, Sun CK, Chiang CH, et al. Impact of simvastatin and losarían on anti-inflammatory effect: in vitro study. J Cardiovasc Pharmacol 2007).
Existe pues Ia necesidad de reforzar las estrategias de atención y prevención de estos factores de riesgo y nos muestran Ia forma dinámica de interacción no lineal entre Ia HTA y Ia dislipidemia. Por ello es urgente Ia necesidad de nuevas estrategias para el control, detección y tratamiento de Ia HTA y dislipidemia, así como otros factores de riesgo cardiovascular asociados.
En Ia RENAHTA se registró que Ia prevalencia de hipercolesterolemia en pacientes hipertensos fue de 36.5%, con un rango de 27 a 49%, dependiendo del estado de Ia República, de manera similar Ia hipetrigliceridemia tuvo una distribución de hasta 25-65%, por Io que urge modificar los actuales patrones de tratamiento enfocados a Ia disminución de las cifras de Ia presión arterial simultáneamente con las de colesterol.
La monoterapia en Ia mayoría de hipertensos no es suficiente para el control adecuado y por Io tanto sea necesario añadir un segundo y en ocasiones hasta un tercer medicamento reductor de Ia presión arterial. Una terapia farmacológica óptima, consiste en Ia elección de los fármacos que potencialmente ofrezcan el mayor beneficio al paciente, en armonía con Ia estratificación de su padecimiento. Las características dominantes de Ia HTA en México, con su asociación a Ia dislipidemia y Ia frecuente presencia de daño a órganos blanco, como el corazón, el riñon y Ia circulación cerebral, requieren usualmente Ia aplicación de al menos dos medicamentos, un antihipertensivo y un reductor de colesterol y obligadamente Ia indicación de cambios en el estilo de vida. A Ia fecha no se ha patentado una combinación que involucre un fármaco que actúe sobre Ia función endotelial y otro sobre el bloqueo de receptores de angiotensina AT1 en aras de producir un efectos sinérgico hipotensor. El efecto sinérgico sobre Ia presión arterial de Ia combinación se basa en que Ia pravastatina produce vasodilatación por una acción directa sobre el endotelio vascular, mientras que el losartan inhibe el efecto vasoconstrictor mediado por Ia angiotensina II. Estos dos mecanismos de acción deben producir un efecto sinérgico hipotensor más profundo y sostenido cuando se administran en forma conjunta, que cuando se administran como monoterapia. Es por ello que se propone Ia combinación de Losarían y Pravastatina en una sola forma farmacéutica, que representa claramente una ventaja para el tratamiento de estas enfermedades, a diferencia de como se ha ido desarrollando mediante Ia administración de los principios activos en una forma farmacéutica individual (Lipitor ®, Cozaar ®) Ademas, los tratamientos crónicos con dos o más medicamentos es pobremente cumplido por los pacientes por diversas causas, además de que incrementan los costos. La idea actual de combinar dos o más medicamentos en una misma formulación, tiene también como objetivo, además de reducir el riesgo cardiovascular, crear una mayor adherencia al tratamiento, y evitar dosificaciones inadecuadas, reduce eventos adversos y reduce costos.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para su uso terapéutico para el tratamiento de Ia hipertensión arterial y Ia dislipidemia en mamíferos con o sin disfunción renal, con o sin diabetes.
La composición de Ia presente invención, comprende una combinación de cantidades terapéuticamente efectivas de principios activos pertenecientes a los grupos químicos de los antagonista de receptores AT1 de angiotensina Il y las Estatinas, asi como de cantidades adecuadas de excipientes farmacéuticamente aceptables.
El principio activo perteneciente al grupo de los antagonistas de receptores AT1 de angiotensina Il que preferentemente esta comprendido en Ia composición es el Losartán Potásico y/o Monosodico, y el principio activo perteneciente al grupo de las Estatinas que preferentemente está comprendido en Ia composición es Ia Pravastatina sódica y/o Monosodica.
