CN103974695A - 苦味被遮蔽的枸橼酸西地那非口服薄膜制剂 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种苦味被遮蔽的枸橼酸西地那非口服薄膜制剂，该薄膜制剂能够快速溶解于口腔中。通过制备含有苦味的枸橼酸西地那非和苦味遮蔽剂(氢氧化钠、碳酸氢钠或他们的混合物)的速溶口服薄膜组合物，本发明提供了一种优异的速溶口服薄膜制剂，该制剂能够遮蔽枸橼酸西地那非的苦味，从而减轻了给药时的不快感。

Description

苦味被遮蔽的枸橼酸西地那非口服薄膜制剂

技术领域

本发明涉及速溶口服薄膜形式的苦味被遮蔽的枸橼酸西地那非制剂。

背景技术

勃起功能障碍是指，由于射精和性高潮障碍的干扰，使得正常性生活受到妨碍的状态，表现为：在性交中无法完成勃起或维持勃起、早泄和脂肪痢(steatorrhoea)。

如西地那非(sildenafil)、伐地那非、他达拉非和乌地那非等PEDv抑制剂，被用于治疗勃起功能障碍，在这些抑制剂中，枸橼酸西地那非目前正在以伟哥(Viagra^TM)的品牌名称作为商业药物售出。

最近研究趋于聚焦在制备一种速溶口服薄膜，其包括作为药物的PEDv抑制剂，以治疗勃起功能障碍。然而，由于枸橼酸西地那非口感巨苦，在该药物给药后，需要不断地摄入(constant access)饮用水来冲洗其苦味，带来了不便。

如乙酰氨基磺酸钾、天冬甜素、三氯蔗糖、薄荷醇和环糊精等甜味剂已被用于遮蔽所述苦味，其药物形式也被限制于口服药片、胶囊、颗粒和糖浆。

随着镇压药物引起的苦味的技术的发展，进行了多种尝试以制备口服薄膜形式的药物，来代替传统的口服药片、胶囊、颗粒和糖浆的剂型。口服薄膜形式的优点之一是，为那些吞咽不需要立即摄入水的剂型有困难的患者提供了一种可选的口服给药方式。

因此，为了找到能够用于枸橼酸西地那非薄膜形式的苦味遮蔽剂，本发明的发明人利用了已经公知的仅仅在药片、胶囊、颗粒和糖浆中作为缓冲剂的氢氧化钠和碳酸氢钠，在此作为快速溶解枸橼酸西地那非口服薄膜的苦味遮蔽剂，从而消除在服用药物时的不适。

发明内容

技术问题

本发明的一个目的在于提供一种不呈现枸橼酸西地那非苦味的枸橼酸西地那非的速溶口服薄膜形式。

技术方案

以下为对本发明的详细描述。

为了实现上述目的，枸橼酸西地那非(sildenafil citrate)的速溶口服薄膜必须满足以下的标准。

首先，其必须能够遮蔽枸橼酸西地那非的苦味；

其次，必须是快速溶解的口服薄膜形式，且当口服给药时，其不会引起任何不适。

本发明提供了一种枸橼酸西地那非的口服薄膜形式，该口服薄膜形式含有能够消除药物苦味的氢氧化钠、碳酸氢钠或它们的混合物。

在本发明的枸橼酸西地那非薄膜制剂中，氢氧化钠的含量是枸橼酸西地那非的3.0-21.4％(w/w)，碳酸氢钠的含量是枸橼酸西地那非的12.8-21.4％(w/w)，以及氢氧化钠和碳酸氢钠的混合物与枸橼酸西地那非的比例是3:6.4-12.8％(w/w)。

