WO2009142421A2 - 약제학적 제제 - Google Patents

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WO2009142421A2
WO2009142421A2 PCT/KR2009/002617 KR2009002617W WO2009142421A2 WO 2009142421 A2 WO2009142421 A2 WO 2009142421A2 KR 2009002617 W KR2009002617 W KR 2009002617W WO 2009142421 A2 WO2009142421 A2 WO 2009142421A2
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cellulose
delayed
pharmaceutical formulation
formulation
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WO2009142421A3 (ko
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김성욱
전성수
이아람
박윤상
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한올제약주식회사
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/284—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A61K9/5005—Wall or coating material
    • A61K9/5021—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/5036—Polysaccharides, e.g. gums, alginate; Cyclodextrin
    • A61K9/5042—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. phthalate or acetate succinate esters of hydroxypropyl methylcellulose

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical preparations containing HMG-CoA reductase inhibitors and fibric acid derivatives.
  • the present invention relates to a technology for formulating a functional combination that can suppress the decrease in drug efficacy due to drug interactions and prevent side effects from occurring when two drugs are simultaneously administered.
  • Efflux transporters, influx transporters, and metabolic enzymes are present everywhere, absorbing, metabolizing, and excreting drugs everywhere, such as when they exit the liver cells.
  • one component may interfere with the absorption, distribution, and metabolism of the other, thereby reducing the efficacy or increasing the side effects. Therefore, one component must be passed first, and the other component must be passed at a time difference to eliminate drug interaction.
  • the purpose of the present invention is to determine the dissolution order and maintain the time difference between the two components with a certain antagonistic interaction between the two components for the purpose of realizing the ideal combination method when all the drugs are heterogeneously administered. It is absorbed to enable functional combinations that maximize the efficacy and minimize side effects.
  • transporters and drug metabolizing enzymes that have been tested or reviewed for the preparation of the functional combination of the present invention are as follows.
  • P-gp P-glycoprotein
  • MDR Multidrug resistance
  • MRP Multidrug resistance associated protein
  • Influx Transporter Organic anion transport protein (OATP), Sodium taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP), Organic cation transporter (OCT)
  • OATP Organic anion transport protein
  • NTCP Sodium taurocholate cotransporting polypeptide
  • OCT Organic cation transporter
  • Uridine-5-phophate-glucuronosyltransferase UDP-gt
  • Sulfatase Sulfotransferase (1a1, 2a1, 1e1)
  • Hyperlipidemia refers to triglycerides (TGs), cholesterol (cholesterol), cholesterol esters, phospholipids, and non-esterified fatty acids, which are the major lipid components in serum. Absorbed and surrounded by protein excessively spread in the blood refers to the state of transition to the whole body.
  • TGs triglycerides
  • cholesterol cholesterol
  • cholesterol esters cholesterol esters
  • phospholipids phospholipids
  • non-esterified fatty acids which are the major lipid components in serum. Absorbed and surrounded by protein excessively spread in the blood refers to the state of transition to the whole body.
  • Common cholesterol refers to total cholesterol, which is called the three types of cholesterol contained in lipids: low-density lipoprotein cholesterol (LDL-C), high-density lipoprotein cholesterol (HDL-C), and triglyceride (TG). It is. According to the NCEP Third Report, a guideline for the treatment of hyperlipidemia in the United States, it is desirable to manage total cholesterol below 200 mg / dL, and above 240 mg / dL was classified as a high risk group of hypercholesterolemia.
  • LDL-C low-density lipoprotein cholesterol
  • HDL-C high-density lipoprotein cholesterol
  • TG triglyceride
  • oxidative lipids are deposited on the inner walls of blood vessels, resulting in unstable arteriosclerosis, where platelets are entangled, resulting in thrombosis and embolism, which gradually narrows blood vessels.
  • This can be a direct cause of death, such as developing cardiovascular diseases such as cerebral infarction and myocardial infarction.
  • Hyperlipidemia is classified into primary (or primary) and secondary hyperlipidemia according to the presence or absence of the causative disease, and is divided into hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and mixed type according to increasing lipid types.
  • fibric acid derivatives As a drug therapy for hyperlipidemia, various methods such as fibric acid derivatives, HMG-CoA reductase inhibitors, nicotinic acid derivatives and bile acid binding resins are currently used.
  • Fibric acid derivatives are known to be the most effective drugs to reduce the concentration of triglycerides in blood, increase the production of apolipoproteins AI and AII, increase blood HDL-C levels and lower triglycerides.
  • LDL-C has a high normal value or triglyceride level, and when control is required, fibric acid derivatives are often prescribed.
  • Fibric acid derivatives include fenofibrate, simfibrate, ronifibrate, etofibrate, clofibrate, clinofibrate, bezafibrate, bezafibrate, Ciprofibrate, gemfibrozil, and the like, and typical drugs are fenofibrate and gemfibrozil.
  • the lipid condition of the diabetic patients is the increase in the neutral lipids in most cases, the worsening condition of atherosclerosis, the lipid is also a neutral lipid. It is well known that the formulation of fibric acid derivatives is essential for the complications caused by lipids.
  • Statin drugs which are representative drugs of HMG-CoA reductase inhibitors, inhibit cholesterol synthesis in hepatocytes by inhibiting HMG-CoA reductase, an enzyme that acts in the process of converting HMG-CoA into mevalonic acid, a rate controlling step of cholesterol synthesis. do. This increases the expression of LDL receptors on the surface of hepatocytes, thereby lowering blood LDL-C.
  • HMG-CoA reductase inhibitors include simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, cerivastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, roshuva Statins (rosuvastatin), and the like and are commonly used drugs include simvastatin, atorvastatin, pitavastatin, and roschvastatin.
  • Simovastatin a representative drug of fibric acid derivatives, fenofibrate and HMG-CoA reductase inhibitors, are both affected by cytochrome P450. Likewise, it is an important substrate of CYP3A4 and inhibits CYP2C8, CYP2C9 and CYP2D9. Therefore, when the two drugs are administered in combination, both fenofibrate and simvastatin increase the concentration of simvastatin nonmetabolism in the blood due to the competitive antagonism of CYP3A4, and these simvastatin nonmetabolites increase the onset of side effects such as myopathy and rhabdomyolysis. . In addition, CYP2C8 and CYP2C9 are strongly inhibited, causing interactions between other drugs.
  • Rhabdomyolysis is a clinical syndrome caused by damage to skeletal muscle and the release of intracellular muscles into the circulatory system, resulting in muscle pain, numbness, and brown urine, the most serious complication of which is acute renal failure. It shows a back. Therefore, in order to monitor the prevention or progression of rhabdomyolysis or myopathy, which is a side effect, blood CPK levels are frequently measured to determine the degree of injury of skeletal muscle.
  • the fibric acid derivative and the HMG-CoA reductase inhibitor have been simultaneously prescribed as a single agent in consideration of its clinical synergistic effect.
  • myopathy or rhabdomyolysis which is indicated by competitive action on cytochrome P450
  • time lag between the two drugs may minimize the side effects, but low patient compliance has been reported due to the difficulty in application in real life [ JAMA 1990; 264: 71-75].
  • the present inventors have endeavored to solve the above problems and to find a method for clinically co-administration, thereby implementing a pharmaceutical concept in the formulation to control the release of each drug to dissolve at intervals. It has been confirmed that the risk of side effects due to drug interactions can be minimized, thereby leading to the present invention.
  • the aim of the present invention is to provide a formulation containing a fibric acid derivative and an HMG-CoA reductase inhibitor which are very effective in treating hyperlipidemia.
  • the present invention provides a pharmaceutical formulation comprising a pre-release compartment comprising a HMG-CoA reductase inhibitor as a pharmacologically active ingredient, and a delayed-release compartment comprising a fibric acid derivative as a pharmacologically active ingredient.
  • the present invention relates to a prior-release compartment comprising a HMG-CoA reductase inhibitor, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof as a pharmacologically active ingredient, and a fibric acid derivative as a pharmacologically active ingredient, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. It provides a pharmaceutical formulation comprising a delayed-release compartment comprising a.
  • HMG-CoA reductase inhibitor and “fibric acid derivative” means HMG-CoA reductase inhibitors, and fibric acid derivatives, or their isomers, or their pharmaceutically acceptable salts unless otherwise specified. do.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention has a delay time for the release of the fibric acid derivative in the form of delayed release of the fibric acid derivative after a predetermined time after the HMG-CoA reductase inhibitor is released.
  • the release of the fibric acid derivative, which is the active ingredient of the delayed-release compartment is performed between 2 and 10 hours, preferably 2 to 6 hours after the start of release of the HMG-CoA reductase inhibitor, which is the active ingredient of the pre-release compartment.
  • the pharmaceutical formulation is started between 2 hours and 4 hours.
  • the release of the fibric acid derivative, which is an active ingredient of the delayed-release compartment is performed until 2 hours after the start of release of the HMG-CoA reductase inhibitor, which is the active ingredient of the pre-release compartment, preferably until 4 hours.
  • the release of the fibric acid derivative in the unit formulation is performed until 2 hours after the start of release of the HMG-CoA reductase inhibitor, which is the active ingredient of the pre-release compartment, preferably until 4 hours.
  • up to 5 hours 0 to 20% of the total amount of the fibric acid derivative in the unit formulation is provided.
  • Pre-release compartment refers to the compartment that is released earlier than the delayed-release compartment in the pharmaceutical formulation of the present invention.
  • the pharmacologically active ingredient of the prior release compartment comprises an HMG-CoA reductase inhibitor, an isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and may further comprise a pharmaceutically acceptable additive as necessary.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor may be simvastatin, atorvastatin, fluvastatin, cerivastatin, lovastatin, pitavastatin, pravastatin, roschvastatin, isomers thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and is preferred.
  • the simastatin Tmax is 4 hours
  • the atorvastatin Tmax is 4 hours
  • the pitavastatin Tmax is less than 1 hour
  • the rosuvastatin Tmax is 3 to 5 hours
  • the active ingredient in the pre-release compartment may comprise about 0.1 to 200 mg of simvastatin in the unit formulation, preferably about 0.2 to 100 mg, more preferably about 5 to 80 mg.
  • the active ingredient in the pre-release compartment may comprise about 0.1 to 200 mg of atorvastatin in the unit formulation, preferably about 0.2 to 100 mg, more preferably about 10 to 80 mg.
  • the active ingredient in the pre-release compartment may comprise about 0.1 to 200 mg of pitavastatin calcium in the unit formulation, preferably about 0.2 to 100 mg, more preferably about 1 to 2 mg.
  • the active ingredient in the pre-release compartment may comprise about 0.1 to 200 mg of Rochevastatin in the unit formulation, preferably about 0.2 to 100 mg, more preferably about 5 to 40 mg.
  • Simvastatin, atorvastatin, pitavastatin and roschvastatin in the prior release compartment release at least about 75%, preferably at least 85% of the total amount of the active ingredient in the unit formulation within 2 hours, preferably within 1 hour of initiation of release.
  • the drug can be quickly expressed.
  • formulations of the present invention may also be formulated using additives such as pharmaceutically acceptable diluents, binders, disintegrants, lubricants, stabilizers and the like without departing from the effects of the present invention.
  • Pharmaceutically acceptable diluents may include starch, microcrystalline cellulose, lactose, glucose, mannitol, alginate, alkaline earth metal salts, clay, polyethylene glycol, dicalcium phosphate, mixtures thereof, and the like.
  • binders include starch, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, mannitol, sucrose, lactose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, hypromellose, hydroxypropyl cellulose, natural gums, synthetic gums, nasal Povidone, gelatin, mixtures thereof and the like can be used.
  • Pharmaceutically acceptable disintegrants include starch or modified starch, such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or starch gelatinized starch, clay microcrystalline cellulose such as bentonite, montmorillonite, or veegum, hydroxypropyl Cellulose such as cellulose or carboxymethyl cellulose Crosslinked cellulose such as sodium alginate or alginate sodium such as alginate Crosslinked cellulose such as croscarmellose Crosslinked polymer such as gum gum crosslinking such as guar gum or xanthan gum such as polyvinylpyrrolidone (crospovidone) Effervescent agents, such as sodium bicarbonate and citric acid, or a mixture thereof can be used.
  • starch or modified starch such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or starch gelatinized starch, clay microcrystalline cellulose such as bentonite, montmorillonite, or veegum, hydroxypropyl Cellulose such as cellulose or carboxymethyl cellulose
  • Pharmaceutically acceptable lubricants include talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate and the like, sodium lauryl sulfate, hydrogenated vegetable oils, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, glyceryl monorate, glyceryl Monostearate, glyceryl palmitostearate, polyethylene glycol and the like can be used.
  • Pharmaceutically acceptable stabilizers may include ascorbic acid, citric acid, butylhydroxy anisole, butylhydroxy toluene, tocopherol derivatives and the like.
  • formulation of the present invention may be formulated by selecting and using a pharmaceutically acceptable additive as various additives selected from colorants and fragrances.
  • the range of additives usable in the present invention is not limited to the use of such additives, and the above additives may be formulated to contain a range of dosages, usually by selection.
  • Delayed-release compartment refers to the compartment in which the active ingredient is released after a certain time after the release of the prior-release compartment active ingredient in the pharmaceutical formulation according to the present invention.
  • the delayed-release compartment comprises (1) a pharmacologically active fibric acid derivative or a pharmaceutically acceptable salt thereof and (2-1) release controlling substance or (2-2) osmotic pressure regulator and semipermeable membrane coating base, If necessary, it may further include a pharmaceutically acceptable additive.
  • the pharmacologically active ingredient of the delayed-release compartment comprises fibric acid derivatives, isomers thereof or pharmaceutically acceptable salts thereof, and may further comprise a pharmaceutically acceptable additive as necessary.
  • the fibric acid derivative is fenofibrate, simfibrate, ronifibrate, etofibrate, clofibrate, clinofibrate, bezafibrate, cipropibrate, gemfibrozil, isomers thereof or pharmaceutically thereof It may be an acceptable salt, preferably fenofibrate, gemfibrozil, isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • Tmax of fenofibrate in the fibrinic acid derivatives of the delayed-release compartment is 6-8 hours, and Tmax of gemfibrozil has a Tmax in the range of 1 hour to 8 hours in the range of 1 to 2 hours.
  • the active ingredient in the delayed-release compartment may comprise about 1 to 1000 mg as fenofibrate in the unit formulation, preferably about 2 to 500 mg, more preferably about 40 to 200 mg.
  • the active ingredient in the delayed-release compartment may comprise about 1 to 2000 mg of gemfibrozil in the unit formulation, preferably about 100 to 1200 mg, more preferably about 300 to 600 mg.
  • Fibric acid derivatives as pharmacologically active ingredients are fibric acid derivatives in the unit preparation until 2 hours after the start of release of the HMG-CoA reductase inhibitor, preferably until 4 hours, more preferably after 5 hours. 0-20% of the total amount is released, resulting in delayed drug development time.
  • the delayed-release compartment in the formulation of the present invention refers to a pharmaceutically acceptable substance for controlling the release of the active ingredient and is selected from the group consisting of enteric polymers, water insoluble polymers, hydrophobic compounds, hydrophilic polymers, and mixtures thereof.
  • a release control material and may preferably be selected from the group consisting of enteric polymers, water insoluble polymers, enteric polymers and mixtures with water insoluble polymers or hydrophobic compounds, mixtures of hydrophobic compounds and hydrophilic polymers.
  • the release controlling substance comprises 0.05 to 100 parts by weight, preferably 0.01 to 20 parts by weight, based on 1 part by weight of fibric acid. If the release control material is less than 0.05 parts by weight it may be difficult to have a sufficient delay time, there is a problem that the release of the drug does not occur or more than 10 hours of the delay time is too long when more than 100 parts by weight.
  • the enteric polymer is insoluble or stable under acidic conditions of less than pH 5, and refers to a polymer that is dissolved or decomposed under conditions of pH 5 or higher, such as an enteric cellulose derivative, an enteric acrylic acid copolymer, or an enteric polymethacrylate. It may be selected from the group consisting of copolymers, enteric maleic acid copolymers, enteric polyvinyl derivatives, and mixtures thereof.
  • the enteric cellulose derivatives include hypromellose acetate succinate, hypromellose phthalate, hydroxymethylethyl cellulose phthalate, cellulose acetate phthalate, cellulose acetate succinate, cellulose acetate maleate, cellulose benzoate phthalate, and cellulose propionate phthalate.
  • the enteric acrylic acid copolymers include styrene-acrylic acid copolymers, methyl acrylate-acrylic acid copolymers, methyl methacrylate acrylic acid copolymers (Acryl-eze Colorcon USA), butyl acrylate-styrene-acrylic acid copolymers, and methyl methacrylate acrylates.
