WO2009134057A2 - 안지오텐신-ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 약제학적 제제 - Google Patents

안지오텐신-ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 약제학적 제제 Download PDF

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    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical preparations which enhance the efficacy when used as a single agent.
  • the present invention also relates to pharmaceutical preparations that reduce side effects and further enhance drug efficacy when taken concurrently with other drugs.
  • Hypertension is a major cause of death of cardiovascular disease and causes fatal diseases such as stroke, myocardial infarction, congestive heart failure, and peripheral vascular disease.
  • blood pressure does not remain constant during the day and at night, because the predictable changes over the course of 24 hours in environmental and physiological variability create the biorhythm cycle of blood pressure and heart rate. Blood pressure in non-dippers rises suddenly when they wake up in the morning and peaks during the daytime activity.
  • angiotensinogen is converted into angiotensin I by renin secreted by the kidney, and angiotensin I is converted into angiotensin II by angiotensin-converting enzyme.
  • Angiotensin II produced here constricts blood vessels and reabsorbs NaCl and water in the kidneys.
  • the renin-angiotensin-aldosterone system works mainly at night to actively produce vasoconstrictors aldosterone and angiotensin II, thus contributing to the increase in blood pressure from the night to the morning. [The cardiovascular continuum and renin-angiotensin-aldosterone system blockade . J Hypertens Suppl. 2005 Apr; 23 (1): S9-17].
  • Angiotensin-II-receptor blockers block angiotensin II, one of the main causes of vasoconstriction, to bind to the AT1 receptor in angiotensin receptors and have been shown to reduce blood pressure in both myocardial systolic and diastolic.
  • renin renin
  • Evening medications are recommended to maintain blood pressure lowering from midnight to early morning when the synthesis of angiotensin and aldosterone, which directly contributes to sleep time and blood pressure rise.
  • Patterns of blood pressure response Day and night variations; Am J Hypertens. 2001 April; 14 (4, Part 2) 262A, Preventing increase in early morning blood pressure, heart rate, and the rate-pressure product with controlled onset extended release verapamil at bedtime versus enalapril, losartan, and placebo on rising; Am Heart J.
  • the renin-angiotensin-aldosterone system which is a blood pressure raising factor, mainly operates at night to actively produce vasoconstrictors aldosterone and angiotensin II, thereby inhibiting aldosterone production and selectively blocking the AT1 receptor among angiotensin receptors.
  • Receptor blockers should be taken at midnight.
  • angiotensin-II-receptor blocker single agents that are released directly in the existing in vivo are generally administered at morning or dinner time.
  • aldosterone and angiotensin II which are the vasoconstrictors that are synthesized during sleep, may not be effectively inhibited.
  • the anti-concentration effect cannot be shown until the early morning time when blood pressure peaks during the next day.
  • a single angiotensin-II-receptor blocker which is released in vivo directly, does not achieve the maximum anti-pressure effect in the early morning hours when blood pressure peaks during the day.
  • angiotensin-II-receptor blocker monoclonal agents released immediately in vivo at night to take at the time of maximal antihypertensive effect decreases patient compliance, making it difficult to adhere to the medications and making disease treatment difficult.
  • hypertensive disease The major onset age of hypertensive disease is often older than 40 years, and often accompanied by other diseases.
  • drugs that are additionally taken to treat several diseases simultaneously.
  • simvastatin, atorvastatin, etc . As an antihypertensive agent, amlodipine, felodipine, carvedilol, aliskiren, etc .;
  • antihistamines, loratatin, azelastine and the like As an antihistamines, loratatin, azelastine and the like; Acetaminophen, tramadol, etc. as an analgesic agent; Amitriptyline, imipramine, etc.
  • Warfarin and the like as an anticoagulant
  • Chloropromazine, granistron and the like as an anti-emetic agent
  • Carbamazepine and the like as an anticonvulsant
  • Isotretinoin etc. as an acne treatment agent (retinoid); Risperidone and the like as antipsychotics
  • Bupropine, venlafaxine, etc. as an antidepressant agent
  • Porsamprenavir and the like as an HIV antiviral agent (protease inhibitor); Itraconazole etc. as an antifungal agent
  • Pioglitazone, etc. as a chiazolidinediol type diabetes treatment agent
  • Sibutramine etc. as a therapeutic agent for obesity
  • Sildenafil and the like as an erectile dysfunction treatment agent
  • Tolterodine and the like for treating urinary incontinence.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor simvastatin and angiotensin-II-receptor blocker losartan among the drugs metabolized by cytochromes in the liver, have the following problems.
  • Plasma clearance was 600 mL / min for losartan and 50 mL / min for active metabolite, showing a slower rate of disappearance of the active metabolite, thus playing an important role in maintaining sustained action time.
  • Simvastatin which is used in combination with the drug, strongly inhibits the conversion of HMG-CoA reductase [3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme reductase] to mevalonate to inhibit the production of cholesterol in the liver.
  • LDL-C low density lipoprotein cholesterol
  • simvastatin by itself, is inactive, but in the form of ⁇ -hydroxy acid, which is active in the liver, is metabolized by the enzyme cytochrome P450 3A4 in the liver and excreted from the liver, acting in the liver.
  • an angiotensin-II-receptor blocker and a drug metabolized by hepatic cytochromes are competing with each other in vivo. Problems with drug interactions occur, such as decreased drug efficacy or increased side effects. Therefore, not only the problem of not treating both hypertension and other diseases due to the combined administration of drugs, but also the problem of drug interactions when taken simultaneously.
  • angiotensin-II-receptor blocker which is released immediately in vivo, is metabolized by cytochromes in the liver to solve this metabolic enzyme interaction problem and to take it during the time of maximal pharmacological effect of the angiotensin-II-receptor blocker. Taking these medications two to four hours after taking them will make the patient less compliant, making it difficult to treat the disease.
  • drugs that inhibit Cytochrome P 450-based enzymes that metabolize and activate Losartan.
  • hepatic hepatitis is dose-dependent, it can destroy the liver several times when taking multiple drugs, and the chance of hepatitis is increased by taking angiotensin-II-receptor blockers for a long time alone. This hepatitis is the destruction of liver parenchymal cells and the destruction of the lobe.
  • the first condition caused by oxidative stress is fatty liver, in which more than 5% of the liver cell weight is increased by lipid peroxide. These fatty livers are soon exacerbated by hepatitis, which destroys the liver, leading to necrosis of the liver cells. When hepatocytes are necrotic, enzymes such as GPT and GOT that are active in hepatocytes are released and released into the blood. All types of liver toxicity are proportional to sGPT levels. Thus, the way to lower sGPT is the basis for treating liver disease [Cecil's text book of medicine]. In addition, in order to prevent hepatotoxicity of drugs, there is a method of lowering sGPT within the normal range by inhibiting lipid peroxide formation by administering an antioxidant or the like.
  • Lipid peroxide inhibition in the liver must first occur in the cell membrane. Because lipids are concentrated in the cell membrane, oxidative stress is concentrated. In these cell membranes, vitamin E removes peroxyl and hydroxy radicals to protect the cell membranes from oxidative stress, and single oxygen is removed by carotenoid vitamin A. Vitamin E, which performs antioxidant activity, is regenerated by vitamin C. Used vitamin C is regenerated by Glutathione, and Glutathione is regenerated by Cysteine. Therefore, a series of antioxidant activities require the antioxidant environment of connected systems such as vitamin E, vitamin C, Glutathione and Cysteine.
  • silymarin or biphenyl dimethyl dicarboxylate is a herb known to detoxify pharmacological hepatitis by inhibiting oxidative stress on cell membranes.
  • microbiliary obstruction in the liver one of the conditions of drug hepatitis, is a condition in which cell destruction does not escape into the biliary tract and causes continuous hepatic cells to be destroyed.
  • Ursodesoxycholic acid is used for these drug liver disorders. ) Does not act as an antioxidant but acts as a surfactant, but prevents worsening of the condition caused by oxidative stress and increases liver cell regeneration ability.
  • the inventors of the present invention further enhance the efficacy of the angiotensin-II-receptor blocker when used as a single agent, and reduce the side effects when co-administered with other drugs.
  • the present invention has been completed.
  • the present invention has been completed to develop a formulation that is excellent in patient compliance, can prevent drug interaction, and can prevent liver damage during long-term administration.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to provide an agent that can be excellent in patient compliance when the angiotensin-II-receptor blocker is administered, can prevent drug interaction, and can prevent liver damage during long-term administration.
  • the present invention provides a pharmaceutical formulation comprising an angiotensin-II-receptor blocker and a release controlling substance.
  • the angiotensin-II-receptor blocker is released within 40% by weight within 4 hours after oral administration, preferably within 30% by weight within 4 hours after oral administration.
  • Angiotensin-II-receptor blockers in the formulations of the present invention comprise 2.5 to 1200 mg per unit formulation, preferably 5 to 600 mg.
  • the preparation of the present invention further comprises a hepatitis preventive and inhibitor as an active ingredient, and the hepatitis preventive and inhibitor is included in the formulation of 0.01 ⁇ g to 1 g, preferably 0.1 ⁇ g to 200 mg.
  • the hepatitis preventive and inhibitors include beta-carotene ( ⁇ -carotene), riboflavin (riboflavin), riboflavin tetrabutyrate, riboflavin rocoat, riboflavin phosphate sodium, ascorbic acid ( ascorbic acid, ascorbyl palmitate, calcium ascorbate, ascorbate nicotinamide ascorbate, sodium ascorbate, dehydroascorbic acid, cholecal Cholecalciferol, cholecalciferolic acid, ergocalciferol, tocopherol, tocopherol acetate, tocopherol calcium, tocopherol calcium uccinate Amino acids such as cysteine, cysteine hydorchlori, and / or tocopherol succinate de, cysteine malate, methyl cysteine, carboxymethyl cysteine, methyl cysteine hydrochloride, acetylcysteine, gluta
  • ATSO Ag ents for Liver and Gallbladder (Hepato protectors), cycloxilic acid, citiolone, urazamide, azinamide, hymecromone, and / or naph Seven-acid ( ⁇ -naphthyl acetic acid) can be used.
  • the hepatitis prophylactic and inhibitors include their pharmaceutically acceptable salts and derivatives and analogs which exhibit equivalent pharmacological activity.
  • Angiotensin-II-receptor blockers in the formulations of the invention are losartan, valsartan, telmisartan, irbesartan, candesartan, olmesartan, iprosartan, their isomers, their pharmaceutically acceptable salts, And their prodrugs.
  • the prodrug of the candesartan is decomposed into the active ingredient candesartan in the body, candesartan cilexetil is preferred, the olmesartan prodrug is decomposed into the active ingredient olmesartan in the body, Olmesartan medoxomil is preferred.
  • the release controlling substance in the formulation of the present invention is at least one selected from an enteric polymer, a water insoluble polymer, a hydrophobic compound, a hydrophilic polymer, and a mixture thereof, preferably at least one selected from a water insoluble polymer and an enteric polymer.
  • the release controlling substance may be used in an amount of 0.05 to 30 parts by weight based on 1 part by weight of the angiotensin-II-receptor blocker. If the amount is less than the above range, a sufficient delayed release property may not be obtained. No significant clinical effect can be obtained.
  • the release controlling substance comprises 0.01 to 100 parts by weight based on 1 part by weight of angiotensin-II-receptor blocker.
  • the release control material may be difficult to have a sufficient delay time of less than 0.01 parts by weight, and release of the drug above 100 parts by weight may be difficult to obtain a significant clinical effect.
  • the enteric polymer is insoluble or stable under acidic conditions of less than pH 5, and refers to a polymer that is dissolved or decomposed under specific pH conditions of pH 5 or higher.
  • the enteric polymer that can be used in the present invention is at least one selected from the group consisting of an enteric cellulose derivative, an enteric acrylic acid copolymer, an enteric polymethacrylate copolymer, an enteric maleic acid copolymer, an enteric polyvinyl derivative, and a mixture thereof. .
  • the enteric cellulose derivative may be hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate (or hypromellose acetate succinate), hydroxypropylmethyl cellulose phthalate (or hypromellose phthalate), hydroxymethylethyl cellulose phthalate , Cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate maleate, cellulose benzoate phthalate, cellulose propionate phthalate, methyl cellulose phthalate, carboxymethylethyl cellulose, ethyl hydroxyethyl cellulose phthalate, methyl hydroxyethyl cellulose and their At least one selected from a mixture;
  • the enteric acrylic acid copolymers include styrene-acrylic acid copolymers, methyl acrylate-acrylic acid copolymers, methyl methacrylate acrylates, butyl acrylate-styrene-acrylic acid copolymers, methyl acrylate-methacrylic acid-o
  • the enteric maleic acid-based copolymer may be a vinyl acetate-maleic anhydride copolymer, a styrene-maleic anhydride copolymer, a styrene-maleic acid monoester copolymer, a vinyl methyl ether-maleic anhydride copolymer, an ethylene-maleic anhydride copolymer, or a vinyl butyl ether At least one selected from maleic anhydride copolymer, acrylonitrile-methyl methacrylate, maleic anhydride copolymer, butyl styrene-maleic-maleic anhydride copolymer and mixtures thereof;
  • the enteric polyvinyl derivative is preferably at least one selected from polyvin
  • Preferred examples of the enteric polymer in the formulation of the present invention are at least one selected from hydroxypropylmethylcellulose phthalate and ethyl methacrylate copolymer.
  • the enteric polymer is preferably hydroxypropylmethylcellulose phthalate or methyl methacrylate acrylic acid copolymer.
  • the enteric polymer may be included in an amount of 0.1 parts by weight to 20 parts by weight, preferably 0.5 parts by weight to 10 parts by weight, and less than 0.1 parts by weight, with respect to 1 part by weight of the active ingredient. For example, if the amount exceeds 20 parts by weight, the total weight of the preparation may be unnecessarily increased or the elution may be excessively delayed.
  • the water insoluble polymer refers to a polymer that is not soluble in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug.
  • the water-insoluble polymers usable in the present invention include polyvinyl acetate, water-insoluble polymethacrylate copolymers (e.g. poly (ethylacrylate, methyl methacrylate) copolymers (e.g. Eudragit NE30D), poly (ethylacrylic) Latex, methyl methacrylate, trimethylaminoethyl methacrylate chloride) copolymer (e.g.
  • Eudragit RS PO Eudragit RS PO
  • ethyl cellulose, cellulose ester, cellulose ether, cellulose acylate, cellulose dicylate, cellulose triacyl At least one selected from the group consisting of latex, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate and mixtures thereof is preferred, and more preferably at least one selected from polyvinylacetate, ethylcellulose, and cellulose acetate.
  • the water-insoluble polymer may be included in an amount of 0.1 parts by weight to 30 parts by weight, preferably 0.5 parts by weight to 20 parts by weight, and less than 0.1 parts by weight based on 1 part by weight of the active ingredient. If the content is more than 30 parts by weight, the dissolution may be excessively delayed.
  • the hydrophobic compound refers to a substance that does not dissolve in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug.
  • the hydrophobic compound usable in the present invention means at least one selected from the group consisting of fatty acids and fatty acid esters, fatty alcohols, waxes, inorganic substances, and mixtures thereof.
  • the fatty acids and fatty acid esters are selected from glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate, glyceryl distearate, glyceryl bihenate, cetyl palmitate, glyceryl monooleate, stearic acid and mixtures thereof.
  • Fatty acid alcohols are at least one selected from cetostearyl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol and mixtures thereof;
  • the waxes are at least one selected from carnauba wax, beeswax, microcrystalline wax, and mixtures thereof;
  • the inorganic material is preferably at least one selected from talc, precipitated calcium carbonate, calcium dihydrogen phosphate, zinc oxide, titanium oxide, kaolin, bentonite, montmorillonite, bum and mixtures thereof, and carnauba wax is more preferred.
  • the hydrophobic compound may be included in an amount of 0.1 parts by weight to 20 parts by weight, preferably 0.5 parts by weight to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of the active ingredient, and when less than 0.1 parts by weight, the release of the drug may not be controlled. In case of more than 20 parts by weight, excessive elution may be delayed.
  • the hydrophilic polymer refers to a polymeric material that is dissolved in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug.
  • the hydrophilic polymer usable in the present invention may be at least one selected from the group consisting of sugars, cellulose derivatives, gums, proteins, polyvinyl derivatives, hydrophilic polymethacrylate copolymers, polyethylene derivatives, carboxyvinyl copolymers, and mixtures thereof. Can be.
  • sugars are dextrins, polydextrins, dextran, pectin and pectin derivatives, alginates, polygalacturonic acids, xylans, arabinoxylans, arabinogalactans, starches, hydroxypropylstarches, amylose, amylopectins, and their One or more selected from mixtures;
  • Cellulose derivatives include hydroxypropylmethylcellulose (or hypromellose), hydroxypropylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, carboxymethylcellulose sodium, hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, At least one selected from hydroxyethyl methyl cellulose, and mixtures thereof;
  • the gum is at least one selected from guar gum, locust bean gum, tragacanta, carrageenan, acacia gum, arabic gum, gellan gum, xanthan gum, and mixtures thereof;
  • Proteins may be at least one selected from gelatin
  • hydrophilic polymer are one selected from polyvinyl pyrrolidone, hydroxypropyl cellulose, hypromellose, and poly (ethyl acrylate-methyl methacrylate-triethylaminoethyl-methacrylate chloride) copolymer. That's it.
  • the hydrophilic polymer may be included in an amount of 0.05 parts by weight to 30 parts by weight, preferably 0.5 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of the active ingredient, and when it is less than 0.05 parts by weight, the release rate may not be controlled. If the excess is excessive, there is a fear that excessive dissolution is delayed.
  • the formulations of the present invention may be used in the form of pharmaceutically acceptable diluents, binders, disintegrants, lubricants, pH adjusters, dissolution aids, etc., if necessary, within the scope of not impairing the effects of the present invention. It can be formulated using further within the range which does not interfere with.
  • the additive includes 0.1 to 300 parts by weight based on 1 part by weight of the active ingredient.
  • the diluent may be starch, microcrystalline cellulose, lactose, glucose, mannitol, alginate, alkaline earth metal salts, clay, polyethylene glycol, dicalcium phosphate, or a mixture thereof.
  • the binder is starch, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, mannitol, sucrose, lactose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, natural gum, synthetic gum, polyvinylpyrrolidone Copolymers, povidone, gelatin, mixtures thereof, and the like.
  • the disintegrant may be starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or starch gelatinized starch (starch starch); Clay such as bentonite, montmorillonite, or veegum; Celluloses such as microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose or carboxymethyl cellulose; Algins such as sodium alginate or alginic acid; Crosslinked celluloses such as croscarmellose sodium; Gums such as guar gum and xanthan gum; Crosslinked polymers such as crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone); Effervescent agents such as sodium bicarbonate, citric acid, or mixtures thereof can be used.
  • starch starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or starch gelatinized starch (starch starch); Clay such as bentonite, montmorillonite, or veegum; Celluloses such as microcrystalline cellulose, hydroxypropyl cellulose
  • the lubricant is talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, glyceryl monorate, glyceryl monostearate, glyceryl palmi Tostearate, polyethylene glycol, or mixtures thereof.
  • the stabilizer may be ascorbic acid, citric acid, butylated hydroxy anisole, butylated hydroxy toluene, tocopherol derivatives and the like.
  • an alkalizing agent which is a salt of an alkali metal, a salt of an alkaline earth metal, or a mixture thereof, may be used.
  • calcium carbonate, sodium carbonate, sodium bicarbonate, magnesium oxide, magnesium carbonate, sodium citrate, or the like may be used. Can be.
  • the pH adjusting agent may be an acidifying agent such as acetic acid, adipic acid, ascorbic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid, and a basicizing agent such as precipitated calcium carbonate, aqueous ammonia, and meglumine.
  • an acidifying agent such as acetic acid, adipic acid, ascorbic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid, and a basicizing agent such as precipitated calcium carbonate, aqueous ammonia, and meglumine.
  • the dissolution aid may be used polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as sodium lauryl sulfate, polysorbate, sodium docusate and the like.
  • a pharmaceutically acceptable additive may be selected and used in the preparation of the present invention as various additives selected from colorants and fragrances.
  • the range of additives usable in the present invention is not limited to the use of such additives, and the above additives may be formulated to contain a range of dosages, usually by selection.
  • the formulations of the invention can be implemented in a variety of formulations. That is, the preparation of the present invention can be formulated into tablets, powders, granules, capsules and the like such as uncoated tablets, film coated tablets, multilayer tablets, nucleated tablets and the like.
  • the uncoated tablet may be formed by compressing a granule including an angiotensin-II-receptor blocker and a release controlling substance with a tableting machine or the like.
  • the uncoated tablet may be prepared by coating particles, granules, or pellets containing an angiotensin-II-receptor blocker with a release control material, and then mixing the same with a pharmaceutically acceptable excipient and tableting them to a certain amount of weight.
  • the film-coated tablet may be a tablet coated with a film coating layer containing an emission control material using a coating machine or the like containing an angiotensin-II-receptor blocker.
  • the film-coated tablets are prepared by tableting particles, granules and pellets containing angiotensin-II-receptor blocker in a predetermined amount, and then coating the tablets with a release control material and drying them to produce film-coated tablets, or obtained film coating Tablets may be coated with a coating solution to improve stability to prepare a film coated tablets.
  • the uncoated tablet tablets with delayed-release granules may be prepared by coating with a coating liquid for the purpose of improving stability or delaying drug release.
  • the multilayer tablet may be a tablet formed by layering a layer comprising an angiotensin-II-receptor blocker and an emission control material and a layer containing an emission control material.
  • the layer comprising the release controlling substance can be formulated to not include an angiotensin-II-receptor blocker.
  • the multilayer tablet comprises a pharmaceutically acceptable excipient with one release comprising particles, granules, pellets and a pharmaceutically acceptable excipient coated with a release controlling substance comprising an angiotensin-II-receptor blocker.
  • One layer (delayed-releasing layer) can be added to produce a double tablet using a multi-layer tablet press. If necessary, one layer may be added to prepare a multilayered tablet in which triple or more layers are added or coated to prepare a coated multilayer tablet.
  • the nucleated tablet may be a tablet comprising an inner core tablet including an angiotensin-II-receptor blocker and an emission control material, and an outer layer including an emission control material surrounding an outer surface of the inner core tablet. That is, the nucleated tablet is a tablet composed of a coating layer surrounding the outer surface of the tablet including an angiotensin-II-receptor blocker and containing an emission control material, and an outer layer surrounding the outer surface of the coating layer and containing an emission control material, or by osmotic pressure. It may be an osmotic nucleated tablet including an osmotic inner nuclear tablet that releases a drug as an inner nucleus.
  • the capsule may be in the form of one or more selected from particles, granules, pellets and tablets filled into the capsule.
