CN101513391B - 水不溶性药快速释放药物组合物的制造方法及通过本方法得到的药物组合物 - Google Patents
水不溶性药快速释放药物组合物的制造方法及通过本方法得到的药物组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN101513391B CN101513391B CN2009101297391A CN200910129739A CN101513391B CN 101513391 B CN101513391 B CN 101513391B CN 2009101297391 A CN2009101297391 A CN 2009101297391A CN 200910129739 A CN200910129739 A CN 200910129739A CN 101513391 B CN101513391 B CN 101513391B
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- lornoxicam
- alkaline matter
- sodium
- stripping
- pharmaceutically acceptable
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2009—Inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2013—Organic compounds, e.g. phospholipids, fats
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
- A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
- A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
- A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明发现,可以通过一能够可以保证在胃液中的快速溶出种方式制造和配制含有水不溶性药的药物组合物。有利的是,该制造工艺提供了显著提高的稳定性,因此得到的组合物具有比常规配制和加工的药物更长的保存期。
Description
本申请是申请日为2005年06月28日,国际申请号PCT/DK2005/000435,国家申请号为200580021580.1,发明名称为“水不溶性药快速释放药物组合物的制造方法及通过本方法得到的药物组合物”的申请的分案申请。
技术领域
本发明涉及药物配制,特别涉及提高水不溶性药的溶解性和溶出性的方法。本发明特别关注包括属于通常定义为NSAID(非甾体抗炎药)药用物质类的药用物质的组合物。特别关注的是具有在水中和胃液中的溶解性低,并有稳定性问题的特定的NSAID。这样的NSAID的一个例子是氯诺昔康(lornoxicam)。但是,具有在酸性媒介中的低溶解性和/或pKa低于约5.5的其他药用物质也可适于配制成本发明的组合物。本发明提供了具有显著提高的稳定性的口服制剂。
背景技术
要缓解病痛通常需要药物快速吸收进入血液循环。因此,对于口服制剂来说最重要的是,使药物在胃液中完全或部分溶解。进而,如果药物没有被胃黏膜吸收,那么它可以在进入高位肠道,如十二指肠时被吸收。十二指肠本身的液体数量有限,从而导致药物在十二指肠中的低溶解性,但是在肠液中弱酸可能是更易吸收的。
已经报导了一些方法,关于水中难溶性和弱酸性药物的口服制剂的制造和配方,其目的是获得在胃液中的快速的体内溶出。
一些文献采用了通过形成环糊精包合物来提高NSAID溶解性的方法。WO 9641646涉及配制为环糊精包合物的氯诺昔康的非胃肠道配方。该药物制剂可以作为用于配制的粉末或溶液存在。其全部例子都包括溶解步骤,并且该文献没有提及不使用水的配方的制备。
另外,WO 9532737涉及一种NSAID包合物,如氯诺昔康和环糊精。该制造工艺包括润湿步骤,因此该文献在配制过程中必然包括水的使用。
另一些文献采用了其他方法来提高NSAID的溶解性。例如,系列报导了这样的水不溶性药需要与碱性物质一起配方。进一步报导了,该制造工艺应该包括将包含药物和包含碱性物质的粉末与含水媒介接触,形成微粒组合物。
EP 1109534B1公开了一种含有治疗和/或预防活性物质的配方,其具有室温下0.1N盐酸中最高为约0.1%(w/v)的溶解度,该组合物以包括活性物质和碱性物质的粉末为基础,其与含水媒介接触形成的特定组合物。这样的组合物在0.1N盐酸中具有一个溶出速率,因此在溶出实验的前20分钟内,药物的至少50%是以不溶的形式存在的。重要的是,这说明在该专利中,如果在不发生活性物质和碱性物质间的含水接触的条件(即,无水条件)下对该两种组分进行处理,则不能获得快速的溶出速率。
WO 9912524涉及一种改进的多单元释药配方,其活性物质是一种NSAID。该配方的特点是,具有两部分的多单元,一个部分是速释,另一部分是缓释。速释部分相当于上述引用的文献EP 1109534(WO 15195)的速释配方。
JP 3240729和EP 792147也涉及配方,其中使用含水溶液将活性化合物与碱性物质一起制粒。
但是,目前,对于在水和碱性物质的存在下不稳定的药物,在制造工艺中使用含水溶液暴露出它们的各自问题。另一方面,以前的技术明确指出,要提供快速的体内溶出则需要湿法制粒。因此,需要提供一种在盐酸中有快速溶出性,同时表现良好稳定性的配方。
发明概要
本发明提供了一种药物组合物,用于口服给药,并且是通过利用最少量的液体,优选完全不使用液体和利用强力研磨以共研磨或等同的形式混合的工艺制造,以提供该活性药用物质(active drug substance)和溶出助剂(碱性物质)间紧密的物理接触。
虽然该口服制剂没有利用任何液体来制造,但其得到的产品具有与湿法制粒方式得到的产品相同水平的水含量。
令人惊讶的是,根据本发明制造的产品具有与水含量无关的明显改善的稳定性。
显然,共研磨工艺得到的产品仍然产生快速的体内溶出:活性药物材料在模拟胃液条件下具有快速的体外溶出速率,以便该活性药用物质的至少50%在体外溶出实验的前20分钟内被溶解。
因此,首先本发明涉及制造药物组合物的工艺和由此获得的药物组合物:该工艺包括以下步骤:
a)提供一种活性药用物质,其具有室温下0.1N盐酸中小于0.1%(w/v)的溶解度,或具有小于5.5的pKa;并且
b)提供一种以上的碱性物质;并且
c)不加入液体而通过共研磨将所述活性药用物质和所述碱性物质混合,并任意地
d)混合一种以上的药学上可接受的赋形剂并任意地
e)将c)或d)所述的混合物压制成片剂。
进而,本发明不仅涉及制造药物组合物的方法,还涉及稳定的药物组合物。
发明的详细描述
已经令人惊讶地发现,能够以某种方式制造和配制包括水不溶性药的药物组合物,保证该活性药用物质在胃液中的快速溶出,同时提供了改善该活性药用物质稳定性的环境。本发明中,该药用物质在制造过程中没有,或至少是最小程度地被暴露给任何液体或任何含水溶液。目前认为,由无水工艺得到的组合物导致了水含量小于湿法制粒后水含量的组合物。期待低水含量来提供潜在具有比常规配制和加工的药物更长的保质期的组合物。但是,根据本发明制造的组合物已经被证明具有与湿法制粒方式产生并随后被干燥的组合物相同水平的水含量。特别令人惊讶的是,本发明的共研磨工艺提供了一种显著改善的稳定性,而与水含量无关。同时,所提供的组合物表现出快速的体内溶出性,尽管以前的教导中强调活性物质和碱性物质应该通过水接触来提供快速的体内溶出性。因此,对于对水敏感的活性物质,该工艺是很有利的。
有利的是,所述共研磨工艺在商业上是很经济的,因为该工艺几乎不需要生产步骤。特别是,避免了以往制造方法中耗费人力的润湿步骤和随后昂贵的干燥步骤。进一步,避免了与生产设备空气除湿有关的特定需要。
首先,本发明提供了用于制造具有活性药用物质在胃液中的快速溶出性的口服制剂的工艺;该工艺包括以下步骤:
a)提供一种活性药用物质,其具有室温下0.1N盐酸中小于0.1%(w/v)的溶解度,或具有小于5.5的pKa;并且
b)提供一种以上的碱性物质;并且
c)不加入液体而通过共研磨将所述活性药用物质和所述碱性物质混合,并任意地
d)混合一种以上的药学上可接受的赋形剂并任意地
e)将c)或d)所述的混合物压制成片剂。
第二方面,本发明提供了用于制造具有活性药用物质在胃液中的快速溶出性的口服制剂的工艺;该工艺包括以下步骤:
a)提供一种活性药用物质,其具有室温下0.1N盐酸中小于0.1%(w/v)的溶解度,或具有小于5.5的pKa;并且
b)提供一种以上的碱性物质;并且
c)研磨所述碱性物质,但不加入液体,
d)将c)中得到的碱性物质与所述活性药用物质混合,并任意地
e)混合一种以上的药学上可接受的赋形剂并任意地
f)将d)或e)所述的混合物压制成片剂。
第三方面,本发明提供了用于制造具有活性药用物质在胃液中的快速溶出性的口服制剂的工艺;该工艺包括以下步骤:
a)提供一种活性药用物质,其具有室温下0.1N盐酸中小于0.1%(w/v)的溶解度,或具有小于5.5的pKa;并且
b)提供一种以上的碱性物质;并且
c)不加入液体而通过共研磨将所述活性药用物质和所述碱性物质和任意一种以上的赋形剂混合,并任意地
d)混合一种以上的药学上可接受的赋形剂并任意地
e)将c)或d)所述的混合物压制成片剂。
第四方面,本发明提供了用于制造具有活性药用物质在胃液中的快速溶出性的口服制剂的工艺;该工艺包括以下步骤:
a)提供一种活性药用物质,其具有室温下0.1N盐酸中小于0.1%(w/v)的溶解度,或具有小于5.5的pKa;并且
b)提供一种以上的碱性物质,其在水中具有至少40mg/ml的溶解度,并且平均粒径为1到400μm的范围,例如1到300μm,例如5到200μm;并且
c)将b)中得到的碱性物质与所述活性药用物质混合,并任意地
d)混合一种以上的药学上可接受的赋形剂,并且
e)将c)或d)所述的混合物压制成片剂。
也就是说,该构成是在不使用水的干燥条件下进行的。这样的口服制剂优选是固体或半固体的状态。
另一方面,本发明提供了快速释放活性成分的通常意义上的口服制剂,该口服制剂含有这里定义的活性药用物质,其与一种以上的碱性物质有紧密的物理接触。在其一个特殊方面,这里所述的制造工艺获得口服制剂。
进一步,该口服制剂可以进一步根据其稳定性来定义。虽然在该口服制剂的制造中避免了含水溶液,但所提供的组合物仍然可能具有与湿法制粒产生的组合物相同水平的水含量。
