ES2645726T3 - Formulación farmacéutica en forma de comprimidos bicapa que comprenden inhibidor de la HMG-CoA reductasa e irbesartán - Google Patents

Formulación farmacéutica en forma de comprimidos bicapa que comprenden inhibidor de la HMG-CoA reductasa e irbesartán Download PDF

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Abstract

Una formulación farmacéutica en forma de un comprimido que comprende: a) una primera capa que contiene irbesartán o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo; y b) una segunda capa que contiene un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un aditivo básico, en la que el aditivo básico está contenido solo en la segunda capa; y en la que el aditivo básico es NaHCO3, MgHCO3 o una mezcla de los mismos.

Description

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DESCRIPCION
Formulacion farmaceutica en forma de comprimidos bicapa que comprenden inhibidor de la HMG-CoA reductasa e irbesartan
Campo de la invencion
La presente invencion se refiere a una formulacion farmaceutica en forma de un comprimido bicapa que comprende un inhibidor de la HMG-CoA reductasa e irbesartan como principios activos, los cuales tienen una estabilidad y tasa de disolucion mejorada.
Antecedentes de la invencion
La hiperlipidemia es la afeccion de niveles anormalmente elevados de llpidos tales como colesteroles, trigliceridos y otros, en el plasma. La hiperlipidemia, particularmente la hipercolesterolemia, induce trombosis arterial, dando como resultado arterioesclerosis en la cual una pared arterial se espesa como resultado de la acumulacion de llpidos. La arterioesclerosis es cllnicamente importante puesto que puede conducir a enfermedades cardiovasculares tales como enfermedad cardiaca isquemica, angina de pecho e infarto de miocardio. La prevencion de la arterioesclerosis puede ser alcanzable por medio del tratamiento de la hipercolesterolemia altamente asociada con la misma.
La hiperlipidemia o nivel elevado de llpidos en plasma esta asociada con la frecuencia de incidencia incrementada de enfermedades cardiovasculares y arterioesclerosis. Tipos mas especlficos de hiperlipidemia pueden incluir hipercolesterolemia, disbetalipoproteinemia familiar, dislipidemia diabetica, dislipidemia unida a nefropatla, hiperlipidemia combinada familiar y otros. La hipercolesterolemia da como resultado niveles elevados de colesterol LDL y colesterol total en plasma. La LDL transporta colesterol en sangre. Ademas, la disbetalipoproteinemia familiar, tambien conocida como hiperlipidemia tipo III, se caracteriza por la acumulacion de VLDL beta (lipoprotelna de muy baja densidad) en plasma. Ademas, este slntoma esta implicado en la sustitucion de una apolipoprotelna normal e3 con una isoforma anormal, la apolipoprotelna E2. La dislipidemia diabetica da como resultado multiples trastornos de lipoprotelna que incluyen superproduccion de colesterol VLDL, lipolisis anormales de trigliceridos VLDL, actividad disminuida del receptor del colesterol LDL, hiperlipidemia tipo III que se da frecuentemente y otros. La dislipidemia unida a nefropatla es diflcil de tratar y ejemplos que se dan frecuentemente son hipercolesterolemia e hipertrigliceridemia. La hiperlipidemia combinada familiar se clasifica en fenotipos multiples de hiperlipidemia, es decir, tipo IIa, 11b, IV, V o hiperapobetalipoproteinemia.
Durante decadas, los inhibidores de la HMG-CoA reductasa se han usado para tratar la hiperlipidemia. Se ha sabido que estos compuestos bajan el colesterol total y el colesterol LDL en el cuerpo humano y elevan el colesterol HDL en algunos individuos. La conversion de HMG-CoA a mevalonato es una etapa temprana y limitante de la bioslntesis de colesterol. La inhibition de la HMG-CoA reductasa que bloquea la production de mevalonato se consigue basandose en que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa muestran los efectos de reduction sobre los colesteroles totales y sobre los colesteroles LDL (Grundy S.M., N. Engl. J. Med., 319(1):24-32, 25-26, 31(1988)).
Ejemplos de inhibidores de la HMG-CoA reductasa incluyen mevastatina (documento de patente americana n.° 3.983.140), lovastatina (tambien llamada mevinolina; documento de patente americana n.° 4.231.938), pravastatina (documento de patente americana n.° 4.346.227 y 4.410.629), lactona de pravastatina (documento de patente americana n.° 4.448.979), velostatina (tambien llamada sinvinolina; documento de patente americana n.° 4.448.784 y 4.450.171), simvastatina, rivastatina, fluvastatina, atorvastatina, rosuvastatina, cerivastatina, y otros.
Segun del compendio de bases de aprobacion (SBA) de la “U.S. Food and Drug Administration” (FDA) para Lipitor™ de Warner-Lambert, la atorvastatina esta presente en multiples formas amorfas y cristalinas. Originalmente, la atorvastatina se sintetiza en forma amorfa, pero se ha informado que esta forma es higroscopica e inestable cuando se expone a oxlgeno. Por otro lado, una forma cristalina de atorvastatina desarrollada despues muestra una tasa de absorcion in vivo mejorada (es decir, un incremento de aproximadamente 50 % en Cmax), pero no obstante altamente susceptible al calor, humedad, un ambiente de bajo pH, y luz, lo cual requiere atencion en la selection de excipientes o aditivos en el desarrollo del producto.
Irbesartan, qulmicamente conocido como 3-butil-3-((4-(2-(2-tetrazol-5-il)fenil)fenil)metil)-1,3-diazaspiro(4,4)non-1-en- 4-ona, es un antagonista del receptor de la angiotensina II, que bloquea la angiotensina II, una de las sustancias que causan la constriction vascular, de la union con AT1 y, por tanto, presenta un efecto antihipertenso. Bloquea selectivamente receptores AT1, pero permite que la angiotensina II se una con el receptor AT2, inhibiendo de ese modo la proliferation endotelial, vasoconstriction y reparation del tejido mientras se mantiene la vasodilatation.