  • the enteric polymethacrylate copolymer is a methacrylic acid-methyl methacrylate copolymer (e.g. Eudragit L 100, Eudragit S, Evonik, Germany), methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (e.g.
  • the enteric maleic acid copolymers include vinyl acetate-maleic anhydride copolymers, styrene-maleic anhydride copolymers, styrene-maleic acid monoester copolymers, vinylmethyl ether-maleic anhydride copolymers, ethylene-maleic anhydride copolymers, and vinyl butyl ether- At least one selected from maleic anhydride copolymer, acrylonitrile-methyl acrylate maleic anhydride copolymer, and butyl styrene-maleic-maleic anhydride copolymer;
  • the enteric polyvinyl derivative is at least one selected from polyvinyl alcohol phthalate, polyvinylacetate phthalate, polyvinyl butyrate phthalate and polyvinylacetacetal phthalate.
  • hypromellose phthalate, hypromellose acetate succinate, cellulose acetate phthalate, methacrylic acid acrylate copolymer, methacrylic acid and ethyl acrylate copolymer, styrene-maleic acid monoester copolymer, polyvinylacetate phthalate It may be at least one selected, more preferably at least one selected from hypromellose phthalate, hypromellose acetate succinate, methacrylic acid acrylate copolymer, methacrylic acid and ethyl acrylate copolymer.
  • the enteric polymer according to the present invention may be included in an amount of 5 to 80% by weight, preferably 10 to 30% by weight based on the total weight of the preparation, and when the enteric polymer is less than 5% by weight, there is a problem in that it is not dissolved or stable under acidic conditions and 80% by weight. If more than%, there is a problem that does not dissolve even under basic conditions.
  • a water-insoluble polymer refers to a polymer which does not dissolve in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug, such as polyvinyl acetate, water-insoluble polymethacrylate copolymer [eg, poly (ethylacrylate- Methyl methacrylate) copolymers (eg Eudragit NE30D), poly (ethylacrylate-methyl methacrylate-trimethylaminoethylmethacrylate chloride) copolymers (eg Eudragit RS PO) and the like], ethyl It may be selected from the group consisting of cellulose, cellulose acetate, and mixtures thereof, preferably polyvinyl acetate, poly (ethylacrylate-methyl methacrylate) copolymer, poly (ethylacrylate-methyl methacrylate- Trimethylaminoethyl methacrylate) copolymer, ethyl cellulose, cellulose acetate It is at
  • the water-insoluble polymer according to the present invention may be included in 5 to 80% by weight, preferably 10 to 30% by weight relative to the total weight of the formulation, when less than 5% by weight has a problem that it is difficult to have a sufficient delay time, 80% by weight In the case of exceeding, there is a problem that the release of the drug does not occur or is too long to be 9 hours or more of the delay time.
  • the hydrophobic compound refers to a substance which does not dissolve in pharmaceutically acceptable water that controls the release of the drug, and includes, for example, fatty acids and fatty acid esters, fatty alcohols, waxes, inorganic substances, and mixtures thereof. It may be selected from the group.
  • the fatty acid and fatty acid esters may be at least one selected from glyceryl palmitostearate, glyceryl stearate, glyceryl behenate, cetyl palmitate, glyceryl monooleate and sleanic acid;
  • the fatty acid alcohol is at least one selected from cetostearyl alcohol, cetyl alcohol and stearyl alcohol; Waxes are one or more selected from carnauba wax, beeswax, and microcrystalline wax;
  • the inorganic material may be at least one selected from talc, precipitated calcium carbonate, calcium dihydrogen phosphate, zinc oxide, titanium oxide, kaolin, bentonite, montmorillonite, and non-gum.
  • it may be at least one selected from glyceryl palmitostearate, glyceryl behenate, sureic acid, cetyl alcohol, carnauba wax, non-gum, more preferably glyceryl behenate, slearic acid, cetyl It may be at least one selected from alcohol, carnauba wax.
  • Hydrophobic compound according to the present invention may be included in 5 to 80% by weight, preferably 10 to 30% by weight relative to the total weight of the formulation, if less than 5% by weight has a problem that does not affect the release of the drug at all, 80 If it is more than the weight percent there is a problem that the release of the drug does not occur or difficult to formulate.
  • the hydrophilic polymer refers to a polymer material which is dissolved in pharmaceutically acceptable water for controlling the release of the drug, such as sugars, cellulose derivatives, gums, proteins, polyvinyl derivatives, hydrophilic polymethacrylate copolymers, It may be selected from the group consisting of polyethylene derivatives, carboxyvinyl polymers, and mixtures thereof.
  • the saccharide is one selected from dextrin, polydextrin, dextran, pectin and pectin derivative, alginate, polygalacturonic acid, xylan, arabinoxylan, arabinogalactan, starch, hydroxypropylstarch, amylose, and amylopectin More than;
  • the cellulose derivative is one selected from hypromellose, hydroxypropyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, carboxymethyl cellulose sodium, hydroxypropyl methyl cellulose acetate succinate, and hydroxyethyl methyl cellulose.
  • the gum is at least one selected from guar gum, locust bean gum, tragacanta, carrageenan, acacia gum, arabic gum, gellan gum, and xanthan gum;
  • the protein is at least one selected from gelatin, casein, and zein;
  • the polyvinyl derivative is at least one selected from polyvinyl alcohol, polyvinyl pyrrolidone, and polyvinyl acetal diethylamino acetate;
  • the hydrophilic polymethacrylate copolymers include poly (butyl methacrylate- (2-dimethylaminoethyl) methacrylate-methylmethacrylate) copolymers (eg Eudragit E100, Evonik, Germany);
  • the polyethylene derivative is at least one selected from polyethylene glycol, and polyethylene oxide;
  • the carboxyvinyl polymer may be a carbomer, preferably hypromellose, hydroxypropylcellulose, guar gum, xant
  • Hydrophilic polymer according to the present invention may be included in 5 to 80% by weight, preferably 10 to 30% by weight relative to the total weight of the formulation, if less than 5% by weight has a problem that does not affect the disintegration of the tablet at all, 80 If it is more than% by weight, there is a problem that it is difficult to control disintegration and release.
  • Preferred release controlling substances in the present invention include hypromellose acetate succinate, hypromellose phthalate, methyl methacrylate acrylate, polyvinylacetate, ethyl cellulose, cellulose acetate, carnauba wax, hypromellose (Hydroxypropyl methyl cellulose), hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, and mixtures thereof, and more preferably polyvinylacetate, hypromellose acetate succinate, carnauba Waxes, hypromellose, hydroxypropyl cellulose, ethyl cellulose, and mixtures thereof or polyvinylacetate, hypromellose acetate succinate, carnauba wax, hypromellose, and these From the group consisting of It may be selected.
  • the delayed-release compartment of the present invention includes an osmotic pressure regulator and may be a compartment coated with a semipermeable membrane coating base.
  • the semi-permeable membrane coating base is a pharmaceutically usable coating base, and refers to a substance used in forming a membrane which is blended into the coating layer of the pharmaceutical formulation and passes some components but does not pass other components.
  • Semi-permeable membrane coating base according to the present invention may be included in 5 to 80% by weight, preferably 10 to 30% by weight based on the total weight of the formulation, when less than 5% by weight has a problem that it is difficult to form the desired semi-permeable membrane, 80 In the case of more than% by weight, there is a problem that all components may not pass.
  • Osmotic pressure control agent in the present invention refers to a component used to control the release rate of the drug using the principle of osmotic pressure, for example magnesium sulfate, magnesium chloride, sodium chloride, lithium chloride, potassium sulfate, sodium sulfate, lithium sulfate, sodium sulfate, and their It may be selected from the group consisting of a mixture, preferably using sodium chloride.
  • Osmotic pressure control agent according to the present invention may be included in 1 to 80% by weight, preferably 2 to 50% by weight relative to the total weight of the formulation, there is a problem that the osmotic pressure is not formed when less than 1% by weight.
  • Formulations of the present invention may also be formulated using additives such as pharmaceutically acceptable diluents, binders, disintegrants, lubricants, etc., within the scope of not impairing the effects of the present invention, preferably from 1 to 95% by weight of the total weight of the formulation, preferably Preferably it may be included in 5 to 90% by weight, if less than 1% by weight has a problem of formulating, when more than 95% by weight has a problem that is difficult to administer orally.
  • additives such as pharmaceutically acceptable diluents, binders, disintegrants, lubricants, etc.
  • Pharmaceutically acceptable diluents may include starch, microcrystalline cellulose, lactose, glucose, mannitol, alginate, alkaline earth metal salts, clay, polyethylene glycol, dicalcium phosphate, mixtures thereof, and the like.
  • binders include starch, microcrystalline cellulose, highly dispersible silica, mannitol, sucrose, lactose, polyethylene glycol, polyvinylpyrrolidone, hypromellose, hydroxypropyl cellulose, natural gums, synthetic gums, nasal Povidone, gelatin, mixtures thereof and the like can be used.
  • Pharmaceutically acceptable disintegrants include starch or modified starches such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or starch gelatinized starch, clay microcrystalline cellulose such as bentonite, montmorillonite, or veegum, hydroxypropylcellulose Or crosslinked polymer bicarbonate such as crosslinked cellulose such as sodium alginate such as carboxymethyl cellulose or sodium alginate such as alginate, croscarmellose, crosslinked polymer such as guar gum, xanthan gum, or polyvinylpyrrolidone (crospovidone) Effervescent agents such as sodium, citric acid, or mixtures thereof can be used.
  • starch or modified starches such as sodium starch glycolate, corn starch, potato starch or starch gelatinized starch, clay microcrystalline cellulose such as bentonite, montmorillonite, or veegum, hydroxypropylcellulose Or crosslinked polymer bicarbonate such as crosslinked cellulose such as sodium alginate such as carboxy
  • Pharmaceutically acceptable lubricants include talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate and the like, sodium laurylsulfate, hydrogenated vegetable oils, sodium benzoate, sodium stearyl fumarate, glyceryl behenate, glyceryl monostearate, glycerol Reel palmitostearate, polyethylene glycol and the like can be used.
  • additives selected from colorants and flavorings may be selected and used to formulate the formulations of the present invention.
  • the range of additives usable in the present invention is not limited to the use of such additives, and the above additives may be formulated to contain a range of dosages, usually by selection.
  • the pharmaceutical preparations of the present invention may be prepared in various formulations, and may be formulated, for example, in tablets, powders, granules, capsules, and the like, such as uncoated tablets, coated tablets, multi-layered tablets, or nucleated tablets. It can be formulated into capsules, including tablets consisting of bilayer tablets, nucleated tablets, or delayed-release compartments.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be in the form of a two-phase matrix tablet obtained by tableting after the delayed-release compartment and the prior-release compartment are uniformly mixed.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be in the form of a film coated tablet consisting of a tablet consisting of a delayed-release compartment and a film-coating layer composed of a pre-release compartment surrounding the outside of the tablet, the film coating layer of the film coating layer as it is dissolved HMG-CoA reductase inhibitor will be eluted first.
  • Preferred delayed-release compartments of the film-coated tablets according to the invention comprise those which are drycoated with an emission control material.
  • the pharmaceutical preparation of the present invention is obtained by mixing the pharmaceutical additives in the granules constituting the delayed-release compartment and the prior-release compartment and tableting each layer in parallel two-layer or three-layer tablets using a multiple tableting machine.
  • the release compartment and the pre-release compartment may be in the form of a multi-layered tablet in which the multilayered structure is balanced.
  • This formulation is an oral dosage form formulated to allow prerelease and delayed release in layers.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be in the form of a nucleated tablet consisting of an inner core consisting of a delayed-release compartment and an outer layer composed of a prior-release compartment surrounding the outer surface of the inner core.
  • the nucleated tablet may be an osmotic nucleated tablet, and the osmotic nucleated tablet contains an osmotic pressure-controlling agent inside the tablet for delayed release, followed by tableting.
  • the granules constituting the prior-release compartment are mixed with pharmaceutical additives and compressed into an outer layer to have a delayed-release inner-core tablet, and a dosage form in which the front-release layer surrounds the surface of the inner core tablet.
  • compositions of the invention may be in the form of particles, granules, pellets, or tablets comprising delayed-release compartments, or capsules comprising particles, granules, pellets, or tablets, consisting of pre-release compartments.
  • the delayed-release compartment of the capsule according to the present invention may be coated with a release control material, the release control material may be hypromellose acetate succinate, hypromellose phthalate, methyl methacrylate copolymer, poly Vinyl acetate, ethyl cellulose, cellulose acetate, carnauba wax, hypromellose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, or mixtures thereof, preferably polyvinylacetate, hip Romeose acetate succinate, carnauba wax, hypromellose, and mixtures thereof, and more preferably a mixture of hypromellose and carnauba wax, hypromellose acetate Mixtures of succinate and polyvinylacetate,
  • the formulations of the present invention may further form a coating layer on the outside of the delayed release compartment and / or the prior release compartment. That is, the surface of particles, granules, pellets, or tablets, etc., which are composed of delayed-release compartments and / or pre-release compartments, may be coated for the purpose of release control or formulation stability.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be in the form of a kit comprising a delayed-release compartment and a prior-release compartment, specifically the present invention to prepare particles, granules, pellets, or tablets constituting the prior-release compartment,
  • the granules, pellets or tablets constituting the delayed-release compartment may be separately prepared, and may be in the form of a kit prepared in a form that can be simultaneously taken by filling together with a foil, a blister, a bottle, and the like.
  • the kit may be composed of a unit dosage form of the delayed-release compartment, a unit dosage form of the pre-release compartment, and a packaging container for packaging the unit dosage form of the delayed-release compartment and the pre-release compartment, wherein the packaging container may be formed of a delayed-release compartment.
  • the packaging container may be formed of a delayed-release compartment.
  • Each of the unit dosage form and the pre-release compartment may be packed separately or together.
  • the preparation according to the present invention is also provided in a state such as uncoated tablets without additional coating, but if necessary, a coating layer is formed on the outside of the preparation to form a coating tablet or coating capsule further comprising a coating layer.
  • a coating layer is formed on the outside of the preparation to form a coating tablet or coating capsule further comprising a coating layer.
  • the method of forming the coating layer can be appropriately selected by a person skilled in the art from the method of forming a film-like coating layer on the surface of the tablet layer, it can be applied to methods such as fluidized bed coating method, fan coating method, dry coating method, Preferably, a pan coating method can be applied.
  • the coating layer may be formed by using a coating agent, a coating aid, or a mixture thereof.
  • the coating agent may be a cellulose derivative such as hypromellose or hydroxypropyl cellulose, a sugar derivative, a polyvinyl derivative, waxes, fats, gelatin, Or a mixture thereof, and the like
  • a coating aid may be polyethylene glycol, ethyl cellulose, glycerides, titanium oxide, talc, diethyl phthalate, or a mixture thereof.
  • the coating layer may further include an emission control material, for example, hypromellose acetate succinate, hypromellose phthalate, methyl methacrylate copolymer, polyvinylacetate, It may be selected from the group consisting of ethyl cellulose, cellulose acetate, carnauba wax, hypromellose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, or mixtures thereof.
  • an emission control material for example, hypromellose acetate succinate, hypromellose phthalate, methyl methacrylate copolymer, polyvinylacetate, It may be selected from the group consisting of ethyl cellulose, cellulose acetate, carnauba wax, hypromellose, hydroxypropyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone, or mixtures thereof.
  • the coating layer may include 0.5 to 100% by weight based on the total weight of the tablet.
  • the present invention provides a pharmaceutical formulation for evening administration.
  • the present invention provides a composition for treating and preventing hyperlipidemia.
  • the present invention provides a method for treating and preventing hyperlipidemia comprising administering a pharmaceutical formulation of the present invention to a mammal.
  • Hyperlipidemia is classified into primary (or primary) and secondary hyperlipidemia according to the presence of the causative disease, and there are hypercholesterolemia, hypertriglyceridemia, and mixed type according to increasing lipid types.
  • the present invention also provides a composition for the treatment and prevention of hyperlipidemia of those with a so-called metabolic syndrome in which hypertension, diabetes, obesity, hyperlipidemia, coronary artery disease, etc. are combined.
  • the pharmaceutical formulation of the present invention may be suitably formulated according to each disease using methods disclosed in Remington's Pharmaceutical Science (Recent Edition), Mack Publishing Company, Easton PA, as appropriate methods in the art, and specifically This can be done by the following steps.
  • the fibric acid derivative is administered with one or two release controlling substances selected from an enteric polymer, a water-insoluble polymer, a hydrophobic compound, a hydrophilic polymer, a semipermeable membrane coating base, and an osmotic pressure control agent, and a conventional additive used in pharmaceuticals. It is a step of obtaining delayed-release granules or tablets by mixing, granulating or coating.