尤其令人惊讶的是,如实施例10的例示,当共研磨方式产生的产品与湿法制粒产生的产品比较时,与制造工艺无关,所有产品具有相同水平的水含量,但通过共研磨制造的产品具有显著改善的稳定性。对稳定性改善的机理还没有具体了解,但不限于特定理论,认为是在湿法制粒情况下制粒液体的撞击改变了活性药用物质的晶体结构。通过共研磨产生的组合物中则没有发生晶体结构的这一改变。因此本发明人等暗示,但不限于这一理论,以氯诺昔康为例,当药用物质与制粒液体接触时,该药用物质,在该例子中为氯诺昔康,部分溶解,随后凝固成更不稳定的形式。该更不稳定的形式可能就是该药用物质,例如活性药用物质的阿莫夫(amorf)形式。从氯诺昔康的有前景的稳定性结果推断,该工艺对于其他药用物质,例如包括噻嗪甲酰胺(thiazinecarboxamides)的其他NSAID是有利的。
被改善的稳定性在稳定性实验中得以证明,如实施例10所述,共研磨组合物与湿法制粒方式产生的产品进行了比较。在该实验中,氯诺昔康的降解产物,HN-10004被选作稳定性指示参数。在该例子中,共研磨是通过具有水平运动球体的球磨完成的。但是,可以确信共研磨的方式不影响稳定性,因为稳定性的决定性因素是活性药用物质是否与制粒液体接触。因此,这里记载的其他共研磨步骤也是适宜的。
在实验的开始点确定了片剂的水含量。所有组合物的水含量为相同水平,且具有湿法制粒产品的水含量低于其他两种组合物的趋势。目前,众所周知,与碱性物质结合的氯诺昔康的稳定性与片剂的低水含量有密切的关系。
在稳定性实验中,如实施例10所示,在超过6个月时间的几个检测点检测稳定性。实施例10中稳定性指示参数选为分解产物HN-10004。在所有检测点,批号17110431和17110432(co-milled)的HN-10004的数量低于批号10225671(湿法制粒)。
在所有检测点,尽管湿法制粒产品确实具有更低的水含量,但两种共研磨组合物的稳定性都在很大程度上优于湿法制粒产品。
在开始点,共研磨产品中的HN-10004数量也是更低的,这表示甚至在湿法制粒产品生产时也发生分解。
尤其令人惊讶的是,共研磨工艺因此导致了一种尽管水含量高但具有显著改善的稳定性的产品。
以氯诺昔康为模型物质论证共研磨工艺,并且其很可能适用于其他活性药用物质。这样的药用物质为典型的弱酸,碱性物质可以作为助溶剂发挥作用,并且共研磨工艺特别适用于有稳定性问题的活性药用物质。
本发明的适当的实施方式中,口服制剂进一步包括一种黏合剂,其不同于许多常规的制造工艺,在制造工艺中没有处于含水溶液或在使用前没有使用含水溶液进行预处理。因此,正如在显微镜,例如具有足够放大效果的扫描电子显微镜(SEM)下可以确定的那样,该黏合剂没有以碰状的状态存在。
可知,本发明的制造工艺和口服制剂可以按照以下方面描述其特征
●治疗活性物质的类型
●碱性物质的类型
●活性药用物质和碱性物质的混合工艺和得到的混合物
●活性药用物质在酸性溶液中的快速溶出性
●治疗活性成分的稳定性
这些内容将在下面进行说明。
在一些实施方式中,本发明的制造工艺和口服制剂可以进一步按照压片工艺描述其特征。例如,对于10mm圆形标准凹片,使用最小约4kN的力。
实施例的结果
该工艺中可以包括不同的共研磨设备。以下给出的是这里公开的共研磨设备、参数和实施例的概括。
实施例2,3,4和10涉及具有水平运动球体的球磨提供的共研磨。实施例2中使用的碱性物质是磷酸钠。使用了两种黏合剂;HPC和VA 64两者结合提供了快速溶出的最终片剂。在该例子中共研磨是通过中等力度和中等撞击时间提供的。在实施例3中,碱性物质是碳酸钠,研磨工艺也是具有水平运动球体的球磨。与实施例2相似,使用两种黏合剂,HPC和VA 64两者结合提供了快速溶出的最终片剂。最后,实施例4中使用精氨酸作为碱性物质提供速释片剂,其为与以磷酸钠获得的片剂相同的水平。通过实施例2和3所述的步骤获得的片剂,通过实施例10的稳定性实验进行检测。与已知制造方法得到的片剂相比,这些片剂表现出优良的稳定性。
对另一种原理的、也提供中等力度和中等撞击时间的共研磨,机械融合研磨进行了研究。实施例5中,使用来自Hosokawa Alpine的AMS-LAB机械融合装置进行共研磨后提供了片剂。该片剂可以包括磷酸钠,碳酸钠,精氨酸或赖氨酸作为碱性物质。所有组合物均快速溶出,有赖氨酸的产品表现出突出的快速溶出效果。两种组合物是以具有不同平均粒径的磷酸钠碱性物质为基础的,各自为203μm,40μm。虽然具有大粒径的产品和具有小粒径的产品都提供了可接受的结果,但具有小粒径产品的溶出明显是更快的。
为了论证低力度结合长撞击时间能够提供共研磨效果,在实施例5中使用赖氨酸和磷酸钠作为碱性物质制备片剂。另外,将以氯诺昔康:碱性物质为1∶20的摩尔比制备的产品与以1∶40的摩尔比制备的产品进行比较。所有产品表现出快速的溶出性,摩尔比对溶出速率没有影响。
最后,通过辊压提供结合短撞击时间的高力度。在实施例6中,通过来自Gerteis Maschinen+Processengineering AG的方式,使用碱性物质磷酸钠或赖氨酸提供片剂。以小平均粒径和大平均粒径的碱性物质为基础制备产品。所有产品都表现出快速的溶出性,粒径几乎没有受到该共研磨方式的影响。
或者,可以通过在用来共研磨的设备或其他合适设备中研磨碱性物质来确定,接着是简单的混合或混杂,随后压片,压片机在短撞击时间内提供了高力度。
实施例7中,以精氨酸作为碱性物质,在Hosokawa Alpine螺旋气流喷射型粉碎机(spiral jet mill)中研磨为平均粒径5μm,接着将各成分的混合物压制成片。产生的两种产品都表现出快速溶出性。
从这些实施例中可以推断出,如以往的技术所述,要提供具有快速溶出性的片剂,则需要将活性药用物质和碱性物质一起共研磨,或者先研磨碱性物质后压片或湿法制粒。为了论证这一陈述,按照以前的教导(例如,JP3240729或EP 1109534),即没有润湿步骤的湿法制粒制备了片剂。这一实验的详细描述在实施例9中,并且如该实施例中看到的,得到的片剂具有令人无法接受的慢溶出性。
结果,实施例证明,通过将在室温下0.1N盐酸中具有小于0.1%(w/v)溶解度或小于5.5的pKa的治疗活性药用物质与碱性物质一起共研磨,随意地接着混合其他赋形剂和随意地接着将这些成分的混合物压片,可以提供快速的溶出性。
或者,还可以按照这里所述的方法将碱性物质粉碎,随后与活性药用物质混合,随意地接着混合其他赋形剂并随后压片。
最后,可以通过活性药用物质与碱性物质和任意其他赋形剂一起共研磨,甚至接着进一步任意混合其他赋形剂并随后压片,来提供快速的溶出性。
治疗活性成分
原则上,对于任何具有在酸溶液中的不良溶解性的活性成分,为了提高最终组合物口服给药时在酸性溶液中的溶出性并因此保证药物在高位胃肠道中的快速吸收,都可以通过上述制造工艺进行加工。
根据本发明,活性成分为具有在0.1N盐酸中不良溶解性的治疗活性化合物,例如在0.1N盐酸中的溶解度小于0.1%(w/v)。或者具体讲,该治疗活性化合物具有小于5.5的pKa值,已知这样的化合物很难溶解在胃液中。另外,该活性成分可以定义为属于NSAID类,其特征是具有弱酸性。NSAID的例子为氯诺昔康和奈普生。
提到的大多数活性药用物质为弱酸,即具有低于约5.5的pKa值,例如约3.0到约5.5的范围,或约4.0到约5.0的范围。在此背景下提到,氯诺昔康的pKa值为约4.7,奈普生为约4.2,吲哚美辛为约4.5,布洛芬为约5.2,乙酰水杨酸为约3.5。而且,像上述提到的这些活性药用物质通常具有在pH低于pKa值的媒介中的不良溶解度。例如,室温下,氯诺昔康在pH为0.1N的盐酸中的溶解度为小于约1mg/100ml。活性药用物质,如乙酰水杨酸,吲哚美辛和奈普生,被视为在室温下几乎不溶于水和0.1N盐酸的物质。
本发明说明书中的术语“活性药用物质”与权利要求中的“治疗活性物质”,“治疗活性成分”和“治疗活性化合物”同义。
另外,本发明说明书中的术语“药物组合物”与权利要求中的“药物配方”,“配方”和“制剂”同义。
适用于本发明的组合物的活性药用物质的相应例子为通常的弱酸性物质,例如扑热息痛和/或NSAID物质如
-氨基芳基羧酸衍生物,例如苯乙氨茴酸,氟芬那酸,羟烟甲苯胺,甲氯芬酸,甲芬那酸,氟烟吗酯,尼氟酸,和托灭酸,
-芳基乙酸衍生物,例如醋氯芬酸,醋炎痛(acemetacin),氨芬酸(amfenac),溴芬酸,桂美辛(cimmetacin),双氯芬酸,依托度酸,芬替酸(fentiazac),葡卡美辛(glucametacin),吲哚美辛,氯苯唑酸,甲噻吩嗪乙酸(metiavinicacid),吲肟酸,氯氟吡唑酸,丙谷炎痛,舒林酸,噻拉米特,托耳米丁和苯酰吡酸钠,
-芳基羧酸,例如酮咯酸和氨苄噻吡酯,
-芳基丙酸衍生物,例如阿明洛芬(alminoprofen),贝尔洛芬,卡布洛芬,右布洛芬,芬布芬,非诺洛芬,氟诺洛芬,氟比洛芬,布洛芬,布洛新,酮洛芬,洛索洛芬,萘普生,奥沙普秦(oxaprozin),普拉洛芬(pranoprofen),吩噻嗪丙酸(protizinic acid),和噻洛芬酸(tiaprofenic acid),
-吡唑类,例如嘧吡唑(epirizole),
-吡唑啉酮类,例如苄哌吡酮(benzpiperylon),单苯保泰松(mofebutazone),羟基保泰松(oxyphenbutazone),保泰松(phenylbutazone),和雷米那酮(ramifenazone),
-水杨酸衍生物,例如水杨酸对乙酰氨苯酯(acetaminosalol),乙酰水杨酸,贝诺酯(benorylate),艾特斯雷特(eterisalate),苯吲柳酸(fendosal),水杨酸咪唑(imidazole salicylate),赖氨酸,乙酰水杨酸酯,水杨酸吗啉(morpholine salicylate),丙炔柳胺(parsalmide),水杨酰胺乙酸(salamidacetic acid)和双水杨酸酯(salsalate),
-噻嗪甲酰胺,例如安吡昔康,曲噁昔康,氯诺昔康,美洛昔康,吡罗昔康,和替诺昔康,
-其他例如布西拉明(bucillamine),丁环己巴比妥(bucolome),丁丙二苯肼(bumadizon),蒂弗浦胺蒂(diferenpiramide),双苯唑醇(ditazol),依莫法宗(emorfazone),萘丁美酮(nabumetone),尼美舒利(nimesulide),普罗喹宗(proquazone),阿伐斯丁(acrivastine)和吡罗昔康(例如β-环糊精包合物),其中NSAID可以是药学上可接受的盐或前药。
