KR100486057B1 - 양성자펌프억제제및프로키네틱제함유경구제약제형 - Google Patents

양성자펌프억제제및프로키네틱제함유경구제약제형 Download PDF

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Abstract

본 발명은 고정 제제에 양성자 펌프 억제제 및 1 종 이상의 프로키네틱제를 포함하고, 양성자 펌프 억제제가 장용피층에 의해 보호되는 경구 제약 제형을 제공한다. 고정 제제는 다중층 정제, 캡슐제 또는 다단위 정제로 된 제형 형태이다. 다단위 제형이 가장 바람직하다. 이 새로운 고정 제제는 위식도 역류 질환에 관련된 장애의 치료에 특히 유용하다.

Description

양성자 펌프 억제제 및 프로키네틱제 함유 경구 제약 제형{Oral Pharmaceutical Dosage Forms Comprising a Proton Pump Inhibitor and a Prokinetic Agent}
본 발명은 특히 위 식도 역류에 관련된 질환의 방지 및 치료를 위한 새로운 경구 제약 제제에 관한 것이다. 본 제제는 양성자 펌프 억제제와 같은 위산 억제제를 1 종 이상의 프로키네틱(prokinetic)제와 함께 새로운 고정 단위 제형, 특히 정제에 포함한다. 나아가, 본 발명은 그러한 제제의 제조 방법 및 그러한 제제의 의약으로서의 용도, 특히 위 식도 역류 질환 및 기타 위장관 장애의 치료에 있어서의 용도를 언급한다.
위 식도 역류 질환 (GORD)은 위장병학자 및 일반 개업의들이 보는 가장 흔한 질환에 속한다. 산 역류에 의해 발생되는 증상 및 질환 심각도의 다양성으로 인해 보다 개별화된 치료 계획이 필요하게 되었다. GORD의 치료에 효과적인 치료제는 위산 억제제, 예를 들면 H2 수용체 길항제, 양성자 펌프 억제제를 포함하며, 기타 주목되는 제제는 제산제/알긴산염 및 프로키네틱제이다. 이들 제제는 그의 작용 기전, 안전성 프로필, 약물동력학 및 적응증에 의해 구분할 수 있다.
제산제 및 알긴산염은 여전히 널리 사용된다. 이것들은 작용 지속 기간이 짧지만, 비싸지 않고 안전한 것으로 여겨진다. 이것들은 GORD의 레이텀(layterm) 증상 해소는 제공하지 않는다.
H2 수용체 길항제는 GORD에 널리 처방된다. 이들의 높은 가격은 증상 완화와 치유 양면에서 얻어진 임상 결과에 의해 보상되었다. 이러한 장점은 위 산도에 대해 보다 강력하고 긴 효과 지속 기간을 제공하는 이들의 작용 양식과 관련되었다.
양성자 펌프 억제제, 예를 들면 오메프라졸은 H2 수용체 길항제의 몫을 빠른 속도로 넘겨받고 있는데, 역류성 식도염 부분에서 특히 그러하다. 오메프라졸은 역류성 식도염의 경우에 증상 해소, 치유 및 재발 방지 면에서 H2 수용체 길항제에 비해 상당한 이득을 제공하는 것으로 알려져 있다.
일세대 프로키네틱제, 예를 들면 베타네콜은 콜린성 수용체를 자극하며, 이세대 프로키네틱제, 예를 들면 돔페리돈 및 메토클로프라미드는 소화관에서 내인성 도파민의 효과를 차단한다. GORD 환자들에게 행한 이중 맹검 위약 대조 실험의 결과는 서로 상충되는 것이었다. 치환 벤즈아미드와 같은 삼세대 프로키네틱제, 예를 들면 시사프라이드 및 모사프라이드의 작용은 5-HT4 수용체의 자극을 통해 장근 신경총의 뉴런으로부터 아세틸콜린 방출을 돕는 데서 주로 유래하지만, 유일하게는 아니다. GORD 또는 역류성 식도염이 있는 환자에서 경구 투여된 벤즈아미드, 예를 들면 시사프라이드의 효능이 연구 되었으며, 대부분의 연구에서 위식도 증상의 완화 및 저급 식도염 (비원주상 미란) 치유에 있어서 월등한 효과가 밝혀졌다.
심한 증상, 심한 점막 손상 또는 두 가지 모두가 있는 환자는 위산 분비의 충분하고 장기간에 걸친 제어를 위해 거의 항상 양성자 펌프 억제제로 치료된다. 경미한 증상과 제한된 점막 손상이 있는 환자는 H2-수용체 길항제, 프로키네틱제 또는 양성자 펌프 억제제에 가장 잘 반응한다.
양성자 펌프 억제제의 최대 복용을 별도로 하고는, 프로키네틱제 및 위산 저하 화합물의 병용 요법은 합리적이며, 단일 요법보다 더 효과적인 것으로 밝혀졌다. 시사프라이드 및 라니티딘의 투여는 식도의 산(들)에 대한 노출을 더욱 낮추는 것으로 밝혀졌다 (Inauen W. et al., Gut 1993; 34: 1025-1031). 이러한 요법은 치유 속도를 개선시키는 것으로도 밝혀졌다 (de Boer WA. et al., Aliment Pharmacol. Ther. 1994; 8:147-157). 국제 특허 공개 제95/01803호에는 위장관 장애의 치료에 있어서 파미티딘, 시사프라이드 및 임의로 시메티콘으로 된 제약 조성물이 기재되어 있다.
재발성 증상 및 식도염을 방지하기 위해 지속 요법이 종종 필요하다. 최근 산 억제 의약과 프로키네틱제 (시사프라이드)를 합친 병용 요법 역시 매우 효과적인 것으로 밝혀졌다. 또한, 비네리(Vyneri) 등 (N. Engl. J. Med. 1995; 333:1106-1110)은 오메프라졸을 단독으로 또는 시사프라이드와 병용하는 것이 라니티딘 단독 또는 시사프라이드 단독보다 더 효과적이며, 시사프라이드와 병용한 오메프라졸이 라니티딘 플러스 시사프라이드보다 더 효과적이라는 것을 발견하였다. 이러한 병용 요법은 주된 증상이 토출인 환자, 증상이 주로 밤에 나타나는 환자, 후방 후두염, 천식, 만성 기관지염 또는 반복적 흡인과 같은 호흡기 문제가 있는 환자, 역류 질환과 관련된 기침 및 목쉼이 있는 환자의 경우에 고려될 수 있을 것이다.
산 억제제 및 프로키네틱제를 포함하는 병용 요법은 매력적이고, 합리적이며 효과적이다. 산 억제제 플러스 프로키네틱제는 개별적으로 실패한 경우에 이들 각각에 대한 대안이 될 수 있을 것이다. 그러나, 이러한 요법에서 매일 복용해야 하는 약물 정제/환제의 많은 수 때문에 이러한 치료의 복용 준수가 문제가 될 수 있다. 약물 치료에서 좋은 결과를 얻는 데에는 환자의 복용 준수가 주된 요인이라는 것이 잘 알려져 있다. 둘, 셋 또는 더 많은 여러 가지 정제를 환자에게 투여하는 것은 간편하지도, 최적의 결과를 얻는 데 만족스럽지도 않다. 본 발명은 이제 하나의 고정 단위 제형, 바람직하게는 정제에 합쳐진 둘 이상의 상이한 활성 성분을 포함하는 새로운 경구 제형을 제공한다.
위산 억제제의 일부, 예를 들면 양성자 펌프 억제제는 산 반응성 및 중성 매질에서 잘 분해/변환될 수 있다는 것이 잘 알려져 있다. 안정성과 관련하여, 활성 물질 중의 하나인 산 민감성 양성자 펌프 억제제가 산성인 위액과 접촉하는 것을 장용피층에 의해 방지해야 한다는 것이 명백하다. 선행기술에서 여러 가지 장용피층을 가진 양성자 펌프 억제제 제제가 기술되었는데, 예를 들면, 오메프라졸을 포함하는 제제를 기술한 미국 특허 제4,786,505호 (AB Haessle)를 참조한다.
상당히 다량의 활성 성분을 포함하는 고정 단위 제형을 생산하는 데에는 문제점이 있다. 동일한 제제에 물성이 다른 상이한 활성 물질들이 있는 것은 또다른 문제점을 일으킨다. 다단위 정제로 된 제형의 제조는 산 민감성 양성자 펌프 억제제를 활성 물질로 함유하는, 장용피를 입힌 펠렛을 정제로 압축시킬 때 특수한 문제를 야기한다. 장용피층이 펠렛이 정제로 되는 압축력을 견디지 못하면, 민감성 활성 물질은 스며드는 산성 위액에 의해 파괴될 것이다. 즉, 펠렛의 장용피층의 내산성이 압축 후의 정제에서 충분하지 않을 것이다.
도 1은 장용피를 입힌 펠렛 (1) 형태의 산 민감성 양성자 펌프 억제제를 프로키네틱제 및 제약상 허용되는 부형제 (2)와 혼합하여 포함하는 다단위 정제로 된 제형의 단면을 도시한 것이다. 정제는 필름코팅층, 즉 정제 코트(7)로 피복되어 있다.
도 2는 두 개의 개별층-그 중 하나는 부형제 (3)과 혼합된, 장용피층을 입힌 펠렛 (1)을 포함하고, 나머지 층은 제약상 허용되는 부형제 (2)와 혼합된 프로키네틱제를 포함함-을 가진 정제의 단면을 도시한 것이다. 정제는 필름코팅층 (7)로 피복되어 있다.
도 3은 장용피층 (8)로 둘러싸인 정제 코어 (5)에 있는, 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 양성자 펌프 억제제 및 그 위에 제약상 허용되는 부형제 (6)과 혼합된 프로키네틱제(들)의 층을 포함하는 장용피층을 입힌 정제의 단면을 도시한 것이다. 정제는 필름코팅층 (7)로 피복되어 있다.
도 4는 부형제 (3)과 혼합된 장용피를 입힌 펠렛 (1) 형태의 산 민감성 양성자 펌프 억제제를 포함하는 다단위 정제로 된 제형 및 이 다단위 정제로 된 제형 상의, 제약상 허용되는 부형제 (6)과 혼합된 프로키네틱제(들)을 포함하는 층의 단면을 도시한 것이다. 정제는 필름코팅층 (7)로 피복되어 있다.
<발명의 개요>
본 발명은 경구용 고정 단위 제형, 즉 다단위 정제로 된 제형, 다층 정제 또는 2 종 이상의 제약 활성 화합물로 충전된 캡슐제를 제공한다. 이 제형에 존재하는 활성 화합물은 바람직하게는, 장용피층에 의해 보호되는 산 민감성 양성자 펌프 억제제 및 1 종 이상의 프로키네틱제이다. 이들 새로운 제형은 처방을 단순화시키고, 환자의 복용 준수를 향상시킬 것이다.
<발명의 상세한 설명>
본 발명의 한 목표는 개별적으로 장용피층을 입힌 단위 형태의 산 민감성 양성자 펌프 억제제를 분말 또는 과립 형태의 1 종 이상의 프로키네틱제와 함께 포함하는, 정제로 압축된, 경구용 다단위 정제로 된 제형을 제공하는 것이다. 양성자 펌프 억제제 개별 단위를 피복시킨 장용피층(들)은 단위들을 정제로 압축하는 것이 개별적으로 장용피층을 입힌 단위들의 내산성에 심각한 영향을 미치지 않도록 하는 성질을 가진다. 또한, 본 발명의 다단위 정제로 된 제형은 장기간의 보관시에 활성 물질의 양호한 안정성을 제공한다.
이 새로운 고정 제형은 바람직하게는 산 민감성인 활성 물질 중의 하나의 장용피층을 입힌 단위 및 나머지 활성 물질의 과립, 즉, 도 1에 도시된 것과 같은 제조된 프로키네틱제 과립을 포함하는 다단위 정제로 된 제형 형태이다.
장용피층을 입힌 단위 형태의 양성자 펌프 억제제를 또한 제약상 허용되는 부형제와 혼합하고, 정제로 압축시킨 다음, 그것을 프로키네틱 물질을 함유하는 수성 현탁액으로 필름코팅할 수 있다 (도 4 참조).
본 발명의 다른 목표는 정제 코어에 있는, 정제 부형제와 혼합된 양성자 펌프 억제제, 및 이 정제 코어를 둘러싼 별도의 층-이 층은 정제 코어 상에 압축코팅된 1 종 이상의 프로키네틱제(들)을 포함함-을 포함하는 정제 제제를 제공하는 것이다. 프로키네틱제로 된 둘러싸는 층을 도포하기 전에 정제 코어를 장용피층으로 도포한다. 또한, 임의로 장용피층에 앞서 정제에 분리층을 도포한다 (도 3 참조).
별법으로, 제조된 정제는 별도의 층으로 구획되고, 각각의 층은 상이한 활성 물질을 포함한다. 바람직하게는, 한 층은 제약상 허용되는 부형제와 혼합된, 장용피층을 입힌 펠렛 형태의 양성자 펌프 억제제를 포함하고, 다른 층(들)은 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 프로키네틱제(들)을 포함한다 (도 2 참조).
본 발명의 또다른 목적은 분할할 수 있고 취급하기 쉬운 다단위 정제로 된 제형을 제공하는 것이다. 이러한 다단위 정제로 된 제형은 수성 액체에 분산시킬 수 있으며, 삼키는 데 장애가 있는 환자 및 소아과에서 사용할 수 있다. 이러한 적절한 크기의 분산된 단위/펠렛의 현탁액은 경구 투여 및 코-위장 관을 통한 공급에도 사용할 수 있다.
또한, 본 발명은 제조된 과립 또는 펠렛 형태의 1 종 이상의 프로키네틱제와 혼합된, 장용피층을 입힌 펠렛 형태의 양성자 펌프 억제제를 포함하는 캡슐 제제를 제공한다. 이 새로운 고정 단위 제형은 활성 물질로서 1 종의 위산 억제제, 예를 들면 산 민감성 양성자 펌프 억제제, 및 1 종 이상의 프로키네틱제를 포함한다. 제형에 사용된 상이한 치료적 활성 성분을 하기에 정의한다.