  • the second step is to obtain the pre-release granules, tablets obtained through a conventional procedure for producing oral solids such as mixing, associating, drying and granulating the HMG-CoA reductase inhibitor with conventional pharmaceutically acceptable additives. to be.
  • the granules or tablets obtained in the first step and the second step are mixed with pharmaceutical excipients, tableted or filled to obtain a preparation for oral administration.
  • the first step and the second step may be reversed or executed simultaneously.
  • the composite formulation of the present invention may be prepared by the above process, and the formulation method is described in more detail as follows, but is not limited thereto.
  • the particles or granules obtained in the first step are further coated as they are or with a release controlling material, and then mixed with the granules prepared in the second step and compressed into a certain amount of weight to prepare a tablet.
  • the obtained tablet can be film coated as necessary for the purpose of improving stability or property.
  • the coated tablets or granules obtained in the first step are additionally coated as they are or with a release control material, dried and then compressed into a predetermined amount to produce tablets as they are or additionally coated, and then the drug of the prior release compartment is separately added to the water-soluble film coating solution.
  • the orally administrable film coating tablet containing the active ingredient in the film coating may be prepared by coating the outer layer of the tablet obtained in the first step.
  • the granules obtained in the first step may be further coated as they are or with a release control material, and the dried granules and the granules obtained in the second step may be added to produce two-layer tablets using a multi-layer tablet press.
  • Coated multi-layered tablets can be prepared by formulating or coating three or more multi-layered tablets by adding a release aid layer as needed or by formulation.
  • the coated tablet or granules obtained in the first step are additionally coated as it is or with a release control material, dried, and then compressed into a predetermined amount to be coated as it is or additionally to the inner core, followed by a nucleated tableting machine together with the granules obtained in the second step.
  • the coated nucleated tablet may be prepared by preparing or coating a nucleated tablet in a form in which a pre-release layer surrounds the surface of the first-stage tablet.
  • the granules obtained in the first step are additionally coated as it is or with a release controlling substance, and the dried granules or tablets and the granules or tablets obtained in the second step are placed in a capsule charger and filled into capsules of a certain size by an effective amount of each active ingredient.
  • HMG-CoA reductase inhibitor and pharmaceutically acceptable additives are dissolved or suspended in water, organic solvent, or mixed solvent, coated on spherical granules of sugar, dried and controlled to release beta adrenergic blocker Capsules may be prepared by mixing the pellets and filling the capsules.
  • the granules obtained in the first step are additionally coated as is or with a release controlling substance and the dried granules or tablets are filled into capsules.
  • the granules or tablets obtained in the second step can be put into a capsule charger, and capsules can be prepared by inserting the corresponding amounts of the active ingredients and the capsules prepared in (1) above into a capsule of a predetermined size.
  • Controlled release materials selected from enteric polymers, water-insoluble polymers, hydrophobic compounds, hydrophilic polymers, semipermeable membrane coating bases, and osmotic pressure regulators of the first step after filling into capsules with fibric acid derivatives and pharmaceutically acceptable additives 1 It can be prepared by the coating method using a conventional additive used in pharmaceuticals with the species or two species.
  • the granules or tablets obtained in step 2 can be put in a capsule charger and capsules can be prepared by inserting the corresponding amounts of the active ingredients and the capsules prepared in (1) above into a capsule of a certain size.
  • the fibric acid derivative-containing preparation obtained in the first step and the HMG-CoA reductase inhibitor-containing preparation obtained in the second step can be prepared together with a foil, blister, bottle, or the like to be used as a kit.
  • the human dosage of the agent of the present invention may be appropriately selected according to the absorbency, inactivation rate and excretion rate of the active ingredient in the body, the age, sex and condition of the patient, so as to exert the effect of lowering lipids and preventing complications.
  • the pharmaceutical preparations of the present invention provide a composition for the treatment and prevention of hyperlipidemia in patients with so-called metabolic syndrome, which is very effective for treatment and prevention and has a combination of hypertension, diabetes, obesity, hyperlipidemia, and coronary artery disease.
  • An agent is provided that has the effect of improving, optimizing drug delivery time, avoiding drug interactions and reducing side effects.
  • the pharmaceutical preparations provided by the present invention allow the HMG-CoA reductase inhibitor to be first released, absorbed, and converted to the active form in the liver, and the inactive metabolites are thoroughly metabolized and excreted by cytochrome P450 upon ingestion, with sufficient time difference. Subsequently, the fibric acid derivatives are metabolized and lost, thereby competing and inhibiting the fibrin derivatives against cytochrome P450, providing no effect on HMG-CoA reductase inhibitors. Thereby, side effects by the combined administration of both are minimized. In addition, it is also easy to take a single dose to have a high patient compliance with the increased convenience of taking.
  • the formulations of the present invention allow the active ingredient to be released at a specified rate at different rates by differently using release controlling substances that control the time that each of the two active ingredients are eluted so that they can be released at different times.
  • the combination preparation of the present invention provides an excellent synergistic effect in the treatment of hypercholesterolemia, and preferably can be suitably used for the treatment of patients with high triglyceride and LDL-C levels.
  • Figure 1 is a graph showing the dissolution rate of the pharmaceutical formulation and comparative formulation of Examples 24, 26, 28, 29.
  • Figure 1 is a graph showing the dissolution rate of the pharmaceutical formulation and comparative formulation of Examples 30, 32, 33, 41.
  • a mixture was prepared by mixing simvastatin, microcrystalline cellulose, mannitol, and sodium starch glycolate in the ingredients and contents shown in Table 1. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water, and then combined using a mixture of the above and a speed mixer (Lab. Pharma Mixer, Diosna, hereinafter, same type), and dried. After the granules were dried, butylated hydroxyanisole and magnesium stearate were added and mixed to prepare simvastatin pre-release granules.
  • the fluidized bed granules were prepared by dispersing and dissolving simvastatin, butylated hydroxyanisole, hydroxypropyl cellulose, and sodium starch glycolate in purified water to 10% (v / v) in purified water using the ingredients and contents shown in Table 2.
  • a spray was coated using a group (GPCG 1, Glatt, hereinafter, using the same model), and then dried to prepare simvastatin pre-release pellets.
  • a mixture was prepared by mixing atorvastatin, calcium carbonate, croscarmellose sodium, pregelatinized starch, and microcrystalline cellulose in the ingredients and contents shown in Table 3. Separately, hydroxypropyl cellulose, and polysorbate 80 were dissolved in purified water, and then combined with the above mixture using a speed mixer and dried. After sizing the dried granules, magnesium stearate was added thereto, followed by mixing to prepare atorvastatin prior-release granules.
  • a mixture was prepared by mixing pitavastatin calcium, lactose, hypromellose, and low-substituted hydroxypropyl cellulose with the ingredients and contents shown in Table 4. The above mixture was combined with purified water using a speed mixer and then dried. After granulating the dried granules, magnesium metasilicate and magnesium stearate were added and mixed to prepare pitavastatin pre-release granules.
  • a mixture was prepared by mixing Rochevastatin calcium, microcrystalline cellulose, lactose, tribasic calcium phosphate, and crospovidone with the ingredients and contents shown in Table 5. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water, and then combined using the above mixture and a speed mixer and dried. After granulating the dried granules, magnesium stearate was added thereto, followed by mixing to prepare roschvastatin pre-release granules.
  • a mixture was prepared by mixing fenofibrate, microcrystalline cellulose, poloxamer 188, and sodium starch glycolate in the ingredients and amounts shown in Table 6.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water, and the solution was sprayed onto the mixture using a fluidized bed granulator to form granules.
  • hypromellose acetate succinate was dissolved in 80% (v / v) ethanol to 8% (w / w) and then sprayed on the granules formed above to coat the granules and then dry.
  • Magnesium stearate was added to the granules and mixed to prepare fenofibrate delayed-release granules.
  • a mixture was prepared by mixing fenofibrate, microcrystalline cellulose, poloxamer 188, and sodium starch glycolate in the ingredients and amounts shown in Table 6. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water, and then combined using the above mixture and a speed mixer and dried. After the granules were dried, magnesium stearate was added and mixed, followed by mixing in a rotary tablet press equipped with a 7.0 mm diameter punch (MRC-33, used under Sejong). Fenofibrate delayed-release property by coating with a coating machine (SFC-30F, Sejong) with a solution prepared by dissolving hypromellose acetate succinate in 80% ethanol to 8% (w / w) Tablets were prepared.
  • a coating machine SFC-30F, Sejong
  • a mixture was prepared by mixing fenofibrate, microcrystalline cellulose, poloxamer 188, and sodium starch glycolate in the ingredients and amounts shown in Table 6. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water, and then combined using the above mixture and a speed mixer and dried. After the granules were dried, magnesium stearate was added, mixed, and compressed into tablets in a rotary tablet press equipped with a 7.0 mm diameter punch.
  • Tablet-finished tablets are internally cored and dry-coated fenofibrate by tableting in a nucleating tablet press (RUD-1, Killian) equipped with a mixture of hypromellose acetate succinate, microcrystalline cellulose, and magnesium stearate Delayed-release nucleated tablets were prepared.
  • RUD-1, Killian nucleating tablet press
  • the solution obtained by dispersing and dissolving fenofibrate, poloxamer 188, hydroxypropyl cellulose, and sodium starch glycolate in purified water in sugar bead was coated with a fluidized bed granulator using the ingredients and contents shown in Table 7.
  • a solution prepared by dissolving hypromellose acetate succinate to 8% (w / w) in 80% ethanol was sprayed on the upper bead again, coated, and dried to prepare a delayed-release pellet of fenofibrate.
  • a mixture was prepared by mixing fenofibrate, microcrystalline cellulose, poloxamer 188, and sodium starch glycolate in the ingredients and amounts shown in Table 9. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water, and then combined using the above mixture and a speed mixer and dried. After the granules were dried, magnesium stearate was added, mixed, and compressed into tablets in a rotary tablet press equipped with a 7.0 mm diameter punch.
  • a mixture was prepared by mixing gemfibrozil, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, and sodium starch glycolate with the ingredients and contents shown in Table 9. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water, and then combined using the above mixture and a speed mixer and dried. After the granules were dried, magnesium stearate was added, mixed, and compressed into tablets in a rotary tablet press equipped with a 7.0 mm diameter punch. The tablets were prepared by dissolving and dispersing hypromellose acetate succinate and carnauba wax in 8% (w / w) in 80% ethanol and coating them using a coater and coating them with gemfibro. Vaginal delayed-release tablets were prepared.
  • a mixture was prepared by mixing gemfibrozil, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, and sodium starch glycolate with the ingredients and contents shown in Table 10. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water, and then sprayed on the mixture using a fluidized bed granulator to form granules. Separately, the colicoat SR30D was sprayed onto the granules formed above to coat the granules and then dry. Magnesium stearate was added to the granules, followed by mixing to prepare gemfibrozil delayed-release granules.
  • a mixture was prepared by mixing gemfibrozil, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, and sodium starch glycolate with the ingredients and contents shown in Table 10. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water, and then combined using the above mixture and a speed mixer and dried. After the granules were dried, magnesium stearate was added, mixed, and compressed into tablets in a rotary tablet press equipped with a 7.0 mm diameter punch. The tablets were coated with Colicoat SR30D to prepare gemfibrozil delayed-release tablets.
  • Example 17 preparation of gemfibrozil delayed-release granules using a hydrophobic compound and hydrophilic polymer
  • a mixture was prepared by mixing gemfibrozil, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, and sodium starch glycolate with the ingredients and contents shown in Table 11.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water, and then sprayed on the mixture using a fluidized bed granulator to form granules.
  • carnauba wax, hypromellose, and polyethylene glycol 6000 were dispersed in purified water to 10% (v / v) and then sprayed on the granules formed above to coat the granules and then dry.
  • Magnesium stearate was added to the granules, followed by mixing to prepare gemfibrozil delayed-release granules.
  • a mixture was prepared by mixing fenofibrate, microcrystalline cellulose, poloxamer 188, and sodium starch glycolate with the ingredients and contents shown in Table 12.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water, and the solution was sprayed onto the mixture using a fluidized bed granulator to form granules.
  • carnauba wax, hypromellose, and polyethylene glycol 6000 were dispersed in purified water to 10% (v / v) and sprayed on the granules formed above to coat the granules and then dry.
  • Magnesium stearate was added to the granules and mixed to prepare fenofibrate delayed-release granules.
  • a mixture was prepared by mixing fenofibrate, microcrystalline cellulose, poloxamer 188, and sodium starch glycolate with the ingredients and contents shown in Table 13.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water, and the solution was sprayed onto the mixture using a fluidized bed granulator to form granules.
  • hydroxypropyl cellulose and polyethylene glycol 6000 were dissolved in purified water to 10% (v / v) and then sprayed on the granules formed above to coat the granules and then dry.
  • Magnesium stearate was added to the granules and mixed to prepare fenofibrate delayed-release granules.
  • a mixture was prepared by mixing fenofibrate, microcrystalline cellulose, poloxamer 188, and sodium starch glycolate with the ingredients and contents shown in Table 13. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water, and then combined using the above mixture and a speed mixer and dried. After the granules were dried, magnesium stearate was added, mixed, and compressed into tablets in a rotary tablet press equipped with a 7.0 mm diameter punch. Hydroxypropyl cellulose and polyethylene glycol 6000 were dissolved in purified water so as to be 10% (v / v) in the tablets, and then fenofibrate delayed-release tablets were prepared.
  • Example 21 fenofibrate delayed-release granules prepared using an osmotic semipermeable membrane and an osmotic pressure regulator
  • a mixture was prepared by mixing fenofibrate, microcrystalline cellulose, poloxamer 188, sodium starch glycolate, and sodium chloride with the ingredients and contents shown in Table 14.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water, and the solution was sprayed onto the mixture using a fluidized bed granulator to form granules.
  • ethyl cellulose was dissolved in a 1: 1 mixture of methylene chloride and ethanol to 8% (w / w), and then sprayed on the granules formed above to coat the granules and then dry.
  • Magnesium stearate was added to the granules and mixed to prepare fenofibrate delayed-release granules.
  • a mixture was prepared by mixing fenofibrate, microcrystalline cellulose, poloxamer 188, sodium starch glycolate, and sodium chloride with the ingredients and contents shown in Table 14. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water, and then combined using the above mixture and a speed mixer and dried. After the granules were dried, magnesium stearate was added, mixed, and compressed into tablets in a rotary tablet press equipped with a 7.0 mm diameter punch. Ethyl cellulose was dissolved in a 1: 1 mixture of methylene chloride and ethanol in a tableting solution to which tableting was completed, and then coated with a coating solution prepared to prepare fenofibrate delayed-release tablets.
  • the atorvastatin calcium pre-release granules of Example 4 (10.85 mg equivalent amount as atorvastatin calcium) and the fenofibrate delayed-release granules (160 mg equivalent amount as fenofibrate) using the enteric polymer of Example 9 were mixed, followed by a 10 mm diameter punch. Tableting with a rotary tablet press. The tablet of the biphasic matrix, which has been tableted, was coated with a coating solution dissolved in purified water at 10% (v / v) using the ingredients and contents shown in Table 15.
  • Example 24 Preparation of a fenofibrate film coated tablet containing simvastatin calcium in a coating layer
  • Example 25 Preparation of a fenofibrate nucleated film coated tablet containing simvastatin calcium in a coating layer
  • Coating solution disperse-dissolved to 10% (v / v) in purified water with the ingredients and contents shown in Table 16 in the fenofibrate delayed-release nucleated tablet (160 mg equivalent as fenofibrate) using the enteric polymer of Example 11 as a dry coating
  • the coated film was prepared with a nucleated film coated tablet containing simvastatin calcium in the coating layer.
  • Example 4 The atorvastatin calcium linear release granules of Example 4 (10.85 mg equivalent amount as atorvastatin calcium) and the fenofibrate delayed-release granules (160 mg equivalent amount as fenofibrate) using the hydrophobic compound and the hydrophilic polymer of Example 18 were punched 11 mm in diameter. Two layers of tablets were prepared by putting them into different granule inlets of the installed rotary triple tablet press (MRC-37T, Sejong, below). Tablets that have been compressed are coated with a coating solution dissolved in purified water at 10% (v / v) in the ingredients and contents shown in Table 15.
  • Gemfibrozil delayed-release property of the atorvastatin calcium linear-release granules (10.85 mg equivalent amount as atorvastatin calcium) of Example 4 was divided into 1/2 and 1 layer in three layers, and the hydrophobic compound and hydrophilic polymer of Example 17 were used.
  • a granule (150 mg equivalent as gemfibrozil) was used as a middle layer (second layer), and each tablet was placed in another granule inlet of a rotary triple tablet tablet press equipped with a 11 mm diameter punch to prepare a multilayer tablet. Tablets that have been tableted are coated with a coating solution dissolved in purified water to 10% (v / v) in the ingredients and contents shown in Table 15.