惊奇的是，本发明证实，被广泛用作药片、胶囊、颗粒和糖浆的传统形式中的甜味剂的天冬甜素和三氯蔗糖，不能够充分的遮蔽枸橼酸西地那非口服薄膜中的苦味。

本发明还证实，在药片、胶囊、颗粒和糖浆的传统形式中用作缓冲剂的磷酸钠、氧化钙、碳酸钙和碳酸钠(与本发明中的氢氧化钠和碳酸氢钠类似)，都不能遮蔽所述苦味。

因此，本发明提供了一种枸橼酸西地那非的速溶口服薄膜制剂，其中，通过利用苦味遮蔽剂的持久效果成功地遮蔽了枸橼酸西地那非的苦味，消除了所述制剂在口腔中的不适感。

另外，根据本发明制备的枸橼酸西地那非薄膜形式提供了能够快速溶解于口腔中的口服薄膜制剂。

根据本发明的薄膜中的成膜剂可以选自由支链淀粉(pullulan)、明胶、果胶、低粘度果胶、羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物(carboxyvinyl polymer)、聚乙二醇、羟丙基豌豆淀粉、海藻酸、低粘度海藻酸、海藻酸钠、改性淀粉、酪蛋白、乳清蛋白提取物、大豆蛋白提取物、玉米蛋白、果聚糖、爱生兰(elsinan)、谷蛋白、阿拉伯胶、鹿角菜胶(acacia gum)、阿拉伯树胶、瓜尔豆胶、槐树豆胶、黄原胶、吉兰糖胶和琼脂所组成的组中的一种或多种。优选的成膜剂为支链淀粉或羟丙基豌豆淀粉。

此外，本发明可以使用最佳量的增稠剂(plasticizer)，该增稠剂可以选自由山梨糖醇、麦芽糖醇、木糖醇、甘油、聚乙二醇、丙二醇、氢化淀粉糖浆、淀粉糖浆、甘油、三醋精、甘油油酸酯、蔗糖脂肪酸、蔗糖脂肪酸酯和双链脂肪酸所组成的组中，优选聚乙二醇。

此外，本发明可以含有膜制剂中常用的药学上可接受的载体。

本发明的实施方式的膜制剂可以根据以下实施例的方法进行制备。

本发明的有益效果

本发明提供了一种可放心使用的速溶口服薄膜制剂，该制剂通过遮蔽枸橼酸西地那非强烈的苦味而具有改善的药物治疗的依从性和便利性(compliance and convenience)。

具体实施方式

参考以下实施例和实验实施例对本发明进行了进一步的说明。应当理解的是，此处所提供的实施例和实验实施例仅用于说明的目的，并不能理解为限制本发明的范围。

实施例1

根据本发明的含有氢氧化钠的膜制剂。

将4.5g的氢氧化钠溶于55mL的纯净水中，将21.0g的枸橼酸西地那非加入该溶液中，并使用均质器混合(3000rpm，5min)。然后将表1中所列成分加入到该溶液中，并通过在3000rpm下使用均质器搅拌30min使其完全溶解，然后室温下静置24h，以便消除气泡。通过使用膜包衣设备(film coatingequipment)，将以上溶液在不锈钢模具中铸型，并在80℃下进行干燥，然后分离以制备每块厚度为200μm，尺寸为27mm×32mm，重量150mg的均一的膜。

实施例2

根据本发明的含有碳酸氢钠的膜制剂。

将4.5g的碳酸氢钠溶于55mL中的纯净水中，将21.0g的枸橼酸西地那非加入该溶液中，并使用均质器混合(3000rpm，5min)。余下的制备过程参照实施例1的方法进行。

空白对照(Control)

无苦味遮蔽剂的膜制剂。

将21.0g的枸橼酸西地那非溶于55mL的纯净水中，并使用均质器混合(3000rpm，5min)。余下的制备过程参照实施例1的方法进行。

对比例1

含有磷酸钠作为苦味遮蔽剂的膜制剂。

将4.5g的磷酸钠溶于55mL中的纯净水中，将21.0g的枸橼酸西地那非加入该溶液中，并使用均质器混合(3000rpm，5min)。余下的制备过程参照实施例1的方法进行。

对比例2

含有氧化钙作为苦味遮蔽剂的膜制剂。

将4.5g的氧化钙溶于55mL中的纯净水中，将21.0g的枸橼酸西地那非加入该溶液中，并使用均质器混合(3000rpm，5min)。余下的制备过程参照实施例1的方法进行。

对比例3

含有碳酸钙作为苦味遮蔽剂的膜制剂。

将4.5g的碳酸钙溶于55mL中的纯净水中，将21.0g的枸橼酸西地那非加入该溶液中，并使用均质器混合(3000rpm，5min)。余下的制备过程参照实施例1的方法进行。

