EA014443B1 - Фармацевтическая композиция (варианты) и способ ее производства - Google Patents

Abstract

Обнаружено, что фармацевтические композиции, включающие водонерастворимые лекарственные средства, могут быть произведены и составлены способом, обеспечивающим быстрое растворение в желудочной жидкости. Преимущество этого способа производства заключается в том, что он обеспечивает существенно улучшенную стабильность, благодаря чему могут быть получены композиции, имеющие более длительный срок хранения, чем лекарственные средства, составленные и переработанные традиционным способом.

Description

Данное изобретение относится к области фармацевтических препаратов, в частности к способам улучшения растворения и всасывания водонерастворимых лекарственных средств. Данное изобретение, главным образом, сфокусировано на композициях, включающих лекарственное вещество, относящееся к классу лекарственных веществ, обычно обозначаемых НПВС (нестероидные противовоспалительные средства). В частности, интерес представляют НПВС с низкой растворимостью в воде и желудочной жидкости, а также с проблемами стабильности. Примером такого НПВС является лорноксикам. Однако другие лекарственные вещества, имеющие низкую растворимость в кислой среде и/или рК_а ниже ~5,5, также могут быть пригодны для получения композиции по изобретению. В данном изобретении предложены пероральные лекарственные формы с существенно улучшенной стабильностью.

Предпосылки изобретения

Для облегчения боли в первую очередь необходимо быстрое всасывание лекарств в циркулирующую кровь. Поэтому для пероральных лекарственных форм крайне важно, чтобы лекарственное вещество растворялось, полностью или частично, уже в желудочной жидкости. Таким образом, в случае если лекарство не всасывается из слизистой желудка, оно может быть уже подготовлено для всасывания при входе в верхний отдел кишечного тракта, а именно в двенадцатиперстную кишку. Сама двенадцатиперстная кишка содержит ограниченное количество жидкости, что обусловливает медленное растворение в ней лекарства, однако слабая кислота может быть более растворимой в кишечной жидкости.

В литературе описано несколько способов производства и составления пероральных лекарственных форм из лекарственных средств, являющихся, по существу, водонерастворимыми и представляющих собой слабые кислоты, с целью достижения быстрого растворения ίη νίΐτο в желудочной жидкости.

Некоторые сообщения относятся к способу улучшения растворимости НПВС путем образования аддукта с циклодекстрином. XVО 9641646 относится к парентеральному препарату лорноксикама, изготовленному в виде аддукта с циклодекстрином. Это лекарственное средство имеет форму либо порошка для растворения, либо раствора. Все примеры включают этап сольватирования, и данное сообщение не содержит каких-либо упоминаний о получении препарата без использования воды.

νθ 9532737 также относится к аддукту НПВС, такому как лорноксикам с циклодекстрином. Технология изготовления включает этап увлажнения, таким образом данное сообщение включает обязательное использование воды в процессе изготовления.

В других сообщениях предложены иные подходы к улучшению растворимости НПВС. Например, часто сообщается, что такие водонерастворимые вещества следует комбинировать со щелочным веществом. Также сообщается, что технология производства должна включать контактирование порошка, содержащего лекарственное средство и щелочь, с водной средой для образования дисперсной композиции.

В ЕР 1109534 В1 описан состав, который содержит терапевтически и/или профилактически активное вещество, имеющее растворимость не более ~0,1% вес./об. в 0,1 N соляной кислоте при комнатной температуре, при этом основой композиции является порошок, включающий активное вещество и щелочное вещество и который приводят в контакт с водной средой для образования дисперсной композиции. Описанные композиции имеют такую скорость растворения в 0,1 N соляной кислоте, что по меньшей мере 50% лекарственного вещества приобретает растворенную форму в течение первых 20 мин испытания на растворимость. Важным является то утверждение, что высокая скорость растворения, описанная в данном патенте, не может быть достигнута, если активное вещество и щелочное вещество подвергаются обработке в условиях, при которых отсутствует водный контакт между этими двумя компонентами (т.е. в безводных условиях).

νθ 9912524 относится к многокомпонентному препарату с модифицированным высвобождением, в котором активным веществом является НПВС. Препарат отличается тем, что он содержит две многокомпонентные фракции, при этом одна фракция показывает быстрое высвобождение, а вторая - медленное высвобождение. Фракция с быстрым высвобождением соответствует препарату с быстрым высвобождением, описанному в ссылке ЕР 1109534 (νθ 15195), упомянутой выше.

1Р 3240729 и ЕР 792147 также относятся к препаратам, в которых активное соединение гранулируют вместе со щелочным веществом с использованием водного раствора.

Однако к настоящему времени сложилось понимание того, что использование водных растворов в технологиях производства создает определенные проблемы в отношении лекарственных препаратов, являющихся нестабильными в присутствии воды и щелочного вещества. С другой стороны, вся предыстория данной области явно указывает на то, что для обеспечения быстрого растворения ίη νίΐτο необходима мокрая грануляция. Таким образом, существует необходимость в получении препаратов, показывающих быстрое растворение в соляной кислоте, но в то же время обладающих высокой стабильностью.

Краткое изложение изобретения

Предлагается фармацевтическая композиция, предназначенная для перорального введения и изготавливаемая способом, использующим минимальное количество жидкости, предпочтительно вообще без использования жидкости, а также использующим интенсивное перемешивание в виде совместного размола или эквивалентного процесса для обеспечения тесного физического контакта между активным лекарственным веществом и усилителем растворения (щелочным веществом).

- 1 014443

Хотя пероральная лекарственная форма была получена без использования жидкости вообще, полученные партии имели влагосодержание на том же уровне, что и партии, полученные путем мокрой грануляции.

Неожиданно оказалось, что партии, полученные по изобретению, имели существенно улучшенную стабильность независимо от влагосодержания.

Примечательно то, что партии, полученные путем совместного размола, показывали быстрое растворение ίη νίΐτο. Активное лекарственное вещество имеет высокую скорость растворения ίη νίΐτο в условиях, имитирующих желудочную жидкость, так что по меньшей мере 50% активного лекарственного вещества растворяется в течение первых 20 мин испытания на растворимость ίη νίΐτο.

Таким образом, в первом аспекте изобретение относится к способу производства фармацевтической композиции, а также к фармацевтическим композициям, получаемым этим способом.

Способ включает следующие этапы:

a) получение активного лекарственного вещества, имеющего растворимость при комнатной температуре менее 0,1% вес./об. в 0,1 N соляной кислоте или имеющего величину рК_а менее 5,5; и

b) получение одного или более щелочных веществ; и

c) смешивание упомянутого активного лекарственного вещества и упомянутого щелочного вещества путем совместного размола без добавления жидкости, и, возможно,

Д) добавление в смесь одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей и, возможно, е) прессование упомянутой смеси с) или Д) в таблетку.

Таким образом, данное изобретение относится не только к способам производства фармацевтических композиций, но также и к стабильным фармацевтическим композициям.

Подробное описание изобретения

Неожиданно было обнаружено, что фармацевтические композиции, включающие водонерастворимые лекарственные средства, могут быть изготовлены и составлены способом, обеспечивающим быстрое растворение активного лекарственного вещества в желудочной жидкости, а также обеспечивающим условия для улучшения стабильности в отношении активного лекарственного вещества. В данном изобретении лекарственное вещество в процессе производства не подвергается вовсе или подвергается лишь в минимальной степени воздействию жидкости или любого водного раствора. До сих пор считалось, что композиция, полученная способом, исключающим использование воды, будет иметь более низкое влагосодержание, чем после мокрой грануляции. Низкое влагосодержание предположительно должно было обеспечивать более длительный срок хранения для этих композиций, чем для препаратов, составленных и переработанных традиционным способом. Однако влагосодержание композиций, изготовленных по изобретению, оказалось таким же, как в композициях, полученных путем мокрой грануляции с последующей сушкой гранулята. Совершенно неожиданно оказалось, что предлагаемый способ совместного размола обеспечивает существенно улучшенную стабильность вне зависимости от влагосодержания. В то же время предлагаемые композиции показывают быстрое растворение ίη νίΐτο, хотя прежние разработки указывают на то, что для обеспечения быстрого растворения ίη νίΐτο активное вещество и щелочной наполнитель должны контактировать с водой. Таким образом, данный способ благоприятен для активных веществ, чувствительных к воде.

Благоприятно то, что описываемый способ совместного размола является экономически выгодным, поскольку этот способ требует меньшего количества технологических этапов. В частности, устраняется трудоемкий этап увлажнения и последующий дорогостоящий этап сушки, используемый в прежней технологии производства. Кроме того, становятся необязательными особые требования, касающиеся осушения воздуха производственных помещений.

В первом аспекте изобретение относится к способу производства пероральной лекарственной формы, показывающей быстрое растворение активного лекарственного вещества в желудочной жидкости; способ включает следующие этапы:

a) получение активного лекарственного вещества, имеющего растворимость при комнатной температуре менее 0,1% вес./об. в 0,1 N соляной кислоте или имеющего величину рК_а менее 5,5; и

b) получение одного или более щелочных веществ; и

c) смешивание упомянутого активного лекарственного вещества и упомянутого щелочного вещества путем совместного размола без добавления жидкости, и, возможно,

Д) добавление в смесь одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей и, возможно, е) прессование упомянутой смеси с) или Д) в таблетку.

Во втором аспекте изобретение относится к способу производства пероральной лекарственной формы, имеющей быстрое растворение активного лекарственного вещества в желудочной жидкости; способ включает следующие этапы:

a) получение активного лекарственного вещества, имеющего растворимость при комнатной температуре менее 0,1% вес./об. в 0,1 N соляной кислоте или имеющего величину рК_а менее 5,5; и

b) получение одного или более щелочных веществ;

c) размол упомянутого щелочного вещества без добавления жидкости;

Д) смешивание упомянутого щелочного вещества (веществ), полученного на этапе с), с упомянутым

- 2 014443 активным лекарственным веществом, и, возможно,

е) добавление в смесь одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей, и

1) прессование упомянутой смеси б) или е) в таблетку.

В третьем аспекте изобретение относится к способу производства пероральной лекарственной формы, имеющей быстрое растворение активного лекарственного вещества в желудочной жидкости; способ включает следующие этапы:

a) получение активного лекарственного вещества, имеющего растворимость при комнатной температуре менее 0,1% вес./об. в 0,1 N соляной кислоте или имеющего величину рК_а менее 5,5; и

b) получение одного или более щелочных веществ; и

c) смешивание упомянутого активного лекарственного вещества и упомянутого щелочного вещества и, возможно, одного или более наполнителей путем совместного размола без добавления жидкости, и, возможно

б) добавление в смесь одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей, и, возможно, е) прессование упомянутой смеси с) или б) в таблетку.

В четвертом аспекте изобретение относится к способу производства пероральной лекарственной формы, показывающей быстрое растворение активного лекарственного вещества в желудочной жидкости; способ включает следующие этапы:

a) получение активного лекарственного вещества, имеющего растворимость при комнатной температуре менее 0,1% вес./об. в 0,1 N соляной кислоте или имеющего величину рК_а менее 5,5; и

b) получение одного или более щелочных веществ, имеющих растворимость в воде, по меньшей мере 40 мг/мл и средний размер частиц в диапазоне от 1 до 400 мкм, например от 1 до 300 мкм, в частности от 5 до 200 мкм; и

c) смешивание упомянутого щелочного вещества, полученного в Ь), с упомянутым активным лекарственным веществом, и, возможно,

б) добавление в смесь одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей, и

е) прессование упомянутой смеси с) или б) в таблетку.

Иными словами, производство осуществляется в сухих условиях, исключающих использование жидкости. Такие пероральные лекарственные формы предпочтительно являются твердыми или полутвёрдыми.

В следующем аспекте изобретение в целом относится к пероральной лекарственной форме с быстрым высвобождением активного ингредиента, при этом пероральная лекарственная форма включает активное лекарственное вещество, описанное здесь, в тесном физическом контакте с одним или более щелочными веществами. В одном из частных аспектов способ производства, описанный здесь, предназначен для получения пероральной лекарственной формы.

В следующем аспекте пероральная лекарственная форма может быть дополнительно охарактеризована в отношении ее стабильности. Хотя в процессе производства пероральной лекарственной формы исключается использование водного раствора, предлагаемые композиции все равно могут иметь влагосодержание на том же уровне, что и композиции, получаемые мокрой грануляцией.