  • a 12 mm punch was equipped with the simvastatin calcium pre-release granules (20 mg equivalent as simvastatin) of Example 1, using the fenofibrate delayed-release tablet (160 mg equivalent as fenofibrate) using the enteric polymer of Example 10 as the inner core.
  • Nucleated tablets were prepared by tableting in a nucleated tableting machine. Tablets that have been compressed are coated with a coating solution dissolved in purified water at 10% (v / v) in the ingredients and contents shown in Table 15.
  • Rochevastatin calcium linear-release granules (Example of Rochevastatin calcium) of Example 8 using the gemfibrozil delayed-release tablet (150 mg equivalent as gemfibrozil) using the enteric polymer and the hydrophobic compound of Example 14 as the inner core.
  • Nucleated tablets were prepared by tableting in a nucleus tablet press equipped with a 12 mm punch. Tablets that have been tableted are coated with a coating solution dissolved in purified water to 10% (v / v) in the ingredients and contents shown in Table 15.
  • Example 33 Rochevastatin calcium-gemfibrozil capsules (granules + granules)
  • the Rochevastatin calcium pre-release granules of Example 7 (10.4 mg equivalent amount as Roschvastatin calcium) were used as gemfibrozil delayed-release granules (150 mg equivalent amount as gemfibrozil) using the water-insoluble polymer of Example 15.
  • the capsules containing granules and granules were prepared by filling into capsule No. 0 together.
  • fenofibrate delayed-release granules using the hydrophilic polymer of Example 19 by tableting the pitavastatin calcium linear-release granules (2 mg equivalent as pitavastatin calcium) of Example 5 in a rotary tablet press equipped with a 6 mm punch
  • Capsules containing tablets and granules were prepared by filling into capsule 0 together with 150 mg equivalent).
  • Example 22 In the capsule No. 00 together with the simvastatin pre-release pellet of Example 2 (20 mg equivalent amount as simvastatin) and the fenofibrate delayed-release tablet (150 mg equivalent amount as fenofibrate) using the osmotic semipermeable membrane and the osmotic pressure regulator of Example 22. Filled capsules containing pellets and tablets were prepared.
  • Pellets and granules were filled in capsule No. 0 together with simvastatin pre-release pellets of Example 2 (20 mg equivalent as simvastatin) and fenofibrate delayed-release granules (150 mg equivalent as fenofibrate) using the enteric polymer of Example 9.
  • the capsule containing this was prepared.
  • Example 3 The atorvastatin calcium linear release granules of Example 3 (10.85 mg equivalent amount as atorvastatin calcium) and fenofibrate delayed-release pellets (150 mg equivalent amount as fenofibrate) using the enteric polymer of Example 12 were filled into the No. 0 capsule. Capsules containing and pellets were prepared.
  • the fenofibrate delayed-release granules (150 mg equivalent as fenofibrate) using the enteric polymer of Example 9 were filled into No. 2 capsules and atorvastatin calcium pre-release granules (10.85 mg equivalent as atorvastatin calcium) of Example 3 were added.
  • the capsules containing the granules and capsules were prepared by filling in an arc capsule.
  • the fenofibrate delayed-release tablet (fenofibrate) using the enteric polymer of Example 10 was compressed in a rotary tablet press equipped with a 6 mm punch using the pitavastatin calcium linear-release granules (2 mg equivalent as pitavastatin calcium) of Example 5.
  • a 150 mg equivalent) as well as blister packaging container (Minister A, Heung-A Engineering) was prepared as a packaging kit that can be used at the same time.
  • a mixture was prepared by mixing fenofibrate, microcrystalline cellulose, poloxamer 188, and sodium starch glycolate with the ingredients and contents shown in Table 18. Separately, hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water, and then combined using the above mixture and a speed mixer and dried. After the granules were dried, magnesium stearate was added, mixed, and compressed into tablets in a rotary tablet press equipped with a 7.0 mm diameter punch. Tablets that have been compressed are coated with a coating solution dissolved in purified water at 10% (v / v) in the ingredients and contents shown in Table 15.
  • a mixture was prepared by mixing gemfibrozil, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, and sodium starch glycolate with the ingredients and contents shown in Table 19.
  • hydroxypropyl cellulose was dissolved in purified water, and then combined using the above mixture and a speed mixer and dried. After the granules were dried, magnesium stearate was added, mixed, and compressed into tablets in a rotary tablet press equipped with a 7.0 mm diameter punch. Tablets that have been compressed are coated with a coating solution dissolved in purified water at 10% (v / v) in the ingredients and contents shown in Table 15.
  • Simvastatin calcium pre-release granules (20 mg equivalent as simvastatin) of Example 1 were compressed in a rotary tablet press equipped with a 12 mm punch. Tablets that have been compressed are coated with a coating solution dissolved in purified water at 10% (v / v) in the ingredients and contents shown in Table 15.
  • the atorvastatin calcium linear release granules (10.85 mg equivalent as atorvastatin calcium) of Example 4 were tableted in a rotary tablet press equipped with a 7 mm punch. Tablets that have been compressed are coated with a coating solution dissolved in purified water at 10% (v / v) using the ingredients and contents shown in Table 15.
  • the pitavastatin calcium linear release granules (2 mg equivalent as pitavastatin calcium) of Example 5 were tableted in a rotary tablet press equipped with a 12 mm punch. Tablets that have been compressed are coated with a coating solution dissolved in purified water at 10% (v / v) using the ingredients and contents shown in Table 15.
  • the rochevastatin calcium linear release granules (10.4 mg equivalent as roschvastatin calcium) of Example 7 were tableted in a rotary tablet press equipped with a 12 mm punch. Tablets that have been compressed are coated with a coating solution dissolved in purified water at 10% (v / v) using the ingredients and contents shown in Table 15.
  • Tablets obtained in Examples 24, 26, 28, 29, and 30 and capsules obtained in Examples 32, 33, and 41 were used as test formulations, and tablets obtained in Comparative Examples 1, 2, 3, 4, 5, and 6 were compared. Comparative dissolution test was carried out according to the following conditions.
  • the above acidic condition is pH 1.2 liquid (the first liquid of the 9 Pharmacopoeia dissolution test method), and enteric condition is pH 6.8 (the second liquid of the 9 Pharmacological Dissolution Test method).
  • the test was performed by setting the test solution to the test solution so that sodium lauryl sulfate was 1% (w / w) in each solution.In consideration of the above residence time, the solution was eluted at pH 1.2 for 2 hours and then tested at pH 6.8. Dissolution test was conducted by the method of proceeding.
  • Test solution Sodium lauryl sulfate was added to 1% (w / w) of pH 1.2 and pH 6.8.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor components of Examples 24, 26, 28, and 29 showed equivalent elution characteristics as compared with the comparative preparation. However, it was confirmed that the fenofibrate component, a fibric acid derivative, had a release delay time of 120 minutes to 300 minutes when compared with the comparative formulation.
  • the HMG-CoA reductase inhibitor components of Examples 30, 32, 33, and 41 exhibited the same elution characteristics as compared with the comparative formulation. However, it was confirmed that the gemfibrozil component, a fibric acid derivative, had a release delay time of 120 minutes to 300 minutes when compared to the comparative preparation.
  • the release delay time of the fibric acid derivative can be controlled according to the type and formulation of the delayed-release substance, and it can be seen that the pharmaceutical formulation of the present invention can be developed with all formulations of the examples.

Abstract

본 발명은 약리학적 활성성분으로 HMG-CoA 환원효소 저해제를 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 피브린산 유도체를 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다. 본 발명의 약제학적 제제는 특정 시간 및 속도로 약물을 제어방출하도록 설계되어, 고지혈증 치료에 매우 효과적이다.

Description

[규칙 제26조에 의한 보정 16.10.2009]　약제학적 제제
본 발명은 HMG-CoA 환원효소 저해제와 피브린산 유도체를 함유하는 약제학적 제제에 관한 것이다.
본 발명은 두 약물을 동시에 투여할 때 약물상호작용으로 인해 약효가 감소하는 것을 억제하고 부작용이 발생하는 것을 억제할 수 있는 기능성 복합제의 제제화 기술에 대한 발명이다.
모든 약물은 두 성분 이상을 복용할 때 개개 약물의 흡수, 대사, 분포, 약효발현 및 배설에 관여하는 약물수송체(Transporter), 약물대사효소(Metabolic Enzyme), 유전자 등의 작용 특성을 면밀히 검토하여 배합 성분의용출 순서와 시간차를 결정하고, 흡수 시간차를 유지할 수 있도록 해주어야 약물간의 체내에서의 상호 길항 작용을 최소해 줄 수 있다 그 결과 약물배합으로 인한 부작용을 감소시키고 약효를 증강시켜줄 수 있음은주지의 사실이다.
더욱 상세하게 설명한다면 약물이 1차 단계로장벽을 통과할 때, 2차단계로 간으로 유입될 때, 3차 단계로 간 세포 내에서 대사되어 활성화될 때, 그리고 4차 단계로 담도 등을 통해 간 세포 밖으로 빠져나갈 때 등 각 단계마다 약물을 곳곳에서 흡수, 대사, 배설시키는 배출수송체(Efflux transporter), 흡수수송체(Influx transporter), 대사효소 등이 곳곳에 존재한다.
그러나 약물의 종류에 따라서는 이러한 수송체와 효소와 유전자의 작용을 억제하기도 한다.
따라서 두 종류의 약물이 동시에 각 단계에통과하는 경우, 한 성분이 다른 성분의 흡수, 분포, 대사를 방해하여 약효를 감소하거나 부작용을 증가시킬 수가 있다. 따라서 한 성분을 먼저 통과시키고 다른 성분은 시간차를 두고 통과시켜 약물간 상호길항작용을 없애주어야 한다.
이러한 수송체는 현재 300여종 발견되어 있고, 대사효소는 500여종 발견되어 있으며, 유전자도 57종이 발견되어 있다. 머지않아 유전자 게놈 해석기술을 통해 모든 약물에 대한 수송체와 효소가 발견될 것이다.
따라서 현재 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 않은 어떤 약물이라 할지라도 곧 발견 될 것임은 사필귀정이므로 두 종 이상의약물의 상호작용이 없다라고 주장할 수는 없다. 따라서 대사 효소나 수송체가 알려져 있지 아니한 두 성분의 약물이라 할지라도 두 성분간 용출 시간차이를 두고 흡수시키는 것이 합리적이다.
본 발명의 배경은 이상 언급한 바와 같이 모든 약물을 이종 이상 복합 투여할 때 이상적인 복합 방식을 실현시키려는 목적으로 두 성분간 상호 길항 작용이 확실한 것 들을 중심으로 성분간 용출순서를 결정하고 시간차를 유지시켜 흡수되어 약효를 극대화하고 부작용을 극소화한 기능성 복합제를 가능하게 하였다.
본 발명의 기능성 복합제를 제제화하기 위한 실험을하였거나 그 자료를 검토한 수송체와 약물 대사 효소를 예시하면 아래와 같다.
1) 배출수송체(Efflux Transporter): P-glycoprotein(P-gp), Multidrug resistance(MDR), Multidrug resistance associated protein(MRP)
2) 흡수수송체(Influx Transporter): Organic anion transport protein(OATP), Sodium taurocholate cotransporting polypeptide(NTCP), Organic cation transporter(OCT)
3) 약물대사효소: Cytochrome P450 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2E1, 3A4/5
4) 기타 대사효소: Uridine-5-phophate-glucuronosyltransferase(UDP-gt), Sulfatase, Sulfotransferase(1a1, 2a1, 1e1)
5) 핵수용체(Nucleic Receptor): Pregnane-X-Receptor(PXR), Constitutive Androstane Receptor(CAR)
고지혈증이란 혈청내의 주요 지질성분인 중성지방(triglyceride;TG), 콜레스테롤(cholesterol), 에스테르화콜레스테롤(cholesterol ester), 인지질(phospholipid), 비에스테르화유리지방산(non-esterized fatty acid) 등이 혈액 내로 흡수되어 단백질로 둘러싸인 채로 과도하게 혈중에 퍼져 전신을 이행하는 상태를 말한다.
흔히 말하는 콜레스테롤이란 총콜레스테롤을 말하는데 이는 지질 속에 포함되어 있는 세 종류의 콜레스테롤인 LDL-C(low-density lipoprotein cholesterol), HDL-C(high-density lipoprotein cholesterol), 중성지방(triglyceride; TG)을 통칭하는 것이다. 미국의 고지혈증 치료지침인 NCEP 3차 보고서에 따르면, 총 콜레스테롤 수치를200mg/dL 미만으로 관리하는 것이 바람직하며, 240mg/dL 이상인 경우 고콜레스테롤혈증의 고위험군 환자로 분류하였다.
고지혈증 상태에서는 혈관내벽에 산화지질이 침착되어, 불안정한 동맥경화반이 생성되며, 이곳에 혈소판 등이 엉겨 붙어 혈전 및 색전이 발생하여 혈관이 점차 좁아지게 된다. 이는 뇌경색, 심근경색 등의 심혈관 질환을 발병시키는 등 사망의 직접적인 원인이 될 수 있다.
특히 고지혈증과 동맥경화증의 발병과의 상관성에 대한 연구들이 오래 전부터 진행되어 왔다. 지금까지의 연구들에 의하면 고지혈증, 특히 콜레스테롤이 높은 경우에는 동맥경화증의 발생을 촉진시킬 뿐만 아니라 동맥경화증을 불안정한 상태로 만들어 심혈관계 질환에 대한 위험성을 증가시키는 것으로 알려져 왔으며, 이러한 심혈관계 위험성 증가는 당뇨병이나 내당능장애(impaired glucosetolerance), 비만증, 고혈압, 죽상동맥경화증 및 지질이상 등의 대사성 증후군에 동반되어 나타난다는 보고가 많다.
고지혈증은 원인 질환의 유무에 따라 일차성(또는 원발성)과 이차성 고지혈증으로 분류하며, 증가하는 지질 종류에 따라 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 및 혼합형 등으로 나뉜다.
고지혈증의 약물요법으로는 현재 피브린산 유도체, HMG-CoA 환원효소 저해제, 니코틴산 유도체, 담즙산결합수지 등의 여러 가지 방법이 이용되고 있다.
피브린산 유도체는 혈중 중성지방의 농도를 감소시키고, 아포지단백 AⅠ과 AⅡ의 생산을 증가시켜 혈중 HDL-C 농도를 증가시키며 지금까지 중성지방을 낮추는데 가장 효과적인 약물로 알려져 있다. 주로 LDL-C는 정상수치이나 중성지방수치가 높아, 이에 대한 조절이 요구되는 경우, 피브린산 유도체를 처방하는 경우가 많다. 피브린산 유도체는 페노피브레이트(fenofibrate), 심피브레이트(simfibrate), 로니피브레이트(ronifibrate), 에토피브레이트(etofibrate), 클로피브레이트(clofibrate), 클리노피브레이트(clinofibrate), 베자피브레이트(bezafibrate), 시프로피브레이트(ciprofibrate), 겜피브로질(gemfibrozil), 등이 있으며 대표적으로 사용되는 약물로 페노피브레이트 및 겜피브로질이 있다. 특히 당뇨병 환자의 지질 병태는 중성 지질이 증가하는 경우가 대부분이며 죽상 동맥 경화의 병태 악화 지질 또한 중성 지질임은 주지의 사실인바 피브린산 유도체의 처방은 지질로 인한 합병증에 필수 처방이다.
HMG-CoA 환원효소 저해제의 대표적인 약물들인 스타틴계 약물들은 콜레스테롤 합성의 속도조절 단계인HMG-CoA를 메발론산으로 전환시키는 과정에 작용하는 효소인 HMG-CoA 환원효소를 저해하여 간세포에서 콜레스테롤 합성을 저해한다. 이로 인해 간세포 표면의 LDL 수용체 발현을 증가시켜, 혈중 LDL-C를 낮추는 효과가 있다. HMG-CoA 환원효소 저해제는 심바스타틴(simvastatin), 아토르바스타틴(atorvastatin), 플루바스타틴(fluvastatin), 세리바스타틴(cerivastatin), 로바스타틴(lovastatin), 피타바스타틴(pitavastatin), 프라바스타틴(pravastatin), 로슈바스타틴(rosuvastatin), 등이 있으며 대표적으로 사용되는 약물로 심바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 및 로슈바스타틴이 있다.
혈중 HDL-C를 올리는 페노피브레이트와 혈중LDL-C를 낮추는 HMG-CoA 환원효소 저해제를 병용 투여하면 상승효과를 나타낸다는 임상에 대한 연구가 많이 발표되어 왔다.
