WO2009134056A2 - 약제학적 제제 - Google Patents

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WO2009134056A2
WO2009134056A2 PCT/KR2009/002224 KR2009002224W WO2009134056A2 WO 2009134056 A2 WO2009134056 A2 WO 2009134056A2 KR 2009002224 W KR2009002224 W KR 2009002224W WO 2009134056 A2 WO2009134056 A2 WO 2009134056A2
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cellulose
release
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delayed
mixtures
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Inventor
김성욱
전성수
조영관
구자성
이아람
손재운
박윤상
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한올제약주식회사
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical formulation comprising hydrochlorothiazide and losartan.
  • Hypertension is a condition that is caused by multiple causes. Therefore, it is difficult to determine in advance what results would result from the use of a single anticompressant [Journal of hypertension 1995: 9: S33-S36]. For this reason, a combination of anti-pressure agents has been increasing for more effective treatment.
  • Hydrochlorothiazide has the chemical name 6-chloro-3,4-dihydro-2H-1,2,4-benzothiadiazine-7-sulfonamide 1,1-dioxide and diuretic effect upon oral administration as an antihypertensive adjuvant
  • the drug lasts for 6-12 hours and has a half-life of 5.6-14.8 hours once daily.
  • hydrochlorothiazide As a treatment aid for hypertension, hydrochlorothiazide is known to have a blood pressure lowering effect due to vasodilation (relaxation) and a left atrial pressure reduction effect and secondary blood pressure lowering effect through reduction of total blood volume due to diuretic promotion [Pharmcological Properties of Combination] : Therapies for Hypertension (American Journal of Hypertension 1997; 10: 13S-16S), Management of Hypertension: The Role of Combination Therapy (American Journal of Hypertension 1997; 10: 262S-271S), Molecular sites for diuretic action (Bruce M. Hendry and J. Clive Elloy; TIPS-November 1988 vol. 9)].
  • Losartan is known to block the binding of angiotensin receptors, one of the sources of vasoconstriction, to reduce blood pressure in both myocardial systolic and diastolic.
  • the group of compounds has reached about 10 species including pharmaceutically usable salts.
  • they are used alone or in combination with angiotensin converting enzyme inhibitors that have anti-hypertensive effects in patients with mild to moderate symptoms associated with hypertension.
  • losartan This series of losartan has already been commercialized and is rapidly growing as a hypertensive drug in the last few years, and its effects have been demonstrated in many clinical trials. [Pharmacologic, Pharmacokinetic, and Therapeutic Difference Among angiotensin ⁇ II ⁇ receptor Antagonist: Pharmcotherapy 20 (2): 130-139,2000]. Many clinical trials have shown that losartan exhibits a hypotensive effect on myocardial systolic and diastolic at moderate doses, additional heart failure prevention and treatment associated with all symptoms of hypertension, and prevention of arrhythmia and heart failure after myocardial infarction. It is known to have anti-diabetic complications, renal failure prevention treatment, stroke prevention treatment, anti-platelet action, atherosclerosis prevention, aldosterone inhibitory action, metabolic syndrome action relief, and circulatory disease prevention.
  • Combination preparations with hydrochlorothiazide and losartan as active ingredients are commercially available, and many patients with hypertension have an advantage of additional blood pressure lowering effects when combined with clinically proven concomitant administration.
  • the combination of two active ingredients is known to increase anti-inflammatory effect, add action, and its effectiveness.
  • hydrochlorothiazide a diuretic
  • hydrochlorothiazide may cause hypokalemia by excreting potassium over the kidney through the kidney as a side effect of diuretic effects when taken for a long period of time.
  • losartan suppresses the production of angiotensin, which causes loss of potassium. Can prevent.
  • Losartan reduces the side effects of long-term administration of hydrochlorothiazide, a diuretic.
  • the effect of the drug should be expressed early in the morning when the blood pressure rises most during the day, more preferably, the renin (renin), a source of causing vasoconstriction
  • renin a source of causing vasoconstriction
  • the drug is recommended during the evening hours [Patterns of blood pressure response: Day and night variations; American Journal of Hypertension April 2001-vol. 14, No.
  • the present inventors can minimize side effects of hydrochlorothiazide and losartan components, induce optimal pharmacological effects, and obtain clinical synergistic effects by administering drugs at the time of expressing the pharmacological effects of each drug, and improve medication compliance.
  • the technical problem to be solved by the present invention is to minimize the side effects of co-administration of hydrochlorothiazide and losartan, induces optimal pharmacological effects, and obtains a clinical synergistic effect by administering drugs at the time of expression of the pharmacological effects of each drug. It is possible to provide a formulation capable of increasing drug compliance.
  • the present invention relates to a pre-release compartment comprising hydrochlorothiazide, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter referred to as hydrochlorothiazide) as a pharmacologically active ingredient, and losartan as a pharmacologically active ingredient.
  • hydrochlorothiazide an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • losartan an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • pharmaceutically acceptable salts mean salts commonly used in the pharmaceutical industry, for example, inorganic ion salts, hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromic acid, prepared with calcium, potassium, sodium and magnesium, Inorganic acid salts, methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid, naphthalenesulfonic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid prepared from iodic acid, perchloric acid, tartaric acid and sulfuric acid , Benzoic acid, tartaric acid, fumaric acid, manderic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic
  • the formulation according to the present invention provides a more effective therapeutic effect by providing a physical compartment controlling the release between two active ingredients, thereby improving the problem of co-administration or co-administration of existing single agents.
  • the active ingredient of the delayed-release compartment in the formulations of the invention is released 1 hour to 4 hours after the release of the active ingredient of the prior release compartment.
  • the active ingredient of the pre-release compartment in the formulation of the present invention releases at least 80% by weight of the total amount of the active ingredient of the prior-release compartment in the formulation within 1 hour after the release of the release, preferably 85% of the total amount of the active ingredient in the formulation within 1 hour. More than% by weight is released.
  • the active ingredient of the delayed-release compartment in the formulation of the present invention releases within 40% by weight of the total amount of the active ingredient of the delayed-release compartment within 2 hours after the release of the active ingredient of the prior-release compartment, and preferably the delayed-release compartment.
  • the active ingredient of the compartment is released within 4 hours after the start of the release of the active ingredient of the prior release compartment, and within 40% by weight of the total amount of the active ingredient of the delayed-release compartment.
  • Pre-release compartment refers to the compartment that is released earlier than the delayed-release compartment in the pharmaceutical formulation of the present invention, and may further include a pharmaceutically acceptable additive as necessary in addition to the pharmacologically active ingredient.
  • the pharmacologically active component of the prior release compartment is hydrochlorothiazide, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Hydrochlorothiazide in the formulations of the invention is 3 to 100 mg, preferably 6.25 to 50 mg in the pharmaceutical formulation.
  • the formulations of the present invention may be used in pharmacologically acceptable additives such as pharmaceutically acceptable diluents, binders, disintegrants, lubricants, pH adjusting agents, stabilizers, dissolution aids, coloring agents, fragrances, etc. without departing from the effects of the present invention. It can be formulated further using within a range that does not interfere with the release of the active ingredient.
  • the additive comprises 0.1 to 300 parts by weight, based on 1 part by weight of the active ingredient.
  • the diluent is sugar, starch, microcrystalline cellulose, lactose (lactose monohydrate), glucose, di-mannitol, alginate, alkaline earth metal salt, clay, polyethylene glycol, anhydrous calcium hydrogen phosphate, or their Mixtures and the like can be used.
  • the binder is starch, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, mannitol, di-mannitol, sucrose, lactose hydrate, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone (povidone), polyvinylpyrrolidone copolymer ( Copovidone), hypromellose (or hydroxypropylmethylcellulose), hydroxypropylcellulose, natural gum, synthetic gum, copovidone, gelatin, mixtures thereof, and the like.
  • the disintegrant is a starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or pregelatinized starch or modified clays such as bentonite, montmorillonite, or veegum, microcrystalline cellulose, hydroxy Celluloses such as propyl cellulose or carboxymethyl cellulose, algins such as sodium alginate or alginic acid, crosslinked celluloses such as croscarmellose sodium, gums such as guar gum and xanthan gum, and crosslinked polyvinylpyrrolidone (crospovidone) Crosslinked polymers such as), effervescent agents such as sodium bicarbonate, citric acid, or mixtures thereof.
  • starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or pregelatinized starch or modified clays such as bentonite, montmorillonite, or veegum, microcrystalline cellulose, hydroxy Celluloses such as propyl cellulose or carboxymethyl cellulose
  • the lubricant is talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, glyceryl monostearate, Glyceryl palmitostearate, colloidal silicon dioxide, polyethylene glycol 4000, polyethylene glycol 6000, or a mixture thereof.
  • the pH adjusting agent includes an acidifying agent such as acetic acid, adipic acid, ascorbic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid and / or a basicizing agent such as precipitated calcium carbonate, aqueous ammonia, meglumine, and the like. Can be used.
  • an acidifying agent such as acetic acid, adipic acid, ascorbic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid and / or a basicizing agent such as precipitated calcium carbonate, aqueous ammonia, meglumine, and the like.
  • stabilizers may be used alkalizing agents which are salts of alkali metals, salts of alkaline earth metals, or mixtures thereof.
  • alkalizing agents which are salts of alkali metals, salts of alkaline earth metals, or mixtures thereof.
  • the salt of the alkali metal and the salt of the alkaline earth metal calcium carbonate, sodium carbonate, sodium hydrogen carbonate, magnesium oxide, magnesium carbonate, sodium citrate, or tribasic calcium phosphate may be used.
  • the dissolution aid may be polyoxyethylene sorbitan fatty acid ester such as sodium lauryl sulfate, polysorbate, or docuate sodium.
  • a pharmaceutically acceptable additive may be selected and used in the preparation of the present invention as various additives selected from colorants and fragrances.
  • the range of additives usable in the present invention is not limited to the use of such additives, and the above additives may be formulated to contain a range of dosages, usually by selection.
  • the delayed-release compartment refers to a compartment in which the active ingredient is released after a certain time of release of the prior-release compartment active ingredient.
  • the delayed-release compartment comprises (1) a pharmacologically active ingredient and (2-1) release controlling substance or (2-2) an osmotic pressure regulator and a semipermeable membrane coating base, and (3) a pharmaceutically acceptable It may further comprise an additive.
  • the pharmacologically active ingredient of the delayed-release compartment is losartan, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the losartan in the formulation of the invention is 5-600 mg, preferably 5-300 mg in the pharmaceutical formulation.
  • the dose of each drug is a daily dose based on an adult (65-75 kg adult male).
  • the delayed-release compartment in the pharmaceutical formulation of the present invention comprises at least one release controlling substance selected from enteric polymers, water insoluble polymers, hydrophobic compounds, hydrophilic polymers, and mixtures thereof.
  • the release controlling substance comprises 0.05 to 100 parts by weight, preferably 1 to 50 parts by weight, based on 1 part by weight of the active ingredient.
  • the release control material may be difficult to have a sufficient delay time of less than 0.1 parts by weight, and release of the drug above 100 parts by weight may be difficult to obtain a significant clinical effect.
  • the enteric polymer is insoluble or stable under acidic conditions of less than pH 5, and refers to a polymer that is dissolved or decomposed under specific pH conditions of pH 5 or higher.
  • the enteric polymer which can be used in the present invention is at least one selected from the group consisting of an enteric cellulose derivative, an enteric acrylic acid copolymer, an enteric polymethacrylate copolymer, an enteric maleic acid copolymer and an enteric polyvinyl derivative and mixtures thereof,
  • the enteric cellulose derivatives include hypromellose acetate succinate, hypromellose phthalate, hydroxymethylethyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate maleate, cellulose benzoate phthalate, and cellulose propionate phthalate.
  • the acidic acrylic acid copolymers include styrene-acrylic acid copolymers, methyl acrylate-acrylic acid copolymers, methyl methacrylate acrylic acid copolymers (e.g., acrylics), butyl styrene-acrylate-acrylic acid copolymers, and methyl acrylate-methacrylic acid.
  • At least one selected from octyl acrylate copolymers wherein the enteric polymethacrylate copolymer is a poly (methyl methacrylate) copolymer (e.g., Eudragit L, Eudragit S, Evonik, Germany ), And poly (methacrylate ethyl acrylate) copolymer (e.g., Eudragit L100-55), and the enteric maleic acid copolymer is vinyl acetate-maleic anhydride copolymer, styrene-maleic anhydride Copolymer, styrene-maleic acid monoester copolymer, vinylmethyl ether-maleic anhydride copolymer, ethylene-maleic anhydride copolymer , At least one selected from vinyl butyl ether maleic anhydride copolymer, acrylonitrile-methyl acrylate maleic anhydride copolymer, and butyl styrene-maleic maleic anhydride
  • At least one selected from polyvinyl acetate phthalate, polyvinyl butyrate phthalate, polyvinylacetacetal phthalate, and mixtures thereof is preferred.
  • Preferred examples of the enteric polymer in the formulation of the present invention are at least one selected from hypromellose phthalate, methyl methacrylate acrylic acid copolymer, and mixtures thereof.
  • the enteric polymer may be included in an amount of 0.1 parts by weight to 20 parts by weight, preferably 0.5 parts by weight to 10 parts by weight, and less than 0.1 parts by weight, with respect to 1 part by weight of the active ingredient. For example, if the amount exceeds 20 parts by weight, the total weight of the preparation may be unnecessarily increased or the elution may be excessively delayed.
  • the water-insoluble polymer refers to a polymer that does not dissolve in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug.
  • the water-insoluble polymers usable in the present invention include polyvinylacetate (eg, colicoat SR30D), water-insoluble polymethacrylate copolymers [eg, poly (ethylacrylate-methyl methacrylate) copolymers (eg, Eudragit) NE30D, poly (ethylacrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethylmethacrylate chloride) copolymer (e.g.
  • Eudragit RSPO Eudragit RSPO
  • ethyl cellulose, cellulose ester, cellulose ether, cellulose acylate, cellulose diacyl Preference is given to at least one selected from the group consisting of latex, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate and cellulose triacetate and mixtures thereof
  • Preferred examples of water-insoluble polymers in the present formulations are ethylcellulose, poly (ethyl Acrylate-methyl methacrylate Id-triethylaminoethyl- methacrylate chloride) copolymer, cellulose acetate, and mixtures thereof.
  • the water-insoluble polymer may be included in an amount of 0.1 parts by weight to 30 parts by weight, preferably 0.5 parts by weight to 20 parts by weight, and less than 0.1 parts by weight based on 1 part by weight of the active ingredient. If the content is more than 30 parts by weight, the dissolution may be excessively delayed.
  • a hydrophobic compound refers to a substance that does not dissolve in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug.
  • the hydrophobic compound usable in the present invention is at least one selected from the group consisting of fatty acids and fatty acid esters, fatty alcohols, waxes, inorganic substances, and mixtures thereof.
  • the fatty acids and fatty acid esters are selected from glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate, glyceryl distearate, glyceryl bihenate, cetyl palmitate, glyceryl monooleate, stearic acid and mixtures thereof.
  • the fatty acid alcohols are at least one selected from cetostearyl alcohol, cetyl alcohol, stearyl alcohol and mixtures thereof, and the waxes are at least one selected from carnauba wax, beeswax, microcrystalline wax, and mixtures thereof.
  • the inorganic material is preferably at least one selected from talc, precipitated calcium carbonate, calcium dihydrogen phosphate, zinc oxide, titanium oxide, kaolin, bentonite, montmorillonite, bum and mixtures thereof.
  • Preferred examples of hydrophobic compounds in the formulation of the present invention are carnauba wax.
  • the hydrophobic compound may be included in an amount of 0.1 parts by weight to 20 parts by weight, preferably 0.5 parts by weight to 10 parts by weight with respect to 1 part by weight of the active ingredient, and when less than 0.1 parts by weight, the release of the drug may not be controlled. In case of more than 20 parts by weight, excessive elution may be delayed.
  • a hydrophilic polymer refers to a polymeric material that is soluble in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug.
  • the hydrophilic polymer usable in the present invention may be at least one selected from the group consisting of sugars, cellulose derivatives, gums, proteins, polyvinyl derivatives, hydrophilic polymethacrylate copolymers, polyethylene derivatives, carboxyvinyl copolymers, and mixtures thereof. Can be.