Как показано в примере 10, совершенно неожиданно оказалось, что при сравнении партий, изготовленных путем совместного размола, с партиями, изготовленными путем мокрой грануляции, причем все партии имели влагосодержание на одном уровне независимо от способа производства, наблюдается существенное улучшение стабильности для партий, изготовленных путем совместного размола. Механизм улучшения стабильности в деталях не ясен, но, не ограничиваясь какой-либо теорией, можно предположить, что под влиянием грануляционной жидкости в случае мокрой грануляции изменяется кристаллическая структура активного лекарственного вещества. Такого изменения кристаллической структуры не происходит в композициях, получаемых путем совместного размола. Поэтому автор изобретения, не ограничиваясь этой теорией, сделал предположение, что при контакте с грануляционной жидкостью лекарственного вещества, например лорноксикама, лекарственное вещество, в данном случае лорноксикам, частично растворяется с последующим затвердеванием в виде менее стабильной формы. Эта менее стабильная форма, скорее всего, представляет собой аморфную форму лекарственного вещества, например активного лекарственного вещества. На основе многообещающих результатов в отношении стабильности, полученных для лорноксикама, можно сделать вывод, что этот способ будет также благоприятным для других лекарственных веществ, таких как другие НПВС, включая тиазинкарбоксамиды.

Улучшенная стабильность была продемонстрирована анализом стабильности, описанным в примере 10, в котором композиции, полученные совместным размолом, сравнивали с партией, полученной путем мокрой грануляции. В этом анализе в качестве индикаторного параметра стабильности выбрали продукт разложения лорноксикама, ΗΝ-10004. В этом случае совместный размол осуществляли при помощи шаровой мельницы с горизонтально движущимися сферами. Однако имеется твердое убеждение, что тип совместного размола не влияет на стабильность, поскольку решающим фактором стабильности является наличие или отсутствие контакта активного лекарственного вещества с грануляционной жидкостью. Другие методики совместного размола, описанные здесь, также являются приемлемыми.

В момент начала испытательного периода определяли влагосодержание таблеток. Влагосодержание

- 3 014443 всех композиций находилось на одном уровне, при этом партия, полученная мокрой грануляцией, имела тенденцию к более низкому влагосодержанию, чем две другие композиции. До сих пор было хорошо известно, что стабильность лорноксикама в комбинации со щелочным веществом тесно связана с низким влагосодержанием в таблетке.

В анализе стабильности стабильность испытывали путем проведения нескольких контрольных измерений в течение 6-месячного периода, как видно из примера 10. В качестве индикаторного параметра стабильности в примере 10 выбрали продукт разложения ΗΝ-10004. При всех контрольных измерениях количество ΗΝ-10004 в партиях №№ 17110431 и 17110432 (полученных совместным размолом) было ниже, чем в партии № 10225671 (полученной мокрой грануляцией).

При всех контрольных измерениях стабильность двух композиций, полученных совместным размолом, оказалась существенно выше стабильности партии, полученной мокрой грануляцией, несмотря на тот факт, что партия, полученная мокрой грануляцией, имела более низкое влагосодержание.

В момент начала испытания также выявлено более низкое содержание ΗΝ-10004 в продукте, полученном совместным размолом. Это показывает, что разложение партий, изготавливаемых путем мокрой грануляции, происходит уже в процессе производства.

Таким образом, неожиданно оказалось, что способ совместного размола обеспечивает получение продукта с существенно улучшенной стабильностью, несмотря на более высокое влагосодержание.

Способ совместного размола был продемонстрирован для лорноксикама в качестве модельного вещества и представляется весьма вероятным, что данный способ будет приемлемым для других активных лекарственных веществ. Такие лекарственные вещества, как правило, представляют собой слабую кислоту, а щелочное вещество будет функционировать в качестве усилителя растворения, поэтому способ совместного размола особенно благоприятен для активных лекарственных веществ с проблемами стабильности.

В специальных вариантах осуществления изобретения пероральная лекарственная форма дополнительно содержит связующее, которое в отличие от ряда обычных технологий производства не имеет формы водного раствора в процессе производства или не было обработано водным раствором перед использованием. Поэтому связующее не показывает набухания, что можно определить при помощи микроскопа, например сканирующего электронного микроскопа (8ЕМ), имеющего высокую увеличительную способность.

Следует понимать, что способ производства и пероральные лекарственные формы по изобретению могут отличаться в отношении типа терапевтически активного вещества;

типа щелочного вещества;

способа смешивания и получаемой смеси активного лекарственного вещества и щелочного вещества;

быстрого растворения активного лекарственного вещества в кислом растворе;

стабильности терапевтически активного ингредиента.

Эти аспекты будут описаны ниже более подробно.

В некоторых вариантах осуществления способ производства и пероральная лекарственная форма по изобретению могут также отличаться в отношении способа прессования таблеток. Например, для изготовления 10-мм круглой стандартной выпуклой таблетки прикладывается усилие минимум ~4 кН.

Результаты экспериментов

В данном способе может быть использовано различное оборудование для совместного размола. Ниже представлен обзор типов оборудования для совместного размола и технологических параметров с указанием соответствующих примеров, описанных здесь.

- 4 014443

Тип оборудования для совместного размола	Особый тип оборудования для совместного размола	Усилие, прикладываемое оборудованием/ параметры	Время воздейств ИЯ	При мер
Уплотнение в валках	ΜίηίρΗΟίΟΓ® производства Οβιΐείδ МазсЬшеп + Ргосеззепдтеегш ё АО.	Высокое усилие Усилие сжатия: 8-12 кН/см ОбХмин: 2 Номер сита: 1,0-1,5 мм Зазор: 2,5 мм	Короткое время Например, менее 1 мин.	6
Шаровая мельница с вертикально движущимися сферами	Шаровая мельница Бтгиегз	Низкое усилие 250 - 400 об/мин Ячейка сита: 700 мкм	Длительно е время: ‘/2-24 часа	11
Шаровая мельница с горизонтально движущимися сферами	Ргйзсй Ри1уепзейе тип 06.002.00	Среднее усилие	Среднее время: 5-30 мин.	2 3 4 10
Механическая гомогенизация	Устройство механической гомогенизации АМ8-ЬАВ производства Нозокам/а ΑΙρίηε.	Среднее усилие Время: 3-30 мин. Обороты ротора; 1300-1500 Температура: 20—45 °С |	Среднее время: 5-30 мин.	5
Размол щелочного вещества, смешивание				7 8
Простое смешивание	-	-		9

Примеры 2, 3, 4 и 10 относятся к совместному размолу, производимому шаровой мельницей с горизонтально движущимися сферами. Щелочное вещество, используемое в примере 2, представляет собой тринатрийфосфат. Используют два типа связующих, НРС и УЛ 64, при этом обе комбинации обеспечивают быстрое растворение полученных таблеток. Совместный размол в данном случае производится при среднем усилии и среднем времени воздействия. В примере 3 щелочное вещество представляет собой карбонат натрия, а способом измельчения снова является размол на шаровой мельнице с горизонтально движущимися сферами. Подобно примеру 2, используется два типа связующих, НРС и УА 64, при этом обе комбинации обеспечивают быстрое растворение полученных таблеток. Наконец, в примере 4 в качестве щелочного вещества используют аргинин, обеспечивающий получение таблеток с быстрым высвобождением активного вещества на том же уровне, что и для препаратов с тринатрийфосфатом. Стабильность таблеток, полученных при помощи методики, описанной в примерах 2 и 3, испытывали путем анализа стабильности, пример 10. Таблетки показали отличную стабильность по сравнению с таблетками, полученными при помощи известных технологий производства.

Кроме того, исследовали другой принцип совместного размола, также использующий среднее усилие и среднее время воздействия - размол путем механической гомогенизации. В примере 5 таблетки получали после совместного размола при помощи устройства механической гомогенизации АМБ-производства Нозока^а А1рше. В качестве щелочного вещества таблетки содержали тринатрийфосфат, карбонат натрия, аргинин или лизин. Все композиции показывали быстрое растворение, при этом партия с лизином показала выдающиеся результаты в отношении скорости растворения. Две композиции основаны на тринатрийфосфате с различным средним размером частиц щелочного вещества: 203 мкм и 40 мкм соответственно. Хотя обе партии как с большим, так и с малым размером частиц показали приемлемые результаты, растворение было существенно быстрее в случае партии с меньшим размером частиц.

Для демонстрации того, что низкое усилие в сочетании с длительным временем воздействия может обеспечить эффект совместного размола, получали таблетки с лизином или тринатрийфосфатом в качестве щелочного вещества в примере 5. Кроме того, партии, полученные с молярным соотношением лорноксикам:щелочное вещество 1:20 сравнивали с партиями, полученными с молярным соотношением

- 5 014443

1:40. Все партии показали быстрое растворение, и молярное соотношение не оказало влияния на скорость растворения.

Наконец, высокое усилие в сочетании с коротким временем воздействия создавали путем уплотнения в валках. В примере 6 таблетки получали при помощи устройства М1шрас1ог® производства Ссг1с15 МаксЫпсп + Ргоссккспдшссппд АС с использованием тринатрийфосфата или лизина в качестве щелочных веществ. Партии получали на основе малого и большого размера частиц щелочного вещества. Все партии показали быстрое растворение, и размер частиц не оказал очевидного влияния при таком способе совместного размола.

В качестве альтернативы тесный контакт, обеспечиваемый совместным размолом, может быть установлен путем размола щелочного вещества на оборудовании, используемом для совместного размола, или на другом подходящем оборудовании с последующим простым смешиванием или гомогенизацией и затем таблетированием, причем таблетирование производят при высоком усилии и коротком времени воздействия.

В примере 7 лизин в качестве щелочного вещества измельчали в мельнице со спиральной струей Но5ока\та А1ртс до среднего размера частиц 5 мкм с последующим прессованием смеси ингредиентов в таблетки. Получили две партии, обе из которых показали быстрое растворение.

На основании этих примеров можно сделать вывод, что для получения таблеток с быстрым растворением необходим совместный размол активного лекарственного вещества вместе со щелочным веществом, или размол щелочного вещества с последующим прессованием в таблетки, или, в альтернативе, мокрая грануляция, применяемая в прежней технологии. Для демонстрации этого утверждения таблетки получали в соответствии с прежней технологией (например, 1Ρ 3240729 или ЕР 1109534), а именно способом мокрой грануляции, но без этапа увлажнения. Этот эксперимент описан более подробно в примере 9, и, как видно из этого примера, полученные таблетки показали неприемлемо медленное растворение.

Таким образом, данные примеры демонстрируют, что быстрое растворение обеспечивается совместным размолом терапевтически активного лекарственного вещества, имеющего растворимость при комнатной температуре менее 0,1% вес./об. в 0,1 N соляной кислоте или величину рК_а менее 5,5, вместе со щелочным веществом, возможно, с последующим добавлением других наполнителей и, возможно, с последующим таблетированием смеси ингредиентов.

В альтернативе щелочное вещество может быть размолото способами, описанными здесь, для последующего смешивания с активным лекарственным веществом, возможно, с последующим добавлением других наполнителей для последующего прессования в таблетки.

Наконец, быстрое растворение может быть обеспечено совместным размолом активного лекарственного вещества вместе со щелочным веществом и, возможно, вместе с другими наполнителями с последующим возможным введением добавочных наполнителей и последующим прессованием смеси ингредиентов в таблетки.

Терапевтически активный ингредиент

В принципе, любой активный ингредиент, отличающийся плохой растворимостью в кислом растворе, может быть переработан вышеупомянутым способом производства для улучшения растворения в кислом растворе и, таким образом, обеспечения быстрого всасывания лекарственного препарата в верхнем отделе желудочно-кишечного тракта после перорального приема изготовленной композиции.

В соответствии с данным изобретением активный ингредиент представляет собой терапевтически активное соединение с плохой растворимостью в 0,1 N соляной кислоте, например растворимостью в 0,1 N соляной кислоте менее 0,1% вес./об. Согласно иному определению терапевтически активное соединение имеет величину рК_а менее 5,5; известно, что такие соединения плохо растворяются в желудочной жидкости. Кроме того, активный ингредиент может быть определен как относящийся к группе НПВС, характеризуемых как слабые кислоты. Примерами НПВС являются лорноксикам и напроксен.

Большинство упомянутых активных лекарственных веществ представляют собой слабые кислоты, т.е. вещества, имеющие величину рК_а ниже ~5,5, например в диапазоне от ~3,0 до ~5,5 или в диапазоне от ~4,0 до ~5,0. В этой связи следует упомянуть, что величина рК_а для лорноксикама составляет ~4,7, для напроксена ~4,2, для индометацина ~4,5, для ибупрофена ~5,2 и для ацетилсалициловой кислоты ~3,5. Кроме того, активные лекарственные вещества, подобные упомянутым выше, как правило, имеют плохую растворимость в средах с рН ниже указанной величины рКа. Например, растворимость лорноксикама при рН 0,1 N соляной кислоты составляет менее 1 мг/100 мл при комнатной температуре. Активные лекарственные вещества наподобие ацетилсалициловой кислоты, индометацина и напроксена рассматриваются как вещества, практически нерастворимые в воде и в 0,1 N НС1 при комнатной температуре.

Выражение активное лекарственное вещество в данном описании и в формуле изобретения используется как синоним выражений терапевтически активное вещество, терапевтически активный ингредиент и терапевтически активное соединение.

Подобным образом, выражение фармацевтическая композиция в данном описании и в формуле изобретения используется как синоним выражений фармацевтический препарат, препарат и лекарственная форма.