스코트(Scott M.Grundy)등의 문헌[The american journal of cardiology, vol. 95, feb 15, 2005, 462-468]에 의하면 심바스타틴의 단독치료군과 심바스타틴과 페노피브레이트의 병용투여군을 비교한 결과 각각 중성지방(TG), VLDL 수치가 23.6%, 25.1% 감소하였으며, HDL-C는 투여 전과 비교하여 18.6% 증가하였으며, 이 증가치는 심바스타틴의 단독투여군보다 두 배 정도 더 많이 증가한 수치로 페노피브레이트와 심바스타틴을 병용함으로써 상호 상승적 효과를 얻을 수 있음을 입증하고 있다.
글로리아 레나 베가(Gloria Lena Vega)등의 문헌[The american journal of cardiology vol 91 2003:956-960]은 고지혈증과 관련된 대사질병, 특히 관상동맥질환의 발생될 우려가 있는 경우 가장 탁월한 관리방법으로 HMG-CoA 환원효소 저해제의 대표인 심바스타틴과 페노피브레이트의 병용투여를 권하고 있다.
그러나 두 계열의 약물을 병용하는 경우 약물의 상승작용과 더불어 그 부작용의 발현 역시 증가되어 그 병용투여가 제한되는 데, 특히 HMG-CoA 환원효소 저해제의 부작용인 근육병증과 횡문근융해증의 위험을 증가시킨다.
피브린산 유도체의 대표적 약물인 페노피브레이트와 HMG-CoA환원효소 저해제의 대표적 약물인 심바스타틴은 모두 사이토크롬 P450의 영향을 받는데, 페노피브레이트는 CYP3A4의 주된 기질이면서 CYP2A6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19의 저해제이고, 심바스타틴 역시 마찬가지로 CYP3A4의 중요기질이며 CYP2C8, CYP2C9, CYP2D9를 저해한다. 따라서 두 약물을 병용 투여할 경우 페노피브레이트와 심바스타틴이 모두 CYP3A4의 경쟁적인 길항 작용으로 인해 혈중에서 심바스타틴 미대사체의 농도를 높이며, 이러한 심바스타틴 미대사체로 인하여 근육병증, 횡문근융해증 등의 부작용의 발현을 높이게 되는 것이다. 뿐만 아니라CYP2C8, CYP2C9 강하게 저해되면서 다른 약물들간의 상호작용 역시 발생하게 한다.
이러한 부작용은 피브린산의 하나인 겜피브로질과 세리바스타틴(현재는 판매중단)의 상호작용에서 발견되었으며 추후 그라햄(Graham)등의 문헌[JAMA(2004); 292:2585-2590]에 의하면 겜피브로질과 세리바스타틴의 복용시 겜피브로질의 단독복용시보다 약 292배정도 더 많이 횡문근융해증이 발생하였으며, 페노피브레이트와 아토바스타틴의 병용 시에도 아토바스타틴의 단독복용시보다 약41배정도 더 많은 횡문근융해증이 발생한다. 그리하여 두 약물군의 병용 투여 시에는 HMG-CoA 환원효소 저해제의 1일 복용량을 제한하거나 CPK(creatine phosphokinase) level을 측정하는 등의 신중을 기하고 있다.
횡문근융해증이란 골격근의 손상으로 근육 내 세포의 내용물이 순환계로 유리되어 발생하는 임상 증후군으로 근육통, 마비, 갈색의 소변을 보이고, 가장 심각한 합병증으로 급성 신부전을 일으키며, 근육병증은 근육통, 근무력감, 관절통 등의 소견을 보인다. 따라서, 이러한 부작용인 횡문근융해증 또는 근육병증의 예방 또는 진행정도를 모니터링하기 위해 골격근의 손상 정도를 알아보는 혈중 CPK level을 수시로 측정하게 된다.
이처럼 피브린산 유도체와 HMG-CoA 환원효소 저해제는 그 임상적 상승효과를 고려하여 단일 제제의 동시처방이 이루어지고 있으나, 상기 살핀 바와 같이 사이토크롬 P450에 경쟁적으로 작용하여 나타내게 되는 근육병증이나 횡문근융해증 등의 부작용 발현의 위험과 이에 따른 꾸준한 모니터링의 요구가 있다. 나아가 두 약물의 복용에 시간차를 두는 것이 그나마 부작용을 최소화 할 수 있는 방편일 것이나 실생활에서의 적용이 어려워 낮은 환자순응도가 보고되고 있다[JAMA 1990;264:71-75. Ann Intern Med 1990;112:228-230].
따라서, 피브린산 유도체와 HMG-CoA환원효소 저해제를 동시에 투여하여 그 상승효과를 얻으면서도, 이와 동시에 수반되는 상기와 같이 심각한 부작용의 발현은 방지할 수 있는 제제에 대한 요구가 계속되어 오고 있다.
이에, 본 발명자들은 상기와 같은 문제점을 해결하고 임상학적으로 병용투여를 가능케 하는 방법을 찾기 위하여 연구 노력한 끝에, 각 약물의 방출을 조절하여 시간 간격을 두고 용출하게 하는 약제학적 개념을 제제에 구현함으로써 약물 상호작용에 의한 부작용에 대한 위험성을 최소화할 수 있음을 확인하여 본 발명에 이르게 되었다.
고지혈증 치료에 매우 효과적인 피브린산 유도체와 HMG-CoA 환원효소 저해제제가 포함된 제제를 제공하는데 그 목적이 있다
본 발명은 약리학적 활성성분으로 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 피브린산 유도체를 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명은 약리학적 활성성분으로 HMG-CoA 환원효소 억제제, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 피브린산 유도체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명에서 'HMG-CoA 환원효소 억제제' 및 '피브린산 유도체'는 따로 특별한언급이 없는 한 HMG-CoA 환원효소 억제제, 및 피브린산 유도체, 또는 그들의 이성질체, 또는 그들의 약학적으로 허용되는 염을 의미한다.
본 발명의 약제학적 제제는 HMG-CoA 환원효소 억제제가 선방출되고 일정한 시간이 경과한 후 피브린산 유도체가 지연 방출되는 형태로 피브린산 유도체의 방출에 지연시간을 갖게 된다.
본 발명은 지연방출성 구획의 활성성분인 피브린산 유도체의 방출이선방출성 구획의 활성성분인 HMG-CoA 환원효소 억제제의 방출 개시 후 2시간 10시간 사이에, 바람직하게는 2시간 내지 6시간 사이에, 보다 바람직하게는 2시간 내지 4시간 사이에개시되는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명은 지연방출성 구획의 활성성분인 피브린산 유도체의 방출이선방출성 구획의 활성성분인 HMG-CoA 환원효소 억제제의 방출 개시 후 2시간 경과 시까지, 바람직하게는 4시간 경과 시까지, 보다 바람직하게는 5시간 경과 시까지, 단위제제 중 피브린산 유도체 총량의 0 내지 20%가 방출되는 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명에 의한 제제의 각 구성성분을 보다 상세히 설명하면 다음과 같다.
1. 선(先)방출성 구획
선방출성 구획은 본 발명의 약제학적 제제에 있어서 지연방출성 구획에 비해 먼저 방출되는 구획을 의미한다.
(1) 약리학적 활성성분
선방출성 구획의 약리학적 활성성분은 HMG-CoA 환원효소 억제제, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, HMG-CoA 환원효소 저해제는 심바스타틴, 아토르바스타틴, 플루바스타틴, 세리바스타틴, 로바스타틴, 피타바스타틴, 프라바스타틴, 로슈바스타틴, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있으며, 바람직하게는 심바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 로슈바스타틴, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염이다.
선방출성 구획의 HMG-CoA 환원효소 억제제 중 심바스타틴의 Tmax는 4시간이고, 아토르바스타틴의 Tmax는 4시간이고, 피타바스타틴의 Tmax는 1시간 미만 이고, 로슈바스타틴의 Tmax는 3~5시간으로 1시간~5시간 사이의 Tmax를 갖는다.
선방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 심바스타틴으로 약 0.1 ~ 200mg 포함할 수 있으며, 바람직하게는 약 0.2~100mg, 보다 바람직하게는 약 5~80mg 포함할 수 있다.
선방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 아토르바스타틴으로 약 0.1 ~ 200mg 포함할 수 있으며, 바람직하게는 약 0.2~100mg, 보다 바람직하게는 약 10~80mg 포함할 수 있다.
선방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 피타바스타틴 칼슘으로 약 0.1 ~ 200mg 포함할 수 있으며, 바람직하게는 약 0.2~100mg, 보다 바람직하게는 약 1~2mg 포함할 수 있다.
선방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 로슈바스타틴으로 약 0.1 ~ 200mg 포함할 수 있으며, 바람직하게는 약 0.2~100mg, 보다 바람직하게는 약 5~40mg 포함할 수 있다.
선방출성 구획 중 심바스타틴, 아토르바스타틴, 피타바스타틴, 로슈바스타틴은 방출개시 후 2시간 이내에, 바람직하게는 1시간 이내에, 단위제제 중 활성성분 총량의 약 75 % 이상, 바람직하게는 85% 이상이 방출되어 약효를 신속하게 나타낼 수 있다.
(2) 약제학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명의 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제, 안정화제 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 유당, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 붕해제는 전분글리콘산나트륨, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 알긴산나트륨 또는 알긴산 등의 알긴류 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류 구아검, 잔탄검 등의 검류 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의혼합물을 사용할 수 있다.
약학적으로 허용가능한 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아르산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 등, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴 모노레이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할수 있다.
약학적으로 허용가능한 안정화제는 아스코르빈산, 구연산, 부틸히드록시 아니솔, 부틸히드록시 톨루엔, 토코페롤 유도체 등을 사용할 수 있다.
이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
2. 지연방출성 구획
지연방출성 구획은 본 발명에 의한 약제학적 제제에 있어서 선방출성 구획 활성성분의 방출 일정 시간 후에 그 활성성분이 방출되는 구획을 의미한다. 지연방출성 구획은 (1)약리학적 활성성분인 피브린산 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용되는 염 및 (2-1)방출제어물질 또는 (2-2)삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제를 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
(1) 약리학적 활성성분
지연방출성 구획의 약리학적 활성성분은 피브린산 유도체, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용되는 염을 포함하며, 필요에 따라 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서, 피브린산 유도체는 페노피브레이트, 심피브레이트, 로니피브레이트, 에토피브레이트, 클로피브레이트, 클리노피브레이트, 베자피브레이트, 시프로피브레이트, 겜피브로질, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있으며, 바람직하게는 페노피브레이트, 겜피브로질, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염일 수 있다.
지연방출성 구획의 피브린산 유도체 중 페노피브레이트의 Tmax는 6~8시간이고, 겜피브로질의 Tmax는 1~2시간으로 1시간~8시간 범위의 Tmax를 갖는다.
지연방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 페노피브레이트으로서 약 1 ~ 1000mg 포함할 수 있으며, 바람직하게는 약 2~500mg, 보다 바람직하게는 약 40~200mg 포함할 수 있다.
지연방출성 구획 중 활성성분은 단위제제 중 겜피브로질으로 약 1 ~ 2000mg 포함할 수 있으며, 바람직하게는 약 100~1200mg, 보다 바람직하게는 약 300~600mg 포함할 수 있다.
약리활성성분인 피브린산 유도체는 HMG-CoA 환원효소 억제제의 방출 개시 후, 2시간 경과 시까지, 바람직하게는 4시간 경과 시까지, 보다 바람직하게는 5시간 경과 시까지, 단위제제 중 피브린산 유도체 총량의 0 내지 20%가 방출되며 그 결과 약효 발생시간을 지연시킨다.
(2-1) 방출제어물질
본 발명의 제제 중 지연방출성 구획은 활성성분의 방출을 제어하기 위하여, 약학적으로 허용가능한 물질을 말하며, 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 및 이들의혼합물로 이루어진 군에서 선택된 방출제어물질을 포함하며, 바람직하게는 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 장용성 고분자 및 수불용성 중합체 또는 소수성 화합물과의 혼합물, 소수성 화합물 및 친수성 고분자의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다.
상기 방출제어물질은 피브린산 1 중량부에 대하여, 0.05 ~ 100 중량부, 바람직하게는 0.01 ~ 20 중량부를 포함한다. 방출제어물질이 0.05중량부 미만일 경우 충분한 지연 시간을 갖기 어려울염려가 있고, 100중량부 초과시 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간의 10시간 이상이 되어 지나치게 길어지는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서 장용성 고분자는 pH 5 미만의 산성 조건하에서 불용성이거나 또는 안정한 것으로, pH 5 이상의 조건하에서 용해되거나 또는분해되는 고분자를 말하며, 예컨대 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 상기 장용성셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트, 및 메틸히드록시에틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체(Acryl-eze Colorcon 미국), 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체(예컨대, 유드라짓L 100, 유드라짓 S, 에보닉, 독일), 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체(예컨대, 유드라짓 L 100-55, 에보닉, 독일) 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-아크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 히프로멜로오스프탈레이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 아크릴산메타크릴산 공중합체, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테르 공중합체, 폴리비닐아세테이트프탈레이트 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 히프로멜로오스프탈레이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 아크릴산메타크릴산 공중합체, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체 중에서 선택된 1종 이상 일 수 있다.
본 발명에 의한 장용성 고분자는 제제 총중량에 대하여 5~80중량%, 바람직하게는 10~30중량%로 포함될 수 있으며, 5중량% 미만인 경우에는 산성조건에서 용해되거나 안정하지 못한 문제점이 있고, 80중량% 초과인 경우에는 염기성조건 하에서도 용해되지 않는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서 수불용성 중합체는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 고분자를 말하며, 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체[예: 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 NE30D), 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트클로라이드)공중합체(예컨대, 유드라짓 RS PO) 등], 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택될 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트) 공중합체, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트, 폴리(에틸아크릴레이트-메틸 메타크릴레이트-트리메틸아미노에틸메타크릴레이트클로라이드)공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 의한 수불용성 중합체는 제제 총중량에 대하여 5~80중량%, 바람직하게는 10~30중량%로 포함될 수 있으며, 5중량% 미만인 경우에는 충분한 지연 시간을 갖기 어려운 문제점이 있고, 80중량% 초과인 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 지연시간의 9시간 이상이 되어 지나치게 길어지는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서 소수성 화합물은 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되지 않는 물질을 말하며, 예컨대 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다. 상기 지방산및 지방산 에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 중에서 선택된 하나 이상; 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 하나 이상이다. 바람직하게는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 스레아린산, 세틸알코올, 카르나우바왁스, 비검 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 글리세릴 베헤네이트, 스레아린산, 세틸알코올, 카르나우바왁스 중에서 선택된 1종 이상 일 수 있다.
본 발명에 의한 소수성 화합물은 제제 총중량에 대하여 5~80중량%, 바람직하게는 10~30중량%로 포함될 수 있으며, 5중량% 미만인 경우에는 약물의 방출에 전혀 영향을 주지 못하는 문제점이 있고, 80중량% 초과인 경우에는 약물의 방출이 일어나지 않거나 제형화하기 어려운 문제점이 있다.
본 발명에 있어서 친수성 고분자는 약물의 방출을 제어하는 약제학적으로 허용가능한 물에 용해되는 고분자 물질을 말하며, 예컨대 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있다. 상기 당류는덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 및 아밀로펙틴 중에서 선택된 하나 이상; 상기 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체(예컨대, 유드라짓 E100, 에보닉, 독일); 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머일 수 있으며, 바람직하게는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 구아검, 잔탄검, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 잔탄검, 폴리비닐 피롤리돈 중에서 선택된 1종 이상 일 수 있다.
본 발명에 의한 친수성 고분자는 제제 총중량에 대하여 5~80중량%, 바람직하게는 10~30중량%로 포함될 수 있으며, 5중량% 미만인 경우에는 정제의 붕해에 전혀 영향을 주지 못하는 문제점이 있고, 80중량% 초과인 경우에는 붕해 및 방출을 제어 하기 힘든 문제점이 있다.
본 발명에 있어서 바람직한 방출제어물질은 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스(히드록시프로필메틸셀룰로오스), 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있고 보다 바람직하게는 폴리비닐아세테이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것이거나 폴리비닐아세테이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
(2-2) 삼투압 조절제 및 반투과성막 코팅기제
본 발명의 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며, 반투과성막 코팅기제로 코팅된 구획일 수 있다.
본 발명에 있어서 반투과성막 코팅기제는 약학적으로 사용가능한 코팅기제로서, 약학적 제제의 코팅층에 배합하여 일부 성분은 통과시키지만, 다른 성분은 통과시키지 않는 막을 형성하는데 사용하는 물질을 말하며 예컨대 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으며, 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 트리아세테이트 중에서 선택된 1종 이상일 수 있고, 보다 바람직하게는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스 중에서 선택된 1종 이상일 수 있다.
본 발명에 의한 반투과성막 코팅기제는 제제 총중량에 대하여 5~80중량%, 바람직하게는 10~30중량%로 포함될 수 있으며, 5중량% 미만인 경우에는 목적하는 반투과성막을 형성하기 어려운 문제점이 있고, 80중량% 초과인 경우에는 모든 성분이 통과되지 않을 수 있는 문제점이 있다.