  • sugars are dextrins, polydextrins, dextran, pectin and pectin derivatives, alginates, polygalacturonic acids, xylans, arabinoxylans, arabinogalactans, starches, hydroxypropylstarches, amylose, amylopectins, and their
  • the at least one cellulose derivative selected from the mixtures is hypromellose, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, hypromellose acetate succinate, hydroxyethyl methyl cellulose
  • At least one gum selected from the group consisting of guar gum, locust bean gum, tragacanta, carrageenan, acacia gum, gum arabic, gellan gum, xanthan gum, and mixtures thereof is gelatin.
  • the derivative is at least one hydrophilic polymethacrylate copolymer selected from polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, polyvinyl acetal diethylamino acetate, and mixtures thereof, including poly (butyl methacrylate, (2-dimethylaminoethyl Methacrylate-methylmethacrylate) copolymer (e.g. Eudragit E100, Evonik, Germany) and the polyethylene derivative is at least one carboxyvinyl polymer selected from polyethylene glycol, polyethylene oxide and mixtures thereof is carbomer It is preferable.
  • Preferred examples of hydrophilic polymers in the formulation of the present invention are at least one selected from hypromellose, polyethylene glycol, carbomer, and mixtures thereof.
  • the hydrophilic polymer may be included in an amount of 0.05 parts by weight to 30 parts by weight, preferably 0.5 to 20 parts by weight with respect to 1 part by weight of the active ingredient, and when it is less than 0.05 parts by weight, the release rate may not be controlled. If the excess is excessive, there is a fear that excessive dissolution is delayed.
  • the delayed-release compartment of the present invention includes an osmotic pressure regulator and may be a compartment coated with a semipermeable membrane coating base.
  • the osmotic pressure control agent is preferably one or more selected from the group consisting of magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium chloride, lithium chloride, potassium sulfate, sodium sulfate, lithium sulfate, sodium sulfate and mixtures thereof.
  • a preferred example of an osmotic agent in the formulation of the present invention is sodium chloride.
  • the osmotic pressure control agent may be included in an amount of 0.01 parts by weight to 10 parts by weight, preferably 0.05 parts by weight to 0.5 parts by weight with respect to 1 part by weight of the active ingredient, and when it is less than 0.01 parts by weight, it may be difficult to obtain sufficient delayed release. In case of more than 10 parts by weight, drug release may be delayed and it may be difficult to obtain a significant clinical effect.
  • the semi-permeable membrane coating base is a substance to be blended into the coating layer of the pharmaceutical formulation, and refers to a substance used to form a membrane that allows some components to pass but not others.
  • the semi-permeable coating base may use the above-mentioned water-insoluble polymer.
  • the semipermeable membrane coating base in the present invention is, for example, polyvinyl acetate, polymethacrylate copolymer, poly (ethylacrylate, methyl methacrylate) copolymer, poly (ethylacrylate, methyl methacrylate, trimethylaminoethylmethacrylate Late chloride) copolymer, ethyl cellulose, cellulose ester, cellulose ether, cellulose acylate, cellulose dicylate, cellulose triacylate, cellulose acetate, cellulose diacetate, cellulose triacetate and mixtures thereof The above is mentioned.
  • Preferred examples of the semipermeable membrane coating base in the formulation of the present invention are at least one selected from ethylcellulose and cellulose acetate.
  • the semi-permeable membrane coating base may be included in an amount of 0.01 parts by weight to 10 parts by weight, preferably 0.05 parts by weight to 1.25 parts by weight, with respect to 1 part by weight of the active ingredient, and when it is less than 0.01 parts by weight, it may be difficult to have a sufficient delay time. And, if more than 10 parts by weight there is a problem that the release of the drug does not occur or the delay time is long.
  • the formulations of the present invention are diluents, binders, and borates other than those mentioned as pharmaceutically acceptable (2-1) release controlling substances and (2-2) osmotic pressure regulators and semipermeable membrane coating agents within the scope of not impairing the effects of the present invention.
  • Commonly used additives such as releases, lubricants, pH adjusters, stabilizers, dissolution aids, colorants, flavoring agents, surfactants, and the like can be formulated by further use within a range not departing from the nature of delayed release.
  • sugar, starch, microcrystalline cellulose, lactose, glucose, mannitol, alginate, alkaline earth metal salt, clay, polyethylene glycol and dicalcium phosphate may be used as the diluent.
  • Starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or pregelatinized starch as a disintegrating agent, clays such as bentonite, montmorillonite, veegum, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose or Alginate, crosslinked celluloses such as croscarmellose sodium, gums such as guar gum and xanthan gum, crosslinked polymers such as crospovidone, and boiling agents such as sodium bicarbonate and citric acid are mixed. Can be used.
  • clays such as bentonite, montmorillonite, veegum, microcrystalline cellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose or Alginate
  • crosslinked celluloses such as croscarmellose sodium
  • gums such as guar gum and xanthan gum
  • crosslinked polymers such as crospovidone
  • boiling agents such as sodium bicarbonate and citric acid
  • lubricants include talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, sodium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oil, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, glyceryl monostearate, glyceryl palmitostearate, Colloidal silicon dioxide, polyethylene glycol 4000 or mixtures thereof and the like can be used.
  • the pH adjusting agent may be an acidifying agent such as acetic acid, adipic acid, ascorbic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid and / or a basic agent such as precipitated calcium carbonate, aqueous ammonia, meglumine Etc. can be used.
  • an acidifying agent such as acetic acid, adipic acid, ascorbic acid, malic acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, citric acid and / or a basic agent such as precipitated calcium carbonate, aqueous ammonia, meglumine Etc.
  • the dissolution aid may be polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters such as sodium lauryl sulfate, polysorbate, docusate sodium and the like. It is also possible to add a plasticizer such as triethyl citrate.
  • a pharmaceutically acceptable additive may be selected and used as various additives selected from stabilizers, surfactants, colorants, and perfumes.
  • the range of additives usable in the present invention is not limited to the use of such additives, and the above additives may be formulated to contain a range of dosages, usually by selection.
  • purified water, ethanol, methylene chloride, and the like may be used as a solvent of the binding solvent and the delayed-release additive, and more preferably, purified water and ethanol are preferable.
  • the range of usable additives is not limited to the use of such additives, and the above-mentioned additives may be formulated to contain a range of dosages by selection.
  • the pharmaceutical preparations of the present invention can be prepared in a variety of formulations and can be formulated, for example, in tablets, powders, granules, capsules, and the like, such as uncoated tablets, coated tablets, multilayer tablets, or nucleated tablets.
  • the preparation of the present invention is a tabletting by selectively mixing additives such as granules constituting the pre-release compartment and granules constituting the delayed-release compartment and the like to have a pre-release compartment and a delayed-release compartment in a single tablet, and thus the active ingredient of each compartment.
  • additives such as granules constituting the pre-release compartment and granules constituting the delayed-release compartment and the like to have a pre-release compartment and a delayed-release compartment in a single tablet, and thus the active ingredient of each compartment.
  • This may be in the form of uncoated tablets will be eluted separately to show the respective effects.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be in the form of a two-phase matrix tablet obtained by tableting after the delayed-release compartment and the prior-release compartment are uniformly mixed.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be in the form of a film coated tablet consisting of a tablet consisting of a delayed-release compartment and a film coating layer composed of a pre-release compartment surrounding the outside of the tablet, the film coating layer of the film coating layer as it is dissolved
  • the active ingredient is eluted first.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention is a delayed-release compartment obtained by mixing the pharmaceutical additives in the granules constituting the delayed-release compartment and the prior-release compartment, and tableting in a double or triple well using a multiple tableting machine and
  • the pre-release compartment may be in the form of a multi-layered tablet forming a multi-layered structure.
  • This formulation is a tablet for oral administration which is formulated to enable pre-release and delayed release in layers.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be in the form of a nucleated tablet consisting of an inner core consisting of a delayed-release compartment and an outer layer consisting of a prior-release compartment surrounding the outer surface of the inner core.
  • the nucleated tablet may be an osmotic nucleated tablet, and the osmotic nucleated tablet contains an osmotic pressure-controlling agent inside the tablet for delayed release, followed by tableting.
  • the surface of the tablet is coated with a semipermeable membrane coating base to form the inner core
  • a dosage form in which the granules constituting the pre-release compartment are mixed with pharmaceutical additives and compressed into an outer layer to have a delayed-release inner core and the surface of the inner core is surrounded by a pre-release layer.
  • compositions of the invention may be in the form of particles, granules, pellets, or tablets comprising delayed-release compartments, or capsules comprising particles, granules, pellets, or tablets, consisting of pre-release compartments.
  • the tablet consisting of the delayed-release compartment of the capsule may include an osmotic pressure-controlling agent within the tablet and an osmotic coated tablet having a semipermeable membrane coating base on the surface of the tablet.
  • the base of the capsule may be one selected from gelatin, succinate gelatin, or hypromellose, and mixtures thereof.
  • the formulations of the present invention may further form a coating layer on the exterior of the delayed release compartment and / or the prior release compartment. That is, the surface of the particles, granules, pellets, or tablets composed of delayed-release compartments and / or pre-release compartments may be coated for the purpose of release control or formulation stability.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be in the form of a kit comprising a delayed-release compartment, and a prior-release compartment
  • the kit comprises (a) a prior-release compartment (b) a delayed-release compartment and (c) the It may consist of a container for filling the pre-release compartment and the delayed-release compartment.
  • the kit prepares the particles, granules, pellets, or tablets constituting the prerelease compartment, and separately prepares the granules, pellets, or tablets constituting the delayed release compartment, and fills them together with foil, blisters, bottles, and the like. It can be prepared in a form that can be taken at the same time.
  • the formulation according to the present invention may be provided in a state such as uncoated tablet without additional coating, but may be in the form of a coated tablet further comprising a coating layer by forming a coating layer on the outside of the formulation, if necessary.
  • a coating layer By forming the coating layer, it is possible to provide a formulation that can further ensure the stability of the active ingredient.
  • the method of forming the coating layer may be appropriately selected by a person skilled in the art from the method of forming a film-like coating layer on the surface of the tablet layer, a method such as a fluidized bed coating method, a fan coating method may be applied, and preferably Fan coating can be applied.
  • the coating layer may be formed using a coating agent, a coating aid, or a mixture thereof.
  • the coating agent may be a cellulose derivative such as hypromellose, hydroxypropyl cellulose, sugar derivatives, polyvinyl derivatives, waxes, fats, Gelatin, or a mixture thereof, and the like
  • a coating aid may be polyethylene glycol, ethyl cellulose, glycerides, titanium oxide, talc, diethyl phthalate, or a mixture thereof.
  • the coating layer may be included in the range of 0.5 to 15 weight percent (% w / w) based on the total weight of the tablet.
  • delayed-release compartment according to the present invention may be administered in the same manner as the active ingredient of a commercially available pre-release compartment.
  • the pharmaceutical formulations of the present invention may be used in the appropriate manner in the art, for example in the context of each disease with reference to the disclosures of Remington's Pharmaceutical Sciences (Recent Edition, Mack Publishing Company, Easton PA), Chronotherapeutics (2003, Peter Redfern, PhP) and the like. It can be preferably formulated according to or depending on the component, specifically can be prepared by a method comprising the following steps.
  • the active ingredient of the delayed-release compartment is mixed with, or combined with, one or two release controlling substances selected from an enteric polymer, a water insoluble polymer, a hydrophobic compound, and a hydrophilic polymer, and a conventional additive used in pharmaceuticals.
  • Delayed-release granules or tablets are obtained through drying, granulation or coating, and tableting, or the active ingredient is semipermeable after mixing, associating, drying, granulating or tableting by administering an osmotic pressure-controlling agent and a conventional additive which is used pharmaceutically. It is a step of obtaining delayed-release granules or tablets by coating with a membrane coating base.
  • the second step involves the administration of the active ingredient of the prior release compartment with conventionally acceptable pharmaceutically acceptable additives to obtain an oral solid obtained through conventional procedures for the production of oral solids by mixing, coalescing, drying, granulating or coating and tableting. Obtaining extruded granules or tablets.
  • the granules or tablets obtained in the first step and the second step are mixed with pharmaceutical excipients to be compressed or filled to obtain a preparation for oral administration.
  • the first step and the second step may be reversed or executed simultaneously.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be prepared by the above process, and the formulation method of the third step will be described in more detail as follows, but is not limited thereto.
  • the particles or granules obtained in the first step are further coated as they are or with a release controlling material, and then mixed with the granules prepared in the second step and compressed into a certain amount of weight to prepare a tablet.
  • the obtained tablet can be film coated as necessary for the purpose of improving stability or property.
  • coated tablets or granules obtained in the first step are additionally coated as they are or with a release control material, dried, and then compressed into a predetermined amount to prepare tablets as they are or additionally coated, and then the active ingredients in the pre-release compartments are separately coated with a water-soluble film coating solution.
  • coating on the outer layer of the tablet obtained in step 1 can be prepared orally administered film coating tablet containing the active ingredient in the film coating.
  • the granules obtained in the first step as they are or are additionally coated and dried with a release controlling substance and the granules obtained in the second step can be prepared in a double tablet using a tablet press.
  • Coated multi-layered tablets can be prepared by formulating or coating triple or more multi-layered tablets by adding a release aid layer as required by the formulation design or needs.
  • the coated tablets or granules obtained in the first step are additionally coated as they are or with a release control material, dried, and then compressed into a predetermined amount as they are or additionally coated into inner cores, followed by granulation with a nucleated tableting machine together with the granules obtained in the second step.
  • the coated nucleated tablet may be prepared by preparing or coating a nucleated tablet in a form in which a pre-release layer surrounds the surface of the first-stage tablet.
  • the granules obtained in the first step are additionally coated as is or with a release controlling substance, and the dried granules or tablets and the granules or tablets obtained in the second step are placed in a capsule charger and filled into capsules of a predetermined size by an effective amount of each active ingredient in an appropriate amount.
  • Capsules may be prepared by mixing the release control pellets containing the ingredients and filling the capsules with a capsule filling machine.
  • the active ingredient-containing preparation of the delayed-release compartment obtained in the first step and the active ingredient-containing preparation of the prior-release compartment obtained in the second step may be filled together in a foil, blister, bottle, or the like to be prepared in a kit. .
  • the formulation of the present invention improves patient compliance by monohydrogenating hydrochlorothiazide and losartan and optimizing drug delivery time since hydrochlorothiazide is released and losartan is released after a certain time.
  • the hydrochlorothiazide with blood half-life of 12 hours or more is released first, and after 12 hours after oral administration, it penetrates into the blood vessel wall and acts as a diuretic to excrete sodium. It represents the pressure-induced action through, and after that time (13-24 hours after oral administration) it can exhibit anti-pressure action through the vasorelaxation action.
  • the anti-pressure action through sodium excretion occurs during the day, thereby minimizing sleep disorders caused by night urination during sleep, and hydrochlorothiazide penetrates and accumulates in the blood vessel wall during diuretic activity during the day, and then expands blood vessels during sleep.
  • Hypertension hypertension of hypertension patients who do not lower blood pressure during sleep
  • hypertension such as the elderly, diabetics, cardiac hypertrophy, and risk of complications such as stroke It is suitable for patients with high hypertension.
  • losartan since losartan is delayed release after the release of hydrochlorothiazide, it can effectively exhibit anti-pressure action even in the risk of complications.
  • losartan and hydrochlorothiazide simple combinations are administered in the morning, losartan is difficult to sustain the efficacy until the risk of developing complications of hypertensive hypertension, whereas losartan releases hydrochlorothiazide when the formulation of the present invention is administered in the morning. Since the delayed release, the effect of delaying the onset of time can inhibit the synthesis of vasoconstriction-inducing substances synthesized during sleep, it can effectively exhibit anti-pressure action even in the risk of complications.
  • the formulation of the present invention may be for morning administration administered from 6 am to 11 am.
  • the formulation of the present invention is administered once a day for oral administration, while maintaining the synergistic effect of the combined administration of hydrochlorothiazide and losartan, such as sleep disorders due to nocturia and excessive loss of electrolytes. While improving the side effects, by controlling the release of losartan to control blood pressure during the evening, when the blood pressure rises to an ultra-high peak during sleep, morning time, the patient's medication compliance can be increased to further improve the medicinal effect.
  • the present invention provides a method for preventing and treating at least one disease selected from cardiovascular disease and kidney disease, comprising administering the pharmaceutical agent of the present invention to a mammal including a human.
  • the cardiovascular disease is a disease that refers to all other vascular diseases including cardiovascular and cerebrovascular diseases.
