CN1138534C - 多单元片剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了多单元片剂形式的新的药物制剂，该药物制剂含有奥美拉唑或其一种单一对映体或者奥美拉唑或其一种单一对映体的碱盐。本发明还公开了制备所述制剂的方法，以及该制剂在药物中的应用。

Description

多单元片剂
发明领域
本发明涉及多单元片剂形式的新的药物制剂，该药物制剂含有奥美拉唑或其一种单一对映体或者奥美拉唑或其一种单一对映体的碱盐。该新的片剂是用于口服的。此外，本发明涉及制备所述制剂的方法，以及该制剂在药物中的应用。
发明背景
在EP-A1-0005129中公开了属名为奥美拉唑的已知化合物5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑。在EP-A1-0124495和WO 95/01977中描述了某些奥美拉唑的盐、包括奥美拉唑的碱盐。在WO 94/27988中描述了新的奥美拉唑单一对映体的盐。
奥美拉唑或其一种单一对映体或其碱盐在下文中简称为奥美拉唑，它们适用于抑制哺乳动物和人的胃酸分泌。更广义地说，所述物质可用于预防和治疗与胃酸有关的哺乳动物和人的疾病，包括例如回流性食管炎、胃炎、十二指肠炎、胃溃疡和十二指肠溃疡。此外，奥美拉唑可用于治疗其它需要产生胃酸抑制作用的胃肠道疾病，例如治疗那些接受NSAID治疗的患者、患有非溃疡性消化不良的患者、患有症状性胃-食管回流疾病的患者以及患有促胃液素瘤的患者。奥美拉唑还可以用于处于严密监护状态的患者、术前和术后患有急性上部胃肠道出血的患者以防止胃酸的酸抽吸(aspiration)，以及防止和治疗紧张性溃疡。此外，奥美拉唑可用于治疗牛皮癣以及治疗螺旋杆菌感染和与此相关的疾病。
但是，奥美拉唑在酸性和中性介质中对降解/转化敏感。奥美拉唑在pH值小于3的水溶液中降解的半衰期不到10分钟。奥美拉唑的降解被酸性化合物所催化，而在与碱性化合物的混合物中则稳定。奥美拉唑的稳定性还受湿、热、有机溶剂以及某种程度上受光的影响。
就奥美拉唑的稳定性而言，显然口服固体剂型的奥美拉唑必须被保护起来以防止与酸性胃液接触，并且活性物质必需被完整地传送到pH接近中性的以及奥美拉唑可以被迅速吸收的胃肠道部分。
奥美拉唑的口服剂型药物最好是用肠溶包衣层进行保护以避免与酸性胃液接触。在US-A 4,786,505中描述了这样的包有肠溶衣的奥美拉唑制剂。所述奥美拉唑制剂包括含有奥美拉唑的碱性片芯、隔离层和肠溶包衣层。为了进一步加强贮存稳定性，所制备的制剂可以任选地与干燥剂包装在一起。
目前由本申请人出售的含有奥美拉唑肠溶包衣丸制剂的硬明胶胶囊不适合于包装在全封闭发泡包装(press-throughblister package)中。因此，需要开发新的奥美拉唑的肠溶包衣多单元制剂，该制剂需要具有好的化学稳定性以及改善的力学稳定性以使其可能制成功能完好和患者喜爱的包装。此外，需要患者的认可程度改善的奥美拉唑制剂，例如可分割和/或可分散的片剂。
如WO 95/01783所述，采用肠溶衣包衣的片剂可以获得改善的力学稳定性。但是，只有肠溶衣包衣的多单元片剂可以制成可分割的和可分散的形式。多单元剂型的另一个优点是它一经服用即可在胃中分散成多个小的单元。
现有技术公开了很多不同类型的多单元剂型。通常需要该类制剂为控释制剂，例如缓释制剂。通常，多单元制剂可以是在胃中崩解从而获得多个包衣单元的片剂，或者是装填在胶囊中的小丸(参见例如EP 0080341和US-A 4,786,505)。
在US-A 4,927,640中描述了获得通过经膜扩散释放活性物质的控释剂型的实例，即，一种含有用活性物质涂覆的小的惰性片芯和控释聚合物膜的多单元系统。在PharmaceuticalResearch，10(1993)，p.S-274中报道了这种配制成片剂的多单元制剂的力学性质。控释剂型的其它实例例如描述在Aulton M.E.(Churchill Livingstone)，Pharmaceutics：The science of dosage form design(1988)，p.316-321中。
尽管US-A 4,786,505在小标题最终剂型下的说明中提及了所制备的小丸可以制成片剂，但是没有实施例描述了任何这种片剂的组合物或者描述了制备这种制剂的技术。事实上，当将含有酸敏感的苯并咪唑类作为活性物质的肠溶衣包衣的小丸压成片时就出现了各种问题。如果肠溶包衣层经不起将小丸压成片，则敏感的活性物质将被渗透的酸性胄液所破坏，即在压片后小丸的肠溶包衣层的耐酸性将会不足。上述问题将在下面的参照例中详细说明。
此外，在Drugs Made In Germany，37 No.2(1994)，p.53中描述了肠溶包衣颗粒的控释片剂。该文献阐明了甲基丙烯酸共聚物(L30D-55)与丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物(NE30D)的组合物适于用作压制成片剂的肠溶包衣颗粒的包衣聚合物。参照例III表明，当配制酸敏感物质奥美拉唑的多单元片剂时，这种推荐的方法不适用。压成片剂的小丸的耐酸性太低。所引用的参考文献Drugs Made In Germany还述及，使用不加共聚物NE30D的共聚物L30D-55作为肠溶包衣层材料将导致在压片过程中包衣小丸经不起所使用的压力。由此出人意料地发现本发明用L30D-55包衣的小丸(参见下文中的实施例)可以压制成符合需要(包括可接受的片剂的耐酸性)的片剂。
在含有酸敏感的苯并咪唑化合物例如奥美拉唑的多单元片剂的现有技术中，申请人没有发现任何可行的实施例。
发明描述
本申请人出人意料地发现，含有肠溶衣包衣的单元(其中含有奥美拉唑本身或其单一对映体或其碱盐的酸敏感物质)的本发明片剂可以通过将所述单元压成片进行制备，而对肠溶包衣层的性质没有显著影响。如上所述，如果在肠溶衣包衣的单元的压制过程中损伤了肠溶包衣层，则所制片剂中所述肠溶包衣层的耐酸性将会不足，并且所制造的片剂将不符合对肠溶包衣制品的标准要求，例如在美国药典(USP)中所规定的那些，该药典全部引入本文作为参考。在下文中，用“奥美拉唑”代替更完整的表达方式“奥美拉唑、它的一种单一对映体、奥美拉唑或其一种单一对映体的碱盐”来定义该活性物质。
本发明的一个目的是提供多单元药物片剂，该片剂含有奥美拉唑或其一种单一对映体或奥美拉唑或其一种单一对映体的碱盐，其中活性物质为压制成片剂的独立的肠溶衣包衣的单元形式。包覆活性物质的独立单元的肠溶包衣层具有下述性质，即将这些单元压制成片剂对所述独立的肠溶衣包衣的单元的耐酸性没有显著影响。该活性物质在酸性介质中的降解和溶解得以避免，并且在长期贮存过程中具有良好的稳定性。包覆独立单元的肠溶包衣层在接近中性或碱性介质中迅速崩解/溶解。
本发明的另一个目的是提供多单元药物片剂，该片剂含有奥美拉唑或其一种单一对映体或奥美拉唑或其一种单一对映体的碱盐，该片剂适于包装在全封闭的发泡包装中，并且具有改善的患者接受程度。
本发明的再一个目的是提供多单元片剂，该片剂含有奥美拉唑或其一种单一对映体或奥美拉唑或其一种单一对映体的碱盐，它是可分割的并且易于处理。该多单元片剂可以分散在含水液体中，并且可以提供给患有吞咽疾病的患者和儿科服用。这种合适尺寸的分散的奥美拉唑单元的悬浮液可用于口服，也可以通过鼻-胃插管给药。发明的详述
