CN103191075B - 他达拉非的口服药物制剂 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及他达拉非的口服药物制剂，及其在治疗男性勃起功能障碍方面的应用。其特征在于主药是他达拉非或其盐，具体剂型为口崩片、咀嚼片或口腔膜剂等在口腔中速释的制剂。他达拉非为难溶性药物，生物利用度比较低，因此服用的无效剂量比较大，会产生多种不良放应，不合理用药可造成视力损伤或丧失。针对他达拉非的药物制剂在提高药物的生物利用度，降低不良反应的发生的研究，对于他达拉非在临床上广泛应用于治疗男性性功能障碍尤为重要。其次，针对他达拉非的药物制剂在患者服用时的顺应性的提高，尤其是在无水的环境下以非吞咽的方式的服用，对广大ED患者来说是很大的福音。本发明正是以患者为本，经过大量研究产生的。
Description
技术领域
本发明涉及他达拉非的口服药物制剂，及其在治疗男性勃起功能障碍方面的应用。
背景技术
他达拉非(Tadalafil)，商品名犀力士(Cialis)，为可逆的、选择性磷酸二酯酶-5抑制剂(PDE5)，由礼来公司开发治疗男性勃起功能障碍(ED)，2003年11月23日经FDA批准上市，也是FDA批准的第三个用于ED的新药。他达拉非具体的作用机制为：一氧化氮(NO)是引起海绵体平滑肌松弛和勃起的主要介质。他达拉非为磷酸二酯酶(PDE)V选择性抑制剂，能增强在性刺激下NO释放引起的阴茎勃起生理反应。NO从神经末梢和内皮细胞释放出来与海绵体平滑肌上的受体结合，激活细胞内可溶性鸟苷酸环化酶，后者在Mn2+参与下，促使三磷酸鸟苷(GTP)变为环单磷酸鸟苷(cGMP)，cGMP激活蛋白激酶G(PKG)和小部分蛋白激酶A(PKA)，激活的PKG和PKA通过活化Ca2+泵使细胞内游离Ca2+水平降低，从而导致海绵体平滑肌松弛，动脉血流入，阴茎充血、坚硬、勃起。在人海绵体组织和血管平滑肌中存在PDE V，能使cGMP水解为GMP，阻断使阴茎勃起的NO-cGMP途径。他达拉非为PDE V选择性抑制剂，能防止cGMP的降解，从而能加强性兴奋的阴茎勃起反应。
他达拉非，已被用来治疗勃起功能障碍，上市制剂为片剂，为一种普通薄膜包衣片，该产品含有他达拉非和以下非活性成分：交联羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、氧化铁、一水乳糖、硬脂酸镁、微晶纤维素、月桂基硫酸钠、滑石粉、二氧化钛和三乙酸甘油酯。参见FDA官网公布信息。
他达拉非为难溶性药物，生物利用度比较低，因此服用的无效剂量比较大，会产生多种不良放应，不合理用药可造成视力损伤或丧失。针对他达拉非的药物制剂在提高药物的生物利用度，降低不良反应的发生的研究，对于他达拉非在临床上广泛应用于治疗男性性功能障碍尤为重要。其次，针对他达拉非的药物制剂在患者服用时的顺应性的提高，尤其是在无水的环境下以非吞咽的方式的服用，对广大ED患者来说是很大的福音。
本发明正是以患者为本，经过大量研究产生的。
发明内容
我们在针对他达拉非的研究中意外发现，他达拉非可以经口腔黏膜吸收至血液，经检索未见相应报道，目前现有技术制备的他达拉非的制剂主要是薄膜包衣片，在口腔中随水被直接吞咽入胃，不会有活性物质的释放，已经报道的含他达拉非的其他胃肠道给药制剂均没有针对他达拉非的口腔部位的吸收研究数据。
本发明包括的他达拉非经口腔吸收的药代动力学试验：
