KR20230149188A - 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물 - Google Patents

아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1유닛 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 본 발명에 따른 약학적 조성물은 제1유닛과 제2유닛으로 구별되어 약물의 직접적인 접촉이 차단되므로 안정성이 확보되며 각 약물의 개별 방출에 미치는 영향이 최소화되어 개선된 용출을 나타낸다.

Description

아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 약학적 조성물{Pharmaceutical composition comprising acetylsalicylic acid and proton pump inhibitor}
본 발명은 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1유닛 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물에 관한 것으로서, 개선된 안정성 및 용출률을 나타내는 약학적 조성물에 관한 것이다.
비스테로이드성 항염증제(NSAIDs)는 위출혈 및 신장 손상을 포함하는 부작용를 일으킨다고 알려져 있다. 미국에서는 1300만을 넘는 정기적인 NSAID 사용자가 있고, 7000만 건의 매년 작성되는 NSAID 처방전이 있으며, 매년 판매되는 300억개의 일반의약품인 NSAIDs 정제가 있다. NSAIDs-유도 질병은 1년당 130,000 일의 입원기간과 매년 16,500명의 예상 사망자의 원인이 된다. 모든 NSAIDs 복용자의 20%는 소화궤양이 발병하며, NSAIDs 복용자는 상부 위장관 출혈에 대하여 3 내지 4배 더 높은 큰 위험을 가지는 것으로 알려져 있다. 또한, 60세 이상의 사람은 NSAIDs 경구 투여와 관련된 합병증을 경험할 가능성이 현저히 더 높다.
이러한 NSAID 중 아세틸살리실산의 경우 항염증제로 사용될 뿐아니라 심근경색, 뇌경색, 불안정형 협심증에서 혈전 생성 억제, 관상동맥 우회술 또는 경피경관 관상동맥 성형술 후 혈전 생성 억제 또는 고위험군 환자(허혈성 심장질환의 가족력, 고혈압, 고콜레스테롤혈증, 비만, 당뇨 등 복합위험인자를 가진 환자)에서 심혈관계 위험을 감소하기 위해 사용된다. 혈전 생성 억제나 심혈관계 위험을 감소시키기 위한 목적으로 사용할 경우, 항염증제로 사용시보다 통상 훨씬 긴 기간동안 복용하기 때문에, 아세틸살리실산의 복용으로 인한 위장관 궤양, 출혈 등의 부작용 문제는 더욱 심각하다.
한편, 프로톤 펌프 저해제(예를 들어, 라베프라졸, 오메프라졸 등)는 강력한 위산 분비 억제 작용, 위점막 보호 작용 등을 갖기 때문에, 소화성 궤양 등의 치료제로서 널리 사용되고 있다.
아세틸살리실산을 포함하는 비스테로이드성 항염증제의 위장관 부작용을 제어하기 위해 프로톤 펌프 저해제와의 동시 복용 연구가 진행되어 왔고, 국내외 관련 가이드라인에서는 대규모 임상을 근거로 아세틸살리실산과 프로톤 펌프 저해제의 병용을 권고하고 있다.
한국등록특허 제10-1952478호에는 내핵에 아세틸살리실산을 포함하고 외층에 프로톤 펌프 저해약을 함유하는 유핵정이 개시되어 있으나, 두 약물이 내핵과 외층에 각각 위치하여 상호작용에 의한 함량 안정성 저하 우려가 있으며 약물이 독립적으로 방출하지 못하고 서로 영향을 받는 문제가 있다.
또한 한국등록특허 제10-1908748호에는 프로톤 펌프 저해약을 포함하는 장용성 세립 함유층과 아세틸살리실산 함유층을 포함하는 구강내 붕괴정이 개시되어 있으나, 두 약물은 적층되어 있으므로 상호작용에 의한 함량 안정성 저하 우려가 존재한다.
특허 문헌 1: 한국등록특허 제10-1952478호 특허 문헌 2: 한국등록특허 제10-1908748호
본 발명은 안정성과 용출률이 개선된 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1유닛 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물을 제공하기 위한 것이다.
본 발명은 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1유닛 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물을 제공한다.
본 발명의 상기 제1유닛은 유효성분으로 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함한다.
상기 아세틸살리실산은 해열, 진통, 소염 작용을 갖는 NSAID 중 하나로서 용량과 적응증에 따라 해열, 진통, 소염의 목적으로 아스피린 또는 항혈전 또는 혈소판응집억제의 목적으로 아스피린프로텍트정 등의 의약품으로 널리 사용된다.
본 발명의 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 단위제형당 50 내지 150 mg일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 단위제형당 50 내지 100 mg일 수 있다.
본 발명의 상기 제2유닛은 유효성분으로 프로톤 펌프 저해제를 포함한다.
상기 프로톤 펌프 저해제는 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 투여 시 나타날 수 있는 부작용인 상부 위장관 출혈 및/또는 소화관 궤양의 예방 및 치료를 목적으로 포함되며, 상부 위장관 출혈 및/또는 소화관 궤양에 효과적인 것으로 알려져 있는 임의의 프로톤 펌프 저해제가 포함될 수 있다.
본 발명의 프로톤 펌프 저해제는 예를 들어 라베프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 덱스란소프라졸, 일라프라졸 S-판토프라졸 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택될 수 있다.
바람직하게 본 발명의 프로톤 펌프 저해제는 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염일 수 있다.
상기 상기 프로톤 펌프 저해제는 구체적인 약물의 종류에 따라 달라질 수 있으나, 예를 들어 단위제형 당 약 5 내지 50 mg, 또는 5 내지 20 mg의 양으로 포함될 수 있다.
바람직하게 본 발명의 프로톤 펌프 저해제는 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염이며 이의 용량은 단위제형당 5 내지 20 mg일 수 있다.
본 발명의 상기 제1유닛 및 제2유닛은 각각 독립적으로 과립, 펠렛, 및 정제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 제2유닛에 포함되는 프로톤 펌프 저해제 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 제1유닛에 포함된 산 성분인, 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염에 의해 분해될 수 있으며, 이에 따라 함량 안정성이 떨어질 수 있다. 또한, 본 발명과 같이 두 가지 유효성분을 포함하는 복합 조성물은 각 성분이 최적의 효과를 발휘할 수 있도록 방출이 설계되어야 한다.
본 발명의 약학적 조성물은 제1유닛과 제2유닛을 각각 과립, 펠렛 또는 정제의 형태로 물리적으로 분리하여 구성함으로써, 제1유닛과 제2유닛 각각에 포함된 유효성분들의 직접적인 접촉을 차단하면서 동시에 이들 유효성분의 독립적인 방출을 보장한다.
바람직하게 상기 제1유닛은 펠렛이고, 상기 제2유닛은 펠렛일 수 있다.
또한 바람직하게 상기 제1유닛은 펠렛이고, 상기 제2유닛은 정제일 수 있다.
또한 바람직하게 상기 제1유닛은 정제이고, 상기 제2유닛은 펠렛일 수 있다.
또한 바람직하게 제1유닛은 정제이고, 상기 제2유닛은 정제일 수 있다.
본 발명의 상기 제1유닛 및 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태일 수 있다.
상기 정제는 혼합정, 이층정, 다층정, 매트릭스형 정제, 유핵정 또는 코팅정일 수 있고, 상기 캡슐은 폴리캡(poly-cap), 코팅캡슐 등일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 약학적 조성물은 캡슐이고, 상기 캡슐 내에 과립, 펠렛 및 정제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의, 제1유닛 및 제2유닛을 포함할 수 있다.
보다 바람직하게, 본 발명의 약학적 조성물은 하나의 캡슐에 과립, 펠렛 또는 정제 형태의 제1유닛 및 과립, 펠렛 또는 정제 형태의 제2유닛을 포함하는 폴리캡(poly-cap)일 수 있다.
본 발명에서 폴리캡이란 하나의 캡슐에 2종 이상의 주성분이 서로 다른 분리된 제형으로 충전된 복합제제를 말한다. 구체적으로 폴리캡은 펠렛, 캡슐, 정제 등의 형태로 각각 제조된 주성분을 하나의 캡슐에 2종 이상 충전한 공동 포장(co-pakage) 개념의 복합제이다. 이러한 폴리캡은 여러 종류의 주성분을 포함하면서도 각각 단일 제형과 동등한 용출률 및 약동학(PK)을 가지도록 하며, 캡슐 내 성분이 분리된 상태로 존재하므로, 상호작용을 최소화하여 안정성이 우수한 장점이 있다.
도 1에는 본 발명의 폴리캡의 구조도를 예시하는데, 아세틸살리실산을 포함하는 장용 펠렛(Aspirin 장용 펠렛)과 라베프라졸을 포함하는 장용정(Rabe. 장용정)이 각각 제1유닛과 제2유닛으로 하나의 캡슐에 포함되어 있다.
도 2는 본 발명의 실시예 3에서 제조한 폴리캡의 사진으로 흰색의 작은 펠렛(제1유닛)과 노란색의 정제(제2유닛)가 함께 하나의 캡슐에 포함되어 있다.
위와 같이 본 발명에 따른 약학적 조성물은 두 가지 약물이 제1유닛과 제2유닛에 서로 분리되어 존재하므로 각 유닛에 포함된 약물간 상호작용을 방지할 수 있어 우수한 안정성과 용출율을 나타낸다.
본 발명의 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1유닛의 표면은 장용코팅 기제로 코팅될 수 있다.
또한, 본 발명의 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 제2유닛의 표면은 장용코팅 기제로 코팅될 수 있다.
제1유닛에 포함되는 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염과, 제2유닛에 포함되는 프로톤 펌프 저해제는 이들의 흡수 위치를 고려할 때 모두 장용성 기제로 방출이 조절되어 장에서 방출되는 것이 바람직하다.
이에 바람직하게, 본 발명의 제1유닛 및 제2유닛의 표면은 모두 장용코팅 기제로 코팅될 수 있다.
