WO2023204397A1 - 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

Info

Publication number
WO2023204397A1
WO2023204397A1 PCT/KR2023/001227 KR2023001227W WO2023204397A1 WO 2023204397 A1 WO2023204397 A1 WO 2023204397A1 KR 2023001227 W KR2023001227 W KR 2023001227W WO 2023204397 A1 WO2023204397 A1 WO 2023204397A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
unit
pharmaceutical composition
composition according
coated
rabeprazole
Prior art date
Application number
PCT/KR2023/001227
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
탁진욱
함근주
권택관
김용일
Original Assignee
한미약품 주식회사
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from KR1020220088943A external-priority patent/KR20230149188A/ko
Application filed by 한미약품 주식회사 filed Critical 한미약품 주식회사
Publication of WO2023204397A1 publication Critical patent/WO2023204397A1/ko

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/60—Salicylic acid; Derivatives thereof
    • A61K31/612—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid
    • A61K31/616—Salicylic acid; Derivatives thereof having the hydroxy group in position 2 esterified, e.g. salicylsulfuric acid by carboxylic acids, e.g. acetylsalicylic acid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a first unit comprising acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a second unit comprising a proton pump inhibitor.
  • the pharmaceutical composition exhibits improved stability and dissolution rate. It's about.
  • Nonsteroidal anti-inflammatory drugs are known to cause side effects including stomach bleeding and kidney damage.
  • NSAIDs Nonsteroidal anti-inflammatory drugs
  • NSAIDs-induced diseases are responsible for 130,000 hospitalization days per year and an estimated 16,500 deaths per year. Twenty percent of all NSAID users develop peptic ulcers, and NSAID users are known to have a 3 to 4 times greater risk of upper gastrointestinal bleeding. Additionally, people over 60 years of age are significantly more likely to experience complications related to oral NSAIDs.
  • acetylsalicylic acid is not only used as an anti-inflammatory agent, but also to inhibit thrombus formation in myocardial infarction, cerebral infarction, and unstable angina, to inhibit thrombus formation after coronary artery bypass grafting or percutaneous transluminal coronary angioplasty, or to inhibit thrombus formation in high-risk group patients (family history of ischemic heart disease, hypertension, It is used to reduce cardiovascular risk in patients with complex risk factors such as hypercholesterolemia, obesity, and diabetes.
  • proton pump inhibitors e.g., rabeprazole, omeprazole, etc.
  • rabeprazole e.g., rabeprazole, omeprazole, etc.
  • omeprazole e.g., rabeprazole, omeprazole, etc.
  • Korean Patent No. 10-1952478 discloses a press-coated tablet containing acetylsalicylic acid in the inner core and a proton pump inhibitor in the outer layer.
  • the two drugs are located in the inner core and outer layer, there is concern about a decrease in content stability due to interaction. There is a problem that drugs cannot be released independently and are influenced by each other.
  • Korean Patent No. 10-1908748 discloses an orally disintegrating tablet containing an enteric fine-grained layer containing a proton pump inhibitor and an acetylsalicylic acid-containing layer.
  • an enteric fine-grained layer containing a proton pump inhibitor and an acetylsalicylic acid-containing layer.
  • the present invention is intended to provide a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a first unit containing acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof with improved stability and dissolution rate and a second unit containing a proton pump inhibitor.
  • the present invention provides a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a first unit containing acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a second unit containing a proton pump inhibitor.
  • the first unit of the present invention contains acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient.
  • Acetylsalicylic acid is one of the NSAIDs with antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory effects. Depending on the dosage and indications, acetylsalicylic acid is widely used in medicines such as aspirin for antipyretic, analgesic, and anti-inflammatory purposes, or aspirin protect tablets for antithrombotic or platelet aggregation inhibition purposes. .
  • the dosage of acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may be 50 to 150 mg per unit dosage form.
  • the dosage of acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may be 50 to 100 mg per unit dosage form.
  • the second unit of the present invention contains a proton pump inhibitor as an active ingredient.
  • the proton pump inhibitor is included for the purpose of preventing and treating upper gastrointestinal bleeding and/or digestive tract ulcers, which are side effects that may occur when administering acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and is effective for upper gastrointestinal bleeding and/or digestive tract ulcers. Any proton pump inhibitor known to be effective may be included.
  • the proton pump inhibitor of the present invention is for example selected from the group consisting of rabeprazole, esomeprazole, lansoprazole, omeprazole, pantoprazole, dexlansoprazole, ilaprazole S-pantoprazole and pharmaceutically acceptable salts thereof. It can be.
  • the proton pump inhibitor of the present invention may be rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the proton pump inhibitor may vary depending on the specific drug type, but may be included in an amount of, for example, about 5 to 50 mg, or 5 to 20 mg, per unit dosage form.
  • the proton pump inhibitor of the present invention is rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and the dosage may be 5 to 20 mg per unit dosage form.
  • the first unit and the second unit of the present invention may each independently be one or more selected from the group consisting of granules, pellets, and tablets.
  • the proton pump inhibitor or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the second unit of the present invention may be decomposed by acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof, which is an acid component contained in the first unit, and thus Content stability may decrease.
  • a complex composition containing two active ingredients, such as the present invention must be designed for release so that each ingredient can exert optimal effects.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is constructed by physically separating the first unit and the second unit in the form of granules, pellets, or tablets, thereby preventing direct contact between the active ingredients contained in each of the first unit and the second unit. At the same time, it ensures the independent release of these active ingredients.
  • the first unit may be a pellet
  • the second unit may be a pellet
  • the first unit may be a pellet and the second unit may be a tablet.
  • the first unit may be a tablet and the second unit may be a pellet.
  • the first unit may be a tablet and the second unit may be a tablet.
  • the pharmaceutical composition comprising the first unit and the second unit of the present invention may be in the form of a capsule or tablet.
  • the tablet may be a mixed tablet, a double-layer tablet, a multi-layer tablet, a matrix-type tablet, a cored tablet, or a coated tablet
  • the capsule may be a poly-cap, a coated capsule, etc.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is a capsule, and the capsule may contain at least one first unit and a second unit selected from the group consisting of granules, pellets, and tablets.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be a poly-cap containing a first unit in the form of granules, pellets or tablets and a second unit in the form of granules, pellets or tablets in one capsule.
  • polycap refers to a composite preparation in which two or more main ingredients are filled in different, separate dosage forms in one capsule.
  • Polycap is a co-package concept composite drug in which two or more main ingredients manufactured in the form of pellets, capsules, tablets, etc. are filled into one capsule.
  • These polycaps contain several types of main ingredients, but each has the same dissolution rate and pharmacokinetics (PK) as a single dosage form. Since the ingredients in the capsule exist in a separated state, they have the advantage of excellent stability by minimizing interactions.
  • Figure 1 illustrates the structure of the polycap of the present invention, in which enteric pellets containing acetylsalicylic acid (Aspirin enteric pellets) and enteric tablets containing rabeprazole (Rabe. enteric tablets) are formed into a first unit and a second unit, respectively. Included in capsule.
  • enteric pellets containing acetylsalicylic acid Aspirin enteric pellets
  • enteric tablets containing rabeprazole Rost. enteric tablets
  • Figure 2 is a photograph of the polycap manufactured in Example 3 of the present invention, and small white pellets (first unit) and yellow tablets (second unit) are included in one capsule.
  • the pharmaceutical composition according to the present invention shows excellent stability and dissolution rate because the two drugs exist separately in the first unit and the second unit, thereby preventing interaction between the drugs contained in each unit.
  • the surface of the first unit containing acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof of the present invention may be coated with an enteric coating base.
  • the surface of the second unit containing the proton pump inhibitor of the present invention may be coated with an enteric coating base.
  • the release of acetylsalicylic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof contained in the first unit and the proton pump inhibitor contained in the second unit is preferably controlled by an enteric base and released in the intestine.
  • the surfaces of both the first unit and the second unit of the present invention may be coated with an enteric coating base.
  • the proton pump inhibitor included in the second unit is sensitive to moisture (e.g., rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof), a moisture-proof endothelial coating layer is formed on the surface of the second unit, and then an enteric coating layer is formed thereon. It is desirable to do so.
  • moisture e.g., rabeprazole or a pharmaceutically acceptable salt thereof
  • the surface of the second unit of the present invention may be coated with a moisture-proof endothelial coating base and further coated with an enteric coating base thereon.
  • the surface of the first unit of the present invention may be coated with an enteric coating base
  • the surface of the second unit may be coated with a moisture-proof endothelial coating base and further coated with an enteric coating base thereon.
  • the enteric coating base of the present invention includes hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, polyvinylacetate phthalate, cellulose acetate phthalate, shellac, methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (methacrylic acid) -ethyl acrylate copolymer), ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer (ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer), acrylic acid, methacrylic acid, methyl acrylate, ethyl acrylate, methyl methacrylate, ethyl Any selected from the group consisting of methacrylate, hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, cellulose acetate, cellulose acetate trimellitate and sodium carboxymethylcellulose More than one may be used.
  • the enteric coating base of the present invention includes hydroxypropylmethylcellulose phthalate, hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate, polyvinylacetate phthalate, cellulose acetate phthalate, shellac, methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer (meth Any one or more selected from the group consisting of acrylic acid-ethyl acrylate copolymer) and ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer (ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer) may be used.
  • methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer methacrylic acid-ethyl acrylate copolymer
  • ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer ethyl acrylate-methyl methacrylate copolymer
  • the enteric coating base of the present invention may be hydroxypropylmethylcellulose phthalate.
  • the content of the enteric coating may be 3-15% by weight relative to the second unit, where the second unit refers to uncoated granules, pellets, or tablets (coated tablets).
  • the content of the enteric coating is 3 to 15% by weight compared to the second unit, it is possible to suppress drug release in the stomach (acid resistance) and effectively release the drug in the intestines of the drug contained in the second unit, and also ensure the stability of the drug content. It can be.
  • the moisture-proof endothelial coating base of the present invention may be any one or more selected from the group consisting of ethylcellulose, Opadry OY-C-7000A, hydroxypropylcellulose, and hydroxypropylmethylcellulose.
  • the moisture-proof endothelial coating base of the present invention may be ethylcellulose.
  • the content of the moisture-proof endothelial coating may be 1-3% by weight relative to the second unit, where the second unit refers to uncoated granules, pellets, or tablets (coated tablets).
  • the optimal moisture-proof effect can be achieved for drugs that are weak to moisture contained in the second unit. If the content of the moisture-proof endothelial coating is less than 1% by weight compared to the second unit, the moisture-proof effect is reduced, which may reduce the stability of the drug contained in the second unit. If it is more than 3% by weight, it is not appropriate because it affects the release time of the drug.
  • the second unit of the present invention may further include a basic stabilizer.
  • the moisture-proof endothelial coating of the present invention may further include a basic stabilizer.
  • the basic stabilizer of the present invention may be any one or more selected from the group consisting of magnesium oxide, magnesium hydroxide, calcium hydroxide, sodium hydroxide, precipitated calcium carbonate, and potassium hydroxide.
  • the basic stabilizer of the present invention may be magnesium oxide.
  • the magnesium oxide may have a bulk density of less than 330 g/L.
  • the magnesium oxide may have a bulk density of more than 0 and less than 330 g/L.
  • the bulk density of magnesium oxide included in the present invention is 330 g/L or more, a higher density second unit (granules, pellets or tablets) is produced, which increases the strength of the second unit and reduces the disintegration rate. do. Since magnesium oxide is insoluble in water, the disintegration rate of the second unit directly affects drug release, and accordingly, the second unit with a reduced disintegration rate also slows down drug release.
  • the bulk density of magnesium oxide is less than 330 g/L, a low-density second unit (granules, pellets, or tablets) is created, and the strength is relatively weak, so the disintegration rate of the second unit is accelerated and the drug is finally released. This speeds up and ensures a similar level of release as the control drug.
  • the surface of the first unit of the present invention may be lubricated by mixing with talc.
  • the surface of the second unit of the present invention may be lubricated by mixing with talc.
  • the surface of the second unit of the present invention may be light-coated with carnauba lead, and the surface of the light-coated second unit may be lubricated by mixing with talc.
  • the lubrication treatment refers to mixing the first unit or the second unit with talc, for example.
  • the lubrication treatment can be performed by putting the first unit or the second unit in a bin mixer, adding talc, and mixing for 5 minutes. there is.
  • the first unit or second unit performing the lubrication treatment may independently be granules, pellets, or tablets, and each surface may be enteric-coated, enteric-coated after moisture-proof endothelial coating, or enteric-coated after moisture-proof endothelial coating. It may have been photocoated afterward.
  • the first unit performing the lubrication treatment may be a pellet or tablet whose surface is coated with an enteric coating base.
  • the second unit that preferably performs the lubrication treatment may be a pellet or tablet whose surface is coated with a moisture-proof endothelial coating base, coated with an enteric coating base on the surface, and optically coated with carnauba lead.
  • the surface of the first unit of the present invention is coated with an enteric coating base
  • the surface of the enteric-coated first unit is lubricated by mixing with talc
  • the surface of the second unit is coated with a moisture-proof endothelial coating base. It is further coated with an enteric coating base, and then light-coated with carnauba lead, and the surface of the light-coated second unit may be lubricated by mixing it with talc.
  • the talc lubrication treatment ratio of the first unit may be 0.07 to 1.6% by weight based on the weight of the first unit.
  • talc lubrication treatment ratio is less than 0.07% by weight relative to the weight of the first unit, the stability of the acetylsalicylic acid content is significantly reduced, and if the ratio exceeds 1.6% by weight, there is a problem of delayed dissolution.
  • Comparative Example 9 showed an acetylsalicylic acid content of less than 95% at the 12th week of the accelerated test, and the amount of salicylic acid related substances (RRT 0.70 related substances) exceeded the standard value. Meanwhile, in Examples 9 to 11, the acetylsalicylic acid content was maintained at more than 95% for 12 weeks of acceleration, and almost no salicylic acid related substances (RRT 0.70 related substances) were generated, confirming excellent stability ( Figures 15 and 16 ).
  • the talc lubrication treatment ratio of the second unit may be 0.05 to 1.2% by weight based on the weight of the core bare tablet of the second unit.
  • talc lubrication treatment ratio is less than 0.05% of the weight of the second unit core core tablet, the content stability of rabeprazole is significantly reduced, and if the ratio exceeds 1.2% by weight, there is a problem of delayed dissolution.
  • Comparative Example 5 showed a rabeprazole content of less than 95% at the 12th week of the accelerated test, and the amounts of rabeprazole Sulphone related substances (RRT 0.80 related substances) and total related substances all exceeded the standard values. exceeded. Meanwhile, in Examples 5 to 8, the rabeprazole content was maintained at more than 95% for 12 weeks of acceleration, and excellent stability was secured due to the low amount of rabeprazole RRT 0.80 related substances (RRT 0.80 related substances) and total related substances. This could be confirmed ( Figures 10 to 12).
  • the optical coating can be performed using carnauba lead by any method known in the art.
  • the flowability and fillability of the formulation can be further improved during formulation. Specifically, for example, if the first unit and the light-coated second unit are filled into a poly cap and formulated, the flowability and fillability of the first unit and the second unit are increased, and the defect rate is improved.
  • the optical coating of the present invention can be performed by dispersing carnauba lead in a solvent and spraying it.
  • the photoluminescent coating can be performed by adding carnaubanape to a solvent mixed with water and ethanol, dispersing it with a homogenizer to prepare a photoresisting coating solution, and then putting it into a coating machine and spraying it. there is.
  • Example 6 the content stability was compared through an accelerated test for a case where a dispersion prepared by dispersing carnauba lead in a liquid was used (Example 6) and a case where light coating was performed by spraying as a solid (Comparative Example 12).
  • Example 6 had excellent rabeprazole content stability
  • Comparative Example 12 showed poor rabeprazole content stability at the 12th week of the accelerated test (FIGS. 17 to 19).
  • the first unit and the second unit of the present invention may each independently further include one or more pharmaceutically acceptable additives selected from the group consisting of excipients, binders, lubricants, disintegrants, and mixtures thereof.
  • excipients, binders, lubricants, and disintegrants may be any excipients, binders, lubricants, and disintegrants known in the art, respectively, and are not particularly limited as long as they do not inhibit the desired effect of the pharmaceutical composition of the present invention. No.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may be administered once a day.
  • composition of the present invention can be usefully used in all cases requiring simultaneous, sequential or combined use of acetylsalicylic acid and a proton pump inhibitor.
  • the pharmaceutical composition of the present invention inhibits thrombus formation in myocardial infarction, cerebral infarction, or unstable angina in patients at risk of developing gastric or duodenal ulcers; Inhibition of thrombus formation after coronary artery bypass grafting or percutaneous coronary angioplasty; Alternatively, it may be used to reduce cardiovascular risk in high-risk patients.
  • the pharmaceutical composition of the present invention inhibits the formation of blood clots in myocardial infarction, cerebral infarction, and unstable angina in patients at risk of developing gastric or duodenal ulcers due to low-dose aspirin (acetylsalicylic acid) administration of 100 mg or less per day.
  • aspirin acetylsalicylic acid
  • It can be used to suppress blood clot formation after coronary artery bypass grafting, percutaneous coronary angioplasty, and reduce cardiovascular risk in high-risk group patients.
  • the pharmaceutical composition of the present invention is divided into a first unit and a second unit, and direct contact with the contained drug is blocked, thereby ensuring the stability of the drug and minimizing the effect on individual release, resulting in improved dissolution rate.
  • Figure 1 illustrates the structural diagram of the polycap of the present invention.
  • Figure 2 is a photograph of the polycap manufactured according to Example 3 of the present invention.
  • Figure 3 shows the results of the 0.1 N HCl dissolution test of Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 4 of the present invention.
  • Figure 4 shows the results of the pH 6.8 dissolution test of Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 4 of the present invention.
  • Figure 5 shows the results of an accelerated test measuring the rabeprazole content of Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 4 of the present invention.