取大鼠10只，随机分成2组，一组5只雌鼠，一组5只雄鼠。采用乙醚吸入法将大鼠麻醉，用75％乙醇消毒颈下皮肤后切开1cm长开口，用镊子剥离开皮下脂肪和肌肉等组织，确认食管并用缝合线结扎，随即缝合皮肤。于结扎手术后30min给予他达拉非。先将粉状他达拉非按0.2％量加入不含他达拉非牙膏中混匀后，按1mg/g(BW)[相当于他达拉非2mg/kg(BW)]给予经食管结扎的大鼠口腔内，10min后，用水冲洗口腔中的牙膏残留物。于给药后半小时分别取血样(摘除眼球取血1ml)，离心3000rpm，5min，-20℃保存，采取液质联用法(在后文中有详细描述)测定他达拉非的血药浓度，结果令人意外，平均值竟然达到了10ng/ml。
进一步地，为了证实本方案的意外发现，我们选取健康成人男性10名，口腔中含服约2g上述含0.2％他达拉非的牙膏，1分钟之内不吞咽，之后将含有他达拉非的牙膏全部吐出，并用水漱口，收集于统一的容器中，并测定该容器中的他达拉奉的含量，结果发现，只能回收到的他达拉奉的含量只有给药前的70～80％左右，惊奇地发现1分钟时间口腔黏膜吸收了20％左右的他达拉非。具体数据如下表所示：
针对上述意外发现的药代吸收数据，我们进一步开发了在口腔中能够迅速释放的口服药物制剂，具体来说就是口崩片、咀嚼片和口腔膜剂。
经检索，已有专利报道他达拉非口崩片制剂(申请号：201210236261.4)，该专利中披露了他达拉非口崩片的一般处方组成，并特别指出的一个组成是：
而且是通过喷雾干燥制粒再压片的方法来现实他达拉非口崩片的制备。我们在经过大量的实验研究之后发现，完全可以采取产业化程度更高操作更方便的湿法制粒的方法，关键操作是将崩解剂在总混时通过内外加结合的方式加入，优化处方组成并加入了改善口感的矫味剂制备得到不仅在口腔中能够快速崩解而且口感宜人的他达拉非口崩片，崩解时间为20秒左右，随机10位志愿者尝试服用后均表示口感较好。
具体的处方组成为：
更加优选地，上述崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠，粘合剂优选聚维酮K30，填充剂优选乳糖，矫味剂优选薄荷香精，润滑剂优选硬脂酸镁。
例如：
经检索，已有专利报道他达拉非口腔膜剂(申请号：201210363306.4)，该专利中披露了他达拉非口腔速溶膜剂的一般处方组成：
按照上述处方组成制备的他达拉非口腔速溶膜剂，通过多次实验均无法达到快速释放的效果，究其原因，我们知道他达拉非为难溶性药物，在水中几乎不溶，所以导致上述处方组成的他达拉非口腔速溶膜剂不能速溶。经过我们的大量试验研究发现，在处方中加入1～5％的表面活性剂可以有效解决该问题，在此基础上我们创造性地加入了矫味剂和色素，制备得到了快速释放的高品相的他达拉非口腔膜剂。具体的处方组成为：
较优地，上述各组分的特征在于，水溶性高聚物高聚物选自聚乙烯醇(PVA)、羟丙甲基纤维素(HPMC)、羟丙纤维素(HPC)、羧甲基纤维素钠(CMC-Na)、乙基纤维素(EC)海藻酸钠、果胶及直链淀粉中的一种或几种，优选聚乙烯醇；增塑剂选自甘油、丙二醇、聚乙二醇、邻苯二甲酸酯、枸橼酸酯、三乙酸甘油酯及蓖麻油中的一种或几种，优选聚乙二醇；矫味剂选自蔗糖、甘露醇、阿司帕坦、薄荷香精、樱桃香精、甜菊素中的一种或几种，优选薄荷香精；表面活性剂选自阴离子表面活性剂，优选十二烷基硫酸钠；色素选自常见食用色素，优选日落黄。
例如：
上述他达拉非口腔膜剂的实现，还包括制备方法：
(1)浆液配制：将药物与高分子高聚物等辅料溶解或分散于乙醇和水的混合溶液中，制得均匀的浆液后在60℃下保温并连续搅拌，溶解，得到均匀、无气泡的浆液；
(2)涂膜干燥：将药浆流延于涂塑包装纸的塑料面上，药浆连同包装纸一起进入干燥箱干燥；
