CN103565812A

CN103565812A - 一种含氯诺昔康的口服速释止痛制剂的制备方法

Info

Publication number: CN103565812A
Application number: CN201210275671.XA
Authority: CN
Inventors: 徐静
Original assignee: Individual
Current assignee: Individual
Priority date: 2012-08-06
Filing date: 2012-08-06
Publication date: 2014-02-12

Abstract

本发明的氯诺昔康速释止痛制剂的制备方法为：将氯诺昔康与助溶剂制成水溶液，然后浓缩干燥除去溶剂，制成含氯诺昔康的固体粉末，再按照药物制剂的常规方法制成药物的固体制剂。该制备方法的特点是：工艺稳定、制剂崩解快，溶出速度快，溶出程度高，从而缩短药物达峰时间，药效发挥更为迅速，止痛效果更为明显，以达到临床需要的快速止痛的目的。

Description

一种含氯诺昔康的口服速释止痛制剂的制备方法

技术领域：本发明涉及一种以氯诺昔康作为活性成分的可以快速起效的速释制剂的制备方法及用途。

背景技术：氯诺昔康属于非甾体类抗炎镇痛药，系噻嗪类衍生物，具有较强的镇痛和抗炎作用。其化学名为6-氯-4-羟基-2-甲基-N-2-吡啶基-2H-噻吩-〔2，3-e〕-1，2-噻嗪-3-碳乙二酰乙二胺-1，1-二氧化物，结构式如下：

氯诺昔康是一种已知的药物，有效范围广，它的作用机制包括：1、通过抑制环氧化酶(COX)活性进而抑制前列腺素合成；但是氯诺昔康并不抑制5-脂质氧化酶的活性，因此不抑制白三烯的合成，也不将花生四烯酸向5-脂质氧化酶途径分流。2、激活阿片神经肽系统，发挥中枢型镇痛作用。

研究人员已针对各种疼痛和炎症性疾病，就氯诺昔康各种治疗剂量及其临床疗效进行了研究。此外，也有研究对氯诺昔康的临床有效剂量和已经确立疗效的非甾体抗炎药进行了对比性试验。得出结论如下：

——药效学作用是NSAID类药品中最强的。

——临床镇痛效果明显优于其它NSAID类药品，和吗啡相当。

——适用于多种原因引起的多种疼痛(骨科疼痛、手术疼痛、肿瘤疼痛)。

——关节滑液中的浓度高于血浆浓度，更适于关节疼痛治疗。

——安全性良好，和传统NSAID类药品比较无特异性不良反用，典型不良反应得发生概率低。且适于长期治疗使用。无成瘾性。

——老年、肝肾损伤患者药物动力学参数和年轻健康者无差异，适用人群广。

口腔固体速释制剂近年来发展十分迅速，分散片、咀嚼片、速释制剂等不断涌现。速释制剂即在体内可迅速崩解，溶出、吸收，起效快，生物利用度高。在口腔给药系统中具有独特的优点，尤其适用于海、空航行及需要急速起效的急救过程中使用。速释制剂与普通固体制剂相比具有许多优点：速崩、速溶、起效快；吸收充分，生物利用度高；肠道残留少，不良反应低；服用方便。

氯诺昔康是临床上常用的止痛剂，常用的剂型为片剂、注射剂等，由于氯诺昔康难溶于水，已上市的普通片剂在应用时药物的溶出速率较慢，不能尽快地达到止痛的目的，为患者的使用带来了不变。而本发明创新性地寻找到适宜的助溶剂和特殊的制剂方法，使氯诺昔康在胃肠道内快速溶出和释放，达到快速止痛的临床目的，彻底解决了这一难题。

通过正交实验优化得到的最佳处方，采用常规制剂工艺技术即可制备氯诺昔康速释制剂。本发明的样品经崩解时限、体外溶出度特性的研究，证明其体外溶出速度、溶出速率均较普通市售样品有明显提高(本品20分钟内溶出90％以上，市售样品45分钟溶出55％)。提示本发明的氯诺昔康速释制剂在体内具有非常明显的速释特性。从而使氯诺昔康口服制剂的吸收、生物利用度大大提高，达峰迅速，几乎可以等同于氯诺昔康的肌肉注射方法，而与肌肉注射方法相比，在取得同等满意的疗效的前提下，更可改善患者顺应性和使用的方便性。另外，本次研究的氯诺昔康速释制剂的工艺条件，可适用于工业化生产要求。