제제의 프로키네틱 부분을 순간 방출, 서방성 또는 지속 방출 제제 형태로 제제화할 수 있다. 별법으로, 제제의 모든 성분을 발포 제제로 제제화할 수 있다.
활성 물질
위산 억제제는 바람직하게는 산 민감성 양성자 펌프 억제제이다. 이러한 양성자 펌프 억제제는 예를 들면 하기 화학식 Ⅰ의 화합물이다:
Figure pct00001
식 중,
Het1은
Figure pct00002
Het2는
Figure pct00003
X는
Figure pct00004
여기서,
벤즈이미다졸 잔기 안에 있는 N은 R6-R9로 치환된 탄소 원자 중의 하나가 임의로 치환체가 전혀 없는 질소 원자로 대체될 수 있음을 의미하고,
R1, R2 및 R3은 동일 또는 상이하며, 수소, 알킬, 임의로 플루오르로 치환된 알콕시, 알킬티오, 알콕시알콕시, 디알킬아미노, 피페리디노, 모르폴리노, 할로겐, 페닐 및 페닐알콕시로부터 선택되고,
R4 및 R5는 동일 또는 상이하며, 수소, 알킬 및 아르알킬로부터 선택되고,
R6'는 수소, 할로겐, 트리플루오로메틸, 알킬 및 알콕시이고,
R6-R9는 동일 또는 상이하고, 수소, 알킬, 알콕시, 할로겐, 할로알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 옥사졸릴, 트리플루오로알킬로부터 선택되거나, 또는 인접한 R6-R9 기들은 더 치환될 수 있는 고리 구조를 형성하고,
R10은 수소이거나, 또는 R3과 함께 알킬렌 사슬을 형성하고,
R11 및 R12는 동일 또는 상이하며, 수소, 할로겐 또는 알킬로부터 선택되며, 알킬기, 알콕시기 및 이들의 잔기는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C9-사슬이거나, 또는 시클로알킬알킬과 같은 시클릭 알킬기를 포함할 수 있다.
화학식 Ⅰ에 따른 양성자 펌프 억제제의 예는 다음과 같다:
Figure pct00005
Figure pct00006
Figure pct00007
본 발명의 제형에 사용되는 양성자 펌프 억제제는 중성 형태, 또는 알칼리성염, 예를 들면 Mg2+, Ca2+, Na+, K+ 또는 Li+염, 바람직하게는 Mg2+염의 형태로 사용할 수 있다. 나아가, 적용가능한 경우에는, 위에 열거한 화합물들을 라세미 형태, 또는 실질적으로 순수한 에난티오머 또는 단일 에난티오머의 알칼리성염 형태로 사용할 수 있다.
적절한 양성자 펌프 억제제는 예를 들면, EP-A1-0005129, EP-A1-174 726, EP-A1-166 287, GB 2 163 747 및 국제 특허 공개 제90/06925호, 동 제91/19711호, 동 제91/19712호에 개시되어 있으며, 또한, 특별히 적절한 화합물이 국제 특허 공개 제95/01977호 및 동 제94/27988호에 기재되어 있다.
위산 억제제는 바람직하게는 산 민감성 양성자 펌프 억제제이지만, H2 수용체 길항제인 라니티딘, 시메티딘 또는 파모티딘과 같은 다른 위산 억제제를 본 발명에 따른 제약 조성물에서 프로키네틱제와 함께 사용할 수 있다.
다양한 프로키네틱 화합물을 본 발명에 따른 고정 단위 제형에서 적절한 양성자 펌프 억제제와 혼합하여 사용할 수 있다. 이러한 프로키네틱제에는 예를 들면 시사프라이드, 모사프라이드, 메토클로프라미드 및 돔페리돈이 포함된다. 활성 프로키네틱제는 표준 형태일 수 있거나, 또는 염, 수화물, 에스테르 등으로서 사용될 수 있다. 상기한 약물 두 가지 이상의 조합을 사용할 수 있다. 새로운 고정 제형에 바람직한 프로키네틱제는 모사프라이드 또는 시사프라이드이다. 그러한 적절한 프로키네틱제는 EP 0 243 959 및 EP 0 076 530에 기재되어 있다.
라세미체, 알칼리성염 또는 단일 에난티오머 중 하나의 형태인 양성자 펌프 억제제를 프로키네틱 화합물과 혼합하여 포함하는 바람직한 다단위 정제로 된 제형은 다음 방식으로 설명된다. 양성자 펌프 억제제 및 임의로 알칼리성 반응 물질을 함유하는, 개별적으로 장용피층을 입힌 단위 (작은 비이드, 과립 또는 펠렛)를 프로키네틱 화합물 및 통상적인 정제 부형제와 혼합한다. 프로키네틱 화합물 및 정제 부형제를 건식 혼합 또는 습식 혼합하여 과립으로 한다. 장용피층을 입힌 단위들, 프로키네틱제(들) 및 임의로 부형제의 혼합물을 다단위 정제로 된 제형으로 압축시킨다. "개별 단위"라는 표현은 작은 비이드, 과립 또는 펠렛을 의미하며, 하기에서는 양성자 펌프 억제제 펠렛으로 지칭된다.
다단위 정제로 된 제형을 제제화하기 위한 압축 공정 (압축)은 장용피층을 입힌 펠렛의 내산성에 심각한 영향을 주어서는 안 된다. 즉, 장용피층(들)의 두께뿐만 아니라 가요성 및 경도와 같은 기계적 성질은 펠렛에서 정제로의 압축시에 내산성이 10% 넘게 감소하지 않아서 미국 약전의 장용피 제품에 대한 요건이 준수되는 것을 보장해야 한다.
내산성은 노출되지 않은 정제 및 펠렛에 대한, 자극된 위액 USP 또는 0.1 M HCl(수용액)에 노출된 후의 정제 또는 펠렛 중의 양성자 펌프 억제제의 양으로 정의된다. 시험은 다음 방법으로 이루어진다. 개별 정제 또는 펠렛을 37℃의 자극된 위액에 노출시킨다. 정제는 신속하게 붕해되어 장용피층을 입힌 펠렛을 매질로 방출한다. 2 시간 후 장용피층을 입힌 펠렛을 회수하고, 고성능 액체 크로마토그래피 (HPLC)를 사용하여 양성자 펌프 억제제의 함량을 분석한다.
본 발명의 고정 단위 제형에 사용되는 또다른 특수한 성분들을 하기에서 정의한다.
코어 재료-양성자 펌프 억제제를 포함하는, 장용피층을 입힌 펠렛용
개별적으로 장용피층을 입힌 펠렛을 위한 코어 재료는 여러 가지 원칙에 따라 구성할 수 있다. 임의로 알칼리성 물질과 혼합된 양성자 펌프 억제제로 피복된 시드(seed)를 추가 가공을 위한 코어 재료로 사용할 수 있다.
양성자 펌프 억제제층으로 피복된 시드는 여러 가지 산화물, 셀룰로오스, 유기 중합체 및 기타 재료를 단독 또는 혼합물로 포함하는 수불용성 시드일 수 있거나, 또는 여러 가지 무기염, 당, 비-파레일(pareils) 및 기타 재료를 단독 또는 혼합물로 포함하는 수용성 시드일 수 있다. 또한, 시드는 결정, 응집체, 압축물 등의 형태인 양성자 펌프 억제제를 포함할 수 있다. 시드의 크기는 본 발명에 주요한 것은 아니지만, 대략 0.1 내지 2 mm에서 변할 수 있다. 양성자 펌프 억제제층으로 피복된 시드는 과립화 또는 분무 코팅 적층 장치 등을 사용하여 분말 또는 용액/현탁액 적층에 의해 제조된다.
시드을 피복하기 전에 양성자 펌프 억제제를 또다른 성분들과 혼합할 수 있다. 이러한 성분은 결합제, 계면활성제, 충전제, 붕해제, 알칼리성 첨가제 등 및(또는) 제약상 허용되는 성분 단독 또는 혼합물일 수 있다. 결합제는 예를 들면 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 (HPMC), 히드록시프로필셀룰로오스 (HPC), 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 폴리비닐 피롤리돈 (PVP)과 같은 중합체, 당, 전분 또는 기타 결합 성질을 가진 제약상 허용되는 물질이다. 적절한 계면활성제는 제약상 허용되는 비이온성 계면 활성제 또는 나트륨 라우릴 술페이트와 같은 이온성 계면활성제 군에서 발견된다.
별법으로, 임의로 알칼리성 물질과 혼합되고 추가로 적절한 구성 성분과 혼합된 양성자 펌프 억제제를 코어 재료로 조성할 수 있다. 상기 코어 재료는 통상적인 가공 장치를 이용하여 압출/구형화, 볼링(balling) 또는 압축에 의해 제조할 수 있다. 제조된 코어 재료의 크기는 대략 0.1 내지 4 mm이고, 바람직하게는 0.1 내지 2 mm이다. 제조된 코어 재료를 양성자 펌프 억제제를 포함하는 부가적인 성분으로 피복하고(하거나), 후속 가공을 위해 사용할 수 있다.
바람직한 취급, 가공 성질 및 최종 혼합물 중의 적절한 물질 농도를 얻기 위해, 양성자 펌프 억제제를 제약 성분과 혼합할 수 있다. 제약 성분들은 충전제, 결합제, 윤활제, 붕해제, 계면활성제 및 기타 제약상 허용되는 첨가제와 같은 것이다.
또한, 양성자 펌프 억제제를 알칼리성의 제약상 허용되는 물질 (또는 물질들)과 혼합할 수 있다. 이러한 물질은 인산, 탄산, 시트르산 또는 기타 적절한 무기 또는 유기 약산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염, 수산화알루미늄/중탄산나트륨 공침물, 수산화-알루미늄, -칼슘 및 -마그네슘과 같이 제산제 제제에 통상 사용되는 물질, Al2O3·6MgO·CO2·12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O), MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O 또는 비슷한 화합물과 같은 산화마그네슘 또는 복합 물질, 트리히드록시메틸-아미노메탄, 염기성 아미노산 및 그의 염, 또는 기타 유사한, 제약상 허용되는 pH-완충 물질과 같은 유기 pH-완충 물질 중에서 선택할 수 있으나, 여기에 제한되는 것은 아니다.
별법으로, 상기한 코어 재료를 분무 건조 또는 분무 응결 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
장용피층(들)
개별 펠렛 또는 정제 형태인 코어 재료 상에 장용피층(들)을 도포하기 전에, 펠렛 또는 정제를 임의로 pH-완충 화합물과 같은 알칼리성 화합물을 포함하는 제약 부형제를 포함하는 하나 이상의 분리층(들)로 피복할 수 있다. 이러한 분리층(들)은 코어 재료를 장용피층(들)인 외층들로부터 분리시킨다. 양성자 펌프 억제제로 된 코어 재료를 보호하는 분리층(들)은 수용성이거나 또는 물에서 신속히 붕해되는 것이어야 한다.
분리층(들)은 코팅 팬, 코팅 과립화기와 같은 적절한 장치에서, 또는 물 및(또는) 유기 용매를 코팅 공정에 사용하는 유동화 베드 장치에서 코팅 또는 적층 공정에 의해 코어 재료에 도포할 수 있다. 한 대안으로서, 분말 코팅 기술을 사용하여 분리층(들)을 코어 재료에 도포할 수 있다. 분리층을 위한 재료는 단독 또는 혼합물로 사용되는, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등과 같은 제약상 허용되는 화합물들이다. 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 항점성 및 항정전기제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 이산화티탄, 활석 및 기타 첨가제와 같은 첨가제를 또한 분리층(들)에 포함시킬 수 있다.
임의의 분리층이 코어 재료에 도포되는 경우, 다양한 두께를 이룰 수 있다. 분리층(들)의 최대 두께는 통상 가공 조건에 의해서만 제한된다. 분리층은 확산 장벽 역할을 할 수 있고, pH 완충 지대로 작용할 수 있다. 분리층(들)의 pH 완충 성질은 예를 들면 산화-, 수산화- 또는 탄산-마그네슘, 수산화-, 탄산- 또는 규산-알루미늄 또는 칼슘; 예를 들면 Al2O3·6MgO·CO2·12H2O, (Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O), MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O와 같은 복합 알루미늄/마그네슘 화합물, 수산화 알루미늄/중탄산 나트륨 공침물 또는 유사한 화합물; 예를 들면 인산, 탄산, 시트르산 또는 기타 적절한 무기 또는 유기 약산의 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘 및 알루미늄염과 같은 기타 제약상 허용되는 pH 완충 화합물; 또는 염기성 아미노산 및 그의 염을 포함한 적절한 유기 염기와 같이 제산제 제제에 통상 사용되는 화합물 군에서 선택된 물질을 이 층(들)에 도입함으로써 더욱 강화될 수 있다. 활석 또는 기타 화합물을 첨가하여 층(들)의 두께를 증가시킴으로써 확산 장벽을 강화할 수 있다. 임의로 도포된 분리층(들)은 본 발명에 필수적인 것은 아니다. 그러나, 분리층(들)은 활성 물질의 화학적 안정성 및(또는) 이 새로운 다단위 정제로 된 제형의 물성을 개선시킬 수 있다.