对比例4

含有碳酸钠作为苦味遮蔽剂的膜制剂。

将4.5g的碳酸钠溶于55mL中的纯净水中，将21.0g的枸橼酸西地那非加入该溶液中，并使用均质器混合(3000rpm，5min)。余下的制备过程参照实施例1的方法进行。

对比例5

含有三氯蔗糖作为苦味遮蔽剂的膜制剂。

将4.5g的三氯蔗糖溶于55mL中的纯净水中，将21.0g的枸橼酸西地那非加入该溶液中，并使用均质器混合(3000rpm，5min)。余下的制备过程参照实施例1的方法进行。

对比例6

含有天冬甜素作为苦味遮蔽剂的膜制剂。

将4.5g的天冬甜素溶于55mL中的纯净水中，将21.0g的枸橼酸西地那非加入该溶液中，并使用均质器混合(3000rpm，5min)。余下的制备过程参照实施例1的方法进行。

表1示出了用于本发明的实施例1和2、空白对照以及对比例1-6的可食性膜制剂的成分。

表1

*含量比表示苦味遮蔽剂相对于枸橼酸西地那非的量的含量。

实验实施例1

对苦味被遮蔽的枸橼酸西地那非的速溶口服薄膜的评估。

在枸橼酸西地那非的速溶口服薄膜制剂中，评估了主要成分对枸橼酸西地那非苦味遮蔽的程度。

根据本发明的实施例1和2，评估了通常仅用作缓冲剂而非甜味剂的氢氧化钠和碳酸氢钠对枸橼酸西地那非苦味的口味遮蔽效果的能力；对比例1-4评估了其它四种通常仅用作缓冲剂而非甜味剂的缓冲剂对枸橼酸西地那非苦味的口味遮蔽效果的能力；对比例5和6评估了在口服药物中被广泛应用的甜味剂对枸橼酸西地那非苦味的遮蔽效果。所述药物的苦味通过与没有加入苦味遮蔽剂的空白对照进行比较而评估。选择10名25-45岁的成年男女作为评估者，并对所述膜进行口服给药。服用所述药物后立即(0秒钟)和药物被完全溶解后1min测定苦味水平，评估苦味的标准如下所示，总分加起来取平均值，并记录在表2中，分数越高表示苦味越重。

评估苦味的标准

0：没有苦味

1：最低苦味感

2：轻微的苦味感

3：较苦

4：苦味感很强

5：难以忍受的苦味

表2

如上表2所示，对比例5和6使用了公知的甜味剂，即三氯蔗糖和天冬甜素甜味剂作为它们的成分，苦味在0秒钟和完全溶解1分钟后有轻微的降低，然而，该改变是最低的，这表明三氯蔗糖和天冬甜素不能够完全消除枸橼酸西地那非的苦味。

另一方面，采用本发明的实施例1和2得到了意想不到的效果，在传统药物形式中通常用作缓冲剂的氢氧化钠和碳酸氢钠在0秒钟和溶解1分钟后几乎均消除了枸橼酸西地那非的苦味。

相反，对比例1-4表明，通常在传统药物形式中用作缓冲剂的磷酸钠、氧化钙、碳酸钙和碳酸钠在0秒钟和完全溶解后1分钟对枸橼酸西地那非的苦味没有影响。

因此，证明了，与含有传统的甜味剂的膜制剂相比较，本发明的口服薄膜制剂对苦味遮蔽的效果更佳，并且，还证明了并不是所有常规使用的缓冲剂都具有作为苦味遮蔽剂的能力。

所以，基于上述实施例1的意料不到的结果，我们制备了含有不同剂量的氢氧化钠或碳酸氢钠的枸橼酸西地那非的膜，用以评估苦味遮蔽效果的程度。

实施例3-7

根据本发明的含有不同量的氢氧化钠的膜制剂。

将表3中记录的量的氢氧化钠溶于55mL的纯净水中，将21.0g的枸橼酸西地那非加入到每种溶液中，并使用均质器混合(3,000rpm，5min)。然后将根据表3的成分加入到每种溶液中，并使用均质器在3,000rpm下使它们充分溶解并混合30min，然后室温下静置24h，以便消除气泡。使用膜包衣设备，将以上每种溶液在不锈钢模具中铸型，并在80℃下干燥，然后分离以制备每块膜厚度为200μm，且尺寸为27mm×32mm，重量150mg的均一的膜，并分别标记为实施例3-7。