  • Types of cardiac diseases include hypertension, heart failure, arrhythmia, cardiomyopathy, and endocarditis, representing ischemic heart disease (myocardial infarction, angina pectoris, etc.) due to the progression of arteriosclerosis. . It also includes hypertension and complications of those with metabolic syndrome, which is a combination of hypertension, diabetes, obesity, hyperlipidemia and coronary artery disease.
  • the pharmaceutical preparations of the present invention are very effective in the treatment of hypertension and the prevention of complications, and have improved patient compliance, optimization of drug delivery time, and reduction of side effects.
  • Example 1 is a graph showing the dissolution patterns of the preparation of the Example 1 and the control agent, dicyclohex (hydrochlorothiazide monolith), coza (losartan monobe).
  • Figure 2 is a graph showing the dissolution rate of the losartan component in the formulation of Examples 3-6.
  • Figure 3 is a graph showing the dissolution patterns of Coza Plus (hydrochlorothiazit- Losartan simple combination) of the formulation and the control of Example 7.
  • Figure 4 is a graph showing the dissolution patterns of coza plus F (hydrochlorothiazide- losartan simple combination) of the formulation and the control agent of Example 9.
  • FIG. 5 is a graph showing the dissolution patterns of dichroic (hydrochlorothiazine mono) and coza (losartan monobe), which are the formulation and the control agent of Example 10.
  • FIG. 6 is a graph showing the elution patterns of dichroic (hydrochlorothiazide monolith) and koza (losartan monobe), which are the preparations and the control agents of Examples 12 and 14.
  • hydrochlorothiazide, microcrystalline cellulose and pregelatinized starch as excipients were sieved through a No. 35 sieve and mixed with a high speed mixer.
  • polyvinylpyrrolidone was dissolved in purified water (60 mg per tablet) to prepare a binding solution, which was added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture and combined.
  • granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 30 ° C. using a hot water dryer. After the drying was finished again by using the F-type sizer equipped with No. 20 sieve to prepare a hydrochlorothiazide pre-release granules.
  • Losartan potassium, sodium starch glycolate and microcrystalline cellulose were sieved through a No. 20 sieve and mixed for 15 minutes in a double cone mixer to prepare a mixture.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water (120 mg per tablet) to prepare a binding solution.
  • the mixture was put into a fluidized bed granulator and granulated by the addition of a binder solution.
  • High speed mixers are optionally used in the assembly process.
  • the fluidized bed granulator was a top-spray system using GPCG-1 (Glatt, Germany). After the granules were added, they were preheated under the following conditions.
  • the air flow was 80 m 3 / hour, the inlet air temperature was 40 ° C and the filter shaking (delta P filter ⁇ 500pa) was carried out for 5 seconds in 30 seconds in asynchronous mode.
  • the bonding liquid was assembled while spraying at 1.0 to 10 g / min.
  • the atomizing air was controlled at 1.0 to 2.0 bar and the coating liquid spray angle was adjusted.
  • air flow increases from 80 m 3 / h to 120 m 3 / h and the filter shaking (delta P filter ⁇ 4000 pa) is maintained in concurrency mode in 1 minute to prevent loss. It was assembled while performing for 5 seconds.
  • the granules were dried in a fluid bed dryer.
  • GPCG-1 (Glatt, Germany) was used for the fluid bed granule dryer, and the granulation was carried out under the following conditions.
  • the air flow was 120 m 3 / hour
  • the inlet air temperature was 65 °C
  • the filter shaking (delta P filter ⁇ 4000 pa) was performed in asynchronous mode for 5 seconds in 30 seconds.
  • the product temperature reaches 40 °C
  • the sample was taken and completed if it meets the criteria of 2.5% or less of drying loss.
  • the dried product When drying is completed, the dried product is placed in a fluidized bed coater, and a coating solution in which polyethylene glycol 6000 and hypromellose phthalate are dissolved and dispersed in a mixed solvent of ethanol and methylene chloride (8: 2 (v / v)) (800 mg per tablet).
  • a coating solution in which polyethylene glycol 6000 and hypromellose phthalate are dissolved and dispersed in a mixed solvent of ethanol and methylene chloride (8: 2 (v / v)) (800 mg per tablet).
  • a fluid bed granule coater GPCG-1: Glatt, Germany.
  • Fluidized bed granulation coater was using a bottom-spray system using GPCG-1 (Glatt, Germany).
  • the plate to be adjusted according to the size of granule is B or C type
  • the partition gap is 25 mm
  • the spray nozzle is 1 mm.
  • the granules were added and then preheated under the following preheating conditions. Air flow was 100 m 3 / hour, inlet air temperature was 45 ⁇ 60 °C, product temperature was 40 ⁇ 50 °C, filter shaking (delta P filter ⁇ 500 pa) was performed in asynchronous mode for 5 seconds in 30 seconds. . When the product temperature reached 35 ° C. in the preheating process, the film was coated while spraying the coating liquid at 1 to 5 g per minute.
  • Two granules of 1) and 2) prepared by the above method and excipients sodium starch glycolate, lactose and colloidal silicon dioxide were added to a double cone mixer and mixed. Magnesium stearate was added to the mixture for final mixing. The final mixture was compressed using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong).
  • the above tablets were prepared by dissolving and dispersing hypromellose 2910, hydroxypropyl cellulose, titanium oxide, and talc in a mixed solvent of ethanol and purified water (8: 2 (v / v)) (440 mg per tablet).
  • Two-phase matrix tablets were prepared by forming a film coating layer as a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, South Korea).
  • the dry matter was prepared in the same manner as in Example 1, 2) as in Table 1 with the components and contents.
  • the dried product was placed in a fluidized bed coater, and separately cellulose acetate (acetyl group 32%), cellulose acetate (acetyl group 39.8%) was dissolved in ethanol and methylene chloride (8: 2 (v / v)) mixed solvent (400 mg per tablet), and The dispersion was prepared in the coating solution according to the method of Example 1 2) to prepare a lozatan potassium delayed-release granules.
  • the coating solution dissolved and dispersed in ethanol and purified water (8: 2 (v / v)) mixed solvent (540 mg per tablet) was prepared in the same manner as in Example 1, 3) as in the ingredients and contents of Table 1.
  • the above tablet was formed as a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea) to form a film coating layer to prepare a two-phase matrix tablet.
  • hydrochlorothiazide and excipient sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, lactose and corn starch were sieved through a No. 35 sieve and mixed in a high speed mixer as in the ingredients and contents of Table 1.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water (125 mg per tablet) to prepare a binding solution, which was added to a high speed mixer together with the main ingredient mixture and combined. After association, granulation was carried out using an oscillator in No. 18 and dried at 30 ° C. using a hot water dryer. After drying, it was established using an F-type sizer equipped with No. 20 body again. This formulation was placed in a double cone mixer and magnesium stearate was added and finally mixed to prepare a hydrochlorothiazide pre-emitting compartment.
  • Example 3 potassium losartan, sodium starch glycolate, microcrystalline cellulose, and lactose were mixed for 15 minutes in a double cone mixer as in Table 1, respectively.
  • polyvinylpyrrolidone was dissolved in purified water (40 mg per tablet) to obtain a binding solution.
  • the mixture was put into a fluidized bed granulator, granulated by adding a binder solution, and dried.
  • the dried product was placed in a fluidized bed coater, and a mixture of ethyl cellulose and Eudragit RL in ethanol and methylene chloride (8: 2 (v / v)) mixed solution (200 mg / unit formulation) was prepared. Coating with a fluid bed coater.
  • Example 1 delayed-release compartment The conditions of fluid bed granulation, drying, coating and the like are the same as those of the Example 1 delayed-release compartment.
  • the colloidal silicon dioxide was mixed with the coating by a double cone mixer for 15 minutes.
  • Magnesium stearate was added to the mixture, followed by final mixing in a double cone mixer.
  • the delayed-release compartment was prepared in the same composition and content as in Table 1 above.
  • Example 3 As shown in the ingredients and contents of Table 1, the semi-finished product of 1) is placed in the primary powder feeder, and the semi-finished product of 2) is placed in the secondary powder feeder in such a way that the mixing of the layers can be minimized. It was compressed using (MRC-37T: Sejong).
  • the above tablet was prepared by dissolving and dispersing hypromellose 2910, hydroxypropyl cellulose, titanium oxide, and talc in ethanol and purified water (8: 2 (v / v)) mixed solvent (530 mg per tablet).
  • a multi-layer tablet was prepared by forming a film coating layer with a high coater (SFC-30N: Sejong Machinery, Korea).
  • pre-release granules were prepared in the same manner as in Example 3, 1).
  • Losartan potassium, polyvinylpyrrolidone copolymer, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, and colloidal silicon dioxide were mixed in a double cone mixer for 15 minutes.
  • the mixture and magnesium stearate are put in a double cone mixer, and after final mixing, it is compressed into tablets using a rotary tableting machine (MRC-33: Sejong) to make it an inner core.
  • MRC-33: Sejong rotary tableting machine
  • Nucleotablet tableting machine (RUD-1: Kilian) was used as the inner core of the losartan potassium-coated core tablet and the composition containing hydrochlorothiazide as the outer layer.
  • Cellulose, titanium oxide and talc were dissolved and dispersed in ethanol and purified water (8: 2 (v / v)) mixed solvent (450 mg per tablet) to prepare a coating solution.
  • the nucleated tablets above were added to a high coater (SFC-30N: Sejong) and coated with a coating solution to complete the film-coated nucleated tablets.
  • Example 7 Tableting in the same manner as in Example 7 2) with the ingredients and contents of Table 1 to make it an inner core.
  • dissolve Eudragit RL and Eudragit RS in purified water (220mg per tablet) inject the inner core into a high coater (SFC-30N: Sejong), and coat it with a coating solution twice for delayed release.
  • a sex coated inner core was prepared.
  • nucleated tablets After the preparation of nucleated tablets using the nucleus tablet tableting machine as the inner core of the losartan potassium coated core tablet and the composition containing hydrochlorothiazide as the outer layer, hypromellose 2910, hydroxypropyl cellulose, titanium oxide, and talc were separately prepared.
  • a coating solution was prepared by dissolving and dispersing in ethanol and purified water (8: 2 (v / v)) mixed solvent (460 mg per tablet).
  • the nucleated tablets above were added to a high coater (SFC-30N: Sejong) and coated with a coating solution to complete the film-coated nucleated tablets.
  • Losartan potassium, polyvinylpyrrolidone copolymer, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, and colloidal silicon dioxide were mixed in a double cone mixer for 15 minutes.
  • the mixture and magnesium stearate are put in a double cone mixer, and after final mixing, it is compressed into tablets using a rotary tableting machine (MRC-33: Sejong) to make it an inner core.
  • MRC-33: Sejong rotary tableting machine
  • MRC-33 Sejong
  • a solution of carbomer and hypromellose dissolved in purified water (100 mg per tablet) and acryl-isolated in purified water (90 mg per tablet) were prepared, respectively, and the inner core of the stomach was placed on a high coater (SFC-30N: Sejong). After injection, the coating solution was coated over two times to prepare delayed-release coated inner core tablets in the form of nucleated tablets.
  • nucleated tablets After the preparation of nucleated tablets using the nucleus tablet tableting machine as the inner core of the losartan potassium coated core tablet and the composition containing hydrochlorothiazide as the outer layer, hypromellose 2910, hydroxypropyl cellulose, titanium oxide, and talc were separately prepared.
  • a coating solution was prepared by dissolving and dispersing in ethanol and purified water (8: 2 (v / v)) mixed solvent (460 mg per tablet).
  • the nucleated tablets above were added to a high coater (SFC-30N: Sejong) and coated with a coating solution to complete the film-coated nucleated tablets.
  • Losartan potassium, polyvinylpyrrolidone copolymer, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, colloidal silicon dioxide, and sodium chloride were mixed with a double cone mixer for 15 minutes.
  • the mixture and magnesium stearate are put in a double cone mixer, and after final mixing, it is compressed into tablets using a rotary tableting machine (MRC-33: Sejong) to make it an inner core.
  • MRC-33 Sejong
  • an inner core uncoated tablet was coated using a high coater (SFC-30N, Sejong Machinery, Korea) to prepare an osmotic coated inner core tablet.
  • Process 2 The preparation of an osmotic film-coated nucleated tablet was completed in the same manner as in Example 7 3), using Losartan potassium osmotic coated inner core as the inner core and 1) a composition containing hydrochlorothiazide as the outer layer.
  • hydrochlorothiazide pre-release granules were prepared according to the method of Example 1 1).
  • the sugar seeds were sieved through a No. 35 sieve according to the ingredients and contents shown in Table 2, and poured into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), followed by a mixture of ethanol and purified water (8: 2 (v / v)) (1).
  • GPCG 1 Glatt
  • a mixture of ethanol and purified water 8: 2 (v / v)
  • a combined solution of hypromellose and losartan potassium dissolved in 250 mg was sprayed to form losartan potassium-containing pellets and dried, and the pellets were then replaced with ethanol and methylene chloride (8: 2).
  • v / v) sprayed the solution dissolved in a mixed solvent (300mg per tablet) to prepare a losartan potassium delayed-release pellet.
  • steps 1) and 2) were mixed with a double cone mixer. Magnesium stearate was added to the mixture, followed by final mixing in a double cone mixer. The final mixed mixture was put into a powder feeder and filled using a capsule charger to complete the preparation of a capsule form preparation.
  • the sugar seeds were sieved through a No. 35 sieve according to the ingredients and contents shown in Table 2, and charged into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), followed by a mixture of ethanol and purified water (8: 2 (v / v)) (1). Just 200 mg) The combined solution in which hydroxypropyl cellulose and hydrochlorothiazide were dissolved was sprayed and dried to prepare hydrochlorothiazit-containing pre-release pellets.
  • GPCG 1 Glatt
  • the sugar seeds were sieved through a No. 35 sieve according to the ingredients and contents shown in Table 2, and charged into a fluidized bed granulator (GPCG 1: Glatt), followed by a mixture of ethanol and purified water (8: 2 (v / v)) (1).
  • Loss potassium potassium-containing pellets were sprayed by spraying the combined solution of hypromellose and losartan potassium in 500 mg). Again, the pellets were sprayed with a solution of acryl-isolated in ethanol and methylene chloride (8: 2 (v / v)) mixed solvent (300 mg per tablet) to prepare pellets.
  • losartan potassium delayed-release granules were prepared according to the method of Example 2 2).
  • the dry matter was prepared in the same manner as in Example 1, 2) as in Table 2 with the components and contents.
  • the dried product was placed in a fluidized bed coater, and a coating solution obtained by dissolving and dispersing ethyl cellulose and Eudragit RL in a mixed solvent of ethanol and methylene chloride (8: 2 (v / v)) (300 mg per tablet) was prepared.
  • Coating was completed according to the method of 2) to prepare a lozatan potassium delayed-release granules.
  • the dry matter was prepared in the same manner as in Example 1, 2) as in Table 2 with the components and contents.
  • the dried product was placed in a fluidized bed coater, and separately prepared by dissolving and dispersing carnauba wax and hypromellose phthalate in ethanol and methylene chloride (8: 2 (v / v)) mixed solvent (800 mg per tablet).
  • the coating was completed according to the method of 2) of Example 1 to prepare lozatan potassium delayed-release granules.
  • the Losartan potassium, polyvinylpyrrolidone copolymer, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and colloidal silicon dioxide were mixed for 15 minutes in a double cone mixer.
  • the mixture and magnesium stearate were placed in a double cone mixer and finally mixed and compressed using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong).
  • the Losartan potassium, polyvinylpyrrolidone copolymer, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and colloidal silicon dioxide were mixed for 15 minutes in a double cone mixer.
  • the mixture and magnesium stearate were placed in a double cone mixer and finally mixed and compressed using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong).
  • MRC-33 Sejong
  • a solution of carbomer dissolved in purified water (50 mg per tablet) and hypromellose phthalate in purified water (100 mg per tablet) were prepared.
  • the above tablet was added to a high coater (SFC-30N: Sejong) and the coating solution.
  • SFC-30N Sejong
  • the Losartan potassium, polyvinylpyrrolidone copolymer, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch and colloidal silicon dioxide were mixed for 15 minutes in a double cone mixer.
  • the mixture and magnesium stearate were placed in a double cone mixer and finally mixed and compressed using a rotary tablet press (MRC-33: Sejong).
  • steps 1) and 2) were mixed with a double cone mixer.
  • the mixture was put into a powder feeder and filled into capsules using a capsule charger to complete the preparation of a capsule form preparation.
  • the hydrochlorothiazide dissolution test the dissolution test was conducted according to the USP31, and in the case of the Losartan dissolution test, the eluate was changed from artificial gastric fluid to artificial intestinal fluid for 120 minutes. .