별법으로, 코어 재료에 도포된 장용피 중합체 층과 코어 재료 중의 알칼리성 반응 화합물 사이의 반응에 의해 분리층이 제자리 형성될 수 있다. 이렇게 하여 형성된 분리층은 장용피층 중합체(들)과 염을 형성할 수 있는 알칼리성 반응 물질 사이에서 형성된 염을 포함한다.
하나 이상의 장용피층을 코어 재료 상에, 또는 분리층(들)로 피복된 코어 재료 상에 적절한 코팅 기술을 사용하여 도포한다. 장용피층 재료는 물 또는 적절한 유기 용매에 분산 또는 용해시킬 수 있다. 장용피층 중합체로는 예를 들면 메타크릴산 공중합체, 셀룰로오스 아세테이트 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 아세테이트 숙시네이트, 폴리비닐 아세테이트 프탈레이트, 셀룰로오스 아세테이트 트리멜리테이트, 카르복시메틸에틸셀룰로오스, 쉘락 또는 기타 적절한 장용피 중합체(들) 중에서 1 종 이상을 개별적으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다.
장용피층은 장용피층의 가요성 및 경도와 같은 목적하는 기계적 성질을 얻기 위해 제약상 허용되는 가소제를 함유할 수 있다. 이러한 가소제는 예를 들면 트리아세틴, 시트르산 에스테르, 프탈산 에스테르, 디부틸 세바케이트, 세틸 알코올, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리소르베이트 또는 기타 가소제이지만, 여기에 한정되지는 않는다.
선택된 장용피층 중합체(들), 선택된 가소제(들) 및 상기 중합체(들)의 적용량과 관련하여, 가소제의 양은 장용피층(들)의 기계적 성질, 즉, 가요성 및 예를 들면 비커스(Vickers) 경도로 예시되는 경도를 조절하여 장용피층(들)로 덮힌 펠렛의 내산성이 펠렛을 정제로 압축할 때 현저히 감소하지 않도록 하는 방식으로 각 장용피층 조성에 있어서 최적화된다. 가소제의 양은 대개 장용피층 중합체(들)의 10 중량%를 넘으며, 바람직하게는 15 내지 50 중량%이고, 더욱 바람직하게는 20 내지 50 중량%이다. 분산제, 착색제, 안료 중합체, 예를 들면 폴리(에틸아크릴레이트, 메틸 메타크릴레이트), 항점성 및 소포제와 같은 첨가제를 또한 장용피층(들)에 포함시킬 수 있다. 다른 화합물을 가하여 필름 두께를 증가시키고, 산성 위액의 산 민감성 재료 내로의 확산을 감소시킬 수 있다.
산 민감성 물질인 양성자 펌프 억제제를 보호하고 본 발명에 따른 제형의 허용가능한 내산성을 얻기 위해, 장용피층(들)은 대략 10 ㎛ 이상, 바람직하게는 20 ㎛가 넘는 두께를 이룬다. 도포된 장용피의 최대 두께는 통상적으로 가공 조건 및 목적하는 용해 프로필에 의해 제한된다.
별법으로, 상기한 장용피층을 산 민감성 양성자 펌프 억제제를 포함하는 종래의 정제의 장용피에 사용할 수 있다. 그 후, 상기 장용피층을 입힌 정제를 프로키네틱 화합물을 포함하는 과립과 압축코팅시킨다.
오버코팅층
장용피층(들)로 피복된 펠렛을 하나 이상의 오버코팅층(들)로 더 덮을 수 있다. 오버코팅층(들)은 수용성이거나 또는 물에서 신속히 붕해되는 것이어야 한다. 오버코팅층(들)은 코팅 팬, 코팅 과립화기와 같은 적절한 장치에서, 또는 물 및(또는) 유기 용매를 코팅 또는 적층 공정에 사용하는 유동화 베드 장치에서 코팅 또는 적층 공정에 의해 장용피층을 입힌 펠렛에 도포할 수 있다. 오버코팅층을 위한 재료는 단독 또는 혼합물로 사용되는, 당, 폴리에틸렌 글리콜, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리비닐 아세테이트, 히드록시프로필 셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨 등과 같은 제약상 허용되는 화합물들 중에서 선택된다. 가소제, 착색제, 안료, 충전제, 항점성 및 항정전기제와 같은 첨가제, 예를 들면 스테아르산마그네슘, 이산화티탄, 활석 및 기타 첨가제를 또한 오버코팅층(들)에 포함시킬 수 있다. 상기 오버코팅층은 장용피층을 입힌 펠렛의 응집 가능성을 더욱 방지하고, 장용피층이 압축 과정에서 균열되는 것을 방지하며, 타정 공정을 향상시킬 수 있다. 도포된 오버코팅층(들)의 최대 두께는 통상적으로 가공 조건 및 목적하는 용해 프로필에 의해 제한된다.
상기한 오버코팅층은 또한 외관이 양호한 정제를 얻기 위해 정제 필름코트로 사용될 수 있다.
프로키네틱 제제
1 종 이상의 프로키네틱 화합물(들) 형태인 활성 물질(들)을 불활성 부형제와 건식 혼합하고, 과립화액을 써서 혼합물을 습윤괴로 만든다. 습윤괴를 바람직하게는 건조시 3 중량% 미만이 손실될 정도로 건조시킨다. 그 후, 건식괴를 과립에 적당한 크기, 예를 들면 4 mm 미만, 바람직하게는 1 mm 미만으로 분쇄한다. 프로키네틱 혼합물에 적절한 불활성 부형제는 예를 들면 락토오스, 옥수수 전분, 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스, 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 가교결합 폴리비닐 피롤리돈이다. 프로키네틱 화합물을 포함하는 건식 혼합물을 예를 들면, 정제수 또는 알코올 또는 이들의 혼합물에 용해시킨 히드록시프로필 셀룰로오스 또는 폴리비닐 피롤리돈을 포함하는 적절한 과립화액과 습식 혼합한다. 별법으로, 프로키네틱제(들)을 상기한 제약상 허용되는 부형제와 건식 혼합한다.
또다른 대안으로서, 프로키네틱제(들)을 다단위 정제로 된 제형 상에 별도의 층으로 도포하거나, 양성자 펌프 억제제를 포함하는 정제를 둘러싸게 할 수 있다. 정제 상에 현탁 적층시키기 위해 프로키네틱제(들)을 임의로 결합제를 포함하는 수용액에 분산 또는 용해시킨다.
다단위 정제
양성자 펌프 억제제를 포함하는, 장용피층을 입힌 펠렛을 프로키네틱 화합물 및 충전제, 결합제, 붕해제, 윤활제 및 기타 제약상 허용되는 첨가제와 같은 정제 부형제를 포함하는 과립과 혼합한다. 이 혼합물을 다단위 정제로 된 제형으로 압축시킨다. 매끄러운 정제 표면을 얻고 포장 및 운송시 정제의 안정성을 더욱 강화하기 위해, 압축된 정제를 임의로 필름형성제(들)로 피복한다. 이러한 코팅층은 외관이 양호한 정제를 얻기 위해 항점성제, 착색제 및 안료와 같은 첨가제 또는 기타 첨가제를 더 포함할 수 있다.
별법으로, 장용피를 입힌 펠렛을 프로키네틱 화합물 및 상기한 제약상 허용되는 정제 부형제와 건식 혼합한 다음, 정제로 압축시킨다 (직접 압축).
타정 공정에 적절한 윤활제는 예를 들면 나트륨 스테아릴 푸마레이트, 마그네슘 스테아레이트 및 활석이다.
또한, 상이한 활성 물질을 양성자 펌프 억제제를 포함하는 층이 제조된 프로키네틱 과립으로 도포된 다단위 정제로 된 제형의 형태인 상이한 층으로 제형화할 수 있다. 두 층을 항점성층에 의해 분리할 수 있다.
또다른 대안으로서, 양성자 펌프 억제제를 불활성 부형제와 건식 혼합하고, 장용피로 코팅 피복한 통상의 정제로 압축시키고, 임의로 장용피 이전에 분리층을 도포한다. 그 후, 장용피 정제를 프로키네틱 제제와 압축코팅시킨다. 정제 코어를 또한 양성자 펌프 억제제를 포함하는 다단위 정제로 된 제형으로 제형화하고, 정제를 프로키네틱제(들)을 포함하는 현탁액으로 분무 코팅 피복한다.
장용피층을 입힌 펠렛의 분획은 총 정제 중량의 75% 미만이며, 바람직하게는 60% 미만이다. 프로키네틱제를 포함하는 과립의 양을 증가시킴으로써, 다단위 정제로 된 제형에서 양성자 펌프 억제제의 장용피층을 입힌 펠렛의 분획을 감소시킬 수 있다. 본 발명에 따른 조성에서 작은 장용피층 펠렛을 선택함으로써 각 정제 중의 펠렛의 수를 높게 유지할 수 있으며, 이것은 또한 투약 정확도를 유지하면서 정제를 분할할 수 있게 한다.
따라서, 바람직한 다단위 정제 제제는 제조된 프로키네틱 혼합물 및 임의로 정제 부형제와 함께 정제로 압축된, 임의로 알칼리성 반응 화합물(들)과 혼합된 양성자 펌프 억제제 형태의 한 활성 물질을 함유하는 장용피층을 입힌 펠렛으로 이루어진다. 양성자 펌프 억제제에 알칼리성 반응 물질을 가하는 것은 필수적은 아니지만, 어떤 의미에서는 그러한 물질이 양성자 펌프 억제제의 안정성을 더욱 향상시키거나, 또는 알칼리성 반응 화합물의 일부가 장용피 재료와 제자리 반응하여 분리층을 형성할 수 있다. 장용피층(들)은 제형의 펠렛이 산성 매질에서는 불용성이지만, 양성자 펌프 억제제의 용해가 요구되는 소장의 근위부에 존재하는 액체 등과 같은 중성 부근 내지 알칼리성 매질에서는 붕해/용해되게 한다. 프로키네틱제(들)은 위에서 방출될 수 있다. 장용피층을 입힌 펠렛을 정제로 제형화하기 전에 오버코팅층으로 더 덮을 수 있고, 또한, 이들은 임의로 알칼리성 물질(들)을 함유하는 하나 이상의 분리층(들)을 함유할 수 있다.
제법
제형의 제조 방법은 본 발명의 또다른 측면을 나타낸다. 양성자 펌프 억제제를 시드 상에 분무 코팅 또는 적층시키거나, 또는 압출/구형화 또는 과립화(예, 균질한 펠렛의 로터 과립화)에 의해 펠렛을 제조한 후에, 펠렛을 먼저 임의로 분리층(들)로, 그 다음에 장용피층(들)로 피복하거나, 또는 알칼리성 코어 재료와 장용피층 재료 사이에서 분리층이 자발적으로 제자리 형성된다. 코팅은 위 내용과 첨부된 실시예에 설명한 대로 수행한다. 프로키네틱 혼합물의 제조 역시 위 내용 및 실시예에서 설명하였다. 제약 공정은 바람직하게는 완전히 수계일 수 있다.
오버코트를 가지거나 가지지 않는, 장용피층을 입힌 펠렛을 제조된 프로키네틱 혼합물, 임의로 정제 부형제 및 기타 제약상 허용되는 첨가제와 혼합하고, 정제로 압축시킨다. 별법으로, 장용피층을 입힌 펠렛을 정제 부형제와 잘 혼합하고, 예비압축시킨 후, 제조된 프로키네틱 혼합물을 적층시키고, 최종적으로 정제로 압축시킬 수 있다. 또다른 대안으로서, 활성 물질 형태의 양성자 펌프 억제제를 정제 부형제와 혼합하고, 임의로 분리층이 피복된 정제로 압축시키며, 그 후에 장용피를 입힐 수 있다. 이어서, 상기 정제를 제조된 프로키네틱 혼합물과 압축코팅시킨다. 별법으로, 양성자 펌프 억제제의 다단위 정제로 된 제형을 상기 설명한 것처럼 제조한다. 다단위 제형에 프로키네틱제(들)을 포함하는 수성 현탁액을 분무코팅 피복시킨다. 이 현탁액은 임의로 히드록시프로필 메틸셀룰로오스와 같은 결합제 및 결합제를 용해시키는 알코올을 포함할 수 있다. 장용피층을 입힌 펠렛 형태의 양성자 펌프 억제제를 또한 임의로 제약 부형제와 혼합된 과립 형태의 프로키네틱 물질과 함께 캡슐에 충전시킬 수 있다.
제제의 용도
본 발명에 따른 제형은 위식도 역류 질환 및 기타 위장관 장애의 치료에 특히 유익하다. 이 제형은 일일 1회 내지 수회, 바람직하게는 일일 1회 내지 2회 투여된다. 활성 물질의 전형적인 일일 투여량은 변할 수 있으며, 환자의 개별적인 요건, 투여 방식 및 질환과 같은 각종 요소에 의존할 것이다. 일반적으로, 각 제형은 0.1-200 mg의 양성자 펌프 억제제 및 0.1-100 mg의 프로키네틱 화합물을 포함할 것이다. 바람직하게는, 각 제형은 각각 10-80 mg의 양성자 펌프 억제제 및 3-80 mg의 프로키네틱 화합물을, 더욱 바람직하게는 10-40 mg의 양성자 펌프 억제제 및 15-40 mg의 프로키네틱 화합물을 포함할 것이다.
다단위 정제 제제는 또한 경구 투여되거나 코-위장 관을 통해 공급되기 전에 pH값이 약산성인 수성 액체에 분산시키기에도 적절하다.
본 발명을 이하 실시예에서 더욱 상세히 설명한다.
실시예 1
마그네슘 오메프라졸 및 모사프라이드를 포함하는 다단위 제형 (배치 크기 500 정)
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 5 kg
당 스피어 시드 10 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.75 kg
정제수 20.7 kg
분리층