Estos antagonistas del receptor de la angiotensina II comerciales disponibles se han usado mucho como farmacos de tratamiento de la hipertension durante los ultimos anos. Estos efectos se han demostrado a traves de ensayos cllnicos [“Pharmacologic, pharmacokinetic, and therapeutic difference among angiotensin-II-receptor antagonist:
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Pharmacotherapy 20(2):130-139, 2000”]. En el documento US2010/0074951 se describe un comprimido bicapa que comprende irbesartan en una capa y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en otra capa. Se ha sabido que estos antagonistas del receptor de la angiotensina II son eficaces en la prevencion o tratamiento de la insuficiencia cardiaca asociada con diversos slntomas de hipertension, arritmia de infarto de miocardio posterior e insuficiencia cardiaca, complicaciones diabeticas, insuficiencia renal y apoplejla. Ademas, se sabe que tienen otros efectos, tales como un efecto antiplaqueta, prevencion de arterioesclerosis, inhibicion de los efectos adversos de aldosterona, slntomas de slndrome metabolico de alivio, y prevencion del empeoramiento de enfermedades circulatorias [J. Wagner y col., “Effects of AT1 receptor blockade on blood pressure and the renin angiotensin system in spontaneously hypertensive rats of the stroke prone strain”, Clin, Exp. Hypertens., vol.20(1998), p.205-221; M. Bohm y col., “Angiotensin-II-receptor blockade in TGR(mREN2)27: Effects of renin-angiotensin-system gene expression and cardiovascular functions”, J. Hypertens., vol.13(8)(1995), p.891-899].
Irbesartan es un material esponjoso que tiene bajas densidades aparentes y de material asentado. Ademas, irbesartan es pegajoso y puede adherirse a superficies tales como superficies y troqueles de la troqueladora de comprimido, causando problemas en la formacion de comprimido. Ademas, como irbesartan tiene una baja solubilidad acuosa, es decir, solubilidad en agua, es esencial usar un tensioactivo para aumentar la propiedad humectante o solubilidad de un comprimido (documento de patente coreana n.° 0442719).
Cuando se usa el antagonista del receptor de la angiotensina II en combinacion con un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, no solo es mas eficaz para tratar la hipertension e hiperlipidemia, en comparacion con cada agente sencillo, sino que la diabetes se puede tratar mediante los resultados de celulas endoteliales de vaso sangulneo reforzadas (una membrana protectora) y sensibilidad de insulina incrementada.
Ademas, se ha demostrado que aproximadamente el 60 % de los pacientes con hipertension tambien sufren de hiperlipidemia, y la hipertension e hiperlipidemia estan estrechamente correlacionadas una con otra. La administracion conjunta de ambos farmacos a pacientes con enfermedades cardiovasculares es altamente eficaz en la reduction de la incidencia de complicaciones tales como apoplejla y muerte a partir de la apoplejla, y en la prevencion de diabetes [Circulation, mayo 2005; 111:2.518-2.524, Circulation, diciembre 2004; 110:3.687-3.692].
Las formulaciones compuestas de irbesartan y atorvastatina se describen en las publicaciones de patente coreanas n.° 2009-0114328 y 2009-0114190. Las formulaciones compuestas permiten una liberation retrasada de uno de los dos farmacos durante 2 horas, con el fin de prevenir la interaction entre los BRA incluyendo irbesartan y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa. Sin embargo, las formulaciones de liberacion retrasada se disenaron solo para ensayo in vitro, tal como un ensayo de disolucion, y es diflcil preparar un producto que tenga una tasa de liberacion retrasada constante usando las mismas. Ademas, debido a la diferencia en los movimientos gastrointestinales individuales, tambien es diflcil anticipar precisamente el tiempo de liberacion retrasada. Ademas, se sabe que irbesartan en su mayorla es metabolizado por 2C9 de citocromo P450, una enzima metabolica hepatica, mientras que los inhibidores de la HMG-CoA reductasa tal como losuvastatina, pitavastatina y pravastatina se metabolizan poco por el hlgado, e inhibidores de la HMG-CoA reductasa tales como atorvastatina, lovastatina y simvastatina son en su mayorla metabolizados por 3A4 de citocromo P450, lo cual indica poca o ninguna posibilidad de correlation entre irbesartan y los inhibidores de la HMG-CoA reductasa [Pharmacology & Therapeutics, Vol. 112, Artlculo 1, octubre 2006; 71-105, marca Avapro de la FDA].
Por lo tanto, cuando dos farmacos en una formulation compuesta no tienen correlacion uno con otro, se considera que es deseable una formulacion de liberacion inminente, la cual muestra eficacias de los dos farmacos dentro de un corto periodo de tiempo, y por tanto los presentes inventores han completado la invention desarrollando una formulacion de liberacion inmediata que contiene un inhibidor de la HMG-CoA reductasa e irbesartan como principios activos, los cuales tienen una estabilidad y tasa de disolucion mejorada.
Compendio de la invencion
Por lo tanto, es un objeto de la presente invencion proporcionar una formulacion compuesta de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa e irbesartan, la cual tienen una estabilidad mejorada debido a las interacciones minimizadas, flsicas y qulmicas entre irbesartan y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, y presenta propiedades de liberacion inmediata para los dos farmacos, y una solubilidad y biodisponibilidad mejorada de irbesartan.
De acuerdo con la presente invencion, se proporciona una formulacion farmaceutica en forma de un comprimido bicapa que comprende: a) una primera capa que contiene irbesartan o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y b) una segunda capa que contiene un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un aditivo basico, en la que el aditivo basico esta contenido solo en la segunda capa; y en la que el aditivo basico es NaHCO3, MgCO3 o una mezcla de los mismos. La formulacion compuesta de la presente invencion puede mejorar la tasa de disolucion y la estabilidad del irbesartan y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa para aumentar la biodisponibilidad del farmaco en comparacion con las formulaciones compuestas convencionales y minimizar la generation de los compuestos relacionados, siendo usado de ese modo de manera eficaz como agente terapeutico estable y superior para la hipertension e hipercolesterolemia.