从市场的角度考虑,以下NSAID类特别引人注意:氯诺昔康,双氯芬酸,尼美舒利,布洛芬,吡罗昔康(piroxicam),吡罗昔康(β环糊精),奈普生,酮洛芬(ketoprofen),替诺昔康(tenoxicam),美洛昔康(meloxicam),托灭酸(tolfenamic acid),溴西泮(bromazepam),醋氯芬酸(aceclofenac),吲哚美辛,奈普酮(nabumetone),阿西美辛(acemetacin),氟烟吗酯,美洛昔康,氟布洛芬(flurbiprofen),噻洛芬酸(tiaprofenic acid),丙谷美辛(proglumetacin),甲灭酸(mefenamic acid),芬布芬(fenbufen),依托度酸(etodolac),托灭酸,舒林酸(sulindac),保泰松(phenylbutazone),非诺洛芬(fenoprofen),托美汀(tolmetin),乙酰水杨酸,右布洛芬(dexibuprofen),及药学上可接受的盐,复合物和/或前药及其混合物。
以下的NSAID尤其引人注意:吡罗昔康,美洛昔康,布洛芬,托灭酸和溴西泮。
其他有关的活性药用物质为COX-2(COX是环氧化酶的缩写)抑制剂,例如塞来考昔(celecosib)和氟舒胺(flosulide)。
目前,最优选的药用物质是氯诺昔康及其药学上可接受的盐,复合物和/或前药,如其酯。氯诺昔康可以作为唯一的药用物质或与其他药用物质,如阿片类或曲坦类联合存在于本发明的组合物中。
阿片类物质的相关例子有吗啡,氢吗啡酮,可待因,羟考酮,氢可酮,美沙酮,左啡诺,芬太尼,丁丙诺啡,酒石酸布托啡诺,地佐辛,盐酸纳布啡和哌替啶。
曲坦类物质的相关例子有甲氧氯普胺,舒马曲坦,利扎曲坦,纳拉曲坦,克米曲坦(colmitriptan),依立曲坦,阿莫曲坦,佐米曲坦和夫罗曲普坦。
在这些例子中,本发明的快速释放组合物包括NSAID物质作为治疗活性成分,该活性药用物质的数量符合重量的1到约1600mg。或者,该制剂可以含有等摩尔数量的其药学上可接受的盐。该制剂含有适当数量以提供充分等效的治疗效果。
本发明的优选实施方式中,活性成分为氯诺昔康。该药物是一种弱酸(pKa小于5.5),在0.1N盐酸中的溶解度小于0.1%(w/v),在水存在下容易降解。水存在下的降解倾向依赖于赋形剂的存在,例如碱性物质,并且特别依赖于如本说明书描述的制造工艺。
进一步,活性药用物质的溶出速率可以受到药用物质粒径的影响。因此,本发明的有利的实施方式中,该活性药用物质可以进而根据它的粒径来定义。可以利用激光衍射确定(例如,使用Malvern Mastersizer 2000)粒径分布。分别根据弗朗霍夫(Frauenhofer)和米氏(Mie)理论,计算粒径分布。作为预处理方法,首先将样品分散在表面活性剂溶液中。然后将预分散的一部分转移到分散池,伴随搅动何超声处理进行进一步的粒子分散。使悬浮液通过检测室。在检测过程中,保持搅动但关闭超声。
典型地,上述激光衍射确定的活性药用物质的粒径分布为,至少90体积%低于100μm,优选低于75μm,更优选低于50μm,例如约40μm。在一些实施方式中,粒径分布为,至少95体积%低于32μm,例如低于20μm,更优选低于10μm。在其他实施方式中,粒径分布为,至少80体积%低于10μm。
但是,可以理解的是,使用低范围的粒径在实际中可能是不合适的。因此,本发明更有利的实施方式中,活性药用物质的粒径分布为,如激光衍射所确定的,至少90体积%的活性药用物质具有0.1μm以上的粒径。
在一些实施例中使用了平均粒径,D(v;0.5)(μm)。典型地,该平均粒径涉及赋形剂,例如碱性物质的平均粒径。通过平均粒径来理解激光衍射的确定的粒径分布,其中,粒径分布为,50%的粒子为平均粒径以上,50%为平均粒径以下,并且此分布是根据体积确定的。
碱性物质
如上所述,本发明的口服制剂应该进一步含有碱性物质。该碱性物质与活性药用物质,例如氯诺昔康的物理接触是很重要的。认为,该碱性物质为活性药用物质提供了微环境,以便当组合物处于酸性溶液或水中时,帮助活性药用物质在酸性溶液中溶出。
典型地,活性药用物质与碱性物质的摩尔比的范围为1∶100到1∶1,优选所述摩尔比为1∶80,1∶60,1∶40或1∶30,更优选1∶20。在其他实施方式中,活性药用物质与碱性物质的摩尔比为1∶10。在碱性物质为氨基酸或其衍生物,例如赖氨酸,组氨酸或精氨酸或其衍生物的实施方式中,1∶10的摩尔比是特别有利的。
这里所用的术语“碱性物质”包括,当室温下以约10mg/ml的数量被溶于水时,提供8~14,优选8~13的碱性pH的物质。
所以,术语“碱性物质”包括有机酸或无机酸的相应碱,例如以药学上可接受的有机酸或无机酸的盐及其混合物,有机胺和一些氨基酸或其衍生物的形式提供的。
典型地,衍生相应碱的有机酸或无机酸具有4~14范围的pKa。
相关的碱性物质如表1所列。
表1:碱性物质列表
*此表中的pKa值为大概数值,且为酸的pKa。
本发明的一个实施方式中,碱性物质为有机酸或无机酸的盐或其混合物,该有机酸或无机酸的pKa为4~14的范围,优选6~13.5的范围,更优选7~13的范围,最优选8~13的范围,例如8.5~13,例如9~13,例如9~12.5。
本发明的一些实施方式中,碱性物质为无机酸盐,该无机酸选自碳酸或磷酸,例如碳酸(hydrogencarbonic acid),磷酸(dihydrogenic phosphoric acid)和磷酸(hydrogenic phosphoric acid)。
也就是说,该盐具有选自碳酸根,磷酸根和磷酸氢根的阴离子和选自钠,钾,钙,镁等土金属的阳离子,例如含有选自CO3 2-,HPO4 2-,PO4 3-的阴离子和选自Na+,K+,Ca2+,Mg2+的阳离子。
典型地,无机酸盐选自碳酸钠,磷酸氢二钠和磷酸钠。典型地,除有意的目的外,因为碳酸氢钠有产生气泡的效果,因此是不实用的。
本发明一些实施方式中,碱性物质为有机酸盐,该有机酸选自柠檬酸,马来酸或醋酸。也就是说,该盐具有选自醋酸盐(acetate),酸式柠檬酸盐(hydrogencitrate),柠檬酸盐(citrate),酸式马来酸盐(hydrogenmaleate)或马来酸盐的阴离子。典型地,该有机酸盐为醋酸钠,柠檬酸钠,柠檬酸氢二钠或马来酸钠,优选柠檬酸钠。
本发明的其他实施方式中,碱性物质为选自羟胺,二乙胺,三乙胺或肼的有机胺。
本发明的其他的实施方式中,碱性物质为氨基酸,例如组氨酸,赖氨酸或精氨酸。
进一步期望,该碱性物质应该可溶于水,例如至少遵从溶于水的保守标准:1份碱性物质能够溶于最多100份水中。优选,1份碱性物质溶于最多30份水中。
而且,可以理解的是,碱性物质应该以固体形式提供,例如以粉末、微粒等的形式。
工艺
如上所述,本发明的工艺包括第一步骤为,利用机械方法将活性药用物质与碱性物质混合。重要的是,该混合步骤有一个目的,即保证活性药用物质和碱性物质间的紧密物理接触,以便获得期望的微环境。为了保证紧密的物理接触,不进一步加入赋形剂,并且在1∶100至1∶1的摩尔比范围内使用活性药用物质与碱性物质可能是适宜的。
典型地,所述混合步骤的目的不是影响活性药用物质的粒径。在一些例子中,当用于粒径100μm以上时,可以期望强力混合可以降低碱性物质的粒径。
重要的是,混合应该在无液体,例如含水液体,水,有机溶剂和水的混合物的环境下进行,以便提供潜在减少活性药用物质降解的环境。因此,该工艺中不包括常规湿法制粒的任何步骤。
该混合是通过机械加工进行的,其将能量转移到活性药用物质和碱性物质的混合物中,以便使活性药用物质和碱性物质处于紧密的物理接触,其比微粒状态下常规混合所预期的接触要紧密得多。得到的微粒体包括彼此充分均匀混合的活性药用物质和碱性物质,但不是以分子分散在彼此中。因此,应该理解的是,得到的微粒体包括的每个要素(碱性物质和活性药用物质)是独立的微粒。
原则上,可以使用任何能够得到这里所定义的微粒体的机械加工方法。通常,机械加工需要强力混合,如共研磨所提供的。术语“共研磨”的意思是,两种以上的物质的高强度机械混合,其使两种物质处于彼此紧密的物理接触,比使用常规的混合步骤,如翻转混合步骤所得到的更为紧密。
这里所用的术语“共研磨”包括能够获得与共研磨所获得的微粒体相同的微粒体的任何方法,例如干法制粒下的混合,例如这里讨论的辊压。
共研磨工艺优选仅应用于活性药用物质和碱性物质,但如果能够获得快速溶出则也可以加入少量的其他成分。在碱性物质有一定粘度,发现与使用某些氨基酸作为碱性物质有关的实施方式中,加入少量的其他成分是有利的,例如加入无水磷酸氢钙(CaHPO3),磷酸钠(Na3PO4),硅酸铝镁,氧化镁,碳酸钙(CaCO3),二水合硫酸钙(CaSO4,2H2O),山梨醇或滑石。在优选的实施方式中,共研磨是对由必要的活性药用物质和碱性物质组成的混合物进行的。
在一个实施方式中,研磨为仅对碱性物质进行的,并且该研磨是由与共研磨或其他的合适设备相同的方法所提供的。典型地,共研磨得到碱性物质的平均粒径为1到400μm的范围,例如1到300μm,例如5到200μm。碱性物质研磨后,将该物质与活性药用物质混合,该活性药用物质至少95体积%具有32μm以下的平均粒径,例如20μm以下,或最优选10μm以下。在其他的实施方式中,粒径分布为,至少80体积%具有10μm以下的粒径。该混合中,混合步骤并没有暗示对混合物施加很强的力度,而知识将组分混合。混合后,压制成片,碾压具有使活性药用物质和碱性物质成为与不同于共研磨所提供的紧密接触的效果。
本发明的一个实施方式中,机械加工为共研磨。共研磨可以通过使用标准研磨设备而得到,这样的设备如锤式粉碎机(例如,Fitz Patrick提供的FitzMill)。共研磨工艺也可以使用球磨进行(例如,Fritz研磨机),其为具有水平运动球体的球磨。另一个原理是具有垂直运动的球体的球磨,如可以自Hosokawa得到的Struers球磨机。机械融合设备(Hosokawa提供)或MicrosRing Mill。最后,辊式碾压机可以提供共研磨,例如来自Gerteis Maschinen+Processengineering AG的
因此,术语“共研磨”被理解为一个工艺,其导致氯诺昔康和一种碱性物质间的紧密接触。该接触可以通过当使用滚筒碾压时,利用相对高的力和相对短时间的碰撞实现的。当使用辊压时,碾压力度特征性地为6~14kN/cm,具有小于1分钟的碰撞时间。压片也可以提供结合相对短的碰撞时间的相对高的力。典型地,对于标准的10mm凹型圆片,压片提供4kN以上的力和小于1分钟的碰撞时间。或者,使用结合相对长的碰撞时间的相对低的力来提供相同程度的共研磨。例如一个实施例中,具有垂直运动的球体的球磨提供了低力度,后者则需要相当长的碰撞时间。当由机械融合或具有水平运动球体的球磨提供中等力度时,也可以使用中等长度的碰撞时间。如果该碱性物质具有小粒径,则这样的物理接触能够由简单的研磨和随后的压片来实现。所述的小粒径可以通过研磨获得。
球磨
利用球磨进行的共研磨可以分为,具有水平运动球体的球磨或具有垂直运动球体的球磨。利用由水平运动球体实现的球磨可以提供中等强度的力,并因而需要中等的碰撞时间,例如5到30分钟。适用于实现具有水平运动球体的球磨的一个例子是Fritz研磨机。具有垂直运动球体的球磨提供了低力度,并因此需要长的碰撞时间。适用于实现具有垂直运动球体的球磨的一个例子是Struers球磨机。
