TWI663990B - 包含他達拉非或其藥學上可接受之鹽類的咀嚼錠調配物 - Google Patents
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Abstract
本發明係有關一種咀嚼錠，其包含：含有他達拉非或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分之顆粒；藉由一種濕式製粒法製備之具有特定粒徑和密度之顆粒；選自由羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、澱粉、海藻酸及海藻酸鈉所組成的群組之至少一種崩散劑；及一種藥學上可接受的添加劑。如本發明之咀嚼錠展現極佳的溶解率；在口腔中引發的異物感極微；當在口腔中崩解時，由於口感和風味之改善，不會引起不愉悅的感受。同時，咀嚼錠不需喝水即可咀嚼，而提高吞嚥困難的病患之遵囑率。因此，本發明的調配物可增進PDE-5抑制劑的功效，因而適用於勃起功能障礙與肺動脈高血壓之治療。
Description
本發明係有關包含他達拉非(tadalafil)或其藥學上可接受的鹽類之一種咀嚼錠，其服藥時不需要喝水。
第五型磷酸二酯酶抑制劑(在下文中稱為“PDE-5”)是環鳥苷3’,5’-單磷酸第五型磷酸二酯酶(cGMP PDE-5)的一種選擇性抑制劑，其用於勃起功能障礙之治療；目前已有數種研發出的PDE-5抑制劑藥物在市售中。
他達拉非((6R-反式)-6-(1,3-苯并二氧戊環-5-基)-2,3,6,7,12,12a-六氫-2-甲基-吡并[1’,2’：1,6]吡啶并[3,4-b]吲哚-1,4-二酮)是一種PDE-5抑制劑，禮來(EliLilly)公司的銷售商品名是Cialis®。已知該藥物適用於治療勃起功能障礙(ED)及良性前列腺增生(BPH)，或適用於治療ED合併BPH的病患(第0577057號韓國專利)。
同時，藥物可調配成各種劑型，包括錠劑、膠囊劑、液劑、泥敷劑、注射液劑之類。在這些劑型當中，
多數藥物是製備成固體錠劑，及依此形式配送。因為固體錠劑通常藉由壓製乾燥粉末而製備，固體錠劑在容易包裝、方便處理(如因為體積小而方便配送與儲存)及長期安定性方面優於液體製品。錠劑可按照其等的功能與形態特徵來分類。在功能上，可將錠劑分類為正規錠劑、口溶錠及咀嚼錠。也可按照錠劑的崩解模式來分類：速溶型錠劑、緩釋型錠劑及正規型錠劑。然而，在大部分的情況下，要靠病患自發地服用該等錠劑來治療他們的病況；因此需要提高病患的服藥遵囑性，方能獲得藥物的預期效用。當藥物需要一天服用三次時，例如，最有效的方式是每8小時服藥一次。然而，通常建議病患在餐後服藥，因為服藥本身比遵守最佳藥效的服藥時間間隔來得重要。因此，病患遵囑性是藥物治療的最重要因素。
就PDE-5抑制劑而言，曾多方嘗試提高病患的遵囑性，包括發泡錠(第2001-0036527號韓國專利早期公開案)、包含無西丹拿菲爾(sildenafil)基料以改善咬嚼口感之口溶錠(第1999-0088249號韓國專利早期公開案)、一般的膜衣錠之類；但未曾嘗試製備一種包含他達拉非的咀嚼錠，這咀嚼錠不需要喝水即可服用。
尤其，考量起效時間，需要在做愛前約30分鐘喝水服用他達拉非。這種異常的服藥動作，使得病患經歷極大的不便。
因此，本案發明者一直致力於製備一種他達拉非調配物來提高藥物遵囑性，及藉由發明一種咀嚼錠調配
物而完成了本發明，該調配物不需要喝水即可輕易服用。
因此，本發明的一個目標係提供一種包含他達拉非的口服調配物，其不需要喝水即可輕易服用。
本發明的另一目標係提供用於製造該調配物之一種方法。
如本發明之一方面，提供一種咀嚼錠，其包含：含有他達拉非或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分之顆粒；選自由羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、澱粉、海藻酸及海藻酸鈉所組成的群組之至少一種崩散劑；及一種藥學上可接受的添加劑。