El Losartán es un antagonista de receptores de angiotensina Il (Tipo AT1) y como tal tiene utilidad en el tratamiento de Ia hipertensión. El Losartán se prepara tal como se describe en Ia patente estadounidense No. 5,138,069, Ia cual se incorpora a Ia presente por referencia y se comercializa actualmente como Cozaar ®. El otro componente activo de Ia composición de esta invención es una estatina. El término "estatina", cuando se emplea en términos "inhibidor de Ia 3-hidroxi-3-metílglutaril-coenzima A reductasa" e "inhibidor de Ia HMG-Coa reductasa". Estos tres términos se emplean de manera intercambiable en toda Ia memoria descriptiva y en las reivindicaciones anexas. Tal como se sugieren los sinónimos, las estatinas son inhibidotes de Ia 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A reductasa y como tales son efectivas disminuyendo el nivel de colesterol en el plasma sanguíneo. Las estatinas y las sales farmacéuticamente aceptables de las mismas son especialmente útiles disminuyendo los niveles de colesterol en lipoprotelnas de baja densidad (LDL-C) en mamíferos y concretamente en humanos. La Pravastatina que se describe en Ia presente se prepara de acuerdo con el procedimiento descrito en Ia patente estadounidense 4,346,227, Ia cual se incorpora a Ia presente por referencia y se comercializa actualmente como Lipitor ®.
Esta invención además demuestra que el uso de Losartán más Pravastatina en una sola forma farmacéutica es igual de seguro y eficaz en el tratamiento de pacientes hipertensos y dislipidémicos, que Ia administración individual de Losartán y Pravastatina, así mismo tiene Ia ventaja que carece de algún estuche especial para su administración, además produce un efecto sinérgico y es de fácil deglución.
El uso de Ia composición farmacéutica que comprende Ia combinación Pravastatina y Losartán reduce Ia presión arterial, Ia dislipidemia y en forma sinérgica Ia proteinuria, Ia creatinina sérica y aumenta Ia depuración de creatinina, así como para prevenir Ia progresión de Ia enfermedad renal en pacientes hipertensos, hipercolesterolémicos con o sin diabetes debido a que dicha combinación tiene además un efecto renoprotector.
Esta invención también se refiere a una composición cuyos principios activos se administran en una cantidad adecuada terapéutica en Ia que Ia combinación de dichos principios activos producen un efecto sinérgico.
Las cantidades terapéuticamente efectivas en que se administran los principios activos serán en cantidades menores, mayores o iguales las cuales son efectivos como monofármacos para el tratamiento de Ia hipertensión y dislipidemia.
Las cantidades de los principios activos incluidos en Ia combinación pueden ir desde 5 mg hasta 100 mg de Losartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y desde 5 mg hasta 80 mg de Pravastatina o una sal farmacéuticamente aceptable de Ia misma.
La composición de esta invención puede ser administrada oralmente en forma de tableta, tableta recubierta, tableta efervescente o solución oral. A continuación, de forma ejemplificativa mas no limitativa, se describe una de las mejores formas de Ia composición de Ia presente invención: Nombre Cantidad
TABLETA RECUBIERTA: Losartán Potásico 50.0 mg
Pravastatina Sódica 40.0 mg
AC-DI-SOL (Croscarmelosa Sódica) 6.0 mg
Polividona K30 1.200 mg
AVICEL PH102 (Celulosa Microcristalina PH102) 20.00 mg Estearato de magnesio 1.200 mg
Neusilin (Aluminosilicato de magnesio. 10.00 mg Lactosa Monohidratada cbp 160.00 mg
Alcohol Etílico ingerible 0.003 mg
• Recubrimiento de Ia tableta: Opadry Il Blanco 6.400 mg
Agua Purificada 0.026 mi.
El proceso de obtención de Ia composición oral sinérgica de esta invención se realiza mediante procesos conocidos por el estado de Ia técnica.