  • the capsule comprises an angiotensin-II-receptor blocker and is filled with the granules coated with the release control material in the capsule charger as it is, or in the capsule charger together with particles, granules containing a pharmaceutically acceptable excipient or release control material.
  • Capsules can be prepared by filling and filling.
  • the capsule may be filled into the capsule with a pellet coated with a release control material comprising an angiotensin-II-receptor blocker as it is, or in a capsule charger together with particles and granules containing a pharmaceutically acceptable excipient or release control material.
  • Capsules can be prepared by filling and filling.
  • the capsule may be filled directly into the capsule film-coated tablet coated with a release control material comprising an angiotensin-II-receptor blocker, or the capsule together with particles and granules containing a pharmaceutically acceptable excipient or release control material.
  • Capsules can be prepared by filling into a charger.
  • the formulation according to the present invention may be provided in a state such as uncoated tablet without additional coating, but may be in the form of a coated tablet further comprising a coating layer by forming a coating layer on the outside of the formulation, if necessary.
  • a coating layer By forming the coating layer, it is possible to provide a formulation that can further ensure the stability of the active ingredient.
  • the method of forming the coating layer may be appropriately selected by a person skilled in the art from the method of forming a film-like coating layer on the surface of the tablet layer, a method such as a fluidized bed coating method, a fan coating method may be applied, and preferably Fan coating can be applied.
  • the coating layer may be formed by using a coating agent, a coating aid, or a mixture thereof.
  • the coating agent may be a cellulose derivative such as hydroxypropylmethylcellulose, hydroxypropylcellulose, sugar derivatives, polyvinyl derivatives, waxes, or fatty acids. , Gelatin, or a mixture thereof, and the like, and a coating aid may be polyethylene glycol, ethyl cellulose, glycerides, titanium oxide, talc, diethyl phthalate, or a mixture thereof.
  • the coating layer may be included in the range of 0.5 to 15 weight percent (% w / w) based on the total weight of the tablet.
  • the formulation of the present invention includes an osmotic pressure control agent and may be coated with a semipermeable membrane coating base.
  • the osmotic pressure regulator is preferably at least one selected from the group consisting of magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium chloride, lithium chloride, potassium sulfate, sodium sulfate, lithium sulfate, sodium sulfate and mixtures thereof.
  • the osmotic pressure control agent may be included in an amount of 0.01 parts by weight to 10 parts by weight, preferably 0.05 parts by weight to 0.5 parts by weight, with respect to 1 part by weight of the active ingredient. In case of more than 10 parts by weight, drug release may be delayed and it may be difficult to obtain a significant clinical effect.
  • the semi-permeable membrane coating base is a substance to be blended into the coating layer of the pharmaceutical formulation, and refers to a substance used to form a membrane that allows some components to pass but does not pass other components.
  • the semi-permeable coating base may use the above-mentioned water-insoluble polymer.
  • the semipermeable membrane coating base in the present invention is, for example, polyvinyl acetate, polymethacrylate copolymer, poly (ethylacrylate, methyl methacrylate) copolymer, poly (ethylacrylate, methyl methacrylate, trimethylaminoethylmethacrylate Late chloride) copolymer, ethyl cellulose, cellulose ester, cellulose ether, cellulose acylate, cellulose dicylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate and mixtures thereof The above is mentioned.
  • the semi-permeable membrane coating base may be included in an amount of 0.01 parts by weight to 10 parts by weight, preferably 0.05 parts by weight to 1.25 parts by weight, with respect to 1 part by weight of the active ingredient, and when it is less than 0.01 parts by weight, it may be difficult to have a sufficient delay time. And, if more than 10 parts by weight there is a problem that the release of the drug does not occur or the delay time is long.
  • the formulation of the present invention may be administered once a day between 5 and 11 pm and may be co-administered with drugs that are metabolized by cytochromes.
  • the drug metabolized by the cytochrome may be a lipid inhibitor which is at least one selected from simvastatin and atorvastatin; Antihypertensive agents that are one or more selected from amlodipine, felodipine, carvedilol, and aliskiren; An antihistamine, which is at least one selected from loratatin, and azelastine; Analgesics which are at least one selected from acetaminophen, and tramadol; Antidepressant, which is at least one selected from amitriptyline, and imipramine; Anticoagulants that are warfarin; An anti-emetic agent which is at least one selected from chloropromazine, and granistron; Anticonvulsants that are carbamazepine; Isotretinoin acne treatment (retinoids); Antipsychotics that are risperidone; Antidepressants at least one selected from bupropine, and venlafaxine; Possamprenavir HIV
  • the present invention also provides a pharmaceutical formulation comprising a prior-release compartment comprising a hepatitis preventive and inhibitor as a pharmacologically active ingredient, and a delayed-release compartment comprising an angiotensin-II-receptor blocker as a pharmacologically active ingredient.
  • the active ingredient included in the delayed-release compartment is released 1 hour to 4 hours after the release of the active ingredient included in the prior-release compartment, and 40% or less of the active ingredient included in the delayed-release compartment is prerelease. Release within 4 hours after the start of release of the active ingredient included in the compartment.
  • the active ingredient included in the pre-release compartment is released at least 85% by weight within 1 hour after the start of release.
  • Hepatitis prophylaxis and inhibitors in the formulations of the present invention include 0.01 ⁇ g-1 g of the formulation.
  • angiotensin-II-receptor blocker in the formulation of the present invention comprises 5 to 600 mg of the formulation.
  • Pre-release compartment refers to the compartment that is released earlier than the delayed-release compartment in the pharmaceutical formulation of the present invention, and may further include a pharmaceutically acceptable additive as necessary in addition to the pharmacologically active ingredient.
  • the pharmacologically active ingredient of the prior release compartment is the hepatitis preventive and inhibitor, which is the same as described above in the pharmaceutical formulation comprising the angiotensin-II-receptor blocker and the release controlling substance.
  • the formulations of the present invention do not interfere with the release of pharmacologically active ingredients from commonly used additives such as pharmaceutically acceptable diluents, binders, disintegrants, lubricants, pH adjusting agents, dissolution aids and the like within the scope of not impairing the effects of the present invention. It can be further formulated using within the scope of the above, and the details described above in the pharmaceutical formulation comprising the angiotensin-II-receptor blocker and the release controlling substance.
  • the delayed-release compartment refers to a compartment in which the active ingredient is released after a certain time of release of the prior-release compartment active ingredient.
  • the delayed-release compartment comprises (1) a pharmacologically active ingredient and (2-1) release controlling substance or (2-2) an osmotic pressure regulator and a semipermeable membrane coating base, and (3) a pharmaceutically acceptable It may further include an additive.
  • the pharmacologically active ingredient of the delayed-release compartment is an angiotensin-II-receptor blocker, and may further comprise a hepatitis preventive and inhibitor of the prior-release compartment as needed.
  • the active ingredient of the delayed-release compartment in the formulation of the present invention is released within 40% by weight of the total amount of the active ingredient of the delayed-release compartment until 2 hours after the release of the active ingredient of the prior-release compartment.
  • the active ingredient is released within 20% by weight of the total amount of the active ingredient of the delayed-release compartment until 2 hours after the start of the release of the active ingredient of the prior-release compartment.
  • angiotensin-II-receptor blockers For more information about angiotensin-II-receptor blockers and hepatitis prevention and inhibitors The foregoing applies to pharmaceutical formulations comprising the angiotensin-II-receptor blockers and release controlling substances.
  • the delayed-release compartment of the pharmaceutical formulation of the present invention includes a release controlling substance, and the details of the release controlling substance are as described above in the pharmaceutical preparation comprising the angiotensin-II-receptor blocker and the release controlling substance. Apply. There is only a difference between the compartment and the formulation.
  • the delayed-release compartment of the present invention includes an osmotic pressure regulator and may be a compartment coated with a semipermeable membrane coating base.
  • osmotic pressure control agent and the semipermeable membrane coating base are the same as those described above in the pharmaceutical preparation including the angiotensin-II-receptor blocker and the release controlling substance.
  • the formulations of the present invention are diluents, binders, and borates other than those mentioned as pharmaceutically acceptable (2-1) release controlling substances and (2-2) osmotic pressure regulators and semipermeable membrane coating agents within the scope of not impairing the effects of the present invention.
  • Commonly used additives such as release, lubricants, pH adjusters, antifoams, dissolution aids and the like can be formulated further using within a range not departing from the nature of delayed release.
  • the pharmaceutical preparations of the present invention can be prepared in a variety of formulations and can be formulated, for example, in tablets, powders, granules, capsules, and the like, such as uncoated tablets, coated tablets, multilayer tablets, or nucleated tablets.
  • the preparation of the present invention is a tabletting by selectively mixing additives such as granules constituting the pre-release compartment and granules constituting the delayed-release compartment and the like to have a pre-release compartment and a delayed-release compartment in a single tablet, and thus the active ingredient of each compartment.
  • additives such as granules constituting the pre-release compartment and granules constituting the delayed-release compartment and the like to have a pre-release compartment and a delayed-release compartment in a single tablet, and thus the active ingredient of each compartment.
  • This may be in the form of uncoated tablets will be eluted separately to show the respective effects.
  • the formulation of the present invention may be in the form of a two-phase matrix tablet obtained by tableting after the delayed-release compartment and the prior-release compartment are uniformly mixed.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be in the form of a film coated tablet consisting of a tablet consisting of a delayed-release compartment and a film coating layer consisting of a pre-release compartment surrounding the outside of the tablet, the film coating layer of the film coating layer as it is dissolved
  • the active ingredient is eluted first.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention is a delayed-release compartment, obtained by mixing the pharmaceutical additives in the granules constituting the delayed-release compartment and the prior-release compartment, and tableting in a double or triple tablet using a multiple tableting machine and
  • the pre-emitting compartments may be in the form of a multi-layered tablet with a layered structure.
  • This formulation is a tablet for oral administration which is formulated to enable pre-release and delayed release in layers.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be in the form of a nucleus tablet consisting of an inner layer consisting of a delayed-release compartment and an outer layer consisting of a prior-release compartment surrounding the outer surface of the inner core tablet.
  • the nucleated tablet may be an osmotic nucleated tablet, and the osmotic nucleated tablet contains an osmotic pressure-controlling agent inside the tablet for delayed release, followed by compression, and then coated the surface of the tablet with a semipermeable membrane coating agent to form an inner core.
  • compositions of the present invention may be in the form of capsules comprising particles, granules, pellets, or tablets consisting of delayed-release compartments, and particles, granules, pellets, or tablets consisting of prior release compartments.
  • the tablet consisting of the delayed-release compartment of the capsule may include an osmotic pressure-controlling agent within the tablet and an osmotic coated tablet having a semipermeable membrane coating base on the surface of the tablet.
  • the base of the capsule may be one selected from gelatin, succinate gelatin, or hydroxypropylmethylcellulose, or a mixture thereof.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be in the form of a kit comprising a delayed-release compartment, and a prior-release compartment, specifically, the kit comprises (a) a prior-release compartment; (b) delayed-release compartments; And (c) a container for filling the pre-release compartment and the delayed-release compartment.
  • the kit prepares the particles, granules, pellets, or tablets constituting the prerelease compartment, and separately prepares the granules, pellets, or tablets constituting the delayed release compartment, and fills them together with foil, blisters, bottles, and the like. It can be prepared in a form that can be taken at the same time.
  • the formulations of the present invention may further form a coating layer on the exterior of the delayed release compartment and / or the prior release compartment. That is, the surface of the particles, granules, pellets, or tablets composed of delayed-release compartments and / or pre-release compartments may be coated for the purpose of release control or formulation stability.
  • the formulation according to the present invention is also provided in a state such as uncoated tablets without additional coating, but may be in the form of a coated tablet containing a coating layer further by forming a coating layer on the outside of the formulation, if necessary. .
  • a coating layer it is possible to provide a formulation which can further ensure the stability of the active ingredient, and the details of the coating are described in the pharmaceutical formulation comprising the angiotensin-II-receptor blocker and the release controlling substance. Apply.
  • the formulation of the present invention can be administered once a day between 5 to 11 o'clock in the evening, and can be co-administered with drugs that are metabolized by cytochromes.
  • drugs that are metabolized by cytochromes for details, the angiotensin-II-receptor blockers and release control substances are described. The above description is applied in a pharmaceutical formulation comprising a.
  • the pharmaceutical preparations of the present invention may be formulated according to the respective diseases or according to the ingredients, using the time-dose dosing principle disclosed by Chronotherapeutics (2003, Peter Redfern, PhP), as an appropriate method in the art, Specifically, it may be produced by a method comprising the following steps.
  • the active ingredient of the delayed-release compartment is mixed with, or combined with, one or two release controlling substances selected from an enteric polymer, a water insoluble polymer, a hydrophobic compound, and a hydrophilic polymer, and a conventional additive used in pharmaceuticals.
  • Delayed-release granules or tablets are obtained through drying, granulation or coating, and tableting, or the active ingredient is semipermeable after mixing, associating, drying, granulating or tableting by administering an osmotic agent and a conventional additive which is used pharmaceutically. It is a step of obtaining delayed-release granules or tablets by coating with a membrane coating base.
  • the second step involves the administration of the active ingredient of the prior release compartment with conventionally acceptable pharmaceutically acceptable additives to obtain the oral cavity obtained through conventional procedures for producing oral solids by mixing, coalescing, drying, granulating or coating, and tableting. Obtaining extruded granules or tablets.
  • the granules or tablets obtained in the first step and the second step are mixed with pharmaceutical excipients, tableted or filled to obtain a preparation for oral administration.
  • the first step and the second step may be reversed or executed simultaneously.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be prepared by the above process, and the formulation method of the third step is described in more detail as follows, but is not limited thereto.
  • the particles or granules obtained in the first step are further coated as they are or with a release controlling material, and then mixed with the granules prepared in the second step and compressed into a certain amount of weight to prepare a tablet.
  • the obtained tablet can be film coated as necessary for the purpose of improving stability or property.
  • the coated tablets or granules obtained in the first step are additionally coated as they are or with a release control material, dried, and then compressed into a predetermined amount to prepare tablets as they are or additionally coated, and then the active ingredients of the pre-release compartments are separately coated with a water-soluble film coating solution.
  • the oral dosage form film-coated tablet containing the active ingredient in the film coating may be prepared by coating the outer layer of the tablet obtained in the first step.
  • the granules obtained in the first step as they are or are additionally coated and dried with a release controlling substance and the granules obtained in the second step can be prepared in a double tablet using a tablet press.
  • Coated multi-layered tablets can be prepared by formulating or coating triple or more multi-layered tablets by adding a release aid layer as required by the formulation design or needs.
  • the coated tablet or granules obtained in the first step are additionally coated as it is or with a release control material, dried, and then compressed into a predetermined amount to be coated as it is or additionally to the inner core, followed by a nucleated tableting machine together with the granules obtained in the second step.
  • the coated nucleated tablet may be prepared by preparing or coating a nucleated tablet in a form in which a pre-release layer surrounds the surface of the first-stage tablet.
  • the granules obtained in the first step are additionally coated as is or with a release controlling substance, and the dried granules or tablets and the granules or tablets obtained in the second step are placed in a capsule charger and filled into capsules of a predetermined size by an effective amount of each active ingredient in an appropriate amount.
  • Capsules may be prepared by mixing the release control pellets containing the ingredients and filling the capsules with a capsule filling machine.
  • the formulation of the present invention is based on Chronotherapy taking into account the time of expression of pharmacological action in the body, and is formulated to delay release than when taking an angiotensin-II-receptor blocker which is directly released in vivo. To maximize the pharmacological and clinical anti-pressure and complication prevention effects.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention is based on the theory of metabolic (Xenobiotics) in consideration of metabolic enzyme interactions, and is formulated so as to delay release than drugs that are metabolized by cytochromes in the liver. It does not compete with the metabolism by cytochromes, so that time difference is maximized, pharmacological and clinical anti-pressure effects and complication prevention effects are maximized, and side effects are further reduced.
  • the pharmaceutical preparations of the present invention can prevent and inhibit the development of pharmacologic hepatitis due to prolonged or excessive drug administration.
  • the formulation of the present invention maximizes the pharmacological and clinical anti-pressure effects and complication prevention effects when taken, avoids interaction with drugs metabolized by the same enzyme in the liver, and prevents the development of drug hepatitis due to long-term administration And can be suppressed.
  • Example 1 is a graph showing the dissolution patterns of telmisartan single agent and Example 1 formulation.
  • Figure 2 is a graph showing the dissolution pattern of losartan single agent, and Example 5 formulation.
  • Figure 3 is a graph showing the dissolution patterns of Examples 8-11 formulation.
  • Figure 4 is a graph showing the dissolution patterns of Example 10, and 12-14 formulation.
  • Figure 5 is a graph showing the dissolution profiles of valsartan single agent and Example 32 formulation.
  • Example 35 is a graph showing the dissolution profiles of candesartan single agent and Example 35 formulation.
  • Figure 7 is a graph showing the dissolution profiles of olmesartan medoxomil single agent and the formulation of Example 40.
  • FIG. 8 is a graph showing the dissolution profiles of monoprosartan single agent and Example 43 formulation.
  • FIG. 9 is a graph showing the dissolution profiles of Irbesartan single agent and Example 45 formulation.
  • telmisartan, microcrystalline cellulose, sorbitol, meglumine and sodium hydroxide were sieved through a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes with a high speed mixer to prepare a mixture.
  • polyvinylpyrrolidone is dissolved in purified water (70 mg per tablet) to form a binding solution, which is then combined, granulated and dried.
  • the dried product was placed in a fluidized bed coater, and a solution of polyvinylacetate dissolved in a mixed solvent of ethanol and methylene chloride (2: 8) (240 mg per tablet) was prepared, and the above granules were transferred to a fluidized bed granulator coater (GPCG-1: Glatt, Germany). ) And coat. Drying after completion of coating produced angiotensin-II-receptor blocker delayed release granules.
  • the angiotensin-II-receptor blocker delayed-release granules and magnesium stearate prepared in 1) were put into a double cone mixer and mixed for 4 minutes, followed by final mixing.
  • the final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) to prepare delayed release uncoated tablets of angiotensin-II-receptor blockers.
  • Irbesartan, pregelatinized starch, lactose and croscarmellose sodium were sieved through a No. 35 sieve in a content of Table 1 and mixed for 5 minutes using a high speed mixer to prepare a mixture.
  • poloxamer 188 is dissolved in purified water (90 mg per tablet) to form a binding solution, which is then combined, granulated and dried.
  • the dried product was placed in a fluidized bed coater, and a solution of cellulose acetate (acetyl group 32.0%) and cellulose acetate (acetyl group 39.8%) in ethanol and methylene chloride (2: 8) mixed solvent (800 mg per tablet) was prepared.
  • the granules are placed in a fluid bed granulation coater (GPCG-1: Glatt, Germany) and coated. After the coating was completed, the dried microcrystalline cellulose and colloidal silicon dioxide were added to a double cone mixer and mixed to prepare angiotensin-II-receptor blocker delayed-release granules.
  • GPCG-1 fluid bed granulation coater
  • the angiotensin-II-receptor blocker delayed-release granules and magnesium stearate prepared in 1) were put into a double cone mixer and mixed for 4 minutes, followed by final mixing.
  • the final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) to prepare delayed release uncoated tablets of angiotensin-II-receptor blockers.
  • Valsartan, microcrystalline cellulose and crosslinked polyvinylpyrrolidone in a content of Table 1 were sieved through a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes by a high speed mixer to prepare a mixture.
  • polyvinylpyrrolidone is dissolved in purified water (100 mg per tablet) to form a binding solution, followed by association, granulation and drying.
  • the dried product was placed in a fluidized bed coater, and separately prepared by dissolving hypromellose in purified water (70 mg per tablet) and hypromellose phthalate in ethanol and purified water (8: 2) mixed solvent (120 mg per tablet), respectively.
  • the granulated product is placed in a fluid bed granulation coater (GPCG-1: Glatt, Germany) and coated over a second time. Drying after completion of coating produced angiotensin-II-receptor blocker delayed release granules.
  • GPCG-1 fluid bed granulation coater
  • the angiotensin-II-receptor blocker delayed-release granules and magnesium stearate prepared in 1) were put into a double cone mixer and mixed for 4 minutes, followed by final mixing.
  • the final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) to prepare delayed release uncoated tablets of angiotensin-II-receptor blockers.
  • Potassium losartan, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate and lactose in a content of Table 1 were sieved through a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes by a high speed mixer to prepare a mixture.
  • hydroxypropyl cellulose is dissolved in purified water (40 mg per tablet) to form a binding solution, which is then combined, granulated and dried.
  • the dried product was placed in a fluidized bed coater, and separately prepared by dissolving hypromellose phthalate (HP-55) and polyethylene glycol 6000 in ethanol and methylene chloride mixed solvent (2: 8) (1200 mg per tablet).
  • a fluid bed granulation coater GPCG-1: Glatt, Germany
  • colloidal silicon dioxide was added to the double cone mixer and mixed to prepare angiotensin-II-receptor blocker delayed-release granules.
  • the angiotensin-II-receptor blocker delayed-release granules and magnesium stearate prepared in 1) were put into a double cone mixer and mixed for 4 minutes, followed by final mixing.
  • the final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) to prepare delayed release uncoated tablets of angiotensin-II-receptor blockers.
  • Angiotensin-II-receptor blocker delayed-release uncoated tablets were prepared in the same manner as in Examples 1) and 2) of Example 4, using the compositions and contents shown in Table 1.
  • the uncoated tablet prepared in 1) was put into a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea), and hypromellose 2910, hydroxypropyl cellulose, titanium oxide, and talc were prepared using ethanol and purified water (8: 2)
  • An angiotensin-II-receptor blocker-containing film-coated tablet was prepared by dissolving and dispersing in a mixed solvent (400 mg per tablet) to form a coating solution.
  • Angiotensin-II-receptor blocker delayed-release uncoated tablets were prepared in the same manner as in the preparation of 1) and 2) of Example 4, except that iprosartan was used instead of losartan potassium. .
  • a film-coated tablet including delayed-release granules was prepared in the same manner as in the method of preparing the film coating layer 2) of Example 5 and in the composition and content of Table 1.
  • Angiotensin-II-receptor blocker delayed-release uncoated tablets were prepared in the same manner as in Examples 1) and 2), using the compositions and contents shown in Table 1.
  • a film-coated tablet including delayed-release granules was prepared in the same manner as in the method of preparing the film coating layer 2) of Example 5 and in the composition and content of Table 1.
  • potassium losartan, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone copolymer colloidal silicon dioxide were prepared using the composition of Table 2 for the preparation of angiotensin-II-receptor blocker delayed-release film-coated tablets.
  • magnesium stearate was added to the mixture, the mixture was mixed for 4 minutes, and the final mixture was compressed using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) to prepare an angiotensin-II-receptor blocker uncoated tablet.