发明内容：

本发明公开了一种含氯诺昔康作为活性成分的速释制剂的制备方法及用途。

本发明的目的是为了克服口服制剂现有技术存在的不足，提供一种制备工艺简单、使用方便、溶出速度快、起效迅速、达峰早、疗效明显的氯诺昔康口服速释止痛制剂。

由于氯诺昔康难溶于水，已上市的普通片剂在应用时药物的溶出速率较慢，不能尽快地达到止痛的目的，为患者的使用带来了不便。而本发明创新性地寻找到使氯诺昔康在胃肠道内快速溶出和释放的方法，使临床上实现了快速止痛的目的，彻底解决了快速止痛的临床难题。

本发明的氯诺昔康口服速释制剂，其特征在于制备方法为：

(1)先将精氨酸溶于水中，制成一定浓度的精氨酸水溶液，再加入氯诺昔康，超声或搅拌，使氯诺昔康完全溶解，然后采取喷雾干燥法或旋转薄膜蒸发法，除去溶剂，制成氯诺昔康-精氨酸的固体分散体。

(2)将氯诺昔康-精氨酸的固体分散体粉碎，过100目筛。加入适量的崩解剂、润滑剂，混合均匀，即得。

本发明的氯诺昔康的口服速释制剂组成为：氯诺昔康和助溶剂15.0～97.0％，崩解剂0％～55.0％，润滑剂0～2.0％。其中助溶剂为精氨酸，氯诺昔康与精氨酸比例为(重量比)：1∶3.0～50.0，更优选1∶5.0～30.0。

本发明的氯诺昔康的口服速释制剂，其特征在于：可以制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂。

本发明的氯诺昔康口服速释制剂，处方中崩解剂可以是微晶纤维素、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲淀粉钠、羟内纤维素或其混合物，优选微晶纤维素、交联聚维酮或二者混合物。润滑剂可以是硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅或其混合物。

氯诺昔康是临床常用止痛药，属难溶性药物，因此氯诺昔康速释制剂制备的关键点在于增加氯诺昔康在胃液(pH1.2)中的溶解度和溶出速度，我们通过详细考察，优选精氨酸作为氯诺昔康的助溶剂，经对比研究，最终优选氯诺昔康和精氨酸的处方比例为1∶5.0～30.0，更创新性地发明出一种特殊的氯诺昔康--精氨酸固体分散体的制备方法，经此处方制备的氯诺昔康速释制剂，溶出速度快，溶出程度远高于已上市普通片剂，具有非常明显的速释特性。且稳定性好，起效迅速，对急症的病患具有巨大的方便性和实用性。本制剂制备工艺简单，质量控制方法可靠。工艺方法新颖合理，无需特殊制剂设备，工艺条件适宜于工业化大生产。

在进行本品工艺处方研究后，进行了下述试验：

1、本品在100ml水(20℃)中，1分钟内完全崩解。

2、模拟人体胃液环境，以氯化钠-盐酸溶液(取氯化钠2.0g，加水适量使溶解，加盐酸5.7ml，加水至1000ml，即得)1000ml为溶出介质，进行溶出试验，本发明的氯诺昔康速释制剂在20分钟内全部溶出达90％以上，而普通片剂在此条件下45分钟溶出仅达到55％。

说明：氯诺昔康普通片剂质量标准中溶出度检查项下的溶出介质为水，溶出限度为80％。但试验过程中发现氯诺昔康在水、0.1mol/L盐酸及0.9％氯化钠生理盐水溶解度差别较大，为了更好地体现出氯诺昔康在胃液中的溶出特性，因此本次研究以美国药典中规定的模拟胃液：氯化钠-盐酸溶液(取氯化钠2.0g，加水适量使溶解，加盐酸5.7ml，加水至1000ml，即得)为溶出介质，测出的溶出度数据的体内、体外的相关性更强。

本发明所制备的氯诺昔康速释制剂与氯诺昔康普通片的溶出率比较结果见表1和图1(见附图1)。

表1本发明自制样品与市售产品溶出率比较结果(n＝6)

通过表1数据可以看出，本发明的氯诺昔康速释制剂10分钟溶出度达85％上，20分钟溶出90％以上，而市售普通片剂45分钟溶出仅达到60％。从而证明本发明处方崩解迅速，且氯诺昔康的溶出速度快，溶出速率高。普通口服制剂在模拟胃液中则溶出效果较差，本品与普通片剂相比，达峰更早、起效更迅速，治疗效果更佳，更能有效缓解患者疼痛之苦。

本发明的氯诺昔康速释制剂，经质量研究和稳定性研究表明，产品工艺成熟、质量指标稳定。各项检验指标本制剂产品质量和疗效均明显高于市售的普通片剂产品。为临床医生的治疗提供了使用方便、起效快捷的治疗药物。

