CN101889990A - 奥丹西隆膜组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及奥丹西隆膜组合物。本发明涉及具有被掩味的活性组分的产品以及该产品的制备方法。特别地，本发明涉及包含至少一种活性组分和缓溶碱性组合物的掩味膜剂型。

Description

奥丹西隆膜组合物
技术领域
本发明涉及包含至少一种活性组分的膜配方。更具体而言，本发明涉及可接受地掩味该活性组分的产品以及该产品的制备方法。所述活性组分可以是弱碱，例如奥丹西隆(ondansetron)。
背景技术
可以采取多种不同的剂型来实现活性组分、特别是药物组合物的服用。由于这样的活性组分通常具有苦味怪味，因此可以通过吞咽片剂或其它剂型来服用活性组分，这限制了活性组分在使用者口中存在的时间。
然而，可能期望通过口内可溶膜的剂型来服用活性组分，该剂型被置于口内并能够溶解，由此释放出活性组分。这样的膜剂型基于几个原因是有利的，包括易于服用，尤其是对难以吞咽丸剂或片剂的那些个体而言。此外，膜剂型可用来防止活性组分的滥用。丸剂和片剂可以含在使用者口中而不吞咽，之后再取出并滥用。另一方面，膜剂可以具有高的粘膜粘附性，由此该膜粘附在使用者的口内侧，从而限制或者完全防止使用者将其取出。
当膜剂在使用者口中溶解时，活性组分被释放到使用者的口中。然后吞咽该活性组分。不幸的是，当活性组分在口中释放时，使用者尝到活性组分的味道。该味道可能会令使用者极为不悦。活性组分的掩味方法，尽管有用，但还不能完全防止活性组分的怪味。通常，采取各种手段来实现掩味，包括对组合物调味以对活性组分进行掩味、用离子交换树脂络合活性组分从而结合药物、或者用充当味蕾屏障的聚合物涂层包覆活性组分。然而，目前使用的所有这些掩味方法不仅增加了活性组分的额外成本，而且常常不能有效地掩盖活性组分的怪味。
因此，存在对于有效掩盖活性组分的怪味并且解决涉及现有技术的问题的基于活性组分的膜组合物的需求。
发明内容
在本发明的一个实施方案中，提供一种自支撑膜剂组合物，该组合物包含：聚合物、活性组分和至少一种缓溶碱性组分。
在另一个实施方案中，提供一种自支撑膜剂组合物，该组合物包含：用量为组合物重量的约10～15％的活性组分；至少一种用量为组合物重量的约1～10％的缓溶碱性组分；和用量为组合物重量的约75～89％的聚合物基质。
在本发明的又一实施方案中，提供一种制备自支撑膜剂组合物的方法，该方法包括如下步骤：提供成膜聚合物基质；提供至少一种活性组分；提供缓溶碱性组分；提供速溶碱性组分；合并成膜聚合物基质、至少一种活性组分以及缓溶和速溶碱性组分，以形成活性基质；以及干燥活性基质以形成自支撑膜剂组合物。
具体实施方式
本发明提供用于口服活性组分的改进方法和产品。在一些实施方案中，活性组分(或“药物”)经由口内可溶解的膜条递送至使用者。本发明致力于减轻或完全消除与药物相关的任何怪味或苦味，特别是在服用溶解的膜剂时。
本发明提供一种用于口服的膜剂型的药物组合物，其包含具有均匀分布的聚合物、极性溶剂、甜味剂和药物活性组分或生物作用剂的组合的组合物。应该理解，术语“膜”包括任意形状的薄膜和片，包括长方形、正方形或其它期望的形状。本文所述的膜可以具有任意期望的厚度和尺寸，只要可以将其置于使用者的口腔中即可。例如，该膜可以具有约0.1～约10密耳的较薄的厚度，或者可以具有约10～约30密耳的稍厚的厚度。对于某些膜，厚度甚至可以更大，即大于约30密耳。此外，术语“膜”包括单层组合物以及多层组合物，例如层合膜。通过应用膜的受控干燥，在其干燥的膜剂型中的组合物保持组分的均匀分布。
膜剂组合物优选包含聚合物载体基质，也称为湿成膜基质。可以使用任何期望的聚合物载体基质，只要其口内可溶解并且适于人摄取即可。口内可消耗的膜优选在口腔中快速溶解或中速溶解，并且尤其适用于递送活性组分。一般而言，如果通过对药物进行包衣来调节药物的释放，则药物在一定程度上被掩盖味道，但是在配方中存在的剩余量的“游离”(未包衣)药物因不完全包衣或因包含未包衣的药物作为速效剂量而可能助长了本可通过包含上述碱性组分来掩盖的苦味。
用于药品中的膜可以通过组合至少一种聚合物和极性溶剂，任选包括本领域已知的其它填料来生产。溶剂可以是水，包括但不限于乙醇、异丙醇、丙酮的极性有机溶剂或它们的任意组合。可以利用选定的浇铸或沉积方法以及受控干燥工艺来制备膜。例如，膜可以通过受控干燥工艺制备，所述干燥工艺包括对湿膜基质施加热和/或辐射能量以在短时间内(例如少于10分钟)形成粘弹结构，由此控制膜组分的均匀性。在共同转让的美国专利No.7,425,292和7,357,891中更加详细地描述了这样的工艺，其内容通过引用全文并入本文。或者，可以如2004年5月28日提交的共同转让的美国申请No.10/856,176所述以及如美国专利申请No.2005/0037055A1中所公布的那样将膜挤出，上述申请内容通过引用全文并入本文。
包含在膜中的聚合物可以是水溶性的、水溶胀性的、水不溶性的、pH敏感性的聚合物，或者是水溶性的、水溶胀性的、pH敏感性的或水不溶性的聚合物中一种或多种的组合。本文所用措词“水溶性聚合物”及其变化措辞是指至少部分溶解于水、期望的是完全或大部分溶解于水的聚合物或者是吸水聚合物。吸水聚合物经常称为水溶胀性聚合物。可用于本发明的材料在室温和其它温度例如超过室温的温度下可以是水溶性的、pH敏感性的或水溶胀性的。此外，材料在低于大气压的压力下可以是水溶性的或水溶胀性的。期望的是，水溶性聚合物是溶于水的聚合物或者是具有至少20wt％吸水量的水溶胀性聚合物。具有25wt％以上吸水量的水溶胀性聚合物也是有用的。在一些实施方案中，由这种水溶性聚合物形成的膜可以是充分水溶性的，其一旦接触体液即可溶解。聚合物可以包括纤维素或纤维素衍生物。