  • angiotensin-II-receptor blocker uncoated tablets were prepared by the same preparation method as described above, using the compositions and contents shown in Table 1.
  • the uncoated tablet prepared in 1) is added to a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea), and the ethyl cellulose and acrylase are dissolved and dispersed in purified water (80 mg per tablet) according to the contents of Table 2 and coated with a coating liquid.
  • Angiotensin-II-receptor blocker delayed release film coated tablets were prepared comprising the delayed release film.
  • the delayed-release film-coated tablet prepared in 2) was introduced into a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea), the same method as the method of manufacturing the film coating layer of Example 2, 2) and the composition and content of Table 1 It was coated with to prepare a film-coated tablet comprising a delayed release film.
  • a high coater SFC-30N: Sejong Machinery, Korea
  • angiotensin-II-receptor blocker uncoated tablets were prepared in the same manner as in the preparation method of Example 8, using the composition and content of Table 2.
  • the uncoated tablet prepared in 1) was added to a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea), and polyvinylpyrrolidone, ethyl cellulose and acrylide were purified in the content of Table 2 It was dissolved and dispersed in (80 mg per tablet) and coated with a coating solution to prepare an angiotensin-II-receptor blocker delayed release film coated tablet containing a delayed release film.
  • a high coater SFC-30N: Sejong Machinery, Korea
  • polyvinylpyrrolidone, ethyl cellulose and acrylide were purified in the content of Table 2 It was dissolved and dispersed in (80 mg per tablet) and coated with a coating solution to prepare an angiotensin-II-receptor blocker delayed release film coated tablet containing a delayed release film.
  • Example 12 to 14 the delayed-release film-coated tablet prepared in 2) above was introduced into a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea), and the same method as the method of manufacturing the film coating layer of 2) of Example 5 Coating with the composition and content of the method and Table 1 to prepare a film coated tablet comprising a delayed release film.
  • a high coater SFC-30N: Sejong Machinery, Korea
  • Olmesartan medoxomil, microcrystalline cellulose and pregelatinized starch were sieved through a No. 35 sieve in a content of Table 3 and mixed for 5 minutes with a high speed mixer to prepare a mixture. Separately, hydroxypropyl cellulose is dissolved in purified water (30 mg per tablet) to form a binding solution, followed by association, granulation, and drying.
  • the dried product was put in a fluidized bed coater, and a solution of polyvinylacetate dissolved in a mixed solvent of ethanol and methylene chloride (2: 8) (240 mg per tablet) was prepared to prepare the above granules in a fluidized bed granulator coater (GPCG-1: Glatt, Germany) and coated to prepare angiotensin-II-receptor blocker delayed release granules.
  • a fluidized bed granulator coater GPCG-1: Glatt, Germany
  • Magnesium stearate was added to the granules prepared in 1) and finally mixed with a double cone mixer. The final mixed mixture was put into a powder feeder and filled into capsules using a capsule charger to prepare a delayed release formulation in capsule form.
  • the sugar spheres were sieved through a No. 35 sieve and poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and then hypromellose and losartan were separately mixed with ethanol and purified water (8: 2) (750 mg per tablet).
  • the binding solution in which potassium was dissolved was sprayed to form pellets containing angiotensin-II-receptor blocker and dried.
  • the granules were then sprayed with a solution of hypromellose phthalate (HP-55) dissolved in a mixed solvent of ethanol and methylene chloride (2: 8) (1200 mg per tablet) to prepare an angiotensin-II-receptor blocker delayed-release pellet. It was.
  • Magnesium stearate was added to the pellet prepared in 1) and finally mixed with a double cone mixer. The final mixed mixture was put into a powder feeder and filled using a capsule charger to complete the preparation of a capsule form preparation.
  • Example 8 Angiotensin-II-receptor blocker delayed-release uncoated tablets were prepared in the same manner as in the preparation method of Example 1) and in the composition and content of Table 3.
  • the uncoated tablet prepared in 1) was added to a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea), and the contents of Table 3 were mixed with hypromellose phthalate (HP-55) and polyethylene glycol 6000 with ethanol and purified water (8: 2)
  • Angiotensin-II-receptor blocker film-coated tablet containing a delayed release film was prepared by dissolving and dispersing in a mixed solvent (80 mg per tablet) and coating with a coating solution.
  • the final product of 2) was put into a powder feeder and filled using a capsule charger to complete the preparation of the capsule form preparation.
  • telmisartan, alpha-lipoic acid, microcrystalline cellulose, sorbitol, and meglumine were sieved through a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes using a high speed mixer to prepare a mixture.
  • polyvinylpyrrolidone and sodium hydroxide are dissolved in purified water (70 mg per tablet) to form a binding solution, followed by association, granulation, and drying.
  • the dried product was put in a fluidized bed coater, and a solution of polyvinylacetate dissolved in a mixed solvent of ethanol and methylene chloride (2: 8) (1200 mg per tablet) was prepared, and the above granules were transferred to a fluidized bed granulator coater (GPCG-1: Glatt, Germany) and coated. Granules were prepared by drying after the coating was completed.
  • a fluidized bed granulator coater GPCG-1: Glatt, Germany
  • Magnesium stearate was added to a double cone mixer with the delayed-release granules prepared in 1) in Table 3, followed by mixing for 4 minutes, followed by final mixing.
  • the final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) to prepare uncoated tablets containing alpha-lipoic acid and telmisartan.
  • Irbesartan, beta-carotene, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, lactose, croscarmellose sodium) in the content of Table 3 were sieved through a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes with a high speed mixer to prepare a mixture.
  • poloxamer 188 is dissolved in purified water (100 mg per tablet) to form a binding solution, which is then combined, granulated and dried.
  • the dried product was placed in a fluidized bed coater, and a solution of cellulose acetate (acetyl group 32.0%) and cellulose acetate (acetyl group 39.8%) in ethanol and methylene chloride (2: 8) mixed solvent (800 mg per tablet) was prepared.
  • the granules are placed in a fluid bed granulation coater (GPCG-1: Glatt, Germany) and coated. Drying after completion of coating produced angiotensin-II-receptor blocker delayed release granules.
  • the delayed-release granules prepared in 1) and colloidal silicon dioxide and magnesium stearate were added to a double cone mixer in the amounts shown in Table 3, followed by mixing for 4 minutes, followed by final mixing.
  • the final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) to prepare uncoated tablets containing beta-carotene and irbesartan.
  • Valsartan, silymarin, microcrystalline cellulose and crosslinked polyvinylpyrrolidone in the content of Table 3 were sieved through a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes by a high speed mixer to prepare a mixture.
  • polyvinylpyrrolidone is dissolved in purified water (70 mg per tablet) to form a binding solution, which is then combined, granulated and dried.
  • the dried product was placed in a fluidized bed coater.
  • a solution of hypromellose dissolved in purified water (70 mg per tablet) and hypromellose phthalate (HP-55) were mixed with ethanol and purified water (8: 2) mixed solvent (120 mg per tablet).
  • the melted solution is prepared and the above granulated material is put into a fluid bed granulation coater (GPCG-1: Glatt, Germany) and coated. After the completion of the coating was dried to prepare a delayed-release granules.
  • Magnesium stearate was added to a double cone mixer with the delayed-release granules prepared in 1) in Table 3, followed by mixing for 4 minutes, followed by final mixing.
  • the final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) to prepare uncoated tablets containing silymarin and valsartan.
  • Potassium losartan, biphenyl dimethyldicarboxylate, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate and lactose in a content of Table 3 were sieved through a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes with a high speed mixer to prepare a mixture. Separately, hydroxypropyl cellulose is dissolved in purified water (40 mg per tablet) to form a binding solution, which is then combined, granulated and dried. The dried product was put in a fluidized bed coater, and separately, a solution of hypromellose phthalate (HP-55) and polyethylene glycol 6000 dissolved in ethanol and purified water (8: 2) mixed solvent (120 mg per tablet) was prepared.
  • HP-55 hypromellose phthalate
  • polyethylene glycol 6000 dissolved in ethanol and purified water
  • a granulation coater (GPCG-1: Glatt, Germany) and coat. After the completion of the coating was dried and the colloidal silicon dioxide was added to the double cone mixer in the dry and mixed to prepare a biphenyl dimethyl dicarboxylate and losartan delayed-release granules.
  • Magnesium stearate was added to the delayed-release granules prepared in 1) in Table 3, followed by mixing for 4 minutes, followed by final mixing. The final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) to prepare delayed release uncoated tablets.
  • a delayed-release uncoated tablet was prepared by the same method as the preparation method of Example 21, 1) and 2), and the composition and content of Table 3, except for not including biphenyldimethyldicarboxylate.
  • the uncoated tablet prepared in 1) was introduced into a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea), and acetyl cysteine, hypromellose 2910, hydroxypropyl cellulose, titanium oxide, and talc were used in the composition shown in Table 3. It was dissolved and dispersed in 260mg per tablet) to prepare a film-coated tablet containing a pre-release film layer containing acetyl cysteine and delayed-release granules containing potassium losartan as a coating liquid.
  • SFC-30N Sejong Machinery, Korea
  • Iprosartan, selenium-containing yeast, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, and lactose were sieved through a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes by a high speed mixer to prepare a mixture.
  • hydroxypropyl cellulose is dissolved in purified water (40 mg per tablet) to form a binding solution, which is then combined, granulated and dried.
  • the dried product was placed in a fluidized bed coater, and separately, a solution obtained by dissolving hypromellose phthalate (HP-55) and polyethylene glycol 6000 in ethanol (220 mg per tablet) and methylene chloride (980 mg per tablet) was prepared. Place in a granulation coater (GPCG-1: Glatt, Germany) and coat. After the completion of the coating was dried and the dried colloidal silicon dioxide was added to the double cone mixer and mixed to prepare a delayed-release granules.
  • GPCG-1 Glatt, Germany
  • Magnesium stearate was added to a double cone mixer with the delayed-release granules prepared in 1) in Table 3, followed by mixing for 4 minutes, followed by final mixing.
  • the final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) to prepare uncoated tablets containing selenium and yeprosartan.
  • the uncoated tablet prepared in 1) was introduced into a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea), and the composition of Table 3 is ATSO (unpolysaccharide), hypromellose 2910, hydroxypropyl cellulose, titanium oxide, and talc.
  • ATSO unpolysaccharide
  • hypromellose 2910 hypromellose 2910
  • hydroxypropyl cellulose titanium oxide
  • talc talc
  • Delayed-release uncoated tablets were prepared in the same manner as in Examples 1) and 2) using the compositions and contents shown in Table 3.
  • the uncoated tablet prepared in 1) was introduced into a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea), and the composition of Table 3 was purified by using cytilon, hypromellose 2910, hydroxypropyl cellulose, titanium oxide, and talc. 260 mg per tablet) was dissolved and dispersed and coated with a coating solution to prepare a film-coated tablet including a pre-release film layer containing cytilon and delayed-release granules containing telmisartan.
  • potassium losartan, urazamide, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, polyvinylpyrrolidone copolymer, and colloidal silicon dioxide were sieved through a No. 35 sieve and mixed in a double cone mixer for 30 minutes to prepare a mixture. .
  • Magnesium stearate was added to the mixture, followed by mixing for 4 minutes, and the final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong) to prepare uncoated tablets containing urazamide and potassium losartan.
  • the uncoated tablet prepared in 1) was added to a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea), and coated with a coating solution made by dissolving and dispersing ethyl cellulose and acrylide in purified water (400 mg per tablet).
  • a delayed-release film-coated tablet was prepared comprising urazamide and losartan potassium.
  • Uncoated tablets were prepared by the same method as in Example 25 1) and the compositions and contents shown in Table 4, including the fractions of the purified flavonoids instead of uraamide.
  • Example 25 A delayed-release film-coated tablet comprising the micropurified flavonoid fraction and potassium losartan was prepared in the same manner as in the preparation method of Example 2) and in the composition and content of Table 4.
  • Uncoated tablets were prepared in the same manner as in Example 25 1) and in the composition and content of Table 4, including cyclosilic acid instead of urazamide.
  • Example 25 In the same manner as in the preparation method of 2), a delayed-release film-coated tablet including cyclosilic acid and potassium losartan was prepared in the composition and content of Table 4.
  • Uncoated tablets were prepared in the same manner as in Example 25 1), using the composition and contents of Table 4, including butyric acid riboflavin, ascorbic acid, and pyridoxamine hydrochloride instead of urazamide.
  • Example 25 In the same manner as in the preparation method of 2) was prepared a delayed-release film-coated tablet containing lactate riboflavin, ascorbic acid, pyridoxamine hydrochloride and potassium losartan in the composition and content of Table 4.
  • Uncoated tablets were prepared according to the compositions and contents shown in Table 4 in the same manner as in Example 25 1), including agaro oligosaccharides and melatonin instead of urazamid.
  • the uncoated tablet prepared in 1) was put into a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea), and a polyvinylpyrrolidone, ethyl cellulose and acrylide were dissolved and dispersed in purified water (400 mg per tablet). Coating was performed to prepare a delayed release film-coated tablet including agaro-oligosaccharide, melatonin, and losartan potassium including a delayed release film.
  • Uncoated tablets were prepared in the same manner as in Example 25 1), including the ursodeoxycholine acid instead of urazamide.
  • a delayed-release film-coated tablet comprising ursodeoxycholic acid and potassium losartan was prepared in the same manner as in the preparation method of Example 29 2) and in the composition and content of Table 4.
  • Uncoated tablets were prepared according to the compositions and contents shown in Table 4 in the same manner as in Example 25 1), including naphthyl acetic acid and azintamide instead of urazamide.
  • Example 29 A delayed-release film-coated tablet containing naphthyl acetate, azintamide and losartan potassium was prepared in the same manner as in the preparation method of Example 2) and in the composition and content of Table 4.
  • Example 32 Preparation of a Multi-Layered Tablet Comprising a Hepatitis Prevention and Inhibitor Pre-Release Layer and an Angiotensin-II-Receptor Blocker Delayed-Release Layer
  • Valsartan, microcrystalline cellulose and crosslinked polyvinylpyrrolidone in a content of Table 5 were sieved through a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes by a high speed mixer to prepare a mixture.
  • polyvinylpyrrolidone is dissolved in purified water (80 mg per tablet) to form a binding solution, which is then combined, granulated and dried.
  • the dried material was placed in a fluidized bed coater, and the above granulated product was first poured into a fluidized bed granule coater (GPCG-1: Glatt, Germany) by dissolving hypromellose in purified water (32 mg per tablet).
  • GPCG-1 fluidized bed granule coater
  • ubide carenone, hamatopolpyrin and microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and corn starch were sieved through a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water (60 mg per tablet) to prepare a binding solution, which was added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture and combined.
  • granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 30 ° C. using a hot water dryer. After the drying was again established using a No. 20 body F-type sizer was prepared hepatitis preventive and inhibitor-release layer.
  • the semi-finished product of 1) is mixed with magnesium stearate and put into a primary powder feeder, and the semi-finished product of 2) is mixed with magnesium stearate and put into a secondary powder feeder to minimize the mixing between layers.
  • 37T: Sejong was compressed to prepare a multi-layer tablet.
  • Example 33 Preparation of a Multi-Layered Tablet Comprising a Hepatitis Prevention and Inhibitor Pre-Release Layer and an Angiotensin-II-Receptor Blocker Delayed-Release Layer
  • Potassium losartan, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate and lactose in a content of Table 5 were sieved through a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes by a high speed mixer to prepare a mixture.
  • hydroxypropyl cellulose is dissolved in purified water (40 mg per tablet) to form a binding solution, which is then combined, granulated and dried.
  • the dried product was placed in a fluidized bed coater, and separately hypromellose, cellulose acetate (acetyl group 32%) and cellulose acetate (acetyl group 39.8%) were mixed with ethanol and methylene chloride (2: 8) mixed solvent (820 mg per tablet).
  • the melted solution is prepared and the above granulated material is put into a fluid bed granulation coater (GPCG-1: Glatt, Germany) and coated. After the coating was completed, it was dried to prepare a losartan delayed-release layer.
  • GPCG-1 fluid bed granulation coater
  • Arginine hydrochloride, ornithine hydrochloride and microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and corn starch were sieved through a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer according to the ingredients and contents shown in Table 5.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water (80 mg per tablet) to prepare a binding solution, which was added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture and combined. After association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 30 ° C. using a hot water dryer. After the drying was again established using a No. 20 body F-type sizer was prepared hepatitis preventive and inhibitor-release layer.
  • the semi-finished product of 1) is mixed with magnesium stearate and put into a primary powder feeder, and the semi-finished product of 2) is mixed with magnesium stearate and put into a secondary powder feeder to minimize the mixing between layers.
  • 37T: Sejong was compressed to prepare a multi-layer tablet.
  • Example 34 Preparation of a Multi-Layered Tablet Comprising a Hepatitis Prevention and Inhibitor Pre-Release Layer and an Angiotensin-II-Receptor Blocker Delayed-Release Layer
  • Potassium losartan, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate and lactose in a content of Table 5 were sieved through a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes by a high speed mixer to prepare a mixture.
  • hydroxypropyl cellulose is dissolved in purified water (40 mg per tablet) to form a binding solution, which is then combined, granulated and dried.
  • the dried product was placed in a fluidized bed coater, and separately, a solution of hypromellose phthalate (HP-50) and polyethylene glycol 6000 dissolved in ethanol and purified water (8: 2) mixed solvent (600 mg per tablet) was prepared. Place in a granulation coater (GPCG-1: Glatt, Germany) and coat. After the coating was completed, it was dried to prepare a losartan delayed-release layer.
  • GPCG-1 Glatt, Germany
  • Erdostein, guayachol, creatine and microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and corn starch were sieved through a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer in the ingredients and contents shown in Table 5.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water (80 mg per tablet) to prepare a binding solution, which was added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture and combined. After association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 30 ° C. using a hot water dryer. After the drying was again established using a No. 20 body F-type sizer was prepared hepatitis preventive and inhibitor-release layer.
  • the semi-finished product of 1) is mixed with magnesium stearate and put into a primary powder feeder, and the semi-finished product of 2) is mixed with magnesium stearate and put into a secondary powder feeder to minimize the mixing between layers.
  • Tableting using 37T: Sejong Separately, a coating solution was prepared by dissolving and dispersing hypromellose 2910, hydroxypropyl cellulose, titanium oxide, and talc in a mixed solvent of ethanol and purified water (8: 2) (600 mg per tablet). 30N: Sejong Machinery, South Korea) to form a film coating layer to prepare a multilayer tablet.
  • candesartan cilexetil, lactose, corn starch, polyethylene glycol 6000 and carboxymethyl cellulose calcium were sieved through a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water (300 mg per tablet) to prepare a binding solution, which was fed to a high speed mixer together with the main ingredient mixture and combined. After association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 30 ° C. using a hot water dryer. After drying, it was established using an F-type sizer equipped with No. 20 body again.
  • This formulation was placed in a double cone mixer, magnesium stearate was added, and finally mixed, and then compressed using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong).
  • a tablet solution prepared by adding a tablet to a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea) and dissolving hypromellose acetate succinate in ethanol and purified water (8: 2) mixed solvent (550 mg per tablet).
  • SFC-30N Sejong Machinery, Korea
  • purified water 8: 2 mixed solvent
  • Riboflavin, cholecalciferol and microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and corn starch were sieved through a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer according to the ingredients and contents shown in Table 4.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water (80 mg per tablet) to prepare a binding solution, which was added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture and combined. After association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 30 ° C. using a hot water dryer. After drying, it was established using an F-type sizer equipped with No. 20 body again. This formulation was placed in a double cone mixer and magnesium stearate was added and finally mixed to prepare hepatitis preventive and inhibitor-release outer layer granules.
  • the cantesartan cilexetil delayed-release uncoated tablet prepared in 1) was brought into the tablet, and the hepatitis preventive and inhibitor pre-release granules prepared in 2) were subjected to a nucleated tablet tablet press (RUD-1: Kilian) to come out of the tablet.
  • ROD-1 nucleated tablet tablet press
  • Iprosartan, microcrystalline cellulose, sodium starch glycolate, and lactose in a content of Table 5 were sieved through a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes with a high speed mixer to prepare a mixture. Separately, hydroxypropyl cellulose is dissolved in purified water (40 mg per tablet) to form a binding solution, which is then combined, granulated and dried. After drying, it was established using an F-type sizer equipped with No. 20 body again. This formulation was placed in a double cone mixer, magnesium stearate was added, and finally mixed, and then compressed using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong).
  • MRC-33 Sejong
  • Glutathione, glutamine and microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and corn starch were sieved through a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer by the ingredients and contents shown in Table 5.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water (80 mg per tablet) to prepare a binding solution, which was added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture and combined. After association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 30 ° C. using a hot water dryer. After drying, it was established using an F-type sizer equipped with No. 20 body again. This formulation was placed in a double cone mixer and magnesium stearate was added and finally mixed to prepare hepatitis preventive and inhibitor-release outer layer granules.
  • the iprosartan delayed-release uncoated tablet prepared in 1) was introduced into the tablet, and the hepatitis preventive and inhibitor pre-release granules prepared in 2) were passed through the tablet using a nucleated tablet tablet press (RUD-1: Kilian). Nuclear tablet production was completed. Separately, a coating solution in which hypromellose 2910, titanium oxide, and talc was dissolved and dispersed in ethanol and purified water (8: 2) mixed solvent (800 mg per tablet) was prepared. The nucleated tablet of 3) was added to a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea) and then coated with a coating liquid to complete coating nucleated tablet manufacturing.
  • SFC-30N Sejong Machinery, Korea
  • Example 8 Tableting uncoated tablet in the same manner as in the production method of 1) and the composition and content of Table 5. After tableting, the tablet is put into a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea), and hypromellose is first coated with a solution dissolved in purified water (10 mg per tablet), and acrylic acid is purified into purified water (80 mg per tablet). Secondary coating with the melted coating solution to prepare the inner core tablets of Iprosartan delayed-release coating.
  • SFC-30N Sejong Machinery, Korea
  • sodium selenite, ginkgo biloba extract and microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and corn starch were sieved through a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water (80 mg per tablet) to prepare a binding solution, which was added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture and combined.
  • granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 30 ° C. using a hot water dryer. After drying, it was established using an F-type sizer equipped with No. 20 body again. This formulation was placed in a double cone mixer and magnesium stearate was added and finally mixed to prepare hepatitis preventive and inhibitor-release outer layer granules.
  • the losartan delayed-release uncoated tablet prepared in 1) is introduced into the tablet, and the hepatitis preventive and inhibitor pre-release granules prepared in 2) are compressed into tablets using a nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Kilian) to make nucleated tablets. Completed.