含有奥美拉唑或其一种单一对映体或奥美拉唑或其一种单一对映体的碱盐的新的多单元片剂的特征如下。将含有奥美拉唑或其一种单一对映体或奥美拉唑或其一种单一对映体的碱盐和任选的碱性物质的独立肠溶衣包衣的单元与片剂赋形剂混合，并将其压制成多单元片剂。所谓“独立的单元”是指小珠、微粒、颗粒或小丸，在下文中称作小丸。
用于制备多单元片剂的致密方法(压制)必须是不显著地影响肠溶衣包衣的小丸的耐酸性。换句话说，肠溶包衣层的力学性质，例如挠性和硬度以及厚度必须保证达到美国药典中对肠溶包衣制品所规定的要求，并且在将小丸压成片的过程中耐酸性的下降不超过10％。
肠溶包衣层的挠性/硬度特征可以例如用岛津HMV2000型微型压痕硬度计测量的维氏硬度表示。
耐酸性定义为与未接触的片剂或小丸相比，在与模拟胃液(USP)或者0.1M盐酸(水溶液)接触后，片剂或小丸中活性物质的含量。该试验通过下列方式完成。在37℃使片剂或小丸与模拟胃液接触。片剂崩解并且将肠溶包衣层包衣的小丸释放到介质中。2小时后，除去肠溶包衣层包衣的小丸，并采用高效液相色谱法(HPLC)分析奥美拉唑的含量。所给出的耐酸性值为至少三次独立测定的平均值。片芯材料
独立的肠溶衣包衣的小丸用的片芯材料可以由不同的物质组成。包覆任选地与碱性反应性化合物混合的奥美拉唑或其单一对映体或奥美拉唑或其一种单一对映体的碱盐形式的活性物质层的种芯可以用作进一步加工用的片芯材料。
待包覆活性物质层的种芯可以是水不溶性种芯或者水溶性种芯，水不溶性种芯包括不同的氧化物、纤维素、有机聚合物和其它材料，这些材料单独使用或者以其混合物的形式使用，水溶性种芯包括无机盐、糖、non-pareils和其它材料，这些材料单独使用或者以其混合物的形式使用。此外，该种芯可以含有晶体、附聚物、致密体等形式的活性物质。种芯的大小不是本发明的重点，但是可以在约0.1至2毫米内变化。包覆有活性物质层的种芯使用例如造粒或喷涂/敷层设备由粉末或溶液/悬浮液敷层产生。
在种芯被包覆前，可以将活性物质与其它成分混合。这些成分可以是粘合剂、表面活性剂、填料、崩解剂、碱性添加剂或其它可药用成分，这些成分单独使用或者以混合物的形式使用。粘合剂是例如纤维素，例如羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素和羧甲基纤维素钠，聚乙烯吡咯烷酮，糖，淀粉和其它具有粘附性质的可药用物质。合适的表面活性剂是可药用的非离子或离子型表面活性剂，例如月桂基硫酸钠。
或者，可以将任选地与碱性化合物混合并进一步与合适的成分混合的奥美拉唑制成片芯材料。所述片芯材料可以采用不同的加工设备，通过挤出/团成球、成球或压制方法制成。制成的片芯材料的粒度为约0.1至4毫米，优选0.1至2毫米。所制成的片芯材料可以用其它的成分包括活性物质包覆，和/或用于进一步加工。
将活性物质与药物成分混合以获得优选的处理和加工性质以及活性物质在最终混合物中的适当浓度。可以使用的药物成分是例如填料、粘合剂、润滑剂、崩解剂、表面活性剂和其它可药用添加剂。
也可以将活性物质与碱性可药用物质混合。这些物质可以选自、但不限于下列物质，例如磷酸、碳酸、柠檬酸或其它合适的无机或有机弱酸的钠、钾、钙、镁和铝盐；氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物；常用于抗酸制剂中的物质例如氢氧化铝、氢氧化钙和氢氧化镁；氧化镁或复合物质，例如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)、MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O或类似的化合物；有机pH缓冲物质例如三羟基甲基氨基甲烷、碱式氨基酸及其盐或其它类似的、可药用的pH缓冲物质。
或者，上述片芯材料可以采用喷雾干燥或喷雾冻凝技术制备。
活性物质为奥美拉唑或其一种单一对映体或奥美拉唑或其一种单一对映体的碱盐。奥美拉唑在硫原子上有一个不对称中心，即存在两个旋光异构体(对映体)。所有纯的对映体、外消旋混合物(两种对映体各占50％)和不等量的两种对映体的混合物都适用于本发明的药物制剂。制备本发明的新的多单元片剂的奥美拉唑的合适的形式可以是具有一定的结晶度和WO95/01977中所公开的其它物理性质的奥美拉唑镁盐，该专利申请全部引入本文作为参考。根据粉末X射线衍射测定，所述的奥美拉唑镁产物的结晶度大于70％，优选大于75％。其它合适的活性物质的形式是奥美拉唑的单一对映体的钠盐、钾盐、镁盐和钙盐，特别是WO 94/27988中所述的其结晶形式，该专利申请全部引入本文作为参考。肠溶包衣层
在向独立的小丸形式的片芯材料上施加肠溶包衣层之前，可以任选地用一种或多种隔离层将所述的小丸包衣，所述隔离层含有药物赋形剂，其中任选地含有碱性化合物例如pH缓冲化合物。该隔离层将片芯材料与作为肠溶包衣层的外层分隔开。
可以在合适的设备例如包衣盘、包衣造粒机或采用水和/或有机溶剂进行包衣的流化床设备中，通过包衣或敷层方法将隔离层施加在片芯材料上。或者，可以采用粉末包衣技术将隔离层施加到片芯材料上。隔离层用的材料是可药用化合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它成分，它们单独使用或者以混合物的形式使用。在隔离层中也可以包含添加剂，例如增塑剂、着色剂、色素、填料、防粘剂和防静电剂，例如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉和其它添加剂。
当任选的隔离层施加到片芯材料上时，它可以形成可变的厚度。任选隔离层的最大厚度一般仅受加工条件的限制。该隔离层可以用作扩散屏障，并且可以用作pH缓冲区。通过向层中引入下述物质可以进一步加强隔离层的pH缓冲性质，所述物质选自常用于抗酸制剂的化合物，例如氧化镁、氢氧化镁或碳酸镁、氢氧化铝或氢氧化钙、碳酸铝或碳酸钙或者硅酸铝或硅酸钙；复合铝/镁化合物，例如Al2O3·6MgO·CO2·12H2O、(Mg6Al2(OH)16CO3·4H2O)、MgO·Al2O3·2SiO2·nH2O，氢氧化铝/碳酸氢钠共沉淀物或类似的化合物；其它可药用pH缓冲化合物，例如磷酸、碳酸、柠檬酸或其它合适的无机或有机弱酸的钠、钾、钙、镁和铝盐；或合适的有机碱，包括碱式氨基酸及其盐。可以加入滑石粉或其它化合物以增加层的厚度，因此加强扩散屏障。任选施加的隔离层不是本发明的重点。但是隔离层可以改善活性物质的化学稳定性和/或新的多单元片剂的物理性质。
采用合适的包衣技术，将一种或多种肠溶包衣层施加到片芯材料上，或者施加到用隔离层包衣的片芯材料上。肠溶包衣层材料可以分散或溶解于水或合适的有机溶剂中。作为肠溶包衣层聚合物，可以使用一种或多种、单独的或混合的下列物质：例如甲基丙烯酸共聚物、乙酸邻苯二甲酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素、聚乙酸邻苯二甲酸乙烯酯、乙酸苯三酸纤维素、羧甲基乙基纤维素、紫胶或其它合适的肠溶包衣层聚合物的溶液或分散液。
该肠溶包衣层含有可药用的增塑剂，以得到所需的肠溶包衣层的力学性质，例如挠性和硬度。所述的增塑剂是例如、但不限于三醋精、柠檬酸酯、邻苯二甲酸酯、癸二酸二丁酯、鲸蜡醇、聚乙二醇、多山梨醇酯或其它的增塑剂。