可用聚合物的具体实例包括但不限于：聚环氧乙烷、普鲁兰多糖、羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚葡萄糖、聚乙烯醇、藻酸钠、藻酸丙二醇酯、卡拉胶、聚乙二醇、黄原胶、龙须胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、丙烯酸和丙烯酸烷基酯的共聚物(可作为
Figure GSA00000117856000031
聚合物购得)、羧乙烯基共聚物、淀粉、明胶、果胶及其组合。
可用的水不溶性聚合物的具体实例包括但不限于：乙基纤维素、羟丙乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素及其组合。
用于引入膜中的其它聚合物包括：生物可降解聚合物、共聚物、嵌段聚合物及其组合。其中符合上述标准的已知可用的聚合物或聚合物类有：聚乙醇酸(PGA)、聚乳酸(PLA)、聚二氧杂环己酮、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酐、聚乙酸酯、聚己内酯、聚原酸酯、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(氰基丙烯酸烷基酯)及其混合物和共聚物。其它有用的聚合物包括：L-和D-乳酸的立体聚合物、二(对羧基苯氧基)丙酸和癸二酸的共聚物、癸二酸共聚物、己内酯共聚物、聚乳酸/聚乙醇酸/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和聚乳酸的共聚物、聚氨酯和聚乳酸的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、α-谷氨酸苄酯和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚乙二醇的共聚物、聚磷腈、聚羟基链烷酸酯及其混合物。还考虑二元和三元体系。
可用的水不溶性聚合物的具体实例包括但不限于：乙基纤维素、羟丙乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、丙烯酸聚合物、乙酸乙烯酯、磺化聚酯钠盐、羧化丙烯酸类、三甲基戊二醇/己二酸/甘油交联聚合物、聚丙三醇-2-二异硬脂酸酯/IPDI共聚物、羧化乙酸乙烯酯共聚物、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯/氨基丙烯酸烷基酯三元共聚物、乙烯吡咯烷酮/乙酸乙烯酯共聚物及其组合。
可用的其它具体聚合物包括以Medisorb和Biodel商标销售的那些。Medisorb材料由Dupont Company of Wilmington，Delaware销售，一般被确定为含有“丙酸、2-羟基聚合物和含有羟基乙酸的羟基聚合物”的“丙交酯/乙交酯共聚物”。4种这类聚合物包括丙交酯/乙交酯100L，据认为是熔点在338°-347°F(170°-175℃)范围内的100％丙交酯；丙交酯/乙交酯100L，据认为是熔点在437°-455°F(225°-235℃)范围内的100％乙交酯；丙交酯/乙交酯85/15，据认为是熔点在338°-347°F(170°-175℃)范围内的85％的丙交酯和15％的乙交酯；和丙交酯/乙交酯50/50，据认为是熔点在338°-347°F(170°-175℃)范围内的50％丙交酯和50％乙交酯的共聚物。Biodel材料代表一类在化学结构上不同的多种聚酐。
尽管可以使用多种不同的聚合物，但期望选择对膜提供粘膜粘附性以及期望的溶解和/或崩解速度的聚合物。特别地，膜与粘膜组织接触的期望保持时间取决于在第二递送载体中所包含的活性组分的类型。某些活性组分可能只需要几分钟即递送通过粘膜组织，而其它的活性组分可能需要高达数小时或者甚至更长的时间。因而，在一些实施方案中，如上所述的一种或多种水溶性聚合物可以用来形成膜。然而，在其它实施方案中，可能期望使用水溶性聚合物和水溶胀性、水不溶性和/或生物可降解性聚合物的组合，如上所给出的那样。含有一种或多种水溶胀性、水不溶性和/或生物可降解性聚合物可以提供溶解或崩解速度比单独由水溶性聚合物形成的膜更低的膜。这样，膜可以粘附于粘膜组织持续更长的时间，例如高达数小时，这对于递送某些活性组分可能是期望的。
口内溶解膜通常分成三大类：速溶型、适溶型和缓溶型。速溶膜通常在约1秒到约30秒内溶解。适溶膜通常在约1到约30分钟内溶解，缓溶膜的溶解通常多于30分钟。速溶膜可以由低分子量的亲水聚合物(即，分子量为约1000～9000或者通常分子量在200,000以下的聚合物)构成。相反，缓溶膜通常具有高分子量的聚合物(即，具有数百万的分子量)。
适溶膜倾向于落在速溶膜和缓溶膜之间。适溶膜溶解得相当快，但也具有良好的粘膜粘附水平。适溶膜还具有柔性，快速润湿性，并且通常对于使用者没有刺激性。对于本发明而言，优选使用落在速溶和适溶类别之间的膜。这样的膜提供足够快的溶解速度(约1分钟～约5分钟)，同时提供可接受的粘膜粘附水平，使得膜一旦置于使用者的口腔内就不容易取出。
期望的是，单独的膜剂具有约0.5～2.0英寸×约0.5～1.5英寸的小尺寸。优选地，膜剂为约0.75英寸×0.5英寸，更优选约1.25英寸×约1.5英寸。膜剂在置于使用者的口腔内或舌下区时应当具有良好的粘附性。此外，膜剂应当以适中的速度，即在约1分钟到约30分钟之间，最理想的是在约10分钟到约20分钟之间分散和溶解。然而，在一些实施方案中，可能期望使个别膜剂能够溶解得更缓慢，即在多于约30分钟的时间内溶解。在该缓溶实施方案中，优选膜剂具有强的粘膜粘附性。