또한 제2유닛에 포함되는 프로톤 펌프 저해제가 수분에 민감할 경우(예컨대 라베프라졸 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염), 제2유닛 표면 상에 방습내피코팅층을 구성한 후, 그 위에 장용코팅층을 구성하는 것이 바람직하다.
이에 바람직하게 본 발명의 제2유닛은 표면이 방습내피코팅 기제로 코팅되고 그 위에 장용코팅 기제로 더 코팅될 수 있다.
가장 바람직하게, 본 발명의 제1유닛의 표면은 장용코팅 기제로 코팅하고, 제2유닛의 표면은 방습내피코팅 기제로 코팅되고 그 위에 장용코팅 기제로 더 코팅될 수 있다.
본 발명의 장용코팅 기제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락(shellac), 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체(메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체), 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체), 아크릴산, 메타크릴산, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상이 사용될 수 있다.
바람직하게 본 발명의 장용코팅 기제로는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락(shellac), 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체(메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체) 및 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체)로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상이 사용될 수 있다.
보다 바람직하게 본 발명의 장용코팅 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트일 수 있다.
바람직하게 상기 장용코팅의 함량은 제2유닛 대비 3-15 중량%일 수 있고, 여기서 상기 제2유닛은 코팅되지 않은 과립, 펠렛, 또는 정제(나정)를 말한다.
장용코팅의 함량이 제2유닛 대비 3 내지 15 중량% 일 때, 제2유닛에 포함된 약물의 위에서의 약물방출 억제(내산성) 및 장에서의 효과적인 약물 방출이 가능하며, 약물의 함량 안정성도 보장될 수 있다.
구체적인 일 실험예에서, 장용코팅의 비율만 달리하여 제조한 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 용출시험을 수행하였다. 그 결과, 장용코팅의 비율이 라베프라졸 나정 대비 3 중량% 미만이었던 비교예 1 및 2는 0.1 N HCl, 용출 120분시 10% 이상의 용출률이 나타나 내산성을 확보하지 못하였고, 장용코팅의 비율이 라베프라졸 나정 대비 15 중량%를 초과한 비교예 3 및 4는 pH 6.8, 용출 45분시 85% 미만의 용출률을 나타내어 약물 방출이 충분히 이루어지지 않음을 확인하였다. 한편, 장용코팅의 비율이 라베프라졸 나정 대비 3 내지 15 중량%였던 실시예 1 내지 4는 내산성 및 충분한 약물 방출 모두를 확인할 수 있었다(도 3 및 4).
또한, 구체적인 일 실험예에서 상기 비교예 1 및 2는 가속시험 8주차 라베프라졸의 함량이 95% 이하로 떨어졌고, 가속시험 8주차에 라베프라졸 RRT 0.80 유연물질이 기준치 0.8%를 초과하였으며, 가속시험 12주차 총 유연물질의 양이 기준치 2%를 넘거나 근접하였다. 한편 장용코팅의 비율이 라베프라졸 나정 대비 3 내지 15 중량%였던 실시예 1 내지 4는 가속 12주 동안 라베프라졸 함량 95% 이상을 유지하였으며 라베프라졸 RRT 0.80 유연물질 및 총 유연물질의 양이 기준치를 하회하여 우수한 안정성을 확인할 수 있었다(도 5 및 7).
본 발명의 방습내피코팅 기제는 에틸셀룰로오스, 오파드라이 OY-C-7000A, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
바람직하게, 본 발명의 방습내피코팅 기제는 에틸셀룰로오스일 수 있다.
바람직하게 상기 방습내피코팅의 함량은 제2유닛 대비 1-3 중량%일 수 있고, 여기서 상기 제2유닛은 코팅되지 않은 과립, 펠렛, 또는 정제(나정)를 말한다.
방습내피코팅의 함량이 제2유닛 대비 1 내지 3 중량%일 때, 제2유닛에 포함된 수분에 약한 약물에 대해 최적의 방습효과를 낼 수 있다. 방습내피코팅의 함량이 제2유닛 대비 1 중량% 미만일 경우 방습효과가 떨어져 제2유닛에 포함된 약물의 안정성 저하 우려가 있으며 3 중량% 초과일 경우 약물의 방출 시간에 영향을 미쳐 적절하지 않다.
바람직하게 본 발명의 제2유닛은 염기성 안정화제를 더 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 방습내피코팅은 염기성 안정화제를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 염기성 안정화제는 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 침강탄산칼슘 및 수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 염기성 안정화제는 산화마그네슘일 수 있다.
바람직하게 상기 산화마그네슘은 부피밀도(bulk density)가 330 g/L 미만일 수 있다.
본 발명에 포함되는 산화마그네슘의 부피밀도가 330 g/L 이상일 경우 보다 높은 밀도의 제2유닛(과립, 펠렛 또는 정제)이 만들어지게 되고, 이로 인해 제2유닛의 강도가 증가하여 붕해 속도가 줄어들게 된다. 산화마그네슘이 물에 녹지 않기 때문에 제2유닛의 붕해 속도는 약물 방출에 직접적인 영향을 미치게 되고, 이에 따라 줄어든 붕해 속도를 갖는 제2유닛은 약물 방출 역시 느려지게 된다. 한편, 산화마그네슘의 부피밀도가 330 g/L 미만일 경우 낮은 밀도의 제2유닛(과립, 펠렛 또는 정제)이 만들어지고, 강도가 상대적으로 약해졌기 때문에 제2유닛의 붕해 속도가 빨라지고 최종적으로 약물 방출이 빨라져 대조약과 유사한 수준의 방출을 확보할 수 있다.
바람직하게 본 발명의 제1유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것일 수 있다.
또한 바람직하게 본 발명의 제2유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것일 수 있다.
또한 바람직하게 본 발명의 상기 제2유닛의 표면은 카르나우바납으로 시광코팅되고 시광코팅된 제2유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것일 수 있다.
상기 활택처리는 예를 들어 제1유닛 또는 제2유닛을 탈크와 혼합하는 것을 말하며, 예컨대 Bin mixer에 제1유닛 또는 제2유닛을 넣고 탈크를 투여하여 5분동안 혼합하여 활택처리를 수행할 수 있다.
활택처리를 하는 제1유닛 또는 제2유닛은 각각 독립적으로 과립, 펠렛 또는 정제일 수 있으며, 각각의 표면이 장용코팅된 것이거나, 방습내피코팅 후 장용코팅된 것이거나 또는 방습내피코팅 후 장용코팅 후 시광코팅된 것일 수 있다.
바람직하게 활택처리를 하는 제1유닛은 표면이 장용코팅 기제로 코팅된 펠렛 또는 정제일 수 있다.
또한 바람직하게 활택처리를 하는 제2유닛은 표면이 방습내피코팅 기제로 코팅되고 그 위에 장용코팅 기제로 코팅되고, 그 위에 카르나우바납으로 시광코팅된 펠렛 또는 정제일 수 있다.
바람직하게 본 발명의 제1유닛의 표면은 장용코팅 기제로 코팅되고, 장용코팅된 제1유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것이고, 상기 제2유닛의 표면은 방습내피코팅 기제로 코팅되고 그 위에 장용코팅 기제로 더 코팅되고, 그 위에 카르나우바납으로 시광코팅되며, 시광코팅된 제2유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 상기 제1유닛의 탈크 활택처리 비율은 제1유닛 중량 대비 0.08 내지 1.6 중량%일 수 있다.
상기 탈크 활택처리 비율이 제1유닛 중량 대비 0.08 중량% 미만이면 아세틸살리실산의 함량 안정성이 현저히 떨어지고, 상기 비율이 1.6 중량%를 초과하면 용출이 지연되는 문제가 있다.
구체적인 일 실험예에서, 제1유닛의 탈크 활택처리 비율만 달리하여 제조한 실시예 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11의 용출시험을 수행하였다. 그 결과, 탈크 활택처리 비율이 제1유닛 중량 대비 1.6 중량%를 초과하는 비교예 10 및 11은 용출개시 45분 시점에서 85% 미만의 용출률을 나타내어 약물 방출이 충분히 이루어지지 않음을 확인하였다. 한편 탈크 활택처리 비율이 제1유닛 중량 대비 0.08 내지 1.6중량%인 실시예 5 내지 8의 경우, 내산성 및 충분한 약물 방출율 모두를 확인할 수 있었다(도 13 및 14).
또한, 구체적인 일 실험예에서 상기 비교예 9는 가속시험 12주차 95% 미만의 아세틸살리실산 함량을 나타내었고, 살리실산 유연물질(RRT 0.70 유연물질)의 양이 기준값을 초과하였다. 한편, 실시예 9 내지 11의 경우 가속 12주 동안 아세틸살리실산 함량 95% 이상을 유지하였으며 살리실산 유연물질(RRT 0.70 유연물질)이 거의 발생하지 않아 우수한 안정성을 확보하였음을 확인할 수 있었다(도 15 및 16).
또한, 본 발명에 있어서 상기 제2유닛의 탈크 활택처리 비율은 제2유닛의 코어 나정 중량 대비 0.05 내지 1.0 중량%일 수 있다.
상기 탈크 활택처리 비율이 제2유닛 코어 나정 중량 대비 0.05% 미만이면 라베프라졸의 함량 안정성이 현저히 떨어지고, 상기 비율이 1.0 중량%를 초과하면 용출이 지연되는 문제가 있다.