对比例7和8

含有不同量的氢氧化钠的膜制剂。

根据实施例3的方法，使用表3中列出的成分，将对比例7和8制成具有每块厚度为200μm，且尺寸为27mm×32mm，重量150mg的均一的膜。

表3

含量比表示氢氧化钠相对于枸橼酸西地那非的量的含量。

实验实施例2

对含有氢氧化钠的枸橼酸西地那非的速溶口服薄膜的苦味被遮蔽效果的评估。

对实施例3-7和对比例7和8制备的膜，进行枸橼酸西地那非的速溶口服薄膜的苦味被遮蔽效果程度的评估。

选择10名25-45岁的成年男女作为评估者，并对所述膜进行口服给药。给药后立即(0秒钟)和药物被完全溶解后1min测定苦味水平，评估苦味的标准如下所示，总分加起来取平均值，分数并记录在表4中，分数越高表示苦味越重。

评估苦味的标准

0：没有苦味

1：最低苦味感

2：轻微的苦味感

3：较苦

4：苦味感很强

5：难以忍受的苦味

表4

如上表4所示，氢氧化钠相对于枸橼酸西地那非的含量比为2.1％(w/w)的对比例7显示，其几乎不能够遮蔽枸橼酸西地那非的苦味。

然而，与实施例3-7的情况相同，当氢氧化钠相对于西地那非的量的含量比在3.0-17.0％(w/w)之间时，苦味水平低至可以被忽略，尽管当所述药物给药正当时以及在所述膜完全溶解后1分钟，所述苦味可以被辨别。

证明了，对于氢氧化钠作为口味遮蔽剂的枸橼酸西地那非的速溶口服薄膜，氢氧化钠的遮蔽效果，在所述膜给药正当时要优于其完全溶解后1min。

此外，如对比例8所示，当氢氧化钠相对于枸橼酸西地那非的含量比为25.0％(w/w)时，所述膜的物理性能受到了影响，使其根本不能够形成任何膜，因此不能够进行评估。

因此，根据本发明，为了遮蔽枸橼酸西地那非的速溶口服薄膜的苦味，氢氧化钠相对于枸橼酸西地那非的量的含量比应该在3-21.4％(w/w)之间的范围内。

实施例8和9

根据本发明的含有不同量的碳酸氢钠的膜制剂。

将表5中记录的量的碳酸氢钠溶于55mL的纯净水中，然后将21.0g的枸橼酸西地那非加入到每种溶液中，并使用均质器混合(3,000rpm，5min)。然后将根据表5的成分加入到每种溶液中，并使用均质器在3000rpm下使它们充分溶解并混合30min，然后室温下静置24h，以便消除气泡。使用膜包衣设备，将上述每种溶液在不锈钢模具中铸型，并在80℃下干燥，然后分离以制备每块厚度为200μm，且尺寸为27mm×32mm，重量150mg的均一的实施例8和9的膜。

对比例9-13

含有不同量的碳酸氢钠的膜制剂。

根据实施例8的方法，使用表5中列出的成分，将对比例9-13制备成每块平均膜厚度为200μm，且尺寸为27mm×32mm，重量150mg的均一的膜。

表5

*含量比表示碳酸氢钠相对于枸橼酸西地那非的量的含量。

实验实施例3

对含有碳酸氢钠的枸橼酸西地那非的速溶口服薄膜的苦味遮蔽效果的评估。

对对比例例7和8和实施例9-13制备的膜，进行枸橼酸西地那非的速溶口服薄膜的苦味遮蔽效果的程度的评估。

选择10名25-45岁的成年男女作为评估者，并对所述薄膜进行口服给药。给药后立即(0秒钟)和药物被完全溶解后1min测定苦味水平，评估苦味的标准如下所示，总分加起来取平均值，分数并记录在表6中，分数越高表示苦味越重。