本发明的膜可以包含多于一种的聚合物。例如，在一些实施方案中，膜可以仅包含聚环氧乙烷或者可以包含聚环氧乙烷与第二聚合物组分的组合。在一些实施方案中，膜可以包含不同于聚环氧乙烷的聚合物。第二聚合物可以是另一种水溶性聚合物、水溶胀性聚合物、水不溶性聚合物、生物可降解性聚合物或其任意组合。合适的水溶性聚合物包括但不限于以上给出的那些中的任意一种。
根据一些实施方案，聚环氧乙烷在聚合物组分中可以为约10wt％到100wt％，更具体地为约15wt％到约70wt％，甚至更具体地为约20wt％到约50wt％。在一个特定的实施方案中，组合物可以包含用量为约14％的聚环氧乙烷。在一些实施方案中，一种或多种水溶胀性、水不溶性和/或生物可降解性聚合物也可以包含在基于聚环氧乙烷的膜中。在一个特定的实施方案中，组合物中除了聚环氧乙烷之外，还可以包含第二聚合物组分，例如METHOCEL。可以采用上面给出的任意一种水溶胀性、水不溶性或生物可降解性聚合物。该第二聚合物组分在聚合物组分中的用量可以为约0wt％到约80wt％，更具体地为约15wt％到约70wt％，甚至更具体地为约25wt％到约50wt％。在一个特定的实施方案中，组合物可以包含用量为约26％的第二聚合物组分。
聚环氧乙烷的分子量也可以改变。在一些实施方案中，高分子量聚环氧乙烷(例如约4,000,000)可以期望用来提高膜的粘膜粘附性。在一些其它的实施方案中，分子量可以为约100,000～900,000，更具体地为约100,000～600,000，甚至更具体地为约100,000～300,000。在一些实施方案中，可期望在聚合物组分中使高分子量(600,000～900,000)与低分子量(100,000～300,000)的聚环氧乙烷进行组合。
多种任选的组分和填料也可以添加到膜中。它们可以包括但不限于：表面活性剂；增塑剂；多元醇；消泡剂，例如含硅氧烷化合物，其通过释放膜中的氧来促成更光滑的膜表面；热固性凝胶，例如果胶、卡拉胶和明胶，其有助于维持组分的分散；包合物，例如环糊精和笼状分子；着色剂；和香料。在一些实施方案中，在膜中可以包含多于一种的活性组分。
膜中可以包含添加剂。添加剂种类的实例包括：赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、发泡剂、颜料、着色剂、填料、填充剂、甜味剂、调味剂、香料、脱模改性剂、佐剂、增塑剂、流动促进剂、脱模剂、多元醇、造粒剂、稀释剂、粘合剂、缓冲液、吸收剂、助流剂、胶粘剂、防粘剂、酸化剂、软化剂、树脂、镇痛剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、弹性体及其混合物。这些添加剂可以与活性剂一起加入。
例如，有用的添加剂包括明胶；植物蛋白质如向日葵蛋白质、大豆蛋白质、棉籽蛋白质、花生蛋白质、葡萄籽蛋白质、乳清蛋白质、乳清蛋白质分离物、血蛋白质、蛋蛋白质、丙烯酸酯化蛋白质；水溶性多糖，例如藻酸酯、卡拉胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、结冷胶、阿拉伯树胶和相关的胶类(茄替胶(gum ghatti)、刺梧桐胶、黄蓍胶)；果胶；纤维素的水溶性衍生物：烷基纤维素、羟烷基纤维素和羟烷基烷基纤维素，例如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丁甲基纤维素、纤维素酯类和羟烷基纤维素酯类例如邻苯二甲酸乙酸纤维素(CAP)、羟丙甲基纤维素(HPMC)；羧烷基纤维素、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯类例如羧甲基纤维素及其碱金属盐；水溶性合成聚合物，例如聚丙烯酸类和聚丙烯酸酯类、聚甲基丙烯酸类和聚甲基丙烯酸酯类、聚乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚乙酸乙烯酯邻苯二甲酸酯(PVAP)、聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、PVY/乙酸乙烯酯共聚物、和聚丁烯酸；还可适用的是：邻苯二甲酸酯化的明胶、琥珀酸明胶酯、交联明胶、虫漆、淀粉的水溶性化学衍生物、阳离子改性的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯，例如具有叔氨基或季氨基，例如二乙基氨乙基，其可以根据需要季铵化；以及其它类似的聚合物。本发明的膜还可以包含诸如丁基羟基甲苯的化合物。
任选地可以添加任意期望量的增量剂，以全部膜组分重量计，其用量为至多约80％，期望为约3％到50％，更期望为3％到20％。
其它的添加剂可以是无机填料，例如镁、铝、硅、钛等的氧化物，以全部膜组分重量计，期望的浓度范围为约0.02％到约3％，期望的是约0.02％到约1％。
添加剂的其它实例为：包括聚环氧烷的增塑剂，例如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙二醇-丙二醇；低分子量的有机增塑剂，例如甘油、甘油单乙酸酯、二乙酸酯或三乙酸酯、三醋精、聚山梨醇酯、十六烷醇、丙二醇、山梨糖醇、二乙基磺基琥珀酸钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯等，以全部膜组分重量计，添加的浓度为约0.5％到约30％，期望的是约0.5％到约20％。