구체적인 일 실험예에서, 제2유닛의 탈크 활택처리 비율만 달리하여 제조한 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8의 용출시험을 수행하였다. 그 결과, 탈크 활택처리 비율이 제2유닛 코어 나정 대비 1.0 중량%를 초과하는 비교예 6 내지 8은 용출개시 45분 시점에서 85% 미만의 용출률을 나타내어 약물 방출이 충분히 이루어지지 않음을 확인하였다. 한편 탈크 활택처리 비율이 제2유닛 코어 나정 대비 1.0 중량% 이하인 실시예 5 내지 8의 경우, 내산성 및 충분한 약물 방출율 모두를 확인할 수 있었다(도 8 및 9)
또한, 구체적인 일 실험예에서 상기 비교예 5는 가속시험 12주차 95% 미만의 라베프라졸 함량을 나타내었고, 라베프라졸 Sulphone 유연물질(RRT 0.80 유연물질) 및 총 유연물질의 양이 기준값을 모두 초과하였다. 한편, 실시예 5 내지 8의 경우 가속 12주 동안 라베프라졸 함량 95% 이상을 유지하였으며 라베프라졸 RRT 0.80 유연물질(RRT 0.80 유연물질) 및 총 유연물질의 양이 낮아 우수한 안정성을 확보하였음을 확인할 수 있었다(도 10 내지 12).
상기 시광코팅은 카르나우바납을 사용하여 당업계에 공지된 임의의 방법으로 수행할 수 있다. 본 발명에 있어서 제2유닛을 시광코팅하는 경우 제형화시 제제의 흐름성과 충전성을 더욱 개선할 수 있다. 구체적으로 예를 들어 제1유닛과 시광코팅된 제2유닛을 폴리캡에 충전하여 제형화하면 제1유닛과 제2유닛의 흐름성, 충전성이 높아지고 불량률이 개선되는 효과가 있다.
바람직하게 본 발명의 시광코팅은 카르나우바납을 용매에 분산시켜 분사하여 수행될 수 있다.
상기 시광코팅은 예를 들어, 카르나우바납을 물과 에탄올을 혼합한 용매에 투여한 후, 호모게나이저(homogenizer)로 분산시켜 시광코팅액을 조제하고, 이를 코팅기에 넣고 분사하여 시광코팅을 진행할 수 있다.
구체적인 일 실험예에서 카르나우바납을 액체에 분산하여 제조한 분산액을 사용한 경우(실시예 6)와 고체 그대로 분사하여 시광코팅을 진행한 경우(비교예 12)에 대하여 가속시험으로 함량 안정성을 비교하였고, 그 결과 실시예 6는 라베프라졸 함량 안정성이 우수하였던 반면 비교예 12는 가속시험 12주차 라베프라졸의 함량 안정성이 떨어지는 것을 확인할 수 있었다(도 17 내지 19).
본 발명의 상기 제1유닛 및 제2유닛은 각각 독립적으로 부형제, 결합제, 활택제, 붕해제 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함할 수 있다.
상기 부형제, 결합제, 활택제 및 붕해제는 각각 당해 기술분야에 공지된 임의의 부형제, 결합제, 활택제 및 붕해제일 수 있고, 본 발명의 약학적 조성물이 목적하는 효과를 저해하지 않는 한 특별히 제한되지 않는다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 1일 1회 투여용일 수 있다.
본 발명의 상기 약학적 조성물은 아세틸살리실산 및 프로톤 펌프 저해제의 동시 복용, 순차 복용 또는 병용을 필요로 하는 모든 경우에 유용하게 사용될 수 있다.
바람직하게 본 발명의 상기 약학적 조성물은 위, 십이지장 궤양 발생 위험이 있는 환자에서의 심근경색, 뇌경색 또는 불안정형 협심증에서의 혈전 생성 억제; 관상동맥 우회로 이식술 또는 경피적 관동맥 성형술 후 혈전 생성 억제; 또는 고위험군 환자의 심혈관계 위험성 감소;를 위해 사용되는 것일 수 있다.
보다 바람직하게 본 발명의 상기 약학적 조성물은 1일 100 mg 이하의 저용량 아스피린(아세틸살리실산) 투여에 의한 위, 십이지장 궤양 발생 위험이 있는 환자에서의 심근경색, 뇌경색, 불안정형 협심증에서의 혈전 생성 억제, 관상동맥 우회로 이식술, 경피적 관동맥 성형술 후 혈전 생성 억제, 고위험군 환자의 심혈관계 위험성 감소 등에 활용될 수 있다.
본 발명의 약제학적 조성물은 제1유닛과 제2유닛으로 구별되어 포함된 약물의 직접적인 접촉이 차단되므로 약물의 안정성이 확보되며 개별 방출에 미치는 영향이 최소화되어 개선된 용출률을 나타낸다.
도 1은 본 발명의 폴리캡의 구조도를 예시한 것이다.
도 2는 본 발명 실시예 3에 따라 제조한 폴리캡의 사진을 촬영한 것이다.
도 3은 본 발명 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 0.1 N HCl 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 본 발명 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 pH 6.8 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 본 발명 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 라베프라졸 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 본 발명 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 라베프라졸 RRT 0.80 유연물질의 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 본 발명 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 라베프라졸 총 유연물질의 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 8은 본 발명 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8의 0.1 N HCl 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 9는 본 발명 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8의 pH 6.8 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 10은 본 발명 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8의 라베프라졸 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 11은 본 발명 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8의 라베프라졸 Sulphone 유연물질(라베프라졸 RRT 0.80 유연물질)의 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 12는 본 발명 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8의 라베프라졸 총 유연물질의 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 13은 본 발명 실시예 6, 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11의 0.1 N HCl 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 14는 본 발명 실시예 6, 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11의 pH 6.8 용출시험 결과를 나타낸 것이다.
도 15는 본 발명 실시예 6, 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11의 아스피린(아세틸살리실산) 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 16은 실시예 6, 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11의 살리실산 유연물질의 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 17은 본 발명 실시예 6 및 비교예 12의 라베프라졸 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 18은 본 발명 실시예 6 및 비교예 12의 라베프라졸 Sulphone 유연물질(라베프라졸 RRT 0.80 유연물질)의 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 19는 본 발명 실시예 6 및 비교예 12의 살리실산 유연물질의 함량을 측정한 가속 시험 결과를 나타낸 것이다.
이하, 실시예 및 실험예를 통하여 본 발명을 구체적으로 설명한다. 단, 이들 실시예 및 실험예는 본 발명에 대한 이해를 돕기 위한 예시의 목적으로 제공되는 것일 뿐, 본 발명의 범위가 하기 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
제조예 1: 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛
아세틸살리실산, 미결정셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스를 고속믹서기(High speed mixer)에 투입하여 혼합하고, 정제수를 투입하여 연합 과정을 거친 후, 압출기(Extruder)와 구형화기(Spheronizer)를 사용하여 압출 펠렛을 제조하였다.
제조된 구형화된 압출 펠렛을 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 디에틸프탈레이트를 에탄올 및 아세톤에 녹인 액으로 장용 코팅을 진행하고 활택제로 마그네슘 스테아르산을 최종혼합하여 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛을 제조하였다. 구체적 조성은 다음 표 1과 같다.
공정 처방 양 (mg)
압출 및 구형화 아세틸살리실산 100.0
미결정셀룰로오스 6.4
히드록시프로필셀룰로오스 4.4
(정제수) (23.3)
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 8.6
디에틸프탈레이트 0.74
(에탄올) (48.0)
(아세톤) (90.0)
최종혼합 마그네슘 스테아르산 0.27
제조예 2: 아세틸살리실산 장용코팅 정제
아세틸살리실산, 미결정셀룰로오스, 전호화전분, 경질무수규산을 빈 믹서(Bin mixer)에 투입하여 혼합하고, 체과된 스테아르산, 탈크를 투입하여 최종혼합을 진행하여 직타용 최종혼합분을 제조하였다. 해당 최종혼합분을 타정하여 정제를 제조하였다.
제조된 정제를 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 디아세틸화모노글리세라이드, 산화티탄을 무수에탄올과 아세톤 1:2의 비율로 혼합한 용매에 녹인 액으로 장용 코팅을 진행하여 아세틸살리실산 장용코팅 정제를 제조하였다. 구체적인 조성은 다음 표 2와 같다.
공정 처방 양 (mg)
혼합 아세틸살리실산 100.0
미결정셀룰로오스 26.2
전호화전분 13.0
경질무수규산 1.5
최종혼합 스테아르산 0.5
탈크 2.8
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 17.0
산화티탄 1.7
디아세틸모노글리세라이드 0.3
(무수에탄올) (57.0)
(아세톤) (114.0)
제조예 3: 라베프라졸 장용코팅 펠렛
라베프라졸 소듐, 만니톨, 산화마그네슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 고속 믹서기(High speed mixer)에 투입하여 혼합하고, 무수에탄올을 투입하여 연합 과정을 거친 후, 압출기(Extruder)와 구형화기(Spheronizer)를 사용하여 압출 펠렛을 제조하였다.
제조된 구형화된 압출 펠렛을 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 및 디에틸프탈레이트를 에탄올 및 아세톤에 녹인 액에 장용 코팅을 진행하고 활택제로 마그네슘 스테아르산을 최종혼합하여 라베프라졸 장용코팅 펠렛을 제조하였다. 펠렛의 라베프라졸의 양은 20 mg 까지 증량할 수 있고, 이 때 비율에 맞게 배수 처방으로 취하여 증량할 수 있다. 구체적인 조성은 다음 표 3과 같다.
공정 처방 양 (mg)
압출 및 구형화 라베프라졸 소듐 5.0
만니톨 15.0
산화마그네슘 25.0
히드록시프로필셀룰로오스 2.0
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 5.0
(무수에탄올) (22.0)
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 8.6
디에틸프탈레이트 0.74
(에탄올) (48.0)
(아세톤) (90.0)
최종혼합 마그네슘 스테아르산 0.27
제조예 4: 라베프라졸 장용코팅 정제
라베프라졸 소듐, 만니톨, 산화마그네슘, 히드록시프로필셀룰로오스, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스를 고속 믹서기(High speed mixer)에 투입하여 혼합하고, 무수에탄올을 투입하여 연합 과정을 거친 후, 건조, 정립하여 과립분을 제조하였다. 붕해제로 크로스카멜로오스 소듐을, 결합제로 히드록시프로필셀룰로오스를, 활택제로 마그네슘 스테아르산을 최종혼합한 후, 타정하여 정제를 제조하였다.