  • ROD-1 nucleated tablet tableting machine
  • telmisartan, microcrystalline cellulose, sorbitol, and meglumine were sieved through a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes with a high speed mixer to prepare a mixture.
  • polyvinylpyrrolidone and sodium hydroxide are dissolved in purified water (70 mg per tablet) to form a binding solution, followed by association, granulation, and drying. After drying, it was established using an F-type sizer equipped with No. 20 body again. This formulation was placed in a double cone mixer, magnesium stearate was added, and finally mixed, and then compressed using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong).
  • telmisartan delayed-release coating inner core tablet After tableting, put the tablet into a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea), and then mix hypromellose phthalate (HP-55) and polyethylene glycol 6000 with ethanol and purified water (8: 2). ) The melted coating solution was coated to prepare telmisartan delayed-release coating inner core tablet.
  • SFC-30N Sejong Machinery, Korea
  • Butyl hydroxyl anisole, ornithine and microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and corn starch were sieved through a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer by the ingredients and contents shown in Table 5.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water (80 mg per tablet) to prepare a binding solution, which was added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture and combined. After association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 30 ° C. using a hot water dryer. After drying, it was established using an F-type sizer equipped with No. 20 body again. This formulation was placed in a double cone mixer and magnesium stearate was added and finally mixed to prepare hepatitis preventive and inhibitor-release outer layer granules.
  • the telmisartan delayed-release uncoated tablet prepared in 1) is brought into the tablet, and the hepatitis preventive and inhibitor pre-release granules prepared in 2) are nucleated using a nucleated tablet tableting machine (RUD-1: Kilian) to come out of the tablet.
  • ROD-1 nucleated tablet tableting machine
  • the preparation was completed.
  • a coating solution was prepared by dissolving and dispersing hypromellose 2910, titanium oxide, and talc in a mixed solvent of ethanol and purified water (8: 2) (350 mg per tablet).
  • the nucleated tablet of 3) was added to a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea) and then coated with a coating liquid to complete coating nucleated tablet manufacturing.
  • Candesartan cilexetil, microcrystalline cellulose, and sodium chloride were sieved through a No. 35 sieve according to the composition and content of Table 6, and mixed for 30 minutes using a double cone mixer to prepare a mixture. After adding magnesium stearate to the mixture, the mixture was mixed for 4 minutes, and the final mixture was compressed into tablets using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong). After tableting, ethyl cellulose was dispersed in purified water (50 mg per tablet), and then coated with an inner core tablet using a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) to prepare an osmotic inner core tablet.
  • MRC-33 Sejong
  • ethyl cellulose was dispersed in purified water (50 mg per tablet), and then coated with an inner core tablet using a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) to prepare an osmotic inner core tablet.
  • Arginine sodium, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and corn starch were sieved through a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer by the ingredients and contents shown in Table 6.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water (80 mg per tablet) to prepare a binding solution, which was added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture and combined. After association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 30 ° C. using a hot water dryer. After drying, it was established using an F-type sizer equipped with No. 20 body again. This formulation was placed in a double cone mixer and magnesium stearate was added and finally mixed to prepare hepatitis preventive and inhibitor-release outer layer granules.
  • ROD-1 nucleated tablet tablet machine
  • a coating solution in which hypromellose 2910, hydroxypropyl cellulose, titanium oxide, and talc was dissolved and dispersed in 80% ethanol was prepared.
  • the nucleated tablet was added to a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea) and then coated with a coating solution to complete the preparation of the coated osmotic nucleated tablet.
  • olmesartan medoxomil, microcrystalline cellulose and pregelatinized starch were sieved through a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes with a high speed mixer to prepare a mixture.
  • hydroxypropyl cellulose is dissolved in purified water (40 mg per tablet) to form a binding solution, which is then combined, granulated and dried.
  • the dried product was put in a fluidized bed coater, and a solution of polyvinylacetate dissolved in a mixed solvent of ethanol and methylene chloride (2: 8) (240 mg per tablet) was prepared to prepare the above granulated product in a fluidized bed granulator coater (GPCG-1: Glatt, Germany) and coated. Drying after completion of the coating prepared olmesartan delayed-release granules.
  • Protoporphyrin disodium, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and corn starch were sieved through a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer by the ingredients and contents shown in Table 6. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water (80 mg per tablet) to prepare a binding solution, which was added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture and combined. After association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 30 ° C. using a hot water dryer. After the drying was again established using a No. 20 sieve F-type granulator was prepared hepatitis preventive and inhibitor-release granules.
  • Valsartan, microcrystalline cellulose and crosslinked polyvinylpyrrolidone in a content of Table 6 were sieved through a No. 35 sieve and mixed for 5 minutes with a high speed mixer to prepare a mixture.
  • polyvinylpyrrolidone is dissolved in purified water (70 mg per tablet) to form a binding solution, which is then combined, granulated and dried.
  • the dried product was placed in a fluidized bed coater.
  • a solution of hypromellose dissolved in purified water (70 mg per tablet) and hypromellose phthalate (HP-55) were mixed with ethanol and purified water (8: 2) mixed solvent (120 mg per tablet). The melted solution is prepared and the above granulated material is put into a fluid bed granulation coater (GPCG-1: Glatt, Germany) and coated.
  • GPCG-1 Glatt, Germany
  • Himecromon, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and corn starch were sieved through a No. 35 sieve with the ingredients and contents shown in Table 6 and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water (80 mg per tablet) to prepare a binding solution, which was added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture and combined. After association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 30 ° C. using a hot water dryer. After drying, it was established using an F-type sizer equipped with No. 20 body again. The tablets and magnesium stearate were added to a double cone mixer and finally mixed, and then, a rotary tablet press (MRC-33, Sejong Machinery, Korea) was used to prepare hepatitis preventive and inhibitor-release tablets.
  • MRC-33 Sejong Machinery, Korea
  • the final product of the process 1) and 2) was filled using a capsule charger to complete the preparation of the capsule formulation.
  • the sugar spheres were sieved through a No. 35 sieve with the ingredients and contents shown in Table 6, added to a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and separately placed in a mixture of ethanol and purified water (8: 2) (500 mg per tablet). Pellets were formed by spraying a binding solution in which hypromellose and losartan potassium were dissolved and dried. Again, losartan delayed-release pellets were prepared by spraying a solution of hypromellose phthalate (HP-55) dissolved in a mixed solvent of ethanol and methylene chloride (2: 8) (1200 mg per tablet).
  • HP-55 hypromellose phthalate
  • the sugar spheres were sieved through a No. 35 sieve with the ingredients and contents shown in Table 6, and introduced into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), and then separately into a mixture of ethanol and purified water (8: 2) (150 mg per tablet). Pellets were formed by spraying a binding solution in which hydroxypropyl cellulose, hematopopyrine, and ginkgo biloba extracts were dissolved, and dried to prepare hepatitis preventive and inhibitor-release pellets.
  • GPCG 1 Glatt
  • steps 1) and 2) were filled into hard gelatin capsules of No. 1 using a capsule charger to complete preparation of a capsule.
  • Iprosartan delayed-release pellets were prepared in the same manner as in Example 42 1) and in the same composition and content as in Example 43 of Table 6, except that iprosartan was used instead of losartan potassium.
  • Hepatitis-preventing and inhibitor pre-release pellets were prepared in the same manner as in Example 41 2) and in the same composition and content as in Example 43 of Table 6, using guayacol, cholecalciferol, and arginine sodium instead of hymecromon. Prepared.
  • the final product of the process 1) and 2) was filled using a capsule charger to complete the preparation of the capsule formulation.
  • Uncoated tablet was prepared by the same method as the preparation method of 1) of Example 8 and the composition and content of Table 6.
  • the uncoated tablet is put into a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea) and losartan is coated with a coating solution made by dissolving and dispersing hypromellose phthalate (HP-55) and polyethylene glycol 6000 as shown in Table 6.
  • a coating solution made by dissolving and dispersing hypromellose phthalate (HP-55) and polyethylene glycol 6000 as shown in Table 6.
  • HP-55 hypromellose phthalate
  • polyethylene glycol 6000 polyethylene glycol 6000
  • Glutamine, ginkgo biloba extract, arginine sodium and microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and corn starch were sieved through a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water (80 mg per tablet) to prepare a binding solution, which was added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture and fed. After association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 30 ° C. using a hot water dryer. After drying, it was established using a No. 20 F-type sizer equipped with hepatitis preventive and inhibitor-release granules.
  • step 1) The final product of step 1) and 2) was filled into No. 1 capsule using a capsule charger to complete preparation of the capsule.
  • a film-coated tablet containing Irbesartan was prepared in the same composition and content as in Example 45 of Table 6 in the same manner as in the preparation method of Example 2.
  • Hepatitis preventive and inhibitor pre-release pellets were prepared in the same manner as in Example 41 2) and in the same composition and content as in Example 45 of Table 6 using cholecalciferol and butylhydroxyanisole.
  • the final product of the process 1) and 2) was filled using a capsule charger to complete the preparation of the capsule formulation.
  • telmisartan delayed-release uncoated tablets prepared according to Example 1 and a control drug (Micadis, Boehringer Ingeheim: telmisartan single agent) was performed.
  • a control drug Methyl-N-(2-aminoethyl)
  • telmisartan dissolution test the eluate was changed from artificial gastric juice to artificial intestinal fluid for 120 minutes.
  • the dissolution test method for each component is as follows, and the results are shown in FIG.
  • the x-axis of the figure represents time (minutes), and the y-axis represents dissolution rate (Drug Released,%).
  • the telmisartan component of the uncoated tablet of Example 1 in the dissolution test showed a very delayed dissolution rate when compared to the control agent Mikadis tablet, and less than 20% of the drug was eluted after 4 hours.
  • telmisartan delayed-release uncoated tablets are very slow in the early release of telmisartan, unlike the dissolution of telmisartan monolithic agent, so that telmisartan can be absorbed at night during the evening, so it is very effective in treating hypertension. It can be seen that.
  • Dissolution test basis Dissolution test method of General Test Method
  • Test method paddle method, 50 revolutions / min
  • Test drug 0.01M hydrochloric acid solution, 750mL (artificial gas solution)
  • Comparative dissolution test of the film-coated tablets containing losartan prepared according to Example 5 and a single agent control drug (co-crystal, MSD: losartan single agent) was performed.
  • Dissolution test method for each component is the same as Experimental Example 1, the results are shown in FIG.
  • the x-axis of the figure represents time (minutes), and the y-axis represents dissolution rate (Drug Released,%).
  • the film-coated tablet including losartan of the present invention has a very slow initial release of losartan, unlike the dissolution of losartan, which is a reference drug, so that it can absorb losartan at night during the evening and can be very effective for treating hypertension. It can be seen that it is effective.
  • Comparative dissolution test was carried out for the film-coated tablets of Examples 8 to 11.
  • Dissolution test method is the same as Experimental Example 1, the results are shown in FIG.
  • the x-axis of the figure represents time (minutes), and the y-axis represents dissolution rate (Drug Released,%).
  • the Losartan film-coated tablet including the delayed-release film may delay the initial release of Losartan by an intended time by controlling the amount of ethyl cellulose coated. Therefore, when losartan is administered in the evening, losartan can be absorbed at night, and thus it can be seen that it is very effective in treating hypertension.
  • Dissolution test method is the same as Experimental Example 1, the results are shown in FIG.
  • the x-axis of the figure represents time (minutes), and the y-axis represents dissolution rate (Drug Released,%).
  • the Losartan film-coated tablet including the delayed-release film can release the Losartan rapidly after having a delay time to the intended time by controlling the amount of crosslinked polyvinylpyrrolidone in the delayed-release layer coated with ethyl cellulose. have. Therefore, when losartan is administered in the evening, losartan can be absorbed at night, which is very effective in treating hypertension.
  • a comparative dissolution test of a multilayer tablet containing a valsartan delayed-release layer prepared according to Example 32 and a monoclonal control drug (dioban tablet, MSD: valsartan monolayer) was performed.
  • Dissolution test method is the same as Experimental Example 1, the results are shown in FIG.
  • the x-axis of the figure represents time (minutes), and the y-axis represents dissolution rate (Drug Released,%).
  • the valsartan component of the multilayer tablet including the delayed-release layer of the present invention was found to have a very delayed dissolution rate when compared to the control agent, dioban.
  • the dissolution rate of the valsartan component was confirmed to be much slower in the multilayer tablet including the valsartan delayed-release layer of the present invention at about 20% at 240 minutes.
  • the multi-layered tablet containing the valsartan delayed-release layer is very slow in the early release of valsartan, unlike the valsartan monolithic dissolution, which can absorb valsartan at night during the evening and is very effective in treating hypertension. .
  • Dissolution test method is the same as Experimental Example 1, the results are shown in FIG.
  • the x-axis of the figure represents time (minutes), and the y-axis represents dissolution rate (Drug Released,%).
  • the candesartan component of the nucleated tablet of the present invention exhibited a dissolution rate of about 20% after 240 minutes when compared to the control agent atacane, thereby confirming a very slow dissolution rate.
  • candesartan cilexetil nucleated tablets are very effective in treating hypertension because they can absorb candesartan at night during the evening, because the initial release of losartan is very slow, unlike the dissolution of the candesartan single agent, which is the reference drug. It can be seen that.
  • Example 40 A comparative dissolution test of olmesartan medoxomil capsules (granules) prepared in Example 40 and a single agent control drug (olmetec tablets, Daewoong Pharmaceuticals: olmesartan medoxomil single agent) was performed.
  • Dissolution test method is the same as Experimental Example 1, the results are shown in FIG.
  • the x-axis of the figure represents time (minutes), and the y-axis represents dissolution rate (Drug Released,%).
  • the olmesartan component of the capsule (granule) of the present invention exhibited a dissolution rate of about 20% after 240 minutes when compared to olmetec, a control formulation, and thus a very delayed dissolution rate. You can check.
  • the olmesartan medoxomil capsule (granule) has a very slow initial release of olmesartan, so it can absorb olmesartan at night during the evening and treat hypertension. It is very effective for.
  • Example 43 A comparative dissolution test of the iprosartan capsule (pellet) prepared according to Example 43 and the monoclonal control drug (Tebeten tablet, Abbott: Iprosartan monolith) was performed. Dissolution test method is the same as Experimental Example 1, the results are shown in FIG. The x-axis of the figure represents time (minutes), and the y-axis represents dissolution rate (Drug Released,%).
  • the iprosartan component of the capsule (pellet) of the present invention can confirm a very delayed dissolution rate when compared to the control agent, the tetrathene.
  • the Iprosartan capsule (pellet) can absorb Iprosartan at night during evening administration because the initial release of Iprosartan is very slow. It is very effective in treating hypertension.
  • Example 45 A comparative dissolution test of an irbesartan capsule (tablet) prepared according to Example 45 and a single agent control drug (Aprobel tablet, MSD: Irbesartan single agent) was performed. Dissolution test method for each component is the same as Experimental Example 1, the results are shown in FIG. The x-axis of the figure represents time (minutes), and the y-axis represents dissolution rate (Drug Released,%).
  • the Irbesartan component of the capsule (tablet) of the present invention was found to have a very delayed dissolution rate when compared with the control agent, Diovan.
  • the dissolution test results of the Irbesartan component showed that the dissolution rate of the Irbesartan component was much slower in the Irbesartan capsule (tablet) of Example 45 at about 20% in 240 minutes, unlike the control agent. there was.
  • the Irbesartan capsule (tablet) of the present invention has a very slow initial release of Irbesartan, unlike the dissolution of the Irbesartan monolith, which is a reference drug, and thus the ilbesartan at night when the evening time is administered. It can be absorbed and found to be very effective in treating hypertension.
  • the formulation of the present invention maximizes the pharmacological and clinical anti-pressure effects and complication prevention effects when taken, avoids interaction with drugs metabolized by the same enzyme in the liver, and prevents the development of drug hepatitis due to long-term administration And can be suppressed.

Abstract

본 발명은 약리학적 활성성분인 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제와 약리학적 활성성분으로 간염 예방 및 억제제를 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 복용시 약리학적 및 임상학적 항압효과와 합병증 예방 효과를 극대화하고, 간에서 동일한 효소에 의해 대사되는 약물과의 상호작용을 피할 수 있으며, 장기간 투여로 인한 약물성 간염 발병을 예방 및 억제할 수 있다.

Description

[규칙 제26조에 의한 보정 02.09.2009]　안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 약제학적 제제
본 발명은 단일제로 사용하는 경우 약효를 보다 증강시키는 약제학적 제제에 관한 것이다. 또한 본 발명은 타약물과 동시 복용하는 경우 부작용을 감소시키고, 약효를 더욱 증강시키는 약제학적 제제에 관한 것이다.
고혈압은 심혈관질환의 주요 사망원인으로서 뇌졸중, 심근경색, 울혈성 심부전, 말초혈관질환 등과 같은 치명적인 질환을 유발하는 질병이다.
사람에게 있어 혈압은 낮과 밤에 일정하게 유지되지 않는데, 이는 환경과 생리적 다양성 속에서 24시간 동안의 예측 가능한 변화들이 혈압과 심장박동의 생체리듬 주기를 만들기 때문이다. 수면 시 혈압이 떨어지지 않는 사람(non-dipper)의 혈압은 아침에 일어날 때 급작스럽게 상승하고, 낮 시간의 활동이 시작되는 시간대에 혈압이 최고치에 이르게 된다.
혈압 상승 기전의 여러가지 기전 중 하나인 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템의 경우, 신장에서 분비되는 레닌에 의해 안지오텐시노겐이 안지오텐신Ⅰ으로 변하게 되고 안지오텐신Ⅰ은 안지오텐신-전환효소에 의해 안지오텐신Ⅱ로 변하게 된다. 여기에서 생성된 안지오텐신Ⅱ는 혈관을 수축시키고 신장에서 NaCl과 물을 재흡수 시킨다. 이러한 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템은 주로 야간에 작동하여 혈관수축유발물질인 알도스테론과 안지오텐신Ⅱ를 활발하게 생성하므로 밤중부터 아침시간대까지의 혈압 상승에 기여한다[The cardiovascular continuum and renin-angiotensin-aldosterone system blockade. J Hypertens Suppl. 2005 Apr; 23(1): S9-17].
이러한 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템에 의해, 고혈압 환자들의 심근 경색증, 뇌혈관 질환, 심장마비로 인한 사망률은 일상의 활동시간인 이른 아침시간 대(오전 6시~ 12시경)에 최고조에 이르게 된다[Morning blood pressure peak, QT intervals, and sympathetic activity in hypertensive patients. Hypertension 41 (2): 237-243].
안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제는 혈관수축을 일으키는 근원물질 중 하나인 안지오텐신Ⅱ가 안지오텐신 수용체 중 AT1 수용체와 결합하는 것을 차단하여, 심근의 수축기와 확장기 모두에 있어서 혈압강하효과를 발휘하는 약물로 현재까지 밝혀져 있으며 빈번하게 임상에 적용되고 있는 일련의 화합물군이 약학적으로 활용 가능한 염을 포함하여 10여 종에 이르고 있다. 또한, 이들은 고혈압과 관련된 제반 증상에 경증도부터 중등도에 이르는 환자들에게 단독으로, 혹은 유사한 기전으로 항압효과를 보이는 안지오텐신 변환효소 억제제 등과 함께 사용되고 있다[참조: Angiotension 2 Receptor Antagonist: An Overview, Am J Health-Syst Pharm 57(13): 1231-1238,2000].
이러한 일련의 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 중에서도 로사르탄, 발사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 텔미사르탄, 이프로사르탄, 올메사르탄 등은 상용화되어 지난 수년간 고혈압치료 약물로서 급격한 성장을 보이고 있으며, 이와 함께 이들의 효과 역시 많은 임상시험을 통해 증명되고 있다[참조: Pharmacologic, Pharmacokinetic, and Therapeutic Difference Among angiotensin―Ⅱ―receptor Antagonist: Pharmacotherapy 20(2): 130-139,2000]. 이러한 많은 임상시험 등을 통해 밝혀진 바, 이들 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제들은 생체 내 대사경로와 반감기등 약물동태학적인 차이에도 불구하고, 적정 투여량에서 심근 수축기와 확장기에 대한 혈압강하 효과는 동등하며, 동일 수용체 차단제로서 얻어지는 고혈압의 제반증상에 관련된 부가적인 심부전 예방 및 치료, 심근 경색 후 부정맥과 심부전 예방 치료, 당뇨병성 합병증 예방 치료, 신부전 예방 치료, 뇌졸중 예방 치료, 항 혈소판 작용, 동맥 경화 예방 작용, 알도스테론 유해 작용억제, 대사 증후군 작용 완화, 순환기계 질환 연쇄적 악화예방 효과 역시 유사한 것으로 알려져 있다.
고혈압은 질환의 특성상 그 유형에 관계없이, 하루 중 혈압이 가장 상승하는 시기인 이른 아침 시간에 복용약물의 효과가 최대로 발현되어야 하며, 더욱 바람직하게는 혈관수축을 유발하는 근원물질인 레닌(renin)의 합성이 이루어지는 수면시간과 혈압상승에 직접적인 원인으로 작용하는 안지오텐신과 알도스테론의 합성이 최고조에 이르는 밤 중부터 이른 아침까지의 혈압강하작용을 유지하기 위해, 저녁 시간대 약물의 복용이 권장되고 있다.[Patterns of blood pressure response : Day and night variations ; Am J Hypertens. 2001 April ; 14 (4, Part2) 262A, Preventing increase in early morning blood pressure, heart rate, and the rate-pressure product with controlled onset extended release verapamil at bedtime versus enalapril, losartan, and placebo on rising ; Am Heart J. 2002 October ; 144 (4): 657-665]. 이러한 혈압 상승요인인 레닌-안지오텐신-알도스테론 시스템은 주로 밤 중에 작동하여 혈관수축물질인 알도스테론과 안지오텐신Ⅱ를 활발하게 생성하므로 알도스테론의 생성을 억제하고 안지오텐신 수용체 중 AT1 수용체를 선택적으로 차단하는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제는 한밤중에 복용되어야 한다.
그러나, 기존의 생체 내에서 바로 방출되는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 단일 제제는 일반적으로 아침 또는 저녁 식사 시간대에 투여된다. 이처럼 아침 식사 시간대에 투여할 경우에는 당일 수면 시간 중 합성되는 혈관수축유발물질인 알도스테론과 안지오텐신Ⅱ를 효과적으로 억제할 수 없다. 또한 저녁 식사 시간대에 투여할 경우에는 다음날 하루 중 혈압이 최고조에 이르는 이른 아침 시간대까지 항압 집중 효과를 나타낼 수 없다. 따라서, 생체 내에서 바로 방출되는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 단일 제제로써는 하루 중 혈압이 최고조에 이르는 이른 아침 시간대에 최대의 항압 효과를 얻을 수 없다. 또한, 최대 항압 효과를 발휘하는 시간에 복용하기 위해 밤중에 생체 내에서 바로 방출되는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 단일제제를 투여할 경우 환자 순응도를 낮춰 복약 준수를 어렵게 하여 질환 치료를 어렵게 한다.