根据所选择的肠溶包衣层聚合物、所选择的增塑剂和所述聚合物的用量使每一肠溶包衣层配方中增塑剂的含量最佳化，由此调节肠溶包衣层的力学性质即挠性和硬度(例如以Vickers硬度表示)，从而使得包覆有肠溶包衣层的小丸的耐酸性在将小丸压成片的过程中不致于显著下降。增塑剂的含量一般大于肠溶包衣层聚合物的10％(重量)，优选15-50％，更优选20-50％。在肠溶包衣层中还可以含有添加剂，例如分散剂、着色剂、色素、聚合物例如聚(丙烯酸乙酯，甲基丙烯酸甲酯)、抗粘剂和消泡剂。可以加入其它化合物以增加膜的厚度，以及减少酸性胃液向酸敏感物质中扩散。
为了保护奥美拉唑或其一种单一对映体或奥美拉唑或其一种单一对映体的碱盐这样的酸敏感物质，并且获得本发明的多单元片剂的可接受耐酸性，肠溶包衣层的厚度约为至少10μm，优选大于20μm。所施加的肠溶包衣层的最大厚度一般仅受加工条件的限制。外包衣层
用肠溶衣包衣的小丸可以用一种或多种外包衣层再包衣。可以在合适的设备例如包衣盘、包衣造粒机或采用水和/或有机溶剂进行包衣或敷层的流化床设备中，通过包衣或敷层方法将外包衣层施加在肠溶衣包衣的小丸上。外包衣层的材料选自可药用化合物，例如糖、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯、羟丙基纤维素、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠和其它成分，它们单独使用或者以混合物的形式使用。在外包衣层中也可以包含添加剂，例如增塑剂、着色剂、色素、填料、防粘剂和防静电剂，例如硬脂酸镁、二氧化钛、滑石粉和其它添加剂。所述外包衣层可以进一步防止肠溶衣包衣的小丸聚集，进一步保护肠溶包衣层以防在压制过程中开裂并加强压片方法。所施加的外包衣层的最大厚度一般仅受加工条件的限制。片剂
将肠溶衣包衣的小丸与片剂赋形剂混合并压成本发明的多单元片剂。将带有或不带有外包衣层的肠溶衣包衣的小丸与片剂赋形剂例如填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂和其它可药用的添加剂混合，并压成片。所压成的片任选地用成膜剂包衣，以得到表面光滑的片剂，并且进一步提高在包装和运输过程中片剂的稳定性。该片剂包衣层还可以含有添加剂，例如抗粘剂、着色剂、色素或其它添加剂，以获得外观良好的片剂。
肠溶衣包衣的小丸构成片剂总重量的不到75％(重量)，优选小于60％。在本发明的制剂中，通过选择小的肠溶衣包衣的小丸，可以提高每片中的小丸数量，由此可以在分割片剂时保持剂量准确。
对于多单元片剂的耐酸性来说，肠溶包衣层的力学性质即挠性和硬度是重要的。作为首要的加工参数，肠溶包衣层表面的挠性和硬度可以以Vickers硬度表示，这是对将所述小丸压成片之前的肠溶衣包衣的小丸测定的。Vickers硬度可以用岛津HMV2000型微型压痕硬度计(Micro Hardness TestingMachines for Vickers and Knoop Hardness JIS B 7734-1984 and JIS Z 2251-1980)测定。当然，肠溶包衣层经受压片的能力是所施加的包衣层的量和所述包衣物质的力学性质的函数。为了得到功能完好的、具有合理肠溶包衣层材料含量的肠溶衣包衣的小丸，并且该小丸可以压制成片而不显著影响耐酸性，优选肠溶包衣层表面的维氏硬度小于8。如果用外包衣层将该小丸包衣，则肠溶包衣层的维氏硬度一定要在施加外包衣层之前表征。可于在压制过程中保持耐酸性的较柔软(维氏硬度小于8)的肠溶包衣层上施加较硬的外包衣层(维氏硬度大于8)。
因此，本发明的制剂由任选地与碱性化合物混合的片芯材料和赋形剂组成，所述片芯材料含有奥美拉唑或其一种单一对映体或奥美拉唑或其一种单一对映体的碱盐作为活性物质。添加碱性物质不是必需的，但是这些物质可进一步加强活性物质的稳定性。片芯材料任选地用一种或多种隔离层包衣，该隔离层任选地含有碱性物质。之后，用一种或多种肠溶包衣层将任选地用隔离层包衣的该小丸包衣，使得该小丸不溶于酸性介质中，但是在接近中性至碱性的介质例如在接近小肠的部分中存在的液体中崩解/溶解，在该部位溶解是我们所希望的。在制成多单元片剂之前，肠溶衣包衣的小丸可以进一步用外包衣层包衣。方法
制备所述剂型的方法是本发明的另一方面。药物的加工优选完全是水基的，并且在下面的实施例中给出了不同的说明。制剂的应用
本发明的制剂在减少胃酸分泌方面是特别有利的。该多单元片剂每天分一次至几次服用。通常活性物质的日剂量是可变的，并且取决于多种因素，例如患者的个体需要、服用方式和疾病。一般来说，日剂量为1-400毫克活性物质，即奥美拉唑或其一种单一对映体或其碱盐。
本发明的药物制剂还适合于在口服或经鼻-胃插管喂入前分散到中性或弱酸性pH值的含水液体中。
本发明的多单元奥美拉唑片剂已在人体上进行了试验。
通过下列实施例对本发明进行更详细的说明。
实施例实施例1 片芯材料奥美拉唑镁                               600克甘露醇                                  1000克微晶纤维素                               300克羟丙基纤维素                             100克月桂基硫酸钠                               6克纯化水                                   802克隔离层片芯材料                                 400克羟丙基甲基纤维素                          48克纯化水                                   960克肠溶包衣层用隔离层包衣的小丸                        200克甲基丙烯酸共聚物                          100克柠檬酸三乙酯                              30克一-和二甘油酯                             5克吐温80                                    0.5克纯化水                                    309克片剂肠溶衣包衣的小丸                          200克微晶纤维素                                299克十八烷基富马酸钠                          1.2克
将月桂基硫酸钠溶于纯化水中形成造粒用的液体。将奥美拉唑镁、甘露醇、微晶纤维素和羟丙基纤维素干混。将造粒液体加入该粉末混合物中，并将该物料湿混。
使湿的物料通过装有筛子的挤出机，筛孔为0.5毫米。用成球装置在摩擦片上将挤出料团成球。将片芯材料在流化床干燥机上干燥并分粒。所制备的片芯在流化床装置上用羟丙基甲基纤维素/水溶液形式的隔离层包衣。
由用柠檬酸三乙酯增塑的甲基丙烯酸共聚物(其中加入了一-和二甘油酯/吐温80分散液)的水分散液将用隔离层包衣的小丸包上肠溶包衣层。将该小丸在流化床上干燥。结果测得所制备的肠溶衣包衣的小丸的Vickers硬度值为2。