제조된 정제를 에틸셀룰로오스와 산화마그네슘의 혼합물을 무수에탄올에 녹인 코팅액으로 방습 내피 코팅을 진행하고, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 글리세린지방산에스테르, 탈크, 산화티탄, 황색산화철을 무수에탄올과 정제수 8:2의 비율로 혼합한 용매에 녹인 액으로 장용 코팅을 진행하여 라베프라졸 장용정제를 제조하였다. 구체적인 조성은 다음 표 4에 나타내었다.
공정 처방 양 (mg)
습식과립 라베프라졸 소듐 5.0
만니톨 15.0
산화마그네슘 25.0
히드록시프로필셀룰로오스 2.0
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 5.0
(무수에탄올) (11.0)
최종혼합 크로스카멜로오스 소듐 3.4
히드록시프로필셀룰로오스 4.0
마그네슘 스테아르산 0.6
방습내피코팅 에틸셀룰로오스 0.5
산화마그네슘 0.5
(무수에탄올) (11.0)
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 4.33
글리세린지방산에스테르 0.44
탈크 0.41
산화티탄 0.22
황색산화철 0.20
(무수에탄올) (52.51)
(정제수) (13.13)
제조예 5: 탈크 활택처리한 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛
아세틸살리실산, 히드록시프로필셀룰로오스를 이소프로판올에 투입한 후 Homogenizer로 분산시켜 약물코팅액을 제조한 다음 코팅기를 사용하여 펠렛 코어 논파레일시드에 분사해서 약물코팅 펠렛을 제조하였다. 제조된 약물코팅 펠렛에 유드라짓, 시트르산트리에틸을 정제수에 녹인 액으로 코팅기를 사용하여 장용 코팅을 진행하였다. 제조된 장용코팅 펠렛을 Bin mixer에 넣고 탈크를 투여하여 5분간 혼합하여 활택처리 하였다(Bin mixing speed: 15 rpm). 구체적 조성은 다음 표 5와 같다.
공정 처방 양 (mg)
약물코팅 아세틸살리실산 100.0
히드록시프로필셀룰로오스 0.7
논파레일시드 6.7
(이소프로판올) 1100.0
장용코팅 유드라짓 22.9
시트르산트리에틸 2.2
(정제수) 225.0
제조예 6: 시광코팅 및 탈크 활택처리한 라베프라졸 장용코팅 정제
제조예 4에 기재된 방법에 따라 제조한 라베프라졸 장용코팅 정제에 카르나우바납 시광코팅을 수행하였다. 시광코팅액은 카르나우바납을 물과 에탄올을 혼합한 용매에 투여한 후 Homogenizer로 분산시켜 제조하였다. 구체적 시광코팅 조건은 다음과 같다:
Homogenizer speed: 200 rpm
Inlet air temperature: Target 55℃
Outlet air temperature: Target 45℃
Pan speed: 5.0 rpm
Air Flow Meter: Target 120 l/min
Atomization air pressure: 3.0 kgf/cm2
그 후 시광코팅된 라베프라졸 장용코팅 정제를 Bin mixer에 넣고 탈크를 투여하여 5분간 혼합하여 활택 처리하였다(Bin mixing speed: 15 rpm).
실시예 1 내지 4: 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제(폴리캡)
상기 제조예 4에 기재된 방법에 따라, 다음 표 6의 조성으로 라베프라졸 장용 정제를 제조하였다(단위: mg).
실시예1 실시예2 실시예3 실시예4
공정 처방 장용코팅3% 장용코팅
6%		 장용코팅
9%		 장용코팅
15%
습식과립 라베프라졸 소듐 5.0 5.0 5.0 5.0
만니톨 15.0 15.0 15.0 15.0
산화마그네슘 25.0 25.0 25.0 25.0
히드록시프로필셀룰로오스 2.0 2.0 2.0 2.0
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 5.0 5.0 5.0 5.0
(무수에탄올) (11.0) (11.0) (11.0) (11.0)
최종혼합 크로스카멜로오스 소듐 3.4 3.4 3.4 3.4
히드록시프로필셀룰로오스 4.0 4.0 4.0 4.0
마그네슘 스테아르산 0.6 0.6 0.6 0.6
방습내피코팅 에틸셀룰로오스 0.5 0.5 0.5 0.5
산화마그네슘 0.5 0.5 0.5 0.5
(무수에탄올) (11.0) (11.0) (11.0) (11.0)
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 1.44 2.89 4.33 7.22
글리세린지방산에스테르 0.15 0.29 0.44 0.73
탈크 0.14 0.27 0.41 0.69
산화티탄 0.07 0.15 0.22 0.36
황색산화철 0.06 0.13 0.20 0.34
(무수에탄올) (17.50) (35.01) (52.51) (87.52)
(정제수) (4.38) (8.75) (13.13) (21.88)
제조된 라베프라졸 장용코팅 정제와, 상기 제조예 1에 기재된 방법으로 제조된 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛을 폴리캡 형태로 하나의 캡슐에 충진하여 실시예 1 내지 4의 복합제제를 제조하였다.
비교예 1 내지 4: 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제(폴리캡)
상기 제조예 4에 기재된 방법에 따라, 장용코팅 비율을 달리하여 다음 표 7의 조성으로 라베프라졸 장용 정제를 제조하였다(단위: mg).
비교예1 비교예2 비교예3 비교예4
공정 처방 장용코팅
1%		 장용코팅
2%		 장용코팅
18%		 장용코팅
21%
습식과립 라베프라졸 소듐 5.0 5.0 5.0 5.0
만니톨 15.0 15.0 15.0 15.0
산화마그네슘 25.0 25.0 25.0 25.0
히드록시프로필셀룰로오스 2.0 2.0 2.0 2.0
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 5.0 5.0 5.0 5.0
(무수에탄올) (11.0) (11.0) (11.0) (11.0)
최종혼합 크로스카멜로오스 소듐 3.4 3.4 3.4 3.4
히드록시프로필셀룰로오스 4.0 4.0 4.0 4.0
마그네슘 스테아르산 0.6 0.6 0.6 0.6
방습내피코팅 에틸셀룰로오스 0.5 0.5 0.5 0.5
산화마그네슘 0.5 0.5 0.5 0.5
(무수에탄올) (11.0) (11.0) (11.0) (11.0)
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 0.48 0.96 8.66 10.11
글리세린지방산에스테르 0.05 0.10 0.88 1.02
탈크 0.05 0.09 0.82 0.96
산화티탄 0.02 0.05 0.44 0.51
황색산화철 0.02 0.04 0.40 0.47
(무수에탄올) (5.83) (11.67) (105.02) (122.53)
(정제수) (1.46) (2.92) (26.26) (30.63)
제조된 라베프라졸 장용코팅 정제와, 상기 제조예 1에 기재된 방법으로 제조된 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛을 폴리캡 형태로 하나의 캡슐에 충진하여 비교예 1 내지 4의 복합제제를 제조하였다.
실험예 1: 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 용출시험
실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4에서 제조한 아세틸살리실산과 라베프라졸 복합제제의 용출을 평가하였다. 용출은 내산성 및 높은 pH에서의 방출을 비교하기 위해 각각의 조건에서 진행하였다. 구체적으로 0.1N HCl액에서 내산성을, pH 6.8액에서 약물 방출을 단일제 대조예(파리에트정5mgTM)와 비교하였다. 용출 조건 및 분석 조건은 다음과 같다.
용출액 : 0.1N HCl (900mL), pH 6.8 buffer (900mL)
용출장치 : Paddle
회전속도 : 100rpm
온도 : 37℃
검액 조제 : 이 약 1정을 해당 용출액에 투입한 후, 0.1N HCl의 경우 30, 60, 120분, pH 6.8액의 경우, 5, 10, 15, 30, 45, 및 60분 해당 시점에서 검액 5 mL를 취하여 0.45 μm 멤브레인필터로 여과하여 1 mL을 샘플링하였다. 이 액을 0.5 N NaOH와 1:1 비율로 혼합하여 검액으로 하였다.
표준액 조제 : 라베프라졸 표준품 50 mg을 취하여 50 mL 플라스크에 투입한 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹인 후, 1 mL을 취하여 100 mL 플라스크에 투입 후, 해당 용출액으로 표선을 맞추어 녹였다. 이 액을 0.5 N NaOH와 1:1 비율로 혼합하여 표준액으로 하였다.
검출기: 자외부흡광광도계 (측정 파장 290 nm)
칼 럼: C18 (4.6 mm × 150 mm, 5 μm 입자크기)
칼럼온도: 약 30℃
유속: 라베프라졸나트륨의 유지시간이 약 5 분이 되도록 조정하였다.
이동상: 메탄올·0.05 mol/L 인산염완충액 (pH 7.0) 혼합액 (3:2, v/v)
희석액: 메탄올·0.01 mol/L 수산화나트륨시액혼합액 (3:2, v/v)
용출시험 결과는 0.1 N HCl에서의 용출결과를 도 3과 표 8에 나타내었고, pH 6.8에서의 용출결과를 도 4와 표 9에 각각 나타내었다.