La composición objeto de esta invención se puede elaborar mediante el proceso preferentemente que de forma ejemplificada y no limitativa, a continuación se menciona: Obtención de Ia solución aglutinante:
Depositar Ia cantidad total surtida de alcohol en un recipiente adecuado y disolver Ia Polividona K- 30(PVP K-30) con agitación constante, con un agitador mecánico hasta obtener una solución transparente y libre de grumos. Obtención de Tamizado para granulación:
Tamizar a través de una malla de acero inoxidable del No. 20 Ia Pravastatina y Ia Lactosa Monohidratada por separado, y colocar cada una en bolsas de polietileno identificando. Obtención de Mezcla para granulación: Colocar en un mezclador de listón Ia Pravastatina y Lactosa Monohidratada tamizadas y mezclar durante 5 minutos. Granulación:
Adicionar Ia solución aglutinante poco a poco a Ia mezcla de Pravastatina y Lactosa Monohidratada hasta obtener una consistencia homogénea, si es necesario agregar más alcohol etílico. Tamizar el granulado húmedo a través de una malla de acero inoxidable del No. 8 con el tamizador de granulados húmedos y recibirlo en cuñetes provistos de doble bolsa de polietileno. Secado:
Colocar el granulado húmedo en charolas metálicas en camas de 1cm de espesor aproximadamente y dejar secar a temperatura ambiente durante 30 minutos. Una vez eliminado el exceso de alcohol, secar el granulado en un horno secador Caisa a una temperatura entre 45-50 0C. Tomar una muestra de aproximadamente de 5-1Og y determinar Ia Humedad en una termobalanza a 105 0C cada 5 minutos. Una vez seco el granulado tamizarlo a través de una malla de acero inoxidable No. 20 y recibirlo en cuñetes provistos con doble bolsa de polietileno. Mezclado Final:
Cargar el granulado seco a un mezclador de pantalón, adicionar el Avicel PH102 (Celulosa Microcristalina PH 102), el Losartán, el Acdisol (Croscarmelosa Sódica) y el Neusilin previamente tamizados por una malla de acero inoxidable del No. 20) y mezclar. Adicionar el Estearato de Magnesio previamente tamizado por una malla de acero inoxidable del No. 20. Mezclar durante 5 minutos. Descargar el producto semielaborado y depositarlo en doble bolsa de polietileno. Tableteado:
Ajustar los punzones de una máquina tableteadora para que Ia tableta adopte una forma redonda, biconvexa y ranurada por una de sus caras, de un diámetro de δ.Omm, un peso de
160.0mg ±5%, una dureza de 5.0 - 8.0 Kp y con una friabilidad de no más del 1.0 %. Comprima durante 5 minutos. La tableta obtenida tendrá un tiempo de desintegración no mayor a 30 minutos.
Recubrimiento:
Colocar el agua purificada total surtida en un recipiente adecuado y agregar el Opadry Il Blanco con agitación constante con un agitador mecánico. Agitar durante 45 minutos hasta formar una suspensión homogénea, libre de grumos y de partículas extrañas. Colocar las tabletas en un bombo convencional e iniciar el procedimiento de recubrimiento con una velocidad del bombo de 40-450C, presión de trabajo de 4-6kg/cm2 y una presión de aspersión de 1.0-1.4 kg/cm2. Incrementar Ia velocidad del bombo y de Ia bomba durante el proceso. Rodar las tabletas recubiertas a velocidad baja durante 3 minutos, una vez terminada Ia suspensión de recubrimiento y repetir esta operación al término de cada una de las cargas. Dejar enfriar los núcleos recubiertos y depositarlos en cuñetes provistos con doble bolsa de polietileno. Repetir esta operación al término de cada una de las cargas.
Acondicionar el producto y colocarlo en cuarentena, según procedimientos conocidos en el estado de Ia técnica para que éste sea una tableta recubierta de color blanco homogéneo, redonda, biconvexa, ranurada por una de sus caras y libre de partículas extrañas.

Claims

REIVINDICACIONESHabiendo descrito suficiente mi invención, considero como una novedad y por Io tanto reclamo como de mi exclusiva propiedad, Io contenido en Ia siguientes cláusulas:
1. Una composición farmacéutica, para tratar al mismo tiempo hipertensión y dislipidemia en mamíferos, que comprende una combinación de uno o mas antagonistas de receptores AT1 de angiotensina II, uno o más inhibidores de Ia hidroximetilglutaril Coenzima A reductasa (estatinas) y cantidades adecuadas de portadores farmacéuticamente aceptables.
2. Una composición farmacéutica conforme a Ia reivindicación 1 , en donde el antagonista del receptor AT 1 de Angiotensina Il es Losartán Potásico y/o Monopotásico.