机械融合
基本的工作原理是,利用一个转轴使粉末循环流动,同时当遇到压力头时接受强压力。该过程以高速重复,从而使粉末形成微粒体。其设备的一个例子是来自Hosokawa Alpine的AMS-LAB机械融合装置。
辊压
辊压的工作原理是,在2个旋转滚筒间挤压粉末,制成固体片,随后在滤网中碾压形成微粒体。在该微粒体中,粉末间得到紧密的机械接触。设备的一个例子是来自Gerteis Maschinen+Processengineering AG的
这里所用的术语“微粒化”是指,由研磨工艺得到具有平均粒径约5μm以下的微粒。
术语“rpm”的意思是“每分钟的旋转”。该术语用于特征性地描述设备可动部分,例如混合设备的刀片或溶出设备的桨杆的转数。
术语“滤网尺寸”的意思是滤网网眼的直径。
术语“RH”的意思是“相对湿度”,特征性地描述特定环境空气中存在的水蒸气的数量。
原则上,本发明得到的活性药用物质和碱性物质的混合物(共研磨混合物)可以用来制造口服给药的制剂。也就是说,不进一步加入药学上可接受的赋形剂。
但是,在本发明的一些实施例中,该工艺包括另一个步骤,其包括利用常规混合,例如翻转混合,向所述微粒体中混合一种以上的药学上可接受的赋形剂。因此,本发明的一个口服制剂可以进一步包括一种以上的药学上可接受的赋形剂,例如填充剂(稀释剂)、黏合剂、崩解剂、助流剂、着色剂等。制剂经常含有填充剂、黏合剂、崩解剂、助流剂、着色剂或一种以上赋形剂的组合。
例如,为了提供片剂、丸剂、胶囊剂、药粉(sachet)等形式的制剂,可以选择更多药学上可接受的赋形剂。
所以,本发明的一个优选实施方式中,为了得到片剂,该工艺进一步包括在压片条件下碾压微粒体的步骤。利用压片机将粉末压制成微粒体改善流动性,其可以进一步改善活性物质的溶出性。
在一个实施方式中,更多的药学上可接受的赋形剂为黏合剂,优选选自纤维素衍生物、糖精或聚维酮的亲水黏合剂。典型地,只要得到的片剂在37℃水中的崩解时间小于30分钟,则可以使用任何黏合剂,优选崩解时间小于15分钟,更优选小于5分钟。
因此,本发明的另一个方面涉及用于口服给药的药物组合物,其包括:
-活性药用物质,其于室温下0.1M盐酸中的溶解度小于0.1%(w/v)或具有小于5.5的pKa值;
-一种以上的碱性物质;和
-亲水聚合物形式的黏合剂,例如纤维素衍生物、糖精或聚维酮。
溶出性质
与以往所知的相比,显然,利用不向包括活性药用物质和碱性物质的微粒体中加入液体,例如含水液体的工艺,可以得到活性药用物质的快速溶出。
因此,在本发明的一个实施方式中,任意混合了更多赋形剂的微粒体或活性药用物质与碱性物质成分的混合物,具有体外溶出特征,当使用1300ml在37℃下平衡的0.1N盐酸或0.07N盐酸作为溶出媒介,使用50rpm搅拌速率的USP桨式溶出仪II进行溶出实验时,其特征是,在溶出实验开始后20分钟的时间点,至少50%(w/w)的活性物质是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。
在另一个实施方式中,使用的溶出实验方法的搅拌速率为150rpm,但其他保持与上述相同的参数。药物组合物的体外溶出特征的特征是,在溶出实验开始后20分钟的时间点,至少50%(w/w)的活性物质是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。
适宜的是,得到的微粒体或各成分混合物具有体外溶出特征,其特征是,在溶出实验开始后20分钟的时间点,至少55%(w/w),例如至少60%(w/w),至少65%(w/w),至少70%(w/w),至少75%(w/w),或至少80%(w/w)的活性物质是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。
如上所述,可以向微粒体中加入进一步的药学上可接受的赋形剂,例如为了进一步改善溶出速率。
在本发明的优选实施方式中,微粒体被压制成片。本发明提供了证据,关于进一步的压制微粒体的步骤提供了氯诺昔康在0.1N盐酸中的更快的溶出。
因此,在另一个实施方式中,得到的片剂具有体外溶出特征,当使用37℃下平衡的0.1N盐酸作为溶出媒介,使用50rpm搅拌速率的USP桨式溶出仪II进行溶出实验时,其特征是,在溶出实验开始后20分钟的时间点,至少75%(w/w)的活性物质是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。
优选得到的片剂具有体外溶出特征,其特征是,在溶出实验开始后20分钟的时间点,至少80%(w/w),例如至少85%(w/w),至少90%(w/w),至少95%(w/w)的活性物质是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。
稳定性
本发明的口服制剂的保存期至少与加入含水液体加工的制剂相同。在开发阶段,令人惊讶地表现出,尽管水含量相同,但共研磨组合物的稳定性显著优于常规制备的组合物。因此,本发明特定的实施方式涉及含有与碱性物质物理接触的氯诺昔康的口服制剂,其中该口服制剂关于氯诺昔康是化学上稳定的,如于25℃、60%RH的暗处储存至少3个月后,口服制剂中存在至少85重量%的氯诺昔康。储存可以是在密封容器,泡型包装材料或开放容器中。优选在上述条件下储存至少6个月,优选多于12个月,更优选多于24个月,最优选多于36个月的后,所述组合物或制剂中存在至少85%(w/w),优选90%(w/w),更优选至少95%(w/w),更优选至少98%(w/w)的氯诺昔康。
本发明的另一个定义稳定性的方式涉及,所述氯诺昔康口服制剂中降解产物或杂质的含量。于25℃、60%RH的暗处储存至少3个月,例如3个月后,确定存在于口服制剂中的降解产物的含量。储存可以是在密封容器,泡型包装材料或开放容器中。优选的是,口服制剂中降解产物的总量为小于氯诺昔康初始数量的15%,更优选小于10%,进一步优选小于5%,最优选小于2%(w/w)。
这使得保存期大于6个月,优选大于12个月,更优选大于24个月,最优选大于36个月。
有理由相信,当按照本发明,使用如NSAID类的其他活性药用物质,例如噻嗪碳酰胺类,配制组合物时,这些其他活性药用物质也将遇到上述稳定性的要求。
进一步的赋形剂
如上所述,本发明的口服制剂,除碱性物质外,还包括很多附加的药学上可接受的赋形剂,例如溶剂,表面活性剂,黏合剂,填充剂,崩解剂,包衣剂,稀释剂,助流剂,稳定剂,润滑剂,人工甜味剂,矫味剂,缓冲剂或着色剂。
也可以加入崩解剂,例如褐藻酸-褐藻酸盐,羧甲基纤维素钙,羧甲基纤维素钠,交联聚维酮,羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素(HPMC),纤维素衍生物,如低取代羟丙基纤维素(例如可以从Shin-Etsu Chemical Co.得到的LH11,LH 20,LH 21,LH 22,LH 30,LH 31,LH 32)和微晶纤维素,波拉克林钾或钠(polacrilin potassium or sodium),聚丙烯酸,波拉克波弗(polycarbofil),聚乙二醇,聚乙烯醋酸酯,聚乙烯吡咯烷酮(例如CL,CL-M,CL,XL,XL-10);羧甲基淀粉钠(例如和),交联羧甲纤维素钠(即交联羧甲纤维素钠盐;例如Ac-Di-),羧基乙酸淀粉钠,淀粉(例如马铃薯淀粉,玉米淀粉,稻淀粉),预胶淀粉。
对于本领域技术人员来说值得庆幸的是,可以期望可压制的片剂在30分钟内降解,更期望在15分钟内降解,最期望在5分钟内降解;因此,所用的崩解剂优选引起片剂在30分钟内降解,更优选15分钟内,最优选5分钟内。
可以引入填充剂/稀释剂/黏合剂。例如糊精,麦芽糖糊精(例如5和10),右旋糖,果糖,葡萄糖,纤维醇,赤藻糖醇,益寿糖(isomalt),乳糖醇,(例如喷雾干燥乳糖,α-乳糖,β-乳糖,各种等级的Microtose或Fast-麦芽糖醇,麦芽糖,甘露糖,山梨糖醇,蔗糖,塔格糖,海藻糖,木糖醇,低取代羟丙基纤维素(例如可以从Shin-EtsuChemical Co.得到的LH 11,LH 20,LH 21,LH 22,LH 30,LH 31,LH 32),微晶纤维素(例如各种等级的如PH101,PH102或PH105,P100,MingandSolka-),淀粉或改良淀粉(例如马铃薯淀粉,玉米淀粉,稻淀粉,预胶淀粉),聚乙烯吡咯烷酮,聚乙烯吡咯烷酮/醋酸乙烯共聚物,琼脂(例如藻酸钠),磷酸氢钙,磷酸钙(例如碱式磷酸钙,磷酸氢钙),硫酸钙,羧基烷基纤维素,dextrates,磷酸氢钙(dibasic calcium phosphate),明胶,阿拉伯胶,羟丙基纤维素,羟丙基甲基纤维素,碳酸镁,氯化镁,甲基纤维素,聚乙二醇,聚氧化乙烯,多聚糖例如右旋糖苷,氯化钠,磷酸钠。
可以引入助流剂和润滑剂,例如具有高熔点的硬脂酸,碱式硬脂酸,滑石,蜡和甘油,氢化植物油,硅胶,硬脂基延胡索酸钠,聚乙二醇和烷基硫酸盐。
适宜的润滑剂包括滑石,硬脂酸镁,硬脂酸钙,硬脂酸,氢化植物油等。优选使用硬脂酸镁。
可以引入表面活性剂,例如非离子型(例如,聚山梨酯20,聚山梨酯21,聚山梨酯40,聚山梨酯60,聚山梨酯61,聚山梨酯65,聚山梨酯80,聚山梨酯81,聚山梨酯85,聚山梨酯120,失水山梨醇单异硬脂酸酯,失水山梨醇单月桂酸酯,失水山梨醇单棕榈酸酯,失水山梨醇单硬脂酸酯,失水山梨醇单油酸酯,单油酸甘油酯和聚乙烯醇),阴离子型(例如,e.g.,多库酯钠和十二烷基硫酸钠)和阳离子型(例如,苯扎氯胺,苄索氯铵和溴棕三甲胺)或它们的混合物。
其他适宜的药学上可接受的赋形剂可以包括着色剂,矫味剂和缓冲剂。
只要包衣只是为了提高可吞咽性、外观、稳定性或为了减少粉末问题而不会充分延迟活性药用物质从组合物中的释放,则可以对本发明的组合物进行薄膜包衣。
可以使用的薄膜包衣有例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如HPMC E5,HPMC E15),羟乙基纤维素,羟丙基纤维素,葡聚糖(polydextrose)和麦芽糖糊精,从Seppic S.A.获得的SepifilmTM和SepifilmTM LP,从Shin-EtsuChemical Co获得的
可以引入附加的薄膜,例如乙酰化单甘酯,乙酰三丁基(acetyltributyl),乙酰枸橼酸三丁酯,乙酰枸橼酸三乙酯,苯甲酸苄酯,硬脂酸钙,蓖麻油,鲸蜡醇,三氯叔丁醇,胶体二氧化硅,邻苯二甲酸二丁酯,癸二酸二丁酯,草酸二乙酯,苹果酸二乙酯,马来酸二乙酯,丙二酸二乙酯,富马酸二乙酯,邻苯二甲酸二乙酯,癸二酸二乙酯,琥珀酸二乙酯,邻苯二甲酸二甲酯,邻苯二甲酸二辛酯,甘油,三丁酸甘油酯,三乙酸甘油酯,glyceryl behanate,单硬脂酸甘油酯,氢化植物油,卵磷脂,亮氨酸,硅酸镁,硬脂酸镁,聚乙二醇,丙二醇,聚山梨酯,硅,硬脂酸,滑石,氧化钛,三醋汀,枸橼酸三丁酯,枸橼酸三乙酯,硬脂酸锌,蜡。