  • the dissolution test method for each component is as follows, and the results are shown in FIG. In the figure, the x-axis represents time (minutes) and the y-axis represents dissolution rate (Drug Released (%)).
  • the hydrochlorothiazide component in the two-phase matrix tablet of the present invention was found to have almost the same elution characteristics as that of the control preparation dichroic tablet, but the losartan component was very compared with the control agent Koza. You can check the delayed dissolution rate.
  • the dissolution test results of the losartan component showed that the dissolution rate of the losartan component up to 120 minutes, which is the artificial gastric fluid section, was within 10% of the hydrochlorothiazide / losartan biphasic matrix tablet of the present invention, but the control agent was about 60%.
  • the dissolution rate of losartan component in artificial serous section was 100% for 150 minutes in the control formulation, but it was confirmed that the hydrochlorothiazide / losartan biphasic matrix tablets of the present invention were much slower at about 20% in 240 minutes in total. .
  • the hydrochlorothiazit / roseartan two-phase matrix tablet of the present invention has a secondary blood pressure of hydrochlorothiazit because the initial release of losartan is much slower than that of hydrochlorothiazit, in contrast to the dissolution of the co-administration of losartan monotherapy and hydrochlorothiazit monotherapy. It can be released at the time of hypotensive effect is a very effective agent for the treatment of hypertension.
  • Test method apparatus 1 [Paddle method], 100 revolutions / minute
  • Test solution 0.1 N hydrochloric acid, 900 mL
  • Dissolution test basis Dissolution test method of General Test Method
  • Test Method Paddle Method, 50 Turns / Min
  • Test drug 0.01M hydrochloric acid solution, 750mL (artificial gas solution)
  • Comparative dissolution test was performed for the formulations prepared in Examples 3 to 6. Dissolution test method for each component is the same as Experimental Example 1, the results are shown as shown in FIG. In the figure, the x-axis represents time (minutes) and the y-axis represents dissolution rate (Drug Released (%)).
  • the multi-layered tablet formulation of hydrochlorothiazide / losartan of the present invention can delay the initial release of losartan by an intended time by controlling the amount of ethyl cellulose coated. Therefore, losartan can be released at the time when the secondary hypotensive effect of hydrochlorothiazide occurs, which is a very effective agent for treating hypertension.
  • Example 7 A comparative dissolution test of the hydrochlorothiazide / rosartan nucleated tablet prepared in Example 7 and the combination control (coza plus tablet, MSD: hydrochlorothiazit / roseartan composite) was conducted. Dissolution test method for each component is the same as Experimental Example 1, the results are shown as shown in FIG. In the figure, the x-axis represents time (minutes) and the y-axis represents dissolution rate (Drug Released (%)).
  • the hydrochlorothiazide component of the nucleated tablet of the present invention was found to exhibit faster dissolution characteristics as compared to the control formulation Coza plus tablet. Because it is a simple complex that is not divided into compartments, it has a different elution rate from hydrochlorothiazide monolith (dichromate tablet, Yuhan: hydrochlorozigit monolith) under the influence of slow dissolution rate of losartan under acidic conditions.
  • hydrochlorothiazide In order to achieve the best effect of hydrochlorothiazide, it is necessary to show a rapid dissolution rate similar to that of a single agent (dichromate tablet, finite positive: hydrochlorothiazide monolith), not the delayed dissolution rate of a simple combination.
  • Losartan component can confirm a very delayed dissolution rate as in Experimental Example 1 compared to the control formulation Coza Plus.
  • the nucleated tablet preparation of hydrochlorothiazit / roseartan of the present invention has a faster release rate of hydrochlorothiazit than Cozaplus, unlike the elution pattern when the hydrochlorothiazit / roseartan simple combination (coza plus tablet) is not divided as a control. Since the initial release of losartan is much slower than hydrochlorothiazide, it can be eluted at the time of the second hypotensive effect of hydrochlorothiazide, which is a very effective pharmaceutical composition for treating hypertension.
  • Example 9 A comparative dissolution test of the hydrochlorothiazide / roseartan nucleated tablet prepared in Example 9 and the combination control (coza plus F tablet, MSD: hydrochlorothiazit / roseartan composite) was conducted. Dissolution test method for each component is the same as Experimental Example 1, the results are shown as shown in FIG. In the figure, the x-axis represents time (minutes) and the y-axis represents dissolution rate (Drug Released (%)).
  • the hydrochlorothiazide component of the nucleated tablet of the present invention was found to exhibit faster dissolution characteristics as compared to the control formulation Coza plus F tablet. Unlike cored tablets, it is a simple complex with no compartments, so it has a different elution rate from hydrochlorothiazine monolithic (dichromate tablet, Yuhan: hydrochlorozigit monolithic) under the influence of losartan with slow dissolution rate in acid.
  • hydrochlorothiazide In order to achieve the best effect of hydrochlorothiazide, it is necessary to show a rapid dissolution rate similar to that of a single agent (dichromate tablet, finite positive: hydrochlorothiazide monolith), not the delayed dissolution rate of a simple combination.
  • Losartan component can confirm a very delayed dissolution rate as in Experimental Example 1 compared to the control formulation Coza Plus F tablet.
  • the nucleated tablet preparation of hydrochlorothiazit / roseartan of the present invention has a release rate of hydrochlorothiazit, unlike the elution pattern when the hydrochlorothiazide / roseartan simple combination (coza plus F tablet) is used without the reference compartment. It is faster than tablets, and because the initial release of losartan is much slower than hydrochlorothiazide, it can be eluted at the time of the secondary hypotensive effect of hydrochlorothiazide, making it a very effective pharmaceutical composition for treating hypertension.
  • Dissolution test method for each component is the same as Experimental Example 1, the results are shown as shown in FIG. In the figure, the x-axis represents time (minutes) and the y-axis represents dissolution rate (Drug Released (%)).
  • the hydrochlorothiazide component of the osmotic nucleated tablet of the present invention was found to exhibit almost the same dissolution characteristics as that of the control preparation dichroic tablet in the dissolution test under the conditions of Experimental Example 1, but the losartan component was the control formulation. Compared to koza, you can see the very delayed dissolution rate.
  • the hydrochlorothiazit / roseartan osmotic nucleus tablet of the present invention has a secondary blood pressure of hydrochlorothiazit because the initial release of losartan is much slower than that of hydrochlorothiazit. It is a pharmaceutical composition that can be eluted at the time of a hypotensive effect is very effective in treating hypertension.
  • a comparative dissolution test of hydrochlorothiazide mono was performed. Dissolution test method for each component is the same as Experimental Example 1, the results are shown as shown in FIG.
  • the hydrochlorothiazide / losartan capsule of the present invention ((pellet-pellet), (granule-granule) ⁇ is different from the dissolution of the losartan monotherapy and the hydrochlorothiazit monotherapy simultaneously. Since it is much slower than hydrochlorothiazit, it can be eluted at the time when the secondary blood pressure lowering effect of hydrochlorothiazide is a very effective pharmaceutical composition for treating hypertension.
  • FIG. 7 is a graph comparing systolic blood pressure between administration routes
  • FIG. 8 is a graph comparing diastolic blood pressure between administration routes
  • FIG. 9 is a graph comparing average blood pressure between administration routes.
  • the x-axis represents elapsed time (days)
  • the y-axis represents blood pressure (mmHg).
  • This test is a rat model animal test, which is designed by dividing light condition and dark condition. The biorhythms of rats and humans are opposite, so when applied to humans, the time zone is reversed.
  • the blood pressure level was the lowest in the time-division group, and the lowest blood pressure was found in the morning administration (cancer condition) than the evening administration (light condition).
  • the blood pressure drop effect of each time slot is the same as that of FIGS.
  • the morning time difference group (cancer condition) was confirmed to be the most effective blood pressure lowering effect among the four groups.
  • the preparation according to the present invention has an optimal blood pressure lowering effect during the time from the morning of morning until midday to the peak of administration, unlike the conventional simple combination preparation.
  • the time-difference of the clinical anticompressive effects of losartan and hydrochlorothiazide administered for the purpose of lowering blood pressure than that of a single preparation of losartan and hydrochlorothiazide at the same time It can be seen that the optimal effect is expressed.
  • Table 5 is a result of measuring the blood pressure and the pulse rate between the co-administered group of losartan and hydrochlorothiazide and the morning-time difference group (cancer condition).
  • the hypotensive action of losartan and hydrochlorothiazide is 5.8%, mean diastolic blood pressure drop 5.6%, mean diastolic blood pressure drop 5.6%, mean blood pressure drop 9.9 It was observed that the overall blood pressure lowering effect was significantly increased in%, and the pulse rate was increased to 0.08%, indicating no significant difference.
  • the delayed drug release of losartan administered for the purpose of lowering blood pressure with a time difference of 4 hours as intended by the present invention proved that the time-differentiated group had an excellent blood pressure-lowering effect as compared with the simultaneous-dose group.
  • This test is a rat model animal test, which is designed by dividing light condition and dark condition. The biorhythms of rats and humans are opposite, so when applied to humans, the time zone is reversed.
  • Table 6 is the result of measuring the blood pressure according to the administration time of losartan and hydrochlorothiazit.
  • the mean position systolic blood pressure drop effect is 4.0%, and the average position diastolic pressure drop effect is higher than the evening time difference group (light condition).
  • mean blood pressure lowering effect was 3.1%, pulse rate was 7.0%, and the overall blood pressure lowering effect was significantly increased.
  • This test is a rat model animal test, which is designed by dividing light condition and dark condition. The biorhythms of rats and humans are opposite, so when applied to humans, the time zone is reversed.
  • the preparation of the present invention can deliver hydrochlorothiazide and losartan at a certain speed at a certain time, it is very effective for the treatment of hypertension and the prevention of complications, and shows improvement in patient compliance, optimization of drug delivery time, and reduction of side effects.

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Abstract

본 발명은 약리학적 활성성분으로 히드로클로로치아짓을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 로사르탄을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명의 제제는 히드로클로로치아짓과 로사르탄을 특정 속도로 시간차를 두고 송달 가능하므로 고혈압 등의 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이며 환자순응도 향상, 약물전달시간의 최적화, 부작용의 감소효과 등을 나타낸다.

Description

[규칙 제26조에 의한 보정 01.09.2009]　약제학적 제제
본 발명은 히드로클로로치아짓과 로사르탄을 포함하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
고혈압은 매우 다양한 원인에 의해 중복적으로 유발되는 증상이다. 따라서 단일 항압제를 사용하는 경우 어떤 결과가 나오는 지는 미리 판단하기 어렵다[Journal of hypertension 1995: 9: S33-S36].　이러한 이유로 보다 효과적인 치료를 위하여 항압제들의 복합 처방이 계속 증가하여 왔다.
고혈압 치료를 위한 복합처방으로 히드로클로로치아짓과 로사르탄의 복합처방이 알려져 있다.
히드로클로로치아짓은 그 화학명이 6-클로로-3,4-디히드로-2H-1,2,4-벤조치아디아진-7-술폰아미드 1,1-이옥사이드이며, 고혈압치료보조제로 경구투여시 이뇨효과가 6~12시간에 걸쳐 지속되며 혈중 반감기가 5.6~14.8시간에 이르는 1일 1회 투여약물이다.
고혈압치료보조제로서 히드로클로로치아짓은 혈관확장(이완)과 좌심방 압력 감소효과에 기인한 혈압강하효과와 이뇨촉진으로 전체혈중액량의 감소를 통한 2차적인 혈압강하효과 등을 갖는 것으로 알려져 있다[Pharmcological Properties of Combination: Therapies for Hypertension(American Journal of Hypertension 1997;10:13S-16S), Management of Hypertension : The Role of Combination Therapy(American Journal of Hypertension 1997;10:262S-271S), Molecular sites for diuretic action(Bruce M. Hendry and J.Clive Elloy ; TIPS-November 1988 vol.9)].
로사르탄은 혈관수축을 일으키는 근원물질 중 하나인 안지오텐신의 수용체와의 결합을 차단하여, 심근의 수축기와 확장기 모두에 있어서 혈압강하효과를 발휘하는 약물로 현재까지 밝혀져 있으며 빈번하게 임상에 적용되고 있는 일련의 화합물군이약학적으로 활용 가능한 염을 포함하여 10여종에 이르고 있다. 또한, 이들은 고혈압과 관련된 제반 증상에 경증도부터 중등도에 이르는 환자들에게 단독으로, 혹은 유사한 기전으로 항압효과를 보이는 안지오텐신 변환효소 억제제등과 함께 사용되고 있다[참조: Angiotension 2 Receptor Antagonist:An Overview, Am J Health-Syst Pharm 57(13):1231-1238,2000].
로사르탄은 흡수되면 일차로 간으로 들어간다. 그중 일부는 활성형 자체인 로사르탄 분자 그대로 혈중으로 유출되어 1시간 내에 혈중 최고 농도에 이르게 된다. 그러나 나머지 일부는 간 내 효소 사이토크롬 P450 2C9과 3A4 라는 두 가지 효소에 의해 대사를 받아 더욱 활성이 높은 로사르탄 카르복실산으로 변화된 후 3-4 시간 후에 최고 혈중 농도에 이르게 된다. 즉, 로사르탄의 약리 작용은 로사르탄과 로사르탄 활성대사체인 로사르탄 카르복실산 혼합체의 약리 작용이다. 경구 투여 용량의 약 14%가 간내 효소에 의해 활성형 대사체인 로사르탄 카르복실산의 형태로 전환되며, 활성형 대사체는 로사르탄의 40배에 해당하는 약리 작용을 나타낸다. 혈중 소실 속도도 로사르탄이600mL/min이고, 활성형 대사체가 50mL/min 으로서 활성형 대사체가 더욱 느린 소실속도를 나타내어 지속적인 작용 시간의 유지에 중요한 역할을 한다.
이러한 일련의 로사르탄은 이미 상용화되어 지난 수년간 고혈압치료 약물로서 급격한 성장을 보이고 있으며, 이와 함께 이들의 효과 역시 많은 임상시험을 통해 증명되고 있다[참조: Pharmacologic, Pharmacokinetic, and Therapeutic Difference Among angiotensin―Ⅱ―receptor Antagonist : Pharmcotherapy 20(2):130-139,2000]. 이러한 많은 임상시험 등을 통해 밝혀진 바, 로사르탄은 적정 투여량에서 심근 수축기와 확장기에 대한 혈압강하 효과를 보이며, 고혈압의 제반증상에 관련된 부가적인 심부전 예방 및 치료, 심근 경색 후 부정맥과 심부전 예방 치료, 당뇨병성 합병증 예방 치료, 신부전 예방 치료, 뇌졸중 예방 치료, 항 혈소판 작용, 동맥 경화 예방 작용, 알도스테론 유해 작용억제, 대사 증후군 작용 완화, 순환기계 질환 연쇄적 악화예방 효과를 보이는 것으로 알려져 있다.
히드로클로로치아짓과 로사르탄을 활성성분으로 하는 복합 제제(제품명: 코자 플러스, 코자플러스에프, 제조원: 한국MSD)가 시판중이며, 이들은 임상적으로 밝혀진 병용 투여 시의 부가적인 혈압강하효과를 장점으로 많은 고혈압환자에 적용되고 있으며, 두 가지 활성성분의 병용투여에 의한 항압 효과의 상승, 상가 작용과 그 유효성이 알려져 있다[Combination Therapy in the Management of Hypertension:Focus on Angiotension Receptor blocker Combined with Diuretics,J Clin Hypertens. 2005;7(2):96-101, Antihypertensive Efficacy of Angiotension Receptor Blocker in Combination with Hydrochlorothiazide:A Review of the Factorial Design Study, J Clin Hypertens. 6(10):569-577, 2004, BP circardian profile, T/P ratio and Smoothness Index After Treatment with fixed combination Losartan 100/HCTZ 25 in Essential Hypertension (American Journal of Hypertension ; April 2002-vol.15, No.4, Part 2), Losartan prevents the Diuretics-Induced Hypokalemia and Hyperuricemia in the patients with essential Hypertension (American Journal of Hypertension ; May 2005-vol.18, No.5, Part 2].
히드로클로로치아짓과 로사르탄을 동시 복용 복합 제제로 투여할 경우, 로사르탄의 혈압강하 효과뿐 아니라, 히드로클로로치아짓의 이뇨를 통한 전체 혈장 용적을 감소시킴으로써 발현되는 부가적인 혈압강하 작용을 얻을 수 있으며, 이로써 경증도의 고혈압 환자뿐 아니라, 로사르탄 단일 제제의 투여로 정상 혈압으로 회복되기 힘든 중등도의 고혈압 환자의 경우에 있어서도 유의성 있는 항압 효과를 얻을 수 있는 것으로 밝혀져 있다.