如本發明之另一方面，提供用於製造一咀嚼錠之一種方法，其步驟包括：(1)製備含有他達拉非或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分之顆粒；(2)將步驟(1)所製備的顆粒與選自由羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、澱粉、海藻酸及海藻酸鈉所組成的群組之至少一種崩散劑以及一種藥學上可接受的添加劑混合；及(3)將步驟(2)所得的混合物壓成錠劑。
如本發明的咀嚼錠展現極佳的他達拉非溶解率及在口腔中引發的異物感極微。咀嚼錠的口感與風味獲得
改善，使得當咀嚼錠在口腔中崩解時不會引發不愉悅的感受。同時，不需要喝水即可服用咀嚼錠，而提高吞嚥困難的病患之遵囑率。因此，咀嚼錠可增進PDE-5抑制劑的功效，因而適用於勃起功能障礙與肺動脈高血壓之治療。
圖1顯示從第1至6例及第1至3比較例的調配物所釋出之他達拉非的溶解率。
圖2顯示當第1與4例及第3比較例的調配物以口服方式投藥至大鼠(n=6)時之他達拉非濃度相對於時間之一圖。
如本發明之一種咀嚼錠，其包含：含有他達拉非或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分之顆粒；選自由羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、澱粉、海藻酸及海藻酸鈉所組成的群組之至少一種崩散劑；及一種藥學上可接受的添加劑。
在本發明的一個較佳實施例中，該咀嚼錠包含：含有他達拉非或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分及選自由預糊化澱粉、阿拉伯膠、明膠、乙基纖維素及其混合物所組成的群組之一種非親水性黏合劑之顆粒；選自由羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、澱粉、海藻酸及海藻酸鈉所組成的群組之至少一種崩散劑；及一種藥學上可接受的添加劑。
如本發明之咀嚼錠調配物所包含之顆粒含有他
達拉非或其藥學上可接受的鹽類。
可藉由讓顆粒吸收他達拉非或其藥學上可接受的鹽類，藉此讓顆粒具有黏著性質，然後將依此方式所得的附聚顆粒乾燥，而製備該等顆粒。該等顆粒含有他達拉非或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分。
他達拉非或其藥學上可接受的鹽類是用於治療ED與BPH的一種活性成分，也是市售的正規錠劑形式之Cialis®的主成分，服用Cialis®時需要喝水。然而，若將他達拉非或其藥學上可接受的鹽類配製成本發明的咀嚼錠，因為服用該咀嚼錠時不需要喝水，故可提高病患的遵囑性。每單位劑量所包含之他達拉非或其藥學上可接受的鹽類可為5至100毫克，或為1至15重量%，較佳為3至10重量%，以錠劑總重為基礎。
該等顆粒可進一步包含一種藥學上可接受的添加劑，如賦形劑、黏合劑等。該等顆粒的含量可為45至65重量%，較佳為47至63重量%，以錠劑總重為基礎。
在本發明的一個實施例中，該等顆粒可含有一種親水性黏合劑。在本發明中，含有親水性黏合劑的顆粒之粒徑係至少500微米，較佳500至850微米，其含量係至少10重量%，較佳10至25重量%，以顆粒總重為基礎；而顆粒的平均粒徑係至少150微米，較佳150至300微米。粒徑為500至850微米之顆粒的含量更佳為15至25重量%，以顆粒總重為基礎；而顆粒的平均粒徑為170至270微米。
在本發明的另一個實施例中，該等顆粒可含有