所用术语的说明
术语“保存期”是指时间段,在该时间段内组合物中的治疗活性物质在周围环境,例如25℃和60%RH(相对湿度)下是稳定的,如,所述物质初始数量的至少90%,优选95%,更优选98%在特定保存期内仍存在于该组合物中。
术语“快速释放”、“速释”或“强力释放”是指改良的释放,其组合物中的活性药用物质的释放和吸收都很快。更具体地,术语“快速释放”、“速释”或“强力释放”的意思是对于组合物,当经历上述的溶出方式时,该活性物质的至少约50%(w/w)在实验的头20分钟内溶解。
术语“配制”是指,使用所述组合物制造药物制剂时,进行赋形剂,载体,媒质,溶剂,助溶剂,防腐剂,着色剂,矫味剂等的选择。术语“配制”进一步涉及用于组合物传递的设备的选择或用于组合物给药或储存的容纳设备。
术语“药学上可接受的赋形剂”是指在某种意义上为惰性的材料,其本身没有任何治疗和/或预防作用。药学上可接受的赋形剂可以被加入该活性药用物质,为的是能够获得具有适宜技术特征的药物配方。
术语“NSAID类”或“NSAID物质”是指一组药物,其属于非甾体抗炎药及其药学上可接受的盐,前药和/或其复合物和其混合物。
术语“阿片类”或“阿片物质”是指一组物质,其药学上可接受的盐,前药和/或其复合物和混合物,由于其有效、易于剂量滴定和良好的风险利益比,而在适度管理下用于治疗重度疼痛。阿片类通过在CNS内外与特定受体结合而引起痛觉丧失。
术语“曲坦类”或“曲坦物质”是指一组药物,及其药学上可接受的盐,前药和/或其复合物和混合物,其为5-羟色胺(5-HT)受体激动剂。曲坦类对于缓解偏头痛是很有效的,但不预防未来的侵袭或减少发病频率。
进一步的实施方式
一个内容是通过说明书定义的工艺获得的药物组合物,一个实施方式中,该药物组合物包括:
-NSAID和;
-氨基酸及其衍生物
另一个实施方式中
-活性药用物质是安吡昔康(ampiroxicam),曲噁昔康(droxicam),氯诺昔康,美洛昔康(meloxicam),吡罗昔康(piroxicam),替诺昔康(tenoxicam),溴西泮,布洛芬,托灭酸或右布洛芬或它们药学上可接受的盐或前药;
-碱性物质是组氨酸,赖氨酸或精氨酸。
另一个实施方式中
-活性药用物质是氯诺昔康或其药学上可接受的盐或前药;
-碱性物质是组氨酸,赖氨酸或精氨酸。
另一个实施方式中
-活性药用物质是氯诺昔康;
-碱性物质是组氨酸,赖氨酸或精氨酸。
另外,用于口服给药的药物组合物包括:
-NSAID或其药学上可接受的盐或前药;
-一种以上的碱性物质,其为一种含有选自CO3 2-,HPO4 2-,PO4 3-的阴离子和选自Na+和K+的阳离子的盐;
-和亲水聚合物形式的黏合剂
进一步,用于口服给药的药物组合物包括:
-NSAID或其药学上可接受的盐或前药;
-一种以上的氨基酸或其衍生物
这方面内容的一个实施方式中,氨基酸是组氨酸,赖氨酸或精氨酸。
后两个方面的实施方式中,NSAID是安吡昔康,曲噁昔康,氯诺昔康,美洛昔康,吡罗昔康,替诺昔康,布洛芬或右布洛芬或它们的药学上可接受的盐或前药。
后两个方面的实施方式中,NSAID是氯诺昔康或其药学上可接受的盐或前药。
后两个方面的实施方式中,NSAID是氯诺昔康。
后两个方面的实施方式中,该组合物具有体外溶出特征,当使用37℃下平衡的0.1N盐酸作为溶出媒介,使用50rpm搅拌速率的USP桨式溶出仪II进行溶出实验时,其特征是,在溶出实验开始后20分钟的时间点,至少50%(w/w)的活性物质是以溶解的形式存在于溶解媒介中的。
实施例
以下的非限制性实施例用于说明本发明。
实施例1
得到的微粒体和口服制剂的溶出度
用于检测氯诺昔康从片剂中释放的溶出方法
溶出方法
以下的溶出方法用于模拟胃内环境:
设备: 安装有桨杆的USP溶出仪2(如USP 27<711>中所述)
过滤器: Whatman的GF/F玻璃纤维
溶出介质:1300ml的加入了2g/l氯化钠的0.1N HCl(实施例2和3)
或1300ml的加入了2g/l氯化钠的0.07N HCl(实施例4
至11)
搅拌速率:50rpm(实施例2和3)或150rpm(实施例4至11).
温度: 37℃±0.5℃
样品: 每5分钟采样,持续至少60分钟
定量: 使用装备有10mm试管且检测波长378nm的紫外/可见分
光光度计确定每个样品中氯诺昔康的浓度。E1cm1%:587.0。
以n=3.检测每个样品
实施例2
氯诺昔康和磷酸钠共研磨对于氯诺昔康在酸溶液中溶出的影响
本实施例中,共研磨是利用具有水平运动球体的球磨完成的。
成分:
1.氯诺昔康 8mg/片
2.磷酸钠(Na3PO4) 78mg/片
3.微晶纤维素 96mg/片
4.无水磷酸氢钙 110.4mg/片
5.低取代羟丙基纤维素 48mg/片
6.黏合剂(a或b) 16mg片
a)羟丙基纤维素(HPC-L-fine)
b)乙烯吡咯烷酮烷酮-醋酸乙烯酯
7.硬脂酸钙 1.6mg/片
总核心质量: 358mg
每批尺寸:约750g
氯诺昔康和磷酸钠数量的摩尔关系为1∶20。
使用Fritsch研磨机(型号06.002.00;具有水平运动球体的球磨),氯诺昔康(1)和磷酸钠(2)共研磨5分钟。使用5分钟25rpm的Erweka翻转混合机,向1和2的共研磨混合物中进一步混入成分(3),(4),(5),(6)和(7)。
使用Korsch 106压片机和10.0mm圆形凹型冲模孔,将得到的混合物(“成分1至7的混合物”)压制成片。
对“成分1至7的混合物”和得到的片剂进行实施例1方法的溶出实验。
表2
“成分1至7的混合物”和相应片剂的溶出结果
*研究过程的后期阶段,该溶出方法由于给出过高的值而证明是有误的。在最后的体积中列出了校正值。
由表2可以得知,通过使用氯诺昔康和磷酸钠的共研磨,得到氯诺昔康在酸性溶液中的快速溶出,其中,在体外溶出实验开始后20分钟的时间点,大于50%的氯诺昔康从“成分1至7的混合物”中溶出。而且,可以推断,将“成分1至7的混合物”压制成片的过程导致氯诺昔康在溶出实验开始后20分钟的更高的溶出。我们认为其原因是,压片过程可能加强了氯诺昔康和磷酸钠之间的接触。
实施例3
氯诺昔康和碳酸钠共研磨对于氯诺昔康在酸溶液中溶出的影响
本实施例中,共研磨是利用具有水平运动球体的球磨完成的。
成分:
1.氯诺昔康 8mg/片
2.十水碳酸钠(Na2CO3,10H2O)) 136.2mg/片
3.微晶纤维素 96mg/片
4.无水磷酸氢钙 110.4mg/片
5.低取代羟丙基纤维素 48mg/片
6.黏合剂(a或b) 16mg片
a.羟丙基纤维素(HPC-L-fine)
b.乙烯吡咯烷酮烷酮-醋酸乙烯酯
7.硬脂酸钙 1.6mg/片
总核心质量: 416.2mg
每批尺寸:约750g
氯诺昔康和碳酸钠数量的摩尔关系为1∶20。
如实施例2所述制造“成分1至7的混合物”和相应片剂,并按照实施例1进行溶出实验。
获得以下的溶出结果:
表3
“成分1至7的混合物”和相应片剂的溶出结果
*研究过程的后期阶段,该溶出方法由于给出过高的值而证明是有误的。在最后的体积中列出了校正值。
该结果与实施例2得到的结果一致,因此表示氯诺昔康和碳酸钠共研磨也可以得到在酸性溶液中的快速溶出。
实施例4
氯诺昔康和精氨酸共研磨对于氯诺昔康在酸溶液中溶出的影响
本实施例中,共研磨是利用具有水平运动球体的球磨完成的。
成分:
成分 | %(w/w) | |
1 | 氯诺昔康 | 2.0 |
2 | 精氨酸 | 18.7 |
3 | 微晶纤维素,型号102 | 20.8 |
4 | 二水磷酸氢钙CaHPO4,2H2O | 47.8 |
5 | 低取代羟丙基纤维素 | 10.4 |
6 | 硬脂酸钙 | 0.3 |
片重(mg) | 313 | |
碱性物质的粒径D(v;0.5)(μm) | 187μm |
氯诺昔康和精氨酸数量的摩尔关系为1∶20。
如实施例2所述制片,并按照实施例1进行溶出实验。
表4.所得到的片剂的溶出度
碱性物质种类 | %(w/w)20分钟时溶出的氯诺昔康 |
精氨酸 | 78.0 |
由表4可知,与实施例9(以前的无湿法制粒步骤的工艺)相比,当使用具有水平运动球体的球磨对氯诺昔康和精氨酸进行共研磨时,能够显著提高20分钟时溶出的数量。
实施例5
机械融合的研磨方法对氯诺昔康在酸性溶液中的溶出度的影响
成分:
成分 | 批次17030531%(w/w) | 批次17030532%(w/w) | 批次17030534%(w/w) | 批次17030537%(w/w) | 批次17030538%(w/w) | |
1 | 氯诺昔康 | 1.7 | 1.7 | 2.8 | 2.6 | 2.3 |
2 | 碳酸钠,Na2CO3 | 17.9 | ||||
2 | 磷酸钠Na3PO4 | 19.0 | 19.0 | |||
2 | 精氨酸 | 18.1 | ||||
2 | 赖氨酸 | 18.4 | ||||
3 | 微晶纤维素,型号102 | 20.8 | 20.8 | 20.8 | 20.8 | 20,8 |
4 | 二水磷酸氢钙CaHPO4,2H2O | 47.8 | 47.8 | 47.8 | 47.8 | 47.8 |
5 | 低取代羟丙基纤维素 | 10.4 | 10.4 | 10.4 | 10.4 | 10.4 |
6 | 硬脂酸钙 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 |
片重(mg) | 314 | 306 | 278 | 298 | 244 | |
碱性物质的平均粒径D(v;0.5)(μm) | 203 | 40 | 48 | 68 | 46 |
氯诺昔康和碱性物质数量的摩尔关系为1∶20。
如实施例2所述制片,并按照实施例1进行溶出实验。
使用Hosokawa Alpine的AMS-LAB机械融合装置对碱性物质(2)和氯诺昔康(1)进行共研磨。
●时间:3-30分钟
●转速:1300-1500
●温度:20-45℃
混入(3)至(6)列出的剩余成分,并压制成直径10mm的片。按照实施例1进行溶出实验。
表5.得到的片剂的溶出结果
碱性物质的类型 | 批号. | %(w/w)20分钟时溶出的氯诺昔康 | 平均粒径D(v;0.5)(μm) |
磷酸钠,Na3PO4 | 17030531 | 57.0 | 203 |
磷酸钠,Na3PO4 | 17030532 | 67.2 | 40 |
碳酸钠,Na2CO3 | 17030534 | 63.2 | |
精氨酸 | 17030537 | 62.3 | |