  • Figure 6 shows the results of an accelerated test measuring the content of rabeprazole RRT 0.80 related substances in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 4 of the present invention.
  • Figure 7 shows the results of an accelerated test measuring the total content of rabeprazole related substances in Examples 1 to 4 and Comparative Examples 1 to 4 of the present invention.
  • Figure 8 shows the results of the 0.1 N HCl dissolution test of Examples 5 to 8 and Comparative Examples 5 to 8 of the present invention.
  • Figure 9 shows the results of the pH 6.8 dissolution test of Examples 5 to 8 and Comparative Examples 5 to 8 of the present invention.
  • Figure 10 shows the results of an accelerated test measuring the rabeprazole content of Examples 5 to 8 and Comparative Examples 5 to 8 of the present invention.
  • Figure 11 shows the results of an accelerated test measuring the content of rabeprazole Sulphone related substances (rabeprazole RRT 0.80 related substances) of Examples 5 to 8 and Comparative Examples 5 to 8 of the present invention.
  • Figure 12 shows the results of an accelerated test measuring the content of total related substances of rabeprazole in Examples 5 to 8 and Comparative Examples 5 to 8 of the present invention.
  • Figure 13 shows the results of the 0.1 N HCl dissolution test of Examples 6, 9 to 11 and Comparative Examples 9 to 11 of the present invention.
  • Figure 14 shows the results of the pH 6.8 dissolution test of Examples 6, 9 to 11 and Comparative Examples 9 to 11 of the present invention.
  • Figure 15 shows the results of an accelerated test measuring the aspirin (acetylsalicylic acid) content of Examples 6, 9 to 11 and Comparative Examples 9 to 11 of the present invention.
  • Figure 16 shows the results of an accelerated test measuring the content of salicylic acid related substances in Examples 6, 9 to 11, and Comparative Examples 9 to 11.
  • Figure 17 shows the results of an accelerated test measuring the rabeprazole content of Example 6 and Comparative Example 12 of the present invention.
  • Figure 18 shows the results of an accelerated test measuring the content of rabeprazole Sulphone related substances (rabeprazole RRT 0.80 related substances) in Example 6 and Comparative Example 12 of the present invention.
  • Figure 19 shows the results of an accelerated test measuring the content of salicylic acid related substances in Example 6 and Comparative Example 12 of the present invention.
  • Acetylsalicylic acid, microcrystalline cellulose, and hydroxypropyl cellulose are mixed in a high speed mixer, purified water is added and kneaded, and extruded pellets are made using an extruder and spheronizer. Manufactured.
  • the prepared spherical extruded pellets were enterically coated with a solution of hydroxypropylmethylcellulose phthalate and diethyl phthalate dissolved in ethanol and acetone, and magnesium stearic acid was finally mixed as a lubricant to prepare acetylsalicylic acid enteric-coated pellets.
  • the specific composition is shown in Table 1 below.
  • Acetylsalicylic acid, microcrystalline cellulose, pregelatinized starch, and light anhydrous silicic acid were mixed in a bin mixer, and sieved stearic acid and talc were added for final mixing to prepare a final mixed powder for direct beating. The final mixture was compressed into tablets to prepare tablets.
  • Acetylsalicylic acid enteric-coated tablets were prepared by enteric coating the prepared tablets with a solution of hydroxypropylmethylcellulose phthalate, diacetylated monoglyceride, and titanium oxide dissolved in a solvent mixed with anhydrous ethanol and acetone in a ratio of 1:2. did.
  • the specific composition is shown in Table 2 below.
  • Rabeprazole sodium, mannitol, magnesium oxide, hydroxypropyl cellulose, and low-substituted hydroxypropyl cellulose are mixed in a high-speed mixer, and anhydrous ethanol is added to combine them, followed by an extruder. ) and a spheronizer were used to produce extruded pellets.
  • the prepared spherical extruded pellets were enterically coated with a solution of hydroxypropylmethylcellulose phthalate and diethyl phthalate dissolved in ethanol and acetone, and magnesium stearic acid as a lubricant was finally mixed to prepare rabeprazole enteric-coated pellets.
  • the amount of rabeprazole in the pellet can be increased up to 20 mg, and at this time, the dose can be increased by taking a multiple prescription according to the ratio.
  • the specific composition is shown in Table 3 below.
  • Rabeprazole sodium, mannitol, magnesium oxide, hydroxypropyl cellulose, and low-substituted hydroxypropyl cellulose are mixed in a high speed mixer, anhydrous ethanol is added, combined, dried, and sifted. Thus, granular powder was prepared. After final mixing of croscarmellose sodium as a disintegrant, hydroxypropyl cellulose as a binder, and magnesium stearate as a lubricant, tablets were prepared.
  • the prepared tablets were coated with a moisture-proof inner layer using a coating solution containing a mixture of ethyl cellulose and magnesium oxide dissolved in anhydrous ethanol, and hydroxypropyl methyl cellulose phthalate, glycerin fatty acid ester, talc, titanium oxide, and yellow iron oxide were mixed with anhydrous ethanol and purified water.
  • Rabeprazole enteric tablets were prepared by performing enteric coating with a solution dissolved in a solvent mixed at a ratio of 2. The specific composition is shown in Table 4 below.
  • Acetylsalicylic acid and hydroxypropyl cellulose were added to isopropanol and dispersed with a homogenizer to prepare a drug coating solution, and then sprayed on the pellet core nonpareil seed using a coater to prepare drug-coated pellets.
  • Enteric coating was performed on the prepared drug-coated pellets with a solution of Eudragit and triethyl citrate dissolved in purified water using a coating machine. The prepared enteric-coated pellets were placed in a bin mixer, talc was added, and the mixture was lubricated by mixing for 5 minutes (bin mixing speed: 15 rpm). The specific composition is shown in Table 5 below.
  • Carnaubanap optical coating was performed on rabeprazole enteric-coated tablets prepared according to the method described in Preparation Example 4.
  • the optical coating solution was prepared by adding carnaubanape to a solvent mixed with water and ethanol and then dispersing it with a homogenizer.
  • the specific photocoating conditions are as follows:
  • Air Flow Meter Target 120 l/min
  • the light-coated rabeprazole enteric-coated tablets were placed in a bin mixer, talc was added, and the mixture was lubricated by mixing for 5 minutes (bin mixing speed: 15 rpm).
  • rabeprazole enteric tablets were prepared with the composition shown in Table 6 (unit: mg).
  • Example 1 Example 2 Example 3 Example 4 process Prescription Enteric coating 3% Enteric coating 6% Enteric coating 9% Enteric coating 15% wet granulation Rabeprazole Sodium 5.0 5.0 5.0 5.0 mannitol 15.0 15.0 15.0 15.0 Magnesium Oxide 25.0 25.0 25.0 Hydroxypropylcellulose 2.0 2.0 2.0 2.0 Low-substituted hydroxypropyl cellulose 5.0 5.0 5.0 5.0 (Anhydrous Ethanol) (11.0) (11.0) (11.0) (11.0) (11.0) (11.0) final mixing Croscarmellose Sodium 3.4 3.4 3.4 3.4 Hydroxypropylcellulose 4.0 4.0 4.0 4.0 magnesium stearate 0.6 0.6 0.6 0.6 Moisture-proof inner skin coating Ethylcellulose 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 Magnesium Oxide 0.5 0.5 0.5 0.5 (Anhydrous Ethanol) (11.0) (11.0) (11.0) (11.0) Enteric coating Hydroxypropylmethylcellulose Phthalate 1.
  • rabeprazole enteric tablets were prepared with the composition shown in Table 7 below by varying the enteric coating ratio (unit: mg).
  • Comparative Example 1 Comparative example 2 Comparative Example 3 Comparative example 4 process Prescription Enteric coating One% Enteric coating 2% Enteric coating 18% Enteric coating 21% wet granulation Rabeprazole Sodium 5.0 5.0 5.0 5.0 mannitol 15.0 15.0 15.0 15.0 Magnesium Oxide 25.0 25.0 25.0 Hydroxypropylcellulose 2.0 2.0 2.0 2.0 Low-substituted hydroxypropyl cellulose 5.0 5.0 5.0 5.0 5.0 (Anhydrous Ethanol) (11.0) (11.0) (11.0) (11.0) (11.0) final mixing Croscarmellose Sodium 3.4 3.4 3.4 3.4 Hydroxypropylcellulose 4.0 4.0 4.0 4.0 magnesium stearate 0.6 0.6 0.6 0.6 Moisture-proof inner skin coating Ethylcellulose 0.5 0.5 0.5 0.5 0.5 Magnesium Oxide 0.5 0.5 0.5 0.5 (Anhydrous Ethanol) (11.0) (11.0) (11.0) (11.0) Enteric coating Hydroxypropyl
  • Combination preparations of Comparative Examples 1 to 4 were prepared by filling the prepared rabeprazole enteric-coated tablets and the acetylsalicylic acid enteric-coated pellets prepared by the method described in Preparation Example 1 into one capsule in the form of a polycap.
  • test solution After adding 1 tablet of this drug to the corresponding eluent, 30, 60, and 120 minutes for 0.1N HCl, 5, 10, 15, 30, 45, and 60 minutes for pH 6.8 solution. 5 mL was taken, filtered through a 0.45 ⁇ m membrane filter, and 1 mL was sampled. This solution was mixed with 0.5 N NaOH in a 1:1 ratio to serve as the test solution.
  • Preparation of standard solution Take 50 mg of rabeprazole standard product, add it to a 50 mL flask, dissolve it according to the marked line with diluent, then take 1 mL and add it to a 100 mL flask, and dissolve it according to the marked line with the corresponding eluent. This solution was mixed with 0.5 N NaOH in a 1:1 ratio to make a standard solution.
  • Flow rate The retention time of rabeprazole sodium was adjusted to be about 5 minutes.
  • the rabeprazole enteric-coated tablets of Examples 1 to 4 can secure both acid resistance and effective drug release when the enteric coating ratio is 3 to 15% by weight compared to the bare rabeprazole tablet. .
  • rabeprazole In the case of rabeprazole, it is known that not only is it unstable at low pH, but its color changes to yellow even when exposed to moisture, and its crystal form changes as it decomposes into Sulphone or Sulphide series. Accordingly, the content of rabeprazole changed under accelerated conditions (40°C, 75% RH), and the relative retention time ratio of rabeprazole was 0.80 (RRT (Relative Retention Time) 0.80 related substances) and the total related substances increased. The trend was evaluated for Examples 1 to 4, Comparative Examples 1 to 4, and Control Example (Pariet Tablet 5mg TM ). The specific conditions are as follows.
  • test solution Precisely weigh 10 tablets of this drug, dissolve in methanol and 0.01 mol/L sodium hydroxide solution mixture (3:2), and make exactly 50 mL.
  • Preparation of standard solution Take 50 mg of rabeprazole standard, add it to a 50 mL flask, dissolve it according to the marked line with diluent, then take 1 mL and add it to a 100 mL flask, and dissolve it according to the marked line with diluent.
  • Flow rate The retention time of rabeprazole sodium was adjusted to be about 5 minutes.
  • Examples 1 to 4, Comparative Examples 3 and 4, and the Control Example showed excellent stability with a content of more than 95% during the 12 weeks of the accelerated test, whereas Comparative Examples 1 and 2 showed a content of more than 95% during the 12 weeks of the accelerated test. From the 8th week, the content was less than 95%. This is because the thickness of the enteric coating in Comparative Examples 1 and 2 was relatively thin, so moisture penetrated quickly, and the thermal conditions of the accelerated test caused cracks in the moisture-proof endothelial coating, causing moisture to penetrate into the core tablet, resulting in decomposition of the main ingredient and a decrease in content. I guess.
  • Lubricated acetylsalicylic acid enteric-coated pellets prepared by the method described in Preparation Example 5 and rabeprazole enteric tablets coated with light-coated and talc-lubricated tablets were prepared according to the composition shown in Table 10 according to the method described in Preparation Example 6 above. , these were filled into one capsule in the form of a polycap to prepare the composite preparations of Examples 5 to 8 (unit: mg). The ratio of talc lubrication was calculated and expressed as the mass ratio of talc to the tablet based on rabeprazole uncoated tablet (60 mg).
  • Example 5 Example 6
  • Example 7 Example 8 Gliding 0.05% Gliding 0.33% Gliding 0.66% Gliding 1.15% Acetylsalicylic acid enteric coated pellets
  • Talc 1.00 1.00 1.00 1.00 total mass 133.50 133.5
  • Rabeprazole enteric coated tablets wet granulation Rabeprazole Sodium 5.00 5.00 5.00 Mannitol 17.10 17.10 17.10 17.10
  • Lubricated acetylsalicylic acid enteric-coated pellets prepared by the method described in Preparation Example 5, and rabeprazole enteric tablets treated with optical coating and talc lubrication with the composition shown in Table 11 were prepared according to the method described in Preparation Example 6. , these were filled into one capsule in the form of a polycap to prepare the composite preparations of Comparative Examples 5 to 8 (unit: mg). The ratio of talc lubrication was calculated and expressed as the mass ratio of talc to the tablet based on rabeprazole uncoated tablet (60 mg).
  • test solution After adding 1 tablet of this drug to the corresponding eluent, 5 mL of test solution is added at 30, 60, 120 minutes for 0.1N HCl, 5, 10, 15, 30, 45, 60 minutes for pH 6.8 solution. was taken, filtered through a 0.45 ⁇ m membrane filter, and 1mL was sampled. This solution was mixed with 0.5N NaOH in a 1:1 ratio to serve as the test solution.
  • Preparation of standard solution Take 50 mg of rabeprazole standard, add it to a 50 mL flask, dissolve it according to the marked line with the diluent, then take 1 mL, add it to a 100 mL flask, and dissolve it according to the marked line with the corresponding eluate. This solution was mixed with 0.5N NaOH in a 1:1 ratio to make a standard solution.
  • Flow rate The retention time of rabeprazole sodium was adjusted to be about 5 minutes.
  • rabeprazole has acid-unstable characteristics, so acid resistance can be considered to be secured when the dissolution rate is less than 10% during 120 minutes of dissolution under acidic conditions.
  • the composite preparations of Examples 5 to 8 and Comparative Examples 5 to 8 all showed a dissolution rate of less than 10% at 120 minutes of dissolution, ensuring acid resistance.
  • rabeprazole In the case of rabeprazole, it is known that not only is it unstable at low pH, but its color changes to yellow even when exposed to moisture, and its crystal form changes as it decomposes into Sulphone or Sulphide series. Accordingly, the change in the content of rabeprazole, rabeprazole Sulphone related substances, and the increasing trend in total related substances under accelerated conditions (40°C, 75% RH) were evaluated for Examples 5 to 8 and Comparative Examples 5 to 8. . The specific conditions are as follows.
  • test solution Precisely weigh 10 tablets of this drug and dissolve in methanol ⁇ 0.01 mol/L sodium hydroxide solution mixture (3:2) to make exactly 50 mL.
  • Preparation of standard solution Take 50 mg of rabeprazole standard, add it to a 50 mL flask, dissolve it according to the marked line with diluent, then take 1 mL and add it to a 100 mL flask, and dissolve it according to the marked line with diluent.
  • Flow rate The retention time of rabeprazole sodium was adjusted to be about 5 minutes.
  • Examples 5 to 8 and Comparative Examples 6 to 8 showed excellent stability by showing a content of more than 95% during the 12 weeks of the accelerated test, while in the case of Comparative Example 5, rabeprazole decreased over time. The content dropped sharply, reaching less than 95% in the 12th week of the accelerated test.
  • the lubricated acetylsalicylic acid enteric coating pellets prepared by the method described in Preparation Example 5 and the composition of Table 14 below were prepared according to the method described in Preparation Example 6. Rabeprazole enteric tablets treated with light coating and talc lubrication were prepared, and these were filled into one capsule in the form of a polycap to prepare the composite preparations of Examples 9 to 11 (unit: mg). The ratio of talc lubrication was calculated and expressed as the mass ratio of talc to the pellet based on acetylsalicylic acid enteric-coated pellets (132.5 mg).
  • Example 10 Example 11 Gliding 0.75% Gliding 0.07% Gliding 0.37% Gliding 1.50% Acetylsalicylic acid enteric coated pellets Gliding Acetylsalicylic acid enteric coated pellets 132.50 132.50 132.50 132.50 Talc 1.00 0.10 0.50 2.00 total mass 133.50 132.60 133.00 134.50 Rabeprazole enteric coated tablets wet granulation Rabeprazole Sodium 5.00 5.00 5.00 Mannitol 17.10 17.10 17.10 17.10 17.10 Magnesium Oxide 25.00 25.00 25.00 25.00 25.00 25.00 Hydroxypropylcellulose 3.00 3.00 3.00 3.00 3.00 Low-substituted hydroxypropyl cellulose 3.00 3.00 3.00 3.00 (Anhydrous Ethanol) 11.50 11.50 11.50 11.50 final mixing Croscarmellose Sodium 3.40 3.40 3.40 3.40 Hydroxypropylcellulose 3.00 3.00 3.00 magnesium stearate 0.50
  • the lubricated acetylsalicylic acid enteric coating pellets prepared by the method described in Preparation Example 5 and the composition of Table 15 below were prepared according to the method described in Preparation Example 6. Rabeprazole enteric tablets treated with light coating and talc lubrication were prepared, and these were filled into one capsule in the form of a polycap to prepare the composite preparations of Comparative Examples 9 to 11 (unit: mg). The ratio of talc lubrication was calculated and expressed as the mass ratio of talc to the pellet based on acetylsalicylic acid enteric-coated pellets (132.5 mg).
  • test solution After adding 1 tablet of this drug to the corresponding eluent, 5 mL of test solution is added at 30, 60, 120 minutes for 0.1N HCl, 5, 10, 15, 30, 45, 60 minutes for pH 6.8 solution. was taken, filtered through a 0.45 ⁇ m membrane filter, and 1mL was sampled. This solution was mixed with 0.5N NaOH in a 1:9 ratio to prepare the test solution.
  • Example 10 Example 11 Comparative Example 9 Comparative Example 10 Comparative Example 11 0 minutes 0 0 0 0 0 0 0 30 minutes 1.2 0.8 0.3 0.2 1.5 0.2 0.1 60 minutes 2.5 1.6 0.8 0.4 3.2 0.2 0.1 120 minutes 4.8 3.4 1.4 0.8 6.2 0.5 0.2
  • Example 10 Example 11 Comparative Example 9 Comparative Example 10 Comparative Example 11 0 minutes 0 0 0 0 0 0 5 minutes 24.3 20.3 16.2 12.2 27.8 10.8 9.3 10 minutes 43.9 39.3 34.2 31.2 47.2 27.6 22.6 15 minutes 67.3 60.3 55.3 51.2 69.6 40.7 33.3 30 minutes 86.9 82.2 77.2 74.3 94.3 64.2 52.3 45 minutes 95.3 91.3 88.3 85.6 98.3 76.3 61.2 60 minutes 97.3 94.3 91.2 88.3 99.3 82.1 66.2 90 minutes 99.8 97.3 92.3 89.6 100.2 84.5 70.6
  • rabeprazole has acid-unstable characteristics, so acid resistance can be considered to be secured when the dissolution rate is less than 10% during 120 minutes of dissolution under acidic conditions.
  • the composite preparations of Examples 6, 9 to 11, and Comparative Examples 9 to 11 all showed a dissolution rate of less than 10% at 120 minutes of dissolution, ensuring acid resistance.
  • the dissolution test under pH 6.8 conditions considering the absorption location of rabeprazole shows a dissolution rate of 85% or more in 45 minutes, preventing gastrointestinal ulcers through rapid release. It can show an effect.
  • the dissolution rate was more than 85% at 45 minutes of dissolution, but in Comparative Examples 10 and 11, where the amount of talc lubrication treatment exceeded 1.6% by weight, dissolution was delayed and the start of dissolution was delayed. The dissolution rate was less than 85% at 45 minutes.
  • rabeprazole In the case of rabeprazole, it is known that not only is it unstable at low pH, but its color changes to yellow even when exposed to moisture, and its crystal form changes as it decomposes into Sulphone or Sulphide series. Accordingly, the change in the content of rabeprazole, rabeprazole Sulphone related substances, and the increasing trend in total related substances under accelerated conditions (40°C, 75% RH) were examined for Examples 6, 9 to 11, and Comparative Examples 9 to 11. evaluated. The specific conditions are as follows.
  • test solution Take 20 capsules of this drug, separate the capsules, accurately weigh the equivalent of 5 capsules of pellets, place in a 100 mL volumetric flask, dissolve with diluent, and make exactly 100 mL.
  • Preparation of standard solution Take 20mg and 30mg of aspirin and salicylic acid standards, respectively, add them to a 100mL flask, dissolve them according to the marked line with diluent, then take 5mL, put it into a 100mL flask, and dissolve it according to the marked line with diluent.
  • Mobile phase Add 2 g of sodium 1-heptanesulfonate to 1000 mL of water/acetonitrile mixture (850:150, v/v) and adjust the pH to 3.4 with acetic acid.
  • Examples 6, 9 to 11, and Comparative Examples 10 and 11 showed excellent stability with a content of more than 95% over 12 weeks of accelerated testing, while Comparative Example 9 showed acetylation over time.
  • the salicylic acid content dropped sharply, reaching less than 95% at the 12th week of the accelerated test.
  • Examples 6, 9 to 11, and Comparative Examples 10 and 11 showed that salicylic acid related substances (RRT 0.70) during the 12 weeks of the accelerated test were much lower than the reference value of 3.0% during the 12 weeks of the accelerated test.
  • RRT 0.70 salicylic acid related substances
  • Comparative Example 9 salicylic acid related substances rapidly increased over time and exceeded the standard value of 3.0% after 12 weeks of accelerated testing.
  • Comparative Example 12 of a composite formulation of acetylsalicylic acid and rabeprazole was prepared. Specifically, the lubricated acetylsalicylic acid enteric coating pellets prepared by the method described in Preparation Example 5 according to Table 18 below and the manufacturing method and photocoating conditions described in Preparation Example 6 according to the quantities shown in Table 18 were used, but solid Carnaubanap was sprayed, photocoated for 5 minutes, rabeprazole enteric tablets lubricated with talc were prepared, and these were filled into one capsule in the form of a polycap to prepare the composite preparation of Comparative Example 12 (unit) : mg).
  • test solution Precisely weigh 10 tablets of this drug and dissolve in methanol ⁇ 0.01 mol/L sodium hydroxide solution mixture (3:2) to make exactly 50 mL.
  • Preparation of standard solution Take 50 mg of rabeprazole standard, add it to a 50 mL flask, dissolve it according to the marked line with diluent, then take 1 mL, put it into a 100 mL flask, and dissolve it according to the marked line with diluent.
  • Flow rate The retention time of rabeprazole sodium was adjusted to be about 5 minutes.
  • Example 6 showed excellent stability by showing a content of more than 95% during the 12 weeks of the accelerated test, while in the case of Comparative Example 12, the rabeprazole content decreased rapidly over time, showing a decrease in the content at the 12th week of the accelerated test. The content was less than 95%.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