- 6 014443

Соответствующие примеры активных лекарственных веществ, пригодных для использования в композициях по изобретению, в целом представляют собой слабокислотные вещества, такие как, например, парацетамол и/или нестероидные противовоспалительные вещества НПВС, такие как производные аминоарилкарбоновых кислот, такие как энфенамовая кислота, флуфенамовая кислота, изониксин, меклофенамовая кислота, мефенамовая кислота, морнифлумат, нифлумовая кислота и толфенамовая кислота, производные арилуксусных кислот, такие как ацеклофенак, ацеметацин, амфенак, бромфенак, цимметацин, диклофенак, этодолак, фентиазак, глюкаметацин, индометацин, лоназолак, метиавиновая кислота, оксаметацин, пиразолак, проглюметацин, сулиндак, тиарамид, толметин и зомепирак, арилкарбоновые кислоты, такие как кеторолак и тиноридин, производные арилпропионовых кислот, такие как алминопрофен, бермопрофен, карпрофен, дексибупрофен, фенбуфен, фенопрофен, флуноксапрофен, флюрбипрофен, ибупрофен, ибупроксам, кетопрофен, локсопрофен, напроксен, оксапрозин, пранопрофен, протизиновая кислота и тиапрофеновая кислота, пиразолы, такие как эпиризол, пиразолоны, такие как бензпиперилон, мофебутазон, оксифенбутазон, фенилбутазон и рамифеназон, производные салициловой кислоты, такие как ацетаминосалол, ацетилсалициловая кислота, бенорилат, этерисалат, фендосал, имидазола салицилат, лизина ацетилсалицилат, морфолина салицилат, парсалмид, саламидуксусная кислота и салсалат, тиазинкарбоксамиды, такие как ампироксикам, дроксикам, лорноксикам, мелоксикам, пироксикам и теноксикам, другие, такие как буцилламин, буколом, бумадизон, диференпирамид, дитазол, эморфазон, набуметон, нимесулид, проквазон, акривастин и пироксикам (например, в форме бета-циклодекстринового комплекса), при этом НПВС может иметь форму фармацевтически приемлемой соли или пролекарства.

С коммерческой точки зрения наибольший интерес представляют следующие НПВС: лорноксикам, диклофенак, нимесулид, ибупрофен, пироксикам, пироксикам (бета-циклодекстрин), напроксен, кетопрофен, теноксикам, мелоксикам, толфенамовая кислота, бромазепам, ацеклофенак, индометацин, набуметон, ацеметацин, морнифлумат, мелоксикам, флюрбипрофен, тиапрофеновая кислота, проглюметацин, мефенамовая кислота, фенбуфен, этодолак, толфенамовая кислота, сулиндак, фенилбутазон, фенопрофен, толметин, ацетилсалициловая кислота, дексибупрофен и их фармацевтически приемлемые соли, комплексы и/или пролекарства и смеси.

В частности, интерес представляют следующие НПВС: пироксикам, мелоксикам, ибупрофен, толфенамовая кислота и бромазепам.

Другие важные активные лекарственные вещества включают ингибиторы СОХ-2 (СОХ - аббревиатура циклооксигеназы), такие как целекоксиб и флосулид.

В настоящее время наиболее предпочтительным лекарственным веществом является лорноксикам и его фармацевтически приемлемые соли, комплексы и/или пролекарства, такие как эфиры. Лорноксикам может присутствовать в композиции по изобретению в виде единственного лекарственного вещества или в комбинации с другими лекарственные веществами, такими как опиоиды или триптаны. Соответствующие примеры опиоидных веществ включают морфин, гидроморфон, кодеин, оксикодон, гидрокодон, метадон, леворфанол, фентанил, бупренорфин, буторфанола тартрат, дезоцин, налбуфина гидрохлорид и меперидин. Соответствующие примеры триптановых веществ включают метоклопрамид, суматриптан, ризатриптан, наратриптан, колмитриптан, элетриптан, алмотриптан, золмитриптан и фроватриптан.

В тех случаях, когда композиция с быстрым высвобождением по изобретению включает в качестве терапевтически активного ингредиента НПВС, количество активного лекарственного вещества составляет от 1 до ~1600 мг (вес.). В альтернативе лекарственная форма может содержать эквивалентные молярные количества фармацевтически приемлемых солей активного ингредиента. Лекарственная форма содержит количество веществ, необходимое для обеспечения, по существу, эквивалентного терапевтического эффекта.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения активный ингредиент представляет собой лорноксикам. Это лекарственное средство является слабой кислотой (рК_а менее 5,5), имеет растворимость в 0,1 N НС1 менее 0,1% вес./об. и склонно к разложению в присутствии воды. Склонность к разложению в присутствии воды зависит от присутствия наполнителей, таких как щелочные вещества, и, в частности, зависит от способа производства, как было показано в данном описании.

Скорость растворения активного лекарственного вещества может также зависеть от размера частиц лекарственного вещества. Соответственно, в предпочтительных вариантах осуществления изобретения активное лекарственное вещество может быть также определено в отношении его гранулометрического состава. Гранулометрический состав может быть определен при помощи лазерной дифракции (например, с использованием прибора Макет МаЦегухег 2000). Гранулометрический состав рассчитывают с использованием соотношений теории Фраунгофера или Ми. Образец сначала диспергируют в тенсидном растворе в качестве предварительной обработки. Затем аликвоту предварительно диспергированного

- 7 014443 вещества переносят в дисперсионную ванну, в которой происходит дальнейшее диспергирование при перемешивании и обработке ультразвуком. Эту суспензию пропускают через измерительную ячейку. В процессе измерений перемешивание продолжается, а ультразвук выключается.

Как правило, гранулометрический состав, определенный вышеупомянутым способом лазерной дифракции активного лекарственного вещества, таков, что по меньшей мере 90 об.% вещества имеет размер частиц менее 100 мкм, предпочтительно менее 75 мкм, более предпочтительно менее 50 мкм, например ~40 мкм. В некоторых вариантах осуществления гранулометрический состав таков, что по меньшей мере 95 об.% вещества имеет размер частиц менее 32 мкм, например менее 20 мкм или более предпочтительно менее 10 мкм. В других вариантах осуществления гранулометрический состав таков, что по меньшей мере 80 об.% вещества имеет размер частиц менее 10 мкм.

Однако следует понимать, что размер частиц в диапазоне низких величин может быть практически неприемлем. Таким образом, в дополнительных предпочтительных вариантах осуществления изобретения активное лекарственное вещество имеет гранулометрический состав, определенный при помощи лазерной дифракции, в котором по меньшей мере 90 об.% активного лекарственного вещества имеет размер частиц более 0,1 мкм.

В некоторых вариантах осуществления используется средний размер частиц, Ό(ν; 0,5) (мкм). Как правило, средний размер частиц относится к наполнителю, например средний размер частиц щелочного вещества. Под средним размером частиц подразумевается гранулометрический состав, определенный вышеупомянутым способом лазерной дифракции, в котором 50% частиц имеют размер, указанный выше, а 50% частиц - меньше среднего размера частиц, при этом состав определяют в объемных процентах.

Щелочное вещество

Как указано выше, пероральная лекарственная форма по изобретению должна дополнительно включать щелочное вещество. Важным условием является физический контакт щелочного вещества с активным лекарственным веществом, таким как лорноксикам. Предполагается, что щелочное вещество создает микросреду вокруг активного лекарственного вещества, облегчающую растворение активного лекарственного вещества в кислых растворах, когда композиция подвергается воздействию кислого раствора или воды.

Как правило, молярное соотношение между активным лекарственным веществом и щелочным веществом находится в диапазоне от 1:100 до 1:1, предпочтительно упомянутое молярное соотношение составляет 1:80, 1:60, 1:40 или 1:30, наиболее предпочтительно 1:20. В других вариантах осуществления молярное соотношение активного лекарственного вещества и щелочного вещества составляет 1:10. Соотношение 1:10 особенно предпочтительно в варианте осуществления, в котором щелочное вещество представляет собой аминокислоту или ее производное, например лизин, гистидин или аргинин или их производные.

Выражение щелочное вещество в данном описании относится к веществам, образующим щелочную рН в диапазоне 8-14, предпочтительно 8-13, при растворении в воде при комнатной температуре в количестве около 10 мг/мл.

Соответственно, выражение щелочное вещество включает соответствующее основание органической или неорганической кислоты, например, в форме фармацевтически приемлемой соли органической или неорганической кислоты и смесей солей, органические амины и некоторые аминокислоты или их производные. Как правило, органическая или неорганическая кислота, производным которой является соответствующее основание, имеет рК_а в диапазоне 4-14.

Соответствующие щелочные вещества перечислены в табл. 1.

- 8 014443

Таблица 1

Перечень щелочных веществ

	Вещество	Примеры	Строение	рКа*
Соли угольной кислоты (карбонаты и гидрокарбонаты) и фосфорной кислоты (фосфаты и моногидрофосфаты). Растворимые соли с рКа от 4 до 11	Дикарбонат натрия Карбонат натрия	Иа2СОз	10,3
Гцдрокарбопат натрия Бикарбонат натрия	МаНСОз	6,4
Тринатрийфосфат	Ма3РО4	12,4
Динатрия гидрофосфат	Ν32ΗΡΟ4	7,2
Соли органических кислот с рКа от 4 до 11	Ацетат натрия	СНзСООЙа	4,8
Цитрат натрия	СбНзОзИаз	6,4
Малеат натрия	С4Н2О4Ма2	6,2
Фумарат натрия	04Η2Ο4Νη2	4,4
Органические амины	Гидроксиламин	νη2οη	6
Диэтиламин	(СНзСНзЕЙН	11
Триэтиламин	(ΟΗ3ΟΗ2)3Ν	10,8
Гидразин	νη2νη2	8
		Кодеин	С18Н2гЙОз	8,2 (рНв насыщенном растворе ® 9,8)
	Аминокислоты с рКа3 от 8 до 14	Лизин	СбН(4О2Ц2	рКар 2,2 рКа2: 8,9 рКа3: 10,3
	Аргинин	С6Н14Ы4О2	рКар 2,2 рКа2: 9,1 рКаз: 13,2 рН~11,4 (Ю0г/лН2О)
		Гистидин	ο6η9ο2ν3	рКар 1,8 рКа2: 6,0 рКа3:9,0 рЫ~7,7 (Юг/лН2О)

* Величины рКа в данной таблице являются приблизительными и относятся к рКа кислоты.

В одном из вариантов осуществления данного изобретения щелочное вещество представляет собой соль органической или неорганической кислоты или смесь таких солей, при этом органическая или неорганическая кислота имеет рК_а в диапазоне 4-14, предпочтительно в диапазоне от 6 до 13,5, более предпочтительно в диапазоне 7-13, наиболее предпочтительно в диапазоне 8-13, например 8,5-13, в частности 9-13, например 9-12,5.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения щелочное вещество представляет собой соль неорганической кислоты, выбранной из угольной или фосфорной кислоты, например гидрокарбонат, дигидрофосфат и гидрофосфат.

Иными словами, соль имеет анион, выбранный из карбоната, фосфата и гидрофосфата, а в качестве

- 9 014443 катиона выбирают щелочной или щелочно-земельный металл, такой как натрий, калий, кальций, магний и т.п., например соль содержит анион, выбранный из СО₃ ^2-, НРО4^2-, РО4^3-, и катион, выбранный из Να'. К⁺, Са²⁺, Мд²⁺.

Как правило, соль неорганической кислоты выбирают из динатрия карбоната, динатрия фосфорнокислого и тринатрийфосфата. Использование гидрокарбонатов, как правило, не вполне пригодно из-за эффекта газовыделения (шипучести), если это не является целью.

В некоторых вариантах осуществления данного изобретения щелочное вещество представляет собой соль органической кислоты, при этом органическую кислоту выбирают из лимонной кислоты, малеиновой кислоты или уксусной кислоты.

Иными словами, соль содержит анион, выбранный из ацетата, гидроцитрата, цитрата, гидромалеата или малеата. Как правило, соль органической кислоты представляет собой натрия ацетат, тринатрия цитрат, динатрия гидроцитрат или динатрия малеат, предпочтительно тринатрия цитрат.

В следующем варианте осуществления данного изобретения щелочное вещество представляет собой органический амин, выбранный из гидроксиламина, диэтиламина, триэтиламина или гидразина.

В следующем варианте осуществления данного изобретения щелочное вещество представляет собой аминокислоту, такую как гистидин, лизин или аргинин.

Кроме того, подразумевается, что щелочное вещество должно быть растворимо в воде, чтобы, по меньшей мере, соответствовать категории умеренно растворимых в воде: 1 ч. щелочного вещества может быть растворена максимум в 100 ч. воды. Предпочтительно щелочное вещество должно быть растворимо в воде в таком соотношении: 1 ч. щелочного вещества растворяется максимум в 30 ч. воды.

Кроме того, следует понимать, что щелочное вещество должно быть представлено в форме твердого вещества, например в форме порошка, гранулята и т.п.