赖氨酸 | 17030538 | 80.1 |
由表5可知,与实施例9(之前的无湿法制粒步骤的工艺)相比,当通过机械融合对氯诺昔康和精氨酸进行共研磨时,能够显著提高20分钟时溶出的数量。当使用精氨酸、磷酸钠货碳酸钠时,可以看到对溶出度的正性影响。而且,该结果说明,当使用机械融合时,碱性物质的小平均粒径对溶出度有正性影响。该结果也证明,共研磨得到的含有磷酸钠的混合物中,具有小平均粒径碱性物质的产品与具有相对大的平均粒径相比,溶出更快。
实施例6
辊压的共研磨方法对氯诺昔康在酸性溶液中的溶出度的影响
成分:
成分 | 批13050534%(w/w) | 批13050535%(w/w) | 批13050543%(w/w) | 批13060531%(w/w) | 批13060534%(w/w) | |
1 | 氯诺昔康 | 1.7 | 1.7 | 2.3 | 2.3 | 2.3 |
2 | 磷酸钠Na3PO4 | 19.0 | 19.0 | |||
2 | 赖氨酸 | 18.4 | 18.4 | 18.4 | ||
3 | 微晶纤维素,型号102 | 20.8 | 20.8 | 20.8 | 20.8 | 20.8 |
4 | 二水磷酸氢钙CaHPO4,2H2O | 47.8 | 47.8 | 47.8 | 47.8 | 47.8 |
5 | 低取代羟丙基纤维素 | 10.4 | 10.4 | 10.4 | 10.4 | 10.4 |
6 | 硬脂酸钙 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 |
片重(mg) | 336 | 318 | 261 | 314 | 324 | |
碱性物质的平均粒径D(v;0.5)(μm) | 24μm | 203μm | 158μm | 26μm | 158μm |
氯诺昔康和精氨酸数量的摩尔关系为1∶20。
辊压前,使用Fritz研磨机(型号14.702)对批13050534和13060531中所用的碱性物质(2)进行研磨。得到的平均粒径如上表所列。
压力:8-12kN/cm
Rpm:2
滤网尺寸:1.0-1.5mm
凹径(Gab size)2,5mm
混入(3)至(6)列出的剩余成分,并压制成直径10mm的片。按照实施例1进行溶出实验。
表6.得到的片剂的溶出结果
碱性物质的类型 | 批号. | %(w/w)20分钟时溶出的氯诺昔康 |
磷酸钠Na3PO4 | 13050534 | 59.2 |
磷酸钠Na3PO4 | 13050535 | 57.6 |
赖氨酸 | 13050543 | 89,5 |
赖氨酸 | 13060531 | 79.3 |
赖氨酸 | 13060534 | 82.3 |
由表6可知,与实施例9(以前的无湿法制粒步骤的工艺)相比,当使用赖氨酸作为碱性物质,通过辊压方式进行的共研磨时,能够显著提高20分钟时溶出的数量。当使用磷酸钠座位碱性物质时,可以看到对溶出度的正性影响。当使用辊压作为共研磨的方法时,平均粒径的差异对溶出度没有主要影响。
实施例7
碱性物质在简单地混入并随后压制成片前微粉化的片剂中,氯诺昔康的溶出效果
成分
成分 | 批02060531%(w/w) | 批02060532%(w/w) | |
1 | 氯诺昔康 | 2.3 | 1.2 |
2 | 赖氨酸 | 18.4 | 19.5 |
3 | 微晶纤维素,型号102 | 20.8 | 20.8 |
4 | 二水磷酸氢钙CaHPO4,2H2O | 47.8 | 47.8 |
5 | 低取代羟丙基纤维素 | 10.4 | 10.4 |
6 | 硬脂酸钙 | 0.3 | 0.3 |
片重(mg) | 300 | 429 | |
碱性物质的平均粒径D(v;0.5)(μm) | 5.0 | 5.0 |
批02060531的氯诺昔康和碱性物质数量的摩尔关系为约1∶20,批02060532为约1∶40。
使用Hosokawa Alpine的螺旋气流喷射型粉碎机(spiral jet mill)对碱性物质(2)进行微粉化。
使用搅拌机(底部具有螺旋桨式刀片)将碱性物质(2)和氯诺昔康(1)混合。
之后,使用翻转混合机混入(3)至(6)列出的剩余成分,并压制成直径10mm的片。按照实施例1进行溶出实验。
表7.得到的片剂的溶出结果
碱性物质的类型 | 批号. | %(w/w)20分钟时溶出的氯诺昔康 |
赖氨酸 | 02060531 | 82,0 |
赖氨酸 | 02060532 | 82,9 |
由表7可知,与实施例9(以前的无湿法制粒步骤的工艺)相比,微粉化的赖氨酸和氯诺昔康的混合导致20分钟时溶出数量的显著提高。摩尔关系中赖氨酸的增加,即氯诺昔康和赖氨酸的摩尔比由1∶20变为1∶40,对于溶出度没有主要影响。
实施例8
碱性物质在各成分的混合物压制成片前研磨的片剂中,氯诺昔康的溶出效果
该溶出是在酸性溶液中进行的。
成分
成分 | 研磨后的混合物%(w/w) | |
1 | 氯诺昔康 | 1.7 |
2 | 磷酸钠,dried*Na3PO4 | 19.0 |
3 | 微晶纤维素,型号102 | 20.8 |
3 | 微晶纤维素,型号101 | |
4 | 二水磷酸氢钙CaHPO4,2H2O | 47.8 |
4 | 无水磷酸氢钙CaHPO4 | |
5 | 低取代羟丙基纤维素 | 10.4 |
5 | 羟丙基纤维素 | |
6 | 硬脂酸钙 | 0.3 |
片重(mg) | 311 | |
碱性物质的平均粒径D(v;0.5)(μm) | 79 |
*):Na3PO4,12H2O被干燥至水含量小于约2%(w/w).
氯诺昔康和精氨酸数量的摩尔关系为1∶20。
使用Fritsch研磨机(型号06.002.00;具有水平运动球体的球磨)对干燥的磷酸钠(2)进行研磨,并手动与氯诺昔康(1)混合。之后,将剩余的赋形剂(3)至(6)在翻转混合机中混合。将成分(1)至(6)的混合物压制成直径10mm的片。按照实施例1进行溶出实验。
表8.得到的片剂的溶出结果
碱性物质 | %(w/w)20分钟时溶出的氯诺昔康 |
磷酸钠,干燥后*Na3PO4 | 53.1 |
*):Na3PO4,12H2O被干燥至水含量小于约2%(w/w).
由表8可知,与实施例9相比,在将各成分的混合物压制成片前,对碱性物质、磷酸钠进行预先研磨,能够显著提高20分钟时溶出的数量。
实施例9
按照EP 1109534在制造过程中放弃湿法制粒而以其他方式加工的影响成分
成分 | %(w/w) | |
1 | 氯诺昔康 | 2.5 |
2 | 重碳酸钠NaHCO3 | 12.5 |
3 | 微晶纤维素,型号101 | 30.0 |
4 | 无水磷酸氢钙CaHPO4 | 34.5 |
5 | 低取代羟丙基纤维素 | 15.0 |
5 | 羟丙基纤维素 | 5.0 |
6 | 硬脂酸钙 | 0.5 |
片重(mg) | 320 |
氯诺昔康和碱性物质数量的摩尔关系为1∶20。
使用Diosna高剪切混合机将成份(2)至(5)混合。之后,使用行星式混合机混入氯诺昔康(1)lege artis。最后,使用高剪切混合机混合硬脂酸钙。压制成10mm圆形标准凹型片。按照实施例1进行溶出实验。
表9.得到的片剂的溶出结果
碱性物质 | %(w/w)20分钟时溶出的氯诺昔康 |
重碳酸钠,NaHCO3 | 31.3 |
由表9可知,无湿法制粒步骤而得到的片剂的溶出结果为50%以下。得到的溶出度显然是不令人满意的。
实施例10
氯诺昔康和碱性物质共研磨对氯诺昔康化学稳定性的影响
共研磨是利用具有水平运动球体的球磨完成的。
为了将根据本发明得到的组合物的化学稳定性与湿法制粒得到的组合物相比较,提供了以下产品:
本发明的片剂,批号:17110431和17110432
包括碱性物质和氯诺昔康的共研磨的本发明制造的片剂,是根据实施例2和3并具有以下变化制造的:
成分:
成分 | 湿法制粒批10225671%(w/w) | 共研磨,批17110431%(w/w) | 共研磨,批17110432%(w/w) | |
1 | 氯诺昔康 | 2.5 | 2.4 | 1.7 |
2 | 碳酸氢钠NaHCO3 | 12.5 | ||
2 | 碳酸钠,干燥后*Na2CO3 | 15.6 | ||
2 | 磷酸钠,干燥后**Na3PO4 | 19.0 | ||
3 | 微晶纤维素,型号101 | 30.0 | ||
3 | 微晶纤维素,型号102 | 21.5 | 20.7 | |
4 | 无水磷酸氢钙CaHPO4 | 34.5 | ||
4 | 二水磷酸氢钙CaHPO4,2H2O | 49.4 | 47.8 | |
5 | 低取代羟丙基纤维素 | 15.0 | 10.7 | 10.4 |
5 | 羟丙基纤维素 | 5.0 | ||
6 | 硬脂酸钙 | 0.5 | 0.4 | 0.4 |
片重(mg) | 320 | 329 | 351 |
*):Na2CO3,10H2O被干燥至水含量小于约2%(w/w).
**):Na3PO4,12H2O被干燥至水含量小于约2%(w/w)
氯诺昔康和碱性物质数量的摩尔关系为1∶20。
使用Fritsch研磨机(型号06.002.00;具有水平运动球体的球磨)对氯诺昔康(1)和碱性物质(2)进行10分钟的共研磨。将剩余的上述所列的赋形剂(3)至(6)混合,并使用标准凹型冲模压制成直径10mm的片。
湿法制粒的片剂,批号:10225671
该片剂是按照EP 1109534制造的:基于湿法制粒的该片剂是使用圆形标准凹型冲模压制的。而且,还按照EP 1109534对基于湿法制粒的片剂进行了包衣。
稳定性项目
稳定性项目的进行包括以下批:
批号:10225671,Xefo Rapid,湿法制粒
批号:17110431,共研磨
批号:17110432,共研磨
共研磨批与湿法制粒批进行比较。氯诺昔康降解产物HN-10004被选作指示参数。
三批均被包装并储存在铝铝袋中。
储存条件:
25℃/60%RH6个月
30℃/65%RH6个月
40℃/75%RH6个月
结论
在所有检测点,批号17110431和17110432(共研磨)中HN-10004的数量低于批号.10225671(湿法制粒)。
在实验的起始点,测定片剂的水含量并发现为相同水平。在所有的检测点,两个共研磨批的稳定性显著优于湿法制粒批,尽管湿法制粒批确实具有低的水含量。
由稳定性实验的结果可以推断,使用共研磨可以使组合物向鉴定的降解产物的转化便得更慢。
结果
通过干燥失重(LOD)(30min,70℃)确定片剂起始点的水含量。结果如下表10所示:
表10.得到的片剂的水含量
批号 | 水含量(LOD)%(w/w) |
10225671 | 1.2 |
17110431 | 1.5 |
17110432 | 1.6 |
分析方法(HPLC):
固定相:ODS,5μm,100×2.1mm.