본 발명은 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1유닛 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 제1유닛과 제2유닛으로 구별되어 약물의 직접적인 접촉이 차단되므로 안정성이 확보되며 각 약물의 개별 방출에 미치는 영향이 최소화되어 개선된 용출을 나타낸다.

Description

아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물
본 발명은 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1유닛 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 개선된 안정성 및 용출률을 나타내는 약학적 조성물에 관한 것이다.
비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)는 위출혈 및 신장 손상을 포함하는 부작용를 일으킨다고 알려져 있다. 미국에서는 1300만을 넘는 정기적인 NSAID 사용자가 있고, 7000만 건의 매년 작성되는 NSAID 처방전이 있으며, 매년 판매되는 300억개의 일반의약품인 NSAIDs 정제가 있다. NSAIDs-유도 질병은 1년당 130,000 일의 입원기간과 매년 16,500명의 예상 사망자의 원인이 된다. 모든 NSAIDs 복용자의 20%는 소화궤양이 발병하며, NSAIDs 복용자는 상부 위장관 출혈에 대하여 3 내지 4배 더 높은 큰 위험을 가지는 것으로 알려져 있다. 또한, 60세 이상의 사람은 NSAIDs 경구 투여와 관련된 합병증을 경험할 가능성이 현저히 더 높다.
이러한 NSAID 중 아세틸살리실산의 경우 항염증제로 사용될 뿐아니라 심근경색, 뇌경색, 불안정형 협심증에서 혈전 생성 억제, 관상동맥 우회술 또는 경피경관 관상동맥 성형술 후 혈전 생성 억제 또는 고위험군 환자(허혈성 심장질환의 가족력, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 비만, 당뇨 등 복합위험인자를 가진 환자)에서 심혈관계 위험을 감소하기 위해 사용된다. 혈전 생성 억제나 심혈관계 위험을 감소시키기 위한 목적으로 사용할 경우, 항염증제로 사용시보다 통상 훨씬 긴 기간동안 복용하기 때문에, 아세틸살리실산의 복용으로 인한 위장관 궤양, 출혈 등의 부작용 문제는 더욱 심각하다.
한편, 프로톤 펌프 저해제(예를 들어, 라베프라졸, 오메프라졸 등)는 강력한 위산 분비 억제 작용, 위점막 보호 작용 등을 갖기 때문에, 소화성 궤양 등의 치료제로서 널리 사용되고 있다.
아세틸살리실산을 포함하는 비스테로이드성 항염증제의 위장관 부작용을 제어하기 위해 프로톤 펌프 저해제와의 동시 복용 연구가 진행되어 왔고, 국내외 관련 가이드라인에서는 대규모 임상을 근거로 아세틸살리실산과 프로톤 펌프 저해제의 병용을 권고하고 있다.
한국등록특허 제10-1952478호에는 내핵에 아세틸살리실산을 포함하고 외층에 프로톤 펌프 저해약을 함유하는 유핵정이 개시되어 있으나, 두 약물이 내핵과 외층에 각각 위치하여 상호작용에 의한 함량 안정성 저하 우려가 있으며 약물이 독립적으로 방출하지 못하고 서로 영향을 받는 문제가 있다.
또한 한국등록특허 제10-1908748호에는 프로톤 펌프 저해약을 포함하는 장용성 세립 함유층과 아세틸살리실산 함유층을 포함하는 구강내 붕괴정이 개시되어 있으나, 두 약물은 적층되어 있으므로 상호작용에 의한 함량 안정성 저하 우려가 존재한다.
본 발명은 안정성과 용출률이 개선된 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1유닛 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1유닛 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 제1유닛은 유효성분으로 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
상기 아세틸살리실산은 해열, 진통, 소염 작용을 갖는 NSAID 중 하나로서 용량과 적응증에 따라 해열, 진통, 소염의 목적으로 아스피린 또는 항혈전 또는 혈소판응집억제의 목적으로 아스피린프로텍트정 등의 의약품으로 널리 사용된다.
본 발명의 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 단위제형당 50 내지 150 mg일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 단위제형당 50 내지 100 mg일 수 있다.
본 발명의 상기 제2유닛은 유효성분으로 프로톤 펌프 저해제를 포함한다.
상기 프로톤 펌프 저해제는 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 시 나타날 수 있는 부작용인 상부 위장관 출혈 및/또는 소화관 궤양의 예방 및 치료를 목적으로 포함되며, 상부 위장관 출혈 및/또는 소화관 궤양에 효과적인 것으로 알려져 있는 임의의 프로톤 펌프 저해제가 포함될 수 있다.
본 발명의 프로톤 펌프 저해제는 예를 들어 라베프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 덱스란소프라졸, 일라프라졸 S-판토프라졸 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
바람직하게 본 발명의 프로톤 펌프 저해제는 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
상기 프로톤 펌프 저해제는 구체적인 약물의 종류에 따라 달라질 수 있으나, 예를 들어 단위제형 당 약 5 내지 50 mg, 또는 5 내지 20 mg의 양으로 포함될 수 있다.
바람직하게 본 발명의 프로톤 펌프 저해제는 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며 이의 용량은 단위제형당 5 내지 20 mg일 수 있다.
본 발명의 상기 제1유닛 및 제2유닛은 각각 독립적으로 과립, 펠렛, 및 정제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 제2유닛에 포함되는 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제1유닛에 포함된 산 성분인, 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 의해 분해될 수 있으며, 이에 따라 함량 안정성이 떨어질 수 있다. 또한, 본 발명과 같이 두 가지 유효성분을 포함하는 복합 조성물은 각 성분이 최적의 효과를 발휘할 수 있도록 방출이 설계되어야 한다.
본 발명의 약학적 조성물은 제1유닛과 제2유닛을 각각 과립, 펠렛 또는 정제의 형태로 물리적으로 분리하여 구성함으로써, 제1유닛과 제2유닛 각각에 포함된 유효성분들의 직접적인 접촉을 차단하면서 동시에 이들 유효성분의 독립적인 방출을 보장한다.
바람직하게 상기 제1유닛은 펠렛이고, 상기 제2유닛은 펠렛일 수 있다.
또한 바람직하게 상기 제1유닛은 펠렛이고, 상기 제2유닛은 정제일 수 있다.
또한 바람직하게 상기 제1유닛은 정제이고, 상기 제2유닛은 펠렛일 수 있다.
또한 바람직하게 제1유닛은 정제이고, 상기 제2유닛은 정제일 수 있다.
본 발명의 상기 제1유닛 및 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태일 수 있다.
상기 정제는 혼합정, 이층정, 다층정, 매트릭스형 정제, 유핵정 또는 코팅정일 수 있고, 상기 캡슐은 폴리캡(poly-cap), 코팅캡슐 등일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 약학적 조성물은 캡슐이고, 상기 캡슐 내에 과립, 펠렛 및 정제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의, 제1유닛 및 제2유닛을 포함할 수 있다.
보다 바람직하게, 본 발명의 약학적 조성물은 하나의 캡슐에 과립, 펠렛 또는 정제 형태의 제1유닛 및 과립, 펠렛 또는 정제 형태의 제2유닛을 포함하는 폴리캡(poly-cap)일 수 있다.
본 발명에서 폴리캡이란 하나의 캡슐에 2종 이상의 주성분이 서로 다른 분리된 제형으로 충전된 복합제제를 말한다. 구체적으로 폴리캡은 펠렛, 캡슐, 정제 등의 형태로 각각 제조된 주성분을 하나의 캡슐에 2종 이상 충전한 공동 포장(co-pakage) 개념의 복합제이다. 이러한 폴리캡은 여러 종류의 주성분을 포함하면서도 각각 단일 제형과 동등한 용출률 및 약동학(PK)을 가지도록 하며, 캡슐 내 성분이 분리된 상태로 존재하므로, 상호작용을 최소화하여 안정성이 우수한 장점이 있다.
도 1에는 본 발명의 폴리캡의 구조도를 예시하는데, 아세틸살리실산을 포함하는 장용 펠렛(Aspirin 장용 펠렛)과 라베프라졸을 포함하는 장용정(Rabe. 장용정)이 각각 제1유닛과 제2유닛으로 하나의 캡슐에 포함되어 있다.
도 2는 본 발명의 실시예 3에서 제조한 폴리캡의 사진으로 흰색의 작은 펠렛(제1유닛)과 노란색의 정제(제2유닛)가 함께 하나의 캡슐에 포함되어 있다.
위와 같이 본 발명에 따른 약학적 조성물은 두 가지 약물이 제1유닛과 제2유닛에 서로 분리되어 존재하므로 각 유닛에 포함된 약물간 상호작용을 방지할 수 있어 우수한 안정성과 용출율을 나타낸다.
본 발명의 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1유닛의 표면은 장용코팅 기제로 코팅될 수 있다.
또한, 본 발명의 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 제2유닛의 표면은 장용코팅 기제로 코팅될 수 있다.
제1유닛에 포함되는 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 제2유닛에 포함되는 프로톤 펌프 저해제는 이들의 흡수 위치를 고려할 때 모두 장용성 기제로 방출이 조절되어 장에서 방출되는 것이 바람직하다.
이에 바람직하게, 본 발명의 제1유닛 및 제2유닛의 표면은 모두 장용코팅 기제로 코팅될 수 있다.
또한 제2유닛에 포함되는 프로톤 펌프 저해제가 수분에 민감할 경우(예컨대 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염), 제2유닛 표면 상에 방습내피코팅층을 구성한 후, 그 위에 장용코팅층을 구성하는 것이 바람직하다.
이에 바람직하게 본 발명의 제2유닛은 표면이 방습내피코팅 기제로 코팅되고 그 위에 장용코팅 기제로 더 코팅될 수 있다.
가장 바람직하게, 본 발명의 제1유닛의 표면은 장용코팅 기제로 코팅하고, 제2유닛의 표면은 방습내피코팅 기제로 코팅되고 그 위에 장용코팅 기제로 더 코팅될 수 있다.
본 발명의 장용코팅 기제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락(shellac), 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체(메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체), 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체), 아크릴산, 메타크릴산, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상이 사용될 수 있다.
바람직하게 본 발명의 장용코팅 기제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락(shellac), 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체(메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체) 및 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체)로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상이 사용될 수 있다.
보다 바람직하게 본 발명의 장용코팅 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트일 수 있다.
바람직하게 상기 장용코팅의 함량은 제2유닛 대비 3-15 중량%일 수 있고, 여기서 상기 제2유닛은 코팅되지 않은 과립, 펠렛, 또는 정제(나정)를 말한다.
장용코팅의 함량이 제2유닛 대비 3 내지 15 중량% 일 때, 제2유닛에 포함된 약물의 위에서의 약물방출 억제(내산성) 및 장에서의 효과적인 약물 방출이 가능하며, 약물의 함량 안정성도 보장될 수 있다.
구체적인 일 실험예에서, 장용코팅의 비율만 달리하여 제조한 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 용출시험을 수행하였다. 그 결과, 장용코팅의 비율이 라베프라졸 나정 대비 3 중량% 미만이었던 비교예 1 및 2는 0.1 N HCl, 용출 120분시 10% 이상의 용출률이 나타나 내산성을 확보하지 못하였고, 장용코팅의 비율이 라베프라졸 나정 대비 15 중량%를 초과한 비교예 3 및 4는 pH 6.8, 용출 45분시 85% 미만의 용출률을 나타내어 약물 방출이 충분히 이루어지지 않음을 확인하였다. 한편, 장용코팅의 비율이 라베프라졸 나정 대비 3 내지 15 중량%였던 실시예 1 내지 4는 내산성 및 충분한 약물 방출 모두를 확인할 수 있었다(도 3 및 4).
또한, 구체적인 일 실험예에서 상기 비교예 1 및 2는 가속시험 8주차 라베프라졸의 함량이 95% 이하로 떨어졌고, 가속시험 8주차에 라베프라졸 RRT 0.80 유연물질이 기준치 0.8%를 초과하였으며, 가속시험 12주차 총 유연물질의 양이 기준치 2%를 넘거나 근접하였다. 한편 장용코팅의 비율이 라베프라졸 나정 대비 3 내지 15 중량%였던 실시예 1 내지 4는 가속 12주 동안 라베프라졸 함량 95% 이상을 유지하였으며 라베프라졸 RRT 0.80 유연물질 및 총 유연물질의 양이 기준치를 하회하여 우수한 안정성을 확인할 수 있었다(도 5 및 7).
본 발명의 방습내피코팅 기제는 에틸셀룰로오스, 오파드라이 OY-C-7000A, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 방습내피코팅 기제는 에틸셀룰로오스일 수 있다.
바람직하게 상기 방습내피코팅의 함량은 제2유닛 대비 1-3 중량%일 수 있고, 여기서 상기 제2유닛은 코팅되지 않은 과립, 펠렛, 또는 정제(나정)를 말한다.
방습내피코팅의 함량이 제2유닛 대비 1 내지 3 중량%일 때, 제2유닛에 포함된 수분에 약한 약물에 대해 최적의 방습효과를 낼 수 있다. 방습내피코팅의 함량이 제2유닛 대비 1 중량% 미만일 경우 방습효과가 떨어져 제2유닛에 포함된 약물의 안정성 저하 우려가 있으며 3 중량% 초과일 경우 약물의 방출 시간에 영향을 미쳐 적절하지 않다.
바람직하게 본 발명의 제2유닛은 염기성 안정화제를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 방습내피코팅은 염기성 안정화제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 염기성 안정화제는 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 침강탄산칼슘 및 수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 염기성 안정화제는 산화마그네슘일 수 있다.
바람직하게 상기 산화마그네슘은 부피밀도(bulk density)가 330 g/L 미만일 수 있다.
또한 바람직하게 상기 산화마그네슘은 부피밀도(bulk density)가 0 초과 330 g/L 미만일 수 있다.
본 발명에 포함되는 산화마그네슘의 부피밀도가 330 g/L 이상일 경우 보다 높은 밀도의 제2유닛(과립, 펠렛 또는 정제)이 만들어지게 되고, 이로 인해 제2유닛의 강도가 증가하여 붕해 속도가 줄어들게 된다. 산화마그네슘이 물에 녹지 않기 때문에 제2유닛의 붕해 속도는 약물 방출에 직접적인 영향을 미치게 되고, 이에 따라 줄어든 붕해 속도를 갖는 제2유닛은 약물 방출 역시 느려지게 된다. 한편, 산화마그네슘의 부피밀도가 330 g/L 미만일 경우 낮은 밀도의 제2유닛(과립, 펠렛 또는 정제)이 만들어지고, 강도가 상대적으로 약해졌기 때문에 제2유닛의 붕해 속도가 빨라지고 최종적으로 약물 방출이 빨라져 대조약과 유사한 수준의 방출을 확보할 수 있다.
바람직하게 본 발명의 제1유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것일 수 있다.
또한 바람직하게 본 발명의 제2유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것일 수 있다.
또한 바람직하게 본 발명의 상기 제2유닛의 표면은 카르나우바납으로 시광코팅되고 시광코팅된 제2유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것일 수 있다.
상기 활택처리는 예를 들어 제1유닛 또는 제2유닛을 탈크와 혼합하는 것을 말하며, 예컨대 Bin mixer에 제1유닛 또는 제2유닛을 넣고 탈크를 투여하여 5분동안 혼합하여 활택처리를 수행할 수 있다.
활택처리를 하는 제1유닛 또는 제2유닛은 각각 독립적으로 과립, 펠렛 또는 정제일 수 있으며, 각각의 표면이 장용코팅된 것이거나, 방습내피코팅 후 장용코팅된 것이거나 또는 방습내피코팅 후 장용코팅 후 시광코팅된 것일 수 있다.
바람직하게 활택처리를 하는 제1유닛은 표면이 장용코팅 기제로 코팅된 펠렛 또는 정제일 수 있다.
또한 바람직하게 활택처리를 하는 제2유닛은 표면이 방습내피코팅 기제로 코팅되고 그 위에 장용코팅 기제로 코팅되고, 그 위에 카르나우바납으로 시광코팅된 펠렛 또는 정제일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 제1유닛의 표면은 장용코팅 기제로 코팅되고, 장용코팅된 제1유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것이고, 상기 제2유닛의 표면은 방습내피코팅 기제로 코팅되고 그 위에 장용코팅 기제로 더 코팅되고, 그 위에 카르나우바납으로 시광코팅되며, 시광코팅된 제2유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 제1유닛의 탈크 활택처리 비율은 제1유닛 중량 대비 0.07 내지 1.6 중량%일 수 있다.
상기 탈크 활택처리 비율이 제1유닛 중량 대비 0.07 중량% 미만이면 아세틸살리실산의 함량 안정성이 현저히 떨어지고, 상기 비율이 1.6 중량%를 초과하면 용출이 지연되는 문제가 있다.
구체적인 일 실험예에서, 제1유닛의 탈크 활택처리 비율만 달리하여 제조한 실시예 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11의 용출시험을 수행하였다. 그 결과, 탈크 활택처리 비율이 제1유닛 중량 대비 1.6 중량%를 초과하는 비교예 10 및 11은 용출개시 45분 시점에서 85% 미만의 용출률을 나타내어 약물 방출이 충분히 이루어지지 않음을 확인하였다. 한편 탈크 활택처리 비율이 제1유닛 중량 대비 0.07 내지 1.6중량%인 실시예 5 내지 8의 경우, 내산성 및 충분한 약물 방출율 모두를 확인할 수 있었다(도 13 및 14).