还可以加入化合物来改善淀粉材料的质地和/或流动性能，所述化合物为例如动物或植物脂肪，期望的是它们的氢化形式，尤其是室温下为固体的那些。这些脂肪期望具有50℃以上的熔点。优选为具有C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸的甘油三酯。这些脂肪可以单独地加入而不添加增量剂或者增塑剂，而且可以有利地单独加入或者与甘油单酯和/或二酯或磷脂，尤其是与卵磷脂一起加入。期望的是甘油单酯和二酯衍生自上述脂肪类型，即具有C12-、C14-、C16-、C18-、C20-和C22-脂肪酸。
脂肪、甘油单酯、甘油二酯和/或卵磷脂的总用量可以占全部膜组合物重量的至多约5％，优选约0.5％到约2％。
还可能有用的是添加二氧化硅、硅酸钙或者二氧化钛，其浓度以总组合物重量计为约0.02％到约1％。这些化合物通常用作助流剂。
卵磷脂是一种用于本文所述的膜中的表面活性剂。卵磷脂在原料中的含量可以为约0.25wt％到约2.00wt％。其它的表面活性剂包括但不限于：十六烷醇、十二烷基硫酸钠、商业获自ICI Americas，Inc.的SpansTM和TweensTM。也可以使用乙氧基化油，包括乙氧基化蓖麻油，例如商业获自BASF的
Figure GSA00000117856000081
EL。CarbowaxTM是在本发明中非常有用的另一种改性剂。TweensTM或表面活性剂的组合可以用来实现期望的亲水-亲脂平衡(“HLB”)。
其它成分包括粘合剂，其有利于膜的易形成性和综合质量。粘合剂的非限制性的实例包括：淀粉、预凝胶淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯噁唑烷酮和聚乙烯醇。根据需要，膜可以包含其它添加剂，例如角蛋白或者蛋白质，包括用于形成凝胶例如明胶的蛋白质。
其它可能的添加剂包括增溶剂，例如与活性成分形成包合物的物质。这样的试剂可以用来改善极其不溶和/或不稳定的活性物质的性质。通常，这些物质是具有疏水内腔和亲水外部的环形分子。不溶和/或不稳定的活性物质可以匹配在疏水空腔内，由此产生包合络合物，其可溶于水。因而，包合络合物的形成使得极其不溶和/或不稳定的活性物溶解于水中。该试剂的一个特别期望的实例为环糊精，环糊精是由淀粉衍生的环状碳水化合物。然而，其它类似的物质也被视作在本发明的范围之内。
合适的着色剂包括食品、药品和化妆品色料(FD&C)、药品和化妆品色料(D&C)、或者外用药和化妆品色料(Ext.D&C)。这些色料是染料、其相应的色淀、以及一些天然和衍生的着色剂。色淀为吸附在氢氧化铝上的染料。
着色剂的其它实例包括已知的偶氮染料、有机或无机颜料或者天然来源的着色剂。无机颜料是优选的，例如铁或钛的氧化物，这些氧化物的添加浓度以全部组分的重量计为约0.001％到约10％，优选约0.5％到约3％。
香料可以选自天然和合成的调味液。这样的试剂的示例性列表包括：挥发油，合成风味油、调味芳香物、油类、液体、含油树脂或者源自作物、叶、花、果实、茎的提取物及其组合。非限制性实例的代表性名单包括：薄荷油、可可粉、香草、乳酪香料和柑橘油如柠檬、橙、葡萄、酸橙和柚子油，以及包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、树莓、樱桃、李子、菠萝、杏的水果精油或者其它水果香料。
其它可用的调味品包括醛类和酯类，例如苯甲醛(樱桃、杏仁)，柠檬醛即α-柠檬醛(柠檬、酸橙)，橙花醛即β-柠檬醛(柠檬、酸橙)，癸醛(桔、柠檬)，C-8醛(柑橘类水果)，C-9醛(柑橘类水果)，C-12醛(柑橘类水果)，甲苯醛(樱桃、杏仁)，2，6-二甲基辛醇(绿色水果)和2-十二烯醛(柑橘、橘子)，其组合等等。
本发明的膜组合物还可以包含感觉剂，例如冷感剂、痛感剂或温感剂，来为使用者提供特定的感觉。
甜味剂可以选自以下非限制性名单：葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖及其组合；糖精及其各种盐，例如钠盐；二肽甜味剂，例如阿斯巴甜；二氢查耳酮化合物，甘草甜；甜叶菊(甜菊苷)；蔗糖的含氯衍生物，例如三氯蔗糖；多元醇，例如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇、赤藓醇等等。也考虑氢化淀粉水解物以及合成甜味剂3，6-二氢-6-甲基-1-1-1，2，3-氧噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，特别是钾盐(乙酰磺胺酸钾)，以及其钠和钙盐，和天然强效甜味剂，例如罗汉果。本发明的膜可以进一步包含甜味剂，例如甘草酸单铵盐(以商标名麦力甜(MagnaSweet)出售)。也可以使用其它甜味剂。
膜可以包含一种或多种添加剂以有助于活性成分的掩味。例如，膜可以包含离子交换树脂，包括但不限于：水不溶性有机或无机基质材料，这类材料具有离子性的或者在适当条件下能够被离子化的共价结合的官能团。有机基质可以是合成的(例如聚合物或共聚物或丙烯酸、甲基丙烯酸、磺化苯乙烯或者磺化二乙烯基苯)或者部分合成的(例如，改性纤维素或者葡聚糖)。无机基质可以是，例如，通过添加离子基团改性的硅胶。大部分的离子交换树脂是通过例如二乙烯基苯的交联剂交联的。
消泡和/或消沫组分也可以和膜一起使用。这些组分有助于除去成膜组合物中的空气，例如夹带的空气。这种夹带的空气可能导致形成不均匀的膜。西甲硅油(Simethicone)是一种特别有用的消泡剂和/或消沫剂。然而，本发明并不限于此，可以适当地使用其它的消泡剂和/或消沫剂。
作为相关的问题，西甲硅油和相关试剂也可用于稠化目的。更具体而言，这种试剂可以有利于除去空隙、空气、湿气和类似的不期望组分，由此提供更致密的以及因而更均匀的膜。执行该功能的试剂或者组分可以被称为增稠剂或稠化剂。如上所述，夹带的空气或不期望组分可能导致形成不均匀的膜。