一種非親水性黏合劑。在本發明中，含有非親水性黏合劑的顆粒之粒徑係至少70微米，較佳70至150微米，其含量係至少20重量%，較佳20至45重量%，以顆粒總重為基礎，而顆粒的平均粒徑係至少100微米，較佳100至200微米。粒徑為70至150微米的顆粒之含量更佳為25至40重量%，以顆粒總重為基礎，及其平均粒徑為100至150微米。
本發明的顆粒之容積密度可為0.30至0.55公克/毫升，較佳0.35至0.50公克/毫升；其振實密度為0.40至0.70公克/毫升，較佳0.45至0.65公克/毫升。
在本發明的一個實施例中，含有非親水性黏合劑的顆粒之容積密度為0.30至0.55公克/毫升，較佳0.40至0.50公克/毫升；其振實密度為0.40至0.70公克/毫升，較佳0.45至0.65公克/毫升。
在本發明的另一個實施例中，含有親水性黏合劑的顆粒之容積密度為0.35至0.48公克/毫升，較佳0.40至0.47公克/毫升；其振實密度為0.50至0.60公克/毫升，較佳0.52至0.58公克/毫升。
本發明的咀嚼錠包含一種崩散劑。由於咀嚼錠調配物藉由口中的咀嚼力及錠劑本身所施加的崩解力而釋出其藥學活性成分，該錠劑需要崩散劑作為一種藥學上可接受的添加劑。同時，因為咀嚼錠是在口腔中用牙齒咀嚼，選擇一種適宜的崩散劑很重要。例如，若使用溶解率低的崩散劑，則會產生較明顯的異物感，使得病患必需另外喝水，最終導致病患遵囑性之降低。
崩散劑係選自由羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、澱粉、海藻酸、海藻酸鈉及其混合物所組成的群組中之至少一者。該崩散劑完全或部分溶於口腔唾液中，因此可減少由咀嚼錠所引發的異物感。在本發明中，崩散劑的用量可為1至10重量%，較佳3至7重量%，以錠劑總重為基礎。
本發明的咀嚼錠可含有一種黏合劑。在本發明中，黏合劑係用於促進製錠製程，該黏合劑可包含在具有他達拉非的顆粒中，或包含在崩散劑中，或同時包含在二者之中。
本發明所用的黏合劑可為一種親水性黏合劑或一種非親水性黏合劑。親水性黏合劑可選自由羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、輕質無水柳酸、包括合成矽酸鋁或矽酸鈣在內的矽酸鹽衍生物、包括磷酸氫鈣在內的磷酸鹽類、包括碳酸鈣在內的碳酸鹽類及其混合物所組成的群組。非親水性黏合劑可選自由預糊化澱粉；諸如阿拉伯膠、明膠之膠類；諸如乙基纖維素之纖維素衍生物；及其混合物所組成的群組。
在本發明的一個特定實施例中，該黏合劑是一種非親水性黏合劑。非親水性黏合劑並非即溶於水，因而可將口服咀嚼錠調配物時所引起的異物感降至最低。
黏合劑的含量係使其對於調配物口感的影響降至最低，例如為0.1至10重量%，較佳0.2至7重量%，以錠劑總重為基礎。
本發明的咀嚼錠含有一種藥學上可接受的添加劑。
藥學上可接受的添加劑可包含在含有他達拉非的顆粒中，或與崩散劑混合，或同時用於二者之中。本發明所用之藥學上可接受的添加劑例如可選自稀釋劑、調味劑、甜味劑、潤滑劑及其混合物的群組中。咀嚼錠可進一步包含一種技藝中所知添加劑，藉此增進單位劑量調配物的加工性、流動性、安定性或成錠性。
稀釋劑係用來增加錠劑的重量。稀釋劑可選自由甘露醇、乳糖、澱粉、微晶型纖維素、路迪普拉斯(Ludipress)、磷酸氫鈣及其混合物所組成的群組。稀釋劑的含量可為1至99重量%，較佳35至90重量%，以錠劑總重為基礎。
藉由調味劑在咀嚼錠添加良好香味，而有助於提高病患遵囑性。調味劑可選自由薄荷味、綠薄荷味、水果味(如蘋果味、櫻桃味、葡萄味、檸檬味、草莓味等)及其混合物所組成的群組。然而，調味劑的量可能影響咀嚼錠的崩散作用及安定性。較佳含有適宜量的調味劑，因為過量的調味劑可能造成味道和口感不佳。調味劑的含量可為0.1至10重量%，較佳0.5至5重量%，以錠劑總重為基礎。