본 발명에 있어서 삼투압조절제는 삼투압의 원리를 이용하여 약물의 방출속도를 조절하는데 사용되는 성분을 말하며 예컨대 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것일 수 있으며, 바람직하게는 염화나트륨을 사용한다.
본 발명에 의한 삼투압조절제는 제제 총중량에 대하여 1~80중량%, 바람직하게는 2~50중량%로 포함될 수 있으며, 1중량% 미만인 경우에는 삼투압이 형성되지 않는 문제점이 있다.
(3) 약제학적으로 허용가능한 첨가제
본 발명의 제제는 또한 본 발명의 효과를 해치지 않는 범위 안에서 약제학적으로 허용 가능한희석제, 결합제, 붕해제, 윤활제 등의 첨가제를 사용하여 제제화할 수 있으며, 제제 총 중량의1~95중량%, 바람직하게는 5~90중량%로 포함될 수 있으며, 1중량% 미만인 경우에는 제형화의 문제점이 있고, 95중량% 초과인 경우에는 경구투여하기 힘든 문제점이 있다.
약제학적으로 허용가능한 희석제는 전분, 미세결정성셀룰로오스, 유당, 포도당, 만니톨, 알기네이트, 알칼리토금속류염, 클레이, 폴리에틸렌글리콜, 디칼슘포스페이트, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 결합제는 전분, 미세결정성 셀룰로오스, 고분산성 실리카, 만니톨, 자당, 락토스, 폴리에틸렌글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 천연검, 합성검, 코포비돈, 젤라틴, 또는 이들의 혼합물 등을 사용할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 붕해제는 나트륨전분글리콜레이트, 옥수수전분, 감자전분 또는 전젤라틴화전분 등의 전분 또는 변성전분 벤토나이트, 몬모릴로나이트, 또는 비검(veegum) 등의 클레이 미세결정성셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 또는 카르복시메틸셀룰로오스 등의 셀룰로오스류 알긴산나트륨 또는 알긴산등의 알긴류 크로스카멜로스(croscarmellose)나트륨 등의 가교 셀룰로오스류 구아검, 잔탄검 등의 검류 가교 폴리비닐피롤리돈(crospovidone) 등의 가교 중합체 중탄산나트륨, 시트르산 등의 비등성 제제, 또는 이들의 혼합물을 사용할 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 윤활제는 탈크, 스테아린산, 스테아르산 마그네슘, 스테아린산 칼슘 등, 라우릴설페이트나트륨, 수소화식물성오일, 나트륨벤조에이트, 나트륨스테아릴푸마레이트, 글리세릴 베헤네이트, 글리세릴모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트 및 폴리에틸렌글리콜 등을 사용할 수 있다.
이외에도 착색제, 향료 중에서 선택된 다양한 첨가제로서 약제학적으로 허용 가능한 첨가제를 선택 사용하여 본 발명의 제제를 제제화할 수 있다.
본 발명에서 사용가능한 첨가제의 범위가 상기 첨가제를 사용하는 것으로 한정되는 것은 아니며, 상기한 첨가제는 선택에 의하여 통상 범위의 용량을 함유하여 제제화할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며, 예를 들어 나정, 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제, 분말제, 과립제, 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있으며, 바람직하게는 이층정, 유핵정, 또는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제를 포함하는 캡슐제 등으로 제형화 할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태일 수 있다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅층으로 구성된 필름코팅정 형태일 수 있으며, 필름코팅층이 용해함에 따라 필름코팅층의 HMG-CoA 환원효소 저해제가 먼저 용출되게 된다. 본 발명에 따른 필름코팅정의 바람직한 지연방출성 구획은 방출제어물질로 드라이코팅된 것을 포함한다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획과 선방출성 구획을 구성하는 과립물에 약제학적인 첨가제를 혼합하고, 다중 타정기를 사용하여 각층이 평행한 2층정 혹은 3층정으로 타정하여 얻어진, 지연방출성 구획과 선방출성 구획이 평형하게 다층구조를 이루는 다층정 형태일 수 있다. 이 제제는 층별로 선방출과 지연방출이 가능하도록 제제화된 경구 투여용정제이다.
또한, 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태일 수 있다. 상기 유핵정은 삼투성 유핵정일 수 있으며, 상기 삼투성 유핵정은 지연방출을 위해 삼투압조절제를 정제의 내부에 함유하게 하여 타정한 후, 반투과성막 코팅기제로 정제의 표면을 코팅하여 이를 내핵정으로 하고, 선방출성 구획을 구성하는 과립물을 약제학적인 첨가제와 혼합한 뒤 외층으로 하여 타정함으로써 지연방출성의 내핵정을 갖고 상기 내핵정의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 제형이다.
본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제와 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태일 수 있다. 본 발명에 의한 캡슐제 중 지연방출성 구획은 방출제어물질을 코팅된 것일 수 있으며, 상기 방출제어물질은 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 또는 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있으며 바람직하게는 폴리비닐아세테이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있고 보다 바람직하게는 히프로멜로오스와 카르나우바 왁스의 혼합물, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트와 폴리비닐아세테이트의 혼합물, 또는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트와 카르나우바 왁스와의 혼합물 등일 수 있다.
본 발명의 제제는 지연방출성 구획, 또는/및 선방출성 구획의 외부에 코팅층을 추가로 형성할 수 있다. 즉 지연방출성 구획, 또는/및 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제 등의 표면에 방출제어 또는 제제 안정을위한 목적으로 코팅을 할 수 있다.
또한 본 발명의 약제학적 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태일 수 있으며, 구체적으로 본 발명은선방출성 구획을 구성하는 입자, 과립물, 펠렛, 또는 정제를 제조하고, 지연방출성 구획을 구성하는 과립물, 펠렛 또는 정제를별도로 제조하여, 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 형태로 제조한 키트 형태일 수 있다.
상기 키트는 지연방출성 구획의 단위제형, 선방출성 구획의 단위제형, 및 상기 지연방출성 구획과 선방출성 구획의 단위제형을 포장하는 포장용기로 구성될 수 있으며, 포장용기는 지연방출성 구획의 단위제형과 선방출성 구획의 단위제형 각각을 별도로 포장하거나 함께 포장하는 형태일 수 있다.
본 발명에 따른 제제는, 추가의 코팅이 없는 나정 등의 상태로도 제공되지만, 필요에 따라 상기 제제의 외부에 코팅층을 형성시켜, 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정제 또는 코팅 캡슐제형태의 제제일 수 있다. 코팅층을 형성함으로써, 활성성분의 안정성을 더욱 확보할 수 있는 제제를 제공할 수 있다.
코팅층을 형성하는 방법은 정제층의 표면에 필름상의 코팅층을 형성할 수 있는 방법 중에서 당업자의 선택에 의하여 적절히 선택할 수 있으며, 유동층 코팅법, 팬 코팅법, 드라이코팅법 등의 방법을적용할 수 있으며, 바람직하게는 팬 코팅법을 적용할 수 있다.
코팅층은 피막제, 피막 보조제 또는 이들의 혼합물을 사용하여 형성할 수 있으며, 구체적으로 피막제는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등과 같은 셀룰로오스 유도체, 당 유도체, 폴리비닐 유도체, 왁스류, 지방류, 젤라틴, 또는 이들의혼합물 등을 사용할 수 있고, 피막 보조제는 폴리에틸렌글리콜, 에틸셀룰로오스, 글리세라이드류, 산화티탄, 탈크, 디에틸프탈레이트, 또는 이들의혼합물 등을 사용할 수 있다. 본 발명에있어서 코팅층은 또한 방출제어물질을 추가로 포함할 수 있는데, 상기 방출제어물질은 예컨대 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 또는 이들의혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것일 수 있다.
코팅층은 정제 총 중량에 대하여 0.5 ~ 100 중량% 범위로 포함할 수 있다.
본 발명은 저녁 투여용인 약제학적 제제를 제공한다.
본 발명은 고지혈증 치료 및 예방용 조성물을 제공한다.
본 발명은 본 발명의 약제학적 제제를 포유류에게 투여하는 단계를 포함하는 고지혈증 치료 및 예방 방법을 제공한다.
고지혈증은 원인 질환의 유무에 따라 일차성(또는 원발성)과 이차성 고지혈증으로 분류하며, 증가하는 지질 종류에 따라 고콜레스테롤혈증, 고중성지방혈증 및 혼합형 등이 있다.
본 발명은 또한 고혈압, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의고지혈증의 치료 및 예방용 조성물을 제공한다.
본 발명의 약제학적 제제는 당 분야의 적절한 방법으로, 일예로 Remington's Pharmaceutical Science(최근판), Mack Publishing Company, Easton PA에 개시되어 있는 방법을 이용하여 각 질환에 따라 바람직하게 제제화 할 수 있으며, 구체적으로 이하의 단계에 의할 수 있다.
제 1 단계는 피브린산 유도체를 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 반투과성막 코팅기제 및 삼투압 조절제 중에서 선택된 방출제어 물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 투여하여 혼합, 제립 혹은 코팅방법을 통해 지연방출성 과립 또는 정제를얻는 단계이다.
제 2 단계는 HMG-CoA 환원효소 저해제를 약제학적으로 허용되는 통상의 첨가제와 혼합, 연합, 건조 및 제립 등과 같은 경구 고형제를 생산하기 위한 통상의 과정을 통하여 얻어진 선방출성 과립, 정제를 얻는 단계이다. 제 3 단계는 상기 제 1 단계 및 제 2 단계에서 얻어진 각각의 과립 혹은 정제를 약제학적인 부형제와 혼합하여 타정 또는 충전하여 경구 투여용 제제를 얻는 단계이다.
상기 제 1 단계와 상기 제 2 단계는 순서를 바꾸거나, 동시에 실시할 수 있다.
상기 과정에 의하여 본 발명의 복합제제가 제조될 수 있으며, 제제화 방법을 보다 상세하게 설명하면 다음과 같으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[가] 2상의 매트릭스 정제의 제조
제 1 단계에서 얻어진 입자 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅한 후, 제 2 단계에서 제조한 과립과 혼합하여 일정량의 무게로 타정하여 정제를 제조한다.　얻어진 정제를 안정성 또는 성상 개선의 목적으로 필요에 따라 필름 코팅을 할 수 있다.
[나] 활성성분을 함유한 필름코팅정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅하여 정제를 제조한 후, 따로 선방출구획의 약물을 수용성의 필름코팅용액에 용해 또는 분산시킨 후 제 1 단계에서 얻은 정제 외층에코팅함으로써 필름코팅에 활성성분을 함유한 경구투여형 필름코팅정제를 제조할 수 있다.
[다] 다층정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립과 제 2 단계에서 얻어진 과립을 추가하여 다층정 타정기를 이용하여 2층정으로 제조할 수 있다. 제형설계 또는 필요에 따라 방출 보조층을 추가하여 3층 또는 그 이상의 다층정을 제조하거나 코팅하여 코팅 다층정을 제조할 수 있다.
[라] 유핵정의 제조
제 1 단계에서 얻어진 코팅정 또는 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 후 일정량으로 타정하여 그대로 혹은 추가로 코팅을 하여 내핵으로 한 후, 제 2 단계에서 얻은 과립과 함께 유핵정타정기로 타정하여 1단계 정제의 표면을 선방출층이 둘러싼 형태의 유핵정을 제조하거나 코팅하여 코팅 유핵정을 제조할 수 있다.
[마] 캡슐제(과립 또는 정제 함유)의 제조
제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제와, 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의 캡슐에 각 주성분유효량 해당 량만큼 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
[바] 캡슐제(펠렛)의 제조
(1) 피브린산 유도체와 방출제어물질 또는 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 필요에 따라 방출제어물질 단독 또는 2종 이상을 사용하여 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시킨 후 코팅, 건조한 후 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 제 3 단계에서 얻은 정제와 혼합 후 캡슐에충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
(2)　HMG-CoA 환원효소 저해제와 제제학적으로 허용 가능한 첨가제를 물, 유기용매, 또는 혼합용매에 용해시키거나 현탁시켜 설탕 구형과립에 코팅, 건조 후 제상기에 베타 아드레날린 차단제를 함유한 방출제어 펠렛과 혼합 후 캡슐에 충전하여 캡슐제를 제조할 수 있다.
[사] 캡슐을 포함하는 캡슐의 제조
(1) 제 1 단계에서 얻어진 과립을 그대로 또는 방출제어물질로 추가 코팅하고 건조한 과립 또는 정제를 캡슐에 충진 한다.
(2) 제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량과 위 (1)에서 제조된 캡슐을 넣어서 캡슐제를 제조할 수 있다.
[아] 지연방출 캡슐을 포함하는 캡슐의 제조
(1) 피브린산 유도체와 제제학적으로 허용 가능한 첨가제와 같이 캡슐에 충진 한 후 제 1 단계의 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 반투과성막 코팅기제 및 삼투압 조절제 중에서 선택된 방출제어 물질 1종 또는 2종과 약제학적으로 사용되는 통상의 첨가제를 이용하여 코팅방법으로 제조할 수 있다.
(2)　제 2 단계에서 얻은 과립 또는 정제를 캡슐충전기에 넣고 일정 크기의캡슐에 각 주성분 유효량 해당 량과 위 (1)에서 제조된 캡슐을 넣어서 캡슐제를 제조할 수 있다.
[자] 키트의 제조
제 1 단계에서 얻어진 피브린산 유도체 함유 제제와, 제 2 단계에서 얻은 HMG-CoA 환원효소 저해제 함유 제제를 호일, 블리스터, 병 등에 같이 충전하여 동시에 복용이 가능한 키트로 제조할 수 있다.
본 발명 제제의 인체 투여량은 체내에서 활성성분의 흡수도, 불활성화율 및 배설속도, 환자의 연령, 성별 및 상태 등에 따라 적절히 선택되어 지질저하작용 및 합병증 예방 작용을 발휘토록 할 수 있다.
본 발명의 약제학적 제제는 치료 및 예방에 매우 효과적이고 고혈압, 당뇨병, 비만증, 고지혈증, 관상 동맥질환 등이 복합적으로 나타나는 이른바 대사성 증후군을 지닌 자들의 고지혈증의 치료 및 예방용 조성물을 제공한며 환자순응도 향상, 약물전달시간의 최적화, 약물상호작용의 회피 및 부작용의 감소효과를 나타내는 제제를 제공한다.
본 발명에 의하여 제공되는 약제학적 제제는 복용 즉시 HMG-CoA 환원효소 저해제가 먼저 방출 흡수되어 간에서 활성형으로 전환되게 하고 비활성형 대사물은 사이토크롬 P450에 의해 철저히 대사되어 배설되게 하고, 충분한 시간차를 두고 뒤 이어서 피브린산 유도체가 대사되어 소실되게 함으로써 피브린산 유도체의 사이토크롬 P450에 대한 경쟁 및 억제작용이 HMG-CoA 환원효소 저해제에 대해 아무런 영향을 미치지 않는 효과를 제공한다. 이에 따라 양자의 병용 투여에 의한 부작용을 최소화한다. 이뿐만 아니라 간편하게 1회에 복용함으로 복용편의성 증가에 따른 높은 환자순응도도 갖는다.
본 발명의 제제는 두 활성성분이 시간차를 두고 방출할 수 있도록 각각 용출되는 시간을 제어가능케하는 방출제어물질을 차별성 있게 사용함으로써 활성성분을 특정 속도로 시간차를 두고 방출되게 하여, 따로따로 동시에 복용하는 복합 처방에 비해 만성 순환기 질환의 예방과 치료에서 약리학적, 임상학적, 과학적 및 경제적으로 보다 유용한 효과를 제공한다.
본 발명의 복합 제제는 고콜레스테롤혈증 치료에 우수한 상승효과를 제공하며, 바람직하게는 중성지방과 LDL-C치가 높은 환자의 치료 등에 적절히 사용될 수 있다.
도 1은 실시예24, 26, 28, 29의 약제학적 제제 및 비교제제의 용출률을 나타낸 그래프이다.
도 1은 실시예 30, 32, 33, 41의 약제학적 제제 및 비교제제의 용출률을 나타낸 그래프이다.
본 발명의 이점 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 상세하게 후술되어 있는 실시예들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 발명은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라서로 다른 다양한 형태로 구현될 것이며, 단지 본 실시예들은 본 발명의 개시가 완전하도록 하고, 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 발명의 범주를 완전하게 알려주기 위해 제공되는 것이며, 본 발명은 청구항의 범주에 의해 정의될 뿐이다.
<실시예 1>　심바스타틴 선방출성 과립 제조
표 1에 나타난 성분 및 함량으로 심바스타틴, 미결정셀룰로오스, 만니톨, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 스피드믹서(Lab. Pharma Mixer, Diosna, 이하 동일기종 사용)를 사용하여 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 부틸화히드록시아니솔, 및 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 심바스타틴 선방출성 과립을 제조하였다.