柱温:35℃
流动相:溶剂A:50.0g醋酸铵溶于5000.0mL Milli-Q-water,并加入8.0mL四丁基氢氧化铵(在1.5M水中)和22.0mL甲醇。
溶剂B:向1000.00mL乙腈中加入1.00mL辛基胺。
成分:
时间(min.) | 流速(mL/min.) | 溶剂A% | 溶剂B% |
0 | 0.5 | 97 | 3 |
32 | 0.5 | 70 | 30 |
36 | 0.5 | 70 | 30 |
41 | 0.5 | 97 | 3 |
50 | 0.5 | 97 | 3 |
自动取样器温度:20℃
注射体积:20μL
检测:280nm
运行时间:50minutes
对于主要峰计算,HN-10004的相对保留时间为约0.77,相对响应因子为0.8.。
实施例11
共研磨对氯诺昔康溶出的效果
本实施例中,共研磨是利用具有垂直运动的球体的球磨完成的。
成分
成分 | 批次07020533%(w/w) | 批次07020534%(w/w) | 批次19040531%(w/w) | 批次03050532%(w/w) | |
1 | 氯诺昔康 | 2.3 | 1.7 | 1.2 | 1.2 |
2 | 磷酸钠,干燥后*)Na3PO4 | 19.0 | |||
2 | 赖氨酸 | 18.4 | 19.5 | 19.5 | |
3 | 微晶纤维素,型号102 | 20.8 | 20.8 | 20.8 | 20.8 |
4 | 二水磷酸氢钙CaHPO4,2H2O | 47.8 | 47.8 | 47.8 | 47.8 |
5 | 低取代羟丙基纤维素 | 10.4 | 10.4 | 10.4 | 10.4 |
6 | 硬脂酸钙 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 0.3 |
片重(mg) | 238 | 318 | 277 | 420 | |
碱性物质的平均粒径D(v;0.5)(μm) | 158 | - | 158 | 26 |
*):Na3PO4,12H2O被干燥至水含量小于约2%(w/w)
批07020533和07020534中氯诺昔康和碱性物质数量的摩尔关系为约1∶20,批19040531和03050532中为约1∶40。
使用Struers球磨机对氯诺昔康(1)和赖氨酸(2)进行250-400rpm,4-10小时的共研磨,接着通过700μm孔的筛分。之后,将剩余的赋形剂(3)至(6)混合,并使用10mm圆形标准凹型冲模压制成直径的片。按照实施例1进行溶出实验。
表11.得到片剂的溶出结果
碱性物质 | 批号. | %(w/w)20分钟时溶解的氯诺昔康 |
赖氨酸 | 07020533 | 80.8 |
磷酸钠 | 07020534 | 66.2 |
赖氨酸 | 19040531 | 85.6 |
赖氨酸 | 03050532 | 82.7 |
由表11可知,与实施例9(以前的无湿法制粒步骤的工艺)相比,使用具有垂直运动的球体的球磨,使20分钟时溶出的氯诺昔康的数量大大增多。氯诺昔康和赖氨酸数量的摩尔关系由1∶20到1∶40的增加对于溶出度没有主要影响。
实施例12:
将氯诺昔康、碱性物质和所选的其他赋形剂混合,随后混入其他赋形剂,共研磨,并利用辊压方式压制成片而制造的组合物
成分
成分 | %(w/w) | %(w/w) | %(w/w) | %(w/w) | %(w/w) | %(w/w) | |
1 | 氯诺昔康 | 1-3 | 1-3 | 1-3 | 1-3 | 1-3 | 1-3 |
2 | 赖氨酸 | 9-20 | 9-20 | 9-20 | 9-20 | 9-20 | 9-20 |
摩尔关系,氯诺昔康∶赖氨酸 | 1∶10-1∶40 | 1∶10-1∶40 | 1∶10-1∶40 | 1∶10-1∶40 | 1∶10-1∶40 | 1∶10-1∶40 | |
3 | 无水磷酸氢钙CaHPO3 | 10-50 | |||||
3 | 磷酸钠Na3PO4 | 10-50 | |||||
3 | 碳酸钙CaCO3 | 10-50 | |||||
3 | 硅酸铝镁 | 10-50 | |||||
3 | 氧化镁 | 10-50 | |||||
3 | 二水硫酸钙CaSO4,2H2O | 10-50 | |||||
4 | 山梨醇 | 5-15 | |||||
5 | 滑石 | 0-10 | 0-10 | 0-10 | 0-10 | 0-10 | 0-10 |
6 | 微晶纤维素,型号102 | 15-25 | 15-25 | 15-25 | 15-25 | 15-25 | 15-25 |
7 | 低取代羟丙基纤维素 | 5-15 | 5-15 | 5-15 | 5-15 | 5-15 | 5-15 |
8 | 硬脂酸钙 | 0.2-1.0 | 0.2-1.0 | 0.2-1.0 | 0.2-1.0 | 0.2-1.0 | 0.2-1.0 |
将成分(1)和(2)预混合,过滤,并混合。(2)的平均粒径范围为D(v;0.5)5μm到160μm。之后,混合成分(5),接着(3)和(4)混合。使用如辊压,球磨(水平和垂直运动的球体)或在搅拌机中混合,对该混合物进行共研磨。然后,通过混合使剩余成分(6)至(8)与成分(1)至(5)的混合物合并。该合并的成分(1)至(8)的混合五压制成片。
调整各自的数量,以便每个组合物包括4-12mg氯诺昔康,氯诺昔康与碱性物质的摩尔比在1∶10到1∶40的范围内,并使各成分总数不超过100%。直径10mm的片是使用圆形标准凹型冲模压制的。为了得到EP 1109534中所述的彩色或白色或保持湿度的片剂,后来可以对该片剂进行包衣。
Claims (16)
1.用于制备含有氯诺昔康的在胃液中有快速溶出性的口服制剂的方法,所述方法包括以下步骤:
a)提供氯诺昔康或其药学上可接受的盐,并且
b)提供一种以上的碱性物质,其中所述的碱性物质选自包括碳酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、枸橼酸钠、马来酸钠、富马酸钠、羟胺、二乙胺、三乙胺、肼、可待因、赖氨酸、精氨酸和组氨酸的组;并且
c)不加入液体而通过共研磨将氯诺昔康和所述碱性物质混合,或者,不加入液体而通过共研磨将氯诺昔康和一种以上的氨基酸以及一种以上的赋形剂混合,所述氨基酸为赖氨酸、精氨酸或组氨酸,所述赋形剂选自由磷酸氢钙、磷酸钠、碳酸钙、硅酸铝镁、氧化镁、二水合硫酸钙、山梨醇和滑石组成的组,并任意地
d)混合一种以上的药学上可接受的赋形剂,并任意地
e)将c)或d)所述的混合物压制成片剂;
其中,氯诺昔康与所述碱性物质的摩尔比在1∶100~1∶1之间。
2.根据权利要求1所述的方法,其中,所述方法在不使用液体的干燥条件下进行。
3.根据权利要求1或2所述的方法,其中,氯诺昔康与所述碱性物质的摩尔比在1∶100~1∶10之间。
4.根据权利要求1或2所述的方法,其中,氯诺昔康与所述碱性物质的摩尔比在1∶10~1∶40之间。
5.根据权利要求1或2所述的方法,其中,所述共研磨通过辊式碾压机提供。
6.根据权利要求1或2所述的方法,其中,所述共研磨过程使用球磨实现。
7.根据权利要求1或2所述的方法,其中,每种口服制剂包括4-12mg氯诺昔康。
8.根据权利要求1或2所述的方法,其中,所述口服制剂是压制的片剂形式。
9.通过权利要求1至8中任一项所述的方法得到的含有氯诺昔康的在胃液中有快速溶出性的口服制剂。
10.根据权利要求9所述的口服制剂,其包括氯诺昔康或其药学上可接受的盐和氨基酸。
11.根据权利要求9所述的口服制剂,其中所述碱性物质是组氨酸、赖氨酸或精氨酸。
12.用于口服给药的稳定药物组合物,其包括:
氯诺昔康或其药学上可接受的盐;
一种以上的碱性物质,其选自包括碳酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、枸橼酸钠、马来酸钠、富马酸钠、羟胺、二乙胺、三乙胺、肼、可待因、赖氨酸、精氨酸和组氨酸的组;
亲水聚合物形式的黏合剂;
其中,通过权利要求1~8中任意一项所述的方法制备所述药物组合物。
13.用于口服给药的稳定药物组合物,其包括:
氯诺昔康或其药学上可接受的盐;
一种以上的氨基酸,所述氨基酸是组氨酸,赖氨酸或精氨酸;
其中,通过包括不加入液体而采用共研磨将氯诺昔康或其药学上可接受的盐和一种以上的氨基酸以及任选地一种以上的赋形剂混合的方法制备所述药物组合物,所述赋形剂选自由磷酸氢钙、磷酸钠、碳酸钙、硅酸铝镁、氧化镁、二水合硫酸钙、山梨醇和滑石组成的组,并且其中,氯诺昔康与所述碱性物质的摩尔比在1∶100~1∶1之间的范围内。
14.用于口服给药的稳定药物组合物,其包括:
与阿片类或曲坦类联合的氯诺昔康或其药学上可接受的盐;
一种以上的碱性物质,其中所述的碱性物质选自包括碳酸钠、磷酸钠、磷酸氢二钠、醋酸钠、枸橼酸钠、马来酸钠、富马酸钠、羟胺、二乙胺、三乙胺、肼、可待因、赖氨酸、精氨酸和组氨酸的组;
亲水聚合物形式的黏合剂;
其中,通过权利要求1~8中任意一项所述的方法制备所述药物组合物。
15.根据权利要求12或13所述的药物组合物,其中,所述药物组合物包括4-12mg氯诺昔康。
16.根据权利要求12或13所述的药物组合物,其中,所述药物组合物是压制的片剂形式。
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DKPA200401021 | 2004-06-29 | ||
DKPA200401021 | 2004-06-29 |
Related Parent Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2005800215801A Division CN1976678B (zh) | 2004-06-29 | 2005-06-28 | 水不溶性药快速释放药物组合物的制造方法及通过本方法得到的药物组合物 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN101513391A CN101513391A (zh) | 2009-08-26 |
CN101513391B true CN101513391B (zh) | 2013-03-13 |
Family
ID=34973654
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2005800215801A Expired - Fee Related CN1976678B (zh) | 2004-06-29 | 2005-06-28 | 水不溶性药快速释放药物组合物的制造方法及通过本方法得到的药物组合物 |
CN2009101297391A Expired - Fee Related CN101513391B (zh) | 2004-06-29 | 2005-06-28 | 水不溶性药快速释放药物组合物的制造方法及通过本方法得到的药物组合物 |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN2005800215801A Expired - Fee Related CN1976678B (zh) | 2004-06-29 | 2005-06-28 | 水不溶性药快速释放药物组合物的制造方法及通过本方法得到的药物组合物 |
Country Status (23)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20070218128A1 (zh) |
EP (1) | EP1916994B1 (zh) |
JP (2) | JP5438898B2 (zh) |
KR (1) | KR100875299B1 (zh) |
CN (2) | CN1976678B (zh) |
AU (1) | AU2005256321B2 (zh) |
BR (1) | BRPI0508063A (zh) |
CA (1) | CA2572359C (zh) |
EA (2) | EA200971133A1 (zh) |
ES (1) | ES2450648T3 (zh) |
GE (1) | GEP20094671B (zh) |
IL (1) | IL180071A0 (zh) |
MA (1) | MA28754B1 (zh) |
MX (1) | MXPA06015131A (zh) |
NO (1) | NO20065763L (zh) |
NZ (1) | NZ552208A (zh) |
PL (1) | PL1916994T3 (zh) |
SA (2) | SA108290833B1 (zh) |
TN (1) | TNSN06434A1 (zh) |
TW (1) | TWI376242B (zh) |
UA (1) | UA93353C2 (zh) |
WO (1) | WO2006000228A2 (zh) |
ZA (1) | ZA200700531B (zh) |
Families Citing this family (20)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
PL1916994T3 (pl) * | 2004-06-29 | 2014-05-30 | Takeda Pharma As | Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznej o szybkim uwalnianiu leków nierozpuszczalnych w wodzie i kompozycje farmaceutyczne otrzymywane sposobem według wynalazku |
WO2009026257A2 (en) * | 2007-08-17 | 2009-02-26 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Methods and compositions for controlling the bioavailability of poorly soluble drugs |
EP2200613B1 (en) | 2007-09-21 | 2018-09-05 | The Johns Hopkins University | Phenazine derivatives and uses thereof |
BE1018279A3 (fr) * | 2008-09-09 | 2010-08-03 | Squarepoint Pointcarre Sprl | Composition de nimesulide orodispersible. |
JP2010083826A (ja) * | 2008-10-01 | 2010-04-15 | Nihon Generic Co Ltd | オキシカム系化合物を含む固形製剤を製造する方法 |
US11135188B2 (en) * | 2009-05-11 | 2021-10-05 | Bayer Healthcare Llc | Method and composition to improve absorption of therapeutic agents |
CN101693030A (zh) * | 2009-10-22 | 2010-04-14 | 哈尔滨健迪医药技术有限公司 | 一种用于外用止痛的药物组合物及其制备方法 |
WO2011055379A1 (en) * | 2009-11-05 | 2011-05-12 | Alkem Laboratories Ltd. | A stable injectable pharmaceutical composition of aceclofenac and process for preparing thereof |
EP2394641A1 (en) | 2010-05-30 | 2011-12-14 | Abdi Ibrahim Ilac Sanayi ve Ticaret Anonim Sirketi | Pharmaceutical formulations of lornoxicam |
US20130122098A1 (en) * | 2011-11-14 | 2013-05-16 | Bayer Healthcare Llc | Method and composition to improve absorption of therapeutic agents |
CN103565812A (zh) * | 2012-08-06 | 2014-02-12 | 徐静 | 一种含氯诺昔康的口服速释止痛制剂的制备方法 |
JP6304896B2 (ja) * | 2013-07-30 | 2018-04-04 | ライオン株式会社 | 錠剤 |
NO2699580T3 (zh) | 2014-01-24 | 2018-02-24 | ||
BE1021194B1 (nl) * | 2014-07-07 | 2015-07-14 | Nordic Specialty Pharma Bvba | Paracetamol tabletten |
EP3260115A1 (en) * | 2016-06-21 | 2017-12-27 | Omya International AG | Method for the production of a dosage form |
EP3260114A1 (en) * | 2016-06-21 | 2017-12-27 | Omya International AG | Method for the production of a dosage form |
CN107929247A (zh) * | 2016-10-13 | 2018-04-20 | 长春海悦药业股份有限公司 | 一种布洛肾素那敏片剂组合物及其制备方法 |
CN112055593B (zh) * | 2018-03-01 | 2024-04-09 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 药物组合物 |