将肠溶衣包衣的小丸、微晶纤维素和十八烷基富马酸钠混合，并用装有10毫米圆形冲头的单冲头压片机压成每片相当于20毫克重奥美拉唑的片剂。结果制成硬度为110-120N(Schleuniger硬度计)的片剂。实施例2 片芯材料奥美拉唑镁                     15.0千克糖球种芯                       15.0千克羟丙基甲基纤维素               2.25千克纯化水                           40千克隔离层片芯材料                      15.00千克羟丙基纤维素                   1.50千克滑石粉                         2.57千克硬脂酸镁                       0.21千克纯化水                           30千克肠溶包衣层用隔离层包衣的小丸            18.00千克甲基丙烯酸共聚物               9.00千克柠檬酸三乙酯                   2.70千克一-和二甘油酯                  0.45千克吐温80                         0.04千克纯化水                           19千克片剂肠溶衣包衣的小丸               6.00千克微晶纤维素                    13.95千克十八烷基富马酸钠                      0.05千克
采用底喷雾技术，在流化床装置中进行悬浮液涂层。以含有溶解的粘合剂的水悬浮液形式将奥美拉唑镁喷雾到糖球种芯上。糖球种芯的粒度为0.25-0.35毫米。
所制备的片芯在流化床装置上用含有滑石粉和硬脂酸镁的羟丙基纤维素溶液形式的隔离层包衣。在流化床装置中，以分散液的形式将由甲基丙烯酸共聚物、一-和二甘油酯、柠檬酸三乙酯和吐温80组成的肠溶包衣层喷雾到用隔离层包衣的小丸上。经测定，所制成的肠溶衣包衣的小丸的Vickers硬度值为2。
将肠溶衣包衣的小丸过筛分粒。将肠溶衣包衣的小丸、微晶纤维素和十八烷基富马酸钠混合，并用装有36对8毫米圆形冲头的旋转压片机压片。每片中奥美拉唑的含量约为10毫克，压片速度为每小时110000片，冲头上部压力为10kN。由Schleuniger硬度计测得片剂的硬度为55-65N。实施例3 片芯材料奥美拉唑镁                            1500克糖球种芯(non-pareils)                 1500克羟丙基甲基纤维素                       420克胶态二氧化硅                             8克纯化水                                4230克隔离层片芯材料                               500克羟丙基纤维素                              40克滑石粉                                    67克硬脂酸镁                                   6克纯化水                                   800克肠溶包衣层用隔离层包衣的小丸                       500克甲基丙烯酸共聚物                         200克柠檬酸三乙酯                              60克纯化水                                   392克片剂肠溶衣包衣的小丸                         430克微晶纤维素                               871克十八烷基富马酸钠                           3克
将奥美拉唑镁、部分羟丙基甲基纤维素和胶态二氧化硅干混形成粉末混合物。在离心流化包衣造粒机中用该粉末将糖球种芯(0.25-0.35毫米)包衣，同时喷雾羟丙基甲基纤维素溶液(6％，w/w)。
将所制备的片芯材料干燥，并在离心流化包衣造粒机中用隔离层包衣。使用流化床装置进行肠溶包衣层包衣。
将肠溶衣包衣的小丸、微晶纤维素和十八烷基富马酸钠混合，并用装有6对10毫米圆形冲头的旋转压片机压片。奥美拉唑的含量约为20毫克。由Schleuniger硬度计测得所制备的片剂的硬度为130-140N。实施例4 片芯材料奥美拉唑镁                             8.00千克二氧化硅种芯                           8.00千克羟丙基甲基纤维素                       1.41千克月桂基硫酸钠                           0.08千克纯化水                                   28千克隔离层片芯材料                              10.00千克羟丙基甲基纤维素                       0.80千克纯化水                                   10千克肠溶包衣层用隔离层包衣的小丸                        300克甲基丙烯酸共聚物                          124克聚乙二醇400                                25克一-和二甘油酯                               3克吐温80                                      1克纯化水                                    463克片剂肠溶衣包衣的小丸                          200克微晶纤维素                                598克十八烷基富马酸钠                            2克
在流化床装置中进行悬浮液涂层。以含有溶解的粘合剂和表面活性成分的水悬浮液形式将奥美拉唑镁喷雾到二氧化硅种芯(0.15-0.3毫米)上。
所制备的片芯材料在流化床装置上用羟丙基甲基纤维素溶液形式的隔离层包衣。在流化床装置中，以水分散液的形式将肠溶包衣层材料喷雾到小丸上。经测量，所制成的肠溶衣包衣的小丸的维氏硬度值为3。
将肠溶衣包衣的小丸与压片赋形剂混合，并如实施例1所述压成片。实施例5 肠溶包衣层用隔离层包衣的小丸(制备和组成如实施例1所述) 500克甲基丙烯酸共聚物                            250克聚乙二醇6000                                 75克一-和二甘油酯                              12.5克吐温80                                      1.2克纯化水                                      490克片剂肠溶衣包衣的小丸                            600克微晶纤维素                                 1395克十八烷基富马酸钠                              5克