따라서, 환자의 복약순응도를 증가시켜 줄 수 있는 제제의 개발이 필요하다.
고혈압 질환의 주요 발병 연령이 40대 이상의 고령자인 경우가 많고, 다른 질병을 수반하는 경우가 많다. 고혈압 질환뿐만 아니라 여러 질환을 동시에 치료하기 위해서 추가적으로 복용하여야 하는 약물 중 간 내 사이토크롬에 의해 대사 되는 약물들이 있다. 예를 들어 설명하면, 지질 저해제로서 심바스타틴, 아토르바스타틴 등 ; 항고혈압제로서 암로디핀, 펠로디핀, 카베디롤, 알리스키렌 등 ; 항히스타민제로서 로라타틴, 아제라스틴 등 ;　 진통제로서 아세트아미노펜, 트라마돌 등 ; 항우울제로서 아미트립틸린, 이미프라민 등; 항응고제로서 와파린 등; 진토제로서 클로로프로마진, 그라니세트론 등 ; 항경련제로서 카바마제핀 등 ; 여드름치료제(레티노이드)로서 이소트레티노인 등 ; 항정신제로서 리스페리돈 등 ; 항우울제로서 부프로핀, 벤라팍신 등 ; HIV 항 바이러스제(프로테아제 저해제)로서 포삼프레나비르 등 ; 항진균제로서 이트라코나졸 등 ; 치아졸리딘디올계 당뇨병 치료제로서 피오글라타존 등 ; 비만치료제로서 시부트라민 등 ; 발기부전치료제로서 실데나필 등 ; 요실금 치료제로서 톨테로딘 등이 있다.　
이러한 고혈압 및 동반질환을 치료하기 위해 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 투여하여 치료하는 방법은 이미 알려져 있다(미국 공개특허 제2003-0158244호, 국제공개공보 WO 95/26188, 국제공개공보 WO 97/37688, 국제공개공보 WO 99/11260, 국제공개공보 WO 04/062729, 국제공개공보 WO 06/040085, 국제공개공보 WO 2002/40007).
고혈압 질환뿐만 아닌 다른 질병 치료에 사용되는 치료제 중 간 내 사이토크롬에 의해 대사되는 약물 중 HMG-CoA 환원효소 억제제 심바스타틴과 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 로사르탄을 예로 들어 설명하면 이하와 같은 문제를 갖는다.
로사르탄은 흡수되면 일차로 간으로 들어간다. 그 중 일부는 활성형 자체인 로사르탄 분자 그대로 혈중으로 유출되어 1시간 내에 혈중 최고 농도에 이르게 된다. 그러나 나머지 일부는 간 내 효소 사이토크롬 P450 2C9 와 3A4 라는 두 가지 효소에 의해 대사를 받아 더욱 활성이 높은 로사르탄 카르복실산으로 변화된 후 3-4 시간 후에 최고 혈중 농도에 이르게 된다. 즉, 로사르탄의 약리 작용은 로사르탄과 로사르탄 활성대사체인 로사르탄 카르복실산 혼합체의 약리 작용이다. 활성형 대사체인 로사르탄 카르복실산은 로사르탄의 40배에 해당하는 약리 작용을 나타낸다. 혈장 청소율은 로사르탄이 600mL/min이고, 활성형 대사체가 50mL/min으로서 활성형 대사체가 더욱 느린 소실속도를 나타내어 지속적인 작용 시간의 유지에 중요한 역할을 한다. 상기 약물에 복합 사용되는 심바스타틴은 HMG-CoA 환원효소[3-하이드록시-3-메틸글루타릴-코엔자임에이 환원효소]가 메발로네이트로 전환시키는 것을 강력히 억제하여 간에서의 콜레스테롤 생성을 억제하고 저밀도 지단백질 콜레스테롤(LDL-C)을 저하시키는 효과를 나타내는 스타틴계 지질 저하제 중 하나이며[참조: Lancet 1995; 346: 750-753, Am J Cardiol 1998; 82: 57T-59T, Am J Cardiol 1995; 76: 107C-112C, Hypertens Res 2003; 26: 699-704, Hypertens Res 2003; 26: 273-280.]Br Med Bull 2001; 59: 3-16, Am J Med 1998; 104 (Suppl 1): 6S-8S, Clin Pharmacokinet 2002; 41: 343-370], 복합 고지혈증, 동맥경화장애 및 관상 심장 질환의 치료 및 예방에 매우 효과적인 약물로 알려져 있다[참조: "Scandinavian Simvastatin Survival Study" published in the Lancet, vol. 344, (1994), p.1383-89; Lancet, 1994; 344: 1383-1389]. 또한, 심바스타틴은 그 자체로는 불활성이나, 간에서 활성형인 β-히드록시산 형태로 변하며, 간 내의 효소인 사이토크롬 P450 3A4에 의해 대사되고 간 내에서 작용하면서 간으로부터 배설된다. 한편, 사이토크롬 P450 3A4에 의해 대사 되지 않은 심바스타틴이 혈중에 고농도로 존재하면 심바스타틴의 부작용인 근육 융해증과 같은 근육 장애의 유발 위험이 더욱 증가된다[참조: Drug Metab Dispos 1990; 18: 138-145, Drug Metab Dispos 1990; 18: 476-483, Drug Metab Dispos 1997; 25: 1191-1199, Clin Pharmacol Ther 1998; 63: 332-341 ; Clin Pharmacol Ther 1998; 64: 177-182 ; Physicians Desk Reference 2006 (Zocor) ; J Pharmacol Exp Ther 1997; 282: 294-300 ; Pharmacol Exp Ther 1999; 290: 1116-1125 ; Life Sci 2004; 76: 281-292].
이와 같이 간 내 사이토크롬에 의해 대사되는 약물을 추가적으로 동시 복용하여야 하는 경우 생체 내에서 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제와 간 내 사이토크롬에 의해 대사되는 약물이 서로 경쟁적으로 작용하기 때문에 어느 한 약물이 충분히 대사 받지 못하여 약효가 감소하거나 부작용이 증가하는 등 약물 상호 작용의 문제가 발생한다. 따라서 약물의 복합 투여로 인한 고혈압 질환과 다른 질병 모두를 치료하지 못하는 문제가 발생할 뿐만 아니라 동시 복용 시 약물 상호 작용의 문제까지 발생하게 된다.
또한, 이 같은 대사 효소 상호 작용 문제를 해결하고 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 최대 약리 효과를 발휘하는 시간대에 복용하기 위해 생체 내에서 바로 방출되는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 간 내 사이토크롬에 의해 대사되는 약물을 복용한 뒤 2~4시간 뒤에 복용하는 것은 환자의 순응도를 낮춰 질환 치료를 어렵게 한다.
특히 Losartan을 대사시켜 활성화 시키는 Cytochrome P 450 계 enzyme 을 억제 하는 약들이 많다. 예를 들어, Cytochrome P 450 3A4 를 억제하는 indinavir,　 nelfinavir, ritonavir, clarithromycin, itraconazole, ketoconazole, nefazodone, saquinavirm telithromycin, aprepitan, erythromycin, fluconazole, verapamil, cimetidine, amiodaronem chloramphenicol, delaviridinem diethyldithiocarbamate, fluvoxamine, gestodene, imatinib, mibefradil, mifepristone,norfloxacin, norflouxetine, voriconazole 등, 그리고 CYP2C9 을 억제하는 fluconazole, amiodarone, fenofibratem fluvastatin, fluvoxamine, isoniazid, phenylbutazone, probenecid, sertraline, sulfamethoxazole, sulfaphenazole, teniposide, voriconazole 등의 약물을 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 약물인 Losartan과 동시 복용하면 Losartan의 활성이 저해되어 Losartan 의 필요한 약리 작용을 충분히 발휘하지 못한다.
따라서, 이들 약물과 자유롭게 병용투여할 수 있는 제제의 개발이 필요하다.
또한, 간에서 대사되는 대부분의 약물은 부작용으로서 간을 파괴시켜 간에 염증을 유발할 수 있다고 보고되어 있다. 특히 고혈압 치료는 근본적인 원인을 치유하는 것이 아니라 약물에 의한 항압효과 및 고혈압으로 발생하는 합병증을 억제하는 것이기 때문에 장기간 복용을 하여야 하고 다른 약물을 함께 복용하여야 한다. 약인성 간염은 용량의존적이므로 여러 약물을 복용하였을 경우 간을 여러 번 파괴 시키는 역할하게 되고 단독으로라도 장기간 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 복용하게 되면 간염 유발 확률은 높아진다. 이러한 간염은 간 실질세포의 파괴와 간엽(lobule)의 파괴이다. 이는 산화적 스트레스(Oxidative stress)라고 하며, 약물이 간에서 생성 시키는 자유라디칼(free radical)이 지질을 과산화지질로 산화시키고 과산화지질 자체가 기하급수적으로 자유라디칼을 유도해 내면서 간을 파괴 하게된다. 이때 간 내에 항산화제(antioxidant)가 충분하면 간 파괴를 막아 주지만 고혈압 환자들은 통상적으로 모든 조직에서 항산화제가 부족하다.
산화적스트레스에 의해 발생하는 최초의 병태는 간 지방화(fatty liver)로서, 간 세포무게의 5% 이상이 과산화지질 등으로 증가한 상태이다. 이러한 지방간은 곧 간을 파괴시키는 간염으로 악화되고 간세포가 괴사(necrosis)하게 된다. 간세포가 괴사하면 간세포 속에서 활동하던 GPT, GOT 등의 효소가 유리되어 혈중으로 유출되므로 이 수치를 측정하여 간염상태를 판정한다. 모든 종류의 간 독성은 sGPT 수치에 비례한다. 따라서 sGPT 를 낮추는 길은 간질환 치료의 기본이다[참조: Cecil s text book of medicine]. 또한 약물의 간독성을 예방하기 위해서는 항산화제 등을 투여 하여 과산화 지질 형성을 억제함으로써 sGPT를 정상범위내로 저하시키는 방법이 있다.
간 내에서 과산화 지질 억제는 맨 먼저 세포막에서 일어나야 한다. 세포막에 지질이 집중되어 있어 산화적 스트레스가 집중되기 때문이다. 이러한 세포막에서 비타민E는 Peroxyl, Hydroxyl radical을 제거하여 세포막을 산화적 스트레스로부터 방어하고 있으며, 단일 유해산소(singlet oxygen)는 비타민A인 carotenoid가 제거한다. 항산화 작용을 수행하는 비타민E는 비타민C에 의해 재생되고, 사용된 비타민C는 Glutathione에 의해 재생되며 Glutathione은 Cysteine에 의해 재생된다. 따라서 일련의 항산화작용은 비타민E, 비타민C, Glutathione, Cysteine 등 연결적 시스템의 항산화 환경이 필요하다.
이상 언급한 항산화제 이외에 생약성분 중에는 산화적 스트레스를 억제하는 성분들이 있다.
예를 들어 실리마린(silymarin)이나 비페닐디메칠디카르복실레이트(DDB; biphenyl dimethyl dicarboxylate)는 세포막의 산화적 스트레스를 억제하여 약물성 간염을 해독하는 성분으로 잘 알려져온 생약이다. 또한 약물성 간염의 병태 중 하나인 간 내 미세담도폐쇄는 세포파괴물이 담도로 빠져 나가지 못하여 주위의 간세포가 계속적으로 파괴되게 하는 병태인바 이러한 약물성 간 장애에 대해 우르소데옥시콜린산(ursodesoxycholic acid)는 자체로 항산화 작용을 하지않고 계면활성화 작용을 하지만 산화적 스트레스에 따른 병태를 악화시키는 것을 막고 간 세포 재생능력을 증가시키므로 간 보호 효과가 큰 성분이다.
상기에서 살펴 본 바와 같이, 고혈압 치료 및 합병증 예방을 위해 장기간 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제나 기타 여러 약물을 복용함에 있어 추가적으로 간 손상을 보호할 수 있는 제제의 개발이 필요하다.
본 발명자들은 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 투여시 단일제로 사용하는 경우 약효를 보다 증강시키며, 타약물과 동시 복용하는 경우 부작용을 감소시킬 뿐 아니라 약효를 더욱 증강시키는 약제학적 제제를 개발하기 위한 연구결과 본 발명을 완성하였다. 또한, 환자순응성이 우수하고, 약물상호 작용을 방지할 수 있으며, 장기간 복용시 간 손상을 방지할 수 있는 제제를 개발하기 위한 연구결과 본 발명을 완성하였다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제의 투여시 환자순응성이 우수하고, 약물상호 작용을 방지할 수 있으며, 장기간 복용시 간 손상을 방지할 수 있는 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 제제 중 활성성분인 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제는 경구투여 후 4시간 이내에 40중량%이내가 방출되며, 바람직하게는 경구투여 후 4시간 이내에 30중량%이내가 방출된다.
본 발명의 제제 중 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제는 단위제제당 2.5 ~ 1200mg 포함되며, 바람직하게는 5~ 600 mg 포함된다.
본 발명의 제제는 간염 예방 및 억제제를 활성성분으로 추가로 포함하며, 상기 간염 예방 및 억제제는 제제 중 0.01㎍ ~ 1g 포함되며, 바람직하게는 0.1㎍ ~ 200mg 포함된다.
상기 간염 예방 및 억제제는 비타민류로서 베타-캐로틴(β-carotene), 리보플라빈(riboflavin), 낙산리보플라빈(riboflavin tetrabutyrate), 로코트리보플라빈(riboflavin rocoat), 인산리보플라빈나트륨(riboflavin phosphate sodium), 아스코르브산(ascorbic acid), 아스코르빌팔미테이트(ascorbyl palmitate), 아스코르브산칼슘(calcium ascorbate), 아스코르브산니코틴아미드(nicotinamide ascorbate), 아스코르브산나트륨(sodium ascorbate), 디히드로아스코르브산(dehydroascorbic acid), 콜레칼시페롤(cholecalciferol), 콜레칼시페롤산(cholecalciferolic acid), 에르고칼시페롤(ergocalciferol), 토코페롤(tocopherol), 초산토코페롤(tocopherol acetate), 토코페롤칼슘(tocopherol calcium), 호박산토코페롤칼슘(tocopherol calcium succinate), 및/또는 호박산토코페롤(tocopherol succinate) 등, 아미노산류로서 시스테인(cysteine), 염산시스테인(cysteine hydorchloride), 말산시스테인(cysteine malate), 메칠시스테인(methyl cysteine), 카르복시메칠시스테인(carboxymethyl cysteine), 염산메칠시스테인(methyl cysteine hydrochloride), 아세틸시스테인(N-acetyl-L-cysteine), 글루타치온(L-glutathione), 글루타치온디설피드(glutathione disulfate), 환원형글루타치온(reduced glutathione), 글루타민(L-glutamine), 염산글루타민(glutamine hydrochloride), 엘-리신-엘-글루타민(L-glutaminate-L-lysinate), 및/또는 N(2)-엘-알라닌-엘-글루타민(L-glutamine, N(2)-L-alanine-L-glutamine) 등, 알파-리포산(α-lipoic acid), 셀레늄함유효모(selenized yeast), 셀레늄(selenium), 황화셀레늄(selenium disulfide), 셀렌산나트륨(sodium selenate), 아셀렌산나트륨(sodium selenite), 실리마린(silymarin), 은행엽 추출물(ginko biloba extract), DDB(biphenyldimethyldicarboxylate), 우르소데옥시콜린산(ursodeoxycholic acid), 케노콜린산(chenocholic acid), 부틸히드록실아니솔(butylated hydroxyanisole), 부틸히드록실톨루엔(butylated hydroxytoluene), 구아이야콜(guaiacol), 에르도스테인(erdosteine), 레스베라트롤(resveratrol), 염산피리독사민(pyridoxamine hydrochloride), 염산피리독신(pyridoxine hydrochloride), 인산피리독살(pyridoxal phosphate), 아가로 올리고당(agaro-oligosaccharide), 미세정제플라보노이드분획물(fraction flavonoid purifiee micronise), 멜라토닌(melatonin), 유비데카레논(ubidecarenone), 오르니친(L-ornithine), 아스파라긴산오르니친(ornithine asparatate), 염산오르니친(ornithine hydrochloride), 아르기닌(L-arginine), 염산아르기닌(arginine hydrochloride), 아르기닌소디움(arginine sodium), 글루타민산아르기닌(L-arginine monoglutamate), 프로토포르피린디소디움(protoporphyrin disodium), 해마토폴피린(haematoporphyrin), 염산해마토폴피린(haematoporphyrin hydrochloride), 운지다당체(예를 들어, ATSO: Agents for Liver and Gallbladder(Hepato protectors)), 시클로실릭산(cicloxilic acid), 시티올론(citiolone), 우라자미드(urazamide), 아진타미드(azintamide), 히메크로몬(hymecromone), 및/또는 나프칠초산(α-naphthyl acetic acid) 등을 사용할 수 있다. 상기 간염 예방 및 억제제는 이들의 약제학적으로 허용되는 염 및 동등한 약리활성을 나타내는 유도체 및 유사체를 포함한다.
본 발명의 제제 중 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제는 로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄, 이프로사르탄, 그들의 이성질체, 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그들의 프로드럭 중에서 선택된 하나 이상이다. 상기 칸데사르탄의 프로드럭은 체내에서 활성성분인 칸데사르탄으로 분해되는 것으로, 칸데사르탄 실렉세틸이 바람직하고, 상기 올메사르탄 프로드럭은 체내에서 활성성분인 올메사르탄으로 분해되는 것으로, 올메사르탄 메독소밀이 바람직하다.
본 발명의 제제 중 방출제어물질은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상으로, 바람직하게는 수불용성중합체 및 장용성 고분자 중에서 선택된 1종 이상이다. 상기 방출제어물질은 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 1중량부에 대하여 0.05~30 중량부 사용가능한데, 사용량이 상기 범위 미만이면 충분한 지연방출성을 얻을 수 없고, 사용량이 상기 범위를 초과하면 약물방출이 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻을 수 없다.
본 발명의 제제 중, 상기 방출제어물질은 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 1중량부에 대하여, 0.01 ~ 100 중량부를 포함한다. 상기 방출제어물질은 0.01 중량부 미만에서 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 100 중량부 초과에서 약물의 방출이 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻기 어려울 염려가 있다.
상기 장용성 고분자는 pH5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH5 이상인 특정 pH조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이다.
여기서, 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트(또는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트이라 함), 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트(또는 히프로멜로오스프탈레이트이라 함), 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100, 유드라짓 S, 데구사, 독일), 폴리(메타크릴산ㆍ에틸아크릴레이트)공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100-55, 데구사, 독일) 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종이상이고; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이 바람직하다. 본 발명 제제에서 장용성 고분자로 바람직한 예는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 및 메타크릴산아크릴산에틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상이다. 본 발명 제제에서, 장용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 또는 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체 가 바람직하다.
여기서, 장용성 고분자는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부 ~ 10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 pH 5 미만에서 쉽게 용해될 염려가 있고, 20 중량부 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량이 커지거나 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.
상기 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체{예: 폴리(에틸아크릴레이트,메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 NE30D), 폴리(에틸아크릴레이트,메틸 메타크릴레이트,트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체(예컨대, 유드라짓 RS PO) 등}, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 바람직하며, 더욱 바람직하게는 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트 중에서 선택된 하나 이상이다. 여기서, 수불용성 중합체는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 30 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부 ~ 20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않을 염려가 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.
상기 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 의미한다. 여기서, 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아린산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하며, 카르나우바왁스가 더욱 바람직하다.
여기서, 소수성 화합물은 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부~ 10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않을 염려가 있고, 20 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.
상기 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 여기서 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스(또는 히프로멜로오스라 함), 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 단백질류는 젤라틴, 카제인, 제인, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 E100, 에보닉, 독일), 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상; 카르복시비닐폴리머는 카보머인 것이 바람직하다. 상기 친수성 고분자의 바람직한 예는 폴리비닐 피롤리돈, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스, 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이드-트리에틸아미노에틸- 메타크릴레이트 클로라이드) 공중합체 중에서 선택된 1종 이상이다.
여기서, 친수성 고분자는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.05 중량부 ~ 30 중량부, 바람직하게는 0.5~20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.05 중량부 미만인 경우에는 방출속도가 조절되지 않을 염려가 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.
본 발명의 제제는 필요에 따라 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 약리학적 활성성분의 방출을 방해하지 않는 범위 내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 제제에서, 첨가제는 활성성분 1중량부에 대하여, 0.1 ~ 300 중량부를 포함한다.
상기 희석제는 전분, 미세결정 셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
상기 결합제는 전분, 미세결정 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
상기 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분(전호화전분) 등의 전분 또는 변성전분; 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이; 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류; 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류; 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류; 구아검, 잔탄검 등의 검류; 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체; 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
상기 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아린산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
상기 안정화제는 아스코르빈산, 구연산, 부틸레이티드히드록시 아니솔, 부틸레이티드히드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체 등을 사용할 수 있다. 또한, 안정화제로서 알칼리금속의 염, 알칼리토금속의 염, 또는 이들의 혼합물인 알칼리화제를 사용할 수 있으며, 바람직하게는 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 구연산나트륨 등을 사용할 수 있다. 상기 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제와 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민과 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.
상기 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테르, 도큐세이트 나트륨 등을 사용할 수 있다.
이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 제제는 다양한 제형으로 구현가능하다. 즉, 본 발명의 제제는 나정, 필름코팅정, 다층정, 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화 할 수 있다.
상기 나정은 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 및 방출제어물질을 포함하는 과립을 타정기 등으로 압축하여 이루어진 것일 수 있다.
상기 나정은 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 포함하는 입자, 과립 또는 펠렛을 방출제어물질로 코팅한 후 약학적으로 허용 가능한 부형제와 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조할 수 있다.
상기 필름코팅정은 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 정제를 코팅기 등을 이용하여 방출제어물질을 포함하는 필름코팅층으로 코팅한 정제일 수 있다. 상기 필름코팅정은 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 포함하는 입자, 과립, 펠렛을 일정량으로 타정하여 정제를 제조한 뒤, 정제를 방출제어물질로 코팅하고 건조하여 필름 코팅 정제를 제조하거나, 또는 얻어진 필름 코팅 정제를 안정성 개선을 위해 코팅액으로 코팅하여 필름코팅정을 제조할 수 있다. 또한, 지연방출과립을 타정한 나정을 안정성 개선 또는 약물 방출 지연 목적으로 코팅액으로 코팅하여 제조할 수 있다.