또한, 구체적인 일 실험예에서 상기 비교예 9는 가속시험 12주차 95% 미만의 아세틸살리실산 함량을 나타내었고, 살리실산 유연물질(RRT 0.70 유연물질)의 양이 기준값을 초과하였다. 한편, 실시예 9 내지 11의 경우 가속 12주 동안 아세틸살리실산 함량 95% 이상을 유지하였으며 살리실산 유연물질(RRT 0.70 유연물질)이 거의 발생하지 않아 우수한 안정성을 확보하였음을 확인할 수 있었다(도 15 및 16).
또한, 본 발명에 있어서 상기 제2유닛의 탈크 활택처리 비율은 제2유닛의 코어 나정 중량 대비 0.05 내지 1.2 중량%일 수 있다.
상기 탈크 활택처리 비율이 제2유닛 코어 나정 중량 대비 0.05% 미만이면 라베프라졸의 함량 안정성이 현저히 떨어지고, 상기 비율이 1.2 중량%를 초과하면 용출이 지연되는 문제가 있다.
구체적인 일 실험예에서, 제2유닛의 탈크 활택처리 비율만 달리하여 제조한 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8의 용출시험을 수행하였다. 그 결과, 탈크 활택처리 비율이 제2유닛 코어 나정 대비 1.2 중량%를 초과하는 비교예 6 내지 8은 용출개시 45분 시점에서 85% 미만의 용출률을 나타내어 약물 방출이 충분히 이루어지지 않음을 확인하였다. 한편 탈크 활택처리 비율이 제2유닛 코어 나정 대비 1.2 중량% 이하인 실시예 5 내지 8의 경우, 내산성 및 충분한 약물 방출율 모두를 확인할 수 있었다(도 8 및 9)
또한, 구체적인 일 실험예에서 상기 비교예 5는 가속시험 12주차 95% 미만의 라베프라졸 함량을 나타내었고, 라베프라졸 Sulphone 유연물질(RRT 0.80 유연물질) 및 총 유연물질의 양이 기준값을 모두 초과하였다. 한편, 실시예 5 내지 8의 경우 가속 12주 동안 라베프라졸 함량 95% 이상을 유지하였으며 라베프라졸 RRT 0.80 유연물질(RRT 0.80 유연물질) 및 총 유연물질의 양이 낮아 우수한 안정성을 확보하였음을 확인할 수 있었다(도 10 내지 12).
상기 시광코팅은 카르나우바납을 사용하여 당업계에 공지된 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 본 발명에 있어서 제2유닛을 시광코팅하는 경우 제형화시 제제의 흐름성과 충전성을 더욱 개선할 수 있다. 구체적으로 예를 들어 제1유닛과 시광코팅된 제2유닛을 폴리캡에 충전하여 제형화하면 제1유닛과 제2유닛의 흐름성, 충전성이 높아지고 불량률이 개선되는 효과가 있다.
바람직하게 본 발명의 시광코팅은 카르나우바납을 용매에 분산시켜 분사하여 수행될 수 있다.
상기 시광코팅은 예를 들어, 카르나우바납을 물과 에탄올을 혼합한 용매에 투여한 후, 호모게나이저(homogenizer)로 분산시켜 시광코팅액을 조제하고, 이를 코팅기에 넣고 분사하여 시광코팅을 진행할 수 있다.
구체적인 일 실험예에서 카르나우바납을 액체에 분산하여 제조한 분산액을 사용한 경우(실시예 6)와 고체 그대로 분사하여 시광코팅을 진행한 경우(비교예 12)에 대하여 가속시험으로 함량 안정성을 비교하였고, 그 결과 실시예 6는 라베프라졸 함량 안정성이 우수하였던 반면 비교예 12는 가속시험 12주차 라베프라졸의 함량 안정성이 떨어지는 것을 확인할 수 있었다(도 17 내지 19).
본 발명의 상기 제1유닛 및 제2유닛은 각각 독립적으로 부형제, 결합제, 활택제, 붕해제 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 부형제, 결합제, 활택제 및 붕해제는 각각 당해 기술분야에 공지된 임의의 부형제, 결합제, 활택제 및 붕해제일 수 있고, 본 발명의 약학적 조성물이 목적하는 효과를 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 1일 1회 투여용일 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제의 동시 복용, 순차 복용 또는 병용을 필요로 하는 모든 경우에 유용하게 사용될 수 있다.
바람직하게 본 발명의 상기 약학적 조성물은 위, 십이지장 궤양 발생 위험이 있는 환자에서의 심근경색, 뇌경색 또는 불안정형 협심증에서의 혈전 생성 억제; 관상동맥 우회로 이식술 또는 경피적 관동맥 성형술 후 혈전 생성 억제; 또는 고위험군 환자의 심혈관계 위험성 감소;를 위해 사용되는 것일 수 있다.
보다 바람직하게 본 발명의 상기 약학적 조성물은 1일 100 mg 이하의 저용량 아스피린(아세틸살리실산) 투여에 의한 위, 십이지장 궤양 발생 위험이 있는 환자에서의 심근경색, 뇌경색, 불안정형 협심증에서의 혈전 생성 억제, 관상동맥 우회로 이식술, 경피적 관동맥 성형술 후 혈전 생성 억제, 고위험군 환자의 심혈관계 위험성 감소 등에 활용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 제1유닛과 제2유닛으로 구별되어 포함된 약물의 직접적인 접촉이 차단되므로 약물의 안정성이 확보되며 개별 방출에 미치는 영향이 최소화되어 개선된 용출률을 나타낸다.
도 1은 본 발명의 폴리캡의 구조도를 예시한 것이다.
도 2는 본 발명 실시예 3에 따라 제조한 폴리캡의 사진을 촬영한 것이다.
도 3은 본 발명 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 0.1 N HCl 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 pH 6.8 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 라베프라졸 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 라베프라졸 RRT 0.80 유연물질의 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 라베프라졸 총 유연물질의 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8의 0.1 N HCl 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8의 pH 6.8 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8의 라베프라졸 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8의 라베프라졸 Sulphone 유연물질(라베프라졸 RRT 0.80 유연물질)의 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8의 라베프라졸 총 유연물질의 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명 실시예 6, 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11의 0.1 N HCl 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명 실시예 6, 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11의 pH 6.8 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 15는 본 발명 실시예 6, 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11의 아스피린(아세틸살리실산) 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 실시예 6, 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11의 살리실산 유연물질의 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 본 발명 실시예 6 및 비교예 12의 라베프라졸 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 본 발명 실시예 6 및 비교예 12의 라베프라졸 Sulphone 유연물질(라베프라졸 RRT 0.80 유연물질)의 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 19는 본 발명 실시예 6 및 비교예 12의 살리실산 유연물질의 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로 제공되는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
제조예 1: 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛
아세틸살리실산, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스를 고속믹서기(High speed mixer)에 투입하여 혼합하고, 정제수를 투입하여 연합 과정을 거친 후, 압출기(Extruder)와 구형화기(Spheronizer)를 사용하여 압출 펠렛을 제조하였다.
제조된 구형화된 압출 펠렛을 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 디에틸프탈레이트를 에탄올 및 아세톤에 녹인 액으로 장용 코팅을 진행하고 활택제로 마그네슘 스테아르산을 최종혼합하여 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛을 제조하였다. 구체적 조성은 다음 표 1과 같다.
공정 처방 양 (mg)
압출 및 구형화 아세틸살리실산 100.0
미결정셀룰로오스 6.4
히드록시프로필셀룰로오스 4.4
(정제수) (23.3)
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 8.6
디에틸프탈레이트 0.74
(에탄올) (48.0)
(아세톤) (90.0)
최종혼합 마그네슘 스테아르산 0.27
제조예 2: 아세틸살리실산 장용코팅 정제
아세틸살리실산, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 경질무수규산을 빈 믹서(Bin mixer)에 투입하여 혼합하고, 체과된 스테아르산, 탈크를 투입하여 최종혼합을 진행하여 직타용 최종혼합분을 제조하였다. 해당 최종혼합분을 타정하여 정제를 제조하였다.
제조된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 디아세틸화모노글리세라이드, 산화티탄을 무수에탄올과 아세톤 1:2의 비율로 혼합한 용매에 녹인 액으로 장용 코팅을 진행하여 아세틸살리실산 장용코팅 정제를 제조하였다. 구체적인 조성은 다음 표 2와 같다.
공정 처방 양 (mg)
혼합 아세틸살리실산 100.0
미결정셀룰로오스 26.2
전호화전분 13.0
경질무수규산 1.5
최종혼합 스테아르산 0.5
탈크 2.8
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 17.0
산화티탄 1.7
디아세틸모노글리세라이드 0.3
(무수에탄올) (57.0)
(아세톤) (114.0)
제조예 3: 라베프라졸 장용코팅 펠렛
라베프라졸 소듐, 만니톨, 산화마그네슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 고속 믹서기(High speed mixer)에 투입하여 혼합하고, 무수에탄올을 투입하여 연합 과정을 거친 후, 압출기(Extruder)와 구형화기(Spheronizer)를 사용하여 압출 펠렛을 제조하였다.
제조된 구형화된 압출 펠렛을 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 디에틸프탈레이트를 에탄올 및 아세톤에 녹인 액에 장용 코팅을 진행하고 활택제로 마그네슘 스테아르산을 최종혼합하여 라베프라졸 장용코팅 펠렛을 제조하였다. 펠렛의 라베프라졸의 양은 20 mg 까지 증량할 수 있고, 이 때 비율에 맞게 배수 처방으로 취하여 증량할 수 있다. 구체적인 조성은 다음 표 3과 같다.
공정 처방 양 (mg)
압출 및 구형화 라베프라졸 소듐 5.0
만니톨 15.0
산화마그네슘 25.0
히드록시프로필셀룰로오스 2.0
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 5.0
(무수에탄올) (22.0)
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 8.6
디에틸프탈레이트 0.74
(에탄올) (48.0)
(아세톤) (90.0)
최종혼합 마그네슘 스테아르산 0.27
제조예 4: 라베프라졸 장용코팅 정제
라베프라졸 소듐, 만니톨, 산화마그네슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 고속 믹서기(High speed mixer)에 투입하여 혼합하고, 무수에탄올을 투입하여 연합 과정을 거친 후, 건조, 정립하여 과립분을 제조하였다. 붕해제로 크로스카멜로오스 소듐을, 결합제로 히드록시프로필셀룰로오스를, 활택제로 마그네슘 스테아르산을 최종혼합한 후, 타정하여 정제를 제조하였다.
제조된 정제를 에틸셀룰로오스와 산화마그네슘의 혼합물을 무수에탄올에 녹인 코팅액으로 방습 내피 코팅을 진행하고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 글리세린지방산에스테르, 탈크, 산화티탄, 황색산화철을 무수에탄올과 정제수 8:2의 비율로 혼합한 용매에 녹인 액으로 장용 코팅을 진행하여 라베프라졸 장용정제를 제조하였다. 구체적인 조성은 다음 표 4에 나타내었다.
공정 처방 양 (mg)
습식과립 라베프라졸 소듐 5.0
만니톨 15.0
산화마그네슘 25.0
히드록시프로필셀룰로오스 2.0
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 5.0
(무수에탄올) (11.0)
최종혼합 크로스카멜로오스 소듐 3.4
히드록시프로필셀룰로오스 4.0
마그네슘 스테아르산 0.6
방습내피코팅 에틸셀룰로오스 0.5
산화마그네슘 0.5
(무수에탄올) (11.0)
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 4.33
글리세린지방산에스테르 0.44
탈크 0.41
산화티탄 0.22
황색산화철 0.20
(무수에탄올) (52.51)
(정제수) (13.13)
제조예 5: 탈크 활택처리한 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛
아세틸살리실산, 히드록시프로필셀룰로오스를 이소프로판올에 투입한 후 Homogenizer로 분산시켜 약물코팅액을 제조한 다음 코팅기를 사용하여 펠렛 코어 논파레일시드에 분사해서 약물코팅 펠렛을 제조하였다. 제조된 약물코팅 펠렛에 유드라짓, 시트르산트리에틸을 정제수에 녹인 액으로 코팅기를 사용하여 장용 코팅을 진행하였다. 제조된 장용코팅 펠렛을 Bin mixer에 넣고 탈크를 투여하여 5분간 혼합하여 활택처리 하였다(Bin mixing speed: 15 rpm). 구체적 조성은 다음 표 5와 같다.
공정 처방 양 (mg)
약물코팅 아세틸살리실산 100.0
히드록시프로필셀룰로오스 0.7
논파레일시드 6.7
(이소프로판올) 1100.0
장용코팅 유드라짓 22.9
시트르산트리에틸 2.2
(정제수) 225.0
활택처리 탈크 TBD
제조예 6: 시광코팅 및 탈크 활택처리한 라베프라졸 장용코팅 정제
제조예 4에 기재된 방법에 따라 제조한 라베프라졸 장용코팅 정제에 카르나우바납 시광코팅을 수행하였다. 시광코팅액은 카르나우바납을 물과 에탄올을 혼합한 용매에 투여한 후 Homogenizer로 분산시켜 제조하였다. 구체적 시광코팅 조건은 다음과 같다:
Homogenizer speed: 200 rpm
Inlet air temperature: Target 55℃
Outlet air temperature: Target 45℃
Pan speed: 5.0 rpm
Air Flow Meter: Target 120 l/min
Atomization air pressure: 3.0 kgf/cm2
그 후 시광코팅된 라베프라졸 장용코팅 정제를 Bin mixer에 넣고 탈크를 투여하여 5분간 혼합하여 활택 처리하였다(Bin mixing speed: 15 rpm).
실시예 1 내지 4: 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제(폴리캡)
상기 제조예 4에 기재된 방법에 따라, 다음 표 6의 조성으로 라베프라졸 장용 정제를 제조하였다(단위: mg).
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4
공정 처방 장용코팅
3%		 장용코팅
6%		 장용코팅
9%		 장용코팅
15%
습식과립 라베프라졸 소듐 5.0 5.0 5.0 5.0
만니톨 15.0 15.0 15.0 15.0
산화마그네슘 25.0 25.0 25.0 25.0
히드록시프로필셀룰로오스 2.0 2.0 2.0 2.0
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 5.0 5.0 5.0 5.0
(무수에탄올) (11.0) (11.0) (11.0) (11.0)
최종혼합 크로스카멜로오스 소듐 3.4 3.4 3.4 3.4
히드록시프로필셀룰로오스 4.0 4.0 4.0 4.0
마그네슘 스테아르산 0.6 0.6 0.6 0.6
방습내피코팅 에틸셀룰로오스 0.5 0.5 0.5 0.5
산화마그네슘 0.5 0.5 0.5 0.5
(무수에탄올) (11.0) (11.0) (11.0) (11.0)
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 1.44 2.89 4.33 7.22
글리세린지방산에스테르 0.15 0.29 0.44 0.73
탈크 0.14 0.27 0.41 0.69
산화티탄 0.07 0.15 0.22 0.36
황색산화철 0.06 0.13 0.20 0.34
(무수에탄올) (17.50) (35.01) (52.51) (87.52)
(정제수) (4.38) (8.75) (13.13) (21.88)
제조된 라베프라졸 장용코팅 정제와, 상기 제조예 1에 기재된 방법으로 제조된 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛을 폴리캡 형태로 하나의 캡슐에 충진하여 실시예 1 내지 4의 복합제제를 제조하였다.
비교예 1 내지 4: 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제(폴리캡)
상기 제조예 4에 기재된 방법에 따라, 장용코팅 비율을 달리하여 다음 표 7의 조성으로 라베프라졸 장용 정제를 제조하였다(단위: mg).
비교예1 비교예2 비교예3 비교예4
공정 처방 장용코팅
1%		 장용코팅
2%		 장용코팅
18%		 장용코팅
21%
습식과립 라베프라졸 소듐 5.0 5.0 5.0 5.0
만니톨 15.0 15.0 15.0 15.0
산화마그네슘 25.0 25.0 25.0 25.0
히드록시프로필셀룰로오스 2.0 2.0 2.0 2.0
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 5.0 5.0 5.0 5.0
(무수에탄올) (11.0) (11.0) (11.0) (11.0)
최종혼합 크로스카멜로오스 소듐 3.4 3.4 3.4 3.4
히드록시프로필셀룰로오스 4.0 4.0 4.0 4.0
마그네슘 스테아르산 0.6 0.6 0.6 0.6
방습내피코팅 에틸셀룰로오스 0.5 0.5 0.5 0.5
산화마그네슘 0.5 0.5 0.5 0.5
(무수에탄올) (11.0) (11.0) (11.0) (11.0)
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 0.48 0.96 8.66 10.11
글리세린지방산에스테르 0.05 0.10 0.88 1.02
탈크 0.05 0.09 0.82 0.96
산화티탄 0.02 0.05 0.44 0.51
황색산화철 0.02 0.04 0.40 0.47
(무수에탄올) (5.83) (11.67) (105.02) (122.53)