용출률
(%)		 비교예1 비교예2 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예3 비교예4 대조예
0분 0 0 0 0 0 0 0 0 0
30분 6.4 5.3 3.6 2.3 1.9 1.3 0 0 1.5
60분 11.6 8.7 5.7 4.3 3.4 2.9 1.5 0.1 3.1
120분 18.9 13.5 8.9 7.1 5.9 4.6 2.8 0.3 4.9
용출률
(%)		 비교예1 비교예2 실시예1 실시예2 실시예3 실시예4 비교예3 비교예4 대조예
0분 0 0 0 0 0 0 0 0 0
5분 75.4 53.1 44.3 36.7 31.4 23.4 17.8 13.1 29.1
10분 86.7 72.4 63.7 57.8 51.1 43.1 33.1 27.5 48.9
15분 89.4 85.4 78.9 74.1 70.6 63.1 53.4 46.5 68.3
30분 93.1 91.1 89.4 86.4 83.4 79.4 72.1 68.4 82.0
45분 95.7 94.8 92.1 90.8 89.4 87.5 83.1 79.5 90.4
60분 96.3 96.9 95.7 93.5 92.7 90.2 85.3 83.4 93.7
라베프라졸은 산에 불안정한 특성을 가지기 때문에 산성 조건에서 120분 용출시 10% 미만의 용출률을 보일 때, 내산성이 확보되었다고 볼 수 있다. 도 3 및 표 8에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 4 및 비교예 3 및 4의 복합제제는 용출 120분 시점에서 10% 이내의 용출률을 나타내어 내산성을 확보하였으나, 장용코팅 비율이 낮은 비교예 1 및 2의 복합제제는 용출 120분 시점에서 각각 18.9%, 13.5%로 10%를 초과하여 충분한 내산성을 확보하지 못하였다. 이 경우, 라베프라졸이 위산 내에서 분해되는 양이 많아져 충분한 약효를 나타내지 못할 수 있다. 위 결과를 통하여 내산성 확보를 위해서는 라베프라졸의 장용 코팅 비율이 라베프라졸 나정 대비 적어도 3 중량% 이상이어야 함을 확인할 수 있었다.
한편, 도 4 및 표 9에서 확인할 수 있는 바와 같이, 라베프라졸의 흡수 위치를 고려한 pH 6.8 조건에서의 용출시험은, 대조예와 유사하게 45분 기준으로 85% 이상의 용출률을 보여줄 때, 빠른 방출을 통한 위장관 궤양 예방 효과를 나타낼 수 있다고 보았다. 실시예 1 내지 4와 비교예 1 및 2의 경우, 용출 45분 시점에서 85% 이상의 용출률을 보였고, 반면 장용코팅 비율 15 중량%를 초과하는 비교예 3 및 4는 용해시간의 지연으로 용출 45분 시점에서 85% 미만의 용출률을 나타내었다.
위와 같은 결과를 통하여 실시예 1 내지 4의 라베프라졸 장용코팅 정제는 장용코팅의 비율이 라베프라졸 나정 대비 3 내지 15 중량%인 경우에 내산성과 효과적인 약물 방출 모두를 확보할 수 있음을 확인하였다.
실험예 2: 실시예 1 내지 4 및 비교예 1 내지 4의 함량 안정성 평가
라베프라졸의 경우, 낮은 pH에서 불안정할 뿐아니라 수분 노출 상황에서도 노란색으로 색상이 변하며, 설폰(Sulphone) 혹은 설파이드(Sulphide) 계열로 분해되어 결정형이 변한다고 알려져 있다. 이에 가속 조건(40℃, 75% RH)에서 라베프라졸의 함량 변화, 라베프라졸 대비 상대적 머무름 시간 비율이 0.80인 유연물질(RRT (Relative Retention Time) 0.80 유연물질) 및 총 유연물질에 대한 증가 경향을 실시예 1 내지 4, 비교예 1 내지 4 및 대조예(파리에트정5mgTM)에 대하여 평가하였다. 구체적인 조건은 다음과 같다.
검액 조제 : 이 약 10정을 정밀하게 달아 메탄올·0.01 mol/L 수산화나트륨시액혼액 (3:2)를 넣어 녹이고 정확히 50 mL 로 하였다.
표준액 조제 : 라베프라졸 표준품 50 mg을 취하여 50 mL 플라스크에 투입한 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹인 후, 1 mL을 취하여 100 mL 플라스크에 투입 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹였다.
검출기: 자외부흡광광도계 (측정 파장 290 nm)
칼 럼: C18 (4.6 mm × 150 mm, 5 μm 입자크기)
칼럼온도: 약 30℃
유속: 라베프라졸나트륨의 유지시간이 약 5 분이 되도록 조정하였다.
이동상: 메탄올·0.05 mol/L 인산염완충액 (pH 7.0) 혼합액 (3:2 , v/v)
희석액: 메탄올·0.01 mol/L 수산화나트륨시액혼합액 (3:2, v/v)
결과는 도 5 내지 7에 나타내었다.
도 5에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 1 내지 4, 비교예 3 및 4 및 대조예는 가속시험 12주 동안 95% 이상의 함량을 나타내어 안정성이 우수하였던 반면, 비교예 1 및 2의 경우 가속시험 8주차부터 95% 미만의 함량을 나타내었다. 이는 비교예 1 및 2의 장용코팅의 두께가 상대적으로 얇아 수분 침투가 빠르고, 가속시험의 열 조건에 의해 방습내피코팅에 크랙이 생겨 코어 정제에 수분 침투가 생겨 주성분의 분해 및 함량 저하가 발생한 것으로 추측된다.
또한 도 6에서 확인할 수 있는 바와 같이 라베프라졸 RRT 0.80 유연물질의 양은 실시예 1 내지 4, 비교예 3 내지 4 및 대조예에서 가속시험 12주 동안 기준 0.8% 미만이었으나, 비교예 1의 경우 가속시험 4주 후 기준 0.8%를 초과하였고, 비교예 2의 경우 가속시험 8주 후 기준 0.8%을 초과하였다.
또한 도 7에서 확인할 수 있는 바와 같이 라베프라졸의 총 유연물질의 양은 실시예 1 내지 4, 비교예 3 내지 4 및 대조예에서 가속시험 12주 동안 기준 2% 미만, 구체적으로 1.5% 미만이었으나, 비교예 1의 경우 가속시험 8주 후 기준 2%를 초과하였고, 비교예 2의 경우 가속시험 12주 후 기준 2%에 거의 근접하였다.
이러한 결과는 함량안정성 시험에서와 마찬가지로 비교예 1 및 2의 상대적으로 얇은 장용코팅의 함량(두께)로 인해 수분 침투 및 주성분 분해가 증가하여 발생한 것으로 추측된다.
실시예 5 내지 8: 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제(폴리캡)
상기 제조예 5에 기재된 방법으로 제조된, 활택 처리된 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛과 상기 제조예 6에 기재된 방법에 따라 다음 표 10의 조성으로 시광코팅 및 탈크 활택처리한 라베프라졸 장용 정제를 제조하고, 이들을 폴리캡 형태로 하나의 캡슐에 충진하여 실시예 5 내지 8의 복합제제를 제조하였다(단위: mg). 탈크 활택의 비율은 라베프라졸 나정(60 mg) 기준으로 정제 대비 탈크의 질량 비율로 계산하여 나타내었다.
공정 처방 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8
활택
0.05%		 활택
0.3%		 활택
0.6%		 활택
1.0%
아세틸살리실산 장용코팅 펠렛
활택 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛 132.50 132.50 132.50 132.50
탈크 1.00 1.00 1.00 1.00
총 질량 133.50 133.5 133.50 133.50
라베프라졸 장용코팅 정제
습식과립 라베프라졸 소듐 5.00 5.00 5.00 5.00
만니톨 17.10 17.10 17.10 17.10
산화마그네슘 25.00 25.00 25.00 25.00
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00 3.00
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00 3.00
(무수에탄올) 11.50 11.50 11.50 11.50
최종혼합 크로스카멜로오스 소듐 3.40 3.40 3.40 3.40
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00 3.00
마그네슘 스테아르산 0.50 0.50 0.50 0.50
방습내피코팅 에틸셀룰로오스 0.50 0.50 0.50 0.50
산화마그네슘 0.50 0.50 0.50 0.50
(무수에탄올) 10.95 10.95 10.95 10.95
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 5.70 5.70 5.70 5.70
글리세린지방산에스테르 0.60 0.60 0.60 0.60
탈크 0.50 0.50 0.50 0.50
산화티탄 0.36 0.36 0.36 0.36
황색산화철 0.04 0.04 0.04 0.04
무수에탄올 70.50 70.50 70.50 70.50
정제수 17.50 17.50 17.50 17.50
시광코팅 카르나우바납 0.40 0.40 0.40 0.40
무수에탄올 0.91 0.91 0.91 0.91
정제수 0.23 0.23 0.23 0.23
활택 탈크 0.03 0.20 0.40 0.69
총 질량 68.63 68.80 69.00 69.29
비교예 5 내지 8: 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제(폴리캡)
상기 제조예 5에 기재된 방법으로 제조된, 활택 처리된 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛과 상기 제조예 6에 기재된 방법에 따라 다음 표 11의 조성으로 시광코팅 및 탈크 활택 처리한 라베프라졸 장용 정제를 제조하고, 이들을 폴리캡 형태로 하나의 캡슐에 충진하여 비교예 5 내지 8의 복합제제를 제조하였다(단위: mg). 탈크 활택의 비율은 라베프라졸 나정(60 mg) 기준으로 정제 대비 탈크의 질량 비율로 계산하여 나타내었다.