상기 다층정은 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 및 방출제어물질을 포함하는 층과 방출제어물질을 포함하는 층이 층을 이루어 형성된 정제일 수 있다. 상기 방출제어물질을 포함하는 층은 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제를 포함하지 않도록 제제화할 수 있다. 상기 다층정은 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 포함하는 방출제어물질로 코팅된 입자, 과립, 펠렛과 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 한 개의 층과 방출제어물질과 함께 약학적으로 허용 가능한 부형제를 포함하는 한 개의 층(지연방출층)을 추가하여 다층정 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 필요에 따라 한 개의 층을 추가하여 3중 또는 그 이상의 층이 추가된 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.
상기 유핵정은 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 및 방출제어물질을 포함하는 내핵정과, 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 방출제어물질을 포함하는 외층으로 이루어진 정제일 수 있다. 즉, 상기 유핵정은 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 정제의 외면을 둘러싸고 방출제어물질을 포함하는 코팅층과, 상기 코팅층의 외면을 둘러싸고 방출제어물질을 포함하는 외층으로 이루어진 정제이거나, 삼투압에 의해 약물을 방출하는 삼투성 내핵정을 내핵으로 포함하는 삼투성 유핵정일 수 있다.
상기 캡슐제는 입자, 과립, 펠렛 및 정제 중에서 선택된 하나 이상을 캡슐 내부에 충전한 형태일수 있다. 상기 캡슐제는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 포함하며 방출제어물질로 코팅된 과립을 그대로 캡슐충전기에 넣고 충전하거나, 약학적으로 허용가능한 부형제 내지 방출제어물질을 포함하는 입자, 과립과 함께 캡슐충전기에 넣고 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
또한, 상기 캡슐제는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 포함하는 방출제어물질로 코팅된 펠렛을 캡슐에 그대로 충전하거나, 약학적으로 허용가능한 부형제 내지 방출제어물질을 포함하는 입자, 과립과 함께 캡슐충전기에 넣고 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
또한, 상기 캡슐제는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제를 포함하는 방출제어물질로 코팅된 필름 코팅 정제를 캡슐에 그대로 충전하거나, 약학적으로 허용가능한 부형제 내지 방출제어물질을 포함하는 입자, 과립과 함께 캡슐충전기에 넣고 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다.　 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다.
코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다.
코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 예를 들어, 피막제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
코팅층은 정제 총 중량에 대하여 0.5 15 중량퍼센트 (% w/w) 범위로 포함될 수 있다.
0.5중량% 미만인 경우 제품의 보호와 제형에 따라 안정성의 확보가 어려울 수 있으며, 15중량% 초과하는 경우에는 활성성분의 방출양상에 영향을 미칠 우려가 있다.
본 발명의 제제는 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅될 수 있다.
상기 삼투압조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 바람직하다.
여기서, 삼투압 조절제는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.05 중량부~ 0.5 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 충분한 시간차 방출성을 얻기 어려울 염려가 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 약물방출이 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻기 어려울 염려가 있다.
상기 반투과성막 코팅기제는 약제학적 제제의 코팅층에 배합되는 물질로서, 일부 성분은 통과시키지만 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용되는 물질을 말한다. 본 발명에서 반투과성 코팅기제는 상기 언급된 수불용성 중합체를 사용할 수 있다.
본 발명에서 반투과성막 코팅기제는 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다.
여기서, 반투과성막 코팅기제는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.05 중량부 ~ 1.25 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간이 길어지는 문제점이 있다.
본 발명의 제제는 1일 1회 저녁 5시 내지 11시 사이에 투여할 수 있으며, 사이토크롬에 의해 대사되는 약물과 병용투여할 수 있다.
상기 사이토크롬에 의해 대사되는 약물은 심바스타틴, 및 아토르바스타틴 중에서 선택된 하나 이상인 지질 저해제; 암로디핀, 펠로디핀, 카베디롤, 및 알리스키렌 중에서 선택된 하나 이상인 항고혈압제; 로라타틴, 및 아제라스틴 중에서 선택된 하나 이상인 항히스타민제; 아세트아미노펜, 및 트라마돌 중에서 선택된 하나 이상인 진통제; 아미트립틸린, 및 이미프라민 중에서 선택된 하나 이상인 항우울제; 와파린인 항응고제; 클로로프로마진, 및 그라니세트론 중에서 선택된 하나 이상인 진토제; 카바마제핀인 항경련제; 이소트레티노인인 여드름치료제(레티노이드); 리스페리돈인 항정신제; 부프로핀, 및 벤라팍신 중에서 선택된 하나 이상인 항우울제; 포삼프레나비르인 HIV(인간면역결핍바이러스; Human immunodeficiency virus) 항 바이러스제(프로테아제 저해제);이트라코나졸인 항진균제; 피오글라타존인 치아졸리딘디올계 당뇨병 치료제; 시부트라민인　 비만치료제; 실데나필인 발기부전치료제; 및 톨테로딘인 요실금 치료제 중에서 선택된 하나 이상일 수 있다.
또한, 본 발명은 약리학적 활성성분으로 간염 예방 및 억제제를 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
바람직하게는 상기 지연방출성 구획에 포함되는 활성성분은 선방출성 구획에 포함되는 활성성분 방출 후 1시간 내지 4시간 경과 후 방출되며, 지연방출성 구획에 포함되는 활성성분의 40% 이하가 선방출성 구획에 포함되는 활성성분 방출 개시 후 4시간 이내에 방출된다.
또한, 바람직하게는 상기 선방출성 구획에 포함되는 활성성분은 방출개시 후 1시간 이내에 85중량% 이상이 방출된다.
본 발명의 제제 중 간염 예방 및 억제제는 제제 중 0.01㎍ ~ 1g 포함된다.
또한, 본 발명의 제제 중 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제는 제제 중 5~ 600 mg 포함된다.
본 발명 제제의 각 구획을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
1. 선(先)방출성 구획
선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획에 비해 먼저 방출되는 구획을 의미하며, 약리학적 활성성분 외에 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
(1) 약리학적 활성성분
선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 간염 예방 및 억제제로, 상기 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제에서 상술한 것과 동일한 것이다.
(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 약리학적 활성성분의 방출을 방해하지 않는 범위 내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있으며, 상세한 내용은 상기 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제에서 상술한 내용이 적용된다.
2. 지연방출성 구획
본 발명에서 지연방출성 구획은 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1)약리학적 활성성분 및 (2-1)방출제어물질 또는 (2-2)삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, 필요에 따라, (3) 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
(1) 약리학적 활성성분
지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제이며, 필요에 따라 선방출성 구획의 간염 예방 및 억제제를 추가로 포함할 수 있다. 본 발명의 제제 중 지연방출성 구획의 활성성분은 선방출성 구획의 활성성분 방출개시 후 2시간까지 지연방출성 구획의 활성성분 총량의 40중량% 이내가 방출되며, 바람직하게는 지연방출성 구획의 활성성분은 선방출성 구획의 활성성분 방출개시 후 2시간까지, 지연방출성 구획의 활성성분 총량의 20중량% 이내가 방출된다.
안지오텐신-II-수용체 차단제와 간염 예방 및 억제제에 관한 상세한 내용은 상기 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제에서 상술한 내용이 적용된다.
(2-1) 방출제어물질
본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 방출제어물질을 포함하며, 상기 방출제어물질에 관한 상세한 내용은 상기 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제에서 상술한 내용이 적용된다. 다만, 구획과 제제의 차이가 있을뿐이다.
(2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제
본 발명의 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다.
삼투압 조절제와 반투과성막 코팅기제에 관한 상세한 내용은 상기 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제에서 상술한 내용이 적용된다.
(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 (2-1) 방출제어물질 및 (2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제로 언급한 것 이외의 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 소포제, 용해보조제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 지연방출성의 성격을 벗어나지 않는 범위 내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.
상기 첨가제에 관한 상세한 내용은 상기 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제에서 상술한 내용이 적용된다.
본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 제제는 선방출성 구획을 이루는 과립 등과 지연방출성 구획을 이루는 과립 등에 선택적으로 첨가제를 후혼합하여 타정한 것으로 단일 정제 내에 선방출성 구획과 지연방출성 구획을 갖게 되어 각각의 구획의 활성성분이 별도로 용출하게 되어 각각의 약효를 나타내게 되는 나정 형태일 수 있다.
본 발명의 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해됨에 따라 필름코팅층의 활성성분이 먼저 용출되게 된다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 층을 이루는 다층구조의 다층정 형태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다.
또한, 본 발명의 약제학적제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 상기 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투압조절제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 반투과성막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출성의 내핵을 갖고 상기 내핵의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 제형이다.
본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다.
상기 캡슐제의 지연방출성 구획으로 이루어진 정제는 삼투압 조절제를 정제 내부에 포함하고, 정제의 표면에 반투과성막 코팅기제를 갖는 삼투성 코팅정일 수 있다.
상기 캡슐제의 기제는 젤라틴, 숙시네이트 젤라틴, 또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 그 혼합물 중에서 선택된 하나일 수 있다.
또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로, 상기 키트는 (a) 선방출성 구획; (b) 지연방출성 구획; 및 (c)상기 선방출성 구획 및 지연방출성 구획을 충진하기 위한 용기로 이루어진 것일 수 있다. 상기 키트는 선방출성 구획을 구성하는 입자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 형태로 제조할 수 있다.
본 발명의 제제는 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다.
또한, 본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다.　 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있으며, 코팅에 관한 상세한 내용은 상기 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제에서 상술한 내용이 적용된다.
본 발명의 제제는 1일 1회 저녁 5시 내지 11시 사이에 투여할 수 있고, 사이토크롬에 의해 대사되는 약물과 병용투여할 수 있으며, 상세한 내용은 상기 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제에서 상술한 내용이 적용된다.
본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 일 예로 Chronotherapeutics(2003, Peter Redfern, PhP) 에 개시되어 있는 시간차 투약 원리를 이용하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있으며, 구체적으로 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
제 1 단계는 지연방출성 구획의 활성성분을 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 중에서 선택된 방출제어물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 또는 코팅, 및 타정을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻거나, 상기 활성성분을 삼투압조절제와 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 또는 타정한 후 반투과성막 코팅기제로 코팅 하여 지연방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.
제 2 단계는 선방출성 구획의 활성성분과 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.
제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정제를 약제학적인 부형제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.
상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.
상기 과정에 의하여 본 발명의 약제학적 제제가 제조될 수 있으며, 제3단계의 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조
제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다.　얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.
[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 별도로 선방출성 구획의 활성성분을 수용성의 필름코팅용액에 용해 후 분산시켜　제 1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다.
[다] 다층정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조하여 얻은 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3중 또는 그 이상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.
[라] 유핵정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다.
　[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조
제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
[바] 캡슐제(펠렛)의 제조
(1) 지연방출성 구획의 활성성분과 방출제어물질, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
(2)　선방출성 구획의 활성성분과 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 상기(1)의 지연방출성 구획의 활성성분을 함유한 방출제어 펠렛과 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
본 발명의 제제는 체내 약리작용 발현 시간을 고려한 시간차 투약이론(Chronotherapy)을 근간으로 한 것으로서, 생체 내에서 바로 방출되는 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 단일 제제를 복용하는 경우보다 방출성이 지연되도록 제제화함으로써, 복용시 약리학적 및 임상학적 항압효과와 합병증 예방 효과를 극대화한다. 또한, 본 발명의 약제학적 제제는 대사효소상호작용을 고려한 대사학(Xenobiotics)이론을 근간으로 한 것으로서, 간 내 사이토크롬에 의해 대사되는 약물보다 방출성이 지연되도록 제제화함으로써, 간에서 동일 효소인 사이토크롬에 의한 대사에 경쟁하지 않고 시간차를 두게 되어, 약리학적 및 임상학적 항압효과와 합병증 예방효과를 극대화하고, 부작용을 더욱 감소시켜 준다. 또한, 본 발명의 약제학적 제제는 장기간 또는 과량의 약물 투여로 인한 약물성 간염 발병을 예방 및 억제 할 수 있다.
본 발명의 제제는 복용시 약리학적 및 임상학적 항압효과와 합병증 예방 효과를 극대화하고, 간에서 동일한 효소에 의해 대사되는 약물과의 상호작용을 피할 수 있으며, 장기간 투여로 인한 약물성 간염 발병을 예방 및 억제할 수 있다.
도 1은 텔미사르탄 단일제, 및 실시예 1 제제의 용출양상을 나타낸 그래프이다.
도 2는 로사르탄 단일제, 및 실시예 5 제제의 용출양상을 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 8~11 제제의 용출양상을 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 10, 및 12~14 제제의 용출양상을 나타낸 그래프이다.
도 5는 발사르탄 단일제, 및 실시예 32 제제의 용출양상을 나타낸 그래프이다.
도 6은 칸데사르탄 단일제, 및 실시예 35 제제의 용출양상을 나타낸 그래프이다.
도 7은 올메사르탄 메독소밀 단일제, 및 실시예 40 제제의 용출양상을 나타낸 그래프이다.
도 8은 이프로사르탄 단일제, 및 실시예 43 제제의 용출양상을 나타낸 그래프이다.
도 9는 이르베사르탄 단일제, 및 실시예 45 제제의 용출양상을 나타낸 그래프이다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 제시한다. 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
<실시예 1> 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 함유 나정의 제조
1) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 과립의 제조
표 1의 함량으로 텔미사르탄, 미결정셀룰로오스, 솔비톨, 메글루민, 수산화나트륨을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수(1정당 70mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 폴리비닐아세테이트를 에탄올과 염화메틸렌 (2:8) 혼합용매 (1정당 240mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt , Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 과립을 제조하였다.
2) 타정
1)에서 제조된 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 과립과 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 4분간 혼합하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 지연 방출 나정을 제조였다.
<실시예 2> 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 함유 나정의 제조
1) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 과립의 제조
표 1의 함량으로 이르베사르탄, 전호화전분, 유당, 크로스카멜로스소듐을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 폴록사머188을 정제수(1정당 90mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스 아세테이트(아세틸기 32.0%), 셀룰로오스 아세테이트(아세틸기 39.8%)를 에탄올과 염화메틸렌 (2:8) 혼합용매 (1정당 800mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 : Glatt , Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하고 건조물에 미결정셀룰로오스, 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서에 투입하고 혼합하여 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 과립을 제조하였다.
2) 타정
1)에서 제조된 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 과립과 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 4분간 혼합하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 지연 방출 나정을 제조였다.
<실시예 3> 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 함유 나정의 제조
1) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 과립의 제조
표 1의 함량으로 발사르탄, 미결정셀룰로오스, 가교폴리비닐피롤리돈을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수(1정당 100mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히프로멜로오스를 정제수 (1정당 70mg)에 녹인액과 히프로멜로오스 프탈레이트를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 120mg)에 녹인 액을 각각 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 : Glatt , Germany)에 넣고 2차에 걸쳐 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 과립을 제조하였다.
2) 타정
1)에서 제조된 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 과립과 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 4분간 혼합하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 지연 방출 나정을 제조였다.
<실시예 4> 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 함유 나정의 제조
1) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 과립의 제조
표 1의 함량으로 로사르탄 칼륨, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨, 유당을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(1정당 40mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히프로멜로오스프탈레이트(HP-55)와 폴리에틸렌 글리콜 6000을 에탄올과 염화메틸렌 혼합용매 (2:8) (1정당 1200 mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 : Glatt , Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하고 건조물에 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서에 투입하고 혼합하여 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 과립을 제조하였다.
2) 타정
1)에서 제조된 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 과립과 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 4분간 혼합하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제의 지연 방출 나정을 제조였다.
<실시예 5> 지연 방출 과립을 포함하는 필름코팅정 제조
1) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 나정의 제조
실시예 4의 1), 2)의 제조 방법과 동일한 방법으로, 표 1의 조성과 함량으로 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 나정을 제조하였다.
2) 필름 코팅
1)에서 제조한 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 표 1의 조성으로 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 400mg)에 용해 및 분산시켜 코팅액으로 하여 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 함유 필름코팅정을 제조하였다.
<실시예 6> 지연 방출 과립을 포함하는 필름코팅정 제조
1) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 나정의 제조
로사르탄 칼륨 대신 이프로사르탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 4의 1), 2)의 제조 방법과 동일한 방법으로, 표 1의 조성과 함량으로 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 나정을 제조하였다.
2) 필름 코팅
실시예 5의 2)의 필름코팅층의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 1의 조성과 함량으로 지연 방출 과립을 포함하는 필름코팅정을 제조하였다.
<실시예 7> 지연 방출 과립을 포함하는 필름코팅정 제조
1) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 나정의 제조
실시예 1의 1), 2)의 제조 방법과 동일한 방법으로, 표 1의 조성과 함량으로 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 나정을 제조하였다.
2) 필름 코팅
실시예 5의 2)의 필름코팅층의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 1의 조성과 함량으로 지연 방출 과립을 포함하는 필름코팅정을 제조하였다.
<실시예 8~11> 지연 방출 필름을 포함하는 필름코팅정 제조
1) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 나정의 제조
실시예 8의 경우, 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 필름코팅정의 제조를 위해 표 2의 조성으로 로사르탄 칼륨, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 폴리비닐피롤리돈 공중합체 콜로이드성 이산화규소를 35호체로 체과하고 더블콘믹서로 30분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 혼합물에 스테아린산 마그네슘 투입 후 4분간 혼합하고, 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 나정을 제조하였다.
실시예 9~11의 경우, 위와 동일한 제조 방법으로, 표 1의 조성과 함량으로 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 나정을 제조하였다.
2) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 필름 코팅정의 제조
상기 1)에서 제조된 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 표 2의 함량으로 에틸셀룰로오스와 아크릴이즈를 정제수 (1정당 80mg)에 용해 및 분산 시켜 코팅 액으로 코팅하여 지연 방출 필름을 포함하는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 필름코팅정을 제조하였다.
3) 지연 방출 필름을 포함하는 필름 코팅
상기 2)에서 제조된 지연 방출 필름 코팅정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 실시예 5의 2)의 필름코팅층의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 1의 조성과 함량으로 코팅하여 지연 방출 필름을 포함하는 필름코팅정을 제조하였다.
<실시예 12~14> 지연 방출 필름을 포함하는 필름코팅정 제조
1) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 나정의 제조
실시예 12~14의 경우, 실시예 8의 1)의 제조 방법과 동일한 방법으로 표 2의 조성과 함량으로 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 나정을 제조하였다.
2) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 필름 코팅정의 제조
실시예 12~14의 경우, 상기 1)에서 제조된 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 표 2의 함량으로 폴리비닐피롤리돈, 에틸셀룰로오스와 아크릴이즈를 정제수 (1정당 80mg)에 용해 및 분산 시켜 코팅 액으로 코팅하여 지연 방출 필름을 포함하는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 필름코팅정을 제조하였다.
3) 지연 방출 필름을 포함하는 필름 코팅
실시예 12~14의 경우, 상기 2)에서 제조된 지연 방출 필름 코팅정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 실시예 5의 2)의 필름코팅층의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 1의 조성과 함량으로 코팅하여 지연 방출 필름을 포함하는 필름코팅정을 제조하였다.
<실시예 15> 캡슐제 제조 (과립)
1) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 과립의 제조
표 3의 함량으로 올메사르탄 메독소밀, 미결정셀룰로오스, 전호화전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(1정당 30mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 폴리비닐아세테이트를 에탄올 과 염화메틸렌 혼합용매 (2:8) (1정당 240 mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 : Glatt , Germany)에 넣고 코팅하여 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 과립을 제조하였다.
2) 혼합 및 캡슐 충전
상기 1)에서 제조된 과립에 스테아린산 마그네슘을 투입하고 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 캡슐에 충전하여 캡슐형태의 지연 방출 제제를 제조하였다.
<실시예 16> 캡슐제 제조 (펠렛)
1) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출형 펠렛의 제조
슈가 시드(Sugar sphere)를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 에탄올과 정제수 (8:2)혼합용매 (1정당 750mg)에 히프로멜로오스와 로사르탄 칼륨을 용해시킨 결합액을 분무하여 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 함유 펠렛을 형성, 건조하였다.　다시 상기의 과립에 히프로멜로오스 프탈레이트(HP-55)를 에탄올과 염화메틸렌 (2:8) 혼합용매 (1정당1200mg)에 녹인 액을 분무하여 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출형 펠렛을 제조하였다.
2) 혼합 및 캡슐 충전
상기 1)에서 제조된 펠렛에 스테아린산 마그네슘을 투입하고 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태 제제의 제조를 완료하였다.
<실시예 17> 캡슐제 제조 (정제)
1) 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 나정의 제조
실시예 8 1)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 3의 조성과 함량으로 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 나정을 제조하였다.
2) 지연 방출 필름을 포함하는 필름 코팅
상기 1)에서 제조된 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 표 3의 함량으로 히프로멜로오스 프탈레이트 (HP-55)와 폴리에틸렌 글리콜 6000을 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 80mg)에 용해 및 분산 시켜 코팅 액으로 코팅하여 지연 방출 필름을 포함하는 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 필름코팅정을 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
상기 2)의 최종 제조물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태 제제의 제조를 완료하였다.
<실시예 18> 간염 예방 및 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 함유 나정의 제조
1) 지연 방출 과립의 제조
표 3의 함량으로 텔미사르탄, 알파-리포산, 미결정셀룰로오스, 솔비톨, 메글루민을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 폴리비닐피롤리돈, 수산화 나트륨를 정제수(1정당 70mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 폴리비닐아세테이트를 에탄올과 염화메틸렌 (2:8) 혼합용매 (1정당 1200 mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 과립을 제조하였다.
2) 타정
상기 1)에서 제조된 지연 방출 과립과 표 3의 함량으로 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 4분간 혼합하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 알파-리포산과 텔미사르탄 함유 나정을 제조하였다.
<실시예 19> 간염 예방 및 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 함유 나정의 제조
1) 지연 방출 과립의 제조
표 3의 함량으로 이르베사르탄, 베타-카로틴, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 유당, 크로스카멜로스 소듐)을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 폴록사머188을 정제수(1정당 100mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스 아세테이트(아세틸기 32.0%), 셀룰로오스 아세테이트(아세틸기 39.8%)를 에탄올과 염화메틸렌 (2:8) 혼합용매 (1정당 800mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1 : Glatt , Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 과립을 제조하였다.
2) 타정
상기 1)에서 제조된 지연 방출 과립과 표 3의 함량으로 콜로이드성 이산화 규소, 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에넣고 4분간 혼합하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 베타-카로틴과 이르베사르탄 함유 나정을 제조하였다.
<실시예 20> 간염 예방 및 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 함유 나정의 제조
1) 지연 방출 과립의 제조
표 3의 함량으로 발사르탄, 실리마린, 미결정셀룰로오스, 가교폴리비닐피롤리돈을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수(1정당 70mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히프로멜로오스를 정제수 (1정당 70mg)에 녹인 액과 히프로멜로오스 프탈레이트(HP-55)를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 120mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 지연방출 과립을 제조하였다.