코어 재료 (상기에 의거) 10.2 kg
히드록시프로필 셀룰로오스 1.02 kg
활석 1.75 kg
스테아르산마그네슘 0.146 kg
정제수 21.4 kg
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛 (상기에 의거) 11.9 kg
메타크릴산 공중합체 (30% 현탁액) 19.8 kg
트리에틸 시트레이트 1.79 kg
모노- 및 디-글리세라이드 (NF) 0.297 kg
폴리소르베이트 80 0.03 kg
정제수 11.64 kg
오버코팅층
장용피층을 입힌 펠렛 (상기에 의거) 20 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.238 kg
스테아르산마그네슘 0.007 kg
정제수 6.56 kg
정제
오메프라졸을 포함하는 제조된 펠렛 (상기에 의거) 41.2 g
모사프라이드 시트레이트 이수화물 23.4 g
미세결정성 셀룰로오스 138.1 g
가교결합 폴리비닐 피롤리돈 2.9 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.29 g
정제 코팅액 (정제 10 kg용)
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 250 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 62.5 g
이산화티탄 62.5 g
정제수 2125 g
과산화수소 0.75 g
현탁액 적층은 유동화 베드 장치에서 수행하였다. 마그네슘 오메프라졸을 용해된 결합제를 함유하는 수 현탁액에서 당 스피어 시드 상으로 분무하였다. 당 스피어 시드의 크기는 0.25 내지 0.35 mm 범위였다.
제조된 코어 재료를 유동화 베드 장치에서 활석 및 스테아르산마그네슘을 함유하는 히드록시프로필 셀룰로오스 용액을 사용하여 분리층으로 피복하였다. 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디-글리세라이드, 트리에틸 시트레이트 및 폴리소르베이트로 구성된 장용피층을 유동화 베드 장치에서 분리층으로 피복된 펠렛 상으로 분무하였다. 유동화 베드 장치에서, 장용피층을 입힌 펠렛을 스테아르산마그네슘을 함유하는 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액으로 코팅하였다. 오버코팅층을 입힌 펠렛을 체질로 분급하였다.
오버코팅층이 있는, 장용피층을 입힌 펠렛, 모사프라이드 시트레이트 이수화물, 미세결정성 셀룰로오스, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 건식 혼합하고, 12 mm 펀치를 갖춘 편심 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 각 정제 중의 오메프라졸 양은 대략 10 mg이고, 모사프라이드의 양은 대략 30 mg이었다. 정제 경도는 70-80 N으로 측정되었다.
얻어진 정제는 통상적인 정제 필름코팅층으로 피복되어 있다.
실시예 2
마그네슘 오메프라졸 및 모사프라이드를 포함하는 다단위 제형(배치 크기 500 정)
모사프라이드 과립화
모사프라이드 시트레이트 이수화물 46.8 g
락토오스 일수화물 350 g
옥수수 전분 184 g
히드록시프로필 셀룰로오스 LF 25 g
정제수 225 g
히드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC) 152 g
스테아르산마그네슘 7.4 g
정제
오버코팅층이 있는, 장용피층을 입힌 펠렛 41.2 g
(제조 및 조성은 실시예 1에서와 같음)
모사프라이드 과립 190 g
정제 코팅액 (정제 10 kg용)
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 250 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 62.5 g
이산화티탄 62.5 g
정제수 2125 g
과산화수소 0.75 g
히드록시프로필 셀룰로오스를 정제수에 용해시켜 과립화액을 형성시켰다. 모사프라이드 시트레이트 이수화물, 락토오스 일수화물 및 옥수수 전분을 건식 혼합하였다. 과립화액을 분말 혼합물에 가하고, 덩어리를 습식 혼합하였다. 젖은 덩어리를 증기 오븐에서 건조시키고, 진동 분쇄 장치에서 1 mm 체를 통해 분쇄하였다. 제조된 과립을 저치환 히드록시프로필 셀룰로오스 및 스테아르산마그네슘과 혼합하였다.
오버코트가 있는, 장용피층을 입힌 펠렛 및 제조된 과립을 혼합하고, 11 mm 펀치를 갖춘 편심 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 각 정제 중의 오메프라졸의 양은 대략 10 mg이고, 모사프라이드의 양은 대략 15 mg이었다. 정제 경도는 30-40 N으로 측정되었다.
얻어진 정제는 통상적인 정제 필름코팅층으로 피복되어 있다.
실시예 3
마그네슘 오메프라졸 및 모사프라이드를 포함하는 다단위 제형 (배치 크기 500 정)
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 10 kg
당 스피어 시드 10 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 1.5 kg
정제수 29.9 kg
분리층
코어 재료 (상기에 의거) 20 kg
히드록시프로필 셀룰로오스 2 kg
활석 3.43 kg
스테아르산마그네슘 0.287 kg
정제수 41 kg
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛 (상기에 의거) 24.5 kg
메타크릴산 공중합체 (30% 현탁액) 32.7 kg
트리에틸 시트레이트 2.94 kg
모노- 및 디-글리세라이드 (NF) 0.49 kg
폴리소르베이트 80 0.049 kg
정제수 19.19 kg
오버코팅층
장용피층을 입힌 펠렛 (상기에 의거) 37.8 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.49 kg
스테아르산마그네슘 0.0245 kg
정제수 11.6 kg
정제
오메프라졸을 포함하는 제조된 펠렛 (상기에 의거) 47.45 g
모사프라이드 시트레이트 이수화물 23.4 g
미세결정성 셀룰로오스 163 g
가교결합 폴리비닐 피롤리돈 3.3 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.3 g
정제 코팅액 (정제 10 kg용)
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 250 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 62.5 g
이산화티탄 62.5 g
정제수 2125 g
과산화수소 0.75 g
실시예 1에 설명된 대로 제조한, 오버코팅층이 있는, 장용피층을 입힌 펠렛, 모사프라이드 시트레이트 이수화물, 미세결정성 셀룰로오스, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 건식 혼합하고, 12 mm 펀치를 갖춘 편심 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 각 정제 중의 오메프라졸 양은 대략 20 mg이고, 모사프라이드의 양은 대략 30 mg이었다. 정제 경도는 70 N으로 측정되었다.
정제는 통상적인 정제 필름코팅층으로 피복되어 있다.
실시예 4
S-오메프라졸 마그네슘염 및 모사프라이드를 포함하는 다단위 제형 (배치 크기 300 정)
코어 재료
S-오메프라졸 마그네슘염 120 g
당 스피어 시드 150 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 18 g
폴리소르베이트 80 2.4 g
정제수 562 g
분리층
코어 재료 (상기에 의거) 200 g
히드록시프로필 셀룰로오스 30 g
활석 51.4 g
스테아르산마그네슘 4.3 g
정제수 600 g
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛 (상기에 의거) 250 g
메타크릴산 공중합체 (30% 현탁액) 333.7 g
트리에틸 시트레이트 30 g
모노- 및 디-글리세라이드 (NF) 5 g
폴리소르베이트 80 0.5 g
정제수 196 g
정제
(s)-오메프라졸 Mg염을 포함하는 제조된 펠렛 (상기에 의거) 38.2 g
모사프라이드 시트레이트 이수화물 14 g
미세결정성 셀룰로오스 98.3 g
가교결합 폴리비닐 피롤리돈 2.1 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.2 g
정제 코팅액 (정제 10 kg용)
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 250 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 62.5 g
이산화티탄 62.5 g
정제수 2125 g
과산화수소 0.75 g
현탁액 적층은 유동화 베드 장치에서 수행하였다. S-오메프라졸 마그네슘염을 용해된 결합제와 폴리소르베이트 80을 함유하는 수 현탁액에서 당 스피어 시드 상으로 분무하였다. 당 스피어 시드의 크기는 0.25 내지 0.3 mm 범위였다.
제조된 코어 재료를, 유동화 베드 장치에서 활석 및 스테아르산마그네슘을 함유하는 히드록시프로필 셀룰로오스 용액을 사용하여 분리층으로 피복하였다. 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디-글리세라이드, 트리에틸 시트레이트 및 폴리소르베이트로 구성된 장용피층을 유동화 베드 장치에서 분리층으로 피복된 펠렛 상으로 분무하였다. 장용피층을 입힌 펠렛을 체질로 분급하였다.
장용피층을 입힌 펠렛, 모사프라이드 시트레이트 이수화물, 미세결정성 셀룰로오스, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 혼합하고, 12 mm 펀치를 갖춘 편심 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 각 정제 중의 S-오메프라졸 양은 대략 20 mg이고, 모사프라이드의 양은 대략 30 mg이었다. 정제 경도는 65 N으로 측정되었다.
정제는 통상적인 정제 필름코팅층으로 피복되어 있다.
"내산성" 즉, 0.1N HCl에 2시간 동안 노출시킨 후 남아 있는 %
정제
실시예 1 97%
실시예 2 90%
실시예 3 102%
실시예 4 104%
실시예 5
란소프라졸 및 모사프라이드를 포함하는 다단위 제형 (배치 크기 500 정)
코어 재료
란소프라졸 400 g
당 스피어 시드 400 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 80 g
나트륨 라우릴 술페이트 3 g
정제수 1500 g
분리층
코어 재료 (상기에 의거) 400 g
히드록시프로필 셀룰로오스 40 g
활석 69 g
스테아르산마그네슘 6 g
정제수 800 g
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛 (상기에 의거) 400 g
메타크릴산 공중합체 (30% 현탁액) 667 g
트리에틸 시트레이트 60 g
모노- 및 디-글리세라이드 (NF) 10 g
폴리소르베이트 80 1 g
정제수 420 g
정제
란소프라졸을 포함하는 제조된 펠렛 (상기에 의거) 47 g
모사프라이드 시트레이트 이수화물 46.8 g
미세결정성 셀룰로오스 261 g
가교결합 폴리비닐 피롤리돈 5 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.5 g
정제 코팅액 (정제 10 kg용)
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 250 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 62.5 g
이산화티탄 62.5 g
정제수 2125 g
과산화수소 0.75 g
현탁액 적층은 유동화 베드 장치에서 수행하였다. 란소프라졸을 수용액에 용해된 결합제를 함유하는 현탁액에서 당 스피어 시드 상으로 분무하였다. 분리층 및 장용피층으로 피복된 펠렛은 실시예 1에서와 같이 제조하였다.