Способ производства

Как упомянуто выше, способ по изобретению включает первый этап смешивания активного лекарственного вещества и щелочного вещества путем интенсивного механического перемешивания. Важно то, что упомянутый этап смешивания имеет единственную цель - обеспечить тесный физический контакт между активным лекарственным веществом и щелочным средством для получения желаемой микросреды. Для обеспечения тесного физического контакта предпочтительно могут не добавляться другие наполнители и может использоваться активное лекарственное вещество и щелочное вещество в молярных соотношениях в диапазоне от 1:100 до 1:1. Предпочтительно упомянутое молярное соотношение составляет 1:80, 1:60, 1:40 или 1:30, наиболее предпочтительно 1:20.

Как правило, целью упомянутой операции смешивания не является воздействие на размер частиц активного лекарственного вещества. В некоторых случаях можно ожидать, что интенсивное перемешивание может снизить размер частиц щелочного вещества, если размер исходных частиц выше 100 мкм.

Важно то, что смешивание производят в условиях, исключающих добавление жидкостей, таких как водные растворы, вода, смеси органических растворителей и воды, для того чтобы обеспечить условия, уменьшающие возможность разложения активного лекарственного вещества. Таким образом, из способа исключен этап обычной мокрой грануляции.

Смешивание проводят механическим способом, который передает энергию смеси активного лекарственного вещества и щелочного средства, приводя активное лекарственное вещество и щелочное вещество в тесный физический контакт, гораздо более близкий, чем при обычном смешивании, с образованием дисперсного вещества. Получаемое дисперсное вещество включает активное лекарственное вещество и щелочное вещество, по существу гомогенно смешанные друг с другом, но не диспергированные друг в друге на молекулярном уровне. Таким образом, следует понимать, что получаемое дисперсное вещество содержит каждый из компонентов (щелочное вещество и лекарственное вещество) в виде отдельных частиц.

В принципе, любой механический способ, обеспечивающий получение дисперсного вещества в соответствии с приведенным здесь определением, может быть использован. В целом такой механический способ требует интенсивного смешивания, в частности, такого, которое обеспечивается путем совместного размола. Выражение совместный размол здесь означает высокоинтенсивное механическое смешивание двух или более веществ, приводящее эти два вещества в тесный физический контакт друг с другом, более близкий, чем при обычном смешивании, например смешивании в барабане.

Выражение совместный размол здесь также включает любой способ, обеспечивающий получение такого же дисперсного вещества, какое может быть получено путем совместного размола, например смешивание, обеспечиваемое сухой грануляцией путем уплотнения в валках, как описано выше.

Операцию совместного размола предпочтительно применяют только к активному лекарственному веществу и щелочному веществу, но в случаях, когда это способствует достижению быстрого растворения, могут добавляться более низкие количества других ингредиентов. В тех вариантах осуществления, в которых щелочное вещество имеет склонность к налипанию, наблюдаемому, например, при использовании некоторых аминокислот в качестве щелочного вещества, благоприятным является добавление небольших количеств других ингредиентов, таких как кальция моногидрофосфат, безводный (СаНРО₃), тринатрийфосфат (№₃РО₄), алюмосиликат магния, оксид магния, кальция карбонат (СаСО₃), кальция

- 10 014443 сульфата дигидрат (Са8О₄, 2Н₂О), сорбит или тальк.

В предпочтительном варианте осуществления совместный размол проводят для смеси, состоящей, по существу, из активного лекарственного вещества и щелочного вещества.

В одном из вариантов осуществления размол выполняют только для щелочного вещества, при этом размол проводят теми же способами, что и совместный размол, или при помощи другого подходящего оборудования. Размол, как правило, обеспечивает средний размер частиц щелочного вещества в диапазоне от 1 до 400 мкм, в частности от 1 до 300 мкм, например от 5 до 200 мкм. После размола щелочного вещества это вещество смешивают с активным лекарственным веществом, имеющим такой гранулометрический состав, что по меньшей мере 95 об.% вещества имеет размер частиц менее 32 мкм, например менее 20 мкм или наиболее предпочтительно менее 10 мкм. В других вариантах осуществления гранулометрический состав таков, что по меньшей мере 80 об.% вещества имеет размер частиц менее 10 мкм. Под смешиванием следует понимать такую операцию смешивания, которая не предусматривает приложения к смеси значительного усилия, а лишь имеет целью смешивание компонентов. После смешивания осуществляют прессование в таблетки, результатом которого является приведение активного лекарственного вещества и щелочного вещества в такой тесный контакт, который может быть получен путем совместного размола.

В предпочтительном варианте осуществления по изобретению механический способ представляет собой совместный размол. Совместный размол может быть осуществлен с использованием стандартного помольного оборудования, такого как Наттег МШ (например, Είΐζ МШ производства Είΐζ Райтск). Способ совместного размола может быть также осуществлен с использованием устройства Ва11 М111 (например, ΕπΙζ Ри1νе^^ζейе), представляющего собой шаровую мельницу с горизонтально движущимися сферами. Устройство, использующее другой принцип, представляет собой шаровую мельницу с вертикально движущимися сферами, например шаровую мельницу 8йиегк, выпускаемую также компанией Нококага. Может быть использовано оборудование для механической гомогенизации (производства Нокока^а) или Мюгок К1пд М111. Наконец, совместный размол может быть осуществлен на валковом прессе, например, М1шрас1ог® производства Сейе1к МаксЫпеп + Ргосеккепдшеегшд АС.

Таким образом, под совместным размолом следует понимать операцию, обеспечивающую создание тесного физического контакта между лорноксикамом и щелочным веществом. Этот контакт может быть создан путем приложения относительно большого усилия в сочетании с относительно коротким периодом воздействия, как в случае использования валкового пресса. При использовании валкового пресса усилие сжатия, как правило, составляет 6-14 кН/см, а время воздействия - менее 1 мин. При прессовании таблеток также создается относительно большое усилие в сочетании с относительно коротким периодом воздействия. При таблетировании, как правило, усилие составляет 4 кН и более для стандартной выпуклой круглой 10-мм таблетки, а время воздействия - менее 1 мин. В альтернативе использование относительно малого усилия в сочетании с более длительным периодом воздействия может обеспечить ту же степень совместного размола. Например, шаровая мельница с вертикально движущимися сферами создает малое усилие, и в этом случае требуется существенно более длительное время воздействия. Также возможно использование среднего времени воздействия в случае создания среднего усилия устройством механической гомогенизации или шаровой мельницей с горизонтально движущимися сферами. Если щелочное вещество имеет малый размер частиц, физический контакт может быть создан путем простого смешивания и последующего прессования в таблетки. Упомянутый малый размер частиц может быть получен путем размола.

Размол на шаровой мельнице

Совместный размол, выполняемый на шаровой мельнице, может быть произведен при помощи устройств с горизонтально движущимися сферами или с вертикально движущимися сферами. Размол на шаровой мельнице с горизонтально движущимися сферами производится со средним усилием и поэтому требует среднего времени воздействия, в частности, от 5 до 30 мин. Примером оборудования, пригодного для выполнения размола на шаровой мельнице с горизонтально движущимися сферами, является Εηΐζ РиЕ'еШейе. Шаровая мельница с вертикально движущимися сферами создает малое усилие и поэтому требует длительного времени воздействия. Примером оборудования, пригодного для выполнения размола на шаровой мельнице с вертикально движущимися сферами, является шаровая мельница 8йиегк.

Механическая гомогенизация

Основным принципом данной операции является сообщение порошку кругового движения при помощи ротора с созданием большого усилия при встрече с головкой пресса. Эта операция повторяется с высокой скоростью, что обеспечивает переработку порошка в дисперсное вещество. Примером такого оборудования является устройство механической гомогенизации АМ8-ЬАВ производства Нокока^а А1рте.

Уплотнение в валках

Рабочий принцип валкового пресса состоит в уплотнении порошка между двумя противовращающимися валками с образованием твердого листа, который затем дробят на сите с получением дисперсного вещества. В этом дисперсном веществе был достигнут тесный механический контакт между частица

- 11 014443 ми порошка. Примером такого оборудования является М1шрас1ог® производства СейеЬ МаксЫиеи + Ргосс55сп§1пссг1пд АС.

Выражение микронизированный здесь относится к частицам, имеющим средний размер частиц менее ~5 мкм после операции размола.

Выражение об/мин означает оборотов в минуту. Это выражение, как правило, используется для описания числа оборотов движущегося компонента оборудования, такого как лопасть смесительного оборудования или оборудования для растворения.

Выражение номер сита относится к диаметру ячейки сита.

Обозначение КН относится к относительной влажности, которая обычно означает количество водяного пара, присутствующего в воздухе при определенной температуре.

В принципе, получаемая смесь активного лекарственного вещества и щелочного вещества (совместно размолотая смесь) по изобретению может быть использована для изготовления лекарственных форм перорального применения непосредственно, т.е. без добавления других фармацевтически приемлемых наполнителей.

Однако в некоторых вариантах осуществления изобретения способ включает второй этап, представляющий собой смешивание одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей с упомянутым дисперсным веществом путем обычного смешивания, например смешивания в барабане. Таким образом, пероральная лекарственная форма по изобретению может содержать один или более дополнительных фармацевтически приемлемых наполнителей, таких как заполнитель (разбавитель), связующее, дезинтегрирующее средство, вещество, способствующее скольжению, красители и т.д. Часто лекарственная форма содержит заполнитель, или связующее, или дезинтегрирующее средство, или вещество, способствующее скольжению, или краситель, или комбинацию одного или более таких наполнителей.

Например, дополнительный фармацевтически приемлемый наполнитель может быть выбран с целью придания пероральной лекарственной форме вида таблетки, пилюли, капсулы, саше и т.п.

Соответственно, в одном из предпочтительных вариантов осуществления изобретения способ дополнительно включает этап прессования дисперсного вещества в условиях таблетирования для получения таблетки. Прессование порошка в дисперсное вещество улучшает текучесть при таблетировании, что может дополнительно улучшить растворение активного вещества.

В одном из вариантов осуществления дополнительным фармацевтически приемлемым наполнителем является связующее, предпочтительно гидрофильное связующее, выбранное из производных целлюлозы, сахарина или повидона. Как правило, может быть использовано любое связующее при условии, что получаемая таблетка имеет время распада в воде при 37°С менее 30 мин, предпочтительно менее 15 мин, более предпочтительно менее 5 мин.

Таким образом, дополнительный аспект изобретения относится к фармацевтической композиции для перорального применения, включающей активное лекарственное вещество, имеющее растворимость при комнатной температуре менее 0,1% вес./об. в 0,1 М соляной кислоте или имеющее величину рК_а менее 5,5;

одно или более щелочных веществ и связующее в форме гидрофильного полимера, такое как производные целлюлозы, сахарин или повидон.

Характеристики растворения

В противоположность прежним представлениям было ясно показано, что быстрое растворение активного лекарственного вещества может быть достигнуто при помощи способа производства, исключающего добавление жидкости, такой как водная жидкость, к дисперсному веществу, включающему активное лекарственное вещество и щелочное вещество.

Поэтому в одном из вариантов осуществления изобретения получаемое дисперсное вещество или смесь ингредиентов активного лекарственного вещества и щелочного вещества, возможно, в смеси с другими наполнителями имеет характеристики растворения ίη νίίτο при испытаниях методом, использующим 1300 мл 0,1 N раствора НС1 или 0,07 N раствора НС1, равновесного при 37°С в качестве среды для растворения, и лопастной аппарат для растворения II Фармакопеи США при скорости перемешивания 50 об/мин, отличающиеся тем, что по меньшей мере 50% вес./вес. активного вещества присутствует в среде для растворения в растворенной форме через 20 мин после начала испытания на растворимость.

В другом варианте осуществления испытание на растворимость проводили при скорости перемешивания 150 об/мин, но с сохранением всех остальных параметров, описанных выше. Характеристики растворения ίη νίίτο фармацевтической композиции отличаются тем, что по меньшей мере 50% вес./вес. активного вещества присутствует в среде для растворения в растворенной форме через 20 мин после начала испытания на растворимость.

Предпочтительно получаемое дисперсное вещество или смесь ингредиентов имеет характеристики растворения ίη νίίτο, отличающиеся тем, что по меньшей мере 55% вес./вес., например, по меньшей мере 60% вес./вес., по меньшей мере 65% вес./вес., по меньшей мере 70% вес./вес., по меньшей мере 75% вес./вес. или по меньшей мере 80% вес./вес. активного вещества присутствует в среде для растворения в растворенной форме через 20 мин после начала испытания на растворимость.

- 12 014443

Как указано выше, к дисперсному веществу могут быть добавлены дополнительные фармацевтически приемлемые наполнители, например, с целью дополнительного улучшения скорости растворения.

В предпочтительных вариантах осуществления изобретения дисперсное вещество прессуют в таблетку. Автор изобретения предоставляет здесь доказательства того, что дополнительный этап прессования дисперсного вещества обеспечивает еще более быстрое растворение лорноксикама в 0,1 N НС1.