西甲硅油通常用于医学领域来治疗婴儿的胀气或疝气。西甲硅油是含有聚二甲基硅氧烷重复单元并用三甲基硅氧基封端单元进行稳定的完全甲基化直链硅氧烷聚合物和二氧化硅的混合物。它通常含有90.5-99％的聚甲基硅氧烷和4-7％的二氧化硅。该混合物是灰色、半透明、不溶于水的粘性流体。
当分散于水中时，西甲硅油将铺展在表面上，形成低表面张力的薄膜。因此，西甲硅油降低溶液中气泡如泡沫泡的表面张力而使其破灭。西甲硅油的功能类似于油和醇在水中的双重作用。例如，在油性溶液中，因为油性液体的密度比水溶液的密度轻，所以任何夹带的气泡将升至表面并更快且容易地消散。另一方面，醇/水混合物已知降低水的密度以及降低水的表面张力。因此，夹带在该混合物溶液内的任何气泡也将易于消散。西甲硅油溶液提供这两种优点。它降低夹带在水溶液内的任何气泡的表面能，以及降低水溶液的表面张力。由于该独特的功能性，西甲硅油具有优异的消泡特性，其可用于生理过程(防胃气胀)以及需要从产品中除去气泡的任何外部过程。
为了防止在膜中形成气泡，混合步骤可以在真空下进行。然而，一旦混合步骤完成并且膜溶液恢复到常压条件，空气就将再次被引入或与混合物接触。在许多情况下，极小的气泡将再次夹带在该聚合物粘性溶液内。成膜组合物中加入西甲硅油基本上减少或消除了在混合过程中和混合之后气泡的形成。
可以将西甲硅油作为消泡剂加入到成膜混合物中，其用量为约0.01wt％到约5.0wt％，更期望为约0.05wt％到约2.5wt％，最期望为约0.1wt％到约1.0wt％。
在以上提及的共同转让的美国专利No.7,425,292和7,357,891以及美国申请No.10/856,176中所描述的任意其它任选的组分也可以包含在本文所述的膜中。
膜组合物中的活性组分期望是被掩味的，以使使用者避免活性物质的怪味或苦味。此外，由于活性物质将在口中保留一段时间(即，至少30秒到30分钟)，因此重要的是在活性物质在口中的时间里活性物质被被充分掩味。申请人已经发现，当膜组合物在口内溶解时，膜中的一些活性物质残留在使用者的舌头上并且在舌头上缓慢溶解。当活性物质溶解时，其导致使用者感到苦味和怪味。因而，本发明试图掩盖活性组分的怪味感觉。具体而言，怪味是通过提供在口中产生碱性微环境的膜组合物来掩盖的。碱性环境降低了许多弱碱性活性组分的溶解度，由此减轻或完全消除上述的苦味感觉。在奥丹西隆的情况下，奥丹西隆碱在pH1.2以下是可溶的。溶解度随着pH增加而下降，在pH为8时变得几乎不溶。
本发明的膜组合物包含至少一种活性组分。在一些实施方案中，活性组分可以是使使用者感到苦味的组分。为避免使用者感觉到苦味，可以如本文所述的那样对活性组分进行掩味。在一些实施方案中，活性组分可以具有酸性pH。在一个特定的实施方案中，待掩味的活性物质包括奥丹西隆。然而，本发明的掩味方法可以适用于任意期望的活性成分。本发明对于掩盖与碱性活性化合物相关的怪味尤其有效。更具体而言，有效的化合物包括在pH高于7的水中几乎不溶的叔胺化合物。
可以用于本发明方法的非限制性的示例性活性物质包括：ace-抑制剂、抗心绞痛药、抗心律不齐药、平喘药、抗胆固醇药、止痛剂、麻醉剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗痢疾制剂、解毒剂、抗组胺剂、抗高血压药、消炎药、抗血脂剂、抗狂躁药、抗呕吐药、抗中风剂、抗甲腺制剂、抗癌药、抗病毒剂、痤疮药、生物碱、氨基酸制剂、止咳药、抗尿酸症药、抗病毒药、合成代谢制剂、系统和非系统抗感染剂、抗肿瘤药、抗帕金森病药、治风湿病药剂、食欲增加药、生物响应改性剂、血液改性剂、骨代谢调节剂、心血管剂、中枢神经系统刺激剂、胆碱酯酶抑制剂、避孕药、解充血药、膳食补充剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位管理剂、酶、勃起功能障碍治疗剂、致育剂、胃肠剂、顺式疗法药物、激素、高血钙和低血钙管理剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛制剂、运动病治疗剂、肌肉松弛药、肥胖管理剂、骨质疏松症制剂、催产药、副交感神经抑制药、拟副交感神经药、前列腺素、精神治疗剂、呼吸剂、镇静剂、戒烟助剂、交感神经抑制剂、震颤制剂、尿路用药、血管扩张剂、泻药、抗酸剂、离子交换树脂、退热剂、食欲抑制剂、祛痰剂、抗焦虑剂、抗溃疡药、消炎物质、冠状动脉扩张药、脑血管扩张药、外围血管扩张药、精神治疗药、刺激物、抗高血压药、血管收缩剂、偏头痛治疗药、抗生素、镇定剂、安定药、抗癌药、抗凝血剂、抗血栓形成药、催眠药、止吐药、抗呕吐剂、抗惊厥药、神经肌肉药、高血糖和低血糖药、甲状腺和抗甲腺制剂、利尿剂、止痉挛药、子宫松弛药、抗肥胖药、红血球合成性药、平喘药、止咳药、化痰药、DNA和基因改性药，及其组合。
考虑用于本发明中的药物活性成分的实例包括：抗酸剂、H2拮抗剂和止痛剂。例如，可以单独使用碳酸钙成分或者使用碳酸钙成分与氢氧化镁和/或氢氧化铝的组合来制备抗酸剂药剂。此外，抗酸剂可以与H2拮抗剂联用。
止痛剂包括阿片和阿片衍生物，例如羟可待酮(可作为
Figure GSA00000117856000121
获得)、布洛芬、阿司匹林、对乙酰氨基酚及其可任选包括咖啡因的组合。
可以在本发明中使用的其它化合物包括诸如易蒙停(Imodium)AD的抗痢疾药、抗组胺剂、止咳药、解充血剂、维生素以及口腔清新剂。单独或者组合用于感冒、疼痛、发烧、咳嗽、充血、流鼻水和过敏的普通药物例如对乙酰氨基酚、马来酸氯苯那敏、右美沙芬、盐酸伪麻黄碱和苯海拉明可以包含在本发明的膜组合物中。