장용피층을 입힌 펠렛, 모사프라이드 시트레이트 이수화물, 미세결정성 셀룰로오스, 가교결합 폴리비닐 피롤리돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트를 건식 혼합하고, 10 mm 펀치를 갖춘 편심 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 각 정제 중의 란소프라졸 양은 대략 10 mg이고, 모사프라이드의 양은 대략 30 mg이었다. 정제 경도는 70 N으로 측정되었다.
정제는 통상적인 정제 필름코팅층으로 피복되어 있다.
실시예 6
마그네슘 오메프라졸 및 모사프라이드 압축코팅 정제 (배치 크기 10,000 정)
오메프라졸 정제
Mg-오메프라졸 112.5 g
만니톨 287 g
미세결정성 셀룰로오스 94 g
나트륨 전분 글리콜레이트 30 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 30 g
활석 25 g
미세결정성 셀룰로오스 31 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트 12.5 g
정제수 200 g
분리층용 용액 (정제 10 kg용)
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 300 g
과산화수소 (30%) 0.003 g
정제수 2700 g
장용피층용 용액 (정제 10 kg용)
메타크릴산 공중합체 분산액 (30%) 2450 g
폴리에틸렌 글리콜 400 80 g
칼라 이산화티탄 100 g
정제수 1960 g
압축코팅 정제
Mg-오메프라졸 정제 10,000 정
모사프라이드 과립
(실시예 2에서와 같은 제조 및 조성) 3800 g
정제 코팅액 (정제 10 kg용)
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 250 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 62.5 g
이산화티탄 62.5 g
정제수 2125 g
과산화수소 0.75 g
마그네슘 오메프라졸, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스, 나트륨 전분 글리콜레이트 및 히드록시프로필 메틸셀룰로오스를 건식 혼합하였다. 이 분말 혼합물을 정제수로 적셨다. 과립을 건조시키고, 적절한 분쇄기에서 1 mm 체를 통해 분쇄하였다. 양성자 펌프 억제제를 포함하는 제조된 과립을 활석, 미세결정성 셀룰로오스 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 혼합하고, 5 mm 펀치를 갖춘 회전 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다.
얻어진 정제를 분리층 및 장용피층으로 코팅 피복하였다. 다음에는 11 mm 펀치를 갖춘 압축코팅기를 사용하여 상기 정제를 모사프라이드 과립과 압축코팅하였다.
정제는 통상적인 정제 필름코팅층으로 피복되어 있다.
실시예 7
마그네슘 오메프라졸 및 모사프라이드를 포함하는 캡슐 제제 (배치 크기 100 캡슐)
캡슐
오버코팅층이 있는, 장용피층을 입힌 펠렛 9.49 g
(실시예 3에서와 같은 제조 및 조성)
모사프라이드 과립 38 g
(실시예 2에서와 같은 제조 및 조성)
장용피층을 입힌 펠렛 및 모사프라이드 과립을 00 크기의 캡슐에 충전시켰다. 각 캡슐 중의 오메프라졸의 양은 대략 20 mg이고, 모사프라이드의 양은 대략 15 mg이었다.
실시예 8
모사프라이드를 포함하는 정제 코팅층과 함께 마그네슘 오메프라졸을 포함하는 다단위 제형 (배치 크기 1,000 정)
정제
오버코트가 있는, 장용피층을 입힌 펠렛 82.4 g
(실시예 1에서와 같은 제조 및 조성)
미세결정성 셀룰로오스 179.2 g
가교결합 폴리비닐 피롤리돈 3.7 g
나트륨 스테아릴 푸마레이트 0.4 g
모사프라이드 코팅층 현탁액
모사프라이드 시트레이트 이수화물 23.4 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 13.4 g
에탄올 99% 132.5 g
정제수 132.5 g
정제 코팅액 (정제 10 kg용)
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 250 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 62.5 g
이산화티탄 62.5 g
정제수 2125 g
과산화수소 0.75 g
장용피층을 입힌 펠렛을 미세결정성 셀룰로오스, 폴리비닐 피롤리돈 및 나트륨 스테아릴 푸마레이트와 혼합하고, 9 mm 펀치를 갖춘 편심 타정기를 사용하여 정제로 압축하였다. 그 다음, 유동화 베드 장치에서 모사프라이드를 포함하는 현탁액을 사용하여 정제를 코팅 피복하였다. 각 정제 중의 오메프라졸 양은 대략 10 mg이고, 모사프라이드의 양은 대략 15 mg이었다.
최종적으로 정제를 통상적인 정제 필름코팅층으로 피복시켰다.
본 발명을 실시하는 최적 양태는 실시예 1 및 4에 기재된 조성에 따르는 것이다.
양성자 펌프 억제제를 포함하는, 장용피층을 입힌 펠렛은 또한 하기 실시예들에 기재된 것과 같이 제조할 수 있다.
실시예 9
압출/구형화에 의한, 장용피층을 입힌 펠렛의 제조
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 600 g
만니톨 1000 g
미세결정성 셀룰로오스 300 g
히드록시프로필 셀룰로오스 100 g
나트륨 라우릴 술페이트 6 g
정제수 802 g
분리층
코어 재료 400 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 48 g
정제수 960 g
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛 200 g
메타크릴산 공중합체 100 g
트리에틸 시트레이트 30 g
모노- 및 디-글리세라이드 (NF) 5 g
폴리소르베이트 80 0.5 g
정제수 309 g
나트륨 라우릴 술페이트를 정제수에 용해시켜 과립화액을 형성시켰다. 마그네슘 오메프라졸, 만니톨, 미세결정성 셀룰로오스 및 히드록시프로필 셀룰로오스를 건식 혼합하였다. 이 분말 혼합물에 과립화액을 가하고, 덩어리를 습식 혼합하였다.
젖어있는 덩어리를 크기 0.5 mm의 스크린을 갖춘 압출기에 통과시켰다. 압출물을 구형화 장치 중의 마찰면에서 구형화하였다. 코어 재료를 유동화 베드 건조기에서 건조시키고, 분급하였다. 제조된 코어 재료를 유동화 베드 장치에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스/물 용액을 사용하여 분리층으로 피복시켰다.
모노- 및 디-글리세라이드/폴리소르베이트 분산액을 첨가한 트리에틸 시트레이트로 가소화시킨 메타크릴산 공중합체의 수분산액으로부터 분리층으로 피복된 펠렛에 장용피층을 도포하였다. 펠렛을 유동화 베드 장치에서 건조시켰다.
실시예 10
분말에 의한, 장용피층을 입힌 펠렛의 제조
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 1500 g
당 스피어 시드 1500 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 420 g
에어로실(Aerosil, 등록상표) 8 g
정제수 4230 g
분리층
코어 재료 500 g
히드록시프로필 셀룰로오스 40 g
활석 67 g
스테아르산마그네슘 6 g
정제수 800 g
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛 500 g
메타크릴산 공중합체 200 g
트리에틸 시트레이트 60 g
정제수 392 g
마그네슘 오메프라졸, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스의 일부 및 에어로실 (등록상표)를 건식 혼합하여 분말을 형성시켰다. 원심 유동화 코팅 과립화기에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액 (6 w/w%)을 분무하면서 당 스피어 시드 (0.25-0.40 mm)에 이 분말을 적층시켰다.
제조된 코어 재료를 건조시키고, 원심 유동화 코팅-과립화기에서 분리층을 피복시켰다. 장용피층 적층에는 유동화 베드 장치를 사용하였다.
실시예 11
이산화규소 시드를 사용한, 장용피층을 입힌 펠렛의 제조
코어 재료
마그네슘 오메프라졸 8.00 kg
이산화규소 8.00 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 1.41 kg
나트륨 라우릴 술페이트 0.08 kg
정제수 28.00 kg
분리층
코어 재료 10.00 kg
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 0.80 kg
정제수 10.00 kg
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛 300 g
메타크릴산 공중합체 124 g
폴리에틸렌 글리콜 400 25 g
모노- 및 디-글리세라이드 (NF) 3 g
폴리소르베이트 80 1 g
정제수 463 g
현탁액 적층은 유동화 베드 장치에서 수행하였다. 마그네슘 오메프라졸을 용해된 결합제 및 계면활성 성분을 함유하는 수현탁액에서 이산화규소 시드 상으로 분무하였다.
제조된 코어 재료를 유동화 베드 장치에서 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 용액을 사용하여 분리층으로 피복하였다. 메타크릴산 공중합체, 모노- 및 디-글리세라이드, 폴리에틸렌 글리콜 400 및 폴리소르베이트로 구성된 장용피층을 유동화 베드 장치에서 분리층으로 피복된 펠렛 상으로 분무하였다.
실시예 12
장용피층을 입힌 펠렛의 제조
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛
(실시예 10에서와 같은 제조 및 조성) 500 g
메타크릴산 공중합체 250 g
폴리에틸렌 글리콜 6000 75 g
모노- 및 디-글리세라이드 (NF) 12.5 g
폴리소르베이트 80 1.2 g
정제수 490 g
실시예 13
장용피층을 입힌 펠렛의 제조
장용피
분리층으로 피복된 펠렛
(실시예 1에서와 같은 제조 및 조성) 500 g
히드록시프로필 메틸셀룰로오스 프탈레이트 250 g
세탄올 50 g
에탄올 (95%) 1000 g
아세톤 2500 g
실시예 14
장용피층을 입힌 펠렛의 제조
코어 재료
오메프라졸 225 g
만니톨 1425 g
히드록시프로필 셀룰로오스 60 g
미세결정성 셀룰로오스 40 g
무수 락토오스 80 g
나트륨 라우릴 술페이트 5 g
인산수소이나트륨 이수화물 8 g
정제수 350 g
분리층
코어 재료 300 g
히드록시프로필 셀룰로오스 30 g
활석 51 g
스테아르산 마그네슘 4 g
장용피층
분리층으로 피복된 펠렛 300 g
메타크릴산 공중합체 140 g
트리에틸 시트레이트 42 g
모노- 및 디-글리세라이드 (NF) 7 g
폴리소르베이트 80 0.7 g
코어 재료를 제조하기 위한 건조 성분들을 혼합기에서 잘 혼합하였다. 과립화액을 첨가하고, 혼합물을 혼련시킨 다음, 적절한 콘시스턴시로 과립화하였다. 젖어있는 덩어리를 압출기 스크린에 통과시키고, 구형화기에서 과립을 구형으로 변화시켰다. 코어 재료를 유동화 베드 장치에서 건조시키고, 적절한 입자 크기 범위, 예를 들면 0.5-1.0 mm로 분급했다. 제조된 코어 재료를 앞의 실시예들에 기재된 대로 분리층으로 피복하고, 장용피층을 입혔다.
활성 물질의 제조
일부 실시예에서 사용된 마그네슘 오메프라졸은 국제 특허 공개 제95/01977호에 기재된 방법에 따라 제조하였으며, 오메프라졸염의 단일 에난티오머는 국제 특허 공개 제94/27988호에 기재된 바와 같이 제조하였고, 오메프라졸은 EP-A1 0005129에 기재된 방법에 따라 제조하였다. 이들 문헌은 전체를 본원에 참고로 포함시켰다.