표 1
Figure PCTKR2009002617-appb-T000001
<실시예 2>　심바스타틴 선방출성 펠렛 제조
표 2에 나타난 성분 및 함량으로 슈가비드에 심바스타틴, 부틸화히드록시아니솔, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 전분글리콜산나트륨을 정제수에 10%(v/v)가 되도록 분산 및 용해시킨 액을 유동층 과립기(GPCG 1, Glatt, 이하 동일기종 이용)를 이용하여 분무하여 코팅한 다음 건조하여 심바스타틴 선방출성 펠렛을 제조하였다.
표 2
Figure PCTKR2009002617-appb-T000002
<실시예 3>　아토르바스타틴칼슘 선방출성 과립 제조
표 3에 나타난 성분 및 함량으로 아토르바스타틴, 탄산칼슘, 크로스카멜로오스나트륨, 전호화전분, 및 미결정셀룰로오스를 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스, 및 폴리소르베이트80을 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 스피드믹서를 사용하여 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 아토르바스타틴 선방출성 과립을 제조하였다.
표 3
Figure PCTKR2009002617-appb-T000003
<실시예 4> 아토르바스타틴칼슘 선방출성과립 제조
표 3에 나타난 성분 및 함량으로 실시예3과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
<실시예 5>　피타바스타틴칼슘 선방출성 과립 제조
표 4에 나타난 성분 및 함량으로 피타바스타틴칼슘, 유당, 히프로멜로오스, 및 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 정제수에 위 혼합물과 스피드믹서를 사용하여 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 메타규산알루민산마그네슘, 및 스테아르산마그네슘을 투입한뒤 혼합하여 피타바스타틴 선방출성 과립을 제조하였다.
표 4
Figure PCTKR2009002617-appb-T000004
<실시예 6> 피타바스타틴칼슘 선방출성과립 제조
표 4에 나타난 성분 및 함량으로 실시예3과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
<실시예 7>　로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립 제조
표 5에 나타난 성분 및 함량으로 로슈바스타틴칼슘, 미결정셀룰로오스, 유당, 삼염기칼슘인산염, 및 크로스포비돈을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 스피드믹서를 사용하여 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한뒤 혼합하여 로슈바스타틴 선방출성 과립을 제조하였다.
표 5
Figure PCTKR2009002617-appb-T000005
<실시예 8> 로슈바스타틴칼슘 선방출성과립 제조
표 5에 나타난 성분 및 함량으로 실시예3과 동일한 방법을 사용하여 제조하였다.
<실시예 9> 장용성 고분자를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 과립 제조
표 6에 나타난 성분 및 함량으로 페노피브레이트, 미결정셀룰로오스, 폴록사머188, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 이 액을 위 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 80%(v/v)에탄올에 8%(w/w)가 되도록 용해시킨 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 페노피브레이트 지연방출성 과립을 제조하였다.
표 6
Figure PCTKR2009002617-appb-T000006
<실시예 10> 장용성 고분자를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 정제 제조
표 6에 나타난 성분 및 함량으로 페노피브레이트, 미결정셀룰로오스, 폴록사머188, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 스피드믹서를 사용하여 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 7.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기(MRC-33, Sejong 이하 동일기종 사용)에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 80%에탄올에 8%(w/w)가 되도록 용해시켜 제조한 액을 가지고 코팅기(SFC-30F, Sejong)를 이용하여 코팅하여 페노피브레이트 지연방출성 정제를 제조하였다.
<실시예 11> 장용성 고분자를 이용하여 드라이코팅한 페노피브레이트 지연방출성 정제 제조
표 6에 나타난 성분 및 함량으로 페노피브레이트, 미결정셀룰로오스, 폴록사머188, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 스피드믹서를 사용하여 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 7.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 내핵으로 하고 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 미결정셀룰로오스, 및 스테아르산마그네슘의 혼합물과 함께 12 mm 펀치가 장착된 유핵정타정기(RUD-1, Killian)에서 타정하여 드라이코팅된 페노피브레이트 지연방출성 유핵정을 제조하였다.
<실시예 12> 장용성고분자를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 펠렛 제조
표 7에 나타난 성분 및 함량으로 슈가비드에 페노피브레이트, 폴록사머188, 히드록시프로필셀룰로오스, 및 전분글리콜산나트륨을 정제수에 분산 및 용해시킨 액을 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 코팅하였다. 별도로 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 80%에탄올에 8%(w/w)가 되도록 용해시켜 제조한 액을 위 비드에 다시 분무하여 코팅한 후 건조하여 페노피브레이트의 지연방출성 펠렛을 제조하였다.
표 7
Figure PCTKR2009002617-appb-T000007
<실시예 13> 장용성 고분자와 수불용성 중합제를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 정제 제조
표 9에 나타난 성분 및 함량으로 페노피브레이트, 미결정셀룰로오스, 폴록사머188, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 스피드믹서를 사용하여 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 7.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 및 콜리코트 SR30D(Kollicoat SR 30D, 폴리비닐아세테이트 27%, 포비돈 2.7%, 소디움라우릴설페이트 0.3%, 및 정제수 70%, Basf)를 80%에탄올에 8%(w/w)가 되도록 용해시켜 제조한 액을 가지고 코팅기를 이용하여 코팅하여 페노피브레이트 지연방출성 정제를 제조하였다.
표 8
Figure PCTKR2009002617-appb-T000008
<실시예 14> 장용성 고분자와 소수성화합물을 이용한 겜피브로질 지연방출성 정제 제조
표 9에 나타난 성분 및 함량으로 겜피브로질, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 스피드믹서를 사용하여 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 7.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 및 카르나우바왁스를 80%에탄올에 8%(w/w)가 되도록 용해, 및 분산시켜 제조한 액을 가지고 코팅기를 이용하여 코팅하여 겜피브로질 지연방출성 정제를 제조하였다.
표 9
<실시예 15> 수불용성 중합체를 이용한 겜피브로질 지연방출성 과립 제조
표 10에 나타난 성분 및 함량으로 겜피브로질, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 위 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 콜리코트SR30D를 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 겜피브로질 지연방출성 과립을 제조하였다.
표 10
Figure PCTKR2009002617-appb-T000010
<실시예 16> 수불용성 중합체를 이용한 겜피브로질 지연방출성 정제 제조
표 10에 나타난 성분 및 함량으로 겜피브로질, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 스피드믹서를 사용하여 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 7.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 콜리코트SR30D로 코팅하여 겜피브로질 지연방출성 정제를 제조하였다.
<실시예 17> 소수성화합물 및 친수성고분자를 이용한 겜피브로질 지연방출성 과립 제조
표 11에 나타난 성분 및 함량으로 겜피브로질, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 위 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 및 폴리에틸렌글리콜6000을 정제수에 10%(v/v)가 되도록 분산시킨 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 겜피브로질 지연방출성 과립을 제조하였다.
표 11
Figure PCTKR2009002617-appb-T000011
<실시예 18> 소수성화합물 및 친수성고분자를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 과립 제조
표 12에 나타난 성분 및 함량으로 페노피브레이트, 미결정셀룰로오스, 폴록사머188, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 이 액을 위 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 및 폴리에틸렌글리콜6000을 정제수에 10%(v/v)가 되도록 분산시켜 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 페노피브레이트 지연방출성 과립을 제조하였다.
표 12
Figure PCTKR2009002617-appb-T000012
<실시예 19> 친수성고분자를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 과립 제조
표 13에 나타난 성분 및 함량으로 페노피브레이트, 미결정셀룰로오스, 폴록사머188, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 이 액을 위 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 히드록시프로필셀룰로오스, 및 폴리에틸렌글리콜6000을 정제수에 10%(v/v)가 되도록 녹인 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조 하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 페노피브레이트 지연방출성 과립을 제조하였다.
표 13
Figure PCTKR2009002617-appb-T000013
<실시예 20> 친수성고분자를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 정제 제조
표 13에 나타난 성분 및 함량으로 페노피브레이트, 미결정셀룰로오스, 폴록사머188, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 스피드믹서를 사용하여 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 7.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 히드록시프로필셀룰로오스 및 폴리에틸렌글리콜6000을 정제수에 10%(v/v)가 되도록 녹여 제조한 코팅액으로 코팅하여 페노피브레이트 지연방출성 정제를 제조하였다.
<실시예 21> 삼투성반투과막 및 삼투압조절제를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 과립 제조
표 14에 나타난 성분 및 함량으로 페노피브레이트, 미결정셀룰로오스, 폴록사머188, 전분글리콜산나트륨, 및 염화나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 이 액을 위 혼합물에 유동층 과립기를 이용하여 분무하여 과립을 형성하였다. 따로 에틸셀룰로오스를 메틸렌클로라이드와 에탄올의1:1 혼합액에 8%(w/w)가 되도록 용해시킨 후 위에서 형성된 과립에 분무하여 과립을 코팅한 다음 건조하였다. 상기 과립물에 스테아르산마그네슘 투입한 뒤 혼합하여 페노피브레이트 지연방출성 과립을 제조하였다.
표 14
Figure PCTKR2009002617-appb-T000014
<실시예 22> 삼투성반투과막 및 삼투압조절제를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 정제 제조
표 14에 나타난 성분 및 함량으로 페노피브레이트, 미결정셀룰로오스, 폴록사머188, 전분글리콜산나트륨, 및 염화나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 스피드믹서를 사용하여 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 7.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제에 에틸셀룰로오스를 메틸렌클로라이드와 에탄올의 1:1 혼합액에 8%(w/w)가 되도록 용해시켜 제조한 코팅액으로 코팅하여 페노피브레이트 지연방출성 정제를 제조하였다.
<실시예 23> 아토르바스타틴칼슘 - 페노피브레이트 2상의 메트릭스 정제 제조
상기 실시예 4의 아토르바스타틴칼슘 선방출성 과립(아토르바스타틴칼슘으로서 10.85 mg 해당량)과 실시예 9의 장용성고분자를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 과립(페노피브레이트 로서 160 mg 해당량)을 혼합한 다음 직경 10 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기로 타정하였다. 타정이 완료된 2상의 메트릭스 정제를 표15에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 녹인 코팅액으로 코팅하였다.
표 15
Figure PCTKR2009002617-appb-T000015
<실시예 24> 심바스타틴칼슘을 코팅층에 함유한 페노피브레이트 필름코팅정의 제조
상기 실시예 10의 장용성고분자를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 정제(페노피브레이트로서 160 mg 해당량)에 표16에 나타난성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록분산 용해시킨 코팅액으로 코팅하여 심바스타틴칼슘을 코팅층에 함유한 필름코팅정 정제를 제조하였다.
표 16
Figure PCTKR2009002617-appb-T000016
<실시예 25> 심바스타틴칼슘을 코팅층에 함유한 페노피브레이트 유핵필름코팅정의 제조
상기 실시예 11의 장용성고분자를 드라이코팅으로 이용한 페노피브레이트 지연방출성 유핵정(페노피브레이트 로서 160 mg 해당량)에 표16에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 분산 용해시킨 코팅액으로 코팅하여 심바스타틴칼슘을 코팅층에 함유한 유핵필름코팅정을 제조하였다.
<실시예 26> 아토르바스타틴칼슘- 페노피브레이트 2층정 제조
상기 실시예 4의 아토르바스타틴칼슘 선방출성 과립(아토르바스타틴칼슘으로서 10.85 mg 해당량)과 실시예 18의 소수성화합물 및 친수성고분자를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 과립(페노피브레이트로서 160 mg 해당량)을 직경 11 mm 펀치가 장착된 로타리 삼중정 타정기(MRC-37T, Sejong, 이하 동일 기종 사용)의 다른 과립 주입구에 각각 넣고 타정하여 2층정 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표15에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 용해시킨 코팅액으로 코팅하였다.
<실시예 27> 아토르바스타틴칼슘 - 겜피브로질 다층정 제조
상기 실시예 4의 아토르바스타틴칼슘 선방출성 과립(아토르바스타틴칼슘으로서 10.85 mg 해당량)을 1층 및 3층으로 1/2씩 분할투입하고 실시예 17의 소수성화합물과 친수성고분자를 이용한 겜피브로질 지연방출성 과립(겜피브로질으로서 150 mg 해당량)을 중간층(2번째층)으로 하여 직경 11 mm 펀치가 장착된 로타리 삼중정 타정기의 다른 과립 주입구에 각각 넣고 타정하여 다층정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표15에 나타난성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록용해시킨 코팅액으로 코팅하였다.
<실시예 28> 심바스타틴칼슘 - 페노피브레이트 유핵정 제조
상기 실시예 10의 장용성고분자를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 정제(페노피브레이트로서 160 mg 해당량)를 내핵으로 하여 실시예 1의 심바스타틴칼슘 선방출성 과립(심바스타틴으로서 20 mg 해당량)과 함께 12 mm 펀치가 장착된 유핵정타정기에서 타정하여 유핵정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표15에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 용해시킨 코팅액으로 코팅하였다.
<실시예 29> 피타바스타틴칼슘 - 페노피브레이트 유핵정 제조
상기 실시예 13의 장용성고분자 및수불용성 중합체를 이용한페노피브레이트 지연방출성 정제(페노피브레이트로서 160 mg 해당량)를 내핵으로 하여 실시예6의 피타바스타틴칼슘 선방출성 과립(피타바스타틴칼슘으로서 2 mg 해당량)과 함께 12 mm 펀치가 장착된 유핵정타정기에서 타정하여 유핵정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표15에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 용해시킨 코팅액으로 코팅하였다.
<실시예 30> 로슈바스타틴칼슘 - 겜피브로질 유핵정 제조
상기 실시예 14의 장용성고분자 및소수성화합물을 이용한 겜피브로질 지연방출성 정제(겜피브로질으로서 150 mg 해당량)를 내핵으로 하여 실시예 8의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)과 함께 12 mm 펀치가 장착된 유핵정타정기에서 타정하여 유핵정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표15에 나타난성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록용해시킨 코팅액으로 코팅하였다.
<실시예 31> 피타바스타틴칼슘 - 페노피브레이트 유핵2층정 제조
상기 실시예 11의 장용성고분자를 드라이코팅으로 이용한 페노피브레이트 지연방출성 유핵정(페노피브레이트로서 150 mg 해당량)의 타정시 실시예5의 피타바스타틴 선방출성 과립(피타바스타틴칼슘으로서 2 mg 해당량)을 또 다른 주입구로 가하여 2층정 중 한 층이 유핵정이 되도록 타정하여 유핵2층정을 제조하였다. 타정이 완료된 정제를 표15에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 용해시킨 코팅액으로 코팅하였다.
<실시예 32> 피타바스타틴칼슘 - 겜피브로질 캡슐제(정제+정제) 제조
상기 실시예 5의 피타바스타틴칼슘 선방출성 과립(피타바스타틴칼슘으로서 2 mg 해당량)을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하여 실시예 16의 수불용성 중합체를 이용한 겜피브로질 지연방출성 정제(겜피브로질으로서 150 mg 해당량)와 함께 00호 캡슐에 충전하여 정제2개가 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.
<실시예 33> 로슈바스타틴칼슘 - 겜피브로질 캡슐제(과립+과립) 제조
상기 실시예 7의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)을 실시예 15의 수불용성 중합체를 이용한 겜피브로질 지연방출성 과립(겜피브로질으로서 150 mg 해당량)와 함께 0호 캡슐에 충전하여 과립과 과립이함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.
<실시예 34> 피타바스타틴칼슘 - 페노피브레이트 캡슐제(정제+과립) 제조
상기 실시예 5의 피타바스타틴칼슘 선방출성 과립(피타바스타틴칼슘으로서 2 mg 해당량)을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하여 실시예 19의 친수성고분자를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 과립(페노피브레이트로서 150 mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에 충전하여 정제와 과립이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.
<실시예 35> 로슈바스타틴칼슘 - 페노피브레이트 캡슐제(과립+정제) 제조
상기 실시예 7의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)과 실시예 22의 삼투압 조절제를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 정제(페노피브레이트로서 150 mg 해당량)과 함께 00호 캡슐에충전하여 과립과 정제가 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.
<실시예 36> 심바스타틴 - 페노피브레이트 캡슐제(펠렛+정제) 제조
상기 실시예 2의 심바스타틴 선방출성 펠렛(심바스타틴으로서 20 mg 해당량)과 실시예 22의 삼투성반투과막과 삼투압 조절제를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 정제(페노피브레이트로서 150 mg 해당량)와 함께 00호 캡슐에 충전하여 펠렛과 정제가 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.