(정제수) (1.46) (2.92) (26.26) (30.63)
제조된 라베프라졸 장용코팅 정제와, 상기 제조예 1에 기재된 방법으로 제조된 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛을 폴리캡 형태로 하나의 캡슐에 충진하여 비교예 1 내지 4의 복합제제를 제조하였다.
실험예 1: 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 용출시험
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4에서 제조한 아세틸살리실산과 라베프라졸 복합제제의 용출을 평가하였다. 용출은 내산성 및 높은 pH에서의 방출을 비교하기 위해 각각의 조건에서 진행하였다. 구체적으로 0.1N HCl액에서 내산성을, pH 6.8액에서 약물 방출을 단일제 대조예(파리에트정5mgTM)와 비교하였다. 용출 조건 및 분석 조건은 다음과 같다.
용출액 : 0.1N HCl (900mL), pH 6.8 buffer (900mL)
용출장치 : Paddle
회전속도 : 100rpm
온도 : 37℃
검액 조제 : 이 약 1정을 해당 용출액에 투입한 후, 0.1N HCl의 경우 30, 60, 120분, pH 6.8액의 경우, 5, 10, 15, 30, 45, 및 60분 해당 시점에서 검액 5 mL를 취하여 0.45 μm 멤브레인필터로 여과하여 1 mL을 샘플링하였다. 이 액을 0.5 N NaOH와 1:1 비율로 혼합하여 검액으로 하였다.
표준액 조제 : 라베프라졸 표준품 50 mg을 취하여 50 mL 플라스크에 투입한 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹인 후, 1 mL을 취하여 100 mL 플라스크에 투입 후, 해당 용출액으로 표선을 맞추어 녹였다. 이 액을 0.5 N NaOH와 1:1 비율로 혼합하여 표준액으로 하였다.
검출기: 자외부흡광광도계 (측정 파장 290 nm)
칼 럼: C18 (4.6 mm × 150 mm, 5 μm 입자크기)
칼럼온도: 약 30℃
유속: 라베프라졸나트륨의 유지시간이 약 5 분이 되도록 조정하였다.
이동상: 메탄올·0.05 mol/L 인산염완충액 (pH 7.0) 혼합액 (3:2, v/v)
희석액: 메탄올·0.01 mol/L 수산화나트륨시액혼합액 (3:2, v/v)
용출시험 결과는 0.1 N HCl에서의 용출결과를 도 3과 표 8에 나타내었고, pH 6.8에서의 용출결과를 도 4와 표 9에 각각 나타내었다.
용출률
(%)		 비교예1 비교예2 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예3 비교예4 대조예
0분 0 0 0 0 0 0 0 0 0
30분 6.4 5.3 3.6 2.3 1.9 1.3 0 0 1.5
60분 11.6 8.7 5.7 4.3 3.4 2.9 1.5 0.1 3.1
120분 18.9 13.5 8.9 7.1 5.9 4.6 2.8 0.3 4.9
용출률
(%)		 비교예1 비교예2 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예3 비교예4 대조예
0분 0 0 0 0 0 0 0 0 0
5분 75.4 53.1 44.3 36.7 31.4 23.4 17.8 13.1 29.1
10분 86.7 72.4 63.7 57.8 51.1 43.1 33.1 27.5 48.9
15분 89.4 85.4 78.9 74.1 70.6 63.1 53.4 46.5 68.3
30분 93.1 91.1 89.4 86.4 83.4 79.4 72.1 68.4 82.0
45분 95.7 94.8 92.1 90.8 89.4 87.5 83.1 79.5 90.4
60분 96.3 96.9 95.7 93.5 92.7 90.2 85.3 83.4 93.7
라베프라졸은 산에 불안정한 특성을 가지기 때문에 산성 조건에서 120분 용출시 10% 미만의 용출률을 보일 때, 내산성이 확보되었다고 볼 수 있다. 도 3 및 표 8에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 4 및 비교예 3 및 4의 복합제제는 용출 120분 시점에서 10% 이내의 용출률을 나타내어 내산성을 확보하였으나, 장용코팅 비율이 낮은 비교예 1 및 2의 복합제제는 용출 120분 시점에서 각각 18.9%, 13.5%로 10%를 초과하여 충분한 내산성을 확보하지 못하였다. 이 경우, 라베프라졸이 위산 내에서 분해되는 양이 많아져 충분한 약효를 나타내지 못할 수 있다. 위 결과를 통하여 내산성 확보를 위해서는 라베프라졸의 장용 코팅 비율이 라베프라졸 나정 대비 적어도 3 중량% 이상이어야 함을 확인할 수 있었다.
한편, 도 4 및 표 9에서 확인할 수 있는 바와 같이, 라베프라졸의 흡수 위치를 고려한 pH 6.8 조건에서의 용출시험은, 대조예와 유사하게 45분 기준으로 85% 이상의 용출률을 보여줄 때, 빠른 방출을 통한 위장관 궤양 예방 효과를 나타낼 수 있다고 보았다. 실시예 1 내지 4와 비교예 1 및 2의 경우, 용출 45분 시점에서 85% 이상의 용출률을 보였고, 반면 장용코팅 비율 15 중량%를 초과하는 비교예 3 및 4는 용해시간의 지연으로 용출 45분 시점에서 85% 미만의 용출률을 나타내었다.
위와 같은 결과를 통하여 실시예 1 내지 4의 라베프라졸 장용코팅 정제는 장용코팅의 비율이 라베프라졸 나정 대비 3 내지 15 중량%인 경우에 내산성과 효과적인 약물 방출 모두를 확보할 수 있음을 확인하였다.
실험예 2: 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 함량 안정성 평가
라베프라졸의 경우, 낮은 pH에서 불안정할 뿐아니라 수분 노출 상황에서도 노란색으로 색상이 변하며, 설폰(Sulphone) 혹은 설파이드(Sulphide) 계열로 분해되어 결정형이 변한다고 알려져 있다. 이에 가속 조건(40℃, 75% RH)에서 라베프라졸의 함량 변화, 라베프라졸 대비 상대적 머무름 시간 비율이 0.80인 유연물질(RRT (Relative Retention Time) 0.80 유연물질) 및 총 유연물질에 대한 증가 경향을 실시예 1 내지 4, 비교예 1 내지 4 및 대조예(파리에트정5mgTM)에 대하여 평가하였다. 구체적인 조건은 다음과 같다.
검액 조제 : 이 약 10정을 정밀하게 달아 메탄올·0.01 mol/L 수산화나트륨시액혼액 (3:2)를 넣어 녹이고 정확히 50 mL 로 하였다.
표준액 조제 : 라베프라졸 표준품 50 mg을 취하여 50 mL 플라스크에 투입한 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹인 후, 1 mL을 취하여 100 mL 플라스크에 투입 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹였다.
검출기: 자외부흡광광도계 (측정 파장 290 nm)
칼 럼: C18 (4.6 mm × 150 mm, 5 μm 입자크기)
칼럼온도: 약 30℃
유속: 라베프라졸나트륨의 유지시간이 약 5 분이 되도록 조정하였다.
이동상: 메탄올·0.05 mol/L 인산염완충액 (pH 7.0) 혼합액 (3:2 , v/v)
희석액: 메탄올·0.01 mol/L 수산화나트륨시액혼합액 (3:2, v/v)
결과는 도 5 내지 7에 나타내었다.
도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 4, 비교예 3 및 4 및 대조예는 가속시험 12주 동안 95% 이상의 함량을 나타내어 안정성이 우수하였던 반면, 비교예 1 및 2의 경우 가속시험 8주차부터 95% 미만의 함량을 나타내었다. 이는 비교예 1 및 2의 장용코팅의 두께가 상대적으로 얇아 수분 침투가 빠르고, 가속시험의 열 조건에 의해 방습내피코팅에 크랙이 생겨 코어 정제에 수분 침투가 생겨 주성분의 분해 및 함량 저하가 발생한 것으로 추측된다.
또한 도 6에서 확인할 수 있는 바와 같이 라베프라졸 RRT 0.80 유연물질의 양은 실시예 1 내지 4, 비교예 3 내지 4 및 대조예에서 가속시험 12주 동안 기준 0.8% 미만이었으나, 비교예 1의 경우 가속시험 4주 후 기준 0.8%를 초과하였고, 비교예 2의 경우 가속시험 8주 후 기준 0.8%을 초과하였다.
또한 도 7에서 확인할 수 있는 바와 같이 라베프라졸의 총 유연물질의 양은 실시예 1 내지 4, 비교예 3 내지 4 및 대조예에서 가속시험 12주 동안 기준 2% 미만, 구체적으로 1.5% 미만이었으나, 비교예 1의 경우 가속시험 8주 후 기준 2%를 초과하였고, 비교예 2의 경우 가속시험 12주 후 기준 2%에 거의 근접하였다.
이러한 결과는 함량안정성 시험에서와 마찬가지로 비교예 1 및 2의 상대적으로 얇은 장용코팅의 함량(두께)로 인해 수분 침투 및 주성분 분해가 증가하여 발생한 것으로 추측된다.
실시예 5 내지 8: 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제(폴리캡)
상기 제조예 5에 기재된 방법으로 제조된, 활택 처리된 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛과 상기 제조예 6에 기재된 방법에 따라 다음 표 10의 조성으로 시광코팅 및 탈크 활택처리한 라베프라졸 장용 정제를 제조하고, 이들을 폴리캡 형태로 하나의 캡슐에 충진하여 실시예 5 내지 8의 복합제제를 제조하였다(단위: mg). 탈크 활택의 비율은 라베프라졸 나정(60 mg) 기준으로 정제 대비 탈크의 질량 비율로 계산하여 나타내었다.
공정 처방 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8
활택
0.05%		 활택
0.33%		 활택
0.66%		 활택
1.15%
아세틸살리실산 장용코팅 펠렛
활택 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛 132.50 132.50 132.50 132.50
탈크 1.00 1.00 1.00 1.00
총 질량 133.50 133.5 133.50 133.50
라베프라졸 장용코팅 정제
습식과립 라베프라졸 소듐 5.00 5.00 5.00 5.00
만니톨 17.10 17.10 17.10 17.10
산화마그네슘 25.00 25.00 25.00 25.00
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00 3.00
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00 3.00
(무수에탄올) 11.50 11.50 11.50 11.50
최종혼합 크로스카멜로오스 소듐 3.40 3.40 3.40 3.40
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00 3.00
마그네슘 스테아르산 0.50 0.50 0.50 0.50
방습내피코팅 에틸셀룰로오스 0.50 0.50 0.50 0.50
산화마그네슘 0.50 0.50 0.50 0.50
(무수에탄올) 10.95 10.95 10.95 10.95
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 5.70 5.70 5.70 5.70
글리세린지방산에스테르 0.60 0.60 0.60 0.60
탈크 0.50 0.50 0.50 0.50
산화티탄 0.36 0.36 0.36 0.36
황색산화철 0.04 0.04 0.04 0.04
무수에탄올 70.50 70.50 70.50 70.50
정제수 17.50 17.50 17.50 17.50
시광코팅 카르나우바납 0.40 0.40 0.40 0.40
무수에탄올 0.91 0.91 0.91 0.91
정제수 0.23 0.23 0.23 0.23
활택 탈크 0.03 0.20 0.40 0.69
총 질량 68.63 68.80 69.00 69.29
비교예 5 내지 8: 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제(폴리캡)
상기 제조예 5에 기재된 방법으로 제조된, 활택 처리된 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛과 상기 제조예 6에 기재된 방법에 따라 다음 표 11의 조성으로 시광코팅 및 탈크 활택 처리한 라베프라졸 장용 정제를 제조하고, 이들을 폴리캡 형태로 하나의 캡슐에 충진하여 비교예 5 내지 8의 복합제제를 제조하였다(단위: mg). 탈크 활택의 비율은 라베프라졸 나정(60 mg) 기준으로 정제 대비 탈크의 질량 비율로 계산하여 나타내었다.
공정 처방 비교예5 비교예6 비교예7 비교예8
활택
0%		 활택 1.36% 활택
2.28%		 활택
3.33%
아세틸살리실산 장용코팅 펠렛
활택 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛 132.50 132.50 132.50 132.50
탈크 1.00 1.00 1.00 1.00
총 질량 133.50 133.50 133.50 133.50
라베프라졸 장용코팅 정제
습식과립 라베프라졸 소듐 5.00 5.00 5.00 5.00
만니톨 17.10 17.10 17.10 17.10
산화마그네슘 25.00 25.00 25.00 25.00
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00 3.00
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00 3.00
(무수에탄올) 11.50 11.50 11.50 11.50
최종혼합 크로스카멜로오스 소듐 3.40 3.40 3.40 3.40
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00 3.00
마그네슘 스테아르산 0.50 0.50 0.50 0.50
방습내피코팅 에틸셀룰로오스 0.50 0.50 0.50 0.50
산화마그네슘 0.50 0.50 0.50 0.50
무수에탄올 10.95 10.95 10.95 10.95
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 5.70 5.70 5.70 5.70
글리세린지방산에스테르 0.60 0.60 0.60 0.60
탈크 0.50 0.50 0.50 0.50
산화티탄 0.36 0.36 0.36 0.36
황색산화철 0.04 0.04 0.04 0.04
(무수에탄올) 70.50 70.50 70.50 70.50
정제수 17.50 17.50 17.50 17.50
시광코팅 카르나우바납 0.40 0.40 0.40 0.40
무수에탄올 0.91 0.91 0.91 0.91
정제수 0.23 0.23 0.23 0.23
활택 탈크 - 0.82 1.37 2.00
총 질량 68.60 69.42 69.97 70.60
실험예 3: 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8의 용출시험
실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8에서 제조한 아세틸살리실산과 라베프라졸 복합제제의 용출을 평가하였다. 용출은 내산성 및 높은 pH에서의 방출을 비교하기 위해 각각의 조건에서 진행하였다. 구체적으로 0.1N HCl액에서 내산성을, pH 6.8액에서 약물 방출을 비교하였다. 용출 조건 및 분석 조건은 다음과 같다.
용출액 : 0.1N HCl (900mL), pH 6.8 buffer (900mL)
용출장치 : Paddle
회전속도 : 100rpm
온도 : 37℃
검액 조제 : 이 약 1정을 해당 용출액에 투입한 후, 0.1N HCl의 경우 30, 60, 120분, pH 6.8액의 경우, 5, 10, 15, 30, 45, 60분 해당 시점에서 검액 5mL를 취하여 0.45μm 멤브레인필터로 여과하여 1mL을 샘플링하였다. 이 액을 0.5N NaOH와 1:1 비율로 혼합하여 검액으로 하였다.
표준액 조제 : 라베프라졸 표준품 50mg을 취하여 50mL 플라스크에 투입한 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹인 후, 1mL을 취하여 100mL 플라스크에 투입 후, 해당 용출액으로 표선을 맞추어 녹인다. 이 액을 0.5N NaOH와 1:1 비율로 혼합하여 표준액으로 하였다.
검출기: 자외부흡광광도계 (측정 파장 290 nm)
칼 럼: C18 (4.6 mm Х 150 mm, 5 μm 입자크기)
칼럼온도: 약 30℃
유 속: 라베프라졸나트륨의 유지시간이 약 5 분이 되도록 조정하였다.
이동상: 메탄올·0.05 mol/L 인산염완충액 (pH 7.0) 혼합액 (3:2, v/v)
희석액: 메탄올·0.01 mol/L 수산화나트륨시액혼합액 (3:2, v/v)
용출시험 결과는 0.1 N HCl에서의 용출결과를 도 8과 표 12에 나타내었고, pH 6.8에서의 용출결과를 도 9와 표 13에 각각 나타내었다.
용출율
(%)		 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 비교예5 비교예6 비교예7 비교예8
0분 0 0 0 0 0 0 0 0
30분 2.5 1.9 1.6 1.3 3.2 1.0 0.8 0.1
60분 3.8 3.3 2.8 2.2 4.8 1.8 1.0 0.3
120분 5.8 4.6 4.0 3.8 7.3 2.8 1.8 1.2
용출율
(%)		 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 비교예5 비교예6 비교예7 비교예8
0분 0 0 0 0 0 0 0 0
5분 36.2 32.5 30.9 28.3 42.3 27.5 24.3 18.3
10분 54.3 51.2 49.1 47.9 62.1 42.3 38.3 32.3
15분 72.6 70.3 68.1 66.9 78.3 60.6 50.8 42.3
30분 85.8 83.5 80.9 80.1 90.3 75.3 65.3 56.3
45분 91.0 88.3 85.7 85.4 96.3 82.1 72.3 63.2
60분 92.8 90.3 87.5 86.3 97.3 85.4 76.3 68.3
앞서 살핀 바와 같이 라베프라졸은 산에 불안정한 특성을 가지기 때문에 산성 조건에서 120분 용출시 10% 미만의 용출률을 보일 때, 내산성이 확보되었다고 볼 수 있다. 도 8 및 표 12에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8의 복합제제는 모두 용출 120분 시점에서 10% 이내의 용출률을 나타내어 내산성을 확보하였다.
한편, 도 9 및 표 13에서 확인할 수 있는 바와 같이, 라베프라졸의 흡수 위치를 고려한 pH 6.8 조건에서의 용출시험은, 45분 기준으로 85% 이상의 용출률을 보여줄 때, 빠른 방출을 통한 위장관 궤양 예방 효과를 나타낼 수 있다고 보았다. 탈크 활택 처리양이 1.2 중량% 이하인 실시예 5 내지 8과 비교예 5의 경우, 용출 45분 시점에서 85% 이상의 용출률을 보였으나, 탈크 활택 처리양이 1.2 중량%를 초과하는 비교예 6 내지 8은 용출개시 45분 시점에서 85% 미만의 용출률을 나타내어 용출이 지연되는 것을 확인하였다.
실험예 4: 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8의 함량 안정성 평가
라베프라졸의 경우, 낮은 pH에서 불안정할 뿐아니라 수분 노출 상황에서도 노란색으로 색상이 변하며, 설폰(Sulphone) 혹은 설파이드(Sulphide) 계열로 분해되어 결정형이 변한다고 알려져 있다. 이에 가속 조건(40℃, 75% RH)에서 라베프라졸의 함량 변화, 라베프라졸 Sulphone 유연물질, 및 총 유연물질에 대한 증가 경향을 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8에 대하여 평가하였다. 구체적인 조건은 다음과 같다.