공정 처방 비교예5 비교예6 비교예7 비교예8
활택
0%		 활택 1.2% 활택
2.0%		 활택
3.0%
아세틸살리실산 장용코팅 펠렛
활택 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛 132.50 132.50 132.50 132.50
탈크 1.00 1.00 1.00 1.00
총 질량 133.50 133.50 133.50 133.50
라베프라졸 장용코팅 정제
습식과립 라베프라졸 소듐 5.00 5.00 5.00 5.00
만니톨 17.10 17.10 17.10 17.10
산화마그네슘 25.00 25.00 25.00 25.00
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00 3.00
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00 3.00
(무수에탄올) 11.50 11.50 11.50 11.50
최종혼합 크로스카멜로오스 소듐 3.40 3.40 3.40 3.40
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00 3.00
마그네슘 스테아르산 0.50 0.50 0.50 0.50
방습내피코팅 에틸셀룰로오스 0.50 0.50 0.50 0.50
산화마그네슘 0.50 0.50 0.50 0.50
무수에탄올 10.95 10.95 10.95 10.95
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 5.70 5.70 5.70 5.70
글리세린지방산에스테르 0.60 0.60 0.60 0.60
탈크 0.50 0.50 0.50 0.50
산화티탄 0.36 0.36 0.36 0.36
황색산화철 0.04 0.04 0.04 0.04
(무수에탄올) 70.50 70.50 70.50 70.50
정제수 17.50 17.50 17.50 17.50
시광코팅 카르나우바납 0.40 0.40 0.40 0.40
무수에탄올 0.91 0.91 0.91 0.91
정제수 0.23 0.23 0.23 0.23
활택 탈크 - 0.82 1.37 2.00
총 질량 68.60 69.42 69.97 70.60
실험예 3: 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8의 용출시험
실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8에서 제조한 아세틸살리실산과 라베프라졸 복합제제의 용출을 평가하였다. 용출은 내산성 및 높은 pH에서의 방출을 비교하기 위해 각각의 조건에서 진행하였다. 구체적으로 0.1N HCl액에서 내산성을, pH 6.8액에서 약물 방출을 비교하였다. 용출 조건 및 분석 조건은 다음과 같다.
용출액 : 0.1N HCl (900mL), pH 6.8 buffer (900mL)
용출장치 : Paddle
회전속도 : 100rpm
온도 : 37℃
검액 조제 : 이 약 1정을 해당 용출액에 투입한 후, 0.1N HCl의 경우 30, 60, 120분, pH 6.8액의 경우, 5, 10, 15, 30, 45, 60분 해당 시점에서 검액 5mL를 취하여 0.45μm 멤브레인필터로 여과하여 1mL을 샘플링하였다. 이 액을 0.5N NaOH와 1:1 비율로 혼합하여 검액으로 하였다.
표준액 조제 : 라베프라졸 표준품 50mg을 취하여 50mL 플라스크에 투입한 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹인 후, 1mL을 취하여 100mL 플라스크에 투입 후, 해당 용출액으로 표선을 맞추어 녹인다. 이 액을 0.5N NaOH와 1:1 비율로 혼합하여 표준액으로 하였다.
검출기: 자외부흡광광도계 (측정 파장 290 nm)
칼 럼: C18 (4.6 mm Х 150 mm, 5 μm 입자크기)
칼럼온도: 약 30℃
유 속: 라베프라졸나트륨의 유지시간이 약 5 분이 되도록 조정하였다.
이동상: 메탄올·0.05 mol/L 인산염완충액 (pH 7.0) 혼합액 (3:2, v/v)
희석액: 메탄올·0.01 mol/L 수산화나트륨시액혼합액 (3:2, v/v)
용출시험 결과는 0.1 N HCl에서의 용출결과를 도 8과 표 12에 나타내었고, pH 6.8에서의 용출결과를 도 9와 표 13에 각각 나타내었다.
용출율
(%)		 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 비교예5 비교예6 비교예7 비교예8
0분 0 0 0 0 0 0 0 0
30분 2.5 1.9 1.6 1.3 3.2 1.0 0.8 0.1
60분 3.8 3.3 2.8 2.2 4.8 1.8 1.0 0.3
120분 5.8 4.6 4.0 3.8 7.3 2.8 1.8 1.2
용출율
(%)		 실시예5 실시예6 실시예7 실시예8 비교예5 비교예6 비교예7 비교예8
0분 0 0 0 0 0 0 0 0
5분 36.2 32.5 30.9 28.3 42.3 27.5 24.3 18.3
10분 54.3 51.2 49.1 47.9 62.1 42.3 38.3 32.3
15분 72.6 70.3 68.1 66.9 78.3 60.6 50.8 42.3
30분 85.8 83.5 80.9 80.1 90.3 75.3 65.3 56.3
45분 91.0 88.3 85.7 85.4 96.3 82.1 72.3 63.2
60분 92.8 90.3 87.5 86.3 97.3 85.4 76.3 68.3
앞서 살핀 바와 같이 라베프라졸은 산에 불안정한 특성을 가지기 때문에 산성 조건에서 120분 용출시 10% 미만의 용출률을 보일 때, 내산성이 확보되었다고 볼 수 있다. 도 8 및 표 12에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8의 복합제제는 모두 용출 120분 시점에서 10% 이내의 용출률을 나타내어 내산성을 확보하였다.
한편, 도 9 및 표 13에서 확인할 수 있는 바와 같이, 라베프라졸의 흡수 위치를 고려한 pH 6.8 조건에서의 용출시험은, 45분 기준으로 85% 이상의 용출률을 보여줄 때, 빠른 방출을 통한 위장관 궤양 예방 효과를 나타낼 수 있다고 보았다. 탈크 활택 처리양이 1.0 중량% 이하인 실시예 5 내지 8과 비교예 5의 경우, 용출 45분 시점에서 85% 이상의 용출률을 보였으나, 탈크 활택 처리양이 1.0 중량%를 초과하는 비교예 6 내지 8은 용출개시 45분 시점에서 85% 미만의 용출률을 나타내어 용출이 지연되는 것을 확인하였다.
실험예 4: 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8의 함량 안정성 평가
라베프라졸의 경우, 낮은 pH에서 불안정할 뿐아니라 수분 노출 상황에서도 노란색으로 색상이 변하며, 설폰(Sulphone) 혹은 설파이드(Sulphide) 계열로 분해되어 결정형이 변한다고 알려져 있다. 이에 가속 조건(40℃, 75% RH)에서 라베프라졸의 함량 변화, 라베프라졸 Sulphone 유연물질, 및 총 유연물질에 대한 증가 경향을 실시예 5 내지 8 및 비교예 5 내지 8에 대하여 평가하였다. 구체적인 조건은 다음과 같다.
검액 조제 : 이 약 10정을 정밀하게 달아 메탄올·0.01 mol/L 수산화나트륨시액혼합액 (3:2)를 넣어 녹이고 정확히 50 mL 로 하였다.
표준액 조제 : 라베프라졸 표준품50mg을 취하여 50mL플라스크에 투입한 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹인 후, 1mL을 취하여 100mL 플라스크에 투입 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹였다.
검출기: 자외부흡광광도계 (측정 파장 290 nm)
칼 럼: C18 (4.6 mm Х 150 mm, 5 μm 입자크기)
칼럼온도: 약 30℃
유 속: 라베프라졸나트륨의 유지시간이 약 5 분이 되도록 조정하였다.
이동상: 메탄올·0.05 mol/L 인산염완충액 (pH 7.0) 혼합액 (3:2, v/v)
희석액: 메탄올·0.01 mol/L 수산화나트륨시액혼합액 (3:2, v/v)
결과는 도 10 내지 도 12에 나타내었다.
도 10에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 5 내지 8, 비교예 6 내지 8은 가속시험 12주 동안 95% 이상의 함량을 나타내어 안정성이 우수하였던 반면, 비교예 5의 경우 시간 경과에 따라 라베프라졸 함량이 급격히 떨어져 가속시험 12주차 95% 미만의 함량을 나타내었다.
또한 도 11 및 12에서 확인할 수 있는 바와 같이 실시예 5 내지 8, 비교예 6 내지 8은 가속시험 12주 동안 sulphone 유연물질(RRT 0.80 유연물질) 및 총 유연물질이 가속 12주 동안 각각 0.8% 미만, 2.0% 미만이었으나, 비교예 5의 경우 가속시험 4주 후 sulphone 유연물질(RRT 0.80 유연물질)은 기준인 0.8%를 초과하였고, 12주 후 총 유연물질의 기준인 2.0%을 훨씬 상회하는 값을 나타내었다.
이를 통하여 활택 처리를 하는 경우, 라베프라졸 제제의 안정성이 더욱 개선됨을 확인할 수 있었다.
실시예 9 내지 11: 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제(폴리캡)
아세틸살리실산 장용 펠렛의 활택 처리 비율에 따른 효과를 비교하기 위하여, 상기 제조예 5에 기재된 방법으로 제조된, 활택 처리된 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛과 상기 제조예 6에 기재된 방법에 따라 다음 표 14의 조성으로 시광코팅 및 탈크 활택 처리한 라베프라졸 장용 정제를 제조하고, 이들을 폴리캡 형태로 하나의 캡슐에 충진하여 실시예 9 내지 11의 복합제제를 제조하였다(단위: mg). 탈크 활택의 비율은 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛(132.5 mg) 기준으로 펠렛 대비 탈크의 질량 비율로 계산하여 나타내었다.
공정 처방 실시예6 실시예9 실시예10 실시예11
활택
0.8%		 활택
0.08%		 활택
0.4%		 활택
1.6%
아세틸살리실산 장용코팅 펠렛
활택 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛 132.50 132.50 132.50 132.50
탈크 1.00 0.10 0.50 2.00
총 질량 133.50 132.60 133.00 134.50
라베프라졸 장용코팅 정제
습식과립 라베프라졸 소듐 5.00 5.00 5.00 5.00
만니톨 17.10 17.10 17.10 17.10
산화마그네슘 25.00 25.00 25.00 25.00
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00 3.00
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00 3.00
(무수에탄올) 11.50 11.50 11.50 11.50
최종혼합 크로스카멜로오스 소듐 3.40 3.40 3.40 3.40
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00 3.00
마그네슘 스테아르산 0.50 0.50 0.50 0.50
방습내피코팅 에틸셀룰로오스 0.50 0.50 0.50 0.50
산화마그네슘 0.50 0.50 0.50 0.50
(무수에탄올) 10.95 10.95 10.95 10.95
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 5.70 5.70 5.70 5.70
글리세린지방산에스테르 0.60 0.60 0.60 0.60
탈크 0.50 0.50 0.50 0.50
산화티탄 0.36 0.36 0.36 0.36
황색산화철 0.04 0.04 0.04 0.04
(무수에탄올) 70.50 70.50 70.50 70.50
(정제수) 17.50 17.50 17.50 17.50
시광코팅 카르나우바납 0.4 0.4 0.4 0.4
무수에탄올 0.91 0.91 0.91 0.91
정제수 0.23 0.23 0.23 0.23
활택 탈크 0.20 0.20 0.20 0.20
총 질량 68.80 68.80 68.80 68.80
비교예 9 내지 11: 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제(폴리캡)
아세틸살리실산 장용 펠렛의 활택 처리 비율에 따른 효과를 비교하기 위하여, 상기 제조예 5에 기재된 방법으로 제조된, 활택 처리된 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛과 상기 제조예 6에 기재된 방법에 따라 다음 표 15의 조성으로 시광코팅 및 탈크 활택 처리한 라베프라졸 장용 정제를 제조하고, 이들을 폴리캡 형태로 하나의 캡슐에 충진하여 비교예 9 내지 11의 복합제제를 제조하였다(단위: mg). 탈크 활택의 비율은 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛(132.5 mg) 기준으로 펠렛 대비 탈크의 질량 비율로 계산하여 나타내었다.