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Breve descripcion de los dibujos
Los anteriores y otros objetos y caracteristicas de la presente invention llegaran a ser aparentes a partir de la siguiente descripcion de la invencion, cuando se toman junto con los dibujos acompanantes, en los que:
la Figura 1 es una grafica que muestra el cambio en la cantidad de lactona de atorvastatina, compuestos relacionados, despues de almacenamiento bajo condiciones aceleradas (40 °C, HR al 75 %) para las formulaciones preparadas en los Ejemplos y Ejemplos Comparativos;
la Figura 2 es una grafica que muestra el cambio en la cantidad de productos de degradation de irbesartan (RRT 0,8) despues de almacenamiento bajo condiciones aceleradas (40 °C, HR al 75 %) para las formulaciones preparadas en los Ejemplos y Ejemplos Comparativos;
la Figura 3 es una grafica que muestra el cambio en la cantidad de compuestos relacionados despues de almacenamiento bajo condiciones aceleradas (40 °C, HR al 75 %) para los comprimidos sencillos preparados en los Ejemplos Comparativos;
la Figura 4 es una grafica que muestra la tasa de disolucion de irbesartan para las formulaciones preparadas en los Ejemplos y Ejemplos Comparativos, y para una formulation comercialmente disponible (Aprovel);
la Figura 5 es una grafica que muestra la tasa de disolucion de atorvastatina para las formulaciones preparadas en los Ejemplos y Ejemplos Comparativos, y para una formulacion comercialmente disponible (Lipitor);
la Figura 6 es una grafica que muestra la solubilidad de saturation de irbesartan para las formulaciones preparadas en los Ejemplos y Ejemplos Comparativos;
la Figura 7 es una grafica que muestra el cambio en la biodisponibilidad de irbesartan para las formulaciones preparadas en los Ejemplos y Ejemplos Comparativos; y
la Figura 8 es un diagrama esquematico de una formulacion farmaceutica ilustrativa en las formas de un comprimido bicapa segun la presente invencion.
Descripcion detallada de la invencion
La formulacion compuesta segun la presente invencion se caracteriza por un comprimido bicapa que consiste en una primera capa que contiene irbesartan o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo y una segunda capa que contiene un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un aditivo basico. Un ejemplo de la formulacion farmaceutica en forma de un comprimido bicapa esta representado en la Figura 8. Mas adelante, las propiedades y los tipos de los componentes incluidos en la formulacion compuesta de la presente invencion se describen en detalle.
(i) Primera capa
En la formulacion compuesta en forma de un comprimido bicapa segun la presente invencion, la primera capa puede contener irbesartan o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo.
Irbesartan, es decir, 2-n-butil-4-spirociclopentan-1-[(2'-(tetrazol-5-il)bifenil-4-il)metil]-2-imidazolin-5-ona, es un potencial antagonista del receptor de la angiotensina II de actuation a largo plazo, que se une a los receptores de la angiotensina con una alta afinidad para inhibir la vasoconstriction, la excretion de aldosterona y la reabsorcion de humedad y sodio, y presenta asi un efecto antihipertenso. Por lo tanto, es particularmente util en el tratamiento de enfermedades cardiovasculares tales como hipertension e insuficiencia cardiaca. Irbesartan esta representado por la Formula (I), descrita en el documento de patente americana n.° 5.270.317.
imagen1
Sales farmaceuticamente aceptables de irbesartan son bien conocidas en la tecnica.
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La formulacion compuesta segun la presente invencion preferiblemente puede comprender irbesartan o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo en una cantidad de 8 mg a 600 mg por forma de dosis unitaria.
La primera capa ademas puede comprender un tensioactivo para mejorar la hidrofobicidad de irbesartan. El tensioactivo mejora la granulacion acuosa de irbesartan, facilita la liberacion de los comprimidos despues de la compresion y acelera la disolucion de los principios activos de irbesartan. Ejemplos representativos de tensioactivos a usar incluyen, pero no se limitan a, lauril sulfato de sodio, poloxamero, polietilenglicol y mezclas de los mismos, particularmente poloxameros. En una realizacion de la presente invencion, el tensioactivo preferiblemente esta presente solo en la primera capa para mejorar la estabilidad, pero no se limita a eso.
Ademas, la primera capa puede comprender ademas ligantes, desintegrantes, lubricantes o mezclas de los mismos, y cualquier otro excipiente y adyuvante. Los ligantes pueden ser al menos uno seleccionado del grupo que consiste en acido alglnico, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, gelatina, povidona, almidon, almidon pregelatinizado y mezclas de los mismos. Los desintegrantes pueden ser al menos uno seleccionado del grupo que consiste en acido alglnico, alginato de sodio, carboximetilcelulosa de sodio, celulosa microcristalina, celulosa en polvo, croscarmelosa de sodio, crospovidona, almidon pregelatinizado, carboxilmetil almidon de sodio, almidon y mezclas de los mismos. Los lubricantes pueden ser al menos uno seleccionado del grupo que consiste en estearato de calcio, monoestearato de glicerilo, palmitoestearato de glicerilo, estearato de magnesio, lauril sulfato de sodio, estearil fumarato de sodio, estearato de zinc o acido estearico, aceite vegetal hidrogenado, polietilenglicol, benzoato de sodio, talco, y mezclas de los mismos, pero no se limitan a los mismos.
Ademas, los otros excipientes y adyuvantes pueden ser diluyentes, agentes colorantes, antiadherentes o mezclas de los mismos, pero no se limitan a los mismos.
En una realizacion preferida, la primera capa que contiene irbesartan puede comprender (a) irbesartan en una cantidad de aproximadamente 20 % a aproximadamente 70 % en peso, mas preferiblemente 40 % a 60 % en peso,
(b) diluyentes en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 70 % en peso, (c) ligantes en una cantidad de aproximadamente 2 % a aproximadamente 20 % en peso, (d) desintegrantes en una cantidad de aproximadamente 1 % a aproximadamente 10 % en peso, (e) antiadherentes en una cantidad de aproximadamente 0,1 % a aproximadamente 5 % en peso, (f) lubricantes en una cantidad de aproximadamente 0,2 % a 5 % en peso, y (g) agentes colorantes en una cantidad de 2 % o menos en peso, mas preferiblemente aproximadamente 0,1 % a 1 % en peso, basado en el peso de la primera capa.