Таким образом, в следующем варианте осуществления получаемая таблетка имеет характеристики растворения ίη νίΐτο при испытаниях методом, использующим 1300 мл 0,1 N раствора НС1, равновесного при 37°С в качестве среды для растворения, и лопастной аппарат для растворения Фармакопеи США при скорости перемешивания 50 об/мин в качестве оборудования, отличающиеся тем, что по меньшей мере 75% вес./вес. активного вещества присутствует в среде для растворения в растворенной форме через 20 мин после начала испытания на растворимость.

Предпочтительно получаемая таблетка имеет характеристики растворения ίη νίΐτο, отличающиеся тем, что по меньшей мере 80% вес./вес., например, по меньшей мере 85% вес./вес., по меньшей мере 90% вес./вес., по меньшей мере 95% вес./вес. активного вещества присутствует в среде для растворения в растворенной форме через 20 мин после начала испытания на растворимость.

Стабильность

Пероральная лекарственная форма по изобретению имеет срок хранения, по меньшей мере, такой же, как лекарственная форма, полученная с добавлением водных жидкостей. На этапе разработки было неожиданно обнаружено, что стабильность совместно размолотых композиций существенно выше стабильности композиций, полученных традиционным способом, несмотря на одинаковое влагосодержание.

Поэтому один из вариантов осуществления изобретения относится к пероральной лекарственной форме, содержащей лорноксикам в физическом контакте со щелочным веществом, при этом пероральная лекарственная форма является химически стабильной в отношении лорноксикама, так что по меньшей мере 85 вес.% лорноксикама присутствует в пероральной лекарственной форме по меньшей мере через 3 месяца хранения при 25°С и КН 60% в темноте. Хранение может осуществляться в закрытых контейнерах, блистерной упаковке или в открытых контейнерах. Предпочтительно по меньшей мере 85% вес./вес., более предпочтительно 90% вес./вес., еще более предпочтительно по меньшей мере 95% вес./вес., наиболее предпочтительно по меньшей мере 98% вес./вес. лорноксикама присутствует в упомянутой композиции или в дозированном лекарственном средстве по меньшей мере через 6 месяцев, предпочтительно более чем через 12 месяцев, еще более предпочтительно более чем через 24 месяца и наиболее предпочтительно более чем через 36 месяцев хранения в вышеупомянутых условиях.

Другой способ определения аспекта стабильности по изобретению основан на концентрации продуктов разложения или примесей в упомянутой пероральной лекарственной форме лорноксикама. Концентрацию продуктов разложения, присутствующих в пероральной лекарственной форме, определяют по меньшей мере через 3 месяца, например в последний день истечения 3 месяцев хранения при 25°С и КН 60% в темноте. Хранение может осуществляться в закрытых контейнерах, блистерной упаковке или в открытых контейнерах. Предпочтительно общее количество продуктов разложения в пероральной лекарственной форме составляет менее 15% исходного количества лорноксикама, более предпочтительно менее 10%, еще более предпочтительно менее 5%, наиболее предпочтительно менее 2% вес./вес.

Это обеспечивает срок хранения более 6 месяцев, предпочтительно более 12 месяцев, еще более предпочтительно более 24 месяцев и наиболее предпочтительно более 36 месяцев.

Существуют основания полагать, что при составлении композиции по изобретению с использованием других активных лекарственных веществ, таких как НПВС, например тиазинкарбоксамидов, эти другие активные лекарственные вещества также будут удовлетворять описанным выше требованиям стабильности.

Другие наполнители

Как указано выше, пероральная лекарственная форма по изобретению может содержать ряд дополнительных фармацевтически приемлемых наполнителей, отличных от щелочного вещества, например растворители, поверхностно-активные вещества, связующие, заполнители, дезинтегрирующие средства, покрытия, разбавители, вещества, способствующие скольжению, стабилизаторы, смазочные вещества, искусственные подсластители, ароматизаторы, буферы или красители.

Дезинтегрирующими средствами могут быть, например, альгиновые кислоты - альгинаты, кальция карбоксиметилцеллюлоза, натрия карбоксиметилцеллюлоза, кросповидон, гидроксипропилцеллюлоза, гидроксипропилметилцеллюлоза (НРМС), производные целлюлозы, такие как гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная (например, ЬН 11, ЬН 20, ЬН 21, ЬН 22, ЬН 30, ЬН 31, ЬН 32 производства 81ιίη-Εΐ5ΐι С11С1шеа1 Со.) и микрокристаллическая целлюлоза, полакрилин калия или натрия, полиакриловая кислота, поликарбофил, полиэтиленгликоль, поливинилацетат, поливинилпирролидон (например, Ροϊννίάοη® СЬ, Ροϊννίάοη® СЬ-М, Κοίϊίάοη® СЬ, Ροϊνρίαδάοηο® ХЬ, Ροϊνρίαδάοηο® ХЬ-10); натрийкарбоксиметиловый крахмал (например, Ρτμο^Ι® и Εχρίοΐαό®). натрия кроскармеллоза (т.е. поперечно-сшитой карбоксиметилцеллюлозы натриевая соль; например Αο-Οί-8ο1®), натрия крахмала гликолят, крахмалы (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал), прежелатинизированный

- 13 014443 крахмал.

Специалистам в данной области будет понятно, что для прессованных таблеток желательно осуществление дезинтеграции в пределах 30 мин, более желательно в пределах 15 мин, наиболее желательно в пределах 5 мин; поэтому используемое дезинтегрирующее средство предпочтительно приводит к дезинтеграции таблетки в пределах 30 мин, более предпочтительно в пределах 15 мин, наиболее предпочтительно в пределах 5 мин.

Заполнители/разбавители/связующие могут представлять собой, например, декстрины, мальтодекстрины (например, Ьобех® 5 и Ьобех® 10), декстрозу, фруктозу, глюкозу, инозитол, эритритол, изомальт, лактитол, лактозу (например, лактозу, высушенную распылением, α-лактозу, β-лактозу, ТаЫе1о5е®. различные марки РНагта1о5е®. М1сго!о8е или Рай-Пос®), мальтитол, мальтозу, маннитол, сорбит, сахарозу, тагатозу, трегалозу, ксилит, гидроксипропилцеллюлозу низкозамещенную (например, ЬН 11, ЬН 20, ЬН 21, ЬН 22, ЬН 30, ЬН 31, ЬН 32 производства 8Ып-Еки СНет1са1 Со.), микрокристаллическую целлюлозу (например, различные марки Ау1се1®, такие как Лу1се1® РН101, Лу1се1® РН102 или Лу1се1® РН105, Е1сета® Р100, Етсосе1®, У1уасе1®, Мтд Та1® и 8о1ка-Р1ос®), крахмалы или модифицированные крахмалы (например, картофельный крахмал, кукурузный крахмал, рисовый крахмал, прежелатинизированный крахмал), поливинилпирролидон, сополимер поливинилпирролидона и винилацетата, агар (например, натрия альгинат), кальция гидрофосфат, кальция фосфат (например, основной кальция фосфат, кислый кальция фосфат), кальция сульфат, карбоксиакрилцеллюлозу, декстраты, двухосновный кальция фосфат, желатин, гуммиарабик, гидроксипропилцеллюлозу, гидроксипропилметилцеллюлозу, магния карбонат, магния хлорид, метилцеллюлозу, полиэтиленгликоль, полиэтиленоксид, полисахариды, например декстран, соевый полисахарид, карбонат натрия, хлорид натрия, фосфат натрия.

Веществами, способствующими скольжению, и смазочными веществами могут быть стеариновая кислота, стеараты металлов, тальк, воски и глицериды с высокими температурами плавления, гидрогенизованные растительные масла, коллоидный кремнезем, натрия стеарилфумарат, полиэтиленгликоли и алкилсульфаты.

Подходящие смазочные вещества включают тальк, стеарат магния, стеарат кальция, стеариновую кислоту, гидрогенизованные растительные масла и т. п. Предпочтительно используют стеарат магния.

Поверхностно-активные вещества могут быть неионными (например, полисорбат 20, полисорбат 21, полисорбат 40, полисорбат 60, полисорбат 61, полисорбат 65, полисорбат 80, полисорбат 81, полисорбат 85, полисорбат 120, сорбитана моноизостеарат, сорбитана монолаурат, сорбитана монопальмитат, сорбитана моностеарат, сорбитана моноолеат, сорбитана сесквиолеат, сорбитана триолеат, глицерилмоноолеат и поливиниловый спирт), анионными (например, натрия докусат и натрия лаурилсульфат) и катионными (например, бензалкония хлорид, бензетония хлорид и цетавлон), включая их смеси. Другие подходящие фармацевтически приемлемые наполнители могут включать красители, ароматизаторы и буферы.

Также на композицию по изобретению может быть нанесено пленочное покрытие, при условии, что такое покрытие, по существу, не замедляет высвобождение активного лекарственного вещества из композиции, а только способствует проглатыванию, улучшает внешний вид, стабильность или минимизирует проблемы распыления.

Пленочные покрытия могут состоять из гидроксипропилметилцеллюлозы (НРМС) (например, НРМС Е5, НРМС Е15), гидроксиэтилцеллюлозы, гидроксипропилцеллюлозы, полидекстрозы и мальтодекстрина, 8ерШ1т™ и 8ерШ1т™ ЬР производства 8ерр1с 8. А., РЕаттасоа!® производства 8Ып-Еки СЕетка1 Со.

Пленочные добавки могут включать ацетилированный моноглицерид, ацетилтрибутил, ацетилтрибутилцитрат, ацетилтриэтилцитрат, бензилбензоат, кальция стеарат, касторовое масло, цетанол, хлорбутанол, коллоидную двуокись кремния, дибутилфталат, дибутилсебацинат, диэтилоксалат, диэтилмалат, диэтилмалеат, диэтилмалонат, диэтилфумарат, диэтилфталат, диэтилсебацинат, диэтилсукцинат, диметилфталат, диоктилфталат, глицерин, глицеролтрибутират, глицеролтриацетат, глицерилбегенат, глицерилмоностеарат, гидрогенизованное растительное масло, лецитин, лейцин, магния силикат, магния стеарат, полиэтиленгликоль, пропиленгликоль, полисорбат, силикон, стеариновую кислоту, тальк, двуокись титана, триацетин, трибутилцитрат, триэтилцитрат, цинка стеарат, воск.

Определения некоторых терминов, используемых в данном описании

Выражение срок хранения означает период времени, в течение которого терапевтически активные вещества в композиции стабильны при внешних условиях, например 25°С и КН (относительной влажности) 60%, так что по меньшей мере 90%, предпочтительно 95%, более предпочтительно 98% исходного количества упомянутых веществ остаются в композиции в пределах указанного срока хранения.

Выражения быстрое высвобождение, ускоренное высвобождение или усиленное высвобождение в данном контексте относятся к композиции с модифицированным высвобождением, высвобождение из которой активного лекарственного вещества, а затем его всасывание происходят быстро. В частности, выражения быстрое высвобождение, ускоренное высвобождение или усиленное высвобождение означают, что для композиции, подвергнутой описанному выше испытанию на растворимость, по

- 14 014443 меньшей мере около 50% вес./вес. активного вещества растворяется в течение первых 20 мин испытания.

Выражение составленный относится к выбору наполнителей, носителей, разбавителей, растворителей, вспомогательных растворителей, консервантов, красителей, ароматизаторов и т.д. для приготовления лекарственного препарата с использованием упомянутой композиции. Выражение составленный также относится к выбору устройства для доставки композиции или выбору емкости для применения или хранения композиции.

В данном контексте выражение фармацевтически приемлемый наполнитель означает любое вещество, инертное в том смысле, что оно, по существу, не оказывает терапевтического и/или профилактического эффекта само по себе. Фармацевтически приемлемый наполнитель может быть добавлен к активному лекарственному веществу для обеспечения возможности получения фармацевтического препарата, обладающего приемлемыми техническими свойствами.

Выражения НПВС или нестероидные противовоспалительные вещества относятся к группе лекарственных средств, принадлежащих к нестероидным противовоспалительным лекарственным веществам, а также к их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и/или комплексам и их смесям.

Выражения опиоиды или опиоидные вещества здесь относятся к группе веществ, их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и/или комплексам и их смесям, которые используются для снижения умеренной и сильной боли благодаря их эффективности, легкости титрования и благоприятному соотношению риска и пользы. Опиоиды обеспечивают анальгезирующий эффект за счет связывания со специфическими рецепторами внутри ЦНС и за ее пределами.

Выражения триптаны или триптановые вещества здесь относятся к группе лекарственных веществ, их фармацевтически приемлемым солям, пролекарствам и/или комплексам и их смесям, которые действуют в качестве агонистов 5-гидрокситриптаминовых (5-НТ) рецепторов. Триптаны часто являются весьма эффективными для облегчения мигрени, но не предотвращают последующих приступов и не снижают их частоты.