还考虑用于本文中的是抗焦虑药如阿普唑仑(可作为
Figure GSA00000117856000122
获得)；安定药如氯氮平(可作为
Figure GSA00000117856000123
获得)和氟哌啶醇(可作为
Figure GSA00000117856000124
获得)；非类固醇消炎药(NSAID’s)如双环三氯苯乙酸(dicyclofenacs)(可作为
Figure GSA00000117856000125
获得)和依托度酸(可作为
Figure GSA00000117856000126
获得)，抗组胺剂如氯雷他定(可作为
Figure GSA00000117856000127
获得)、阿司咪唑(可作为HismanalTM获得)、萘丁美酮(可作为获得)和氯马斯汀(可作为
Figure GSA00000117856000129
获得)；止吐药如盐酸格雷西隆(可作为
Figure GSA000001178560001210
获得)、血清素5-HT3受体拮抗剂(可作为奥丹西隆获得)和大麻隆(可作为CesametTM获得)；支气管扩张药如
Figure GSA000001178560001211
硫酸沙丁胺醇(可作为
Figure GSA000001178560001212
获得)；抗抑郁药如盐酸氟西汀(可作为获得)、盐酸舍曲林(可作为
Figure GSA00000117856000132
获得)和盐酸帕罗西汀(可作为
Figure GSA00000117856000133
获得)；抗偏头痛药如
Figure GSA00000117856000134
ACE-抑制剂如依那普利拉(可作为
Figure GSA00000117856000135
获得)、卡托普利(可作为
Figure GSA00000117856000136
获得)和赖诺普利(可作为
Figure GSA00000117856000137
获得)；阿尔茨海默病药如尼麦角林；和CaH-拮抗剂如硝苯地平(可作为
Figure GSA00000117856000138
和
Figure GSA00000117856000139
获得)，和盐酸维拉帕米(可作为
Figure GSA000001178560001310
获得)。
勃起功能障碍治疗剂包括但不限于：促进血液流动到阴茎的药品和影响自主神经活性例如增加副交感神经(类胆碱能)活性和抑制交感神经(肾上腺素能)活性的药品。可用的非限制性药品包括：西地那非如
Figure GSA000001178560001311
他达那非(tadalafil)如
Figure GSA000001178560001312
伐地那非(vardenafil)、脱水吗啡如
Figure GSA000001178560001313
盐酸育亨宾如
Figure GSA000001178560001314
和前列地尔如
Figure GSA000001178560001315
考虑用于本发明的通用H2拮抗剂包括甲氰咪胍、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙溴替丁、咪芬替丁、罗沙替丁、pisatidine和哌芳替定。
本发明中采用的药物活性剂可以包括过敏原或抗原，例如但不限于：来自草、树或豚草属的植物花粉；动物垢屑，其为从猫类和其它毛皮动物的皮肤和毛发上脱落的小鳞屑；昆虫如室内尘螨、蜜蜂和黄蜂；以及药品如青霉素。
膜组合物也可以包含至少一种掩味组分。期望的是，掩味组分能够至少部分地防止活性组分在使用者的口腔中溶解。通过至少部分地防止活性组分在使用者的口腔中溶解，可以减轻或者完全防止使用者所体验到的怪味和苦味感觉。
在一些实施方案中，特别是混入碱性活性化合物的那些，掩味组分可以是在使用者的口中造成碱性环境的组分。以此方式，掩味组分可以减缓活性化合物的溶解，从而减轻或者完全消除与其溶解相关的苦味。例如，掩味组分可以包括碱性组合物，例如碳酸钙。掩味组分还可以是缓溶组分，所以它在使用者的口中保持延长的时间，在活性组分也在口中的同时减少活性组分的溶解。因此，在一些实施方案中，掩味组分可以是缓溶碱性组合物。在其它实施方案中，掩味组分可以包含至少一种缓溶碱性组分和至少一种速溶碱性组分的组合。适当的碱性组合物非限制性地包括碳酸钙、碳酸氢钠、硬脂酸钙、磷酸钙、氢氧化铝、氢氧化镁以及任意其它的缓溶碱性物质，特别是pH大于7的那些。
在一个特别有用的实施方案中，该组合物包含至少一种速溶碱性组分例如碳酸氢钠和至少一种缓溶碱性组分例如碳酸钙。在该实施方案中，活性物质一旦被送入使用者的口中，就立即被有效地掩味，这是因为速溶碱性组分开始迅速溶解的缘故。因为缓溶碱性组分经过延长的时间段才溶解，因此该组合物也在延长的时间段内被有效地掩味。
掩味组分可以游离分散到整个膜组合物中或者可以将其包封。在一些实施方案中，膜组合物可以包含游离的掩味组分和包封的掩味组分，以使使用者口中的碱性环境保持延长的时间段。优选地，掩味组分能够在口中产生持续至少1分钟时间的碱性环境，并且可以在口中提供至多30分钟的碱性环境。最优选地，至少在膜组合物溶解于口中的整个时间内在口中保持碱性环境。在该时间段期间，活性组分从膜组合物中释放出来，但通过掩味组分所造成的碱性环境防止其溶解。因而，对于速溶膜而言，碱性环境应当在口中保持至少1分钟的时间。对于适溶膜而言，碱性环境应当在口中保持至少1～30分钟。对于缓溶膜而言，碱性环境应当在口中保持至少30分钟。
掩味组分可以采用任意期望的用量，以实现对活性组分的有效掩盖。在一些实施方案中，掩味组分的用量可以为组合物重量的约0.1％到约10％。或者，掩味组分的用量可以为组合物重量的约1％到约8％。期望的是，掩味组分的用量为组合物重量的约8％。可以在膜组合物中引入任意数目的掩味组分。例如，在一个实施方案中，组合物可以包含约8％的碳酸钙和约1％的碳酸氢钠。