甜味劑可讓口服時帶有甜味，藉此提高病患的接受度與遵囑性。甜味劑可選自由糖精、甜菊苷、蔗糖素、阿斯巴甜(aspartame)及其混合物所組成的群組。甜味
劑的含量可為0.5至10重量%，較佳1至5重量%，以錠劑總重為基礎。
可使用潤滑劑，以增進其他物料的流動性。潤滑劑可選自由硬脂酸、金屬硬脂酸鹽(如硬脂酸鈣、硬脂酸鎂)、滑石、矽酸膠、蔗糖脂肪酸酯、氫化植物油、蠟、脂肪酸甘油酯、雙二十二酸甘油酯及其混合物所組成的群組。潤滑劑的含量可為0.3至5重量%，較佳0.5至3重量%，以錠劑總重為基礎。
可藉由使用技藝中所知的習知製藥方法，製造本發明的咀嚼錠。
本發明提供用於製造該咀嚼錠的一種方法，其步驟包括：(1)製備含有他達拉非或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分之顆粒；(2)將步驟(1)所製備的顆粒與選自由羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、澱粉、海藻酸及海藻酸鈉所組成的群組之至少一種崩散劑以及一種藥學上可接受的添加劑混合；及(3)將步驟(2)所得的混合物壓成錠劑。
依據本發明的一個較佳實施例，可藉由一種方法製備本發明的咀嚼錠，其步驟包括：(1)製備含有他達拉非或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分及選自由預糊化澱粉、阿拉伯膠、明膠、乙基纖維素及其混合物所組成的群組之一種非親水性黏合劑之顆粒；(2)將步驟(1)所製備的顆粒與選自由羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、澱粉、海藻酸及海藻酸鈉所組成的群組之至少一種崩散劑以及一種藥學上可接受的添加劑混合；及(3)將步驟(2)所得的混
合物壓成錠劑。
可藉由技藝中所熟知的任何習知方法，製備本發明的咀嚼錠。
用於製造本發明的咀嚼錠之方法係包括一個製備顆粒之步驟，該等顆粒含有他達拉非或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分。該方法較佳包括一個製備顆粒之步驟，該等顆粒含有他達拉非或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分，及含有一種黏合劑。該方法更佳包括一個製備顆粒之步驟，該等顆粒含有他達拉非或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分，及含有選自由預糊化澱粉、阿拉伯膠、明膠、乙基纖維素及其混合物所組成的群組之一種非親水性黏合劑。
可藉由一種習知的製粒製程，製備含有他達拉非或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分之顆粒。該製粒製程讓顆粒吸收他達拉非或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分，讓顆粒具有黏著性質。然後，具有黏著性的活性成分附聚形成大型粒子，亦即顆粒。
該製粒製程較佳為一種習知的濕式製粒製程，其使用一種黏結溶液。可藉由使用如上述的一種親水性或非親水性黏合劑，製備製粒製程中所用的黏結溶液。在製備黏結溶液時，可進一步使用一種增溶劑，其藉由降低粒子與活性成分以及其介質之間的界面張力，而增加活性成分的溶解或吸收。該增溶劑可包含一種表面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉(SLS)或聚氧乙烯去水山梨糖醇脂肪酸酯
等。在本發明的一個例示性實施例中，可使用SLS。