评估苦味的标准

0：没有苦味

1：最低苦味感

2：轻微的苦味感

3：较苦

4:苦味感很强

5：难以忍受的苦味

表6

如上表6所示，对比例9-12证实了，当相对于枸橼酸西地那非的量，碳酸氢钠的含量比在2.1-8.5％(w/w)之间时，碳酸氢钠不能够充分地遮蔽所述苦味。

然而，如实施例8和9一样，当碳酸氢钠相的含量比对于枸橼酸西地那非的量在12.8-17.1％(w/w)之间时，在进行所述药物给药正当时以及所述药物完全溶解后1min，所述苦味被遮蔽了。除了该点外，在使用碳酸氢钠的情况下，药物完全溶解后1min的苦味遮蔽效果要优于给药正当时的苦味遮蔽效果。

此外，与对比例13中一样，当碳酸氢钠的含量比为25.0％(w/w)时，所述膜的物理特性受到了影响，使其根本不能够形成任何膜，因此不能够进行评估。

如由本发明的实施例所证实的，为了遮蔽枸橼酸西地那非的速溶口服薄膜的苦味，碳酸氢钠相对于枸橼酸西地那非的量的含量比优选范围在12.8-21.4％(w/w)之间。

因此，依据实验实施例2和3所获得的关于苦味评估(rated)的结果，本发明的发明人提出了一种设想，制备相对于枸橼酸西地那非的量含有不同量的氢氧化钠和碳酸氢钠混合物的膜，并且制备具有不同含量的所述混合物的膜，以进一步评估苦味遮蔽效果的程度。

然而，依据韩国食品与药物管理局(Korean Food and DrugAdministration)颁布的对批准的药物产品的非活性成分(Inactive Ingredientsfor Approved Drug Products)的规定，在一般药物的口服药片、胶囊、颗粒和糖浆中，相对于每单位剂量的总重量，可接受的用于口服给药的氢氧化钠的量不能超过1.4％(w/w)。

在以上的实验实施例2中，相对于根据本发明的含有枸橼酸西地那非的膜的总重量的1.4％(w/w)，即使用的氢氧化钠的实际为0.63g，即相对于枸橼酸西地那非的量为3％(w/w)。

因此，为了评估使用氢氧化钠和碳酸氢钠混合物的枸橼酸西地那非的速溶口服薄膜的苦味被遮蔽效果的程度，本发明的发明人将氢氧化钠的量固定为相对于每单位剂量为0.63g，即相对于枸橼酸西地那非的量为3％(w/w)，相对于含有枸橼酸西地那非的膜的总重量为1.4％(w/w)，然后仅改变碳酸氢钠的量。

实施例10-13

根据本发明的含有不同量的氢氧化钠和碳酸氢钠的膜制剂。

将根据表7中记录的量的氢氧化钠和碳酸氢钠溶于55mL的纯净水中，然后将21.0g的枸橼酸西地那非加入每种溶液中，并使用均质器混合(3,000rpm，5min)。然后将如表7所示的成分加入以上每种溶液中，并使用均质器在3000rpm下充分搅拌并溶解30min，然后室温下静置24h，以便消除气泡。使用膜包衣设备，将上述溶液在不锈钢模具中铸型，并在80℃下干燥，然后分离以制备每块厚度为200μm，且尺寸为27mm×32mm，重量150mg的均一的膜，将制成的膜标记上实施例10-13。

对比例14-16

含有不同量的氢氧化钠和碳酸氢钠的膜制剂。

根据实施例10的方法，使用表7中列出的成分，将对比例14-16制成具有每块厚度为200μm，且尺寸为27mm×32mm，重量150mg的均一的膜。将制备的膜标记上对比例14-16。

表7

实验实施例4

对含有氢氧化钠和碳酸氢钠混合物的枸橼酸西地那非的速溶口服薄膜的苦味被遮蔽效果的评估。

对实施例10-13和对比例14-16制备的膜，进行枸橼酸西地那非的速溶口服薄膜的苦味被遮蔽效果程度进行评估。

选择10名25-45岁的成年男女作为评估者，并对所述膜进行口服给药。给药后立即(0秒钟)和药物被完全溶解后1min测定苦味水平，评估苦味的标准如下所示，总分加起来取平均值并记录在表8中，分数越高表示苦味越重。