如实施例3所述，将经测量维氏值为2的肠溶衣包衣的小丸、微晶纤维素和十八烷基富马酸钠混合并压成片。实施例6 肠溶包衣层用隔离层包衣的小丸(制备和组成如实施例2所述) 500克邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素                  400克邻苯二甲酸二乙酯                             80克乙醇                                       1600克丙酮                                       4000克片剂肠溶衣包衣的小丸                            500克微晶纤维素                                 1500克硬脂酸镁                                      5克
在流化床中通过喷雾溶液进行肠溶包衣层包衣。如实施例3所述，将肠溶衣包衣的小丸、微晶纤维素和硬脂酸镁混合并压成片。实施例7 片剂肠溶衣包衣的小丸(制备和组成如实施例2所述) 1.0千克无水磷酸氢钙                             1.76千克微晶纤维素                               0.44千克硬脂酸镁                                0.016千克
如实施例3所述，将肠溶衣包衣的小丸、颗粒形式的无水磷酸氢钙、微晶纤维素和硬脂酸镁混合并压成片。冲头上部的压力约为30kN。实施例8 片芯材料(-)-奥美拉唑                              600克糖球种芯                                  300克聚乙烯吡咯烷酮                            100克纯化水                                  2000克肠溶包衣层片芯材料                                 600克甲基丙烯酸共聚物                         400克柠檬酸三乙酯                             120克滑石粉                                   120克片剂肠溶衣包衣的小丸                        1000克微晶纤维素                              1450克无水乳糖                                 140克淀粉                                     230克聚乙烯吡咯烷酮                           180克纯化水                                   836克
在流化床装置中以含有溶解的粘合剂的水悬浮液形式将(-)-奥美拉唑喷雾到糖球种芯上。
在流化床装置中，以分散液的形式将由甲基丙烯酸共聚物、柠檬酸三乙酯和滑石粉组成的肠溶包衣层喷雾到片芯材料上。将片剂赋形剂聚乙烯吡咯烷酮溶于水中。将微晶纤维素、无水乳糖和淀粉干混。在湿混的同时加入聚乙烯吡咯烷酮溶液。将湿的物料在炉子中干燥。用振荡式造粒机研磨造粒的物料。
将肠溶衣包衣的小丸与制备的颗粒混合，并用装有16对卵圆形8.5×17毫米片剂冲头的旋转压片机压成刻痕片。实施例9 外包衣层肠溶衣包衣的小丸(制备和组成如实施例2所述)  400克羟丙基甲基纤维素                           120克纯化水                                    2280克片剂外包衣层包衣的小丸                         100克微晶纤维素                                 233克
在流化床装置中，将羟丙基甲基纤维素溶液喷雾到肠溶衣包衣的小丸上。在施加外包衣层之前测定的肠溶衣包衣的小丸的维氏硬度值为2，而对外包衣层包衣的小丸测定的维氏硬度为11。将用外包衣层包衣的小丸与微晶纤维素混合，并如实施例1所述压成片。由Schleuniger片剂硬度计测得的片剂硬度为170-190N。实施例10 片芯材料奥美拉唑                                  225克甘露醇                                   1425克羟丙基纤维素                               60克微晶纤维素                                 40克无水乳糖                                   80克月桂基硫酸钠                                5克磷酸氢二钠二水合物                          8克纯化水                                    350克隔离层片芯材料                                    300克羟丙基纤维素                                 30克滑石粉                                       51克硬脂酸镁                                      4克水                                          600克肠溶包衣层用隔离层包衣的小丸                          279克甲基丙烯酸共聚物                            140克柠檬酸三乙酯                                 42克一-和二甘油酯                                 7克吐温80                                      0.7克水                                          300克片剂肠溶衣包衣的小丸                            352克微晶纤维素                                 1052克十八烷基富马酸钠                              3克