Дополнительные варианты осуществления изобретения

В первом аспекте фармацевтическая композиция, получаемая способом, описанным выше, в одном из вариантов осуществления включает

НПВС и аминокислоту или ее производное.

В другом варианте осуществления активным лекарственным веществом является ампироксикам, дроксикам, лорноксикам, мелоксикам, пироксикам, теноксикам, бромазепам, ибупрофен, толфенамовая кислота или дексибупрофен или фармацевтически приемлемая соль или пролекарство такого вещества;

щелочным веществом является гистидин, лизин или аргинин.

В следующем варианте осуществления активным лекарственным веществом является лорноксикам или его фармацевтически приемлемая соль или пролекарство;

щелочным веществом является гистидин, лизин или аргинин.

В следующем варианте осуществления активным лекарственным веществом является лорноксикам;

щелочным веществом является гистидин, лизин или аргинин.

В следующем аспекте фармацевтическая композиция для перорального применения включает

НПВС или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство;

одно или несколько щелочных веществ, представляющих собой соль, содержащую анион, выбранный из СО₃ ^2-. НРО4^2-, РО4^3-, и катион, выбранный из Να' и К⁺; и связующее в форме гидрофильного полимера.

В следующем аспекте фармацевтическая композиция для перорального применения включает

НПВС или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство;

одну или несколько аминокислот или их производных.

В одном из вариантов осуществления данного аспекта аминокислота представляет собой гистидин, лизин или аргинин.

В одном из вариантов осуществления обоих последних аспектов НПВС представляет собой ампироксикам, дроксикам, лорноксикам, мелоксикам, пироксикам, теноксикам, ибупрофен или дексибупрофен или фармацевтически приемлемую соль или пролекарство такого вещества.

В одном из вариантов осуществления обоих последних аспектов НПВС представляет собой лорноксикам или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство.

В одном из вариантов осуществления обоих последних аспектов НПВС представляет собой лорноксикам.

В одном из вариантов осуществления обоих последних аспектов композиция имеет характеристики растворения ίη νίίτο при испытаниях методом, использующим 0,1 N раствор НС1, равновесный при 37°С в качестве среды для растворения, и лопастной аппарат для растворения Фармакопеи США при скорости перемешивания 50 об/мин в качестве оборудования, отличающиеся тем, что по меньшей мере

- 15 014443

50% вес./вес. активного вещества присутствует в среде для растворения в растворенной форме через 20 мин после начала испытания на растворимость.

Примеры

Следующие примеры приведены лишь для иллюстрации данного изобретения и не являются ограничительными.

Пример 1. Растворение полученного дисперсного вещества и пероральной лекарственной формы. Способ растворения для испытания высвобождения лорноксикама из таблетки

Способ растворения

Следующий способ растворения предназначен для имитации условий, существующих в желудке:

Аппарат: аппарат для растворения 2 Фармакопеи США, оснащенный лопастями (как указано в С8Р 27 <711>)

Фильтры: стекловолоконные фильтры АЬаПпап ОЕ/Е

Среда для растворения:

Скорость перемешивания:

1300 мл 0,1 N НС1 с добавлением 2 г/л хлорида натрия (примеры 2 и 3) или 1300 мл 0,07 N НС1 с добавлением 2 г/л хлорида натрия (примеры 4 П) об/мин (примеры 2 и 3) или 150 об/мин (примеры 4-11).

Температура:	37°С±0,5°С
Отбор образцов:	Образцы отбирают каждые 5 минут в течение по меньшей мере 60 минут.

Количественная оценка:

Концентрацию лорноксикама определяют в каждом образце с использованием спектрофотометра ЦУ/У15 (работающего в диапазоне УФ и видимого света), оснащенного 10-мм кюветой, при длине волны измерения 378 нм. :587.0.

Каждый образец испытывали в трех экземплярах, η = 3.

Пример 2. Эффект совместного размола лорноксикама и тринатрийфосфата на растворение лорноксикама в кислом растворе.

В данном примере совместный размол осуществляли при помощи шаровой мельницы с горизонтально движущимися сферами.

- 16 014443

Ингредиенты:

1. Лорноксикам

2. Тринатрийфосфат (Ца^РОЦ

3. Целлюлоза микро кристаллическая

4. Кальция моногидрофосфат, безводный мг/таблетку мг/таблетку мг/таблетку

110,4 мг/таблетку

5. Гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная 48 мг/таблетку

6. Связующее (а или Ь) мг/таблетку

а) Гидроксипропилцеллюлоза (НРС-Ь-Япе)

Ь) Винилпирролидон-винилацетат

7. Кальция стеарат 1,6 мг/таблетку

Общий вес сердцевины: 358 мг

Вес партии: около 750 г

Количества лорноксикама и тринатрийфосфата находились в молярном соотношении 1:20.

Лорноксикам (1) и тринатрийфосфат (2) подвергли совместному размолу в течение 5 мин с использованием устройства Еп15с11 РиКегЦейе (тип 06.002.00; шаровая мельница с горизонтально движущимися сферами). К совместно размолотой смеси 1 и 2 добавили остальные ингредиенты (3), (4), (5), (6) и (7) с использованием барабанного смесителя Игрека при 25 об/мин в течение 5 мин.

Полученную смесь (смесь ингредиентов 1-7) прессовали в таблетки с использованием таблетмашины ΚοΓδΟι 106 и 10,0-мм круглых стандартных вогнутых пуансонов.

Испытания на растворимость методом, описанным в примере 1, проводили на смеси ингредиентов 1-7, а также на полученных таблетках.

Таблица 2

Результаты растворения для смеси ингредиентов 1-7 и соответствующих таблеток

Тип связующего	Тип продукта	% (вес./вес.) растворенного лорноксикама через 20 мин. (п=3)*	% (вес./вес.) растворенного лорноксикама через 20 мин. (п=3); скорректированные значения
НРС	Порошковая смесь “смесь ингредиентов 1-7”	81	51
	Таблетка	96	88
ΥΑ64	Порошковая смесь “смесь ингредиентов 1-7”	77	54
	Таблетка |	92	82

* На более поздней стадии разработки данная методика растворения оказалась дезориентирующей, показав слишком высокие значения. Скорректированные значения приведены в последней колонке.

Из табл. 2 видно, что быстрое растворение лорноксикама в кислом растворе достигается при использовании совместного размола лорноксикама и тринатрийфосфата, так как более 50% лорноксикама растворяется из смеси ингредиентов 1-7 через 20 мин после начала испытания на растворимость.

Кроме того, можно заключить, что способ прессования смеси ингредиентов 1-7 в таблетки дополнительно увеличивает растворение лорноксикама через 20 мин после начала испытания на растворимость. Согласно нашей теории это обусловлено процессом сжатия, который может усиливать контакт между лорноксикамом и тринатрийфосфатом.

Пример 3. Эффект совместного размола лорноксикама и карбоната натрия на растворение лорноксикама в кислом растворе.

В данном примере совместный размол осуществляли при помощи шаровой мельницы с горизонтально движущимися сферами.

- 17 014443

Ингредиенты:

1. Лорноксикам 8 мг/таблетку

2. Натрия карбоната декагидрат (Ъ1а₂СОз,‘10 Н₂О)) 136,2 мг/таблетку

3. Целлюлоза микрокристаллическая 96 мг/таблетку

4. Кальция моногидрофосфат, безводный 110,4 мг/таблетку

5. Гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная 48 мг/таблетку

6. Связующее (а или Ь) 16 мг/таблетку

a. Гидроксипропилцеллюлоза (НРС-Ь-йпе)

b. В инилпирролидон-винилацетат

7. Кальция стеарат 1,6 мг/таблетку

Общий вес сердцевины: 416,2 мг

Вес партии: около 750 г

Количества лорноксикама и натрия карбоната декагидрата находятся в молярном соотношении 1:20.

Смесь ингредиентов 1-7 и соответствующие таблетки получали, как описано в примере 2, а испытания на растворимость проводили в соответствии с примером 1.

Были получены следующие результаты растворения.

Таблица 3

Результаты растворения для смеси ингредиентов 1-7 и соответствующих таблеток

Тип связующего	Тип продукта	% (вес./вес.) растворенного лорноксикама через 20 мин, (п=3)*	% (вес./вес.) растворенного лорноксикама через 20 мин. (п=3); скорректированные значения
НРС	Порошковая смесь “смесь ингредиентов 1-7”	83	49
Таблетка	89	68
УА64	Порошковая смесь “смесь ингредиентов 1-7”	75	51
Таблетка	91	73

* На более поздней стадии разработки данная методика растворения оказалась дезориентирующей, показав слишком высокие значения. Скорректированные значения приведены в последней колонке.

Результаты согласуются с результатами, полученными в примере 2; это показывает, что быстрое растворение в кислом растворе также достигается путем совместного размола лорноксикама и карбоната натрия.

Пример 4. Эффект совместного размола лорноксикама и аргинина на растворение лорноксикама в кислом растворе.

В данном примере совместный размол осуществляли при помощи шаровой мельницы с горизонтально движущимися сферами.

- 18 014443

Ингредиенты:

	Ингредиенты	% (вес./вес.)
1	Лорноксикам	2,0
2	Аргинин	18,7
3	Целлюлоза микрокристаллическая, тип 102	20,8
4	Кальция моногидрофосфата дигидрат, СаНРО4,2Н2О	47,8
5	Гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная	10,4
6	Кальция стеарат	0,3
	Вес таблетки (мг)	313
	Размер частиц щелочного вещества Ο(ν; 0.5) (мкм)	187 мкм

Количества лорноксикама и аргинина находятся в молярном соотношении 1:20.

Таблетки изготавливали, как описано в примере 2, а испытания на растворимость проводили в соответствии с примером 1.

Таблица 4

Растворение полученных таблеток

Тип щелочного вещества	% (вес./вес.) растворенного лорноксикама через 20 минут
Аргинин	78,0

Из табл. 4 видно, что, по сравнению с примером 9 (традиционный способ без этапа мокрой грануляции), путем совместного размола лорноксикама и аргинина при помощи шаровой мельницы с горизонтально движущимися сферами может быть достигнуто существенное увеличение количества лекарственного вещества, растворяющегося за 20 мин.

Пример 5. Эффект механической гомогенизации в качестве способа совместного размола на растворение лорноксикама в кислом растворе.

- 19 014443

Ингредиенты:

	Ингредиенты	Партия 17030531 % (вес./вес.)	Партия 17030532 % (вес./вес/	Партия 17030534 % (вес./вес/	Партия 17030537 % (вес./вес.)	Партия 17030538 % (вес./вес.)
1	Лорноксикам	1,7	1,7	2,8	2,6	2,3
2	Карбонат натрия, Ма2СОз			17,9
2	Тринатрийфосфат, Ца3РО4	19,0	19,0
2	Аргинин				18,1
2	Лизин					18,4
3	Целлюлоза микрокристаллическая, тип 102	20,8	20,8	20,8	20,8	20,8
4	Кальция моногидрофосфат, дигидрат СаНРО4, 2Н2О	47,8	47,8	47,8	47,8	47,8
5	Гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная	10,4	10,4	10,4	10,4	10,4
6	Кальция стеарат	0,3	0,3	0,3	о,з	0,3
	Вес таблетки (мг)	314	306	278	298	244
	Средний размер частиц щелочного вещества ϋ(ν; 0.5) (мкм)	203	40	48	68	46

Количества лорноксикама и щелочного вещества находятся в молярном соотношении около 1:20.

Перед механической гомогенизацией щелочное вещество (2) размалывали в мельнице со спиральной струей Л1рше® Л8 производства Нокока^а Л1рше. Полученный средний размер частиц указан в таблице выше.

Совместный размол щелочного вещества (2) и лорноксикама (1) осуществляли при помощи устройства механической гомогенизации ЛМ§-ЬЛБ производства Нокока^а Л1рте. Были использованы следующие технологические параметры:

Время: 3-30 мин.

Обороты ротора: 1300 - 1500

Температура: 20 - 45°С

Добавили остальные ингредиенты (3)-(6) и затем выпрессовали таблетки диаметром 10 мм. Испытания на растворимость проводили в соответствии с примером 1.

Таблица 5

Результаты растворения полученных таблеток

Тип щелочного вещества	№ партии	% (вес./вес.) растворенного лорноксикама через 20 минут	Средний размер частиц Ε>(ν;0.5) (мкм)
Тринатрийфосфат, Ца3РО4	17030531	57,0	203
Тринатрийфосфат, Иа3РО4	17030532	67,2	40
Карбонат натрия, Ν32ΟΟ3	17030534	63,2
Аргинин	17030537	62,3
Лизин	17030538	80,1

Из табл. 5 видно, что совместный размол путем механической гомогенизации лорноксикама и щелочного вещества лизина обеспечивает существенное увеличение количества лекарственного вещества,

- 20 014443 растворенного за 20 мин, по сравнению с примером 9 (традиционный способ без этапа мокрой грануляции). При использовании аргинина, тринатрийфосфата или карбоната натрия положительное влияние на растворение также заметно. Кроме того, эти результаты показывают, что при использовании механической гомогенизации малый средний размер частиц щелочного вещества оказывает положительное влияние на растворение. Это подтверждается результатами, полученными для совместно размолотых смесей, содержащих тринатрийфосфат, среди которых та партия, которая имела меньший средний размер частиц щелочного вещества, показала более быстрое растворение, чем партия с относительно большим средним размером частиц.