(ii) Segunda capa
La segunda capa de la formulacion compuesta bicapa segun la presente invencion contiene un inhibidor de la HMG- CoA reductasa y un aditivo basico, en la que el aditivo basico esta contenido solo en la segunda capa; y en la que el aditivo basico es NaHCO3, MgCO3 o una mezcla de los mismos. El inhibidor de la HMG-CoA reductasa es un farmaco capaz de prevenir o tratar la hiperlipidemia y la arterioesclerosis reduciendo el nivel de lipoprotelnas o llpidos en sangre, y ejemplos particulares de los mismos son rosuvastatina, lovastatina, atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, simvastatina, rivastatina, cerivastatina, velostatina, mevastatina y sales farmaceuticamente aceptables, precursores o mezclas de los mismos, mas preferiblemente atorvastatina, pero no se limitan a los mismos.
La formulacion compuesta segun la presente invencion contiene un inhibidor de la HMG-CoA reductasa, preferiblemente en una cantidad de 0,5 mg a 100 mg, mas preferiblemente 2,5 mg a 80 mg, lo mas preferiblemente 5 mg a 80 mg, por forma de dosis unitaria, pero no se limita a lo mismo. La formulacion compuesta inventiva incluye NaHCO3, MgCO3 y mezclas de los mismos, pero no se limitan a los mismos. Los aditivos basicos deberlan estar presentes en la misma capa con el inhibidor de la HMG-CoA reductasa, para mejorar la estabilidad del inhibidor de la HMG-CoA reductasa y proporcionar condiciones microambientales basicas que aumentan la solubilidad de irbesartan, incrementando finalmente la biodisponibilidad del irbesartan.
El aditivo basico se puede usar en una cantidad de 2 a 10 partes en peso basado en 1 parte de inhibidor de la HMG- CoA reductasa, y en una cantidad de 0,2 a 10 partes en peso basado en 1 parte de irbesartan.
Ademas, la segunda capa puede comprender ademas diluyentes solubles en agua y opcionalmente otros excipientes y adyuvantes. Los diluyentes solubles en agua se pueden seleccionar al menos del grupo que consiste en manitol, sacarosa, lactosa, sorbitol, xilitol, glucosa y mezclas de los mismos, pero no se limitan a los mismos. Ademas, los excipientes y adyuvantes pueden ser desintegrantes, ligantes, vehlculos, rellenos, lubricantes, modificadores de reologla, retardantes de la cristalizacion, solubilizadores, agentes colorantes, modificadores de pH, tensioactivos, emulsionantes, agentes de revestimiento o mezclas de los mismos, pero no se limitan a los mismos.
Ejemplos de los desintegrantes incluyen hidroxipropilcelulosa, crospovidona, glicolato de almidon de sodio,
croscarmelosa de sodio y otros, y se pueden seleccionar apropiadamente de desintegrantes convencionalmente disponibles. Ejemplos de los ligantes son povidona, copovidona, celulosa y otros. Ademas, ejemplos de los lubricantes son estearato de magnesio, estearil fumarato de sodio, talco, ester de acido graso de glicerol, dibehenato de glicerol y otros, y se pueden seleccionar apropiadamente entre lubricantes convencionalmente disponibles. 5 Ademas, ejemplos de los agentes de revestimiento son alcohol polivinllico, hidroxipropilmetilcelulosa, metilcelulosa, etilcelulosa y otros, y se pueden seleccionar apropiadamente entre agentes de revestimiento convencionalmente disponibles.
En una realizacion preferida, la segunda capa puede contener un inhibidor de la HMG-CoA reductasa en una cantidad de aproximadamente 5 % a aproximadamente 20 % en peso, mas preferiblemente aproximadamente 6 % a 10 aproximadamente 9 % en peso, componentes para la preparacion de granulos tales como diluyentes, desintegrantes y ligantes en una cantidad de aproximadamente 2 a aproximadamente 70 % en peso, mas preferiblemente 2 a 20 % en peso, lubricantes o agentes de revestimiento en una cantidad de aproximadamente 0,5 a 2 % en peso, mas preferiblemente 0,7 % a 1,5 % en peso , y aditivos en una cantidad de aproximadamente 10 a 92,5 % en peso, mas preferiblemente 15 a 80 en peso, basado en el peso de la segunda capa.
15 (iii) Comprimido bicapa
La formulacion compuesta segun la presente invention es un comprimido bicapa que consiste en una primera capa que contiene irbesartan o una sal farmaceuticamente aceptable y una segunda capa que contiene un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un aditivo basico, minimizando as! el contacto entre los farmacos para mejorar la estabilidad de cada farmaco as! como la tasa de disolucion y en la que el aditivo basico esta contenido solo en la segunda capa; 20 y en la que el aditivo basico es NaHCO3, MgCO3 o una mezcla de los mismos.
En particular, la formulacion farmaceutica en forma de un comprimido segun la presente invencion contiene un aditivo basico en una segunda capa, y el aditivo usado puede mejorar no solo la estabilidad del inhibidor de la HMG- CoA reductasa, sino la estabilidad de irbesartan minimizando el contacto entre irbesartan y los aditivos basicos.
Ademas, los aditivos pueden mejorar las tasas de disolucion de los dos farmacos, mejorando de ese modo los 25 inconvenientes tales como baja estabilidad y tasa de disolucion en comprimidos compuestos. Por ejemplo, la formulacion farmaceutica en forma de un comprimido bicapa segun la presente invencion puede presentar un perfil de disolucion tal como 80 % o mas de cada uno de irbesartan y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa se libera en 30 minutos, preferiblemente 80 % o mas en 15 minutos.
La formulacion farmaceutica en forma de un comprimido bicapa que contiene inhibidor de la HMG-CoA reductasa e 30 irbesartan se puede preparar mediante un proceso que comprende las etapas de:
(i) granulation de irbesartan o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para obtener granulos para una primera capa;
(ii) granulacion de una mezcla de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un aditivo basico (en la que el aditivo basico es NaHCO3, MgCO3 o una mezcla de los mismos) para obtener granulos para una segunda capa, y
35 (iii) compresion de los granulos para la primera capa y la segunda capa dentro de un comprimido bicapa.