<실시예 37> 심바스타틴칼슘 - 페노피브레이트 캡슐제(펠렛+과립) 제조
상기 실시예 2의 심바스타틴 선방출성 펠렛(심바스타틴으로서 20 mg 해당량)과 실시예 9의 장용성고분자를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 과립(페노피브레이트로서 150 mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에충전하여 펠렛과 과립이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.
<실시예 38> 로슈바스타틴칼슘 - 페노피브레이트 캡슐제(정제+펠렛) 제조
상기 실시예 7의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)을 6 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하여 실시예 12의 장용성고분자를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 펠렛(페노피브레이트로서 150 mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에충전하여 정제와 펠렛이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.
<실시예 39> 아토르바스타틴칼슘 - 페노피브레이트 캡슐제(과립+펠렛) 제조
상기 실시예 3의 아토르바스타틴칼슘 선방출성 과립(아토르바스타틴칼슘으로서 10.85 mg 해당량)과 실시예 12의 장용성고분자를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 펠렛(페노피브레이트로서 150 mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에충전하여 과립과 펠렛이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.
<실시예 40> 아토르바스타틴칼슘 - 페노피브레이트 캡슐제(과립+캡슐) 제조
상기 실시예 9의 장용성고분자를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 과립(페노피브레이트로서 150 mg 해당량)을 2호 캡슐에 충전하고 실시예 3의 아토르바스타틴칼슘 선방출성 과립(아토르바스타틴칼슘으로서 10.85 mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에 충전하여 과립과 캡슐이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.
<실시예 41> 아토르바스타틴칼슘 겜피브로질 캡슐제(과립+지연방출성 캡슐) 제조
표 11에 나타난 성분 및 함량으로 겜피브로질, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 전분글리콜산나트륨, 및 스테아르산마그네슘을 2호 캡슐에충전한 다음 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트를 80% 에탄올에 8%(w/w)가 되도록용해시켜 제조한 코팅액을 이용하여 코팅하였다. 장용성고분자로 코팅된 캡슐을 실시예 3의 아토르바스타틴칼슘 선방출성 과립(아토르바스타틴칼슘으로서 10.85 mg 해당량)과 함께 0호 캡슐에충전하여 과립과 지연방출성 캡슐이 함유되어 있는 캡슐제를 제조하였다.
표 17
Figure PCTKR2009002617-appb-T000017
<실시예 42> 피타바스타틴칼슘 - 페노피브레이트 블리스터 포장 키트의 제조
상기 실시예 5의 피타바스타틴칼슘 선방출성 과립(피타바스타틴칼슘으로서 2 mg 해당량)을 6 mm 펀치가장착된 로타리 타정기에서 타정하고 실시예 10의 장용성고분자를 이용한 페노피브레이트 지연방출성 정제(페노피브레이트로서 150 mg 해당량)와 함께 블리스터 포장용기(Minister A, 흥아엔지니어링)를 사용하여 동시복용이 가능한 포장키트로 제조하였다.
<비교예1> 페노피브레이트의 비교제제
표 18에 나타난 성분 및 함량으로 페노피브레이트, 미결정셀룰로오스, 폴록사머188, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 스피드믹서를 사용하여 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 7.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 표15에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 용해시킨 코팅액으로 코팅하였다.
표 18
Figure PCTKR2009002617-appb-T000018
<비교예2> 겜피브로질 비교제제
표 19에 나타난 성분 및 함량으로 겜피브로질, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 및 전분글리콜산나트륨을 혼합하여 혼합물을 제조하였다. 별도로 히드록시프로필셀룰로오스를 정제수에 녹인 후 위 혼합물과 스피드믹서를 사용하여 연합한 다음 건조하였다. 건조된 과립물을 정립한 후 스테아르산마그네슘을 투입한 뒤 혼합하여 직경 7.0 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 표15에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 용해시킨 코팅액으로 코팅하였다.
표 19
Figure PCTKR2009002617-appb-T000019
<비교예3> 심바스타틴 칼슘 비교제제
상기 실시예 1의 심바스타틴칼슘 선방출성 과립(심바스타틴으로서 20 mg 해당량)을 12 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 표15에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 용해시킨 코팅액으로 코팅하였다.
<비교예4> 아토르바스타틴칼슘 비교제제
상기 실시예 4의 아토르바스타틴칼슘 선방출성 과립(아토르바스타틴칼슘으로서 10.85 mg 해당량)을 7 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 표15에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 용해시킨 코팅액으로 코팅하였다
<비교예5> 피타바스타틴칼슘 비교제제
상기 실시예 5의 피타바스타틴칼슘 선방출성 과립(피타바스타틴칼슘으로서 2 mg 해당량)을 12 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 표15에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 용해시킨 코팅액으로 코팅하였다
<비교예6> 로슈바스타틴칼슘 비교제제
상기 실시예 7의 로슈바스타틴칼슘 선방출성 과립(로슈바스타틴칼슘으로서 10.4 mg 해당량)을 12 mm 펀치가 장착된 로타리 타정기에서 타정하였다. 타정이 완료된 정제를 표15에 나타난 성분 및 함량으로 정제수에 10%(v/v)가 되도록 용해시킨 코팅액으로 코팅하였다
<실험예> 용출 양상 시험 (dissolution profile test)
상기 실시예 24, 26, 28, 29, 30에서 얻은 정제와 실시예 32, 33, 41에서 얻은 캡슐제를 시험제제로 비교예 1, 2, 3, 4, 5, 6에서 얻은 정제를 비교제제로 하여 아래 조건에 따라 비교 용출시험을 실시하였다.
생체의 약물의 흡수경로와 유사하게 위의 산성조건은 pH 1.2액(대한약전 9개정 용출시험법의 제1액), 및 장관 조건은 pH 6.8(대한약전 9개정 용출시험법의 제2액)액에 각각 소디움라우릴설페이트가 1%(w/w)가 되도록 가한액을 시험액으로 설정하여 시험을 진행하였으며 위 체류시간을 고려하여 pH 1.2액에서 2시간동안 용출을 진행하고 이후 pH 6.8에서 시험을 진행하는 방법으로 용출시험을 진행하였다.
용출시험 조건
시험법:　패들법
실험제제: 실시예 24, 26, 28, 29, 30의 정제, 및 실시예 32, 33, 41의 캡슐제
비교제제: 비교예 1, 2, 3, 4, 5, 6의 정제
검체수:　각각 12개
회전수:　50회전/분
시험액:　pH 1.2액, 및 pH 6.8액에 소디움라우릴설페이트를 1%(w/w)가 되도록 가함
액 량: 900 mL
용출시험결과 다음 도1, 2와 같은 결과를얻을 수 있었다.
도1에서 실시예 24, 26, 28, 29의 HMG-CoA 환원효소 저해제 성분은 비교제제와 비교하여 동등한 용출특성을 나타냈다. 하지만 피브린산 유도체인 페노피브레이트 성분은 비교제제와 비교할 때 120분~300분의 방출지연시간을 가짐을 확인할 수 있었다.
도2에서 실시예 30, 32, 33, 41의 HMG-CoA 환원효소 저해제 성분은 비교제제와 비교하여 동등한 용출특성을 나타냈다. 하지만 피브린산 유도체인 겜피브로질 성분은 비교제제와 비교할 때 120분~300분의 방출지연시간을 가짐을 확인할 수 있었다.
이를 통하여 지연방출성 물질의 종류와 제형에 따라 피브린산 유도체의 방출지연시간을 제어할 수 있음을 알 수 있었으며 또한 실시예의 모든 제형으로 본 발명의 약제학적 제제를 개발할 수 있음을 확인할 수 있다.

Claims (35)

  1. 약리학적 활성성분으로 HMG-CoA 환원효소 저해제, 그의 이성질체 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 선방출성 구획, 및 약리학적 활성성분으로 피브린산 유도체, 그의 이성질체, 또는 그의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 지연방출성 구획을 포함하는 약제학적 제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 피브린산 유도체의 방출이 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제 방출 개시 후 2시간 내지 6시간 사이에 개시되는 약제학적 제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 피브린산 유도체의 방출이상기 HMG-CoA 환원효소 저해제 방출개시 후 2시간 내지 4시간 사이에 개시되는 약제학적 제제.
  4. 제1항에 있어서, 상기 피브린산 유도체가 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제 방출 개시 후 2시간 경과시까지 단위제제 중 피브린산 유도체 총량의 0 내지 20%방출되는 약제학적 제제.
  5. 제1항에 있어서, 상기 피브린산 유도체가 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제 방출개시 후 4시간 경과시까지 단위제제 중 피브린산 유도체 총량의 0 내지 20% 방출되는 약제학적 제제.
  6. 제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 장용성 고분자, 수불용성 중합체, 소수성 화합물, 친수성 고분자, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 방출제어물질을 포함하는 것인 약제학적 제제.
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 방출제어물질은 피브린산 유도체 1 중량부에 대하여, 0.05 ~ 100 중량부로 포함되는 것인 약제학적 제제.
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 장용성 고분자는 장용성 셀룰로오스 유도체, 장용성 아크릴산계 공중합체, 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 장용성 말레인산계 공중합체, 장용성 폴리비닐 유도체, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
  9. 제 8 항에 있어서, 상기 장용성 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 히드록시메틸에틸셀룰로오스프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트프탈레이트, 셀룰로오스아세테이트숙시네이트, 셀룰로오스아세테이트말레이트, 셀룰로오스벤조에이트프탈레이트, 셀룰로오스프로피오네이트프탈레이트, 메틸셀룰로오스프탈레이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스 및 에틸히드록시에틸셀룰로오스프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 아크릴산계 공중합체는 스티렌-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸-아크릴산 공중합체, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 아크릴산부틸-스티렌-아크릴산 공중합체, 및 아크릴산메틸-메타크릴산-아크릴산옥틸공중합체 중에서 선택된 1종 이상이며; 상기 장용성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 메타크릴산-메타크릴산메틸 공중합체, 메타크릴산ㆍ아크릴산에틸공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 상기 장용성 말레인산계 공중합체는 아세트산비닐-말레인산 무수물 공중합체, 스티렌-말레산 무수물 공중합체, 스티렌-말레인산모노에스테를 공중합체, 비닐메틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 에틸렌-말레인산 무수물 공중합체, 비닐부틸에테르-말레인산 무수물 공중합체, 아크릴로니트릴-크릴산메틸ㆍ말레인산 무수물 공중합체, 및 아크릴산부틸-스티렌-말레인산 무수물 공중합체 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 장용성 폴리비닐 유도체는 폴리비닐알콜프탈레이트, 폴리비닐아세테이트프탈레이트, 폴리비닐부티레이트프탈레이트, 및 폴리비닐아세트아세탈프탈레이트 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
  10. 제 6 항에 있어서, 상기 수불용성 중합체는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스아세테이트, 및 이들의혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
  11. 제 6 항에 있어서, 상기 소수성 화합물은 지방산 및 지방산 에스테르류, 지방산 알코올류, 왁스류, 무기물질, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
  12. 제 11 항에 있어서, 상기 지방산 및 지방산에스테르류는 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 스테아레이트, 글리세릴 비헤네이트, 세틸 팔미테이트, 글리세릴 모노 올레이트 및 스레아린산 중에서 선택된 하나 이상; 상기 지방산 알코올류는 세토스테아릴 알코올, 세틸알코올 및 스테아릴알코올 중에서 선택된 하나 이상; 상기 왁스류는 카르나우바왁스, 밀납, 및 미결정왁스 중에서 선택된 하나 이상; 또는 상기 무기물질은 탈크, 침강탄산칼슘, 인산일수소칼슘, 산화아연, 산화티탄, 카올린, 벤토나이트, 몬모릴로나이트 및 비검 중에서 선택된 하나 이상인 약제학적 제제.
  13. 제 6 항에 있어서, 상기 친수성 고분자는 당류, 셀룰로오스 유도체, 검류, 단백질류, 폴리비닐 유도체, 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 폴리에틸렌 유도체, 카르복시비닐폴리머, 및 이들의혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
  14. 제 13 항에 있어서, 상기 당류는 덱스트린, 폴리덱스트린, 덱스트란, 펙틴 및 펙틴 유도체, 알긴산염, 폴리갈락투론산, 자일란, 아라비노자일란, 아라비노갈락탄, 전분, 히드록시프로필스타치, 아밀로오스, 및 아밀로펙틴 중에서 선택된 하나 이상; 상기 셀룰로오스 유도체는 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 및 히드록시에틸메틸셀룰로오스 중에서 선택된 하나 이상; 상기 검류는 구아검, 로커스트 콩 검, 트라가칸타, 카라기난, 아카시아검, 아라비아검, 젤란검, 및 잔탄검 중에서 선택된 하나 이상; 상기 단백질류는 젤라틴, 카제인, 및 제인 중에서 선택된 하나 이상; 상기 폴리비닐 유도체는 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 피롤리돈, 및 폴리비닐아세탈디에틸아미노아세테이트 중에서 선택된 하나 이상; 상기 친수성 폴리메타크릴레이트 공중합체는 폴리(부틸 메타크릴레이트-(2-디메틸아미노에틸)메타크릴레이트-메틸메타크릴레이트) 공중합체; 상기 폴리에틸렌 유도체는 폴리에틸렌 글리콜, 및 폴리에틸렌 옥사이드 중에서 선택된 하나 이상이며; 상기 카르복시비닐폴리머는 카보머인 약제학적 제제.
  15. 제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 삼투압 조절제를 포함하며 반투과성막 코팅기제로 코팅된 것인 약제학적 제제.
  16. 제 15 항에 있어서, 상기 반투과성막 코팅기제는 폴리비닐 아세테이트, 수불용성 폴리메타크릴레이트 공중합체, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 에스테르, 셀룰로오스 에테르, 셀룰로오스 아실레이트, 셀룰로오스 디아실레이트, 셀룰로오스 트리아실레이트, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 디아세테이트, 셀룰로오스 트리아세테이트, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
  17. 제 15 항에 있어서, 상기 삼투압 조절제는 황산마그네슘, 염화마그네슘, 염화나트륨, 염화리튬, 황산칼륨, 황산나트륨, 황산리튬, 황산나트륨, 및 이들의혼합물로 이루어진 군에서 선택된 것인 약제학적 제제.
  18. 제 1 항에 있어서, 상기 HMG-CoA 환원효소 저해제가 제제 중 0.1 ~ 200 mg 포함되는 것인 약제학적 제제.
  19. 제 1 항에 있어서, 상기 피브린산 유도체가 제제 중 1 ~ 1000 mg 포함되는 것인 약제학적 제제.
  20. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획 및 선방출성 구획이 균일하게 혼합된 후 타정하여 얻어지는 2상의 매트릭스 정제 형태인 약제학적 제제.
  21. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 정제와 상기 정제의 외부를 둘러싸는 선방출성 구획으로 이루어진 필름코팅정 형태인 약제학적 제제.
  22. 제 21 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 방출제어물질로 드라이코팅된 것인 약제학적 제제.
  23. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 상기 지연방출성 구획과 상기 선방출성 구획이 층을 이루는다층정 형태인 약제학적 제제.
  24. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 내핵정과, 상기 내핵정의 외면을 둘러싸고 있는 선방출성 구획으로 이루어진 외층으로 구성된 유핵정 형태인 약제학적 제제.
  25. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 정제, 또는 캡슐과, 선방출성 구획으로 이루어진 입자, 과립, 펠렛, 또는 정제를 포함하는 캡슐제 형태인 약제학적 제제.
  26. 제 1 항에 있어서, 상기 지연방출성 구획, 또는 상기 선방출성 구획 중 하나 이상의 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 약제학적 제제.
  27. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 외부에 코팅층을 추가로 포함하는 코팅정제 또는 코팅 캡슐제형태인 약제학적 제제.
  28. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 지연방출성 구획, 및 선방출성 구획을 포함하는 키트 형태인 약제학적 제제.
  29. 제 1 항에 있어서, 상기 제제는 저녁에 투여하는 것인 약제학적 제제.
  30. 제 1 항 내지 제 29 항 중 어느 한 항 에 있어서, 상기 제제는 고지혈증 예방 및 치료용인 약제학적 제제.
  31. 제6항에 있어서, 상기 방출제어물질은 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 및 이들의혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 제제.
  32. 제6항에 있어서, 상기 방출제어물질은 폴리비닐아세테이트, 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 제제.
  33. 제31항 또는 제32항에 있어서, 상기 약제학적 제제는 이층정 또는 유핵정인 약제학적 제제.
  34. 제25항에 있어서, 상기 지연방출성 구획은 방출제어물질로 코팅된 것인 약제학적 제제.
  35. 제34항에 있어서, 상기 방출제어물질은 히프로멜로오스아세테이트숙시네이트, 히프로멜로오스프탈레이트, 아크릴산메틸메타크릴산 공중합체, 폴리비닐아세테이트, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 카르나우바왁스, 히프로멜로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈, 및 이들의 혼합물로 이루어진 군으로부터 선택된 것인 약제학적 제제.
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