검액 조제 : 이 약 10정을 정밀하게 달아 메탄올·0.01 mol/L 수산화나트륨시액혼합액 (3:2)를 넣어 녹이고 정확히 50 mL 로 하였다.
표준액 조제 : 라베프라졸 표준품50mg을 취하여 50mL플라스크에 투입한 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹인 후, 1mL을 취하여 100mL 플라스크에 투입 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹였다.
검출기: 자외부흡광광도계 (측정 파장 290 nm)
칼 럼: C18 (4.6 mm Х 150 mm, 5 μm 입자크기)
칼럼온도: 약 30℃
유 속: 라베프라졸나트륨의 유지시간이 약 5 분이 되도록 조정하였다.
이동상: 메탄올·0.05 mol/L 인산염완충액 (pH 7.0) 혼합액 (3:2, v/v)
희석액: 메탄올·0.01 mol/L 수산화나트륨시액혼합액 (3:2, v/v)
결과는 도 10 내지 도 12에 나타내었다.
도 10에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 5 내지 8, 비교예 6 내지 8은 가속시험 12주 동안 95% 이상의 함량을 나타내어 안정성이 우수하였던 반면, 비교예 5의 경우 시간 경과에 따라 라베프라졸 함량이 급격히 떨어져 가속시험 12주차 95% 미만의 함량을 나타내었다.
또한 도 11 및 12에서 확인할 수 있는 바와 같이 실시예 5 내지 8, 비교예 6 내지 8은 가속시험 12주 동안 sulphone 유연물질(RRT 0.80 유연물질) 및 총 유연물질이 가속 12주 동안 각각 0.8% 미만, 2.0% 미만이었으나, 비교예 5의 경우 가속시험 4주 후 sulphone 유연물질(RRT 0.80 유연물질)은 기준인 0.8%를 초과하였고, 12주 후 총 유연물질의 기준인 2.0%을 훨씬 상회하는 값을 나타내었다.
이를 통하여 활택 처리를 하는 경우, 라베프라졸 제제의 안정성이 더욱 개선됨을 확인할 수 있었다.
실시예 9 내지 11: 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제(폴리캡)
아세틸살리실산 장용 펠렛의 활택 처리 비율에 따른 효과를 비교하기 위하여, 상기 제조예 5에 기재된 방법으로 제조된, 활택 처리된 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛과 상기 제조예 6에 기재된 방법에 따라 다음 표 14의 조성으로 시광코팅 및 탈크 활택 처리한 라베프라졸 장용 정제를 제조하고, 이들을 폴리캡 형태로 하나의 캡슐에 충진하여 실시예 9 내지 11의 복합제제를 제조하였다(단위: mg). 탈크 활택의 비율은 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛(132.5 mg) 기준으로 펠렛 대비 탈크의 질량 비율로 계산하여 나타내었다.
공정 처방 실시예6 실시예9 실시예10 실시예11
활택
0.75%		 활택
0.07%		 활택
0.37%		 활택
1.50%
아세틸살리실산 장용코팅 펠렛
활택 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛 132.50 132.50 132.50 132.50
탈크 1.00 0.10 0.50 2.00
총 질량 133.50 132.60 133.00 134.50
라베프라졸 장용코팅 정제
습식과립 라베프라졸 소듐 5.00 5.00 5.00 5.00
만니톨 17.10 17.10 17.10 17.10
산화마그네슘 25.00 25.00 25.00 25.00
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00 3.00
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00 3.00
(무수에탄올) 11.50 11.50 11.50 11.50
최종혼합 크로스카멜로오스 소듐 3.40 3.40 3.40 3.40
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00 3.00
마그네슘 스테아르산 0.50 0.50 0.50 0.50
방습내피코팅 에틸셀룰로오스 0.50 0.50 0.50 0.50
산화마그네슘 0.50 0.50 0.50 0.50
(무수에탄올) 10.95 10.95 10.95 10.95
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 5.70 5.70 5.70 5.70
글리세린지방산에스테르 0.60 0.60 0.60 0.60
탈크 0.50 0.50 0.50 0.50
산화티탄 0.36 0.36 0.36 0.36
황색산화철 0.04 0.04 0.04 0.04
(무수에탄올) 70.50 70.50 70.50 70.50
(정제수) 17.50 17.50 17.50 17.50
시광코팅 카르나우바납 0.4 0.4 0.4 0.4
무수에탄올 0.91 0.91 0.91 0.91
정제수 0.23 0.23 0.23 0.23
활택 탈크 0.20 0.20 0.20 0.20
총 질량 68.80 68.80 68.80 68.80
비교예 9 내지 11: 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제(폴리캡)
아세틸살리실산 장용 펠렛의 활택 처리 비율에 따른 효과를 비교하기 위하여, 상기 제조예 5에 기재된 방법으로 제조된, 활택 처리된 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛과 상기 제조예 6에 기재된 방법에 따라 다음 표 15의 조성으로 시광코팅 및 탈크 활택 처리한 라베프라졸 장용 정제를 제조하고, 이들을 폴리캡 형태로 하나의 캡슐에 충진하여 비교예 9 내지 11의 복합제제를 제조하였다(단위: mg). 탈크 활택의 비율은 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛(132.5 mg) 기준으로 펠렛 대비 탈크의 질량 비율로 계산하여 나타내었다.
공정 처방 비교예9 비교예10 비교예11
활택
-		 활택
1.88%		 활택
2.26%
아세틸살리실산 장용코팅 펠렛
활택 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛 132.50 132.50 132.50
탈크 - 2.50 3.00
총 질량 132.50 135.00 135.50
라베프라졸 장용코팅 정제
습식과립 라베프라졸 소듐 5.00 5.00 5.00
만니톨 17.10 17.10 17.10
산화마그네슘 25.00 25.00 25.00
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00
무수에탄올 11.50 11.50 11.50
최종혼합 크로스카멜로오스 소듐 3.40 3.40 3.40
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00
마그네슘 스테아르산 0.50 0.50 0.50
방습내피코팅 에틸셀룰로오스 0.50 0.50 0.50
산화마그네슘 0.50 0.50 0.50
무수에탄올 10.95 10.95 10.95
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 5.70 5.70 5.70
글리세린지방산에스테르 0.60 0.60 0.60
탈크 0.50 0.50 0.50
산화티탄 0.36 0.36 0.36
황색산화철 0.04 0.04 0.04
무수에탄올 70.50 70.50 70.50
정제수 17.50 17.50 17.50
시광코팅 카르나우바납 0.4 0.4 0.4
무수에탄올 0.91 0.91 0.91
정제수 0.23 0.23 0.23
활택 탈크 0.20 0.20 0.20
총 질량 68.80 68.80 68.80
실험예 5: 실시예 6, 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11의 용출시험
실시예 6, 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11에서 제조한 아세틸살리실산과 라베프라졸 복합제제의 용출을 평가하였다. 용출은 내산성 및 높은 pH에서의 방출을 비교하기 위해 각각의 조건에서 진행하였다. 구체적으로 0.1N HCl액에서 내산성을, pH 6.8액에서 약물 방출을 비교하였다. 용출 조건 및 분석 조건은 다음과 같다.
용출액 : 0.1N HCl (900mL), pH 6.8 buffer (900mL)
용출장치 : Paddle
회전속도 : 100rpm
온도 : 37℃
검액 조제 : 이 약 1정을 해당 용출액에 투입한 후, 0.1N HCl의 경우 30, 60, 120분, pH 6.8액의 경우, 5, 10, 15, 30, 45, 60분 해당 시점에서 검액 5mL를 취하여 0.45μm 멤브레인필터로 여과하여 1mL을 샘플링하였다. 이 액을 0.5N NaOH와 1:9 비율로 혼합하여 검액으로 하였다.
표준액 조제 : 아스피린 표준품 11.1mg을 취하여 100mL 플라스크에 투입한 후, 용출액으로 표선을 맞추어 녹인 후, 5mL을 취하여 50mL 플라스크에 투입 후, 해당 이동상으로 표선을 맞추어 녹인다. 이 액을 표준액으로 하였다.
검출기: 자외부흡광광도계 (측정 파장 290 nm)
칼 럼: C18 (4.6 mm Х 150 mm, 5 μm 입자크기)
칼럼온도: 약 40℃
유 속: 1.0 mL/분
이동상: 0.3 % orthophosphoric acid·아세토니트릴 혼합액 (65:35, v/v)
분석시간: 10분
용출시험 결과는 0.1 N HCl에서의 용출결과를 도 13과 표 16에 나타내었고, pH 6.8에서의 용출결과를 도 14와 표 17에 각각 나타내었다.
용출율(%) 실시예6 실시예9 실시예10 실시예11 비교예9 비교예10 비교예11
0분 0 0 0 0 0 0 0
30분 1.2 0.8 0.3 0.2 1.5 0.2 0.1
60분 2.5 1.6 0.8 0.4 3.2 0.2 0.1
120분 4.8 3.4 1.4 0.8 6.2 0.5 0.2
용출율(%) 실시예6 실시예9 실시예10 실시예11 비교예9 비교예10 비교예11
0분 0 0 0 0 0 0 0
5분 24.3 20.3 16.2 12.2 27.8 10.8 9.3
10분 43.9 39.3 34.2 31.2 47.2 27.6 22.6
15분 67.3 60.3 55.3 51.2 69.6 40.7 33.3
30분 86.9 82.2 77.2 74.3 94.3 64.2 52.3
45분 95.3 91.3 88.3 85.6 98.3 76.3 61.2
60분 97.3 94.3 91.2 88.3 99.3 82.1 66.2
90분 99.8 97.3 92.3 89.6 100.2 84.5 70.6
앞서 살핀 바와 같이 라베프라졸은 산에 불안정한 특성을 가지기 때문에 산성 조건에서 120분 용출시 10% 미만의 용출률을 보일 때, 내산성이 확보되었다고 볼 수 있다. 도 13 및 표 16에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 6, 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11의 복합제제는 모두 용출 120분 시점에서 10% 이내의 용출률을 나타내어 내산성을 확보하였다.
한편, 도 14 및 표 17에서 확인할 수 있는 바와 같이, 라베프라졸의 흡수 위치를 고려한 pH 6.8 조건에서의 용출시험은, 45분 기준으로 85% 이상의 용출률을 보여줄 때, 빠른 방출을 통한 위장관 궤양 예방 효과를 나타낼 수 있다. 실시예 6, 9 내지 11과 비교예 9의 경우, 용출 45분 시점에서 85% 이상의 용출률을 보였으나, 탈크 활택 처리양이 1.6 중량%를 초과하는 비교예 10 및 11은 용출이 지연되어 용출개시 45분 시점에서 85% 미만의 용출률을 나타내었다.
이를 통하여 아세틸살리실산 장용 펠렛에 0.07 내지 1.6 중량%의 활택 처리를 하는 경우, 내산성 및 우수한 약물 방출을 확보할 수 있음을 확인하였다.
실험예 6: 실시예 6, 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11의 함량 안정성 평가
라베프라졸의 경우, 낮은 pH에서 불안정할 뿐아니라 수분 노출 상황에서도 노란색으로 색상이 변하며, 설폰(Sulphone) 혹은 설파이드(Sulphide) 계열로 분해되어 결정형이 변한다고 알려져 있다. 이에 가속 조건(40℃, 75% RH)에서 라베프라졸의 함량 변화, 라베프라졸 Sulphone 유연물질, 및 총 유연물질에 대한 증가 경향을 실시예 6, 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11에 대하여 평가하였다. 구체적인 조건은 다음과 같다.
검액 조제 : 이 약 20캡슐을 취해 캡슐을 분리하여 펠렛만 5 캡슐 해당량 정밀하게 달아 100mL 용량 플라스크에 넣어 희석액으로 녹이고 정확히 100 mL 로 하였다.
표준액 조제 : 아스피린과 살리실산 표준품을 각각 20mg, 30mg을 취하여 100mL플라스크에 투입한 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹인 후, 5mL을 취하여 100mL 플라스크에 투입 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹였다.
검출기: 자외부흡광광도계 (측정 파장 280 nm)
칼 럼: C18 (3.9 mm Х 300 mm, 10 μm 입자크기)
칼럼온도: 약 35℃
유 속: 2.0 mL/min
이동상: 물·아세토니트릴 혼합액 (850:150 , v/v) 1000 mL에 2g의 1-헵탄설폰산나트륨을 넣고 아세트산으로 pH 3.4로 하였다.
희석액: 아세토니트릴·포름산 (99:1, v/v)
분석시간: 60분
결과는 도 15 및 도 16에 나타내었다.
도 15에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 6, 9 내지 11, 비교예 10 및 11은 가속시험 12주 동안 95% 이상의 함량을 나타내어 안정성이 우수하였던 반면, 비교예 9의 경우 시간 경과에 따라 아세틸살리실산의 함량이 급격히 떨어져 가속시험 12주차 95% 미만의 함량을 나타내었다.
또한 도 16에서 확인할 수 있는 바와 같이 실시예 6, 9 내지 11, 비교예 10 및 11은 가속시험 12주 동안 살리실산 유연물질(RRT 0.70)이 가속 12주 동안 기준값인 3.0% 보다 훨씬 낮은 값을 나타내었으나 비교예 9의 경우 시간 경과에 따라 살리실산 유연물질이 급속히 증가하여 가속시험 12주 후 기준값인 3.0%를 초과하였다.
이를 통하여 비교예 9에서와 같이 활택 처리를 하지 않은 경우, 가속조건의 수분과 열에 의해 아세틸살리실산 제제의 안정성이 현저히 저하되는 것을 확인할 수 있었다.
비교예 12: 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제(폴리캡)
시광코팅 분사 방법에 따른 제제 안정성을 비교하기 위해 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제 비교예 12를 제조하였다. 구체적으로 다음 표 18에 따라 상기 제조예 5에 기재된 방법으로 제조된 활택 처리된 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛과 다음 표 18의 분량에 따라 상기 제조예 6에 기재된 제조방법과 시광코팅조건을 사용하되, 고체 상태의 카르나우바납을 분사하여 5분간 시광코팅을 진행하고 탈크로 활택 처리한 라베프라졸 장용 정제를 제조하고, 이들을 폴리캡 형태로 하나의 캡슐에 충진하여 비교예 12의 복합제제를 제조하였다(단위: mg).
공정 처방 실시예6 비교예12
시광왁스 액상분사 시광왁스 고체분사
아세틸살리실산 장용코팅 펠렛
활택 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛 132.50 132.50
탈크 1.00 1.00
총 질량 133.50 133.50
라베프라졸 장용코팅 정제
습식과립 라베프라졸 소듐 5.00 5.00
만니톨 17.10 17.10
산화마그네슘 25.00 25.00
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00
(무수에탄올) 11.50 11.50
최종혼합 크로스카멜로오스 소듐 3.40 3.40
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00
마그네슘 스테아르산 0.50 0.50
방습내피코팅 에틸셀룰로오스 0.50 0.50
산화마그네슘 0.50 0.50
(무수에탄올) 10.95 10.95
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 5.70 5.70
글리세린지방산에스테르 0.60 0.60
탈크 0.50 0.50
산화티탄 0.36 0.36
황색산화철 0.04 0.04
(무수에탄올) 70.50 70.50
(정제수) 17.50 17.50
시광코팅 카르나우바납 0.40 0.40
무수에탄올 0.91 -
정제수 0.23 -
활택 탈크 0.20 0.20
총 질량 68.80 68.80
실험예 7: 비교예 12의 함량 안정성 평가
시광코팅 방법에 따른 효과를 비교하고자 가속 조건(40℃, 75% RH)에서 라베프라졸의 함량 변화, 라베프라졸 Sulphone 유연물질, 및 총 유연물질에 대한 증가 경향을 실시예 6 및 비교예 12에 대하여 평가하였다. 구체적인 조건은 다음과 같다.
검액 조제 : 이 약 10정을 정밀하게 달아 메탄올·0.01 mol/L 수산화나트륨시액혼합액 (3:2)를 넣어 녹이고 정확히 50 mL 로 하였다.
표준액 조제 : 라베프라졸 표준품 50mg을 취하여 50mL플라스크에 투입한 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹인 후, 1mL을 취하여 100mL 플라스크에 투입 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹였다.
검출기: 자외부흡광광도계 (측정 파장 290 nm)
칼 럼: C18 (4.6 mm Х 150 mm, 5 μm 입자크기)
칼럼온도: 약 30℃
유 속: 라베프라졸나트륨의 유지시간이 약 5 분이 되도록 조정하였다.
이동상: 메탄올·0.05 mol/L 인산염완충액 (pH 7.0) 혼합액 (3:2, v/v)
희석액: 메탄올·0.01 mol/L 수산화나트륨시액혼합액 (3:2, v/v)
결과는 도 17 내지 도 19에 나타내었다.
도 17에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 6은 가속시험 12주 동안 95% 이상의 함량을 나타내어 안정성이 우수하였던 반면, 비교예 12의 경우 시간 경과에 따라 라베프라졸 함량이 급격히 떨어져 가속시험 12주차 95% 미만의 함량을 나타내었다.
또한 도 18 및 19에서 확인할 수 있는 바와 같이 실시예 6은 가속시험 12주 동안 라베프라졸 sulphone 유연물질(RRT 0.80 유연물질) 및 살리실산 유연물질이 가속 12주 동안 각각 기준값인 0.8% 미만, 3.0% 미만이었으나, 비교예 12의 경우 가속시험 8주 후 라베프라졸 sulphone 유연물질(RRT 0.80 유연물질)은 기준인 0.8%를 초과하였고, 12주 후 살리실산 유연물질은 기준값인 3.0%을 초과하였다.
이를 통하여 시광코팅을 고형의 왁스 그 자체로 분사하는 것 보다 용매에 분산시켜 액체로 분사할 경우 제제 안정성이 더욱 개선되는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (32)