在混合器中，将制备片芯材料的干的成分充分混合。加入造粒液体，并将该混合物捏合并造粒至适当的稠度。将该湿的物料挤压通过挤压机筛。在制球机中使该颗粒转化成球。将该片芯材料在流化床装置上干燥，并进行适当粒度(0.7-1.0毫米)的分粒。如实施例2所述，将所制备的片芯材料用隔离层和肠溶包衣层包衣。将肠溶衣包衣的小丸、微晶纤维素和十八烷基富马酸钠混合，并如实施例3所述压片。实施例11 肠溶包衣层片芯材料(无隔离层)                        500克甲基丙烯酸共聚物                          500克柠檬酸三乙酯                              150克一-和二甘油酯                              25克吐温80                                    2.5克纯化水                                    978克片剂肠溶衣包衣的小丸                          800克微晶纤维素                               1860克十八烷基富马酸钠                            7克
如实施例2所述制备片芯材料。
如实施例3所述，将肠溶衣包衣的小丸与片剂赋形剂一起压片。每片中奥美拉唑的剂量相当于20毫克。经测量片剂的硬度为80-100N。实施例12 片芯材料奥美拉唑钠                                 326克糖球种芯                                   300克羟丙基纤维素                                80克纯化水                                    1520克隔离层片芯材料                                   300克羟丙基纤维素                                21克滑石粉                                      37克硬脂酸镁                                     5克纯化水                                     400克肠溶包衣层用隔离层包衣的小丸                         270克甲基丙烯酸共聚物                           256克聚乙二醇400                                 64克纯化水                                    1217克片剂肠溶衣包衣的小丸                           100克微晶纤维素                                 200克十八烷基富马酸钠                             1克
为了制备片芯材料，在流化床装置中进行溶液涂层。以含有溶解的粘合剂的水溶液形式将奥美拉唑钠喷雾到糖球种芯上。
所制备的片芯材料在流化床装置中用含有滑石粉和硬脂酸镁的羟丙基纤维素溶液形式的隔离层包衣。在流化床装置中，以分散液的形式将肠溶包衣层材料喷雾到用隔离层包衣的小丸上。
如实施例1所述，将肠溶衣包衣的小丸与片剂赋形剂压成片。每片中奥美拉唑钠的含量约为15毫克。实施例13 片芯材料奥美拉唑镁                             15.0千克糖球种芯(0.25-0.35毫米)              15.0千克羟丙基甲基纤维素                     2.25千克纯化水                                 45千克隔离层片芯材料                             30.0千克羟丙基纤维素                         3.00千克滑石粉                               5.14千克硬脂酸镁                             0.43千克纯化水                                 60千克肠溶包衣层用隔离层包衣的小丸                      200克乙酸琥珀酸羟丙基甲基纤维素              100克柠檬酸三乙酯                             30克纯化水                                  309克乙醇                                    720克片剂肠溶衣包衣的小丸                        100克微晶纤维素                              227克交联聚乙烯吡咯烷酮(crospovidone)          5克十八烷基富马酸钠                          1克
如实施例2所述制备用隔离层包衣的小丸。
在流化床中，以水/乙醇溶液的形式施加肠溶包衣层。经测量，肠溶衣包衣的小丸的Vickers硬度值为5。如实施例1所述，将肠溶衣包衣的小丸与片剂赋形剂混合并压成片。实施例14 肠溶包衣层用隔离层包衣的小丸                        200克甲基丙烯酸共聚物                          200克柠檬酸三乙酯                               60克一-和二甘油酯                              10克吐温80                                      1克纯化水                                    391克外包衣层肠溶衣包衣的小丸                          471克羟丙基甲基纤维素                            6克硬脂酸镁                                  0.2克纯化水                                    120克片剂外包衣层包衣的小丸                        140克微晶纤维素                                114克十八烷基富马酸钠                          0.4克
如实施例13所述制备用隔离层包衣的小丸。
在流化床装置中，将肠溶包衣层和外包衣层喷雾到小丸上。用单冲头(圆形，12毫米)压片机将外包衣层包衣的小丸与片剂赋形剂一起压片。实施例15 肠溶包衣层用隔离层包衣的小丸                        200克甲基丙烯酸共聚物                          40克柠檬酸三乙酯                              12克一-和二甘油酯                              2克吐温80                                   0.2克纯化水                                    78克外包衣层肠溶衣包衣的小丸                         200克羟丙基甲基纤维素                           4克硬脂酸镁                                 0.1克片剂外包衣层包衣的小丸                        69克微晶纤维素                               230克十八烷基富马酸钠                         0.7克