在一些实施方案中，组合物可以包括多层的组合物，包括粘附或层合在一起的多于一个膜层。活性物质和掩味组分可以布置在任意的层中，并且可以布置在分离的层中。在这样的多层的实施方案中，第一区可以在向其层合任意其它区之前进行干燥。类似地，第二区可以在向其层合第一区之前进行干燥。作为替代方案，第一区或第二区可以在向其层合任意其它的区之前至少部分地干燥。
实施例
实施例1-不含掩味组分的膜的苦味
制备混有奥丹西隆的8mg膜组合物并提供给5人评定测试组以评估该膜组合物的苦味感觉。该膜组合物在下表1中给出：
表1
  组分   重量百分比(％)
  HPMC   27.92
  PEO   15.55
  赤藓醇   18.61
  三氯蔗糖   7
  麦力甜   0.5
  黄原胶   0.5
  二氧化硅   1
  奥丹西隆   13.33
  丁基羟基甲苯   0.1
  香料   12.5
  冷感剂   1
  Prosweet   1
  二氧化钛   1
  着色剂   0.03
  共计   100
每位评定者将膜条放置在他或她的口中直至溶解。然后询问评定者以1～5分来评估膜条的苦味，其中1为“无苦味”、2为“低苦味”、3为“中等苦味”、4为“太高苦味”、5为“极高苦味”。结果示于下表2中：
表2
  评定者1   评定者2   评定者3   评定者4   评定者5
  苦味评级   3.5   3.5   3.5   3.0   2.0
可见，混入8mg奥丹西隆而无任何掩味组分的膜条所记录的平均苦味评级为3.10。如此高的苦味评级位于“中等苦味”和“太高苦味”之间。因此该产品为使用者带来了苦味，这在掩味方面会被认为是不可接受的。
实施例2-含有掩味组分的膜的苦味
制备混有奥丹西隆和掩味组分的8mg膜组合物并提供给5人评定测试组以评估膜组合物的苦味感觉。具体而言，该膜组合物包含8％的碳酸钙和1％的碳酸氢钠。该膜组合物在下表3中给出：
表3
  组分   重量百分比(％)
  HPMC   23.87
  PEO   13.26
  赤藓醇   15.91
  三氯蔗糖   7
  麦力甜   0.5
  黄原胶   0.5
  碳酸氢钠   1
  二氧化硅   1
  碳酸钙   8
  奥丹西隆   13.33
  丁基羟基甲苯   0.1
  香料   12.5
  冷感剂   1
  Prosweet   1
  二氧化钛   1
  着色剂   0.03
  共计   100
每位评定者将膜条放置在他或她的口中直至溶解。然后询问评定者以1～5分来评估膜条的苦味，其中1为“无苦味”、2为“低苦味”、3为“中等苦味”、4为“太高苦味”、5为“极高苦味”。结果示于下表4中：
表4
  评定者1   评定者2   评定者3   评定者4   评定者5
  苦味评级   1   1   1.5   2   2
可见，混有8mg奥丹西隆的混入掩味组分(8％碳酸钙和1％碳酸氢钠)的膜条给出了1.50的平均苦味评级，这正好位于“无苦味”和“低苦味”之间。这种量的苦味评级意味着成功掩味活性组分。
实施例3-不含碳酸钙的膜的苦味
制备混有奥丹西隆和1％碳酸氢钠的8mg膜组合物并提供给2人评定测试组以评估膜组合物的苦味感觉。该膜组合物在下表5中给出：
表5
  组分   重量百分比(％)
  HPMC   27.47
  PEO   15.26
  赤藓醇   18.31
  三氯蔗糖   7
  麦力甜   0.5
  黄原胶   0.5
  碳酸氢钠   1
  二氧化硅   1
  奥丹西隆   13.33
  丁基羟基甲苯   0.1
  香料   12.5
  冷感剂   1
  Prosweet   1
  二氧化钛   1
  着色剂   0.03
  共计   100
每位评定者将膜条放置在他或她的口中直至溶解。然后询问评定者以1～5分来评估膜条的苦味，其中1为“无苦味”、2为“低苦味”、3为“中等苦味”、4为“太高苦味”、5为“极高苦味”。结果示于下表6中：
表6
  评定者1  评定者2
  苦味评级   2.5  4
可见，混入8mg奥丹西隆的无碳酸钙的膜条记录的平均苦味评级为3.25。发现这个水平的苦味评级为使用者带来了苦味，这在掩味方面会被认为是不可接受的。
实施例4-含有4％碳酸钙的膜的苦味
制备混有奥丹西隆和掩味组分(含有4％碳酸钙和1％碳酸氢钠)的8mg膜组合物并提供给2人评定测试组以评估膜组合物的苦味感觉。该膜组合物在下表7中给出：
表7
  组分   重量百分比(％)
  HPMC   25.67
  PEO   14.26
  赤藓醇   17.11
  三氯蔗糖   7
  麦力甜   0.5
  黄原胶   0.5
  碳酸氢钠   1
  二氧化硅   1
  碳酸钙   4
  奥丹西隆   13.33
  丁基羟基甲苯   0.1
  香料   12.5
  冷感剂   1
  Prosweet   1
  二氧化钛   1
  着色剂   0.03
  共计   100
每位评定者将膜条放置在他或她的口中直至溶解。然后询问评定者以1～5分来评估膜条的苦味，其中1为“无苦味”、2为“低苦味”、3为“中等苦味”、4为“太高苦味”、5为“极高苦味”。结果示于下表8中：
表8
 评定者1  评定者2
  苦味评级  2  3
可见，混有8mg奥丹西隆以及含有4％碳酸钙和1％碳酸氢钠的掩味组分的膜条给出了2.5的苦味评级。该评级表明苦味位于“低苦味”和“中等苦味”之间，这说明与缺少碳酸钙的组合物相比得到了改善。该组合物会被认为成功地掩味活性物质。然而，尽管掩味成功，但该评级表明仍然存在一些与组合物相关的苦味。