  1. 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1유닛 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 단위제형당 50 내지 150 mg인 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 프로톤 펌프 저해제는 라베프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 덱스란소프라졸, 일라프라졸, S-판토프라졸 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 라베프라졸의 용량은 단위제형당 5 내지 20 mg인 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛 및 제2유닛은 각각 독립적으로 과립, 펠렛, 및 정제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태인 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛이 펠렛이고, 상기 제2유닛이 펠렛인 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛이 펠렛이고, 상기 제2유닛이 정제인 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛이 정제이고, 상기 제2유닛이 펠렛인 약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛이 정제이고, 상기 제2유닛이 정제인 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 캡슐이고, 상기 캡슐 내에 과립, 펠렛 및 정제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의, 제1유닛 및 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛의 표면이 장용코팅 기제로 코팅된 것인 약학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 제2유닛의 표면이 장용코팅 기제로 코팅된 것인 약학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 제2유닛의 표면이 방습내피코팅 기제로 코팅되고 그 위에 장용코팅 기제로 더 코팅된 것인 약학적 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용코팅 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락(shellac), 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체(메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체), 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체), 아크릴산, 메타크릴산, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물.
  16. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용코팅 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락(shellac), 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체(메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체) 및 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체)로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물.
  17. 제13항 또는 제14항에 있어서, 장용코팅의 함량이 제2유닛 대비 3-15 중량%인 약학적 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 상기 방습내피코팅 기제는 에틸셀룰로오스, 오파드라이 OY-C-7000A, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물.
  19. 제14항에 있어서, 상기 방습내피코팅의 함량은 제2유닛 대비 1-3 중량%인 약학적 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 제2유닛은 염기성 안정화제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 염기성 안정화제는 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 침강탄산칼슘 및 수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 산화마그네슘은 부피밀도(bulk density)가 330 g/L 미만인 약학적 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것인 약학적 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 제2유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것인 약학적 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 제2유닛의 표면은 카르나우바납으로 시광코팅되고, 시광코팅된 제2유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것인 약학적 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛의 표면은 장용코팅 기제로 코팅되고, 장용코팅된 제1유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것이고, 상기 제2유닛의 표면은 방습내피코팅 기제로 코팅되고 그 위에 장용코팅 기제로 더 코팅되고, 그 위에 카르나우바납으로 시광코팅되며, 시광코팅된 제2유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것인 약학적 조성물.
  27. 제23항 또는 제26항에 있어서, 상기 제1유닛의 탈크 활택처리 비율은 제1유닛 중량 대비 0.07 내지 1.6 중량%인 약학적 조성물.
  28. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2유닛의 탈크 활택처리 비율은 제2유닛의 코어 나정 중량 대비 0.05 내지 1.2 중량%인 약학적 조성물.
  29. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 시광코팅은 카르나우바납을 용매에 분산시켜 분사하여 수행된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  30. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛 및 제2유닛은 각각 독립적으로 부형제, 결합제, 활택제, 붕해제 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  31. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1일 1회 투여용인 약학적 조성물.
  32. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 위, 십이지장 궤양 발생 위험이 있는 환자에서의 심근경색, 뇌경색 또는 불안정형 협심증에서의 혈전 생성 억제; 관상동맥 우회로 이식술 또는 경피적 관동맥 성형술 후 혈전 생성 억제; 또는 고위험군 환자의 심혈관계 위험성 감소;를 위해 사용되는 것인 약학적 조성물.
PCT/KR2023/001227 2022-04-19 2023-01-27 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물 WO2023204397A1 (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
KR10-2022-0047947 2022-04-19
KR20220047947 2022-04-19
KR10-2022-0088943 2022-07-19
KR1020220088943A KR20230149188A (ko) 2022-04-19 2022-07-19 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023204397A1 true WO2023204397A1 (ko) 2023-10-26