例如，可藉由將一種親水性黏合劑，其係選自由羥丙基纖維素、羥丙基甲基纖維素、輕質無水柳酸、包括合成矽酸鋁或矽酸鈣在內的矽酸鹽衍生物、包括磷酸氫鈣在內的磷酸鹽類、包括碳酸鈣在內的碳酸鹽類及其混合物所組成的群組，或將一種非親水性黏合劑，其係選自由預糊化澱粉、諸如阿拉伯膠與明膠之膠類、諸如乙基纖維素之纖維素衍生物及其混合物所組成的群組，溶於一種適宜的製粒用溶劑如水、乙醇、異丙醇及其混合物中，而製備黏結溶液。
在一個較佳實施例中，濕式製粒作用的步驟包括：(a)將他達拉非與一種藥學上可接受的添加劑摻合；(b)在切力條件下，在步驟(a)所得的混合物中添加一種製粒用溶劑；(c)將步驟(b)中的濕物料乾燥；及(d)將步驟(c)中所得的物料磨粉或過篩。
在濕式製粒製程的步驟(a)中，藥學上可接受的添加劑可包括但不限於賦形劑、稀釋劑或製藥業常用的任何習知添加劑，其可用於增進單位劑量調配物的可加工性、流動性、安定性或成錠性。
在濕式製粒製程的步驟(b)中，製粒用溶劑的實例可包括但不限於水、乙醇、異丙醇或其混合物。此外，可在製粒用溶劑中添加技藝中所熟知的任何習知添加劑，如黏合劑、潤濕劑、緩衝劑等。同時，可採用技藝中所熟知的任何習知技術，在切力下添加該溶劑。較佳使用切力
技術諸如高切力製粒作用、低切力製粒作用、流化床製粒作用、擠壓製粒作用等，來添加該溶劑。
在濕式製粒製程的步驟(c)中，乾燥製程可在溫度約60℃以下，較佳在溫度約50℃以下，更佳在溫度約40℃以下，藉由風乾、流化床乾燥、烘箱乾燥或微波乾燥進行。
在濕式製粒製程的步驟(d)中，可藉由使用20篩目(約841微米)的網篩，進行磨粉或過篩步驟。
用於製造本發明的咀嚼錠之方法包括將顆粒與選自由羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、澱粉、海藻酸及海藻酸鈉所組成的群組之至少一種崩散劑及一種藥學上可接受的添加劑混合之步驟。
混合步驟是經由一種後混合方法進行：在含有他達拉非或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分之該等顆粒中，添加選自由羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈣、澱粉、海藻酸及海藻酸鈉所組成的群組之至少一種崩散劑及一種藥學上可接受的添加劑。
在後混合方法中，可視需要使用選自由調味劑、著色劑、甜味劑及潤滑劑所組成的群組之一種附加成分，作為一種藥學上可接受的添加劑。
用於製造本發明的咀嚼錠之方法，係包括將混合步驟中所得的混合物製成錠劑之一步驟，在該混合步驟中將含有他達拉非或其藥學上可接受的鹽類作為活性成分之顆粒、一種崩散劑及一種藥學上可接受的添加劑混合。
例如，可藉由使用旋轉製錠機，進行該製錠製程。
當依據U.S.P溶解試驗(槳板法)進行測試時，本發明的咀嚼錠在10分鐘內，較佳在5分鐘內，釋出至少45%的他達拉非。在15分鐘內，較佳在10分鐘內，達到釋出至少85%的他達拉非。
依據一個較佳實施例，當依據U.S.P溶解試驗(槳板法)進行測試時，使用非親水性黏合劑作為黏合劑之咀嚼錠在5分鐘內釋出至少70%的他達拉非；及在10分鐘內釋出至少85%的他達拉非。
此外，本發明的咀嚼錠不需要喝水服用，其所展現之他達拉非的生物可利用性與正規型錠劑相近或更佳；及因此可用於提高病患遵囑性及他達拉非的生物可利用性。
在下文中，藉由下列實例更詳細地說明本發明，但該等實例僅供說明之用，本發明並非侷限於該等實例。
依據表1所列的成分，將他達拉非(韓國東宇(Dong woo)公司)、甘露醇及預糊化澱粉混合。藉由將預糊化澱粉與月桂基硫酸鈉溶於水中，製備黏結溶液，在該混合物中混入黏結溶液，加以乾燥，然後過篩通過一個20篩目網篩，而得濕式顆粒。
在依此方式製得的顆粒中添加微晶型纖維素、甘露醇、羥乙酸澱粉鈉、蔗糖素、薄荷味、櫻桃味、鋁色
澱(色素)及硬脂酸鎂，以製得他達拉非顆粒。
使用旋轉製錠機(GRC-18；韓國世宗(Sejong)公司)，將他達拉非顆粒壓製成錠劑，而製備每單位劑量含有5毫克他達拉非的咀嚼錠。