Los diversos procesos implicados en la preparacion de la formulacion compuesta segun la presente invencion se pueden realizar basandose en procesos convencionales.
En una realizacion de la presente invencion, el proceso de granulacion puede comprender las siguientes etapas:
(a) mezclar irbesartan o atorvastatina con desintegrantes preferidos y opcionalmente algunos o todos los excipientes 40 necesarios para una composition final;
(b) anadir disolventes de granulacion a la mezcla obtenida en la etapa (a) bajo condiciones de corte;
(c) opcionalmente, pulverizar, moler o tamizar el resultante obtenido en la etapa (b), seguido de secado del material humedo a traves de secado por aire, secado en lecho fluido, secado en estufa
(d) opcionalmente, pulverizar o tamizar el material obtenido en la etapa (c);
45 (e) mezclar la composicion as! obtenida con uno o mas desintegrantes, y opcionalmente excipientes adicionales
incluyendo preferiblemente lubricantes; y
(f) moldear la composition final en granulos.
En la etapa (a), el excipiente puede contener diluyentes, ligantes y otras sustancias necesarias para mejorar la fluidez y estabilidad o procesamiento y formation de formas de dosis unitaria. En la etapa (b), los disolventes de granulation preferidos incluyen agua, etanol, isopropanol y mezclas de los mismos. Otros componentes (por 5 ejemplo, ligantes, agentes humectantes, tampones, etc.) conocidos en la tecnica se pueden anadir al disolvente de granulacion. En la etapa (b) se pueden usar diversos metodos conocidos en la tecnica, basados en la granulacion de alto corte, granulacion de bajo corte, granulacion en lecho fluido, granulacion por compresion y otros. En la etapa (c), el secado se puede llevar a cabo, preferiblemente a una temperatura que no pasa de aproximadamente 60 °C, mas preferiblemente a una temperatura que no pasa de aproximadamente 50 °C, lo mas preferiblemente a una 10 temperatura que no pasa de aproximadamente 40 °C.
La formulation compuesta de la presente invention puede mejorar la tasa de disolucion y la estabilidad de irbesartan e inhibidores de HMG-CoA reductasa para aumentar la biodisponibilidad del farmaco en comparacion con las formulaciones compuestas convencionales y para minimizar la generation de compuestos relacionados, siendo usados de ese modo de manera eficaz como agente terapeutico estable y superior para la hipertension e 15 hipercolesterolemia.
Los siguientes Ejemplos se proporcionan para ilustrar realizaciones preferidas de la invencion.
Ejemplo de preparacion 1-1: Preparacion de granulos que comprenden irbesartan
De acuerdo con la composicion descrita en la Tabla 1, se mezclaron irbesartan (Hanmi Fine Chemical Co., Ltd., Corea), manitol, almidon pregelatinizado y croscarmelosa de sodio (DMV internacional), y, a continuation, la mezcla 20 se amaso con una solution de union de povidona (BASF, Alemania) disuelta en agua, se seco y se tamizo a traves de una malla 30 para obtener granulos humedos, seguido de la adicion de estearato de magnesio y mezclando para preparar granulos de irbesartan.
Ejemplo de preparacion 1-2: Preparacion de granulos que comprenden irbesartan
De acuerdo con la composicion descrita en la Tabla 1, se mezclaron irbesartan (Hanmi Fine Chemical Co., Ltd., 25 Corea), manitol, almidon pregelatinizado y croscarmelosa de sodio (DMV internacional), y, a continuacion, la mezcla se amaso con una solucion de union de povidona (BASF, Alemania) y poloxamero 188 (BASF, Alemania) disueltos en agua, se seco y se tamizo a traves de una malla 30 para obtener granulos humedos, seguido de adicion de estearato de magnesio y mezclando para preparar granulos de irbesartan.
Tabla 1
Granulos que comprenden irbesartan (unidad:mg)
Ingredientes
Ej. Prep. 1-1 Ej. Prep. 1-2
Irbesartan
150 150
Manitol
47 47
Almidon pregelatinizado
23 23
Croscarmelosa de sodio
12 12
Povidona
8 8
Poloxamero 188
9
<Agua>
<80> <80>
Estearato de magnesio
4 4
Total
244 253
30
Ejemplo de preparacion 2-1: Preparacion de granulos que comprenden atorvastatina
De acuerdo con la composicion descrita en la Tabla 2, se mezclan atorvastatina de calcio (TELVA, India), manitol, celulosa microcristalina y crospovidona (BASF, Alemania), y NaHCO3 (Pendrice Soda, Australia), y, a continuacion, la mezcla se amaso con una solucion de union de HPC (hidroxipropilcelulosa) y polisorbato 80 (Croda, USA) 35 disueltos en agua, se seco y se tamizo a traves de una malla 30 para obtener granulos, seguido de adicion de
estearato de magnesio y mezclando para preparar granulos de inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
Ejemplo de preparacion 2-2: Preparacion de granulos que comprenden atorvastatina
De acuerdo con la composicion descrita en la Tabla 2, se mezclaron atorvastatina de calcio (TELVA, India), manitol, celulosa microcristalina y crospovidona (BASF, Alemania), y carbonato de magnesio (Tomita, Japon), y, a 5 continuacion, la mezcla se amaso con una solucion de union de HPC y polisorbato 80 (Croda, USA) disueltos en agua, se seco y se tamizo a traves de una malla 30 para obtener granulos humedos, seguido de adicion de estearato de magnesio y mezclando para preparar granulos de inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
Ejemplo de preparacion 2-3: Preparacion de granulos que comprenden atorvastatina
De acuerdo con la composicion descrita en la Tabla 2, se mezclaron atorvastatina de calcio (TELVA, India), manitol, 10 celulosa microcristalina y crospovidona (BASF, Alemania), y, a continuacion, la mezcla se amaso con una solucion de union de polisorbato 80 (Croda, USA) disuelto en agua, se seco y se tamizo a traves de una malla 30 para obtener granulos humedos, seguido de adicion de estearato de magnesio y mezclando para preparar granulos de inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
Tabla 2
Granulos que comprenden atorvastatina (unidad:mg)
Ingredientes
Ej. Prep. 2-1 Ej. Prep. 2-2 Ej. Prep. 2-3
Atorvastatina de calcio
10,36 10,36 10,36
Manitol
120 120 120
Celulosa microcristalina
65,6 65,6 65,6
Crospovidona
36 36 36
NaHCO3
20
Carbonato de magnesio
100
HPC
3 3 3
Polisorbato 80
1,2 1,2 1,2
<Agua>
<300> <300> <300>
Estearato de magnesio
3 3 3
Total
259,26 339,16 239,16
15
Ejemplos 1 a 4: Preparacion de un comprimido bicapa de irbesartan-atorvastatina segun la presente invencion
Se prepararon formulaciones compuestas en forma de un comprimido que comprende un inhibidor de la HMG-CoA reductasa e irbesartan combinando granulos de los Ejemplos de Preparacion descritos en la Tabla 3.