Пример 6. Эффект уплотнения в валках в качестве способа совместного размола на растворение лорноксикама в кислом растворе.

Ингредиенты:

	Ингредиенты	Партия 13050534 % (вес./вес.)	Партия 13050535 % (вес./вес.)	Партия 13050543 % (вес./вес.)	Партия 13060531 % (вес./вес.)	Партия 13060534 % (вес./вес.)
1	Лорноксикам	1,7	1,7	2,3	2,3	2,3
2	Тринатрийфосфат ЫазРО4	19,0	19,0
2	Лизин			18,4	18,4	18,4
3	Целлюлоза микрокристалл ическ ая, тип 102	20,8	20,8	20,8	20,8	20,8
4	Кальция моногидрофосфат, дигидрат СаНРО4,2Н2О	47,8	47,8	47,8	47,8	47,8
5	Гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная	10,4	10,4	10,4	10,4	10,4
6	Кальция стеарат	0,3	0,3	0,3	0,3	о,з
	Вес таблетки (мг)	336	318	261	314	324
	Средний размер частиц щелочного вещества, Ώ(ν; 0.5) (мкм)	24 мкм	203 мкм	158 мкм	26 мкм	158 мкм

Количества лорноксикама и щелочного вещества находятся в молярном соотношении около 1:20.

Перед сжатием на валках щелочное вещество (2), используемое в партиях 13050534 и 13060531, размалывали с использованием устройства Ρηΐζ Ри1уеп®ейе (тип 14.702). Полученный средний размер частиц показан в таблице выше.

Уплотнение в валках щелочного вещества (2) и лорноксикама (1) проводили с использованием устройства М1И1рас!ог® производства СеИеЕ Ма®сЫиеи + Ргосеззеидшеепид АС. Были использованы сле дующие технологические параметры:

Усилие сжатия: 8-12 кН/см

Об/мин:

Номер сита:

Зазор:

1.0-1,5 мм

2,5 мм

Добавили остальные ингредиенты (3)-(6) и выпрессовали таблетки диаметром 10 мм. Испытания на растворимость проводили в соответствии с примером 1.

- 21 014443

Таблица 6

Растворение полученных таблеток

Тип щелочного вещества	№ партии.	% (вес./вес.) растворенного лориоксикама через 20 минут
Тринатрийфосфат Ν331Ό4	13050534	59,2
Тринатрийфосфат Να3ΡΟ4	13050535	57,6
Лизин	13050543	89,5
Лизин	13060531	79,3
Лизин	13060534	82,3

Из табл. 6 видно, что совместный размол путем уплотнения в валках с использованием лизина в качестве щелочного вещества приводит к существенному увеличению количества лекарственного вещества, растворяющегося за 20 мин по сравнению с результатами примера 9 (традиционный способ без этапа мокрой грануляции). При использовании тринатрийфосфата в качестве щелочного вещества положительное влияние на растворение также заметно. Разница в среднем размере частиц щелочного вещества не оказала существенного влияния на растворение при использовании уплотнения в валках в качестве способа совместного размола.

Пример 7. Эффект на растворение лорноксикама из таблетки, для получения которой щелочное вещество было микронизировано перед простым смешиванием с последующим прессованием смеси в таблетку.

Ингредиенты:

	Ингредиенты	Партия 02060531 % (вес./вес.)	Партия 02060532 % (вес./вес.)
1	Лорноксикам	2,3	1,2
2	Лизин	18,4	19,5
3	Целлюлоза микрокристаллическая, тип 102	20,8	20,8
4	Кальция моногидрофосфат, дигидрат, СаНРО4, 2Н2О	47,8	47,8
5	Гидроксипропилцеллюл оза низкозамещенная	10,4	10,4
6	Кальция стеарат Вес таблетки (мг)	0,3 300	0,3 429
	Средний размер частиц щелочного вещества ϋ(ν; 0.5) (мкм)	5,0	5,0

Количества лорноксикама и щелочного вещества находятся в молярном соотношении около 1:20 для партии 02060531 и около 1:40 для партии 02060532.

Щелочное вещество (2) микронизировали с использованием мельницы со спиральной струей А1ртс® А8 производства Нокока^а А1ртс.

Щелочное вещество (2) и лорноксикам (1) смешивали в смесителе (с пропеллерными лопастями снизу).

Затем при помощи барабанного смесителя в смесь добавили остальные ингредиенты (3)-(6) и выпрессовали таблетки диаметром 10 мм. Испытания на растворимость проводили в соответствии с примером 1.

- 22 014443

Таблица 7

Результаты растворения полученных таблеток

Тип щелочного вещества	№ партии	% (вес./вес.) растворенного лорноксикама через 20 минут
Лизин	02060531	82,0
Лизин	02060532	82,9

Из табл. 7 видно, что смешивание микронизированного лизина и лорноксикама приводит к существенному увеличению количества лорноксикама, растворяющегося за 20 мин, по сравнению с примером 9 (традиционный способ без этапа мокрой грануляции). Увеличение молярного количества лизина, изменение соотношения между лорноксикамом и лизином с 1:20 до 1:40 не оказывает существенного влияния на растворение.

Пример 8. Эффект на растворение лорноксикама из таблеток, для получения которых щелочное вещество подвергли размолу перед прессованием смеси ингредиентов в таблетки.

Растворение проводили в кислом растворе.

Ингредиенты:

	Ингредиенты	Размолотая смесь % (вес./вес.)
1	Лорноксикам	1,7
2	Тринатрийфосфат, высушенный*, Ν33ΡΟ4	19,0
3	Целлюлоза микрокристаллическая, тип 102	20,8
3	Целлюлоза микрокристаллическая, тип 101
4	Кальция моногидрофосфата дигидрат СаНРО4, 2Н3О	47,8
4	Кальция моногидрофосфат безводный СаНРО4
5	Гидроксипропилцеллюлоза низкозамегценная	10,4
5	Гидроксипропилцеллюлоза
6	Кальция стеарат	0,3
Вес таблетки (мг)	311
	Средний размер частиц щелочного вещества Ο(ν;0.5) (мкм)	79

*): ^РОд, 12Н2О высушили до влагосодержания менее ~2% (вес./вес.).

Количества лорноксикама и щелочного вещества находятся в молярном соотношении около 1:20.

Высушенный тринатрийфосфат (2) размалывали с использованием устройства РгЩсН Рп1усг15с11с (тип 06.002.00; шаровая мельница с горизонтально движущимися сферами) и смешивали с лорноксикамом (1) вручную. Затем добавили остальные наполнители (3)-(6) в барабанном смесителе. Из смеси ингредиентов (1)-(6) прессовали таблетки диаметром 10 мм. Испытания на растворимость проводили в соответствии с примером 1.

Таблица 8 Результаты растворения полученных таблеток

Щелочного вещества	% (вес./вес.) растворенного лорноксикама через 20 минут
Тринатрийфосфат, высушенный* Ыа3РО4	53,1

*): ΝηΡΟμ 12Н2О высушили до влагосодержания менее ~2% (вес./вес.).

Из табл. 8 видно, что предварительный размол щелочного вещества, тринатрийфосфата, перед прессованием смеси ингредиентов в таблетки увеличивает количество лорноксикама, растворяющегося за 20 мин, по сравнению с примером 9.

Пример 9. Эффект исключения мокрой грануляции из способа производства, обычно осуществляемого в соответствии с ЕР 1109534.

- 23 014443

Ингредиенты:

	Ингредиенты	% (вес./вес.)
1	Лорноксикам	2,5
2	Натрия бикарбонат ИаНСОз	12,5
3	Целлюлоза микрокристаллическая, тип 101	30,0
4	Кальция моногидрофосфат, безводный СаНР€>4	34,5
5	Гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная	15,0
5	Г идроксипропилцеллюлоза	5,0
6	Кальция стеарат	0,5
Вес таблетки (мг)	320

Количества лорноксикама и щелочного вещества находятся в молярном соотношении около 1:20.

Ингредиенты (2)-(5) смешивали при помощи смесителя И1О5па с большим усилием сдвига. Затем добавили лорноксикам (1) по всем правилам с использованием планетарного смесителя. Наконец, добавили кальция стеарат (6) при помощи смесителя с большим усилием сдвига.

Таблетки прессовали на оборудовании для получения 10-мм круглых стандартных выпуклых таблеток.

Испытания на растворимость проводили в соответствии с примером 1.

Таблица 9

Результаты растворения полученных таблеток

Щелочное вещество	% (вес./вес.) растворенного лорноксикама через 20 минут
Натрия бикарбонат, МаНСОз	31,3

Из табл. 9 видно, что результат растворения таблеток, при получении которых был исключен этап мокрой грануляции, составляет менее 50%. Это явно неудовлетворительный результат.

Пример 10. Влияние совместного размола лорноксикама и щелочного вещества на химическую стабильность лорноксикама.

Совместный размол осуществляли при помощи шаровой мельницы с горизонтально движущимися сферами.

Для сравнения химической стабильности композиций, полученных по изобретению, с композициями, полученными путем мокрой грануляции, изготовили следующие партии:

таблетки по изобретению, партии №№ 17110431 и 17110432;

таблетки, изготовленные по изобретению, содержащие совместно размолотые щелочное вещество и лорноксикам, изготавливали в соответствии с примерами 2 и 3 с вариациями, описанными в таблице ниже.

- 24 014443

Ингредиенты:

	Ингредиенты	Мокрая грануляция, партия 10225671 % (вес./вес.)	I Совместный размол, партия 17110431 % (вес./вес.)	Совместный размол, партия 17110432 % (вес./вес.)
1	Лорноксикам	2,5	2,4	1,7
2	Натрия бикарбонат ИаНСОз	12,5
2	Натрия карбонат, высушенный * Иа2СО3		15,6
2	Тринатрийфосфат, высушенный ** N аэРО.»			19,0
3	Целлюлоза микрокристаллическая, тип 101	30,0
3	Целлюлоза микрокристаллическая, тип 102		21,5	20,7
4	Кальция моногидрофосфат, безводный СаНРО.|	34,5
4	Кальция моногидрофосфата дигидрат СаНРО4, 2Н3О		49,4	47,8
5	Г идроксипропилцеллюлоза низкозамещенная	15,0	10,7	10,4
5	Г идроксипропилцеллюлоза	5,0
6	Кальция стеарат	0,5	0,4	0,4
	Зес таблетки (мг)	320	329	351

*): На₂СО₃, 10Н₂О высушили до влагосодержания менее ~2% (вес./вес.).

**): Να₃ΡΟ₄, 12ЩО высушили до влагосодержания менее ~2% (вес./вес.).

Количества лорноксикама и щелочного вещества находятся в молярном соотношении около 1:20.

Совместный размол лорноксикама (1) со щелочным веществом (2) проводили в течение 10 мин при помощи устройства Επίδοίι РиКетщеПе (тип 06.002.00; шаровая мельница с горизонтально движущимися сферами). Добавили остальные ингредиенты (3)-(6), перечисленные выше, и выпрессовали таблетки диаметром 10 мм с использованием стандартных вогнутых пуансонов. Из смеси ингредиентов (1)-(6) выпрессовали таблетки диаметром 10 мм с использованием пуансонов для стандартных круглых выпуклых таблеток.

Таблетки, полученные с использованием мокрой грануляции, партия № 10225671.

Таблетки изготавливали в соответствии с ЕР 1109534: материал, полученный мокрой грануляцией, прессовали с использованием 9,5-мм круглых стандартных вогнутых пуансонов. Кроме того, на таблетки, полученные с использованием мокрой грануляции, нанесли покрытие способом, также описанным в ЕР 1109534.

Анализ стабильности

Анализ стабильности проводили на следующих партиях:

партия № 10225671, ХеГо Κηρίά, мокрая грануляция;

партия № 17110431, совместный размол;

партия № 17110432, совместный размол.

Совместно размолотые партии сравнивали с партией, полученной мокрой грануляцией. В качестве индикаторного параметра стабильности выбрали продукт разложения лорноксикама ΗΝ-10004.

Все три партии упаковали и хранили в пакетах с двусторонним алюминиевым покрытием.

Условия хранения:

25°С/КН 60% в течение 6 месяцев;

30°С/КН 65% в течение 6 месяцев;

40°С/КН 75% в течение 6 месяцев.

Заключение

При всех контрольных измерениях количество ΗΝ-10004 в партиях №№ 17110431 и 17110432 (совместный размол) было ниже, чем в партии № 10225671 (мокрая грануляция).