공정 처방 비교예9 비교예10 비교예11
활택
-		 활택
1.9%		 활택
2.2%
아세틸살리실산 장용코팅 펠렛
활택 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛 132.50 132.50 132.50
탈크 - 2.50 3.00
총 질량 132.50 135.00 135.50
라베프라졸 장용코팅 정제
습식과립 라베프라졸 소듐 5.00 5.00 5.00
만니톨 17.10 17.10 17.10
산화마그네슘 25.00 25.00 25.00
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00
무수에탄올 11.50 11.50 11.50
최종혼합 크로스카멜로오스 소듐 3.40 3.40 3.40
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00 3.00
마그네슘 스테아르산 0.50 0.50 0.50
방습내피코팅 에틸셀룰로오스 0.50 0.50 0.50
산화마그네슘 0.50 0.50 0.50
무수에탄올 10.95 10.95 10.95
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 5.70 5.70 5.70
글리세린지방산에스테르 0.60 0.60 0.60
탈크 0.50 0.50 0.50
산화티탄 0.36 0.36 0.36
황색산화철 0.04 0.04 0.04
무수에탄올 70.50 70.50 70.50
정제수 17.50 17.50 17.50
시광코팅 카르나우바납 0.4 0.4 0.4
무수에탄올 0.91 0.91 0.91
정제수 0.23 0.23 0.23
활택 탈크 0.20 0.20 0.20
총 질량 68.80 68.80 68.80
실험예 5: 실시예 6, 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11의 용출시험
실시예 6, 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11에서 제조한 아세틸살리실산과 라베프라졸 복합제제의 용출을 평가하였다. 용출은 내산성 및 높은 pH에서의 방출을 비교하기 위해 각각의 조건에서 진행하였다. 구체적으로 0.1N HCl액에서 내산성을, pH 6.8액에서 약물 방출을 비교하였다. 용출 조건 및 분석 조건은 다음과 같다.
용출액 : 0.1N HCl (900mL), pH 6.8 buffer (900mL)
용출장치 : Paddle
회전속도 : 100rpm
온도 : 37℃
검액 조제 : 이 약 1정을 해당 용출액에 투입한 후, 0.1N HCl의 경우 30, 60, 120분, pH 6.8액의 경우, 5, 10, 15, 30, 45, 60분 해당 시점에서 검액 5mL를 취하여 0.45μm 멤브레인필터로 여과하여 1mL을 샘플링하였다. 이 액을 0.5N NaOH와 1:9 비율로 혼합하여 검액으로 하였다.
표준액 조제 : 아스피린 표준품 11.1mg을 취하여 100mL 플라스크에 투입한 후, 용출액으로 표선을 맞추어 녹인 후, 5mL을 취하여 50mL 플라스크에 투입 후, 해당 이동상으로 표선을 맞추어 녹인다. 이 액을 표준액으로 하였다.
검출기: 자외부흡광광도계 (측정 파장 290 nm)
칼 럼: C18 (4.6 mm Х 150 mm, 5 μm 입자크기)
칼럼온도: 약 40℃
유 속: 1.0 mL/분
이동상: 0.3 % orthophosphoric acid·아세토니트릴 혼합액 (65:35, v/v)
분석시간: 10분
용출시험 결과는 0.1 N HCl에서의 용출결과를 도 13과 표 16에 나타내었고, pH 6.8에서의 용출결과를 도 14와 표 17에 각각 나타내었다.
용출율(%) 실시예6 실시예9 실시예10 실시예11 비교예9 비교예10 비교예11
0분 0 0 0 0 0 0 0
30분 1.2 0.8 0.3 0.2 1.5 0.2 0.1
60분 2.5 1.6 0.8 0.4 3.2 0.2 0.1
120분 4.8 3.4 1.4 0.8 6.2 0.5 0.2
용출율(%) 실시예6 실시예9 실시예10 실시예11 비교예9 비교예10 비교예11
0분 0 0 0 0 0 0 0
5분 24.3 20.3 16.2 12.2 27.8 10.8 9.3
10분 43.9 39.3 34.2 31.2 47.2 27.6 22.6
15분 67.3 60.3 55.3 51.2 69.6 40.7 33.3
30분 86.9 82.2 77.2 74.3 94.3 64.2 52.3
45분 95.3 91.3 88.3 85.6 98.3 76.3 61.2
60분 97.3 94.3 91.2 88.3 99.3 82.1 66.2
90분 99.8 97.3 92.3 89.6 100.2 84.5 70.6
앞서 살핀 바와 같이 라베프라졸은 산에 불안정한 특성을 가지기 때문에 산성 조건에서 120분 용출시 10% 미만의 용출률을 보일 때, 내산성이 확보되었다고 볼 수 있다. 도 13 및 표 16에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 6, 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11의 복합제제는 모두 용출 120분 시점에서 10% 이내의 용출률을 나타내어 내산성을 확보하였다.
한편, 도 14 및 표 17에서 확인할 수 있는 바와 같이, 라베프라졸의 흡수 위치를 고려한 pH 6.8 조건에서의 용출시험은, 45분 기준으로 85% 이상의 용출률을 보여줄 때, 빠른 방출을 통한 위장관 궤양 예방 효과를 나타낼 수 있다. 실시예 6, 9 내지 11과 비교예 9의 경우, 용출 45분 시점에서 85% 이상의 용출률을 보였으나, 탈크 활택 처리양이 1.6 중량%를 초과하는 비교예 10 및 11은 용출이 지연되어 용출개시 45분 시점에서 85% 미만의 용출률을 나타내었다.
이를 통하여 아세틸살리실산 장용 펠렛에 0.08 내지 1.6 중량%의 활택 처리를 하는 경우, 내산성 및 우수한 약물 방출을 확보할 수 있음을 확인하였다.
실험예 6: 실시예 6, 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11의 함량 안정성 평가
라베프라졸의 경우, 낮은 pH에서 불안정할 뿐아니라 수분 노출 상황에서도 노란색으로 색상이 변하며, 설폰(Sulphone) 혹은 설파이드(Sulphide) 계열로 분해되어 결정형이 변한다고 알려져 있다. 이에 가속 조건(40℃, 75% RH)에서 라베프라졸의 함량 변화, 라베프라졸 Sulphone 유연물질, 및 총 유연물질에 대한 증가 경향을 실시예 6, 9 내지 11 및 비교예 9 내지 11에 대하여 평가하였다. 구체적인 조건은 다음과 같다.
검액 조제 : 이 약 20캡슐을 취해 캡슐을 분리하여 펠렛만 5 캡슐 해당량 정밀하게 달아 100mL 용량 플라스크에 넣어 희석액으로 녹이고 정확히 100 mL 로 하였다.
표준액 조제 : 아스피린과 살리실산 표준품을 각각 20mg, 30mg을 취하여 100mL플라스크에 투입한 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹인 후, 5mL을 취하여 100mL 플라스크에 투입 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹였다.
검출기: 자외부흡광광도계 (측정 파장 280 nm)
칼 럼: C18 (3.9 mm Х 300 mm, 10 μm 입자크기)
칼럼온도: 약 35℃
유 속: 2.0 mL/min
이동상: 물·아세토니트릴 혼합액 (850:150 , v/v) 1000 mL에 2g의 1-헵탄설폰산나트륨을 넣고 아세트산으로 pH 3.4로 하였다.
희석액: 아세토니트릴·포름산 (99:1, v/v)
분석시간: 60분
결과는 도 15 및 도 16에 나타내었다.
도 15에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 6, 9 내지 11, 비교예 10 및 11은 가속시험 12주 동안 95% 이상의 함량을 나타내어 안정성이 우수하였던 반면, 비교예 9의 경우 시간 경과에 따라 아세틸살리실산의 함량이 급격히 떨어져 가속시험 12주차 95% 미만의 함량을 나타내었다.
또한 도 16에서 확인할 수 있는 바와 같이 실시예 6, 9 내지 11, 비교예 10 및 11은 가속시험 12주 동안 살리실산 유연물질(RRT 0.70)이 가속 12주 동안 기준값인 3.0% 보다 훨씬 낮은 값을 나타내었으나 비교예 9의 경우 시간 경과에 따라 살리실산 유연물질이 급속히 증가하여 가속시험 12주 후 기준값인 3.0%를 초과하였다.
이를 통하여 비교예 9에서와 같이 활택 처리를 하지 않은 경우, 가속조건의 수분과 열에 의해 아세틸살리실산 제제의 안정성이 현저히 저하되는 것을 확인할 수 있었다.