20 Los granulos de irbesartan como una primera capa y los granulos del inhibidor de la HMG-CoA reductasa como segunda capa se comprimieron en comprimidos bicapa que usan un equipo de formacion de comprimidos para obtener formulaciones compuestas equivalentes a irbesartan 150 mg e inhibidor de la HMG-CoA reductasa 10 mg.
Ejemplos comparativos 1 a 13
Ejemplos comparativos 1 y 2: Preparacion de comprimidos bicapa de irbesartan-atorvastatina que no 25 contienen aditivo basico
Los granulos de los Ejemplos de Preparacion se combinaron y comprimieron en comprimidos bicapa que contenlan irbesartan como primera capa y un inhibidor de la HMG-CoA reductasa como segunda capa, como se expone en la Tabla 3.
Ejemplos comparativos 3 a 8: Preparacion de comprimidos monocapa de irbesartan-atorvastatina
Los granulos de los Ejemplos de Preparacion simplemente se mezclaron y comprimieron en comprimidos monocapa, como se expone en la Tabla 3.
Ejemplos comparativos 9 a 13: Preparacion de comprimidos sencillos
Cada uno de los granulos de los Ejemplos de Preparacion 9 a 13 se comprimieron en un comprimido sencillo, como 5 se expone en la Tabla 3.
Como se describio anteriormente, se prepararon las formulaciones de los Ejemplos Comparativos 1 a 13 equivalentes a irbesartan 150 mg y/o inhibidor de la HMG-CoA reductasa 10 mg.
Tabla 3
Formulaciones que comprenden irbesartan y/o atorvastatina
Tipo de comprimido Irbesartan Atorvastatina
Ej. 1
Bicapa Ej. Prep. 1-1 Ej. Prep. 2-1
Ej. 2
Bicapa Ej. Prep. 1-1 Ej. Prep. 2-2
Ej. 3
Bicapa Ej. Prep. 1-2 Ej. Prep. 2-1
Ej. 4
Bicapa Ej. Prep. 1-2 Ej. Prep. 2-2
Ej. Comp. 1
Bicapa Ej. Prep. 1-1 Ej. Prep. 2-3
Ej. Comp. 2
Bicapa Ej. Prep. 1-2 Ej. Prep. 2-3
Ej. Comp. 3
Monocapa Ej. Prep. 1-1 Ej. Prep. 2-1
Ej. Comp. 4
Monocapa Ej. Prep. 1-1 Ej. Prep. 2-2
Ej. Comp. 5
Monocapa Ej. Prep. 1-1 Ej. Prep. 2-3
Ej. Comp. 6
Monocapa Ej. Prep. 1-2 Ej. Prep. 2-1
Ej. Comp. 7
Monocapa Ej. Prep. 1-2 Ej. Prep. 2-2
Ej. Comp. 8
Monocapa Ej. Prep. 1-2 Ej. Prep. 2-3
Ej. Comp. 9
Sencillo Ej. Prep. 1-1
Ej. Comp. 10
Sencillo Ej. Prep. 1-2
Ej. Comp. 11
Sencillo Ej. Prep. 2-1
Ej. Comp. 12
Sencillo Ej. Prep. 2-2
Ej. Comp. 13
Sencillo Ej. Prep. 2-3
10 Ejemplo experimental 1: Ensayo de estabilidad
Las formulaciones compuestas preparadas en los Ejemplos 1 a 4 y los Ejemplos Comparativos 1 a 8, y las formulaciones sencillas preparadas en los Ejemplos Comparativos 9 a 13 se empaquetaron cada una con 1 g de gel de sllice en una botella de HDPE, y se almacenaron bajo condiciones aceleradas (40 °C, HR al 75 %) y se midieron sus estabilidades tres y seis meses despues. Se midieron la cantidad de productos de degradacion de irbesartan 15 (RRT 0,8) y la cantidad de lactona de atorvastatina como compuesto relacionado, un producto de degradacion acido representativo. Los resultados se muestran en las Tablas 4 a 6 y las Figuras 1 a 3.