2) 타정
상기 1)에서 제조된 지연 방출 과립과 표 3의 함량으로 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 4분간 혼합하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 실리마린과 발사르탄 함유 나정을 제조하였다.
<실시예 21> 간염 예방 및 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 함유 나정의 제조
1) 지연 방출 과립의 제조
표 3의 함량으로 로사르탄 칼륨, 비페닐디메칠디카르복실레이트, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨, 유당을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(1정당 40mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히프로멜로오스 프탈레이트(HP-55)와 폴리에틸렌 글리콜 6000을 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 120mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하고 건조물에 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서에 투입하고 혼합하여 비페닐디메칠디카르복실레이트와 로사르탄 지연방출 과립을 제조하였다.
2) 타정
상기 1)에서 제조된 지연 방출 과립과 표 3의 함량으로 스테아린산 마그네슘을 넣고 4분간 혼합하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 지연 방출 나정을 제조였다.
<실시예 22> 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 과립과 간염 예방 및 억제제 선방출 필름을 포함하는 필름코팅정 제조
1) 로사르탄 칼륨 함유 지연 방출 나정의 제조
비페닐디메칠디카르복실레이트를 포함하지 않는 것을 제외하고는 실시예 21의 1), 2)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 3의 조성과 함량으로 지연 방출 나정을 제조하였다.
2) 아세틸 시스테인 함유 필름 코팅
상기 1)에서 제조한 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 표 3의 조성으로 아세틸 시스테인, 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 정제수 (1정당 260mg)에 용해 및 분산시켜 코팅 액으로 하여 아세틸 시스테인을 함유하는 선방출필름층과 로사르탄 칼륨을 함유하는 지연 방출 과립을 포함하는 필름코팅정을 제조하였다.
<실시예 23> 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 과립과 간염 예방 및 억제제 선방출 필름을 포함하는 필름코팅정 제조
1) 지연 방출 나정의 제조
표 3의 함량으로 이프로사르탄, 셀레늄 함유 효모, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨, 유당을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(1정당 40mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히프로멜로오스 프탈레이트(HP-55)와 폴리에틸렌 글리콜 6000을 에탄올 (1정당 220mg)과 염화메틸렌 (1정당 980 mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하고 건조물에 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서에 투입하고 혼합하여 지연 방출 과립을 제조하였다.
2) 타정
상기 1)에서 제조된 지연 방출 과립과 표 3의 함량으로 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 4분간 혼합하여 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 셀레늄 함유 효모와 이프로사르탄 함유 나정을 제조하였다.
3) ATSO(운지다당체) 함유 필름 코팅
상기 1)에서 제조한 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 표 3의 조성으로 ATSO(운지다당체), 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 정제수 (1정당 260mg)에 용해 및 분산시켜 코팅 액으로 하여 운지다당체(ATSO)를 함유하는 선방출필름층과 셀레늄 함유 효모와 로사르탄 칼륨을 함유하는 지연 방출 과립을 포함하는 필름코팅정을 제조하였다.
<실시예 24> 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 과립과 간염 예방 및 억제제 선방출 필름을 포함하는 필름코팅정 제조
1) 텔미사르탄 함유 지연 방출 나정의 제조
실시예 1의 1), 2)의 제조 방법과 동일한 방법으로 표 3의 조성과 함량으로 지연 방출 나정을 제조하였다.
2) 시티올론 함유 필름 코팅
상기 1)에서 제조한 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 표 3의 조성으로 시티올론, 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 정제수 (1정당 260mg)에 용해 및 분산시켜 코팅 액으로 코팅하여 시티올론을 함유하는 선방출필름층과 텔미사르탄을 함유하는 지연 방출 과립을 포함하는 필름코팅정을 제조하였다.
<실시예 25> 간염 예방 및 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 함유 지연 방출 필름코팅정의 제조
1) 나정의 제조
표 4의 조성으로 로사르탄 칼륨, 우라자미드, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 콜로이드성 이산화규소를 35호체로 체과하고 더블콘믹서로 30분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 혼합물에 스테아린산 마그네슘 투입 후 4분간 혼합하고, 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 우라자미드와 로사르탄 칼륨을 포함하는 나정을 제조하였다.
2) 지연 방출 필름 코팅
상기 1)에서 제조된 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 에틸셀룰로오스와 아크릴이즈를 정제수(1정당 400mg).에 용해 및 분산시켜 만든 코팅액으로 코팅하여 지연 방출 필름을 포함하는 우라자미드와 로사르탄 칼륨을 포함하는 지연 방출 필름코팅정을 제조하였다.
<실시예 26> 간염 예방 및 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 필름코팅정의 제조
1) 나정의 제조
우라자미드 대신 미세정제플라보노이드 분획물을 포함하여 실시예 25 1)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 4의 조성과 함량으로 나정을 제조하였다.
2) 지연 방출 필름 코팅
실시예 25 2)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 4의 조성과 함량으로 미세정제플라보노이드 분획물과 로사르탄 칼륨을 포함하는 지연 방출 필름코팅정을 제조하였다.
<실시예 27> 간염 예방 및 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 필름코팅정의 제조
1) 나정의 제조
우라자미드 대신 시클로실릭산을 포함하여 실시예 25 1)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 4의 조성과 함량으로 나정을 제조하였다.
2) 지연 방출 필름을 포함하는 필름 코팅
실시예 25 2)의 제조 방법과 동일한 방법으로 표 4의 조성과 함량으로 시클로실릭산과 로사르탄 칼륨을 포함하는 지연 방출 필름코팅정을 제조하였다.
<실시예 28> 간염 예방 및 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 함유 필름코팅정의 제조
1) 나정의 제조
우라자미드 대신 낙산리보플라빈, 아스코르브산, 염산피리독사민을 포함하여 실시예 25 1)의 제조 방법과 동일한 방법으로 표 4의 조성과 함량으로 나정을 제조하였다.
2) 지연 방출 필름 코팅
실시예 25 2)의 제조 방법과 동일한 방법으로 표 4의 조성과 함량으로 낙산리보플라빈, 아스코르브산, 염산피리독사민과 로사르탄 칼륨을 포함하는 지연 방출 필름코팅정을 제조하였다.
<실시예 29> 간염 예방 및 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 함유 필름코팅정의 제조
1) 나정의 제조
우라자미드 대신 아가로올리고당과 멜라토닌을 포함하여 실시예 25 1)의 제조 방법과 동일한 방법으로 표 4의 조성과 함량으로 나정을 제조하였다.
2) 지연 방출 필름을 포함하는 필름 코팅
상기 1)에서 제조된 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 폴리비닐피롤리돈, 에틸셀룰로오스와 아크릴이즈를 정제수 (1정당 400mg)에 용해 및 분산시켜 만든 코팅액으로 코팅하여 지연 방출 필름을 포함하는 아가로올리고당, 멜라토닌과 로사르탄 칼륨을 포함하는 지연 방출 필름코팅정을 제조하였다.
<실시예 30> 간염 예방 및 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 필름코팅정의 제조
1) 나정의 제조
우라자미드 대신 우르소데옥시콜린산을 포함하여 실시예 25 1)의 제조 방법과 동일한 방법으로 표 4의 조성과 함량으로 나정을 제조하였다.
2) 지연 방출 필름을 포함하는 필름 코팅
실시예 29 2)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 4의 조성과 함량으로 우르소데옥시콜린산과 로사르탄 칼륨을 포함하는 지연 방출 필름코팅정을 제조하였다.
<실시예 31> 간염 예방 및 억제제와 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 필름코팅정의 제조
1) 나정의 제조
우라자미드 대신 나프칠초산과 아진타미드을 포함하여 실시예 25 1)의 제조 방법과 동일한 방법으로 표 4의 조성과 함량으로 나정을 제조하였다.
2) 지연 방출 필름을 포함하는 필름 코팅
실시예 29 2)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 4의 조성과 함량으로 나프칠초산, 아진타미드와 로사르탄 칼륨을 포함하는 지연 방출 필름코팅정을 제조하였다.
<실시예 32> 간염 예방 및 억제제 선방출 층과 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 층을 포함하는 다층정 제조
1) 발사르탄 지연 방출 층의 제조
표 5의 함량으로 발사르탄, 미결정셀룰로오스, 가교폴리비닐피롤리돈을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수(1정당 80mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히프로멜로오스를 정제수 (1정당 32mg)에 녹인 액으로 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 1차 코팅하고 셀룰로오스 아세테이트(아세틸기 32%), 셀룰룰오스 아세테이트 (아세틸기 39.8%)를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 640mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 코팅물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 2차 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 발사르탄 지연 방출층을 제조하였다.
2) 간염 예방 및 억제제 선 방출층의 제조
표5에 나타낸 성분 및 함량으로 유비데카레논, 해마토폴피린과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 60mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하여 간염 예방 및 억제제 선방출층을 제조하였다.
3) 타정
상기 1)의 반제품과 스테아린산 마그네슘을 혼합하여 1차 분말공급기에 넣고, 2)의 반제품과 스테아린산 마그네슘을 혼합하여 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하여 다층정제를 제조하였다.
<실시예 33> 간염 예방 및 억제제 선방출 층과 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 층을 포함하는 다층정 제조
1) 로사르탄 지연 방출 층의 제조
표 5의 함량으로 로사르탄 칼륨, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨, 유당을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(1정당 40mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히프로멜로오스, 셀룰로오스 아세테이트(아세틸기 32%), 셀룰룰오스 아세테이트 (아세틸기 39.8%)를 에탄올과 염화메틸렌 (2:8) 혼합용매 (1정당 820mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 로사르탄 지연 방출층을 제조하였다.
2) 간염 예방 및 억제제 선 방출층의 제조
표5에 나타낸 성분 및 함량으로 염산 아르기닌, 염산 오르니틴과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하여 간염 예방 및 억제제 선방출층을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
상기 1)의 반제품과 스테아린산 마그네슘을 혼합하여 1차 분말공급기에 넣고, 2)의 반제품과 스테아린산 마그네슘을 혼합하여 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하여 다층정제를 제조하였다.
<실시예 34> 간염 예방 및 억제제 선방출 층과 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 층을 포함하는 다층정 제조
1) 로사르탄 지연 방출 층의 제조
표 5의 함량으로 로사르탄 칼륨, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨, 유당을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(1정당 40mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히프로멜로오스프탈레이트(HP-50), 폴리에틸렌 글리콜 6000을 에탄올 과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 600mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 로사르탄 지연 방출층을 제조하였다.
2) 간염 예방 및 억제제 선 방출층의 제조
표 5에 나타낸 성분 및 함량으로 에르도스테인, 구아이야콜, 크레아틴과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하여 간염 예방 및 억제제 선방출층을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
상기 1)의 반제품과 스테아린산 마그네슘을 혼합하여 1차 분말공급기에 넣고, 2)의 반제품과 스테아린산 마그네슘을 혼합하여 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다. 따로 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 600mg)에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 다층정제를 제조하였다.
<실시예 35> 간염 예방 및 억제제 선방출 층과 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 층을 포함하는 유핵정 제조
1) 칸데사르탄 실렉세틸 지연 방출 내핵정의 제조
표5에 기재된 성분 및 함량으로, 칸데사르탄 실렉세틸, 유당, 옥수수전분, 폴리에틸렌글리콜 6000 및 카르복시메틸셀룰로오스 칼슘을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로, 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 300mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입한 후 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 550mg)에 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 칸데사르탄 실렉세틸 지연방출성 코팅 내핵정을 제조하였다.
2) 간염 예방 및 억제제 선 방출성 외층 과립의 제조
표4에 기재된 성분 및 함량으로 리보플라빈, 콜레칼시페롤과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종혼합하여 간염 예방 및 억제제 선방출성 외층 과립을 제조하였다.
3) 타정
상기 1)에서 제조된 칸테사르탄 실렉세틸 지연 방출 나정을 정제 안으로 오게 하고, 상기 2)에서 제조된 간염 예방 및 억제제 선방출 과립을 정제 밖으로 오도록 유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 유핵정 제조를 완료하였다.
<실시예 36> 간염 예방 및 억제제 선방출 층과 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 층을 포함하는 유핵정 제조
1) 이프로사르탄 지연 방출 내핵정의 제조
표 5의 함량으로 이프로사르탄, 미결정셀룰로오스, 전분글리콘산나트륨, 유당을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(1정당 40mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입한 후 히프로멜로오스프탈레이트(HP-50), 폴리비닐아세테이트를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 200mg) 녹인 코팅액을 코팅하여 이프로사르탄 지연방출성 코팅 내핵정을 제조하였다.
2) 간염 예방 및 억제제 선방출성 외층 과립의 제조
표 5에 나타낸 성분 및 함량으로 글루타치온, 글루타민과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종혼합하여 간염 예방 및 억제제 선방출성 외층 과립을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
상기 1)에서 제조된 이프로사르탄 지연 방출 나정을 정제 안으로 오게 하고, 상기 2)에서 제조된 간염 예방 및 억제제 선방출성 과립을 정제 밖으로 오도록 유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 유핵정 제조를 완료하였다. 별도로 히프로멜로오스 2910, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 800mg)에용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하였다. 상기 3)의 유핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 코팅 유핵정 제조를 완료하였다.
<실시예 37> 간염 예방 및 억제제 선방출 층과 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 층을 포함하는 유핵정 제조
1) 로사르탄 지연 방출 내핵정의 제조
실시예 8 1)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 5의 조성과 함량으로 나정을 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입한 후 히프로멜로오스를 정제수 (1정당 10mg)에 녹인 액으로 1차 코팅하고 아크릴이즈를 정제수 (1정당 80mg)에 녹인 코팅액으로 2차 코팅하여 이프로사르탄 지연방출성 코팅 내핵정을 제조하였다.
2) 간염 예방 및 억제제 선방출 외층 과립의 제조
표 5에 기재된 성분 및 함량으로, 아셀렌산나트륨, 은행엽 추출물과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종혼합하여 간염 예방 및 억제제 선방출성 외층 과립을 제조하였다.
3) 타정
상기 1)에서 제조된 로사르탄 지연 방출 나정을 정제 안으로 오게 하고, 상기 2)에서 제조된 간염 예방 및 억제제 선방출 과립을 정제 밖으로 오도록 유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)로 타정하여 유핵정 제조를 완료하였다.
<실시예 38> 간염 예방 및 억제제 선방출 층과 안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 지연 방출 층을 포함하는 유핵정 제조
1) 텔미사르탄 지연 방출 내핵정의 제조
표 5의 함량으로 텔미사르탄, 미결정셀룰로오스, 솔비톨, 메글루민을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 폴리비닐피롤리돈, 수산화 나트륨를 정제수(1정당 70mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입한 후 히프로멜로오스프탈레이트(HP-55), 폴리에틸렌 글리콜 6000을 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 80mg) 녹인 코팅액을 코팅하여 텔미사르탄 지연방출성 코팅 내핵정을 제조하였다.
2) 간염 예방 및 억제제 선방출 외층 과립의 제조
표 5에 나타낸 성분 및 함량으로 부틸히드록실아니솔, 오르니친과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종혼합하여 간염 예방 및 억제제 선방출성 외층 과립을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
상기 1)에서 제조된 텔미사르탄 지연 방출 나정을 정제 안으로 오게 하고, 상기 2)에서 제조된 간염 예방 및 억제제 선방출 과립을 정제 밖으로 오도록 유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 유핵정 제조를 완료하였다. 별도로 히프로멜로오스 2910, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 350mg)에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하였다. 상기 3)의 유핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 코팅 유핵정 제조를 완료하였다.
<실시예 39> 삼투성 유핵정 제조
1) 칸데사르탄 실렉세틸 지연 방출형 삼투성 내핵정의 제조
표 6의 조성과 함량으로 칸데사르탄 실렉세틸, 미결정셀룰로오스, 염화나트륨을 35호체로 체과하고 더블콘믹서로 30분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 혼합물에 스테아린산 마그네슘 투입 후 4분간 혼합하고, 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 타정 후 에틸셀룰로오스를 정제수(1정당 50mg)에 분산시킨 후 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 이용하여 내핵정에 코팅하여 삼투성 내핵정을 제조하였다.
2) 간염 예방 및 억제제 선방출 외층 과립의 제조
표 6에 나타낸 성분 및 함량으로 아르기닌소디움과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 스테아린산 마그네슘을 넣고 최종혼합하여 간염 예방 및 억제제 선방출성 외층과립을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 상기 1)에서 제조된 칸데사르탄 실렉세틸 지연 방출형 삼투성 내핵정을 내핵정으로 하고, 상기 2)에서 제조된 간염 예방 및 억제제 선 방출 외층을 정제 밖으로 오도록 타정하여 유핵정 제조를 완료한 후, 별도로 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 80% 에탄올에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하였다. 상기 유핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 코팅 삼투성 유핵정 제조를 완료하였다.
<실시예 40> 캡슐제 제조 (과립-과립)
1) 올메사르탄 지연 방출 과립의 제조
표 6의 조성과 함량으로, 올메사르탄 메독소밀과 미결정셀룰로오스, 전호화전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(1정당 40mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 폴리비닐아세테이트를 에탄올 과 염화메틸렌 혼합용매 (2:8) (1정당 240 mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅한다. 코팅 완료 후 건조하여 올메사르탄 지연 방출 과립을 제조하였다.
2) 간염 예방 및 억제제 선방출 과립의 제조
표 6에 나타낸 성분 및 함량으로 프로토포르피린디소디움과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하여 간염 예방 및 억제제 선방출 과립을 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
표 6에 기재된 성분 및 함량으로 공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 스테아린산 마그네슘을 투입하고 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 제1호의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐형태의 제제 제조를 완료하였다.
<실시예 41> 캡슐제 제조 (과립-정제)
1) 발사르탄 지연 방출 과립의 제조
표 6의 함량으로 발사르탄, 미결정셀룰로오스, 가교폴리비닐피롤리돈을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 5분간 혼합하여 혼합물을 제조한다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수(1정당 70mg)에 녹여 결합액으로 하여 연합, 제립 및 건조한다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 히프로멜로오스를 정제수 (1정당 70mg)에 녹인 액과 히프로멜로오스 프탈레이트(HP-55)를 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합용매 (1정당 120mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 조립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)에 넣고 코팅한다.
코팅 완료 후 건조하여 발사르탄 지연 방출과립을 제조하였다.
2) 간염 예방 및 억제제 선 방출 정제의 제조
표 6에 기재된 성분 및 함량으로 히메크로몬과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 정립물과 스테아린산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종 혼합한 후 로타리 타정기 (MRC-33, 세종기계, 한국)을 사용하여 간염 예방 및 억제제 선방출 정제를 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
공정 1)과 2)의 최종 제조물을 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제제 제조를 완료하였다.
<실시예 42> 캡슐제 제조 (펠렛-팰렛)
1) 로사르탄 지연 방출형 펠렛의 제조
표 6에 기재된 성분 및 함량으로 슈가 시드(Sugar sphere)를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합액 (1정당500mg)에 히프로멜로오스와 로사르탄 칼륨을 용해시킨 결합액을 분무하여 펠렛을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 과립에 히프로멜로오스프탈레이트(HP-55)를 에탄올과 염화메틸렌 (2:8) 혼합용매 (1정당 1200mg)에 녹인 액을 분무하여 로사르탄 지연 방출형 펠렛을 제조하였다.
2) 간염 예방 및 억제제 선 방출형 펠렛의 제조
표 6에 기재된 성분 및 함량으로 슈가 시드(Sugar sphere)를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 에탄올과 정제수 (8:2) 혼합액 (1정당 150mg)에 히드록시프로필셀룰로오스과 헤마토폴피린, 은행엽 추출물을 용해시킨 결합액을 분무하여 펠렛을 형성, 건조하여 간염 예방 및 억제제 선방출형 펠렛을 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
공정 1)과 2)의 최종 조성물을 캡슐충전기를 이용하여 제1호의 경질 젤라틴 캡슐에 충전하여 캡슐형태의 제제 제조를 완료하였다.
<실시예 43> 캡슐제 제조 (펠렛-정제)
1) 이프로사르탄 지연 방출형 펠렛의 제조
로사르탄 칼륨 대신 이프로사르탄을 사용한 것을 제외하고는 실시예 42 1)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 6의 실시예 43과 같은 조성과 함량으로 이프로사르탄 지연 방출 펠렛을 제조하였다.
2) 간염 예방 및 억제제 선 방출 정제의 제조
히메크로몬 대신 구아이야콜, 콜레칼시페롤, 아르기닌소디움을 사용하여 실시예 41 2)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 6의 실시예 43과 같은 조성과 함량으로 간염 예방 및 억제제 선 방출 펠렛을 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
공정 1)과 2)의 최종 제조물을 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제제 제조를 완료하였다.
<실시예 44> 캡슐제 제조 (정제-과립)
1) 로사르탄 지연 방출 정제의 제조
실시예 8의 1)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 6의 조성과 함량으로 나정을 제조하였다. 나정을 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)에 투입하고, 표 6의 함량과 같이 히프로멜로오스 프탈레이트 (HP-55), 폴리에틸렌글리콜 6000을 용해 및 분산시켜 만든 코팅액으로 코팅하여 로사르탄을 포함하는 지연 방출 정제를 제조하였다.
2) 간염 예방 및 억제제 선 방출 과립의 제조
표 6에 나타낸 성분 및 함량으로 글루타민, 은행엽 추출물, 아르기닌소디움과 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수 (1정당 80mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하여 간염 예방 및 억제제 선방출 과립을 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
공정 1)과 2)의 최종 제조물을 캡슐충전기를 이용하여 1호 캡슐에 충전하여 캡슐형태의 제제 제조를 완료하였다.
<실시예 45> 캡슐제 제조 (정제-정제)
1) 이르베사르탄 지연 방출 필름코팅정의 제조
실시예 2 의 제조 방법과 동일한 방법으로 표 6의 실시예 45와 같은 조성과 함량으로 이르베사르탄을 포함하는 필름코팅정제를 제조하였다.
2) 간염 예방 및 억제제 선 방출 정제의 제조
히메크로몬 대신 에르도스테인. 콜레칼시페롤, 부틸히드록시아니솔을 사용하여 실시예 41 2)의 제조 방법과 동일한 방법 및 표 6의 실시예 45와 같은 조성과 함량으로 간염 예방 및 억제제 선 방출 펠렛을 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
공정 1)과 2)의 최종 제조물을 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태의 제제 제조를 완료하였다.
표 1
Figure PCTKR2009002225-appb-T000001
표 2
Figure PCTKR2009002225-appb-T000002
표 3
Figure PCTKR2009002225-appb-T000003
표 4
Figure PCTKR2009002225-appb-T000004
표 5
Figure PCTKR2009002225-appb-T000005
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표 6
Figure PCTKR2009002225-appb-T000006
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<실험예 1> 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
실시예 1에 따라 제조된 텔미사르탄 지연 방출 나정과 대조약 (미카디스정, 베링거인게하임: 텔미사르탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 텔미사르탄 성분 용출시험의 경우 120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 도 1에 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)이고, y축은 용출률(Drug Released, %)을 나타낸다.