비교예 12: 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제(폴리캡)
시광코팅 분사 방법에 따른 제제 안정성을 비교하기 위해 아세틸살리실산 및 라베프라졸 복합제제 비교예 12를 제조하였다. 구체적으로 다음 표 18에 따라 상기 제조예 5에 기재된 방법으로 제조된 활택 처리된 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛과 다음 표 18의 분량에 따라 상기 제조예 6에 기재된 제조방법과 시광코팅조건을 사용하되, 고체 상태의 카르나우바납을 분사하여 5분간 시광코팅을 진행하고 탈크로 활택 처리한 라베프라졸 장용 정제를 제조하고, 이들을 폴리캡 형태로 하나의 캡슐에 충진하여 비교예 12의 복합제제를 제조하였다(단위: mg).
공정 처방 실시예6 비교예12
시광왁스 액상분사 시광왁스 고체분사
아세틸살리실산 장용코팅 펠렛
활택 아세틸살리실산 장용코팅 펠렛 132.50 132.50
탈크 1.00 1.00
총 질량 133.50 133.50
라베프라졸 장용코팅 정제
습식과립 라베프라졸 소듐 5.00 5.00
만니톨 17.10 17.10
산화마그네슘 25.00 25.00
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00
저치환도히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00
(무수에탄올) 11.50 11.50
최종혼합 크로스카멜로오스 소듐 3.40 3.40
히드록시프로필셀룰로오스 3.00 3.00
마그네슘 스테아르산 0.50 0.50
방습내피코팅 에틸셀룰로오스 0.50 0.50
산화마그네슘 0.50 0.50
(무수에탄올) 10.95 10.95
장용코팅 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트 5.70 5.70
글리세린지방산에스테르 0.60 0.60
탈크 0.50 0.50
산화티탄 0.36 0.36
황색산화철 0.04 0.04
(무수에탄올) 70.50 70.50
(정제수) 17.50 17.50
시광코팅 카르나우바납 0.40 0.40
무수에탄올 0.91 -
정제수 0.23 -
활택 탈크 0.20 0.20
총 질량 68.80 68.80
실험예 7: 비교예 12의 함량 안정성 평가
시광코팅 방법에 따른 효과를 비교하고자 가속 조건(40℃, 75% RH)에서 라베프라졸의 함량 변화, 라베프라졸 Sulphone 유연물질, 및 총 유연물질에 대한 증가 경향을 실시예 6 및 비교예 12에 대하여 평가하였다. 구체적인 조건은 다음과 같다.
검액 조제 : 이 약 10정을 정밀하게 달아 메탄올·0.01 mol/L 수산화나트륨시액혼합액 (3:2)를 넣어 녹이고 정확히 50 mL 로 하였다.
표준액 조제 : 라베프라졸 표준품 50mg을 취하여 50mL플라스크에 투입한 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹인 후, 1mL을 취하여 100mL 플라스크에 투입 후, 희석액으로 표선을 맞추어 녹였다.
검출기: 자외부흡광광도계 (측정 파장 290 nm)
칼 럼: C18 (4.6 mm Х 150 mm, 5 μm 입자크기)
칼럼온도: 약 30℃
유 속: 라베프라졸나트륨의 유지시간이 약 5 분이 되도록 조정하였다.
이동상: 메탄올·0.05 mol/L 인산염완충액 (pH 7.0) 혼합액 (3:2, v/v)
희석액: 메탄올·0.01 mol/L 수산화나트륨시액혼합액 (3:2, v/v)
결과는 도 17 내지 도 19에 나타내었다.
도 17에서 확인할 수 있는 바와 같이, 실시예 6은 가속시험 12주 동안 95% 이상의 함량을 나타내어 안정성이 우수하였던 반면, 비교예 12의 경우 시간 경과에 따라 라베프라졸 함량이 급격히 떨어져 가속시험 12주차 95% 미만의 함량을 나타내었다.
또한 도 18 및 19에서 확인할 수 있는 바와 같이 실시예 6은 가속시험 12주 동안 라베프라졸 sulphone 유연물질(RRT 0.80 유연물질) 및 살리실산 유연물질이 가속 12주 동안 각각 기준값인 0.8% 미만, 3.0% 미만이었으나, 비교예 12의 경우 가속시험 8주 후 라베프라졸 sulphone 유연물질(RRT 0.80 유연물질)은 기준인 0.8%를 초과하였고, 12주 후 살리실산 유연물질은 기준값인 3.0%을 초과하였다.
이를 통하여 시광코팅을 고형의 왁스 그 자체로 분사하는 것 보다 용매에 분산시켜 액체로 분사할 경우 제제 안정성이 더욱 개선되는 것을 확인할 수 있었다.

Claims (32)

  1. 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 제1유닛 및 프로톤 펌프 저해제를 포함하는 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 아세틸살리실산 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 용량은 단위제형당 50 내지 150 mg인 약학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 프로톤 펌프 저해제는 라베프라졸, 에소메프라졸, 란소프라졸, 오메프라졸, 판토프라졸, 덱스란소프라졸, 일라프라졸, S-판토프라졸 및 이들의 약학적으로 허용가능한 염으로 구성된 군에서 선택되는 약학적 조성물.
  4. 제3항에 있어서, 상기 라베프라졸의 용량은 단위제형당 5 내지 20 mg인 약학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛 및 제2유닛은 각각 독립적으로 과립, 펠렛, 및 정제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 캡슐 또는 정제의 형태인 약학적 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛이 펠렛이고, 상기 제2유닛이 펠렛인 약학적 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛이 펠렛이고, 상기 제2유닛이 정제인 약학적 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛이 정제이고, 상기 제2유닛이 펠렛인 약학적 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛이 정제이고, 상기 제2유닛이 정제인 약학적 조성물.
  11. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 캡슐이고, 상기 캡슐 내에 과립, 펠렛 및 정제로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의, 제1유닛 및 제2유닛을 포함하는 약학적 조성물.
  12. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛의 표면이 장용코팅 기제로 코팅된 것인 약학적 조성물.
  13. 제1항에 있어서, 상기 제2유닛의 표면이 장용코팅 기제로 코팅된 것인 약학적 조성물.
  14. 제1항에 있어서, 제2유닛의 표면이 방습내피코팅 기제로 코팅되고 그 위에 장용코팅 기제로 더 코팅된 것인 약학적 조성물.
  15. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용코팅 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락(shellac), 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체(메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체), 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체), 아크릴산, 메타크릴산, 메틸아크릴레이트, 에틸아크릴레이트, 메틸메타크릴레이트, 에틸메타크릴레이트, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 셀룰로오스 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물.
  16. 제12항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 장용코팅 기제는 히드록시프로필메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 쉘락(shellac), 메타크릴산-아크릴산에틸 공중합체(메타크릴산-에틸아크릴레이트 공중합체) 및 아크릴산에틸-메타크릴산메틸 공중합체(에틸아크릴레이트-메틸메타크릴레이트 공중합체)로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물.
  17. 제13항 또는 제14항에 있어서, 장용코팅의 함량이 제2유닛 대비 3-15 중량%인 약학적 조성물.
  18. 제14항에 있어서, 상기 방습내피코팅 기제는 에틸셀룰로오스, 오파드라이 OY-C-7000A, 히드록시프로필셀룰로오스 및 히드록시프로필메틸셀룰로오스로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물.
  19. 제14항에 있어서, 상기 방습내피코팅의 함량은 제2유닛 대비 1-3 중량%인 약학적 조성물.
  20. 제1항에 있어서, 제2유닛은 염기성 안정화제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  21. 제20항에 있어서, 상기 염기성 안정화제는 산화마그네슘, 수산화마그네슘, 수산화칼슘, 수산화나트륨, 침강탄산칼슘 및 수산화칼륨으로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상인 약학적 조성물.
  22. 제21항에 있어서, 상기 산화마그네슘은 부피밀도(bulk density)가 330 g/L 미만인 약학적 조성물.
  23. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것인 약학적 조성물.
  24. 제1항에 있어서, 상기 제2유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것인 약학적 조성물.
  25. 제1항에 있어서, 상기 제2유닛의 표면은 카르나우바납으로 시광코팅되고, 시광코팅된 제2유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것인 약학적 조성물.
  26. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛의 표면은 장용코팅 기제로 코팅되고, 장용코팅된 제1유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것이고, 상기 제2유닛의 표면은 방습내피코팅 기제로 코팅되고 그 위에 장용코팅 기제로 더 코팅되고, 그 위에 카르나우바납으로 시광코팅되며, 시광코팅된 제2유닛의 표면은 탈크와 혼합하여 활택처리된 것인 약학적 조성물.
  27. 제23항 또는 제26항에 있어서, 상기 제1유닛의 탈크 활택처리 비율은 제1유닛 중량 대비 0.08 내지 1.6 중량%인 약학적 조성물.
  28. 제24항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 제2유닛의 탈크 활택처리 비율은 제2유닛의 코어 나정 중량 대비 0.05 내지 1.0 중량%인 약학적 조성물.
  29. 제25항 또는 제26항에 있어서, 상기 시광코팅은 카르나우바납을 용매에 분산시켜 분사하여 수행된 것을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  30. 제1항에 있어서, 상기 제1유닛 및 제2유닛은 각각 독립적으로 부형제, 결합제, 활택제, 붕해제 및 이의 혼합물로 구성된 군에서 선택된 어느 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 첨가제를 더 포함하는 약학적 조성물.
  31. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 1일 1회 투여용인 약학적 조성물.
  32. 제1항에 있어서, 상기 약학적 조성물은 위, 십이지장 궤양 발생 위험이 있는 환자에서의 심근경색, 뇌경색 또는 불안정형 협심증에서의 혈전 생성 억제; 관상동맥 우회로 이식술 또는 경피적 관동맥 성형술 후 혈전 생성 억제; 또는 고위험군 환자의 심혈관계 위험성 감소;를 위해 사용되는 것인 약학적 조성물.
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KR101908748B1 (ko) 2010-12-03 2018-10-16 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 구강내 붕괴정
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