除了使用阿拉伯膠取代預糊化澱粉作為黏合劑之外，藉由使用第1例的相同成分與相同程序，製備一咀嚼錠。
除了使用乙基纖維素取代預糊化澱粉作為黏合劑之外，藉由使用第1例的相同成分與相同程序，製備一咀嚼錠。
除了使用一種親水性黏合劑即L型羥丙基纖維素(HPC-L)取代預糊化澱粉作為黏合劑之外，藉由使用第1例的相同成分與相同程序，製備一咀嚼錠。
除了使用羧甲基纖維素鈣取代羥乙酸澱粉鈉作為崩散劑之外，藉由使用第1例的相同成分與相同程序，製備一咀嚼錠。
除了使用羧甲基纖維素鈣取代羥乙酸澱粉鈉作為崩散劑之外，藉由使用第4例的相同成分與相同程序，製備一咀嚼錠。
除了在製粒製程中使用35篩目網篩取代20篩目
網篩之外，藉由使用第4例的相同成分與相同程序，製備一咀嚼錠。
除了使用聚乙烯吡咯烷酮取代HPC-L作為黏合劑之外，藉由使用第4例的相同成分與相同程序，製備一咀嚼錠。
除了在製粒製程期間使用菲兹(Fitz)粉碎機來製備顆粒之外，藉由使用第4例的相同成分與相同程序，製備一咀嚼錠。
咀嚼錠之製備作用係藉由簡單混合如上述表1所列之第4例的相同成分，然後藉由使用旋轉製錠機(GRC-18；韓國世宗(Sejong)公司)壓製依此方式所得的混合物，而製得每單位劑量含有5毫克他達拉非的一咀嚼錠。
除了使用交聯羧甲基纖維素鈉取代羥乙酸澱粉鈉作為崩散劑之外，藉由使用第4例的相同成分與相同程序，製備一咀嚼錠。
除了使用交聯型聚乙烯吡咯烷酮取代羥乙酸澱粉鈉作為崩散劑之外，藉由使用第4例的相同成分與相同程序，製備一咀嚼錠。
當10名受試者在不喝水情況下口服第1例與第4至6例及第5與6比較例所製得的咀嚼錠時，評估異物感程度及口感。
在從1至5的量表上，評估各類別的結果，結果的平均值示於下列表2。
結果，第1例與第4至6例及第5與6比較例所製備的錠劑具有非常相近的甜味口感。然而，相較於第5與6比較例所製備的錠劑，第1例與第4至6例所製備的錠劑之異物感顯著較低。
因此，從結果所示，所得的結論是當使用羥乙酸澱粉鈉或羧甲基纖維素鈣作為崩散劑時，可降低咀嚼錠的異物感。
藉由使用一篩，測量第1至6例及第1至3比較例所得的他達拉非顆粒之粒徑。平均粒徑以及粒徑為500至850微米或70至150微米的顆粒之比例係示於下列表3。
如上述表3所示，其中添加一種親水性黏合劑之第4與6例的顆粒展現類似的分布模式，15至18重量%的顆粒具有500至850微米的粒徑。其中添加一種非親水性黏合劑之第1至3例及第5例的顆粒亦展現類似的分布模式，30至35重量%的顆粒具有70至150微米的粒徑。包含親水性黏合劑之第1至3例及第5例的顆粒之平均粒徑，係小於包含非親水性黏合劑的顆粒。
同時，藉由使用一種親水性黏合劑製備及過篩通過35篩目網篩之第1比較例的顆粒，及第3比較例之藉由使用菲兹(Fitz)粉碎機製備的顆粒，其等的平均粒徑係小於第4與6例之過篩通過20篩目網篩的顆粒。
如下列表4所示，測量及記錄第1至6例及第1至3比較例所製備的他達拉非顆粒之密度。
如上述表4所示，第4與6例藉由使用一種親水性黏合劑所製備的顆粒之容積密度為0.43公克/毫升，振實密度為0.49至0.51公克/毫升；第1至3例及第5例藉由使用一種非親水性黏合劑所製備的顆粒之容積密度為0.45至0.46公克/毫升，振實密度為0.57至0.59公克/毫升。
同時，第1比較例之過篩通過35篩目網篩的顆粒及第3比較例之藉由使用菲兹(Fitz)粉碎機製備的顆粒，其等的密度係高於第4例之過篩通過20篩目網篩的顆粒。
依據USP溶解試驗(槳板法)，藉由使用1,000毫升的0.5% SLS，評估第1至6例及第1至3比較例所製備的錠劑之溶解率。在試驗開始0、5、10、15、30及45分鐘後取得溶解試樣，及在下列所述的條件下進行液相層析法。結果示於表5與圖1。
-管柱：不銹鋼管柱(安捷倫(Agilent)公司之ZorbaxSB-C8管柱，內徑4.6毫米x長度5公分)，其中裝填有供液相層析法用之直徑3.5微米的十八基矽烷化矽膠