(3)切膜包装：由滚切刀具裁剪成20mm*30mm的小片，再经热压机热合包装得到成品。
上述他达拉非口崩片和口腔膜剂已经能够实现他达拉非在口腔中的部分吸收，从而避免了部分他达拉非的首过效应。也在一定程度上提高了现有普通片剂的临床服用的依从性，在无水的情况下即可服用，且方便吞咽。更优地，我们发现将他达拉非制备成咀嚼片，除了能达到上述这些效果之外，还有一点突出地优势是保护了患者的隐私，使性功能障碍的患者在不经意间以咀嚼地方式服用，不宜引起他人的察觉，这一点对患者无疑是有重要意义的。
经过处方摸索之后，我们发现以下处方制备得到的他达拉非咀嚼片能够实现上述效果：
更优地，上述崩解剂优选交联羧甲基纤维素钠，粘合剂优选聚维酮K30，填充剂优选乳糖，矫味剂优选薄荷香精，润滑剂优选硬脂酸镁。
例如：
本发明还要求保护一种他达拉非咀嚼片的制备方法：
(1)按处方比例，准确称取部分原辅料(主药、粘合剂、填充剂和崩解剂)，过100目筛，彻底混匀，加入50％的乙醇适量制备软材，用24目筛制粒，60℃干燥，再用24目筛整粒。
(2)在上述整粒后的颗粒中加入矫味剂和润滑剂，充分混合均匀，调整片重，压片，即得。
另经检索，已有专利报道他达拉非口香糖制剂(申请号：200610010529.7)，其在说明书中也提到这种制剂能够提到提高生物利用度，但没有明确其机理，并且作为药学工作者不难知道，口香糖并不是一种临床使用的有效药物制剂，此外，他达拉非是一种难溶性药物，在口香糖基质中很难完全释放，不利于其药用。因此，该发明不会对本发明的他达拉非药用咀嚼片的新颖性和创造性造成影响。
本发明意外带来的创造性在于：大大提高了本药物在临床使用时的依从性，在无水的环境下就能顺利完成服用的过程，且具有极佳的口感，口腔清新甜美，一定程度上在治疗男性性功能障碍方面起到了意想不到的效果。此外，一定程度上提高了他达拉非的生物利用度。
为进一步说明本发明的效果，我们设计实验，对比本发明的他达拉非口崩片、咀嚼片和口腔膜剂与他达拉非的普通片剂的生物利用度的情况。
药品：他达拉非片(希爱力) 规格：20mg批号：A928623
他达拉非口崩片(自制) 规格：20mg批号：20120401
他达拉非咀嚼片(自制) 规格：20mg批号：20120501
他达拉非口腔膜剂(自制) 规格：20mg批号：20120601
受试者：
选择20名志愿受试年龄在19-30岁健康男性，无吸烟史，在服药前7天和整个研究期间不服用其他药品。
分组与给药：
20名受试者随机分为4组，每组5人，每组随机服用上述4种他达拉非制剂中的1种。服药后随时观察记录体征，对比服药前和服药一周后血液及肝肾功能指标，最后服药还需随访两周。
样品采集：
在给药前和给药后0.5，1，2，3，4，12，24，48，72和120小时静脉取血5ml，离心3000rpm，5min，-20℃保存
样品检测(液质联用法)：
a色谱条件：Lunaphenyl-hexyl色谱柱(4.6mm*100mm，5pm)；柱温：室温；流动相：甲醇-水(10∶90)；流量：1.0mL/min；进样量35ul。
b质谱条件：大气压化学电离。检测方式为正离子检测，加热喷雾器温度500℃；倍增器电压：2000V；碰撞电压：22V；检测离子的质荷比为他达拉非390.1-268.2；内标394.1-272.2；驻留时间分别为350，150ms。