Claims (27)

  1. 2 종 이상의 제약 활성 성분을 포함하는 고정 단위 제형 형태이며 양성자 펌프 억제제가 장용피층에 의해 보호되는 것을 특징으로 하는, 산 민감성 양성자 펌프 억제제를 1 종 이상의 프로키네틱제 및 임의로 제약상 허용되는 부형제와 함께 포함하는 경구 제약 제형.
  2. 제1항에 있어서, 정제인 제형.
  3. 제1항에 있어서, 캡슐제인 제형.
  4. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 장용피층 및 장용피를 양성자 펌프 억제제로부터 분리시키는 층의 2층에 의해 보호되는 제형.
  5. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제 및 1 종의 프로키네틱제를 포함하는 제형.
  6. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 오메프라졸, 그의 단일 에난티오머 중 하나 또는 그의 알칼리성염인 제형.
  7. 제6항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 S-오메프라졸 마그네슘염인 제형.
  8. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제가 란소프라졸, 그의 단일 에난티오머 중 하나 또는 그의 알칼리성염인 제형.
  9. 제6항에 있어서, 프로키네틱제가 모사프라이드인 제형.
  10. 제6항에 있어서, 프로키네틱제가 시사프라이드인 제형.
  11. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 10-80 mg 범위이고 프로키네틱제(들)의 양이 3-80 mg 범위인 제형.
  12. 제1항에 있어서, 양성자 펌프 억제제의 양이 10-40 mg 범위이고 프로키네틱제(들)의 양이 15-40 mg 범위인 제형.
  13. 제2항에 있어서, 양성자 펌프 억제제를 포함하는 한 층, 및 1 종 이상의 프로키네틱제를 포함하는 나머지 한 층의 2개의 개별층으로 이루어지는 정제 제형.
  14. 제2항에 있어서, 정제가 프로키네틱 제제와 함께 정제로 압축된, 장용피층을 입힌 펠렛 형태의 양성자 펌프 억제제를 포함하는 다단위 정제로 된 제형이며, 이로써 펠렛을 피복시킨 장용피층은 펠렛을 프로키네틱 과립 및 임의로 제약상 허용되는 부형제와 함께 타정하는 것이 장용피층을 입힌 펠렛의 내산성에 현저한 영향을 미치지 않도록 하는 기계적 성질을 갖는 정제 제형.
  15. 제14항에 있어서, 장용피층을 입힌 펠렛의 내산성이 펠렛을 다단위 정제로 된 제형으로 압축시키는 동안 10% 넘게 감소하지 않는 정제 제형.
  16. 제14항에 있어서, 펠렛의 장용피가 가소화된 장용피층 재료를 포함하는 정제 제형.
  17. 제14항에 있어서, 장용피층을 입힌 펠렛이 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 오버코팅층에 의해 추가로 피복되는 정제 제형.
  18. 제14항에 있어서, 정제가 분할가능한 정제 제형.
  19. 제18항에 있어서, 정제가 프로키네틱제 및 양성자 펌프 억제제의 장용피 펠렛을 포함하는 약산성 수성 현탁액으로 분산될 수 있는 정제 제형.
  20. 제2항에 있어서, 정제가 프로키네틱제를 포함하는 층에 의해 둘러싸인, 양성자 펌프 억제제를 포함하는 장용피층을 입힌 정제인 정제 제형.
  21. 제14항에 있어서, 양성자 펌프 억제제를 포함하는 다단위 정제로 된 제형에 프로키네틱제를 포함하는 개별층이 적층되거나, 또는 다단위 정제로 된 제형이 프로키네틱제를 포함하는 층에 의해 둘러싸인 정제 제형.
  22. 양성자 펌프 억제제를 장용피층을 입힌 펠렛 형태로 제조하고 이 펠렛을 임의로 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 프로키네틱제(들)와 함께 캡슐에 충전시키는 것을 특징으로 하는, 양성자 펌프 억제제 및 1 종 이상의 프로키네틱제를 캡슐에 포함하는 고정 제형의 제조 방법.
  23. 양성자 펌프 억제제를 장용피층을 입힌 펠렛 형태로 제조하고 이들 펠렛을 제조된 프로키네틱 혼합물 및 임의로 제약상 허용되는 정제 부형제와 혼합한 후, 혼합물을 장용피층의 내산성에 현저한 변화를 주지 않으면서 다단위 정제로 압축시키는 것을 특징으로 하는, 양성자 펌프 억제제 및 1 종 이상의 프로키네틱제를 다단위 정제로 된 제형에 포함하는 고정 제형의 제조 방법.
  24. 양성자 펌프 억제제를 정제 부형제와 혼합하고 정제로 예비압축한 후, 정제를 장용피층으로 피복하고, 임의로 장용피층 이전에 분리층을 도포하고, 그 후에 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 프로키네틱제(들)를 장용피층을 입힌 정제 상에 압축코팅시키는 것을 특징으로 하는, 양성자 펌프 억제제 및 1 종 이상의 프로키네틱제(들)를 장용피층을 입힌 정제에 포함하는 고정 제형의 제조 방법.
  25. 양성자 펌프 억제제를 장용피층을 입힌 펠렛 형태로 제조하고 이들 펠렛을 제약상 허용되는 정제 부형제와 혼합한 다음, 이 건조 혼합물을 장용피층의 내산성에 현저한 변화를 주지 않으면서 다단위 정제로 압축시키고, 그 후 이 다단위 정제로 된 제형에 프로키네틱제(들)의 수성 현탁액을 분무코팅 피복시키거나, 또는 상기 다단위 정제로 된 제형에 제약상 허용되는 부형제와 혼합된 프로키네틱제(들)로 이루어진 개별층을 적층시키는 것을 특징으로 하는, 양성자 펌프 억제제 및 1 종 이상의 프로키네틱제를 다단위 정제로 된 제형에 포함하는 고정 제형의 제조 방법.
  26. 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항에 따른 제형을 포함하는, 위식도 역류 질환에 관련된 장애를 치료하기 위한 제약 조성물.
  27. 제26항에 있어서, 장애가 위식도 역류 질환에 관련된 위장 장애인 제약 조성물.
KR1019970706235A 1996-01-08 1996-12-20 양성자펌프억제제및프로키네틱제함유경구제약제형 KR100486057B1 (ko)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9600072-4 1996-01-08
SE9600072A SE9600072D0 (sv) 1996-01-08 1996-01-08 New oral formulation of two active ingredients II