또한, 이뇨제인 히드로클로로치아짓은 장기 복용시 이뇨 작용에 따른 부작용으로 신장을 통해 정상이상으로 칼륨을 배설시켜 칼륨손실이유발되어 저칼륨혈증을 보일 가능성이 있으나, 로사르탄은 안지오텐신의 생성을 억제함으로써 칼륨의 손실을 방지해 줄 수 있다. 로사르탄이 이뇨제인 히드로클로로치아짓의 장기 투여에 따른 부작용을 감소시켜 주는 것이다.
그러나 고혈압은 질환의 특성상 그 유형에 관계없이, 하루 중 혈압이 가장 상승하는 시기인 이른 아침 시간에 복용약물의 효과가 발현되어야 하며, 더욱 바람직하게는 혈관수축을 유발하는 근원물질인 레닌(renin)의 합성이 이루어지는 수면시간과 혈압상승에 직접적인 원인으로 작용하는 안지오텐신과 알도스테론의 합성이 최고조에 이르는 이른 아침까지의 혈압강하작용을 유지하기 위해, 저녁 시간대 약물의 복용이 권장되는 질환이므로[Patterns of blood pressure response : Day and night variations ; American Journal of Hypertension April 2001-vol. 14, No. 4, Part 2, Preventing increase in early morning blood pressure, heart rate, and the rate-pressure product with controlled onset extended release verapamil at bedtime versus enalapril, losartan, and placebo on rising ; American Heart journal October 2002], 고혈압 치료를 위해 히드로클로로치아짓 단일 제제와 로사르탄 단일 제제를 동시에 복용하거나 단순히 복합한 복합제제를 투여할 경우 이뇨제와의병용투여로 기대되는 부가적인 혈압강하효과에도 불구하고, 야(夜)뇨로 인한 수면장애와 함께 아연과 같은 특정 전해질의 부족이 심화될 수 있다[참조: Demographic, Environmental, and Genetic Predictors of Metabolic side effects of Hydrochlorothiazide treatment in Hypertensive Subjects : American Journal of Hypertension 2005;18:1077-1083].
또한, 이뇨제인 히드로클로로치아짓과 로사르탄의 단순 복합 제제를 야(夜)뇨로 인한 수면장애를 피하기 위해, 오전 시간 중에 투여할 경우에는 수면 시간 중 합성되는 혈관수축유발물질의 합성을 억제할 수 없으며, 이로써 하루 중 혈압이 최고조에 이르는 이른 아침 시간대에 항압 효과를 얻을 수 없다.
본 발명자들은 히드로클로로치아짓과 로사르탄 각 성분의 부작용은 최소화하고, 최적의 약리효과를유도하며, 각 약물의 약리효과를 발현하는 시간대에 약물을 투여하여 임상적인 상승효과를 얻을 수 있고, 복약순응도를 높일 수 있는 제제를 개발하기 위한 연구한 결과 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명이 해결하고자 하는 기술적 과제는 히드로클로로치아짓과 로사르탄의 병용 투여시 부작용은 최소화하고, 최적의 약리효과를 유도하며, 각 약물의 약리효과를 발현하는 시간대에 약물을 투여하여 임상적인 상승효과를 얻을 수 있고, 복약순응도를 높일 수 있는 제제를 제공하는 것이다.
본 발명은 약리학적 활성성분으로 히드로클로로치아짓(hydrochlorothiazide), 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염(이하 별도 언급이 없는 한, 히드로클로로치아짓이라 함)을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 로사르탄(losartan), 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염(이하 별도 언급이 없는 한, 로사르탄이라 함)을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명에서, 약제학적으로 허용되는 염은 의약업계에서 통상적으로 사용되는 염을 의미하며, 예를 들어 칼슘, 칼륨, 나트륨 및 마그네슘 등으로 제조된 무기이온염, 염산, 질산, 인산, 브롬산, 요오드산, 과염소산, 주석산 및 황산 등으로 제조된 무기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔술폰산, 나프탈렌설폰산,아세트산, 트리플루오로아세트산, 시트르산, 말레인산, 숙신산, 옥살산, 벤조산, 타르타르산, 푸마르산, 만데르산, 프로피온산, 구연산, 젖산, 글리콜산 , 글루콘산, 갈락투론산, 글루탐산, 글루타르산, 글루쿠론산, 아스파르트산, 아스코르브산, 카본산, 바닐릭산, 하이드로 아이오딕산 등으로 제조된 유기산염, 메탄설폰산, 에탄설폰산, 벤젠설폰산, p-톨루엔설폰산 및 나트탈렌설폰산 등으로 제조된 설폰산염, 글리신, 아르기닌, 라이신 등으로 제조된 아미노산염 및 트리메틸아민, 트리에틸아민, 암모니아, 피리딘, 피콜린 등으로 제조된 아민염 등이 있으나, 열거된 이들 염에 의해 본 발명에서 의미하는 염의 종류가 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 의한 제제는 두 활성성분간의 방출성을 제어하는 물리적인 구획을 제공함으로써, 기존 단일제제의 병용투여 또는 동시투여의 문제점을 개선하여 보다 유용한 치료효과를 제공한다.
본 발명의 제제 중 지연방출성 구획의 활성성분은 선방출성 구획의 활성성분 방출 후 1시가 내지 4시간 경과후 방출된다.
본 발명의 제제 중 선방출성 구획의 활성성분은 그 방출개시 후 1시간 이내에 제제 중 선방출성 구획의 활성성분 총량의 80중량% 이상이 방출되며, 바람직하게는 1시간 이내에 제제 중 활성성분 총량의 85 중량% 이상이 방출된다.
또한, 본 발명의 제제 중 지연방출성 구획의 활성성분은 선방출성 구획의 활성성분 방출개시 후 2시간 이내에 지연방출성 구획의 활성성분 총량의 40중량% 이내가 방출되며, 바람직하게는 지연방출성 구획의 활성성분은 선방출성 구획의 활성성분 방출개시 후 4시간 이내에, 지연방출성 구획의 활성성분 총량의 40중량% 이내가 방출된다.
본 발명의 제제 중 지연방출성 구획의 활성성분이 선방출성 구획의 활성성분 보다 2 내지 4 시간 늦게 간에서 대사되는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명의 약제학적 제제의 각 구획을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
1. 선(先)방출성 구획
선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획에 비해 먼저 방출되는 구획을 의미하며, 약리학적 활성성분 외에 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
(1) 약리학적 활성성분
선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 히드로클로로치아짓, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염이다. 본 발명의 제제 중 히드로클로로치아짓은 약제학적 제제 중 3 ~ 100mg, 바람직하게는 6.25 ~ 50mg이다.
(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 안정화제, 용해보조제, 착색제, 향료 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 약리학적 활성성분의 방출을 방해하지 않는 범위 내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 첨가제는 활성성분 1중량부에 대하여, 0.1 ~ 300 중량부를 포함한다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 희석제는 슈가, 전분, 미결정셀룰로오스, 유당(유당수화물), 포도당, 디-만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 무수인산수소칼슘, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 결합제는 전분, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 디-만니톨, 자당, 유당수화물, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈(포비돈), 폴리비닐피롤리돈 공중합체(코포비돈), 히프로멜로오스(또는 히드록시프로필메틸셀룰로오스라 함), 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 붕해제는전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전호화전분 등의 전분 또는 변성전분 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류, 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류, 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류, 구아검, 잔탄검 등의 검류, 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체, 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아르산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴황산나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 폴리에틸렌글리콜 4000, 폴리에틸렌글리콜 6000 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서, pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제 및/또는 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민와 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서 안정화제는 알칼리금속의 염, 알칼리토금속의 염, 또는 이들의 혼합물인 알칼리화제를 사용할 수 있다. 상기 알칼리금속의 염 및 알칼리토금속의 염은 탄산칼슘, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 산화마그네슘, 탄산마그네슘, 구연산나트륨, 또는 삼염기칼슘인산염 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 선방출성 구획에서, 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄 지방산 에스테류, 또는 도큐세이트 나트륨 등을 사용할 수 있다.
이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
2. 지연방출성 구획
본 발명에서 지연방출성 구획은 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1)약리학적 활성성분 및 (2-1)방출제어물질 또는 (2-2)삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, 필요에 따라, (3) 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를추가로 포함할 수 있다.
(1) 약리학적 활성성분
지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 로사르탄, 그의 이성질체 또는 약학적으로 허용가능한 염이다 본 발명의 제제 중 로사르탄은 약제학적 제제 중 5 ~ 600mg, 바람직하게는 5 ～ 300 mg이다. 상기 각 약물의 용량은 성인(체중 65 ~ 75kg의 성인남자)기준 1일 기준 용량이다.
(2-1) 방출제어물질
본 발명의 약제학적 제제 중 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 포함한다.
본 발명의 지연방출성 구획에서, 상기 방출제어물질은 활성성분1중량부에 대하여, 0.05 ~ 100 중량부, 바람직하게는 1 ~ 50 중량부를 포함한다. 상기 방출제어물질은 0.1 중량부 미만에서 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 100 중량부 초과에서 약물의 방출이 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻기 어려울 염려가 있다.
본 발명의 지연방출성 구획에서, 장용성 고분자는pH5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH5 이상인 특정 pH조건하에서 용해되거나 또는 분해되는 고분자를 말한다.
본 발명에서 사용가능한 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체 및 장용성 폴리비닐 유도체 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이며, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 메틸히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 1종 이상이고, 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체(예컨대, 아크릴-이즈), 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 1종 이상이며, 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 L, 유드라짓 S, 에보닉, 독일), 및 폴리 (메타크릴산 에틸아크릴레이트) 공중합체 (예컨대, 유드라짓L100-55) 중에서 선택된 1종 이상이며, 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 1종 이상이고, 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부틸레이트프탈레이트 , 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이 바람직하다. 본 발명 제제에서 장용성 고분자로 바람직한 예는 히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이다.
여기서, 장용성 고분자는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부 ~ 10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 pH 5 미만에서 쉽게 용해될 염려가 있고, 20 중량부 초과인 경우에는 불필요하게 제제 총중량이커지거나 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.
본 발명의 지연방출성 구획에서, 상기 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 고분자를 말한다. 본 발명에서 사용가능한 수불용성 중합체는 폴리비닐아세테이트(예컨대, 콜리코트 SR30D), 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체[예컨대, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 NE30D, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체(예컨대, 유드라짓RSPO)등], 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트 및 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 바람직하다. 본 발명 제제에서 수불용성중합체의 바람직한 예는 에틸셀룰로오스, 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이드-트리에틸아미노에틸- 메타크릴레이트 클로라이드) 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상이다.
여기서, 수불용성 중합체는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 30 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부 ~ 20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않을 염려가 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.
본 발명의 지연방출성 구획에서, 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 소수성 화합물은지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이다. 여기서, 지방산 및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 디스테아레이트, 글리세릴비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노올레이트, 스테아린산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 것이 바람직하다. 본 발명 제제에서 소수성 화합물의 바람직한 예는 카르나우바왁스이다.
여기서, 소수성 화합물은 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부, 바람직하게는 0.5 중량부~ 10 중량부로 포함될 수 있으며, 0.1 중량부 미만인 경우에는 약물의 방출이 제어되지 않을 염려가 있고, 20 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.
본 발명의 지연방출성 구획에서, 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말한다. 본 발명에서 사용가능한 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐공중합체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상일 수 있다. 여기서 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히프로멜로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 단백질류는 젤라틴, 카제인, 제인, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트, (2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 E100, 에보닉, 독일)이고 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상 카르복시비닐폴리머는 카보머인 것이 바람직하다. 본 발명 제제에서 친수성 고분자의 바람직한 예는 히프로멜로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 카보머, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 하나 이상이다.
여기서, 친수성 고분자는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.05 중량부 ~ 30 중량부, 바람직하게는 0.5~20 중량부로 포함될 수 있으며, 0.05 중량부 미만인 경우에는 방출속도가 조절되지 않을 염려가 있고, 30 중량부 초과인 경우에는 과도하게 용출이 지연될 염려가 있다.
(2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제
본 발명의 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다.
본 발명의 지연방출성 구획에서, 삼투압조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상이 바람직하다. 본 발명 제제에서 삼투압조절제의 바람직한 예는 염화나트륨이다.
여기서, 삼투압 조절제는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.05 중량부~ 0.5 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 충분한 지연 방출성을 얻기 어려울 염려가 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 약물방출이 지연되어 유의성 있는 임상적 효과를 얻기 어려울 염려가 있다.
본 발명에서, 반투과성막 코팅기제는 약제학적 제제의 코팅층에 배합되는 물질로서, 일부 성분은 통과시키지만 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용되는 물질을 말한다. 본 발명에서 반투과성 코팅기제는 상기 언급된 수불용성 중합체를 사용할 수 있다.
본 발명에서 반투과성막 코팅기제는 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트클로라이드)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상을 들 수 있다.
본 발명 제제에서 반투과성막 코팅 기제의 바람직한 예는 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트중에서 선택된 하나 이상이다.
여기서, 반투과성막 코팅기제는 활성성분 1 중량부에 대해서 0.01 중량부 ~ 10 중량부, 바람직하게는 0.05 중량부 ~ 1.25 중량부로 포함될 수 있으며, 0.01 중량부 미만인 경우에는 충분한 지연 시간을 갖기 어려울 염려가 있고, 10 중량부 초과인 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간이 길어지는 문제점이 있다.
(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명의 제제는 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약학적으로 허용 가능한 (2-1) 방출제어물질 및 (2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제로 언급한 것 이외의 희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, pH 조절제, 안정화제, 용해보조제, 착색제, 향료, 계면활성제 등의 통상적으로 사용되는 첨가제를 지연방출성의 성격을 벗어나지 않는 범위 내에서 추가로 사용하여 제제화할 수 있다.
예를 들어, 희석제로 슈가, 전분, 미결정셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토류금속염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜 및 디칼슘 포스페이트 등을 사용할 수 있다.
결합제로서 전분, 미결정셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 락토스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검 및/또는 젤라틴 등을 사용할 수 있다.
붕해제로서 전분글리콘산나트륨, 옥수수 전분, 감자 전분 또는 전호화 전분 등의 전분 또는 변성전분과, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검(veegum) 등의 클레이와, 미결정셀룰로오스, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스 또는 알긴산과, 크로스카멜로스(croscarmellose) 나트륨 등의 가교 셀룰로오스류와, 구아검, 잔탄검 등의 검류와, 크로스포비돈(crospovidone) 등의 가교 중합체와, 중탄산 나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제 등을 혼합사용할 수 있다.
윤활제로서는 탈크, 스테아린산, 스테아르산 마그네슘, 스테아린산 칼슘, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 콜로이드성 이산화규소, 폴리에틸렌글리콜 4000 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용 가능한 첨가제로서 pH 조절제는 초산, 아디프산, 아스코르브산, 사과산, 숙신산, 주석산, 푸마르산, 구연산과 같은 산성화제 및/또는 침강 탄산 칼슘, 암모니아수, 메글루민와 같은 염기성화제 등을 사용할 수 있다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 용해보조제는 라우릴황산나트륨, 폴리소르베이트 등의 폴리옥시에틸렌 소르비탄지방산 에스테르류, 도큐세이트 나트륨등을 사용할 수 있다. 또한 트리에틸시트레이트와 같은 가소제를 첨가할수도 있다.
이외에도 안정화제, 계면 활성제, 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
또한 본 발명의 제제에서, 결합용매와 지연 방출성 첨가제의 용매로 정제수, 에탄올, 염화메틸렌등을 사용할 수 있으며, 더욱 바람직하게는 정제수, 에탄올이 바람직하다.
본 발명의 약제학적으로 허용가능한 첨가제에서, 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.
본 발명의 제제는 선방출성 구획을 이루는 과립 등과 지연방출성 구획을 이루는 과립 등에 선택적으로 첨가제를 후혼합하여 타정한 것으로 단일 정제 내에 선방출성 구획과 지연방출성 구획을 갖게 되어 각각의 구획의 활성성분이 별도로 용출하게 되어 각각의 약효를 나타내게 되는 나정 형태일 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 이루어진 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해됨에 따라 필름코팅층의 활성성분이 먼저 용출되게 된다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를사용하여 2중정 혹은 3중정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 다층구조를 이루는 다층정 형태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용 정제이다.