如实施例13所述制备用隔离层包衣的小丸。
在流化床装置中，将肠溶包衣层和外包衣层喷雾到小丸上。肠溶包衣层材料的用量相当于约20微米的肠溶包衣层厚度。用单冲头(圆形，10毫米)压片机将外包衣层包衣的小丸与片剂赋形剂一起压片。片剂重量约为332毫克，硬度约为70-77N。实施例16 片芯材料(-)-奥美拉唑镁                          300克糖球种芯                                300克羟丙基甲基纤维素                         75克纯化水                                  1425克隔离层片芯材料                                 295克羟丙基纤维素                            29.5克滑石粉                                  50.6克硬脂酸镁                                 4.2克纯化水                                   590克肠溶包衣层用隔离层包衣的小丸                       300克甲基丙烯酸共聚物                         120克柠檬酸三乙酯                              36克一-和二甘油酯                              6克吐温80                                   0.6克纯化水                                   235克片剂肠溶衣包衣的小丸                         150克微晶纤维素                               342克交联聚乙烯吡咯烷酮                         7克十八烷基富马酸钠                         0.7克
在流化床装置中制备肠溶衣包衣的小丸。如实施例1所述，将肠溶衣包衣的小丸与片剂赋形剂混合并压成片。实施例17 肠溶包衣层用隔离层包衣的小丸                       500克乙酸邻苯二甲酸纤维素                      375克邻苯二甲酸二乙酯                          150克丙酮                                     2000克乙醇                                     2000克外包衣层肠溶衣包衣的小丸                          500克聚乙烯吡咯烷酮                             10克纯化水                                    200克片剂外包衣层包衣的小丸                        100克微晶纤维素                                300克交联聚乙烯吡咯烷酮                          8克十八烷基富马酸钠                            1克
如实施例2所述制备用隔离层包衣的小丸。
在流化床中，以丙酮/乙醇溶液的形式施加肠溶包衣层。如实施例1所述，将外包衣层包衣的小丸与片剂赋形剂混合并压成片。
肠溶衣包衣的小丸和所压成的片剂的耐酸性试验结果示于下面的表I中。表I
  实施例编号   小丸的耐酸性(％)   片剂的耐酸性(％)
    1     91     90
    2     99     96
    3     96     90
    4     91     90
    5     94     96
    7     95     97
    9     96     95
    10     97     88
    11     94     93
    13     98     95
    14     99     95
    15     98     94
    16     97     94
注释：
片剂的耐酸性出人意料地显示出本发明的肠溶包衣层足以经受压制。
实施例7.由于不良的可压性，冲头的压力不得不设置得非常高。出人意料的是在压片后耐酸性没有下降。参照例I 片剂奥美拉唑的肠溶衣包衣的小丸              180克微晶纤维素                              219克十八烷基富马酸钠                          1克
将得自Losec40毫克胶囊的奥美拉唑小丸与微晶纤维素和十八烷基富马酸钠混合，用单冲头压片机压片。经测量，肠溶衣包衣的小丸的维氏硬度值为22。压片模具为直径10毫米的圆形。冲头压力设置为3.7kN。参照例II 片剂兰索拉唑肠溶衣包衣的小丸                 276克(Lanzo30毫克胶囊的内含物)微晶纤维素                               644克
将兰索拉唑小丸与微晶纤维素混合，并在单冲头压片机上压片。经测量，肠溶衣包衣的小丸的维氏硬度值为18。压片模具为直径12毫米的圆形。冲头压力设置为3.6kN。参照例III 片芯材料奥美拉唑镁                            15.0千克糖球种芯                              15.0千克羟丙基甲基纤维素                      2.25千克纯化水                                  40千克隔离层片芯材料                              15.0千克羟丙基纤维素                           1.5千克滑石粉                                2.57千克硬脂酸镁                              0.21千克纯化水30千克                            30千克肠溶包衣层用隔离层包衣的小丸                     200克
使用Drugs Made In Germany 37，No.2(1994)，p.53，表1中制剂9所述的肠溶包衣层材料。
根据上述文献计算的包衣聚合物的量为40％(w/w)。外包衣层肠溶衣包衣的小丸                          291克羟丙基甲基纤维素                            4克硬脂酸镁                                  0.2克纯化水                                     80克片剂外包衣层包衣的小丸                         75克微晶纤维素                                174克十八烷基富马酸钠                          0.6克