评估苦味的标准

0：没有苦味

1：最低苦味感

2：轻微的苦味感

3：较苦

4：苦味感很强

5：难以忍受的苦味

表8

在以上的实验中，将能够遮蔽枸橼酸西地那非苦味的氢氧化钠的量固定为最大允许剂量，也就是总单位剂量的1.4％(w/w)(相对于枸橼酸西地那非的量的3％)，以遵循据韩国食品与药物管理局的对批准的药物产品的非活性成分的规定，而仅将碳酸氢钠的含量设为可变量，从而评估枸橼酸西地那非的苦味被遮蔽效果的程度。

从表8可以看出，尽管需要最小量范围内的氢氧化钠(见实验实施例2)以遮蔽枸橼酸西地那非的速溶口服薄膜中的苦味，但使用的碳酸氢钠的量相对于枸橼酸西地那非的量为2.1％和4.2％的对比例14和15却不能够有效地遮蔽枸橼酸西地那非的苦味。

然而，如实施例10所述，当碳酸氢钠作为唯一的遮味剂起作用时，使用碳酸氢钠的量为不能够遮蔽苦味的量，即相对于枸橼酸西地那非的量为6.4％(w/w)。对于实施例13，当碳酸氢钠作为唯一的遮味剂起作用时，使用碳酸氢钠的量为最低的能够遮蔽苦味所要需的量，即相对于枸橼酸西地那非的量为12.8％(w/w)。这些结果证明所述膜给药正当时以及完全溶解后1min，所述膜的苦味被有效地被遮蔽了。

同样，对比例16中，碳酸氢钠的量相对于枸橼酸西地那非的量为25.0％(w/w)，没有形成如实验实施例3所示的膜。因此，不能够进行评估。

因此，根据以上的结果，显示了当氢氧化钠和碳酸氢钠的比相对于枸橼酸西地那非的量为3:6.4-12.8&(w/w)时，枸橼酸西地那非的苦味能够被遮蔽。

实验实施例5

评估药物在口腔中溶解的时间。

进行本实验来用于评估含有枸橼酸西地那非的膜在口腔中溶解的时间。

将实施例1-13制备的所述膜口腔给药于5个成年人，测出所述膜被唾液完全溶解所需的时间。计算了所述膜在口腔中的平均溶解时间，并将结果记录在表9中。

表9

*单位：秒

上表9中显示了，根据本发明的含有枸橼酸西地那非的膜15秒内可以在口腔中迅速溶解，无论其是否含有药物。

Claims (7)

1.一种速溶口服薄膜组合物，该组合物含有：

a)枸橼酸西地那非；

b)氢氧化钠；和

c)至少一种成膜剂。

2.根据权利要求1所述的速溶口服薄膜组合物，其中，所述氢氧化钠以枸橼酸西地那非的3％(w/w)-21.4％(w/w)提供。

3.根据权利要求1所述的速溶口服薄膜组合物，该组合物还含有碳酸氢钠。

4.根据权利要求3所述的速溶口服薄膜组合物，其中，氢氧化钠与碳酸氢钠的比例为枸橼酸西地那非的3:6.4-12.8％(w/w)。

5.根据权利要求1所述的速溶口服薄膜组合物，其中，所述成膜剂选自由支链淀粉、明胶、果胶、低粘度果胶、羟丙基甲基纤维素、低粘度羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯醇、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧基乙烯基共聚物、聚乙二醇、羟丙基豌豆淀粉、海藻酸、低粘度海藻酸、海藻酸钠、改性淀粉、酪蛋白、乳清蛋白提取物、大豆蛋白提取物、玉米蛋白、果聚糖、爱生兰、谷蛋白、阿拉伯胶、鹿角菜胶、阿拉伯树胶、瓜尔豆胶、槐树豆胶、黄原胶、吉兰糖胶和琼脂所组成的组中的一种或两种。

6.根据权利要求5所述的速溶口服薄膜组合物，其中，所述成膜剂是支链淀粉或羟丙基豌豆淀粉。

7.根据权利要求5所述的速溶口服薄膜组合物，其中，所述成膜剂是支链淀粉和羟丙基豌豆淀粉的混合物。