또한, 본 발명의 약제학적제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵과 상기 내핵의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 상기 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투압조절제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 반투과성막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵으로하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출성의 내핵을 갖고 상기 내핵의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 제형이다.
본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다.
상기 캡슐제의 지연방출성 구획으로 이루어진 정제는 삼투압 조절제를 정제 내부에 포함하고, 정제의 표면에 반투과성막 코팅기제를 갖는 삼투성 코팅정일 수 있다.
상기 캡슐제의 기제는 젤라틴, 숙시네이트 젤라틴, 또는 히프로멜로오스, 그 혼합물 중에서 선택된 하나일 수 있다.
본 발명의 제제는 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획 및/또는 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을 위한 목적으로 코팅을 할 수 있다.
또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로, 상기 키트는 (a) 선방출성 구획 (b) 지연방출성 구획 및 (c)상기 선방출성 구획 및 지연방출성 구획을 충진하기 위한 용기로 이루어진 것일 수 있다. 상기 키트는 선방출성 구획을 구성하는 입자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를 별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 형태로 제조할 수 있다.
본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태의 제제일 수 있다. 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다.
코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법 등의 방법을 적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다.
코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 예를 들어, 피막제는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
코팅층은 정제 총 중량에 대하여 0.5∼15 중량퍼센트 (% w/w) 범위로 포함될 수 있다.
0.5중량% 미만인 경우 제품의 보호와 제형에 따라 안정성의확보가 어려울 수 있으며, 15중량% 초과하는 경우에는 활성성분의 방출양상에 영향을 미칠 우려가 있다.
또한, 본 발명에 의한 지연방출성 구획은 상업적으로 판매되는 선방출성 구획의 활성성분과 동시에 복용하는 투여 방법도 가능하다.
본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 예를 들어 Remington's Pharmaceutical Sciences(최근판, Mack Publishing Company, Easton PA), Chronotherapeutics(2003, Peter Redfern, PhP) 등에 개시된 내용을 참조하여 각 질환에 따라 또는 성분에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있으며, 구체적으로 이하의 단계를 포함하는 방법에 의해 제조될 수 있다.
제 1 단계는 지연방출성 구획의 활성성분을 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 중에서 선택된 방출제어물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 또는 코팅, 및 타정을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를 얻거나, 상기 활성성분을 삼투압조절제와 약제학적으로 사용되는통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 또는 타정한 후 반투과성막 코팅기제로 코팅 하여 지연방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.
제 2 단계는 선방출성 구획의 활성성분과 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 연합, 건조, 제립 혹은 코팅, 및 타정을 통해 경구 고형제를생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과립 또는 정제를 얻는 단계이다.
제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정제를 약제학적인 부형제와 혼합하여 타정 또는 충전하여경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.
상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.
상기 과정에 의하여 본 발명의 약제학적 제제가 제조될 수 있으며, 제3단계의 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는것은 아니다.
[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조
제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다.　얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.
[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 별도로 선방출성 구획의 활성성분을 수용성의 필름코팅용액에 용해 후 분산시켜제 1 단계에서 얻은 정제 외층에 코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다.
[다] 다층정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조하여 얻은 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 타정기를 이용하여 2중정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3중 또는 그 이상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.
[라] 유핵정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다.
[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조
제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
[바] 캡슐제(펠렛)의 제조
(1) 지연방출성 구획의 활성성분과 방출제어물질, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
(2)　선방출성 구획의 활성성분과 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 상기(1)의 지연방출성 구획의 활성성분을 함유한 방출제어 펠렛과 혼합 후 캡슐충진기로 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
[사] 키트의 제조
제 1 단계에서 얻어진 지연방출성 구획의 활성성분 함유 제제와, 제 2 단계에서 얻은 선방출성 구획의 활성성분 함유 제제를 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다.
본 발명의 제제는 히드로클로로치아짓과 로사르탄을 단일제제화 하여 환자순응도를 향상시키고, 히드로클로로치아짓이 방출되고 일정 시간 경과 후 로사르탄이 방출되므로 약물전달시간의 최적화를 이룰 수 있다.
본 발명의 제제를 아침(오전 6 ~ 11시)에 투여함으로써, 혈중 반감기가 12시간 이상에 이르는 히드로클로로치아짓을 먼저 방출시켜 경구투여 후 12시간 동안은 이뇨작용을 발휘하면서 혈관벽 속으로 침투해 들어가 나트륨 배설을 통한 함압작용을 나타내며, 그 이후 시간(경구투여 후13~24시간)동안은 혈관이완 작용을 통해 항압작용을 타나낼 수 있다. 즉, 나트륨 배설을 통한 항압작용은 낮에 일어나게되므로, 수면 중 야간 배뇨로 인한 수면장애를 최소화할 수 있으며, 히드로클로로치아짓은 낮 동안 이뇨작용을 발휘하면서 혈관벽 속으로 침투해 들어가 축적된 후 수면중에는 혈관확장작용을 발휘하여 야간의 혈압을 감소시켜 혈압비강하군 고혈압자(수면 중 혈압이 일반 고혈압 환자와 달리 저하되지 않는 유형의 고혈압 환자로, 노인이나 당뇨병자, 심장비대자 등에서 나타나고, 뇌졸중과 같은 합병증 위험이 높은 고혈압 환자)에게 적합하다. 또한, 로사르탄은 히드로클로로치아짓 방출 후 지연방출되므로, 합병증 발생 위험시간대에도 효과적으로 항압작용을 나타낼 수 있다. 즉, 로사르탄과 히드로클로로치아짓 단순 복합제를 아침에 투여할 경우 로사르탄은 혈압비강하군 고혈압자의합병증 발생 위험시간대까지 약효를 지속시키기 어려운 반면, 본 발명의 제제를 아침에 투여할 경우 로사르탄은 히드로클로로치아짓의 방출 후 지연방출되므로, 약효발생시간을 지연시키게되어 수면 중 합성되는 혈관수축유발물질의 합성을 억제할 수 있어 합병증 발생 위험시간대에도 효과적으로 항압작용을 나타낼 수 있다.
따라서, 본 발명의 제제는 오전 6시 내지 11시에 투여하는 아침투여용일 수 있다.
상기에서 살펴본 바와 같이 본 발명의 제제는 하나의 경구투여용 제제를 1일 1회 복용함으로써 히드로클로로치아짓과 로사르탄의 병용 투여에 따른 상승효과는 유지하면서, 야뇨로 인한 수면장애, 전해질의 과다손실과 같은 부작용을 개선하면서 혈압상승이 초고조로 이르는 저녁시간대부터 수면 중, 아침시간까지 혈압조절이 가능하도록 로사르탄을 제어방출하게 되므로 환자의 복약순응도를 높여 치효효과를 더욱 높일 수 있다.
본 발명은 본 발명의 약제학적 제제를 인간을 포함한 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 심혈관계 질환 및 신장질환 중에서 선택된 하나 이상의 질병을 예방 및 치료하는 방법을 제공한다.
상기 심혈관계 질환은 심장혈관과 뇌혈관을 포함한 기타 혈관질환을 모두 일컫는 질환이다. 심장질환의 종류에는 동맥경화 진행에 의한 허혈성 심장질환(심근경색, 협심증 등)을 대표로 하여 고혈압, 심부전, 부정맥, 심근증, 심내막염 등이 있으며 혈관질환에는 뇌졸증(중풍)과 말초혈관질환 등이 있다. 또한 고혈압, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥 질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고혈압과 합병증 등을 포함한다.
본 발명의 약제학적 제제는 고혈압 등의 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이며 환자순응도향상, 약물전달시간의 최적화, 부작용의 감소효과 등을 나타낸다.
도 1은 실시예 1의 제제 및 대조제제인다이크로짇(히드로클로로치아짓 단일제), 코자(로사르탄 단일베)의 용출양상을 나타낸 그래프이다.
도 2는 실시예 3 ~ 6의 제제에서 로사르탄 성분의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 7의 제제 및 대조제제인 코자플러스(히드로클로로치아짓-로사르탄 단순 복합제)의 용출양상을 나타낸 그래프이다.
도 4는 실시예 9의 제제 및 대조제제인 코자플러스에프(히드로클로로치아짓-로사르탄 단순 복합제)의 용출양상을 나타낸 그래프이다.
도 5는 실시예 10의 제제 및 대조제제인 다이크로짇(히드로클로로치아짓 단일제), 코자(로사르탄 단일베)의 용출양상을 나타낸 그래프이다.
도 6은 실시예 12, 14의 제제 및 대조제제인 다이크로짇(히드로클로로치아짓 단일제), 코자(로사르탄 단일베)의 용출양상을 나타낸 그래프이다.
도 7은 실험예 7에 의한 임상시험결과로서, 투여경로간 수축기혈압을 비교한 그래프이다.
도 8은 실험예 7에 의한 임상시험결과로서, 투여경로간 이완기혈압을 비교한 그래프이다.
도 9는 실험예 7에 의한 임상시험결과로서, 투여경로간 평균혈압을 비교한 그래프이다.
본 발명의 이해를 돕기 위하여 실시예를 제시한다. 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이해하기 위하여 제공되는 것일 뿐, 실시예에 의해 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: 2상 매트릭스 정제의 제조
1) 히드로클로로치아짓 선방출성 과립의 제조
표 1의 성분 및 함량과 같이 히드로클로로치아짓과 부형제인 미결정셀룰로오스, 전호화전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수(1정당 60mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하여 히드로클로로치아짓 선방출성 과립을 제조하였다.
2) 로사르탄 칼륨 지연방출성 과립의 제조
표 1의 성분 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨, 소듐전분글리콜레이트, 미결정셀룰로오스를 20호체로 체과하고 더블콘믹서로 15분간 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 따로 히드록시프로필 셀룰로오스를 정제수(1정당 120mg)에 녹여 결합액을 제조하였다. 상기 혼합물을 유동층과립기에 넣고 결합액을 가하여 조립하였다. 조립 공정에서 고속혼합기를 선택적으로 사용한다. 유동층 과립기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하여 탑-스프레이 시스템(Top-spray system)을 사용하였다. 과립을 넣은 후, 다음과 같은 조건에서 예열하였다. Air flow는 80 m3/시간,　Inlet air 온도는 40℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 500pa 로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다. 예열 공정에서 제품온도가 35℃에 도달하면 결합액을 분당 1.0 ~ 10 g으로 분사하면서 조립하고 분무된 공기(atomizing air)는 1.0 ~ 2.0 bar 범위에서 조절하며 코팅액 분사각을 조절하였다.　공정이 진행되면서 입자가 생성되기 때문에 Air flow는 80 m3/h에서120 m3/h로 증가시키고, 손실을 막기 위해 필터shaking(delta P 필터 <4000 pa로 유지)을 동시성 모드로 1분에 5초간 실시하면서 조립하였다.
조립이 완료된 후 유동층 건조기로 조립물을 건조시켰다.
유동층 과립 건조기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하였고 조립물을 넣은 후 다음과 같은 조건에서 진행하였다.　Air flow는 120 m3/시간, Inlet air 온도는 65 ℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 4000 pa로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다.　제품온도가 40 ℃에 이르면 샘플을 채취하여 건조 감량 2.5% 이하 기준에 적합하면 완료하고, 초과시에는 더 진행한 후 재측정하여 건조를 완료하였다. 건조가 완료되면 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 폴리에틸렌글리콜6000, 히프로멜로오스 프탈레이트를 에탄올과 염화메틸렌(8:2(v/v))의 혼합용매(1정당 800mg)에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 위의 과립물을 유동층 과립 코팅기(GPCG-1: Glatt, Germany)로 코팅하였다.
유동층 과립코팅기는 GPCG-1(Glatt, Germany)을 사용하여 바틈-스프레이 시스템(bottom-spray system)을 이용하였다.　과립의 크기에 따라 조절하여야 하는 plate는 B 또는 C 타입, Partition gap은 25 mm 위치, 분사노즐은 1 mm 크기를 장착하여 사용하였다. 과립을 넣은 후 다음과 같은 예열 조건에서 예열하였다. Air flow는 100 m3/시간, Inlet air 온도는 45 ~ 60 ℃, 제품온도는 40 ~ 50 ℃, 필터 shaking(delta P 필터 < 500 pa로 유지)은 비동시성 모드로 30초에 5초간 진행하였다.　예열 공정에서 제품온도가 35℃에 도달하면 필름 코팅액을 분당 1 ~ 5 g으로 분사하면서 코팅하고 분무된 공기(atomizing air)는 1.0 ~ 1.5 bar 범위에서 조절하며 코팅액 분사각을 조절하였다.　공정이 진행되는 동안에는 제품온도를 34 ~ 38 ℃로 유지시키고, 코팅이 완료되면 제품온도를 40 ℃로 유지하면서 약 1시간 정도 건조 및 표면 작업을 하였다. 코팅 완료하여 로사르탄 칼륨 지연방출 과립을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
위의 방법으로 제조된 1), 2)의 두 과립물과 부형제인 소듐전분글리콜레이트, 유당, 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서에 넣고 혼합하였다. 이 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 최종 혼합하였다. 최종 혼합물을 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 따로 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수 (8:2(v/v))혼합용매 (1정당 440mg)에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.
실시예 2: 2상 매트릭스 정제의 제조
1) 히드로클로로치아짓 선방출성 과립의 제조
표 1의 성분 및 함량과 같이 실시예 1의 1)의 방법과 동일하게 수행하여 표제의 선방출성과립을 제조하였다.
2) 로사르탄 칼륨 지연방출성 과립의 제조
표 1의 성분 및 함량과 같이 실시예 1의 2)의 방법과 동일하게 수행하여 건조물을 제조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 셀룰로오스 아세테이트 (아세틸기 32%), 셀룰로오스 아세테이트 (아세틸기 39.8%)를 에탄올과 염화메틸렌 (8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 400mg)에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 실시예 1의 2)의 방법에 따라 코팅 완료하여 로자탄 칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
표1의 성분 및 함량과 같이 실시예 1의 3)의 방법과 동일하게 수행하고 에탄올과 정제수 (8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 540mg)에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 2상 매트릭스 정제를 제조하였다.
실시예 3~6: 다층정 제조
1) 히드로클로로치아짓 선방출성 구획의 제조
실시예 3의 경우, 표1의 성분 및 함량과 같이 히드로클로로치아짓과 부형제인 소듐전분글리콜레이트, 미결정셀룰로오스, 유당, 옥수수전분을 35호체로 체과하고 고속혼합기로 혼합하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수(1정당 125mg)에 녹여 결합액을 제조하고 이를 주성분 혼합물과 함께 고속혼합기에 투입하고 연합하였다. 연합이 끝나면 18호체로 오실레이터를 이용하여 제립하고 이를 온수 건조기를 이용하여 30 ℃에서 건조하였다. 건조가 끝나면 다시 20호체가 장착된 F형 정립기를 사용하여 정립하였다. 이 정립물을 더블콘믹서에 넣고 스테아르산 마그네슘을 넣고 최종 혼합하여 히드로클로로치아짓 선 방출성 구획을 제조하였다.
실시예 4~6의 경우, 위와 동일한 제조 방법으로 표 1과 같은 조성과 함량으로 선 방출성 구획을 제조 하였다.
2) 로사르탄 칼륨 지연방출성 구획의 제조
실시예 3의 경우, 표1의 성분 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨, 소듐전분글리콜레이트, 미결정셀룰로오스, 유당을 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 따로 폴리비닐피롤리돈을 정제수(1정당 40mg)에 녹여 결합액으로 하였다. 상기 혼합물을 유동층 과립기에 넣고 결합액을 가하여 조립하고 건조 하였다. 상기 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 별도로 에틸셀룰로오스, 유드라짓 RL을 에탄올과 염화메틸렌 (8:2(v/v)) 혼합액(1정당 200mg/단위제제)에 녹인 액을 조제하여 상기 조립물을 유동층 코팅기로 코팅한다. 유동층 과립, 건조, 코팅 등의 조건은 실시예 1 지연방출성 구획의 공정과 동일하다. 코팅물에 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 넣어 더블콘믹서로 최종 혼합하였다.
실시예 4~6의 경우, 위와 동일한 제조 방법으로 표 1과 같은 조성과 함량으로 지연방출성 구획을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
실시예 3의 경우, 표1의 성분 및 함량과 같이 1)의 반제품을 1차 분말공급기에 넣고, 2)의 반제품을 2차 분말 공급기에 넣어 층간의 혼입을 최소화할 수 있는 조건으로 다층정 타정기(MRC-37T: 세종)를 사용하여 타정하였다. 따로 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수(8:2(v/v)) 혼합용매(1정당 530mg)에 용해 및 분산시킨 코팅액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종 기계, 한국)로서 필름 코팅 층을 형성하여 다층정제를 제조하였다.