在流化床装置中进行悬浮液涂层。以含有溶解的粘合剂的水悬浮液形式将奥美拉唑镁喷雾到糖球种芯上。在流化床装置上将隔离层、肠溶包衣层和外包衣层喷雾到小丸上。施加外包衣层是为了防止在压片前小丸粘结。如实施例1所述将外包衣层包衣的小丸与片剂赋形剂一起压片。冲头上部压力设置为5kN。
肠溶衣包衣的小丸和所压成的片剂的耐酸性试验结果示于下面的表II中。表II
参照例编号 小丸的耐酸性(％) 片剂的耐酸性(％)
    I     97     6
    II     98     25
    III     98     82
注释：
从前面的数据可以看出，所研究的产品、包括两种市售产品(参照例I和II)的肠溶包衣层不具有经受压制成片所需的力学性质。制备活性物质
按照上面引用的WO 95/01977所述的方法制备一些实施例中所用的奥美拉唑镁。在实施例10中所用的奥美拉唑公开于EP-A1-0005129中，该专利申请全部引入本文作为参考。实施例12中所用的奥美拉唑钠公开于EP-A1-0124495中，该专利申请全部引入本文作为参考。按照上面引用的WO 94/27988所述的方法制备在例如实施例16中所用的奥美拉唑盐的单一对映体，优选按照下面实施例A和B所述方法制备。实施例A.制备(-)-奥美拉唑镁盐
将镁(0.11克，4.5毫摩尔)溶于甲醇(50毫升)中，并在40℃与甲醇和催化量的二氯甲烷反应。在氮气氛下进行反应，5小时后反应完成。在室温下，向甲醇镁的溶液中加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的两种对映体[90％(-)-异构体和10％(+)-异构体]的混合物(2.84克，8.2毫摩尔)。将该混合物搅拌12小时，加入少量水(0.1毫升)以使无机镁盐沉淀。搅拌30分钟后，将无机镁盐滤出，将该溶液在旋转蒸发仪上浓缩。所得残余物为对映体混合物(即混有(+)-异构体的标题化合物)的浓甲醇溶液，旋光纯度(对映体过量)为80％。该混合物用丙酮(100毫升)稀释，并且在于室温搅拌15分钟后得到白色沉淀。再搅拌15分钟，然后过滤，得到1.3克(50％)白色结晶状的标题化合物。在分析手性柱上通过色谱法进行结晶和母液的手性分析。结晶和母液的旋光纯度分别为98.4％和64.4％。因此，简单地通过从丙酮和甲醇的混合物中结晶镁盐，旋光纯度由80％提高到98.4％。粉末X射线衍射表明产物为晶形的，并且原子吸收光谱表明镁的含量为3.44％。[α]D 20＝-131.5°(c＝0.5％，甲醇)。实施例B.制备(+)-奥美拉唑镁盐
将镁(0.11克，4.5毫摩尔)溶于甲醇(50毫升)中，并在40℃与甲醇和催化量的二氯甲烷反应。在氮气氛下进行反应，5小时后反应完成。在室温下，向甲醇镁的溶液中加入5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基)甲基]亚磺酰基]-1H-苯并咪唑的两种对映体[90％(+)-异构体和10％(-)-异构体]的混合物(2.84克，8.2毫摩尔)。将该混合物搅拌12小时，加入少量水(0.1毫升)以使无机镁盐沉淀。搅拌30分钟后，将无机镁盐滤出，将该溶液在旋转蒸发仪上浓缩。所得残余物为对映体混合物(即混有(-)-异构体的标题化合物)的浓甲醇溶液，旋光纯度(对映体过量)为80％。该混合物用丙酮(100毫升)稀释，并且在于室温搅拌1小时后得到白色沉淀。再搅拌30分钟，然后过滤，得到0.35克白色结晶状的标题化合物。在室温下，再搅拌母液24小时，又得到1.0克产物(总产率为52％)。在分析手性柱上通过色谱法进行结晶和第二批母液的手性分析。两次结晶的旋光纯度分别为98.8％和99.5％。母液的旋光纯度为57％。因此，简单地通过从丙酮和甲醇的混合物中结晶镁盐，旋光纯度由80％提高到约99％。粉末X射线衍射表明第一批沉淀为晶形的，并且原子吸收光谱表明同一成分的镁的含量为3.49％。[α]D 20＝+135.6°(c＝0.5％，甲醇)。

Claims (19)

1.口服的多单元药物片剂，该片剂含有片剂赋形剂和独立的肠溶包衣层包衣的片芯材料单元，所述片芯材料含有任选地与碱性化合物和可药用的赋形剂混合的奥美拉唑或其一种单一对映体或奥美拉唑或其一种单一对映体的碱盐作为活性物质，该片芯材料用一种或多种层包衣，其中至少一层是肠溶包衣层，其特征在于该肠溶包衣层含有占肠溶包衣层聚合物20-50重量％的增塑剂，该肠溶包衣层具有下述力学性质，即将这些独立的单元与片剂赋形剂混合压制成多单元片剂对所述独立的肠溶包衣层包衣的单元的耐酸性没有显著影响，所述的独立的肠溶包衣层包衣的单元的耐酸性在将所述独立单元压成多单元片剂的过程中下降不超过10％；所述的包覆独立单元的肠溶包衣层的厚度至少为10微米。
2.根据权利要求1的片剂，其中所述肠溶包衣层的维氏硬度小于8。
3.权利要求1的片剂，其中所述片芯材料用隔离层包衣，该隔离层将片芯材料与肠溶包衣层隔开。
4.权利要求3的片剂，其中所述隔离层含有可溶于水、或不溶于水但是在水中可崩解的可药用赋形剂，以及任选地含有碱性化合物。
5.权利要求1的片剂，其中所述的独立的肠溶包衣层包衣的单元进一步用含有可药用赋形剂的外包衣层包衣。
6.权利要求1的片剂，其中所述的活性物质是奥美拉唑镁盐，通过粉末X射线衍射测得其结晶度大于70％。
7.权利要求1的片剂，其中所述的活性物质是(+)-奥美拉唑或(-)-奥美拉唑的碱盐。
8.权利要求7的片剂，其中活性物质是(-)-奥美拉唑镁盐。
9.权利要求1的片剂，其中的剂型为可分割的。
10.权利要求1的片剂，其中的剂型可分散成独立的肠溶包衣层包衣单元在含水液体中的悬浮液。
11.权利要求1的片剂，其中片芯材料是用活性物质包衣的种芯。
12.权利要求11的片剂，其中芯的粒度为0.1-2毫米。
13.权利要求1-12中任何一项的多单元片剂，其中所述片剂用全封闭发泡包装。
14.多单元药物片剂的制备方法，该片剂含有片剂赋形剂和独立的肠溶包衣层包衣的片芯材料单元，所述片芯材料含有奥美拉唑或其一种单一对映体或奥美拉唑或其一种单一对映体的碱盐作为活性物质，该活性物质任选地与碱性化合物和可药用的赋形剂混合，其中该方法包括下列步骤：
a)形成含任选地与碱性化合物和赋形剂混合的活性物质的多重片芯材料；
b)将步骤a)所述的片芯材料任选地用隔离层包衣；
c)将步骤a)或b)的片芯材料用聚合的肠溶包衣层包衣，所述肠溶包衣层含有占肠溶包衣层聚合物20-50重量％的增塑剂；
d)任选地用外包衣层将独立的肠溶包衣层包衣的单元包衣；
e)将步骤c)或d)的肠溶衣包衣层包衣的多个单元与片剂赋形剂混合；和
f)将步骤e)的混合物压制成片剂；
肠溶包衣层的厚度约为至少10μm。
15.权利要求14的方法，其中将片芯材料用隔离层包住。
16.权利要求14-15的方法，其中在将独立的单元压制成多单元片剂前，用外包衣层包衣该独立的肠溶包衣层包衣的单元。
17.权利要求1-13中任何一项的片剂在制备用于治疗的药物上的用途。
18.权利要求1-13中任何一项的片剂在制备用于抑制哺乳动物和人的胃酸分泌的药物上的用途。
19.权利要求1-13中任何一项的片剂在制备用于治疗哺乳动物和人的胃肠道炎性疾病的药物上的用途。
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