Tabla 4
Lactona de atorvastatina despues de almacenamiento bajo condiciones aceleradas (40 °C, HR al 75 %)
Tensioactivo
Aditivo basico Ejemplo Inicial a meses de aceleracion 6 meses de aceleracion
NaHCOa Monocapa Ej. Comp. 3 0,08 0,10 0,15
Bicapa
Ej. 1 0,09 0,11 0,14
Carbonato de magnesio
Monocapa Ej. Comp. 4 0,11 0,17 0,22
Bicapa
Ej. 2 0,10 0,14 0,19
Monocapa Ej. Comp. 5 0,14 0,a6 0,62
Bicapa
Ej. 1 0,12 0,18 0,25
Poloxamero 188
NaHCOa Monocapa Ej. Comp. 6 0,12 0,22 0,a6
Bicapa
Ej. a 0,11 0,18 0,29
Carbonato de magnesio
Monocapa Ej. Comp. 7 0,1a 0,25 0,a8
Bicapa
Ej. 4 0,12 0,21 0,a1
Monocapa Ej. Comp. 8 0,25 0,72 1,14
Bicapa
Ej. 2 0,21 0,41 0,67
Tabla 5
Productos de degradation de irbesartan (RRT 0,8) despues de almacenamiento bajo condiciones aceleradas (40 °C, HR al 75 %)
Tensioactivo
Aditivo basico Ejemplo Inicial a meses de aceleracion 6 meses de aceleracion
NaHCOa Monocapa Ej. Comp. 3 0,01 0,10 0,25
Bicapa
Ej. 1 0,01 0,08 0,15
Carbonato de magnesio
Monocapa Ej. Comp. 4 0,02 0,11 0,2a
Bicapa
Ej. 2 0,01 0,07 0,16
Monocapa Ej. Comp. 5 0,00 0,0a 0,06
Bicapa
Ej. 1 0,01 0,02 0,05
Poloxamero 188
NaHCOa Monocapa Ej. Comp. 6 0,02 0,11 0,24
Bicapa
Ej. a 0,01 0,07 0,16
Carbonato de magnesio
Monocapa Ej. Comp. 7 0,01 0,10 0,25
Bicapa
Ej. 4 0,01 0,06 0,15
Monocapa Ej. Comp. 8 0,01 0,04 0,07
Bicapa
Ej. 2 0,00 0,02 0,05
Tabla 6
Compuestos relacionados de comprimidos sencillos despues de almacenamiento bajo condiciones aceleradas
(40 °C, HR al 75 %)
Ejemplo
Aditivo basico Tensioactivo Lactona de atorvastatina Producto de degradacion de irbesartan (RRT 0,8)
Ej. Comp. 9
Comprimido sencillo Inicial 0,00
3 meses de aceleracion
0,03
6 meses de aceleracion
0,06
Ej. Comp. 10
Poloxamero 188 Inicial 0,00
3 meses de aceleracion
0,04
6 meses de aceleracion
0,07
Ej. Comp. 11
NaHCO3 Inicial 0,06
3 meses de aceleracion
0,09
6 meses de aceleracion
0,12
Ej. Comp. 12
Carbonato de magnesio Inicial 0,09
3 meses de aceleracion
0,13
6 meses de aceleracion
0,16
Ej. Comp. 13
Inicial 0,12
3 meses de aceleracion
0,30
6 meses de aceleracion
0,50
Como se muestra en las Tablas 4 a 6 y las Figuras 1 a 3, las cantidades de lactona de atorvastatina y productos de degradacion de irbesartan (RRT 0,8) hablan incrementado bajo condiciones aceleradas con el tiempo. En particular, 5 la estabilidad de un farmaco despues de 6 meses bajo condiciones aceleradas es el factor crltico en la determinacion de la vida de almacenamiento del farmaco. Compuestos relacionados no deberlan ser mas del 0,2 % para irbesartan y no mas de 0,25 % para atorvastatina, hasta 6 meses de aceleracion, basandose en las directrices de la ICH.
Cuando las formulaciones compuestas bicapa del Ejemplo 1 a 4 y los Ejemplos Comparativos 1 y 2 se compararon 10 como se muestra la Tabla 4 y la Figura 1, los grupos experimentales que contienen un aditivo basico tales como NaHCO3 o carbonato de magnesio (Ejemplos 1 y 2) mostraron estabilidad mas aumentada que el grupo experimental que no tiene aditivo basico (Ejemplo Comparativo 1), en cuanto a la cantidad de lactona de atorvastatina generada. Ademas, las formulaciones compuestas bicapa (Ejemplos 1 y 2) mostraron estabilidad mas aumentada que las formulaciones compuestas monocapa (Ejemplos Comparativos 3 a 8), en terminos de la cantidad 15 de lactona de atorvastatina generada.
Ademas, se confirmo a partir de la Tabla 5 y la Figura 2 que la configuracion de los comprimidos bicapa podrla mejorar la estabilidad de las formulaciones inhibiendo la interaccion entre un aditivo basico tal como carbonatos e irbesartan. Mas particularmente, cuando un aditivo basico tal como NaNCO3 o carbonato de magnesio se incluye en una formulacion (Ejemplo Comparativo 3 a 4) mostro incremento rapido en la cantidad de compuestos relacionados
5
10
15
20
25
30
35
40
comparados con cuando no esta incluido aditivo basico en una formulacion (Ejemplo Comparativo 1 a 2), pero los Ejemplos 1 a 4 en forma de formulaciones compuestas bicapa mostraron cantidad disminuida de compuestos relacionados a pesar de que contienen un aditivo basico para encontrar el requerimiento de las directrices de la ICH.
En resumen, los aditivos basicos tienen problemas en la reduccion de la estabilidad de irbesartan a pesar del mejoramiento de la estabilidad de atorvastatina. Sin embargo, la formulacion inventiva puede minimizar el contacto de entre farmacos o entre un farmaco y una sustancia que afecta de manera adversa la estabilidad del farmaco, conduciendo a la estabilidad mejorada en la preparation y almacenamiento de la formulacion compuesta de irbesartan-atorvastatina.
Ejemplo experimental 2: ensayo de disolucion
El Ejemplo Comparativo 3, Ejemplo 1, Ejemplo Comparativo 9 y Aprovel 150 mg (un farmaco control, Sanofi-aventis) se ensayaron usando el ensayo de disolucion de “comprimido de irbesartan” de la USP. Las muestras se tomaron a los 5, 10, 15, 20 y 30 min despues de la initiation del ensayo y se midieron las tasas de disolucion. Los resultados se muestran en la Figura 4.
Ademas, se ensayaron el Ejemplo Comparativo 3, Ejemplo 1, Ejemplo Comparativo 9 y Lipitor 20 mg (un farmaco control, Pfizer) usando el aparato USP 2, en 900 ml de agua con velocidad de paleta de 50 rpm. Las muestras se tomaron a los 5, 10, 15, 30 y 45 min y se midieron las tasas de disolucion. Los resultados se muestran en la Figura 5.
A partir de los resultados de las Figuras 4 y 5, se encontro que la formulacion monocapa influla en la reduccion de la disolucion de irbesartan y atorvastatina, mientras que las formulaciones bicapa no influlan en los compuestos anteriores para mostrar tasas de disolucion comparables al farmaco control. Por tanto, la formulacion bicapa en la que se separan dos farmacos uno de otro serla preferible en la preparacion de formulaciones compuestas de irbesartan-atorvastatina para mejorar la tasa de disolucion.