실시예 4~6의 경우, 위와 동일한 제조 방법으로 표 1과 같은 조성과 함량으로 다층정제를 제조하였다.
실시예 7: 유핵정 제조
표 1의 성분 및 함량으로 하기 방법으로 제조하였다.
1) 히드로클로로치아짓 선방출성 과립의 제조
표 1의 성분 및 함량으로, 실시예 3의 1)과 동일하게 선 방출성 과립을 제조하였다.
2) 로사르탄 칼륨 지연방출성 코팅 내핵정의 제조
표1의 성분 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 상기 혼합물과 스테아르산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 이를 내핵으로 한다. 따로 히프로멜로오스를 정제수(1정당 20mg)에 녹인 액과 아크릴-이즈를 정제수(1정당 90mg)에 녹인 액을 각각 조제하여 위의 내핵을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 2차에 걸쳐 코팅하여 유핵정 형태의 지연방출성 코팅 내핵정을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
유핵정 타정기(RUD-1: Kilian)를 사용하여 로사르탄 칼륨 코팅 핵정을 내핵으로 하고 히드로클로로치아짓을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 유핵정제의 제조를 완료한 후, 따로 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수 (8:2(v/v)) 혼합용매(1정당 450mg)에 용해 및 분산시켜 코팅액을 조제하였다. 위의 유핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 필름 코팅 유핵정 제조를 완료하였다.
실시예 8: 유핵정 제조
1) 히드로클로로치아짓 선방출성 과립의 제조
표 1의 성분 및 함량으로, 실시예 3의 1)과 동일하게 선방출성과립을 제조하였다.
2) 로사르탄 칼륨 지연방출성 코팅 내핵정의 제조
표1의 성분 및 함량으로 실시예 7의 2)와 동일하게 타정하여 이를 내핵으로 한다. 따로 유드라짓 RL과 유드라짓 RS를 정제수(1정당 220mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 내핵을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 2차에 걸쳐 코팅하여 지연방출성 코팅 내핵정을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
유핵정 타정기를 사용하여 로사르탄 칼륨 코팅 핵정을 내핵으로 하고 히드로클로로치아짓을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 유핵정제의 제조를 완료한 후, 따로 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수(8:2(v/v)) 혼합용매(1정당 460mg)에 용해 및 분산시켜 코팅액을 조제하였다. 위의 유핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 필름 코팅 유핵정 제조를 완료하였다.
실시예 9: 유핵정 제조
1) 히드로클로로치아짓 선방출성 과립의 제조
표 1의 성분 및 함량으로, 실시예 3의 1)과 동일하게 선방출성과립을 제조하였다.
2) 로사르탄 칼륨 지연방출성 코팅 내핵정의 제조
표1의 성분 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 상기 혼합물과 스테아르산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 이를 내핵으로 한다. 따로 카보머와 히프로멜로오스를 정제수(1정당 100mg)에 녹인 액과 아크릴-이즈를 정제수(1정당 90mg)에 녹인 액을 각각 조제하여 위의 내핵을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 2차에 걸쳐 코팅하여 유핵정 형태의 지연방출성 코팅 내핵정을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
유핵정 타정기를 사용하여 로사르탄 칼륨 코팅 핵정을 내핵으로 하고 히드로클로로치아짓을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 유핵정제의 제조를 완료한 후, 따로 히프로멜로오스 2910, 히드록시프로필셀룰로오스, 산화티탄, 탈크를 에탄올과 정제수(8:2(v/v)) 혼합용매(1정당 460mg)에 용해 및 분산시켜 코팅액을 조제하였다. 위의 유핵정을 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 필름 코팅 유핵정 제조를 완료하였다.
실시예 10: 삼투성 유핵정 제조
1) 히드로클로로치아짓 선방출성 구획의 제조
표 1의 성분 및 함량으로, 실시예 3 1)의 동일한 방법에 따라 선방출성 구획을 제조하였다.
2) 로사르탄 칼륨 지연방출성 구획의 제조
로사르탄 칼륨, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 콜로이드성 이산화규소, 염화나트륨을 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 상기 혼합물과 스테아르산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하여 이를 내핵으로 한다. 반투과성막 코팅기제로서 에틸셀룰로오스를 정제수(1정당 500mg)에 분산시킨 후 하이코터(SFC-30N, 세종 기계, 한국)를 이용하여 내핵 나정을 코팅하여 삼투성 코팅 내핵정을 제조하였다.
3) 타정 및 코팅
공정 2) 로사르탄 칼륨 삼투성 코팅 내핵정을 내핵으로 하고 1) 히드로클로로치아짓을 포함하는 조성물을 외층으로 하여 실시예 7의 3)과 동일한 공정으로 삼투성 필름 코팅 유핵정 제조를 완료하였다.
실시예 11: 캡슐제 제조 (과립-펠렛)
표 2의 성분 및 함량으로 하기 방법으로 제조하였다.
1) 히드로클로로치아짓 선방출성 과립의 제조
표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 1 1)의 방법에 따라 히드로클로로치아짓 선방출성 과립을 제조하였다.
2) 로사르탄 칼륨 지연방출성 펠렛의 제조
표 2의 성분 및 함량으로 슈가 시드(Sugar sphere)를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 에탄올과 정제수(8:2(v/v))혼합액(1정당 250mg에 히프로멜로오스와 로사르탄 칼륨을 용해시킨 결합액을 분무하여 로사르탄 칼륨 함유 펠렛을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 펠렛에 히프로멜로오스 프탈레이트를 에탄올과 염화메틸렌(8:2(v/v)) 혼합용매(1정당 300mg)에 녹인 액을 분무하여 로사르탄 칼륨 지연방출성 펠렛을 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물에 스테아르산 마그네슘을 투입하고 더블콘믹서로 최종 혼합하였다. 최종 혼합된 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 충전하여 캡슐형태 제제의 제조를 완료하였다.
실시예 12: 캡슐제 제조 (펠렛-펠렛)
1) 히드로클로로치아짓 선방출성 펠렛의 제조
표 2의 성분 및 함량으로 슈가 시드(Sugar sphere)를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 에탄올과 정제수(8:2(v/v)) 혼합액(1정당 200mg) 히드록시프로필셀룰로오스와 히드로클로로치아짓을 용해시킨 결합액을 분무, 건조하여 히드로클로로치아짓 함유 선방출성 펠렛을 제조하였다.
2) 로사르탄 칼륨 지연방출성 펠렛의 제조
표 2의 성분 및 함량으로 슈가 시드(Sugar sphere)를 35호체로 체과하고 유동층 과립기(GPCG 1: Glatt)에 투입한 뒤, 따로 에탄올과 정제수(8:2(v/v)) 혼합액(1정당 500mg)에 히프로멜로오스와 로사르탄 칼륨을 용해시킨 결합액을 분무하여 로사르탄 칼륨 함유 펠렛을 형성, 건조하였다. 다시 상기의 펠렛에 아크릴-이즈를 에탄올과 염화메틸렌(8:2(v/v))혼합용매(1정당 300mg)에 녹인 액을 분무하여 로사르탄 칼륨 지연방출성 펠렛을 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
표 2의 성분 및 함량으로실시예 11 3)의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 13: 캡슐제 제조 (정제-펠렛)
1) 히드로클로로치아짓 선방출성 정제의 제조
표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 1 1)의 방법에 따라 제조한 히드로클로로치아짓 선방출성 과립과 스테아르산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종 혼합한 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종기계, 한국)로 타정하여 선방출성 정제를 제조하였다.
2) 로사르탄 칼륨 지연방출성 펠렛의 제조
표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 11 2)의 방법에 따라 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 11 3)의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 14: 캡슐제 제조 (과립-과립)
1) 히드로클로로치아짓 선방출성 과립의 제조
표 2의 성분 및 함량으로 실시예 1 1)의 방법에 따라 제조하였다.
2) 로사르탄 칼륨 지연방출성 과립의 제조
표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 2 2)의 방법에 따라 로사르탄 칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 11 3)의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 15: 캡슐제 제조 (펠렛-과립)
1) 히드로클로로치아짓 선방출성 펠렛의 제조
표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 12 1)의 방법에 따라 제조하였다.
2) 로사르탄 칼륨 지연방출성 과립의 제조
표 2의 성분 및 함량과 같이 실시예 1의 2)의 방법과 동일하게 수행하여 건조물을 제조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 에틸셀룰로오스, 유드라짓 RL를 에탄올과 염화메틸렌 (8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 300mg)에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 실시예 1의 2)의 방법에 따라 코팅 완료하여 로자탄 칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 11 3)의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 16: 캡슐제 제조 (정제-과립)
1) 히드로클로로치아짓 선방출형 정제의 제조
표 2의 성분 및 함량으로 실시예 13 1)의 방법에 따라 제조하였다.
2) 로사르탄 칼륨 지연방출성 과립의 제조
표 2의 성분 및 함량과 같이 실시예 1의 2)의 방법과 동일하게 수행하여 건조물을 제조하였다. 건조물을 유동층 코팅기에 넣고, 따로 카르나우바 왁스, 히프로멜로오스 프탈레이트를 에탄올과 염화메틸렌(8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 800mg)에 용해 및 분산 시킨 코팅액을 조제하여 실시예 1의 2)의 방법에 따라 코팅 완료하여 로자탄 칼륨 지연방출성 과립을 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 11 3)의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 17: 캡슐제 제조 (과립-정제)
1) 히드로클로로치아짓 선방출성 과립의 제조
표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 1 1)의 방법에 따라 제조하였다.
2) 로사르탄 칼륨 지연방출성 정제의 제조
표2의 성분 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 상기 혼합물과 스테아르산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다.
따로 유드라짓 RS를 정제수(1정당 50mg)에 녹인 액과 아크릴-이즈를 정제수(1정당 100mg)에 녹인 액을 각각 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 2차에 걸쳐 코팅하여 로사르탄 지연방출성 정제를 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 11 3)의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 18: 캡슐제 제조 (펠렛-정제)
1) 히드로클로로치아짓 선방출성 펠렛의 제조
표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 12 1)의 방법에 따라 제조하였다.
2) 로사르탄 칼륨 지연방출성 정제의 제조
표2의 성분 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 상기 혼합물과 스테아르산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다. 따로 카보머를 정제수(1정당 50mg)에 녹인 액과 히프로멜로오스 프탈레이트를 정제수(1정당 100mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅액으로 코팅하여 로사르탄 지연방출성 정제를 제조하였다.
3) 혼합 및 캡슐 충전
표 2의 성분 및 함량으로, 실시예 11 3)의 방법에 따라 제조하였다.
실시예 19: 캡슐제 제조 (정제-정제)
1) 히드로클로로치아짓 선방출형 정제의 제조
표 5의 성분 및 함량으로 실시예 13 1)의 방법에 따라 제조하였다.
2) 로사르탄 칼륨 지연방출성 정제의 제조
표2의 성분 및 함량과 같이 로사르탄 칼륨, 폴리비닐피롤리돈 공중합체, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 콜로이드성 이산화규소를 더블콘믹서로 15분간 혼합하였다. 상기 혼합물과 스테아르산 마그네슘을 더블콘믹서에 넣고 최종혼합 후 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하였다.
따로 에틸셀룰로오스와 아크릴-이즈를 에탄올과 정제수 (8:2(v/v)) 혼합용매 (1정당 250mg)에 녹인 액을 조제하여 위의 정제를 하이코터(SFC-30N: 세종)에 투입한 후 코팅하여 로사르탄 지연방출성 정제를 제조하였다.
3) 캡슐 충전
공정 1)과 2)의 최종 조성물을 더블콘믹서로 혼합하였다. 혼합물을 분말 공급기에 투입하고 캡슐충전기를 이용하여 캡슐에 충전하여 캡슐형태 제제의 제조를 완료하였다.
실시예 20: 로사르탄 칼륨-히드로클로로치아짓 블러스터 포장 키트
실시예 3의 1) 히드로클로로치아짓 선방출 과립과 2) 로사르탄 칼륨 지연방출성 과립 최종 조성물을 혼합하여 타정하는 대신, 각각 로타리 타정기(MRC-33: 세종)를 사용하여 타정하고 블리스터 포장용기(Minister A, 흥아엔지니어링)에 각각의 정제가 포함되어 동시복용 가능하도록 포장하였다.
표 1
Figure PCTKR2009002224-appb-T000001
Figure PCTKR2009002224-appb-I000001
표 2
Figure PCTKR2009002224-appb-T000002
실험예 1: 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
실시예 1에 따라 제조된 히드로클로로치아짓/로사르탄 2상 매트릭스 정제와 대조제제로 각 성분 단일제인 다이크로짇정(유한양행, 히드로클로로치아짓 단일제)와 코자정(한국 MSD, 로사르탄 단일제)에 대한 비교 용출시험을 실시하였다. 히드로클로로치아짓 성분 용출시험의 경우 미국약전 (USP31)에 근거하여 용출시험을 진행하였고, 로사르탄 성분 용출 시험의 경우 120분을 기점으로 용출액을 인공 위액에서 인공 장액으로 변경하여 총 480분간 용출시험을 진행하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 아래와 같으며, 그 결과를 도 1과 같이 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)을 나타내고, y축은 용출률(Drug Released(%))을 나타낸다.
도 1에 의하면 상기 용출 시험 시 본 발명의 2상 매트릭스 정제 중 히드로클로로치아짓 성분은 대조 제제인 다이크로짇정과 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 로사르탄 성분은 대조 제제인 코자와 비교할 때 매우 지연된 용출 속도를 확인 할 수 있다. 로사르탄 성분의 용출 시험 결과를 보면, 인공 위액 구간인 120분까지의 로사르탄 성분의 용출률은 본 발명의 히드로클로로치아짓/로사르탄 2상 매트릭스 정제에서 10% 이내이나, 대조 제제는 약 60%임을 확인할 수 있었고, 이후 인공 장액 구간에서 로사르탄 성분의 용출률은 대조제제에서 총 150분에 100%이나, 본 발명의 히드로클로로치아짓/로사르탄 2상 매트릭스 정제에서는 총 240분에 약 20%로 훨씬 느림을 확인할 수 있었다.
이처럼 본 발명의 히드로클로로치아짓/로사르탄 2상 매트릭스 정제는 대조약인 로사르탄 단일제와 히드로클로로치아짓 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 로사르탄의 초기 방출이 히드로클로로치아짓보다 매우 느리기 때문에 히드로클로로치아짓의 2차적인 혈압강하효과가 발생하는 시점에 방출될 수 있어 고혈압 치료에 매우 효과적인 제제인 것이다.
[히드로클로로치아짓 선방출 구획 시험방법]
용출시험 근거: 미국약전(USP 31)중의 '히드로클로로치아짓 정제'항
시험 방법: 장치 1 [패들법(Paddle method)], 100회전/분
시험액: 0.1N-염산, 900mL
분석방법: 자외가시부흡광광도법
[로사르탄 지연방출성 구획 시험방법]
용출시험 근거: 대한약전 제 8개정 중 일반시험법의 용출시험법
시험 방법: 패들법, 50회전/분
시험약: 0.01M 염산용액, 750mL (인공위액)
pH 6.8 인산완충액, 총 1000mL (인공장액)
분석 방법: 자외가시부흡광광도법
실험예 2: 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
상기 실시예 3 ~ 6에서 제조한 제제에 대한 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 2와 같이 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)을 나타내고, y축은 용출률(Drug Released(%))을 나타낸다.
도 2에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 다층정은 에틸셀룰로오스의 사용량이 증가함에 따라 로사르탄 성분이 매우 지연된 용출 속도를 보임을 확인할 수 있었다. 에틸셀룰로오스를 사용하여 코팅을 함으로써 실시예 3 ~ 6에서 총 240분까지 20% 이내의 로사르탄 용출률을 확인할 수 있었다.
이처럼 본 발명의 히드로클로로치아짓/로사르탄의 다층정 제제는 에틸셀룰로오스의 코팅시 사용량을 조절함으로써 로사르탄의 초기 방출을 의도한 시간만큼 지연 방출시킬 수 있다. 따라서, 로사르탄을 히드로클로로치아짓의 2차적인 혈압강하효과가 발생하는 시점에 방출될 수 있어 고혈압 치료에 매우 효과적인 제제인 것이다.