Family

ID=88420240

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/KR2023/001227 WO2023204397A1 (ko) 2022-04-19 2023-01-27 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2023204397A1 (ko)

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005145894A (ja) * 2003-11-17 2005-06-09 Takeda Chem Ind Ltd 固形製剤
KR20080070841A (ko) * 2005-11-30 2008-07-31 아스트라제네카 아베 아세틸 살리실산과 함께 프로톤 펌프 억제제를 활성성분으로 포함하는 경구용 약제학적 투약형
KR101193493B1 (ko) * 2010-02-02 2012-10-22 한미사이언스 주식회사 소수성 첨가제가 함유된 분리막으로 코팅된 아스피린 및 ＨＭＧ?ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제
KR20140096157A (ko) * 2011-11-30 2014-08-04 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 유핵정
US20160089338A1 (en) * 2013-05-21 2016-03-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablet

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2005145894A (ja) * 2003-11-17 2005-06-09 Takeda Chem Ind Ltd 固形製剤
KR20080070841A (ko) * 2005-11-30 2008-07-31 아스트라제네카 아베 아세틸 살리실산과 함께 프로톤 펌프 억제제를 활성성분으로 포함하는 경구용 약제학적 투약형
KR101193493B1 (ko) * 2010-02-02 2012-10-22 한미사이언스 주식회사 소수성 첨가제가 함유된 분리막으로 코팅된 아스피린 및 ＨＭＧ?ＣｏＡ 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제
KR20140096157A (ko) * 2011-11-30 2014-08-04 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 유핵정
US20160089338A1 (en) * 2013-05-21 2016-03-31 Takeda Pharmaceutical Company Limited Orally disintegrable tablet

Similar Documents

Publication Publication Date Title
WO2009104932A2 (ko) 복합제제
WO2012124973A2 (en) Combined formulation with improved stability
WO2020040438A1 (ko) 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 우수한 방출특성을 갖는 약제학적 제제
WO2017007287A1 (ko) 암로디핀, 발사르탄 및 로수바스타틴을 포함하는 약학적 조성물
WO2019004770A9 (ko) 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 경구용 고형제제 조성물, 이를 포함하는 경구용 고형제제 및 그 제조방법
WO2019182276A1 (en) Pharmaceutical combination preparation comprising ezetimibe and rosuvastatin
WO2023204397A1 (ko) 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물
WO2020256309A1 (ko) 알파 교감신경 차단제 화합물 및 점토광물의 복합체를 포함하는 방출성이 제어된 경구투여용 조성물
WO2016052866A1 (en) Solid pharmaceutical composition comprising amlodipine and losartan
WO2020204609A1 (ko) 에스오메프라졸 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하고 이중방출 프로파일을 갖는 약학적 조성물
WO2015102282A1 (ko) 안지오텐신-ⅱ 수용체 차단제 및 hmg-coa 환원효소 저해제를 포함하는 약제학적 복합제제
WO2018080104A1 (ko) 에스오메프라졸 함유 복합 캡슐제 및 그 제조방법
WO2021040257A1 (en) Pharmaceutical formulations comprising sodium palmitoyl-l-prolyl-l-prolyl-glycyl-l-tyrosinate and methods for preparing the same
WO2016209061A1 (ko) 모사프리드와 라베프라졸의 복합제제
WO2023068839A1 (ko) 몬테루카스트 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염 및 레보세티리진 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 함유하는 안정성이 개선된 필름코팅 정제
WO2019221488A1 (en) Pharmaceutical formulation comprising apixaban and method for preparing the same
WO2016195153A1 (ko) 약제학적 복합제제
WO2020130385A1 (ko) 내산성이 우수한 탐수로신 염산염 함유 제약 조성물 및 이의 제조방법
WO2018151580A1 (ko) 이토프리드 염산염을 포함하는 속효성과 지속성을 갖는 약학적 제제
WO2015012633A1 (ko) 서방형 메트포르민과 속방형 HMG-CoA 환원효소 억제제를 포함하는 복합제제
WO2022103233A1 (ko) 라베프라졸 및 제산제를 포함하는 약제학적 복합제제 및 이의 제조방법
WO2021167364A1 (en) Pharmaceutical composition comprising esomeprazole and sodium bicarbonate having excellent release properties
WO2021020771A1 (ko) 에스오메프라졸 및 탄산수소나트륨을 포함하는 안정한 약제학적 조성물
WO2009125944A2 (ko) 비디히드로피리딘계 칼슘 채널 차단제 및 안지오텐신-2 수용체 차단제를 포함하는 약제학적 제제
WO2020209476A1 (ko) 점토광물 복합체를 포함하는 염증성 대장염의 예방, 개선 및 치료용 조성물, 조성물의 제조방법, 및 염증성 대장염의 개선 및 치료방법

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23791981

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1