3. Una composición farmacéutica conforme a Ia reivindicación 2, en donde el antagonista del receptor AT 1 de Angiotensina Il comprende una cantidad de 5 a 100 mg.
4. Una composición farmacéutica oral conforme a Ia reivindicación 3, en donde Ia cantidad del antagonista del receptor AT 1 de Angiotensina Il es de 50 mg.
5. Una composición farmacéutica conforme a Ia reivindicación 1 , en donde el inhibidor de Ia hidroximetilglutaril Coenzima A reductasa es Pravastatina sódica y/o monosódica.
6. . Una composición farmacéutica conforme a Ia reivindicación 5, en donde el inhibidor de Ia hidroximetilglutaril Coenzima A reductasa comprende una cantidad de 5 a 80 mg.
7. Una composición farmacéutica oral conforme a Ia reivindicación 6, en donde Ia cantidad del inhibidor de Ia hidroximetilglutaril Coenzima A reductasa es de 40 mg.
8. Una composición farmacéutica conforme a Ia reivindicación 1 , en donde el portador farmacéutico es al menos uno de los siguientes excipientes o combinaciones entre ellos: AC-DI- SOL (Croscarmelosa Sódica), Polividona K-30, Avicel PH 102 (Celulosa Microcristalina PH 102), Estearato de Magnesio, Neusilin, Lactosa Monohidratada, Alcohol Etílico Ingerible , Opadry Il Blanco y Agua Purificada.
9. Una composición farmacéutica conforme a Ia reivindicación 8, en donde Ia cantidad de
AC-DI-SOL (Croscarmelosa Sódica) es de 6 mg.
10. Una composición farmacéutica conforme a Ia reivindicación 8, en donde Ia cantidad de Polividona K-30 es de 1.2 mg.
11. Una composición farmacéutica conforme a Ia reivindicación 8, en donde Ia cantidad de Avicel PH102 (Celulosa Microcristalina PH102) es de 20 mg.
12. Una composición farmacéutica oral conforme a Ia reivindicación 8, en donde Ia cantidad de Estearato de Magnesio es de 1.2 mg.
13. Una composición farmacéutica oral conforme a Ia reivindicación 8, en donde Ia cantidad de Neusilin es de 10 mg.
14. Una composición farmacéutica oral conforme a Ia reivindicación 8, en donde Ia cantidad de Lactosa Monohidratada es de 160.0 mg.
15. Una composición farmacéutica oral conforme a Ia reivindicación 8, en donde Ia cantidad de Alcohol Etílico ingerible es de 0.003 mg.
16. Una composición farmacéutica oral conforme a Ia reivindicación 8, en donde Ia cantidad de Opadry Il Blanco es de 6.4mg.
17. Una composición farmacéutica oral conforme a Ia reivindicación 8, en donde Ia cantidad de Agua Purificada es de 0.026mg.
18. El uso de Losarían y Pravastatina para preparar Ia composición farmacéutica, conforme a las reivindicaciones 1 a 17, de administración oral, mediante comprimidos efervescentes, tabletas, tabletas recubiertas, tabletas efervescentes, cápsulas, solución o suspensión
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030049314A1 (en) * 2001-08-28 2003-03-13 Liang Matthew H. Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US20030175344A1 (en) * 2000-04-10 2003-09-18 Wald Nicholas J Formulation for the prevention of cardiovascular disease
US20060078615A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin
WO2006071077A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Complex formulation of 3-hydroxy-3-methyl glutaryl coa reductase inhibitor and antihypertensive agent, and process for preparing same

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030175344A1 (en) * 2000-04-10 2003-09-18 Wald Nicholas J Formulation for the prevention of cardiovascular disease
US20030049314A1 (en) * 2001-08-28 2003-03-13 Liang Matthew H. Treatment of patients at elevated cardiovascular risk with a combination of a cholesterol-lowering agent, an inhibitor of the renin-angiotensin system, and aspirin
US20060078615A1 (en) * 2004-10-12 2006-04-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Bilayer tablet of telmisartan and simvastatin
WO2006071077A1 (en) * 2004-12-30 2006-07-06 Hanmi Pharm. Co., Ltd. Complex formulation of 3-hydroxy-3-methyl glutaryl coa reductase inhibitor and antihypertensive agent, and process for preparing same

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