实施例5-含有6％碳酸钙的膜的苦味
制备混有奥丹西隆和掩味组分(含有6％碳酸钙和1％碳酸氢钠)的8mg膜组合物并提供给2人评定测试组以评估膜组合物的苦味感觉。膜组合物在下表9中给出：
表9
  组分   重量百分比(％)
  HPMC   24.77
  PEO   13.76
  赤藓醇   16.51
  三氯蔗糖   7
  麦力甜   0.5
  黄原胶   0.5
  碳酸氢钠   1
  二氧化硅   1
  碳酸钙   6
  奥丹西隆   13.33
  丁化羟基甲苯   0.1
  香料   12.5
  冷却剂   1
  Prosweet   1
  二氧化钛   1
  着色剂   0.03
  总共   100
每位评定者将膜条放置在他或她的口中直至溶解。然后询问评定者以1～5分来评估膜条的苦味，其中1为“无苦味”、2为“低苦味”、3为“中等苦味”、4为“太高苦味”、5为“极高苦味”。结果示于下表10中：
表10
 评定者1  评定者2
  苦味评级  1.5  2
可见，混有8mg奥丹西隆和含有6％碳酸钙和1％碳酸氢钠的掩味组分的膜条给出了1.75的平均苦味评级。该评级表明苦味位于“无苦味”和“低苦味”之间，其意味着成功掩味活性物质，并且标志着与缺少碳酸钙的那些组合物相比的显著改善。该实施例中给出的组合物在减少与活性物质相关的苦味方面是成功的。
实施例6-含有8％碳酸钙的膜的苦味
制备混有奥丹西隆和掩味组分(含有8％碳酸钙和1％碳酸氢钠)的8mg膜组合物并提供给2人评定测试组以评估膜组合物的苦味感觉。该膜组合物在下表11中给出：
表11
  组分   重量百分比(％)
  HPMC   23.87
  PEO   13.26
  赤藓醇   15.91
  三氯蔗糖   7
  麦力甜   0.5
  黄原胶   0.5
  碳酸氢钠   1
  二氧化硅   1
  碳酸钙   8
  奥丹西隆   13.33
  丁化羟基甲苯   0.1
  香料   12.5
  冷却剂   1
  Prosweet   1
  二氧化钛   1
  着色剂   0.03
  总共   100
每位评定者将膜条放置在他或她的口中直至溶解。然后询问评定者以1～5分来评估膜条的苦味，其中1为“无苦味”、2为“低苦味”、3为“中等苦味”、4为“太高苦味”、5为“极高苦味”。结果示于下表12中：
表12
 评定者1  评定者2
  苦味评级  1  2
可见，混有8mg奥丹西隆和含有8％碳酸钙和1％碳酸氢钠的掩味组分的膜条给出了1.5的平均苦味评级。该评级表明苦味位于“无苦味，，和“低苦味”之间，这意味着成功掩味活性物质，并且标志着与缺乏碳酸钙的那些组合物相比的显著改善。该实施例中给出的组合物在减少与活性物质相关的苦味方面是成功的。

Claims (23)

1.一种自支撑膜剂组合物，其包含：聚合物、活性组分和至少一种缓溶碱性组分。
2.如权利要求1所述的组合物，其中所述缓溶碱性组分的用量为所述组合物重量的约0.1％～约10％。
3.如权利要求1所述的组合物，其中所述缓溶碱性组分包括碳酸钙。
4.如权利要求3所述的组合物，还包含速溶碱性组分。
5.如权利要求4所述的组合物，其中所述速溶碱性组分包括碳酸氢钠。
6.如权利要求4所述的组合物，其中所述缓溶碱性组分的用量为所述组合物重量的约8％，并且所述速溶碱性组分的用量为所述组合物重量的约1％。
7.如权利要求6所述的组合物，其中所述缓溶碱性组分包括碳酸钙，并且所述速溶碱性组分包括碳酸氢钠。
8.如权利要求1所述的组合物，其中所述活性组分包括奥丹西隆。
9.如权利要求1所述的组合物，其中所述组合物具有约1到约2的苦味评级。
10.一种自支撑膜剂组合物，其包含：
a.用量为所述组合物重量的约10～15％的活性组分；
b.用量为所述组合物重量的约1～10％的至少一种缓溶碱性组分；和
c.用量为所述组合物重量的约75～89％的聚合物基质。
11.如权利要求10所述的组合物，其中所述缓溶碱性组分包括碳酸钙。
12.如权利要求10所述的组合物，还包含速溶碱性组分。
13.如权利要求12所述的组合物，其中所述速溶碱性组分包括碳酸氢钠。
14.如权利要求12所述的组合物，其中所述缓溶碱性组分的用量为所述组合物重量的约8％，并且所述速溶碱性组分的用量为所述组合物重量的约1％。
15.如权利要求14所述的组合物，其中所述缓溶碱性组分包括碳酸钙，并且所述速溶碱性组分包括碳酸氢钠。
16.如权利要求10所述的组合物，其中所述活性组分包括奥丹西隆。
17.一种制备自支撑膜剂组合物的方法，其包括以下步骤：
a.提供成膜聚合物基质；
b.提供至少一种活性组分；
c.提供缓溶碱性组分；
d.合并所述成膜聚合物基质、所述至少一种活性组分和所述缓溶碱性组分，以形成活性基质；以及
e.干燥所述活性基质以形成所述自支撑膜剂组合物。
18.如权利要求17所述的方法，其中所述缓溶碱性组分包括碳酸钙。
19.如权利要求17所述的方法，还包括提供速溶碱性组分的步骤。
20.如权利要求19所述的方法，其中所述速溶碱性组分包括碳酸氢钠。
21.如权利要求19所述的方法，其中所述缓溶碱性组分的用量为所述组合物重量的约8％，并且所述速溶碱性组分的用量为所述组合物重量的约1％。
22.如权利要求21所述的方法，其中所述缓溶碱性组分包括碳酸钙，并且所述速溶碱性组分包括碳酸氢钠。
23.如权利要求17所述的方法，其中所述活性组分包括奥丹西隆。
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