- 25 014443

В начальный момент испытания измеренное влагосодержание таблеток находилось на одном уровне. При всех контрольных измерениях стабильность обеих совместно размолотых партий в значительной мере превосходила стабильность партии, полученной мокрой грануляцией, несмотря на тот факт, что эта последняя партия имела более низкое влагосодержание.

На основании результатов анализа стабильности можно заключить, что использование совместного размола обеспечивает получение композиции с существенно замедленным образованием ключевых про дуктов разложения.

Результаты

В начальный момент испытания влагосодержание таблеток определяли на основании потерь при сушке (ППС) (30 мин, 70°С). Результаты представлены в табл. 10 ниже.

Таблица 10

Влагосодержание полученных таблеток

Парня №	Влагосодержание (ППС) % (весУвес.)
10225671	1,2
17110431	1,5
17110432	1,6

Время хранения (месяцев)	25°С/КН60%
Партия № 10225671 ΗΝ-10004 в % (вес./вес.) от веса лорноксикама	Партия №17110431 ΗΝ-10004 в % (вес./вес.) от веса лорноксикама	Партия №17110432 ΗΝ-10004 в % (весУвес.) от веса лорноксикама
0	0,073	0,012	0,010
1,5	0,11	0,012	0,032
3	0,13	0,024	0,013
4,5	0,15	0,033	0,030
6	0,17	0,036	0,035

30°С/КН65%

Время хранения (месяцев)	Партия № 10225671 ΗΝ-10004 в % (весУвес.) от веса лорноксикама	Партия № 17110431 ΗΝ-10004 в % (весУвес.) от веса лорноксикама	Партия №17110432 ΗΝ-10004 в % (весУвес.) от веса лорноксикама
0	0,073	0,012	0,010
1,5	0,047	0,015	0,014
3	0,17	0,037	0,024
4,5	0,18	0,047	0,044
6 .....	0,22	0,051	0,053
Время хранения (месяцев)	40°С/КН75%
Партия № 10225671 ΗΝ-10004 в % (вес./вес.) от веса лорноксикама	Партия № 17110431 ΗΝ-10004 в % (весУвес.) от веса лорноксикама	Партия № 17110432 ΗΝ-10004 в % (весУвес.) от веса лорноксикама
0	0,073	0,012	0,010
3	0,22	0,072	0,090
6	0,22	0,12	0,11

- 26 014443

Метод анализа (ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография)):

Неподвижная фаза: колонка ΟΏ8, 5 мкм, 100x2,1 мм.

Температура колонки: 35°С

Подвижная фаза: Растворитель А: Растворить 50,0 г аммония ацетата в 5000,0 мл МШьр-\уа1ег и добавить 8,0 мл тетрабутиламмония гидроксида (1,5 М в воде) и 22,0 мл метанола.

Градиент:

ацетонитрила.

Растворитель В: Добавить 1,<

Время (мин.)	Скорость (мл/мин.)	Растаоритель А %	Растворитель В %
0	0,5	97	3
32	0,5	70	30
36	0,5	70	30
41	0,5	97	3
50	0,5	97	3

Температура автоматического пробоотборника: 20°С

Вводимый объём: 20 мкл

Обнаружение: при 280 нм

Время прогона: 50 мин

Относительное время удерживания для ΗΝ-10004, рассчитанное по отношению к основному пику, составляет около 0,77, а относительный фактор отклика составляет 0,8.

Пример 11. Эффект совместного размола на растворение лорноксикама.

В данном примере совместный размол осуществляли при помощи шаровой мельницы с вертикально движущимися сферами.

Ингредиенты:

	Ингредиенты	Партия 07020533 % (вес./вес.)	Партия 07020534 % (вес./вес.)	Партия 19040531 % (вес./вес.)	Партия 03050532 % (вес./вес.)
1	Лорноксикам	2,3	1,7	1,2	1,2
2	Тринатрийфосфат, высушенный *) Иа3РО4		19,0
2	Лизин	18,4		19,5	19,5
3	Целлюлоза микрокристаллическая, тип 102	20,8	20,8	20,8	20,8
4	Кальция моногидрофосфата дигидрат СаНРО4,2Н2О	47,8	47,8	47,8	47,8
5	Гвдроксипропилцеллюлоза низкозамещенная	10,4	10,4	10,4	10,4
6	Кальция стеарат	0,3	0,3	0,3	0,3
Вес таблетки (мг)	238	318	277	420
	Средний размер частиц щелочного вещества Ο(ν;0.5) (мкм)	158		158	26

*): ΝΉ3ΡΟ4, 12Н2О высушили до влагосодержания менее ~2% (вес./вес.).

Количества лорноксикама и щелочного вещества находятся в молярном соотношении около 1:20

- 27 014443 для партий 07020533, 07020534 и около 1:40 для партий 19040531 и 03050532.

Лорноксикам (1) и лизин (2) подвергли совместному размолу с использованием шаровой мельницы 81гиег5 в течение 4-10 ч и 250-400 об/мин с последующим просеиванием через сито с ячейкой 700 мкм. Затем добавили остальные наполнители (3)-(6) и выпрессовали таблетки с использованием оборудования для получения 10-мм круглых стандартных выпуклых таблеток. Испытания на растворимость проводили в соответствии с примером 1.

Таблица 11

Результаты растворения полученных таблеток

Щелочное вещество	Партия №	% (весУвес.) растворенного лорноксикама через 20 мин.
Лизин	07020533	80,8
Тринатрийфосфат	07020534	66,2
Лизин	19040531	85,6
Лизин	03050532	82,7

Из табл. 11 видно, что использование шаровой мельницы с вертикально движущимися сферами обеспечивает существенное повышение количества лорноксикама, растворяющегося за 20 мин, по сравнению с примером 9 (традиционный способ без этапа мокрой грануляции). Увеличение молярного соотношения между лорноксикамом и лизином с 1:20 до 1:40 не оказывает существенного влияния на растворение.

Пример 12. Примеры композиций, изготавливаемых путем совместного размола на валковом прессе лорноксикама, щелочного вещества и некоторых других наполнителей с последующим добавлением других наполнителей и прессованием в таблетки.

Ингредиенты:

1 2	Ингредиенты Лорноксикам Лизин Молярное соотношение, лорноксикамглизин	% % (вес./вес.) /вес./вес.) 1-3 1-3 9-20 9-20 1:10- ΙςΙΟ- 1 :40 1:40	% (весУвес.) 1-3 9-20 ΓΙΟ- Ι :40	% (весУвес.) 1-3 9-20 1:10 1:40	% (весУвес.) 1-3 9-20 υιοί :40	% (весУвес.) 1-3 9-20 1:10 - 1:40
3	Кальция моногидрофосфат безводный СаНРОз	I 10-50
3	Тринатрийфосфат Να3ΡΟ4		10—50
3	Кальция карбонат СаСОз			10-50
3	Алюмосиликат магния				10-50
3	Магния оксид					10-50
3	Кальция сульфата дигидрат СаЗО4,2Н3О						10-50
4	Сорбит			5-15
5	Тальк	0-10	0-10	0-10	0-10	0-10	0-10
6	Целлюлоза микрокристаллическая, тип 102	15-25	15-25	15-25	15-25	15-25	15-25
7	Гидроксипропилцеллюлоза низкозамещенная	5-15	5-15	5-15	5-15	5-15	5-15
8	Кальция стеарат	0,2-1,0	0,2-1,0	0,2-1,0	0,2-1,0	0,2-1,0	0,2-1,0

Ингредиенты (1)-(2) подвергают предварительному смешиванию, просеивают и перемешивают.

- 28 014443

Средний размер частиц (2) находится в диапазоне Ό(ν; 0,5) от 5 до 160 мкм. После этого добавляют ингредиент (5), а затем ингредиенты (3) и (4). Эту смесь подвергают совместному размолу с использованием оборудования наподобие валкового пресса, шаровой мельницы (с горизонтально и вертикально движущимися сферами) или смесителя. Затем к смеси ингредиентов (1)-(5) добавляют остальные ингредиенты (6)-(8) путем примешивания. Полученную смесь ингредиентов (1)-(8) прессуют в таблетки.

Количества ингредиентов регулируют таким образом, чтобы каждая композиция содержала 4-12 мг лорноксикама, а молярное соотношение лорноксикама и щелочного вещества находилось в диапазоне от 1:10 до 1:40, и чтобы общее количество ингредиентов не превышало 100%.

Таблетки диаметром 10 мм прессуют с использованием круглых стандартных вогнутых пуансонов. Затем на таблетки может быть нанесено покрытие для получения цветных или белых или влагоустойчивых таблеток, как описано в ЕР 1109534.

Claims (19)

1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

   1. Сухой способ производства стабильной фармацевтической композиции, включающий этапы:

   a) получения активного лекарственного вещества лорноксикама или его фармацевтически приемлемой соли, имеющего растворимость при комнатной температуре менее 0,1% вес./об. в 0,1 N соляной кислоте или имеющего величину рК_а менее 5,5; и

   b) получения одного или более щелочного вещества (веществ); и

   c) смешивания упомянутого активного лекарственного вещества и упомянутого щелочного вещества (веществ) путем совместного размола без добавления жидкости, при этом совместный размол применяется только к активному лекарственному веществу и к щелочному веществу (веществам), и, возможно,

   б) добавления в смесь одного или более фармацевтически приемлемых наполнителей и, возможно, е) прессования упомянутой смеси с) или б) в таблетку.
2. 2. Способ по п.1, в котором молярное соотношение активного лекарственного вещества и щелочного вещества находится в диапазоне от 1:100 до 1:1.
3. 3. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором щелочное вещество является водорастворимым и отличается тем, что 1 ч. щелочного вещества может быть растворена максимум в 100 ч. воды.
4. 4. Способ по любому из предыдущих пунктов, в котором щелочное вещество представляет собой соль органической кислоты, соль неорганической кислоты, органический амин или аминокислоту либо производное этих соединений.
5. 5. Способ по п.4, в котором щелочное вещество представляет собой аминокислоту или ее производное.
6. 6. Способ по п.4, в котором аминокислота или ее производное представляет собой лизин, аргинин или гистидин.
7. 7. Способ по п.4, в котором органическая кислота и неорганическая кислота имеет рК_а в диапазоне 4-14.
8. 8. Способ по п.4, в котором щелочное вещество представляет собой соль неорганической кислоты, выбранной из угольной кислоты или фосфорной кислоты.
9. 9. Фармацевтическая композиция, получаемая способом по любому из пп.1-8.
10. 10. Фармацевтическая композиция по п.9, включающая лорноксикам и аминокислоту или ее производное.
11. 11. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой активное лекарственное вещество представляет собой лорноксикам или его фармацевтически приемлемую соль;

    щелочное вещество представляет собой гистидин, лизин или аргинин.
12. 12. Фармацевтическая композиция по п.9, в которой активное лекарственное вещество представляет собой лорноксикам;

    щелочное вещество представляет собой гистидин, лизин или аргинин.
13. 13. Стабильная фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая лорноксикам или его фармацевтически приемлемую соль;

    одно или более щелочных веществ, представляющих собой соль, содержащую анион, выбранный из СО₃ ^2-, НРО4^2-, РО4^3-, и катион, выбранный из №Г и К⁺; и связующее в форме гидрофильного полимера, при этом упомянутую фармацевтическую композицию производят с помощью способа, включающего смешивание упомянутого лорноксикама или его фармацевтически приемлемой соли с упомянутым щелочным веществом (веществами) и, возможно, с одним или более наполнителем путем совместного размола без добавления жидкости, причем совместный размол применяют только к лорноксикаму или его фармацевтически приемлемой соли и щелочному веществу (веществам), и, возможно, добавление в смесь одного или более наполнителей.
14. 14. Стабильная фармацевтическая композиция для перорального введения, включающая

    - 29 014443 лорноксикам или его фармацевтически приемлемую соль или пролекарство;

    одну или несколько аминокислот или их производные, при этом упомянутую фармацевтическую композицию производят с помощью способа, включающего смешивание упомянутого лорноксикама или его фармацевтически приемлемой соли с упомянутой одной или более аминокислотой и, возможно, с одним или более наполнителем путем совместного размола без добавления жидкости, причем совместный размол применяют только к лорноксикаму или его фармацевтически приемлемой соли и одной или более аминокислоте, и, возможно, добавление в смесь одного или более наполнителей.
15. 15. Фармацевтическая композиция по п.14, в которой аминокислота или ее производное представляет собой гистидин, лизин или аргинин.
16. 16. Фармацевтическая композиция по п.13, при этом композиция включает лорноксикам или его фармацевтически приемлемую соль.
17. 17. Фармацевтическая композиция по п.13, при этом композиция включает лорноксикам.
18. 18. Фармацевтическая композиция по п.14, при этом композиция включает лорноксикам и в которой аминокислота или ее производное представляет собой лизин.
19. 19. Фармацевтическая композиция по п.14, при этом композиция включает лорноксикам и в которой аминокислота или ее производное представляет собой аргинин.

    4^) Евразийская патентная организация, ЕАПВ

    Россия, 109012, Москва, Малый Черкасский пер., 2