c血样的预处理：在血清样品中加入10ng/ml内标溶液1ml，混匀，转移至固相萃取盘，并低速约0.2ml/min吸入；依次用甲醇-水(15∶85)1ml和甲醇-水(90∶10)150uL洗脱，收集2次洗脱液，震荡1min；3000rpm离心5min，取上清液进样。测得值按预先绘制的标准曲线计算他达拉非的血药浓度并计算相关参数。
d检测结果，药代动力学参数的对比表
e数据分析：他达拉非的口崩片、咀嚼片和口腔膜剂与现有技术的希爱力片一样均能有效较快地吸收，持续长时间保持较高的血药浓度(T1/2b＞18小时)。但口崩片、咀嚼片和口腔膜剂的制剂形式他达拉非吸收比较完全(Cmax、AUC，p＜0.01)
具体实施方式
给出以下本发明中具有代表性的实施例以说明本发明的内容，但是不意欲在任何方面限制本发明。实施例中的他达拉非即指他达拉非或其盐，给出的量均值重量体积比(w/v)，且是基于他达拉非的量。
1、按照专利201210236261.4制备的他达拉非口崩片
处方：1000片
| 他达拉非 | 100g | 10.0％ |
| 聚乙烯吡咯烷酮(PVP) | 125g | 12.5％ |
| 甘露醇 | 700g | 70％ |
| 硬脂酸镁 | 15g | 1.5％ |
| 柠檬酸 | 30g | 3％ |
| 碳酸氢钠 | 30g | 3％ |
制备方法：
(1)将他达拉非、粘合剂、填充剂溶解于丙酮中，分别称为a、b、c溶液，将柠檬酸溶于b溶液，将碳酸氢钠溶于c溶液。
(2)将a溶液先进行喷雾干燥，使药物呈“沸腾”状态后，再依次喷入b和c溶液，干燥，得到呈粉末状或微颗粒状的固体物。
(3)将(2)得到的固体物与剩余辅料混合，中间体含量检测后，与硬脂酸镁混合，压片。
按照上述处方工艺制备他达拉非片工序繁琐，且喷雾干燥过程极难实现，有机试剂丙酮残留较为严重。
2、他达拉非口崩片20mg
处方：1000片
| 他达拉非 | 20g | 10.0％ |
| 羧甲基淀粉钠 | 27g | 13.5％ |
| 羟丙甲基纤维素 | 10g | 5.0％ |
| 甘露醇 | 140g | 70.0％ |
| 阿司帕坦 | 1g | 0.5％ |
| 滑石粉 | 2g | 1.0％ |
操作方法：
(1)按处方比例，准确称取部分原辅料(主药、粘合剂、填充剂和一半的崩解剂)，过100目筛，彻底混匀，加入50％的乙醇适量制备软材，用24目筛制粒，60℃干燥，再用24目筛整粒。
(2)在上述整粒后的颗粒中加入矫味剂和润滑剂和另一半的崩解剂，充分混合均匀，调整片重，压片，即得。
3、他达拉非口崩片10mg
处方：1000片
| 他达拉非 | 10g | 5.0％ |
| 交联聚维酮 | 27g | 13.5％ |
| 羟丙基纤维素 | 10g | 5.0％ |
| 蔗糖 | 150g | 75.0％ |
| 甜菊素 | 1g | 0.5％ |
| 硬脂酸镁 | 2g | 1.0％ |
操作方法：同实施例2
4、他达拉非口崩片20mg
处方：1000片
| 他达拉非 | 20g | 10.0％ |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 25g | 12.5％ |
| 聚维酮K30 | 8g | 4.0％ |
| 乳糖 | 140g | 70.0％ |
| 薄荷香精 | 4g | 2.0％ |
| 硬脂酸镁 | 3g | 1.5％ |
操作方法：同实施例2
5、他达拉非口崩片10mg
处方：1000片
| 他达拉非 | 10g | 5.0％ |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 26g | 13.0％ |
| 聚维酮K30 | 8g | 4.0％ |