WO2022103620A1 (en) | 2020-11-13 | 2022-05-19 | Bayer Healthcare Llc | Oral bilayer tablets comprising acetylsalicylic acid and pseudoephedrine, methods of preparing and using thereof |
CN115569123B (zh) * | 2022-12-08 | 2023-03-14 | 则正(济南)生物科技有限公司 | 一种富马酸伏诺拉生片剂及其制备方法 |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999009988A1 (en) * | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Hexal Ag | New pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability |
Family Cites Families (23)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
IT1209667B (it) * | 1985-11-12 | 1989-08-30 | Zambon Spa | Composizione effeverscente adattivita' analgesica. |
JP2906528B2 (ja) * | 1990-02-14 | 1999-06-21 | 大正製薬株式会社 | 吸収を促進した内服用固形製剤 |
US5370878A (en) * | 1993-09-30 | 1994-12-06 | Hallmark Pharmaceuticals, Inc. | Method for preparing a direct compression granulated acetaminophen composition |
CN1138534C (zh) * | 1994-07-08 | 2004-02-18 | 阿斯特拉曾尼卡有限公司 | 多单元片剂 |
ZA959469B (en) * | 1994-11-15 | 1996-05-15 | South African Druggists Ltd | Pharmaceutical composition |
SE9600070D0 (sv) * | 1996-01-08 | 1996-01-08 | Astra Ab | New oral pharmaceutical dosage forms |
GB9603699D0 (en) * | 1996-02-21 | 1996-04-17 | Boots Co Plc | Therapeutic composition |
US6974595B1 (en) * | 1996-05-17 | 2005-12-13 | Proethic Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical compositions based on Diclofenae |
CA2301883A1 (en) * | 1997-09-11 | 1999-03-18 | Nycomed Danmark A/S | Modified release multiple-units compositions of non-steroid anti-inflammatory drug substances (nsaids) |
US6184220B1 (en) * | 1998-03-27 | 2001-02-06 | Boehringer Ingelheim Pharma Kg | Oral suspension of pharmaceutical substance |
AU5504599A (en) * | 1998-09-10 | 2000-04-03 | Nycomed Danmark A/S | Quick release pharmaceutical compositions of drug substances |
US20040115134A1 (en) * | 1999-06-22 | 2004-06-17 | Elan Pharma International Ltd. | Novel nifedipine compositions |
CZ20012875A3 (cs) * | 1999-12-08 | 2002-02-13 | Pharmacia Corporation | Polymorfní krystalické formy celecoxibu |
US20030124176A1 (en) * | 1999-12-16 | 2003-07-03 | Tsung-Min Hsu | Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers |
US20030104041A1 (en) * | 1999-12-16 | 2003-06-05 | Tsung-Min Hsu | Transdermal and topical administration of drugs using basic permeation enhancers |
US6656492B2 (en) * | 2000-06-30 | 2003-12-02 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Quick disintegrating tablet in buccal cavity and manufacturing method thereof |
US20030175349A1 (en) * | 2001-01-30 | 2003-09-18 | Council Of Scientific And Industrial Research | Pharmaceutical compostion for extended/sustained release of a therapeutically active ingredient |
BR0212807A (pt) * | 2001-09-25 | 2004-10-05 | Ranbaxy Lab Ltd | Processo para a preparação de formas de dosagem de dissolução rápida |
US20050025791A1 (en) * | 2002-06-21 | 2005-02-03 | Julius Remenar | Pharmaceutical compositions with improved dissolution |
RS20050390A (en) * | 2002-11-26 | 2008-04-04 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh. & Co.Kg., | Pharmaceutical composition comprising a ltb4 antagonist and a cox-2 inhibitor or a combined cox 1/2 inhibitor |
EP1605916A4 (en) * | 2003-02-12 | 2012-02-22 | R & P Korea Co Ltd | SOLUBENT SOLVENT SYSTEM WITH SOLUBLE PEEL WITH IMPROVED ELUTION RATE |
US20040220264A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-11-04 | Yu Ruey J | Bioavailability and improved delivery of acidic pharmaceutical drugs |
PL1916994T3 (pl) * | 2004-06-29 | 2014-05-30 | Takeda Pharma As | Wytwarzanie kompozycji farmaceutycznej o szybkim uwalnianiu leków nierozpuszczalnych w wodzie i kompozycje farmaceutyczne otrzymywane sposobem według wynalazku |
-
2005
- 2005-06-28 PL PL05753592T patent/PL1916994T3/pl unknown
- 2005-06-28 US US11/631,091 patent/US20070218128A1/en not_active Abandoned
- 2005-06-28 CA CA2572359A patent/CA2572359C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-28 KR KR1020077002299A patent/KR100875299B1/ko not_active IP Right Cessation
- 2005-06-28 BR BRPI0508063-0A patent/BRPI0508063A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-06-28 EA EA200971133A patent/EA200971133A1/ru unknown
- 2005-06-28 UA UAA200700525A patent/UA93353C2/ru unknown
- 2005-06-28 CN CN2005800215801A patent/CN1976678B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-28 GE GEAP20059817A patent/GEP20094671B/en unknown
- 2005-06-28 CN CN2009101297391A patent/CN101513391B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-28 JP JP2007518450A patent/JP5438898B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-06-28 EA EA200700078A patent/EA014443B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2005-06-28 WO PCT/DK2005/000435 patent/WO2006000228A2/en active Application Filing
- 2005-06-28 MX MXPA06015131A patent/MXPA06015131A/es active IP Right Grant
- 2005-06-28 AU AU2005256321A patent/AU2005256321B2/en not_active Ceased
- 2005-06-28 ES ES05753592.4T patent/ES2450648T3/es active Active
- 2005-06-28 TW TW094121604A patent/TWI376242B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-06-28 NZ NZ552208A patent/NZ552208A/en not_active IP Right Cessation
- 2005-06-28 EP EP05753592.4A patent/EP1916994B1/en active Active
- 2005-06-29 SA SA108290833A patent/SA108290833B1/ar unknown
- 2005-06-29 SA SA05260191A patent/SA05260191B1/ar unknown
-
2006
- 2006-12-14 IL IL180071A patent/IL180071A0/en unknown
- 2006-12-14 NO NO20065763A patent/NO20065763L/no not_active Application Discontinuation
- 2006-12-26 TN TNP2006000434A patent/TNSN06434A1/en unknown
-
2007
- 2007-01-18 ZA ZA2007/00531A patent/ZA200700531B/en unknown
- 2007-01-29 MA MA29638A patent/MA28754B1/fr unknown
-
2011
- 2011-07-01 JP JP2011147432A patent/JP2011213730A/ja active Pending
-
2012
- 2012-11-01 US US13/666,278 patent/US20130059842A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1999009988A1 (en) * | 1997-08-27 | 1999-03-04 | Hexal Ag | New pharmaceutical compositions of meloxicam with improved solubility and bioavailability |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN101513391B (zh) | 水不溶性药快速释放药物组合物的制造方法及通过本方法得到的药物组合物 | |
JP5026635B2 (ja) | 医薬物質の迅速放出医薬組成物 | |
CA2789798C (en) | Oral formulations and lipophilic salts of methylnaltrexone | |
ES2527225T3 (es) | Forma de dosificación oral sólida que contiene nanopartículas y proceso para su formulación utilizando gelatina de pescado | |
US20100291217A1 (en) | Pharmaceutical compositions | |
CN101277720A (zh) | 崩解性被改善的药物组合物的制备方法 | |
MX2013004468A (es) | Procesamiento para hacer formas de dosis gastrorretentivas multiparticuladas. | |
WO2006022996A2 (en) | Dosage form containing multiple drugs | |
CN102985072A (zh) | 药物组合物 | |
CN103221032A (zh) | 药物组合物 | |
RU2493843C2 (ru) | Содержащие ацеклофенак пероральные лекарственные средства с контролируемым высвобождением и способ их изготовления | |
JP2011068645A (ja) | 内服固形製剤及びその製造方法 | |
JP2001335469A (ja) | 固体製剤の製造方法 | |
CN101478955A (zh) | 包含胶体二氧化硅的丸剂 | |
CN103282051A (zh) | 口腔内崩解片剂 | |
ZA200408075B (en) | Azithromycin dosage forms with reduced side effects | |
US20050152982A1 (en) | Controlled release multiparticulates formed with dissolution enhancers | |
WO2013115736A2 (en) | Bilayer tablet formulations of flurbiprofen and glucosamin | |
CN102198129B (zh) | 含有坎地沙坦酯和氢氯噻嗪的口服片剂 | |
CN1969861A (zh) | 一种氯氮平固体脂质微颗粒控制释放体系 | |
CN108653218A (zh) | 作为alk/fak/igf1r多激酶抑制剂的吡咯并嘧啶衍生物的药物制剂组合物及其制备方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C56 | Change in the name or address of the patentee |
Owner name: TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED Free format text: FORMER NAME: NYCOMED DANMARK AS |
|
CP01 | Change in the name or title of a patent holder |
Address after: Roskilde Patentee after: Takeda pharmaceutical company Address before: Roskilde Patentee before: Nycomed Danmark APS |
|
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |
Granted publication date: 20130313 Termination date: 20140628 |
|
EXPY | Termination of patent right or utility model |