도 1에 의하면 상기 용출 시험시 실시예 1 나정의 텔미사르탄 성분은 대조 제제인 미카디스정과 비교할 때 매우 지연된 용출 속도를 나타내며, 4시간 경과시 20%미만의 약물이 용출되는 것을 확인할 수 있었다.
이처럼 텔미사르탄 지연 방출 나정은 대조약인 텔미사르탄 단일제의 용출 양상과는 달리 텔미사르탄의 초기 방출이 매우 느리기 때문에 저녁 시간 투여 시 밤중에 텔미사르탄을 흡수할 수 있어 고혈압 치료에 매우 효과적임을 알 수 있다.
<안지오텐신―Ⅱ―수용체 차단제 용출 시험방법]>
용출시험 근거 : 대한약전 제 8개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험 방법 : 패들법, 50회전/분
시험약 : 0.01M 염산용액, 750mL (인공위액)
　　　　pH 6.8 인산완충액, 총 1000mL (인공장액)
분석 방법 : 자외가시부흡광광도법
<실험예 2> 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
상기 실시예 5에 따라 제조된 로사르탄을 포함하는 필름코팅정과 단일제 대조약(코자정, MSD : 로사르탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 2에 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)이고, y축은 용출률(Drug Released, %)을 나타낸다.
도 2에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험시 지연 방출 과립을 포함하는 필름코팅정의 로사르탄 성분은 대조 제제인 코자와 비교할 때 매우 지연된 용출 속도를 나타내며, 240분 경과시 20%미만의 약물이 용출되는 것을 확인할 수 있다.
이처럼 본 발명의 로사르탄을 포함하는 필름코팅정은 대조약인 로사르탄 단일제의 용출 양상과는 달리 로사르탄의 초기 방출이 매우 느리기 때문에 저녁 시간 투여시 밤중에 로사르탄을 흡수할 수 있어 고혈압 치료에 매우 효과적임을 알 수 있다.
<실험예 3> 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
실시예 8 ~ 11의 필름코팅정에 대하여 비교 용출시험을 실시하였다. 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 3에 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)이고, y축은 용출률(Drug Released, %)을 나타낸다.
도 3에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 지연 방출 필름을 포함하는 필름코팅정은 총 240분까지 20% 이내의 로사르탄 용출율을 나타내며, 에틸셀룰로오스의 사용량이 증가함에 따라 로사르탄 성분이 매우 지연된 용출 속도를 보임을 확인할 수 있었다. 즉, 에틸셀룰로오스를 사용하여 코팅을 함으로써 로사르탄 성분이 매우 지연된 용출 속도를 나타냄을 확인할 수 있었다.
이처럼 지연 방출 필름을 포함하는 로사르탄 필름코팅정은 에틸셀룰로오스의 코팅시 사용량을 조절함으로써 로사르탄의 초기 방출을 의도한 시간만큼 지연 방출시킬 수 있다. 따라서, 로사르탄을 저녁 시간 투여시 밤중에 로사르탄을 흡수할 수 있어 고혈압 치료에 매우 효과적임을 알 수 있다.
<실험예 4> 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
상기 실시예 10, 12 ~ 14 제제의 비교 용출시험을 실시하였다. 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 4에 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)이고, y축은 용출률(Drug Released, %)을 나타낸다.
도 4에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 지연 방출 필름을 포함하는 필름코팅정은 에틸셀룰로오스 코팅을 한 지연 방출층 내에 가교폴리비닐피롤리돈이 있을 경우 로사르탄 성분이 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 비교적 급격하게 방출되는 것을 확인할 수 있었다. 로사르탄 성분의 용출률은 총 240분까지 20% 이내이며, 가교폴리비닐피롤리돈의 사용량이 증가함에 따라 로사르탄 성분이 급격하게 방출되었다.
이처럼 지연 방출 필름을 포함하는 로사르탄 필름코팅정은 에틸셀룰로오스의 코팅을 한 지연 방출층 내의 가교폴리비닐피롤리돈의 사용량을 조절함으로써 의도한 시간까지 지연 시간을 가진 후 급격하게 로사르탄을 방출시킬 수 있다. 따라서 로사르탄을 저녁 시간 투여 시 밤중에 로사르탄을 흡수할 수 있어 고혈압 치료에 매우 효과적임을 알 수 있다.
<실험예 5> 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
상기 실시예 32에 따라 제조된 발사르탄 지연 방출층을 포함하는 다층정과　 단일제 대조약(디오반정, MSD : 발사르탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다.　 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 5에 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)이고, y축은 용출률(Drug Released, %)을 나타낸다.
도 5에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험시 본 발명의 지연 방출층을 포함하는 다층정의 발사르탄 성분은 대조 제제인 디오반과 비교할 때 매우 지연된 용출 속도를 확인할 수 있었다. 발사르탄 성분의 용출 시험 결과를 보면, 발사르탄 성분의 용출률은 대조제제와 달리 본 발명의 발사르탄 지연 방출층을 포함하는 다층정은 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다.
이처럼 발사르탄 지연 방출층을 포함하는 다층정은 대조약인 발사르탄 단일제의 용출 양상과는 달리 발사르탄의 초기 방출이 매우 느리기 때문에 저녁 시간 투여 시 밤중에 발사르탄을 흡수할 수 있어 고혈압 치료에 매우 효과적임을 알 수 있다.
<실험예 6> 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
실시예 35에 따라 제조된 칸데사르탄 실렉세틸 유핵정과 단일제 대조약(아타칸정, 아스트라제네카 : 칸데사르탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다.　 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 6에 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)이고, y축은 용출률(Drug Released, %)을 나타낸다.
도 6에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 유핵정의 칸데사르탄 성분은 대조 제제인 아타칸과 비교할 때, 240분 경과시 약 20%의 용출율을 나타내어 매우 지연된 용출 속도를 확인할 수 있었다. 이처럼 칸데사르탄 실렉세틸 유핵정은 대조약인 칸데사르탄 단일제의 용출 양상과는 달리 로사르탄의 초기 방출이 매우 느리기 때문에 저녁 시간 투여 시 밤중에 칸데사르탄을 흡수할 수 있어 고혈압 치료에 매우 효과적임을 알 수 있다.
<실험예 7> 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
실시예 40에 따라 제조된 올메사르탄 메독소밀 캡슐제(과립)와 단일제 대조약(올메텍정, 대웅제약 : 올메사르탄 메독소밀 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 7에 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)이고, y축은 용출률(Drug Released, %)을 나타낸다.
도 7에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 캡슐제(과립)의 올메사르탄 성분은 대조 제제인 올메텍과 비교할 때, 240분 경과시 약 20%의 용출율을 나타내어 매우 지연된 용출 속도를 확인할 수 있다. 이처럼 올메사르탄 메독소밀 캡슐제(과립)는 대조약인 로사르탄 단일제의 용출 양상과는 달리 올메사르탄의 초기 방출이 매우 느리기 때문에 저녁 시간 투여 시 밤중에 올메사르탄을 흡수할 수 있어 고혈압 치료에 매우 효과적임을 알 수 있다.
<실험예 8> 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
실시예 43에 따라 제조된 이프로사르탄 캡슐제(펠렛)와 단일제 대조약(테베텐정, 애보트 : 이프로사르탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 8에 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)이고, y축은 용출률(Drug Released, %)을 나타낸다.
도 8에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 캡슐제(펠렛)의 이프로사르탄 성분은 대조 제제인 테베텐과 비교할 때 매우 지연된 용출 속도를 확인 할 수 있다. 이처럼 이프로사르탄 캡슐제(펠렛)는 대조약인 이프로사르탄 단일제의 용출 양상과는 달리 이프로사르탄의 초기 방출이 매우 느리기 때문에 저녁 시간 투여 시 밤중에 이프로사르탄을 흡수할 수 있어 고혈압 치료에 매우 효과적임을 알 수 있다.
<실험예 9> 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
실시예 45에 따라 제조된 이르베사르탄 캡슐제(정제)과 단일제 대조약(아프로벨정, MSD : 이르베사르탄 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 9에 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)이고, y축은 용출률(Drug Released, %)을 나타낸다.
도 9에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 캡슐제(정제)의 이르베사르탄 성분은 대조 제제인 디오반과 비교할 때 매우 지연된 용출 속도를 확인 할 수 있었다. 이르베사르탄 성분의 용출 시험 결과를 보면, 이르베사르탄 성분의 용출률은 대조제제와 달리 실시예 45의 이르베사르탄 캡슐제(정제)에서는 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다. 이처럼 본 발명의 이르베사르탄 캡슐제(정제)는 대조약인 이르베사르탄 단일제의 용출 양상과는 달리 이르베사르탄의 초기 방출이 매우 느리기 때문에 저녁 시간 투여시 밤중에 이르베사르탄을 흡수할 수 있어 고혈압 치료에 매우 효과적임을 알 수 있다.
본 발명의 제제는 복용시 약리학적 및 임상학적 항압효과와 합병증 예방 효과를 극대화하고, 간에서 동일한 효소에 의해 대사되는 약물과의 상호작용을 피할 수 있으며, 장기간 투여로 인한 약물성 간염 발병을 예방 및 억제할 수 있다.

Claims (78)

  1. 약리학적 활성성분인 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 및 방출제어물질을 포함하는 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제는 경구투여 후 4시간 이내에 40중량%이내가 방출되는 것인 약제학적 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제는 제제 중 5~ 600 mg 포함되는 것인 약제학적 제제.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 약리학적 활성성분으로 간염 예방 및 억제제를 추가로 포함하는 약제학적 제제.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 간염 예방 및 억제제는 제제 중 0.01㎍ ~ 1g 포함되는 것인 약제학적 제제.
  6. 제 4 항에 있어서, 상기 간염 예방 및 억제제는 베타-캐로틴, 리보플라빈, 낙산리보플라빈, 로코트리보플라빈, 인산리보플라빈나트륨, 아스코르브산, 아스코르빌팔미테이트, 아스코르브산칼슘, 아스코르브산니코틴아미드, 아스코르브산나트륨, 디히드로아스코르브산, 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤산, 에르고칼시페롤, 토코페롤, 초산토코페롤, 토코페롤칼슘, 호박산토코페롤칼슘, 호박산토코페롤, 시스테인, 염산시스테인, 말산시스테인, 메칠시스테인, 카르복시메칠시스테인, 염산메칠시스테인, 아세틸시스테인, 글루타치온, 글루타치온디설피드, 환원형글루타치온, 글루타민, 염산글루타민, 엘-리신-엘-글루타민, N(2)-엘-알라닌-엘-글루타민, 알파-리포산, 셀레늄함유효모, 셀레늄, 황화셀레늄, 셀렌산나트륨, 아셀렌산나트륨, 실리마린, 은행엽 추출물, 비페닐디메틸디카르복실레이트, 우르소데옥시콜린산, 케노콜린산, 부틸히드록실아니솔, 부틸히드록실톨루엔, 구아이야콜, 에르도스테인, 레스베라트롤, 염산피리독사민, 염산피리독신, 인산피리독살, 아가로 올리고당, 미세정제플라보노이드분획물, 멜라토닌, 유비데카레논, 오르니친, 아스파라긴산오르니친, 염산오르니친, 아르기닌, 염산아르기닌, 아르기닌소디움, 글루타민산아르기닌, 프로토포르피린디소디움, 해마토폴피린, 염산해마토폴피린, 운지다당체, 시클로실릭산, 시티올론, 우라자미드, 아진타미드, 히메크로몬, 및 나프칠초산 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
  7. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제는 로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄, 이프로사르탄, 그들의 이성질체, 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그들의 프로드럭 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제
  8. 제 1 항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방출제어물질은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  9. 제 1 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 방출제어물질이 활성성분 1중량부에 대하여 0.1 ~20 중량부인 약제학적 제제.
  10. 제 8 항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  11. 제10 항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산ㆍ에틸아크릴레이트) 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종이상이고; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 폴리비닐 유도체는　폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  12. 제10항에 있어서, 상기 장용성 고분자가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 20 중량부인 약제학적 제제.
  13. 제 8 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세레이티드, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  14. 제 13항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 30 중량부인 약제학적 제제.
  15. 제 13 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 폴리비닐 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  16. 제 8 항에 있어서, 상기 방출제어물질은 수불용성 중합체 및 장용성 고분자 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  17. 제16항에 있어서, 상기 수불용성중합체는 폴리비닐 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트 중에서 선택된 1종 이상이고, 상기 장용성 고분자는 히프로멜로오스프탈레이트 또는 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체인 약제학적 제제.
  18. 제 8 항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류로는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아린산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  20. 제18항에 있어서, 소수성 화합물이 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부인 약제학적 제제.
  21. 제 8 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 제인 및 이들의 혼합물 중에서 선택 1종 이상이며; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체 및 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 카르복시비닐 중합체는 카보머인 것인 약제학적 제제.
  23. 제 21 항에 있어서, 친수성 고분자가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.05 중량부 ~ 30 중량부인 약제학적 제제.
  24. 제 1 항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 나정, 필름코팅정, 다층정, 유핵정, 또는 캡슐제인 약제학적 제제.
  25. 제24항에 있어서, 상기 나정은 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 및 방출제어물질을 포함하는 과립을 압축하여 이루어진 것인 약제학적 제제.
  26. 제24항에 있어서, 상기 필름코팅정은 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 정제를 방출제어물질을 포함하는 필름코팅층으로 코팅한 정제인 약제학적 제제.
  27. 제24항에 있어서, 상기 다층정은 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 및 방출제어물질을 포함하는 층과 방출제어물질을 포함하는 층이 층을 이루는 정제인 약제학적 제제.
  28. 제24항에 있어서, 상기 유핵정은 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제 및 방출제어물질을 포함하는 내핵정과, 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 방출제어물질을 포함하는 외층으로 이루어진 정제인 약제학적 제제.
  29. 제24항에 있어서, 상기 유핵정은 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 정제의 외면을 둘러싸고 방출제어물질을 포함하는 코팅층과, 상기 코팅층의 외면을 둘러싸고 방출제어물질을 포함하는 외층으로 이루어진 정제인 약제학적 제제.
  30. 제24항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제.
  31. 제 24항에 있어서, 상기 캡슐제는 입자, 과립, 펠렛 및 정제 중에서 선택된 하나 이상을 캡슐 내부에 충전한 형태인 약제학적 제제.
  32. 제 1 항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
  33. 제 1 항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 삼투압 조절제를 포함하며 반투과성막 코팅기제로 코팅된 것인 약제학적 제제.
  34. 제 33 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
  35. 제 33 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세레이티드, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
  36. 제 1 항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 저녁투여용인 약제학적 제제.
  37. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 사이토크롬에 의해 대사되는 약물과 병용투여용인 약제학적 제제.
  38. 제37항에 있어서, 상기 사이토크롬에 의해 대사되는 약물이 심바스타틴, 및 아토르바스타틴 중에서 선택된 하나 이상인 지질 저해제; 암로디핀, 펠로디핀, 카베디롤, 및 알리스키렌 중에서 선택된 하나 이상인 항고혈압제; 로라타틴, 및 아제라스틴 중에서 선택된 하나 이상인 항히스타민제; 아세트아미노펜, 및 트라마돌 중에서 선택된 하나 이상인 진통제; 아미트립틸린, 및 이미프라민 중에서 선택된 하나 이상인 항우울제; 와파린인 항응고제; 클로로프로마진, 및 그라니세트론 중에서 선택된 하나 이상인 진토제; 카바마제핀인 항경련제; 이소트레티노인인 여드름치료제; 리스페리돈인 항정신제; 부프로핀, 및 벤라팍신 중에서 선택된 하나 이상인 항우울제; 포삼프레나비르인 HIV 항 바이러스제;이트라코나졸인 항진균제; 피오글라타존인 치아졸리딘디올계 당뇨병 치료제; 시부트라민인　 비만치료제; 실데나필인 발기부전치료제; 및 톨테로딘인 요실금 치료제 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
  39. 약리학적 활성성분으로 간염 예방 및 억제제를 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제를 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제.
  40. 제39항에 있어서, 상기 지연방출성 구획에 포함되는 활성성분은 선방출성 구획에 포함되는 활성성분 방출 후 1시간 내지 4시간 경과 후 방출되는 것인 약제학적 제제.
  41. 제39항에 있어서, 상기 선방출성 구획에 포함되는 활성성분은 방출개시 후 1시간 이내에 85중량% 이상이 방출되는 것인 약제학적 제제.
  42. 제39항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획에 포함되는 활성성분의 40% 이하가 선방출성 구획에 포함되는 활성성분 방출 개시 후 4시간 이내에 방출되는 것인 약제학적 제제.
  43. 제 39 항에 있어서, 상기 선방출성 구획의 활성성분은 제제 중 0.01 g ~ 1g 포함되는 것인 약제학적 제제.
  44. 제 39 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획의 활성성분은 제제 중 5~ 600 mg 포함되는 것인 약제학적 제제.
  45. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 약리학적 활성성분으로 간염예방 및 억제제를 추가로 포함하는 약제학적 제제.
  46. 제45항에 있어서, 상기 간염 예방 및 억제제는 베타-캐로틴, 리보플라빈, 낙산리보플라빈, 로코트리보플라빈, 인산리보플라빈나트륨, 아스코르브산, 아스코르빌팔미테이트, 아스코르브산칼슘, 아스코르브산니코틴아미드, 아스코르브산나트륨, 디히드로아스코르브산, 콜레칼시페롤, 콜레칼시페롤산, 에르고칼시페롤, 토코페롤, 초산토코페롤, 토코페롤칼슘, 호박산토코페롤칼슘, 호박산토코페롤, 시스테인, 염산시스테인, 말산시스테인, 메칠시스테인, 카르복시메칠시스테인, 염산메칠시스테인, 아세틸시스테인, 글루타치온, 글루타치온디설피드, 환원형글루타치온, 글루타민, 염산글루타민, 엘-리신-엘-글루타민, N(2)-엘-알라닌-엘-글루타민, 알파-리포산, 셀레늄함유효모, 셀레늄, 황화셀레늄, 셀렌산나트륨, 아셀렌산나트륨, 실리마린, 은행엽 추출물, 비페닐디메틸디카르복실레이트, 우르소데옥시콜린산, 케노콜린산, 부틸히드록실아니솔, 부틸히드록실톨루엔, 구아이야콜, 에르도스테인, 레스베라트롤, 염산피리독사민, 염산피리독신, 인산피리독살, 아가로 올리고당, 미세정제플라보노이드분획물, 멜라토닌, 유비데카레논, 오르니친, 아스파라긴산오르니친, 염산오르니친, 아르기닌, 염산아르기닌, 아르기닌소디움, 글루타민산아르기닌, 프로토포르피린디소디움, 해마토폴피린, 염산해마토폴피린, 운지다당체, 시클로실릭산, 시티올론, 우라자미드, 아진타미드, 히메크로몬, 및 나프칠초산 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
  47. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 안지오텐신-Ⅱ-수용체 차단제는 로사르탄, 발사르탄, 텔미사르탄, 이르베사르탄, 칸데사르탄, 올메사르탄, 이프로사르탄, 그들의 이성질체, 그들의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 그들의 프로드럭 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제
  48. 제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 활성성분 외에 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
  49. 제 48 항에 있어서, 상기 방출제어물질이 활성성분 1중량부에 대하여 0.05 ~ 100 중량부로 함유된 약제학적 제제.
  50. 제 48 항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  51. 제50 항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산ㆍ에틸아크릴레이트)공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종이상이고; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 장용성 폴리비닐 유도체는　폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  52. 제50항에 있어서, 상기 장용성 고분자가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 20 중량부인 약제학적 제제.
  53. 제 48 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세레이티드, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  54. 제 53항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 30 중량부인 약제학적 제제.
  55. 제 48 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 폴리비닐 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  56. 제 48 항에 있어서, 상기 방출제어물질은 수불용성 중합체 및 장용성 고분자 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  57. 제56항에 있어서, 상기 수불용성중합체는 폴리비닐 아세테이트, 에틸셀룰로오스, 및 셀룰로오스 아세테이트 중에서 선택된 1종 이상이고, 상기 장용성 고분자는 히드록시프로필메틸셀룰로오스프탈레이트 및 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
  58. 제 48 항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  59. 제 58 항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류로는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아린산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  60. 제58항에 있어서, 소수성 화합물이 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부인 약제학적 제제.
  61. 제 48 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  62. 제 61 항에 있어서, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 셀룰로오스 유도체는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 제인 및 이들의 혼합물 중에서 선택 1종 이상이며; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(메타크릴산-메틸메타크릴레이트) 공중합체 및 폴리(메타크릴산-에틸아크릴레이트) 공중합체, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 카르복시비닐 중합체는 카보머인 것인 약제학적 제제.
  63. 제 61 항에 있어서, 친수성 고분자가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.05 중량부 ~ 30 중량부인 약제학적 제제.
  64. 제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제.
  65. 제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태인 약제학적 제제.
  66. 제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제.
  67. 제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과, 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제.
  68. 제 67 항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제.
  69. 제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제.
  70. 제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
  71. 제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며 반투과성막 코팅기제로 코팅된 것인 약제학적 제제.
  72. 제 71 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
  73. 제 71 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세레이티드, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
  74. 제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제.
  75. 제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제.
  76. 제 39 항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 저녁투여용인 약제학적 제제.
  77. 제39항 내지 제44항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 사이토크롬에 의해 대사되는 약물과 병용투여용인 약제학적 제제.
  78. 제77항에 있어서, 상기 사이토크롬에 의해 대사되는 약물이 심바스타틴, 및 아토르바스타틴 중에서 선택된 하나 이상인 지질 저해제; 암로디핀, 펠로디핀, 카베디롤, 및 알리스키렌 중에서 선택된 하나 이상인 항고혈압제; 로라타틴, 및 아제라스틴 중에서 선택된 하나 이상인 항히스타민제; 아세트아미노펜, 및 트라마돌 중에서 선택된 하나 이상인 진통제; 아미트립틸린, 및 이미프라민 중에서 선택된 하나 이상인 항우울제; 와파린인 항응고제; 클로로프로마진, 및 그라니세트론 중에서 선택된 하나 이상인 진토제; 카바마제핀인 항경련제; 이소트레티노인인 여드름치료제; 리스페리돈인 항정신제; 부프로핀, 및 벤라팍신 중에서 선택된 하나 이상인 항우울제; 포삼프레나비르인 HIV 항 바이러스제;이트라코나졸인 항진균제; 피오글라타존인 치아졸리딘디올계 당뇨병 치료제; 시부트라민인　 비만치료제; 실데나필인 발기부전치료제; 및 톨테로딘지질저해제인 요실금 치료제 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
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