| 乳糖 | 150g | 75.0％ |
| 薄荷香精 | 4g | 2.0％ |
| 硬脂酸镁 | 2g | 1.0％ |
操作方法：同实施例2
6、实施例1-5样品的检测：置于2ml水中，测定完全崩解的时间及口感，结果如下
| 崩解时间(s) | 口感 | |
| 实施例1 | 18 | 无味 |
| 实施例2 | 16 | 味甜 |
| 实施例3 | 15 | 味甜 |
| 实施例4 | 13 | 味甜且清新 |
| 实施例5 | 12 | 味甜且清新 |
7、按照专利201210363306.4制备的他达拉非口腔膜剂
处方：
| 他达拉非 | 100g | 34.6％ |
| 聚乙烯醇1788 | 133g | 46.0％ |
| 聚乙二醇400 | 33g | 11.4％ |
| 海藻酸钠 | 13g | 4.5％ |
| 纯化水 | 10g | 3.5％ |
操作方法：
先将上述量的聚乙烯醇在搅拌状态下加入到纯化水中，水浴溶解，得到凝胶液，再加入聚乙二醇400、海藻酸钠，搅拌溶解。将配制好的溶液静置或者超声除去气泡，将处方量的他达拉非加入上述溶液，搅拌，使他达拉非均匀分散于溶液中。将溶液均匀涂布于3*10cm2的不锈钢板，40-60℃鼓风加热干燥2小时。脱膜，按2*3cm2的尺寸进行切割，即得含药量为20mg/片的他达拉非口腔膜剂。
按照上述处方工艺制备得到的他达拉非口腔膜剂口服吸收不好，口感较苦涩。
8、他达拉非口腔膜剂
处方：1000片
| 他达拉非 | 100g | 33.7％ |
| 聚乙烯醇1788 | 133g | 44.8％ |
| 聚乙二醇400 | 33g | 11.1％ |
| 海藻酸钠 | 13g | 4.4％ |
| 阿司帕坦 | 3g | 1.0％ |
| 吐温80 | 5g | 1.7％ |
| 日落黄 | 0.05g | 0.017％ |
| 乙醇水 | 10g | 3.4％ |
操作方法：
(1)浆液配制：将药物与高分子高聚物等辅料溶解或分散于乙醇和水的混合溶液中，制得均匀的浆液后在60℃下保温并连续搅拌，溶解，得到均匀、无气泡的浆液；
(2)涂膜干燥：将药浆流延于涂塑包装纸的塑料面上，药浆连同包装纸一起进入干燥箱干燥；
(3)切膜包装：由滚切刀具裁剪成20mm*30mm的小片，再经热压机热合包装得到成品。
9、他达拉非口腔膜剂
处方：1000片
| 他达拉非 | 100g | 33.7％ |
| 聚乙烯醇1788 | 133g | 44.8％ |
| 聚乙二醇400 | 33g | 11.1％ |
| 海藻酸钠 | 13g | 4.4％ |
| 薄荷香精 | 3g | 1.0％ |
| 十二烷基硫酸钠 | 5g | 1.7％ |
| 日落黄 | 0.05g | 0.017％ |
| 乙醇水 | 10g | 3.4％ |
操作方法：同实施例8
10、实施例7-9样品的检测：
置于装有100ml水的100ml烧杯中，37℃恒温水浴磁力搅拌(100rpm)下测定膜剂完全溶解的时间及口感，结果如下
| 崩解时间(s) | 口感 | |
| 实施例7 | 58 | 苦涩味 |
| 实施例8 | 46 | 味甜 |
| 实施例9 | 43 | 味甜且清新 |
11、他达拉非咀嚼片20mg
处方：1000片
| 他达拉非 | 20g | 10.0％ |
| 羧甲基淀粉钠 | 10g | 5.0％ |
| 聚维酮K30 | 18g | 9.0％ |
| 微晶纤维素 | 150g | 75.0％ |
| 橙子香精 | 1g | 0.5％ |