-溫度：40℃
-注入體積：50微升
-移動相：水/甲醇=50/50(體積/體積)
-流速：2.0毫升/分鐘
-檢測器：紫外線光譜儀(225奈米)
如表5與圖1所示，第1至6例的錠劑快速釋出大量的他達拉非。更詳細地，第1至3例及第5例之含有非親水性黏合劑的錠劑所展現的初始溶解率最高，其等在5分鐘內釋出至少70%的他達拉非，及在15分鐘內釋出至少95%。同時，第4與6例之含有親水性黏合劑的錠劑在5分鐘內釋出
至少50%的他達拉非，及在15分鐘內釋出至少95%。
同時，第1比較例之具有不同粒徑與密度的錠劑及第2比較例之藉由使用聚乙烯吡咯烷酮製備的錠劑係在30分鐘後釋出至少95%的他達拉非。因此，所得的結論是本發明的錠劑展現卓越的溶解率。
將第1與4例與第3比較例所製備的錠劑磨粉，溶於10毫升的0.5%羧甲基纖維素(CMC)中。按實驗動物的體重，將各試樣口服投藥至6隻大鼠，然後在口服投藥後之0、0.25、0.5、1、2、4、8、12、24、48小時抽取血液試樣。分析各PK廓型的藥物動力學參數，包括濃度時間曲線下的面積(AUC)、所觀察到的最高濃度(Cmax)及觀察到最高濃度之時間(Tmax)，及示於表6與圖2。
如表6與圖2所示，相較於第3比較例之藉由簡單混合與直接壓錠法所製備的錠劑，第1例之藉由濕式製粒法及使用非親水性黏合劑所製備的錠劑及第4例之藉由濕式製粒法及使用親水性黏合劑所製備的錠劑展現較優良的他達拉非生物可利用性以及較高的AUC與Cmax數值。
Claims (14)
- 一種咀嚼錠，其包含：複數個顆粒，其包含他達拉非或其藥學上可接受的鹽類作為一活性成分及一種非親水性黏合劑；至少一種崩散劑，其係選自由羥乙酸澱粉鈉及羧甲基纖維素鈣所組成之群組；及一種藥學上可接受的添加劑。
- 如請求項1之咀嚼錠，其中該非親水性黏合劑係選自由預糊化澱粉、阿拉伯膠、明膠、乙基纖維素及其等之混合物所組成的群組。
- 如請求項1之咀嚼錠，其中該黏合劑的含量為0.1至10重量%，以該錠劑總重為基礎。
- 如請求項1之咀嚼錠，其中他達拉非或其藥學上可接受的鹽類之含量為1至15重量%，以該錠劑總重為基礎。
- 如請求項1之咀嚼錠，其中該等顆粒的含量為45至65重量%，以該錠劑總重為基礎。
- 如請求項1之咀嚼錠，其中該崩散劑的含量為1至10重量%，以該錠劑總重為基礎。
- 如請求項1之咀嚼錠，其中該藥學上可接受的添加劑係選自由稀釋劑、調味劑、甜味劑、潤滑劑及其等之混合物所組成的群組。
- 如請求項1之咀嚼錠，其中該錠劑在10分鐘內釋出至少45%的他達拉非。
- 如請求項1之咀嚼錠，其中該錠劑在15分鐘內釋出至少85%的他達拉非。
- 如請求項1之咀嚼錠，其中該等顆粒具有一粒徑為500至850微米且含量為10至25重量%，且該等顆粒的平均粒徑為150至300微米。
- 如請求項1之咀嚼錠，其中該等顆粒具有一粒徑為70至150微米且含量為20至45重量%，且該等顆粒的平均粒徑為100至200微米。
- 如請求項1之咀嚼錠，其中該等顆粒具有一容積密度為0.30至0.55公克/毫升，且具有一振實密度為0.40至0.70公克/毫升。
- 一種用於製造一咀嚼錠之方法，其包括下列步驟：(1)製備含有他達拉非或其藥學上可接受的鹽類作為一活性成分之複數個顆粒；(2)將步驟(1)所製備的顆粒與至少一種選自由羥乙酸澱粉鈉及羧甲基纖維素鈣所組成之群組的崩散劑以及一種藥學上可接受的添加劑混合；及(3)將步驟(2)所得的混合物壓成錠劑；其中該步驟(1)係藉由一種使用一非親水性黏合劑的濕式製粒製程來進行。
- 如請求項13之方法，其中該非親水性黏合劑係選自由預糊化澱粉、阿拉伯膠、明膠、乙基纖維素及其等之混合物所組成的群組。
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