Ejemplo 3: Evaluacion de la solubilidad de saturacion de irbesartan
Se midio la estabilidad de saturacion de irbesartan en el Ejemplo Comparativo 1, Ejemplo Comparativo 9 y Ejemplo 1. El ensayo se llevo a cabo usando diez (10) comprimidos y el aparato USP 2, en 1.000 ml de agua y 1.000 ml de solution a pH 6,8 con velocidad de paleta de 50 rpm. Despues de 12 horas de ensayo, se tomaron soluciones muestras y se midio su solubilidad de saturacion, y los resultados se muestran en la Figura 6.
A partir de los resultados de la Figura 6, se revelo que el comprimido sencillo de irbesartan (Ejemplo Comparativo 9) mostro una baja solubilidad de saturacion en agua y solucion a pH 6,8 debido a hidrofobicidad de irbesartan, y tambien que la formulacion compuesta de atorvastatina que no contiene irbesartan y un aditivo basico (Ejemplo Comparativo 1) mostro una baja estabilidad de saturacion comparable con el comprimido sencillo de irbesartan, mientras que la formulacion compuesta que contiene un aditivo basico (Ejemplo 1) mostro altos incrementos en agua y solucion a pH 6,8. Por tanto, se encontro que el aditivo basico mejora la solubilidad de irbesartan insoluble en agua.
Ejemplo experimental 4: Evaluacion de la biodisponibilidad de irbesartan
Se valoro la biodisponibilidad en el Ejemplo 1 y el Ejemplo Comparativo 9 usando perros Beagle. Seis Beagles se sometieron a estudio aleatorio cruzado, y los resultados se muestran en la Tabla 7 y la Fig. 7. La Fig. 7 muestra la concentration en plasma media calculada (mg/ml) frente a tiempo (h) para irbesartan sobre una escala lineal.
Tabla 7
Parametros farmacocineticos de irbesartan
Irbesartan
Parametros
Ejemplo 1 Ejemplo Comparativo 9
AUC0-48 (ng h/ml)
19677,4±5168,8 9760,7±6856,2
Cmax (ng/ml)
13428,3±8016,0 5438,0±2656,6
T max (h)
1,1 ±0,5 0,7±0,3
Como se muestra en la Tabla 7 y la Figura 7, la formulacion compuesta de irbesartan-atorvastatina que contiene un
aditivo basico (Ejemplo 1) mostro una biodisponibilidad superior de irbesartan que la formulacion sencilla de irbesartan (Ejemplo Comparativo 9), la cual se creyo que esta asociada con el incremento en solubilidad. Por tanto, se encontro que un aditivo basico mejora la solubilidad de irbesartan y, finalmente, su biodisponibilidad.
Aunque la invencion se ha descrito con respecto a las anteriores realizaciones especlficas, se deberla reconocer 5 que diversas modificaciones y cambios se pueden realizar a la invencion por los expertos en la tecnica que tambien caen dentro del alcance de la invencion definida por las reivindicaciones adjuntas.

Claims (11)

  1. 5
    10
    15
    20
    25
    30
    35
    REIVINDICACIONES
    1. Una formulacion farmaceutica en forma de un comprimido que comprende:
    a) una primera capa que contiene irbesartan o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo; y
    b) una segunda capa que contiene un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un aditivo basico, en la que el aditivo basico esta contenido solo en la segunda capa; y en la que el aditivo basico es NaHCO3, MgHCO3 o una mezcla de los mismos.
  2. 2. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa se selecciona del grupo que consiste en rosuvastatina, lovastatina, atorvastatina, pravastatina, fluvastatina, pitavastatina, simvastatina, rivastatina, cerivastatina, velostatina, mevastatina y sales farmaceuticamente aceptables, precursores y mezclas de los mismos.
  3. 3. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 2, en la que el inhibidor de la HMG-CoA reductasa es atorvastatina.
  4. 4. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que el aditivo basico esta incluido en una cantidad de 2 a 10 partes en peso basado en 1 parte del inhibidor de la HMG-CoA reductasa.
  5. 5. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que el aditivo basico esta incluido en una cantidad de 0,2 a 10 partes en peso basandose en 1 parte de irbesartan.
  6. 6. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que la segunda capa de la formulacion comprende ademas un diluyente soluble en agua seleccionado del grupo que consiste en manitol, sacarosa, lactosa, sorbitol, xilitol, glucosa y mezclas de los mismos.
  7. 7. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que la segunda capa de la formulacion comprende ademas desintegrantes, ligantes, vehlculos, rellenos, lubricantes, modificadores de reologla, retardantes de cristalizacion, solubilizadores, agentes colorantes, modificadores de pH, tensioactivos, emulsionantes, agentes de revestimiento o mezclas de los mismos.
  8. 8. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que la primera capa de la formulacion comprende ademas ligantes, desintegrantes, lubricantes, tensioactivos o mezclas de los mismos.
  9. 9. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que la formulacion comprende irbesartan o una sal farmaceutica aceptable del mismo en una cantidad de 8 mg a 600 mg por forma de dosis unitaria.
  10. 10. La formulacion farmaceutica de la reivindicacion 1, en la que la formulacion comprende el inhibidor de la HMG- CoA reductasa en una cantidad de 0,5 mg a 100 mg por forma de dosis unitaria.
  11. 11. Un metodo para preparar la formulacion farmaceutica en forma de un comprimido de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, que comprende las etapas de:
    (i) granulacion de irbesartan o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo para obtener granulos para una primera capa;
    (ii) granulacion de una mezcla de un inhibidor de la HMG-CoA reductasa y un aditivo basico para obtener granulos para una segunda capa; y
    (iii) compresion de los granulos para la primera capa y la segunda capa en un comprimido bicapa,
    en el que el aditivo basico esta contenido solo en la segunda capa; y
    en el que el aditivo basico es NaHCO3, MgCO3 o una mezcla de los mismos.
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