Publications (2)

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ID=20400970

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1019970706235A KR100486057B1 (ko) 1996-01-08 1996-12-20 양성자펌프억제제및프로키네틱제함유경구제약제형

Country Status (29)

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US (1) US6132771A (ko)
EP (1) EP0814840B1 (ko)
JP (1) JPH11501949A (ko)
KR (1) KR100486057B1 (ko)
CN (1) CN1142792C (ko)
AR (1) AR008750A1 (ko)
AT (1) ATE228010T1 (ko)
AU (1) AU712572B2 (ko)
BR (1) BR9607344A (ko)
CA (1) CA2214033C (ko)
CZ (1) CZ280897A3 (ko)
DE (1) DE69624910T2 (ko)
DK (1) DK0814840T3 (ko)
EE (1) EE9700195A (ko)
ES (1) ES2185816T3 (ko)
HU (1) HUP9904094A3 (ko)
ID (1) ID18383A (ko)
IL (1) IL121652A (ko)
IS (1) IS4550A (ko)
MX (1) MX9706769A (ko)
NO (1) NO316425B1 (ko)
NZ (1) NZ325976A (ko)
PL (1) PL322176A1 (ko)
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SE (1) SE9600072D0 (ko)
SK (1) SK117097A3 (ko)
TR (1) TR199700917T1 (ko)
WO (1) WO1997025065A1 (ko)
ZA (1) ZA9610938B (ko)

Families Citing this family (102)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II
SE510650C2 (sv) 1997-05-30 1999-06-14 Astra Ab Ny förening
ES2137862B1 (es) * 1997-07-31 2000-09-16 Intexim S A Preparacion farmaceutica oral que comprende un compuesto de actividad antiulcerosa y procedimiento para su obtencion.
US6096340A (en) 1997-11-14 2000-08-01 Andrx Pharmaceuticals, Inc. Omeprazole formulation
EE04576B1 (et) * 1997-12-08 2006-02-15 Byk Gulden Lomberg Chemische Fabrik Gmbh Suposiit happes ebapüsivate toimeainete tarbeks, selle valmistamismeetod, toimeaineühik ja selle valmistamismeetod ning preparaat
DK173431B1 (da) * 1998-03-20 2000-10-23 Gea Farmaceutisk Fabrik As Farmaceutisk formulering omfattende en 2-[[(2-pyridinyl)methyl]sulfinyl]benzimidazol med anti-ulcusaktivitet samt fremgangs
ES2274625T3 (es) 1998-05-18 2007-05-16 Takeda Pharmaceutical Company Limited Comprimidos desintegrables en la boca que comprenden un bencimidazol.
AU4802099A (en) 1998-07-28 2000-02-21 Takeda Chemical Industries Ltd. Rapidly disintegrable solid preparation
SE9803772D0 (sv) * 1998-11-05 1998-11-05 Astra Ab Pharmaceutical formulation
JP3667640B2 (ja) * 1999-04-01 2005-07-06 ダブリューエム リグリー ジュニア カンパニー チューインガム用の長い香味持続時間放出構造
US6428809B1 (en) * 1999-08-18 2002-08-06 Microdose Technologies, Inc. Metering and packaging of controlled release medication
US6521255B2 (en) * 2000-01-13 2003-02-18 Osmotica Corp. Osmotic device containing ranitidine and a prokinetic agent
US6991807B2 (en) * 2000-02-24 2006-01-31 Advancis Pharmaceutical, Corp. Antibiotic composition
US6623758B2 (en) 2000-02-24 2003-09-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Cephalosporin-metronidazole antibiotic composition
US6627222B2 (en) 2000-02-24 2003-09-30 Advancis Pharmaceutical Corp. Amoxicillin-dicloxacillin antibiotic composition
US6565882B2 (en) 2000-02-24 2003-05-20 Advancis Pharmaceutical Corp Antibiotic composition with inhibitor
US6667057B2 (en) 2000-02-24 2003-12-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Levofloxacin antibiotic product, use and formulation thereof
US6667042B2 (en) 2000-02-24 2003-12-23 Advancis Pharmaceutical Corp. Fluroquinilone antibiotic product, use and formulation thereof
US6638532B2 (en) 2000-02-24 2003-10-28 Advancis Pharmaceutical Corp. Tetracycline—doxycycline antibiotic composition
US6663891B2 (en) 2000-02-24 2003-12-16 Advancis Pharmaceutical Corp. Erythromyacin antibiotic product, use and formulation thereof
JP2003523372A (ja) 2000-02-24 2003-08-05 アドバンシス ファーマシューティカル コーポレイション 抗生物質及び抗真菌剤組成物
US6730320B2 (en) 2000-02-24 2004-05-04 Advancis Pharmaceutical Corp. Tetracycline antibiotic product, use and formulation thereof
US6632453B2 (en) 2000-02-24 2003-10-14 Advancis Pharmaceutical Corp. Ciprofoxacin-metronidazole antibiotic composition
US6663890B2 (en) 2000-02-24 2003-12-16 Advancis Pharmaceutical Corp. Metronidazole antibiotic product, use and formulation thereof
US6610328B2 (en) 2000-02-24 2003-08-26 Advancis Pharmaceutical Corp. Amoxicillin-clarithromycin antibiotic composition
US6544555B2 (en) 2000-02-24 2003-04-08 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
US7025989B2 (en) * 2000-02-24 2006-04-11 Advancis Pharmaceutical Corp. Multiple-delayed released antibiotic product, use and formulation thereof
US6669948B2 (en) 2000-02-24 2003-12-30 Advancis Pharmaceutical Corp. Antibiotic product, use and formulation thereof
KR20030011805A (ko) 2000-03-30 2003-02-11 브리스톨-마이어스스퀴브컴파니 스타부딘을 함유하는 서방성 비들렛
US20040146554A1 (en) * 2000-07-15 2004-07-29 Sharma Virender K. Method for the administration of acid-labile drugs
US20020064555A1 (en) * 2000-09-29 2002-05-30 Dan Cullen Proton pump inhibitor formulation
US7074417B2 (en) * 2000-10-13 2006-07-11 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release anti-viral product, use and formulation thereof
US7105174B2 (en) * 2000-10-13 2006-09-12 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release anti-neoplastic product, use and formulation thereof
US7157095B2 (en) * 2000-10-13 2007-01-02 Advancis Pharmaceutical Corporation Multiple-delayed release antifungal product, use and formulation thereof
US6541014B2 (en) * 2000-10-13 2003-04-01 Advancis Pharmaceutical Corp. Antiviral product, use and formulation thereof
US20020197314A1 (en) 2001-02-23 2002-12-26 Rudnic Edward M. Anti-fungal composition
SE0101379D0 (sv) * 2001-04-18 2001-04-18 Diabact Ab Komposition som hämmar utsöndring av magsyra
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
PT2258351E (pt) 2001-10-17 2013-07-29 Takeda Pharmaceutical Grânulos contendo lansoprazole em grande quantidade
JP2006282677A (ja) * 2001-10-17 2006-10-19 Takeda Chem Ind Ltd 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
JP4331930B2 (ja) * 2001-10-17 2009-09-16 武田薬品工業株式会社 酸に不安定な薬物の高含量顆粒
JP2005521662A (ja) * 2002-01-25 2005-07-21 サンタラス インコーポレイティッド プロトンポンプ阻害剤の経粘膜送達
US7125563B2 (en) 2002-04-12 2006-10-24 Dava Pharmaceuticals, Inc. Sustained release pharmaceutical preparations and methods for producing the same
US20030228363A1 (en) * 2002-06-07 2003-12-11 Patel Mahendra R. Stabilized pharmaceutical compositons containing benzimidazole compounds
MY148805A (en) * 2002-10-16 2013-05-31 Takeda Pharmaceutical Controlled release preparation
SE0203065D0 (sv) 2002-10-16 2002-10-16 Diabact Ab Gastric acid secretion inhibiting composition
US9107804B2 (en) 2002-12-10 2015-08-18 Nortec Development Associates, Inc. Method of preparing biologically active formulations
US20040114368A1 (en) * 2002-12-13 2004-06-17 Shyu Shing Jy Light device having rotatable or movable view
EP1596838A2 (en) * 2003-02-11 2005-11-23 Torrent Pharmaceuticals Ltd Once a day orally administered pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
US20040185119A1 (en) * 2003-02-26 2004-09-23 Theuer Richard C. Method and compositions for treating gastric hyperacidity while diminishing the likelihood of producing vitamin deficiency
BR8300543U (pt) * 2003-04-09 2004-11-23 Medley S A Ind Farmaceutica Embalagem, ou kit de medicamentos, ou apresentação facilitadora da administração de medicamentos por parte dos pacientes
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
WO2005009365A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005009368A2 (en) 2003-07-21 2005-02-03 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
JP2006528185A (ja) 2003-07-21 2006-12-14 アドバンシス ファーマスーティカル コーポレイション 抗生物質製剤、その使用法及び作成方法
US20060165793A1 (en) * 2003-08-04 2006-07-27 Koji Ukai Pharmaceutical preparation to be dispersed before administration
US8758820B2 (en) 2003-08-11 2014-06-24 Shionogi Inc. Robust pellet
CA2535398C (en) 2003-08-12 2013-11-12 Advancis Pharmaceuticals Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
AU2004270170B2 (en) * 2003-08-29 2011-01-27 Shionogi, Inc. Antibiotic product, use and formulation thereof
WO2005021040A2 (en) * 2003-08-29 2005-03-10 Dynogen Pharmaceuticals, Inc. Compositions useful for treating gastrointestinal motility disorders
CA2538064C (en) 2003-09-15 2013-12-17 Advancis Pharmaceutical Corporation Antibiotic product, use and formulation thereof
TWI372066B (en) * 2003-10-01 2012-09-11 Wyeth Corp Pantoprazole multiparticulate formulations
US7767768B2 (en) * 2003-11-03 2010-08-03 Ilypsa, Inc. Crosslinked amine polymers
US7335795B2 (en) * 2004-03-22 2008-02-26 Ilypsa, Inc. Crosslinked amine polymers
US7608674B2 (en) * 2003-11-03 2009-10-27 Ilypsa, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cross-linked small molecule amine polymers
EP1695699A4 (en) * 2003-12-09 2012-08-22 Dainippon Sumitomo Pharma Co MEDICINAL GRAINS AND THE GRAINS CONTAINING SOLID PREPARATIONS
AU2005204014B2 (en) * 2004-01-06 2008-02-28 Panacea Biotec Ltd. Pharmaceutical compositions comprising a proton pump inhibitor and a prokinetic agent
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US20070224269A1 (en) * 2004-06-10 2007-09-27 Rubino Orapin P Controlled Release Pharmaceutical Formulation
AU2005269981A1 (en) 2004-07-02 2006-02-09 Bonck, John A Tablet for pulsed delivery
TW200609005A (en) * 2004-07-28 2006-03-16 Dainippon Pharmaceutical Co Film-coated tablet with plural coating-layers
AR052225A1 (es) * 2004-11-04 2007-03-07 Astrazeneca Ab Formulaciones de tabletas de liberacion modificada par inhibidores de la bomba de protones
AR051654A1 (es) * 2004-11-04 2007-01-31 Astrazeneca Ab Nuevas formulaciones de pellets de liberacion modificada para inhibidores de la bomba de protones
WO2006066932A1 (en) * 2004-12-24 2006-06-29 Lek Pharmaceuticals D.D. Stable pharmaceutical composition comprising an active substance in the form of solid solution
US8357394B2 (en) 2005-12-08 2013-01-22 Shionogi Inc. Compositions and methods for improved efficacy of penicillin-type antibiotics
US8778924B2 (en) 2006-12-04 2014-07-15 Shionogi Inc. Modified release amoxicillin products
JP4972563B2 (ja) * 2006-01-20 2012-07-11 大日本住友製薬株式会社 新規なフィルムコーティング錠
WO2007122478A2 (en) * 2006-04-20 2007-11-01 Themis Laboratories Private Limited Multiple unit compositions
US8299052B2 (en) 2006-05-05 2012-10-30 Shionogi Inc. Pharmaceutical compositions and methods for improved bacterial eradication
US20100297226A1 (en) * 2006-06-01 2010-11-25 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Multiple unit pharmaceutical formulation
US8439033B2 (en) 2007-10-09 2013-05-14 Microdose Therapeutx, Inc. Inhalation device
KR20110079641A (ko) 2008-09-09 2011-07-07 아스트라제네카 아베 제약 조성물을 이를 필요로 하는 환자에게 전달하는 방법
JP2012518655A (ja) * 2009-02-23 2012-08-16 アプタリス ファーマテック インコーポレイテッド プロトンポンプ阻害剤を含む制御放出組成物
SG176724A1 (en) 2009-06-25 2012-01-30 Astrazeneca Ab Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer
CA2765635C (en) * 2009-06-25 2016-09-06 Wockhardt Research Centre Pharmaceutical composition of duloxetine or pharmaceutically acceptable salts thereof
CN102821766A (zh) * 2009-11-20 2012-12-12 汉达医药有限责任公司 右兰索拉唑的口服配方
US8991390B2 (en) 2010-01-05 2015-03-31 Microdose Therapeutx, Inc. Inhalation device and method
KR101143997B1 (ko) * 2010-03-04 2012-05-09 한미사이언스 주식회사 유산균 제제 및 5-ｈｔ4 수용체 효능제를 함유하는 경구 투여용 복합 제제 및 이의 제조방법
WO2011126327A2 (en) * 2010-04-09 2011-10-13 Hyundai Pharm Co., Ltd. Pharmaceutical composition with controlled-release properties comprising mosapride or levodropropizine, and preparing method thereof
WO2011136750A1 (en) * 2010-04-26 2011-11-03 Mahmut Bilgic Pharmaceutical compositions inducing synergistic effect
BRPI1103093A2 (pt) * 2011-06-03 2013-07-02 Eurofarma Laboratarios Ltda composiÇço farmacÊutica oral e uso da composiÇço farmacÊutica oral
US9539214B2 (en) 2011-12-28 2017-01-10 Pozen Inc. Compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
CN105142618A (zh) * 2013-03-15 2015-12-09 韩国联合制药株式会社 提供药理及临床效应的莫沙必利每日单次施用缓释制剂
EP3288556A4 (en) 2015-04-29 2018-09-19 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Orally disintegrating compositions
CN108289849A (zh) * 2015-06-26 2018-07-17 韩国联合制药株式会社 莫沙必利与雷贝拉唑的复合制剂
US10076494B2 (en) 2016-06-16 2018-09-18 Dexcel Pharma Technologies Ltd. Stable orally disintegrating pharmaceutical compositions
KR102034694B1 (ko) * 2017-12-14 2019-10-22 한국유나이티드제약 주식회사 모사프리드와 라베프라졸을 함유하는 유핵정 복합제제