실험예 3: 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
상기 실시예 7에 따라 제조된 히드로클로로치아짓/로사르탄 유핵정과 복합제 대조약(코자 플러스정, MSD : 히드로클로로치아짓/로사르탄 복합제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험 예 1과 같으며, 그 결과를 도 3과 같이 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)을 나타내고, y축은 용출률(Drug Released(%))을 나타낸다.
도 3에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 유핵정 중 히드로클로로치아짓 성분은 대조 제제 코자플러스정과 비교하여 빠른 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 코자플러스정의 히드로클로로치아짓 용출은 본 발명의 유핵정과 달리 구획을 나누지 않은 단순 복합제이기 때문에 산성 조건에서 용출속도가 늦은 로사르탄의 영향을 받아 히드로클로로치아짓 단일제(다이크로짇정, 유한양행: 히드로클로로치아짓 단일제)와 다른 용출 속도를 보인다. 히드로클로로치아짓의 최고 효과를 보이기 위해서는 단순 복합제의 지연된 용출 속도가 아닌 단일제(다이크로짇정, 유한양행: 히드로클로로치아짓 단일제)와 유사한 빠른 용출 속도를 보여야 한다.
로사르탄 성분은 대조 제제인 코자플러스와 비교할 때 실험예 1과 같이 매우 지연된 용출 속도를 확인할 수 있다.
이처럼 본 발명의 히드로클로로치아짓/로사르탄의 유핵정 제제는 대조제제인 구획을 나누지 않은 히드로클로로치아짓/로사르탄 단순 복합제(코자플러스정)를 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 히드로클로로치아짓의 방출 속도가 코자플러스보다 빠르고, 로사르탄의 초기 방출이 히드로클로로치아짓보다 매우 느리기 때문에 히드로클로로치아짓의 2차적인 혈압강하효과가 발생하는 시점에 용출되도록할 수 있어 고혈압 치료에 매우 효과적인 약학 조성물인 것이다.
실험예 4: 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
상기 실시예 9에 따라 제조된 히드로클로로치아짓/로사르탄 유핵정과 복합제 대조약(코자 플러스에프정, MSD : 히드로클로로치아짓/로사르탄 복합제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 4와 같이 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)을 나타내고, y축은 용출률(Drug Released(%))을 나타낸다.
도 4에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 유핵정 중 히드로클로로치아짓 성분은 대조 제제 코자플러스에프정과 비교하여 빠른 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 코자플러스에프정의 히드로클로로치아짓 용출은 본 발명의 유핵정과 달리 구획을 나누지 않은 단순 복합제이기 때문에 산에서 용출속도가 늦은 로사르탄의 영향을 받아 히드로클로로치아짓 단일제(다이크로짇정, 유한양행: 히드로클로로치아짓 단일제)와 다른 용출 속도를 보인다. 히드로클로로치아짓의 최고 효과를 보이기 위해서는 단순 복합제의 지연된 용출 속도가 아닌 단일제(다이크로짇정, 유한양행: 히드로클로로치아짓 단일제)와 유사한 빠른 용출 속도를 보여야 한다.
로사르탄 성분은 대조 제제인 코자플러스에프정과 비교할 때 실험예 1과 같이 매우 지연된 용출 속도를 확인할 수 있다.
이처럼 본 발명의 히드로클로로치아짓/로사르탄의 유핵정 제제는 대조약인 구획을 나누지 않은 히드로클로로치아짓/로사르탄 단순 복합제(코자플러스에프정)를 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 히드로클로로치아짓의 방출 속도가 코자플러스에프정 보다 빠르고, 로사르탄의 초기 방출이 히드로클로로치아짓보다 매우 느리기 때문에 히드로클로로치아짓의 2차적인 혈압강하효과가 발생하는 시점에 용출할 수 있어 고혈압 치료에 매우 효과적인 약학 조성물인 것이다.
실험예 5: 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
상기 실시예 10에 따라 제조된 히드로클로로치아짓/로사르탄 삼투성 유핵정과 각 성분 단일제 대조약(코자정, MSD : 로사르탄 칼륨 단일제 / 다이크로짇정, 유한양행 : 히드로클로로치아짓 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 5와 같이 나타내었다. 도의 x축은 시간(분)을 나타내고, y축은 용출률(Drug Released(%))을 나타낸다.
도 5에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험 시 본 발명의 삼투성 유핵정 중 히드로클로로치아짓 성분은 대조 제제인 다이크로짇정과 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 로사르탄 성분은 대조 제제인 코자정과 비교할 때 매우 지연된 용출 속도를 확인할 수 있다.
이처럼 본 발명의 히드로클로로치아짓/로사르탄 삼투성 유핵정은 대조약인 로사르탄 단일제와 히드로클로로치아짓 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 로사르탄의 초기 방출이 히드로클로로치아짓보다 매우 느리기 때문에 히드로클로로치아짓의 2차적인 혈압강하효과가 발생하는 시점에 용출될 수 있어 고혈압 치료에 매우 효과적인 약학 조성물인 것이다.
실험예 6: 비교 용출시험(comparative dissolution profile test)
상기 실시예 12, 14에 따라 제조된 히드로클로로치아짓/로사르탄 캡슐제{(펠렛-펠렛), 캡슐제(과립-과립)}과 각 성분 단일제 대조약(코자정, MSD : 로사르탄 칼륨 단일제 / 다이크로짇정, 유한양행 : 히드로클로로치아짓 단일제)의 비교 용출시험을 실시하였다. 각 성분별 용출시험 방법은 실험예 1과 같으며, 그 결과를 도 6과 같이 나타내었다.
도 6에 의하면 실험 예 1의 조건에서 용출 시험시 본 발명의 캡슐제{(펠렛-펠렛),(과립-과립)}중 히드로클로로치아짓 성분은 대조 제제인 다이크로짇정과 비교하여 거의 동등한 용출특성을 나타내는 것으로 확인되었으나, 로사르탄 성분은 대조 제제인 코자와 비교할 때 매우 지연된 용출 속도를 확인 할 수 있다.
이처럼 본 발명의 히드로클로로치아짓/로사르탄 캡슐제{(펠렛-펠렛),(과립-과립)}는 대조약인 로사르탄 단일제와 히드로클로로치아짓 단일제를 동시 복용하였을 경우의 용출 양상과는 달리 로사르탄의 초기 방출이 히드로클로로치아짓보다 매우 느리기 때문에 히드로클로로치아짓의 2차적인 혈압강하효과가 발생하는 시점에 용출될 수 있어 고혈압 치료에 매우 효과적인 약학 조성물인 것이다.
실험예 7: 동물 시험(Animal Study)
본 실험은 시판중인 대조약 (코자 플러스정, MSD : 로사르탄/히드로클로로치아짓 복합제)의 방출시간과 유사하도록 히드로클로로치아짓과 로사르탄의 동시 투여군과 실험군으로서 본 발명의 실시예에 의하여 제공되는 제제의 방출 시간과 같도록 히드로클로로치아짓과 로사르탄을 시간차 투여함으로써 본 발명에 의한 제제로서의 효과를 확인하기 위한 동물시험을 표 3과 같이 실시하였다.
또한, 본 실험은 최고의 항압효과를 보이기 위한 시간대별 투여도 확인할 수 있도록 시험 설계가 이루어졌다.
표 3
Figure PCTKR2009002224-appb-T000003
본 비교 동물 임상 시험 결과를 표 4 ~ 6 및 도 7 ~ 9에 나타내었다.
도 7은 투여경로간 수축기혈압을 비교한 그래프이고, 도 8은 투여경로간 이완기혈압을 비교한 그래프이며, 도 9는 투여경로간 평균혈압을 비교한 그래프이다. 표의 x축은 경과시간(일)을 나타내고, y축은 혈압(mmHg)을 나타낸다.
표 4
Figure PCTKR2009002224-appb-T000004
<본 시험은 쥐를 모델로 한 동물시험으로 명조건과 암조건으로 나누어 설계하였으며, 쥐와 사람의 생체리듬은 정반대이므로 사람에게 적용시 시간대를 반대로 적용함.>
1. 혈압 강하면에서 수축기 혈압과 확장기 혈압은 스크리닝 군에 비해 5일째 낮은 혈압 수치를 나타내었다.
2. 혈압 강하면에서 동시투여군과 시간차 투여군 비교시, 시간차 투여군에서 가장 낮은 혈압 수치를 보였으며, 시간차 투여군중에서는 저녁투여(명조건)보다 아침투여(암조건)에서 가장 낮은 혈압 수치를 나타내었다.
3. 시간대별 혈압 강하 효과는 도 7~9와 같다. 아침 시간차 투여군(암조건)이 4그룹 중에서 가장 혈압강하 효과가 뛰어남을 확인하였다.
4. 임상적 부작용 관찰에 의하면 저녁 투여군(명조건)에서 야뇨의 증상을 보였으며, 아침 투여군(암조건)에서는 없었다. 아침 투여군(암조건)에서는 야뇨로 인한 수면장애 문제가 발생하지 않을 것을 예상할 수 있다.
이로서, 본 발명에 의한 제제가 통상적인 단순 복합제제와 달리, 평균혈압이 최고조에 이르는 투여익일 아침부터 한낮에 이르는 시간동안의 최적의 혈압강하효과를 가지게 됨을 알 수 있다.
본 발명에 의한 로사르탄과 히드로클로로치아짓 제제와 같이, 시간차 투여한 경우가 로사르탄과 히드로클로로치아짓의 단일 제제 각각을 동시에 투여할 때의 경우보다 혈압 강하의 목적으로 투여된 로사르탄과 히드로클로로치아짓의 임상적인 항압효과의 최적 효과가 발현되게 함을 알 수 있다.
한편, 표 5는 로사르탄과 히드로클로로치아짓의 동시투여군 및 아침 시간차 투여군(암조건)간의 혈압 및 맥박수를 측정한 결과이다. 로사르탄과 히드로클로로치아짓에 의한 혈압강하작용은 본 발명에 의해 제공되는 시험군인 시간차투여군에서 동시투여군보다 평균좌위 수축기 혈압 강하 효과는 5.8%, 평균 좌위 이완기 혈압강하 효과는 5.6%, 평균 혈압강하 효과는 9.9%로 전체적 혈압 강하효과가 유의적으로 증가됨을 관찰할 수 있었고, 맥박수는 0.08%로 증가로 유의적 차이는 없는 것으로 관찰할 수 있었다.
이로서 본 발명에 의해 의도된 바와 같이 4시간에 걸친 시간차를 두고 혈압 강하의 목적으로 투여된 로사르탄의 지연된 약물방출을 통하여 시간차 투여군이 동시 투여군에 비하여 우수한 혈압 강하효과를 가짐이 증명되었다.
표 5
Figure PCTKR2009002224-appb-T000005
<본 시험은 쥐를 모델로 한 동물시험으로 명조건과 암조건으로 나누어 설계하였으며, 쥐와 사람의 생체리듬은 정반대이므로 사람에게 적용시 시간대를 반대로 적용함.>
한편, 표 6은 로사르탄과 히드로클로로치아짓의 투여 시간에 따른 혈압을 측정한 결과이다. 로사르탄과 히드로클로로치아짓에 의한 혈압강하작용이 본 발명에 의해 제공되는 시험군인 아침 시간차투여군(암조건)에서 저녁 시간차투여군(명조건)보다 평균좌위 수축기 혈압 강하 효과는 4.0%, 평균 좌위 이완기 혈압강하 효과는 2.2%, 평균 혈압강하 효과는 3.1%, 맥박수는 7.0%로 전체적 혈압 강하효과가 유의적으로 증가됨을 관찰할 수 있었다.
이로서 본 발명에 의해 의도된 바와 같이 혈압 강하의 목적으로 투여된 로사르탄과 히드로클로로치아짓 복합제의 아침시간대 시간차 투여가 저녁 시간대 투여군(명조건)에 비하여 우수한 혈압 강하효과를 가짐이 증명되었다.
표 6
Figure PCTKR2009002224-appb-T000006
<본 시험은 쥐를 모델로 한 동물시험으로 명조건과 암조건으로 나누어 설계하였으며, 쥐와 사람의 생체리듬은 정반대이므로 사람에게 적용 시 시간대를 반대로 적용함.>
결론적으로, 상기 동물시험을 통하여 본원발명에 따른 로사르탄과 히드로클로로치아짓 제제를 투여한 경우, 특히 저녁 투여(명조건)보다 아침 투여(암조건)할 경우, 혈압 강하의 목적으로 투여된 로사르탄이 방출 시간 연장에 의해서 동일한 투여용량에서도 상승된 혈압강하 효과를 나타내는 것이 증명되었으며, 이로서 최적효과 발현이 예측됨을 알 수 있다.
본 발명의 제제는 히드로클로로치아짓과 로사르탄을 특정 속도로 시간차를 두고 송달 가능하므로 고혈압 등의 치료와 합병증 예방에 매우 효과적이며 환자순응도 향상, 약물전달시간의 최적화, 부작용의 감소효과 등을 나타낸다.

Claims (36)

  1. 약리학적 활성성분으로 히드로클로로치아짓, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 로사르탄, 그의 이성질체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 로사르탄은 히드로클로로치아짓 방출 후 1시간 내지 4시간 경과 후 방출되는 것인 약제학적 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 선방출성 구획에 포함되는 활성성분은 방출개시 후 1시간 이내에 80중량% 이상이 방출되는 것인 약제학적 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획에 포함되는 활성성분의 40% 이하가 선방출성 구획에 포함되는 활성성분 방출 개시 후 4시간 이내에 방출되는 것인 약제학적 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 선방출성 구획의 활성성분은 제제 중 3 ~ 100 mg 포함되는 것인 약제학적 제제.
  6. 제1항에 있어서, 상기 지연방출성 구획의 활성성분은 제제 중 5~ 600 mg 포함되는 것인 약제학적 제제.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 활성성분 외에 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상의 방출제어물질을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
  8. 제7항에 있어서, 상기 방출제어물질이 활성성분1중량부에 대하여 0.05 ~ 100 중량부로 함유된 약제학적 제제.
  9. 제7항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  10. 제9항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 및 메틸히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 1종 이상이고 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 1종 이상이며 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(메타크릴산 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 및 폴리 (메타크릴산 에틸아크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 1종 이상이며 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 1종 이상이고 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부틸레이트프탈레이트 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  11. 제9항에 있어서, 상기 장용성 고분자가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 20 중량부인 약제학적 제제.
  12. 제7항에 있어서, 상기 장용성 고분자가 히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산, 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  13. 제7항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  14. 제13항에 있어서, 상기 수불용성중합체가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 내지 30 중량부인 약제학적 제제.
  15. 제7항에 있어서, 상기 수불용성 중합체가 에틸셀룰로오스, 폴리(에틸 아크릴레이트-메틸 메타크릴레이드-트리에틸아미노에틸- 메타크릴레이트 클로라이드) 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  16. 제7항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  17. 제16항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산 에스테르류로는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트, 스테아린산 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올, 스테아릴알코올 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 미결정왁스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 비검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  18. 제16항에 있어서, 소수성 화합물이 활성성분 1 중량부에 대해서 0.1 중량부 ~ 20 중량부인 약제학적 제제.
  19. 제16항에 있어서, 소수성 화합물이 카르나우바왁스인 약제학적 제제.
  20. 제7항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐공중합체 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  21. 제20항에 있어서, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 아밀로펙틴 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 히드록시에틸메틸셀룰로오스 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 잔탄검 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이고; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 제인 및 이들의 혼합물 중에서 선택 1종 이상이며; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트,(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체이고 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드 및 이들의 혼합물 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 카르복시비닐 중합체는 카보머인 것인 약제학적 제제.
  22. 제20항에 있어서, 친수성 고분자가 활성성분 1 중량부에 대해서 0.05 중량부 ~ 30 중량부인 약제학적 제제.
  23. 제7항에 있어서, 친수성 고분자가 히프로멜로오스, 폴리에틸렌 글리콜, 카보머 및이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 약제학적 제제.
  24. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제.
  25. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태인 약제학적 제제.
  26. 제 1 항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는 다층정 형태인 약제학적 제제.
  27. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과, 상기 내핵정의외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제.
  28. 제27항에 있어서, 상기 유핵정은 삼투성 유핵정인 약제학적 제제.
  29. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제.
  30. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
  31. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며 반투과성막 코팅기제로 코팅된 것인 약제학적 제제.
  32. 제31항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
  33. 제31항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트, 트리메틸아미노에틸메타크릴레이트 클로라이드)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인 약제학적 제제.
  34. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정 형태인 약제학적 제제.
  35. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제.
  36. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제제는 아침투여용인 약제학적 제제.
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