| 滑石粉 | 1g | 0.5％ |
操作方法：
(1)按处方比例，准确称取部分原辅料(主药、粘合剂、填充剂和崩解剂)，过100目筛，彻底混匀，加入50％的乙醇适量制备软材，用24目筛制粒，60℃干燥，再用24目筛整粒。
(2)在上述整粒后的颗粒中加入矫味剂和润滑剂，充分混合均匀，调整片重，压片，即得。
12、他达拉非咀嚼片5mg
处方：1000片
| 他达拉非 | 5g | 2.5％ |
| 交联聚维酮 | 12g | 6.0％ |
| 羟丙基纤维素 | 15g | 7.5％ |
| 预胶化淀粉 | 165g | 82.5％ |
| 阿司帕坦 | 1g | 0.5％ |
| 滑石粉 | 2g | 1.0％ |
操作方法：同实施例11
13、他达拉非咀嚼片20mg
处方：1000片
| 他达拉非 | 20g | 10.0％ |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 8g | 4.0％ |
| 聚维酮K30 | 8g | 4.0％ |
| 乳糖 | 155g | 77.5％ |
| 薄荷香精 | 6g | 3.0％ |
| 硬脂酸镁 | 3g | 1.5％ |
操作方法：同实施例11
14、他达拉非咀嚼片10mg
处方：1000片
| 他达拉非 | 10g | 5.0％ |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 8g | 4.0％ |
| 聚维酮K30 | 8g | 4.0％ |
| 乳糖 | 165g | 82.5％ |
| 薄荷香精 | 6g | 3.0％ |
| 硬脂酸镁 | 3g | 1.5％ |
操作方法：同实施例11
15、他达拉非咀嚼片5mg
处方：1000片
| 他达拉非 | 5g | 2.5％ |
| 交联羧甲基纤维素钠 | 9g | 4.5％ |
| 聚维酮K30 | 9g | 4.5％ |
| 乳糖 | 168g | 84％ |
| 薄荷香精 | 5g | 2.5％ |
| 硬脂酸镁 | 4g | 2.0％ |
操作方法：同实施例11
16、实施例11-15样品的检测
随机选12名身体健康，无吸烟、酗酒等不良嗜好的20-40岁志愿者，男女各半，取不同实施例的咀嚼片供志愿者口服，每次咀嚼10s后吐出，并用温水漱口数次，按照以下打分标准选择最接近的口感并打分，去掉一个最高分和一个最低分，每组打分结果为10名志愿者的平均值，分值越高，口感越好。
口感打分标准：
味甜无砂砾感：8-10分；味甜有砂砾感6-7分；无味无砂砾感3-5分；无味有砂砾感0-3分。
| 有无砂砾感 | 口感评分 | |
| 实施例11 | 有 | 6.5 |
| 实施例12 | 略有 | 7.2 |
| 实施例13 | 无 | 9.5 |
| 实施例14 | 无 | 9.2 |
| 实施例15 | 无 | 9.1 |
Claims (2)
1.口服制剂，其具体剂型为口腔崩解片，其特征是所述的口腔崩解片，各组分以重量百分比计为：
2.如权利要求1所述的口腔崩解片的制备方法，包括：
(1)按处方比例，准确称取他达拉非、粘合剂、填充剂和一半的崩解剂，过100目筛，彻底混匀，加入50％的乙醇适量制备软材，用24目筛制粒，60℃干燥，再用24目筛整粒；
(2)在上述整粒后的颗粒中加入矫味剂和润滑剂和另一半的崩解剂，充分混合均匀，调整片重，压片，即得。
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