此外应理解，在阅读了本发明所讲述的上述内容后，本领域的技术人员可以对本发明做各种改动或修改，这些等价形式同样落于本发明所附权利要求书所限定的范围。

附图说明：图1本发明的氯诺昔康速释制剂与市售普通片剂溶出曲线比较

下面用实施例进一步说明本发明，应该理解的是，这些实施例仅仅是用于说明本发明，而不是用于限制本发明。

实施例1

按下表处方、工艺制备片剂，所有比例均为重量百分比(％)：

制备工艺：

1、原辅料的前处理：分别将各原辅料过100目筛，备用。

2、称取处方量精氨酸，溶于水中，制成13％的精氨酸水溶液，加入氯诺昔康细粉，超声使氯诺昔康溶解完全；喷雾干燥，制备成氯诺昔康-精氨酸固体分散体，过100目筛，备用。

3、加入其余辅料部分，充分混合均匀，压片，即得。

实施例2

制备工艺：

1、原辅料的前处理：分别将各原辅料过100目筛，备用。

2、称取处方量精氨酸，溶于水中，制成15％的精氨酸水溶液，加入氯诺昔康细粉，超声使氯诺昔康溶解完全；旋转薄膜法蒸去溶剂，制备成氯诺昔康-精氨酸固体分散体，粉碎，过100目筛，备用。

3、加入其余辅料部分，充分混合均匀，压片，即得。

实施例3

制备工艺：

1、原辅料的前处理：分别将各原辅料过100目筛，备用。

3、加入其余辅料部分，充分混合均匀，压片，即得。

实施例4

制备工艺：

1、原辅料的前处理：分别将各原辅料过100目筛，备用。

2、称取处方量精氨酸，溶于水中，制成13％的精氨酸水溶液，加入氯诺昔康细粉，超声使氯诺昔康溶解完全；旋转薄膜法蒸去溶剂，制备成氯诺昔康-精氨酸固体分散体，粉碎，过100目筛，备用。

3、加入其余辅料部分，充分混合均匀，压片，即得。

实施例5

按下表处方、工艺制备胶囊，所有比例均为重量百分比(％)：

制备工艺：

1、原辅料的前处理：分别将各原辅料过100目筛，备用。

3、加入其余辅料部分，充分混合均匀，装入空心胶囊，即得。

实施例6

按下表处方、工艺制备颗粒剂，所有比例均为重量百分比(％)：

制备工艺：

1、原辅料的前处理：分别将各原辅料过100目筛，备用。

2、称取处方量精氨酸，溶于水中，制成13％的精氨酸水溶液，加入氯诺昔康细粉，超声使氯诺昔康溶解完全；

3、将蔗糖、糊精、枸橼酸混匀，以上述含氯诺昔康的精氨酸水溶液为粘合剂，制软件，30目制湿粒，干燥，30目整粒，充分混匀。

4、分装，即得氯诺昔康的速释颗粒剂。

实施例7

按下表处方、工艺制备干混悬剂，所有比例均为重量百分比(％)：

制备工艺：

1、原辅料的前处理：分别将各原辅料过100目筛，备用。

2、称取处方量精氨酸，溶于水中，制成13%的精氨酸水溶液，加入氯诺昔康细粉，超生使氯诺昔康溶解完全；

3、将蔗糖、羧甲基纤维素钠、枸橼酸、枸椽酸钠、泊洛沙姆、混匀，以上述含氯诺昔康的精氨酸水溶液为粘合剂，制软件，30目制湿粒，干燥，30目整粒，充分混匀。

4、分装，即得氯诺昔康的速释干混悬剂。

Claims

1.氯诺昔康的口服速释制剂的制备方法，其特征为：先将氯诺昔康与精氨酸(助溶剂)用水制成均匀的混合溶液，然后采用喷雾干燥的方法除去溶剂，制成含氯诺昔康的固体粉末。再按照药物制剂的常规方法制成药物的固体制剂，如：制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂等。

2.根据权利要求1所述的制备方法，氯诺昔康与精氨酸比例为(重量比)：1∶3.0～50.0，更优选1∶5.0～30.0。

3.根据权利要求1所述的制备方法，混合溶液的干燥方法也可以采用旋转薄膜蒸发的方法除去溶剂。

4.根据权利要求1所述的制备方法，混合溶液的干燥方法还可以采用真空或常压下浓缩的方法除去溶剂。

5.根据权利要求1～4所述的制备方法，其特征在于：可以制成片剂、胶囊剂、颗粒剂、干混悬剂。