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995001803A1 (en) * 1993-07-06 1995-01-19 Merck & Co., Inc. H2 antagonist-gastrointestinal motility agent combinations

Family Cites Families (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5535031A (en) * 1978-09-04 1980-03-11 Shin Etsu Chem Co Ltd Enteric coating composition
JPS5598120A (en) * 1979-01-16 1980-07-25 Shin Etsu Chem Co Ltd Preparation of drug having enteric coating
FR2471186A1 (fr) * 1979-12-10 1981-06-19 Roussel Uclaf Nouveaux comprimes a delitescence colique, ainsi que leur procede de preparation
US4340582A (en) * 1981-01-15 1982-07-20 Abbott Laboratories Erythromycin base tablets
US4377568A (en) * 1981-08-12 1983-03-22 Merck Sharp & Dohme (I.A.) Corp. Preparation of aqueous alcoholic dispersions of pH sensitive polymers and plasticizing agents and a method of enteric coating dosage forms using same
DK150008C (da) * 1981-11-20 1987-05-25 Benzon As Alfred Fremgangsmaade til fremstilling af et farmaceutisk oralt polydepotpraeparat
JPS5973529A (ja) * 1982-10-12 1984-04-25 Sankyo Co Ltd 被覆固形製剤の製造法
US4525339A (en) * 1982-10-15 1985-06-25 Hoffmann-La Roche Inc. Enteric coated oral dosage form
US4518433A (en) * 1982-11-08 1985-05-21 Fmc Corporation Enteric coating for pharmaceutical dosage forms
GB2132887A (en) * 1982-11-15 1984-07-18 Procter & Gamble Enteric-coated anti-inflammatory compositions
US4556552A (en) * 1983-09-19 1985-12-03 Colorcon, Inc. Enteric film-coating compositions
IE59287B1 (en) * 1984-02-10 1994-02-09 Benzon Pharma As Diffusion coated multiple-units dosage form
US4568560A (en) * 1984-03-16 1986-02-04 Warner-Lambert Company Encapsulated fragrances and flavors and process therefor
SE450087B (sv) * 1985-10-11 1987-06-09 Haessle Ab Korn med kontrollerad frisettning av farmaceutiskt aktiva emnen som anbringats teckande pa ett kompakt olosligt kernmaterial
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
US5330982A (en) * 1986-12-17 1994-07-19 Glaxo Group Limited Pharmaceutical composition containing a 5-HT receptor antagonist and an H+ K+ Atpase inhibitor and a method of treating gastrointestingal disorders therewith
SE8803822D0 (sv) * 1988-10-26 1988-10-26 Novel dosage form
US5026559A (en) * 1989-04-03 1991-06-25 Kinaform Technology, Inc. Sustained-release pharmaceutical preparation
IN171746B (ko) * 1989-11-02 1992-12-26 Mcneil Ppc Inc
JP3142919B2 (ja) * 1991-11-06 2001-03-07 旭化成株式会社 セルロース誘導体ラテックス及びその製法
US5160742A (en) * 1991-12-31 1992-11-03 Abbott Laboratories System for delivering an active substance for sustained release
NZ253999A (en) * 1992-08-05 1996-07-26 Faulding F H & Co Ltd Pelletised substained release medicament
US5330759A (en) * 1992-08-26 1994-07-19 Sterling Winthrop Inc. Enteric coated soft capsules and method of preparation thereof
JP3017906B2 (ja) * 1993-10-08 2000-03-13 信越化学工業株式会社 腸溶性コーティング剤分散液
ES2179079T3 (es) * 1993-10-12 2003-01-16 Mitsubishi Pharma Corp Comprimidos que contienen granulos entericos.
GB2285989A (en) * 1994-01-28 1995-08-02 Merck Frosst Canada Inc Aqueous formulations for enteric coatings
CN1138534C (zh) * 1994-07-08 2004-02-18 阿斯特拉曾尼卡有限公司 多单元片剂
SE9402431D0 (sv) * 1994-07-08 1994-07-08 Astra Ab New tablet formulation
SE9600072D0 (sv) * 1996-01-08 1996-01-08 Astra Ab New oral formulation of two active ingredients II

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1995001803A1 (en) * 1993-07-06 1995-01-19 Merck & Co., Inc. H2 antagonist-gastrointestinal motility agent combinations

Also Published As

Publication number Publication date
IL121652A0 (en) 1998-02-08
US6132771A (en) 2000-10-17
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