CN101744791A - 食用膜的制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供一种制备具有组分基本均匀分布的食用膜的方法，其包括步骤：合并水基膜聚合物溶液以及含有水活化组分和溶剂的浆料型混合物；使聚合物溶液和浆料型混合物混合约10分钟或更短的时间；定量分注混合的溶液和浆料型混合物以形成膜；以及对膜进行干燥以蒸发水和溶剂。还提供由该方法制得的膜。

Description

食用膜的制备方法

技术领域

本发明涉及速溶性膜及其制备方法。所述膜还可以含有均匀分布在整个膜中的药物活性组分。所述方法结合快速组合和定量分注成膜组合物的系统，使得药物活性组分与水基溶剂仅有有限接触。本发明降低或消除药物活性组分通过例如结晶、变成非晶形、溶解、水解、溶胀和/或崩解来改变其结构的倾向。

相关技术背景

诸如药品或药物的活性组分可以被制成片剂以允许准确而稳定地给药。但是，这种制备和定量分注药物的形式具有许多缺点，包括：必须加入大量辅药以获得能够处理的尺寸、较大的药剂形式需要额外的储存空间，以及定量分注包括数药片，这具有不准确的倾向。此外，许多人(估计多达人口的28％)都难以吞咽药片。尽管可以将药片破碎成较小的块或者甚至压碎作为克服吞咽困难的手段，但这对于许多药片或药丸并非是适当的解决方案。例如，为便于单独摄取或者以与食物的混合物一起摄取而压碎或破坏药片或药丸，也可能破坏控释性。

作为片剂和丸剂的替代方案，膜可用于负载诸如药品、药物等活性组分。但是，历史上膜以及由其形成的给药体系的方法已经遭遇到不允许将它们用于实践中的许多不利特性。

授予Fuchs等人(“Fuchs”)的期限已届满的美国专利4,136,145公开了包含药物活性组分的膜。可以将这些膜形成为片、干燥，然后切成单独的剂量。Fuchs的说明书宣称制备了均匀膜，其包含水溶性聚合物、表面活性剂、调料、增甜剂、增塑剂和药物的组合。披露了这些宣称的柔性膜可用于口服、局部或者肠内用途。Fuchs所公开的具体用途的实例包括将这些膜施用到身体的粘膜区域，包括嘴、直肠、阴道、鼻和耳朵区域。然而，对依照Fuchs中所公开的方法制得的膜的检测揭示了这样的膜遭受粒子的团聚或者聚结，即自团聚，使得它们固有地不均匀。

制备膜产品的某些方法包括：将所有组分混合在一起，然后将混合物定量分注或挤出为膜。然而，当与水基溶剂起反应的药物活性组分或其他组分与水基膜溶液接触时，它们可以以诸如结晶或变成非晶形的不期望的方式反应。当水活化组分与水基溶液长时间接触时，尤为如此。当组分结晶或丛生于一起时，由于较高剂量的集合在一起的组分处于混合物的不同区域，因此所得混合物变得较不均匀，并且还变得更难以制备膜。

当涉及大剂量时，即使小的膜尺寸变化也可能导致各膜存在的活性物数量上大的差异。如果一片膜(也称为“网”)包含活性物剂量较低的区域，则部分膜可能基本没有任何活性物。由于通常将膜片切为单位剂量，某些剂量，尤其是落在片中间的那些，可能因此缺乏或者含有对于推荐治疗来说不足量的活性物。未能实现切膜中活性组分量方面上高度的精确性可能对患者有害。为此原因，通过诸如Fuchs的方法所形成的剂型不能够满足政府或者管理机构如美国联邦药品管理局(“FDA”)关于剂型中活性物变化的严格标准。目前，如多个世界管理部门所要求的，剂型在存在的活性物数量上的变化不可高于10％。当施用基于膜的剂量单元时，这实质上要求在膜中存在均匀性。

不添加额外组分而制备组成基本均匀的膜有很多益处。除了通过使用最少的材料而明显节省成本之外，还存在更高百分比的药物上可接受的膜。因此，较少的膜将被认为“不可接受”，浪费的活性组分较少。此外由于活性物的分布更加均匀，可以为总混合物提供较少量的活性物。当活性物分布不均匀时，必须向混合物中加入更多的活性物以补偿不均匀的那些部分。

混合并定量分注氨基甲酸酯、环氧类、硅氧烷等以用于密封、缸封和粘合的系统是已知的。这些系统提供一种通过混合快速促进化学反应，接着在反应进行时定量分注这些材料的装置。在这些情况下，如果反应过的混合物在混合室中停留太长时间，它将变硬，使得难以分配，如果可能的话。但是，迄今为止，还没有为了避免化学反应而将这些系统用于快速混合和定量分注。

因此，需要如下膜产品制备方法和膜产品组合物，其使用最少数量的材料或组分，并且其使得不同的组分快速混合并定量分注以及干燥，缩短水活化组分与水基溶液接触的时间。

发明内容

在一个实施方案中，提供一种制备具有组分基本均匀分布的食用膜的方法，其包括步骤：将水基膜聚合物溶液以及水活化组分和溶剂的混合物连续计量至管路混合器中，聚合物溶液和混合物在混合器中的停留时间为约1秒到约5分钟或者更短；将混合的溶液和混合物连续定量分注以形成膜；以及对所述膜进行干燥以蒸发溶剂。

在另一实施方案中，提供一种减少水活化组分和水基膜聚合物溶液在形成食用膜期间之间相互作用的方法，其包括步骤：将水基膜聚合物溶液以及水活化组分和溶剂的混合物连续计量至管路混合器中，聚合物溶液和混合物的停留时间为约1秒到约5分钟或者更短；将混合的溶液和混合物连续定量分注以形成膜；以及对所述膜进行干燥以蒸发溶剂。

在又一实施方案中，提供一种明显限制药剂和水基溶剂在形成食用膜期间相互作用的方法，其包括步骤：将水基膜聚合物溶液和混合物同时且连续地计量至管路混合器中，其中所述混合物包含药剂和溶剂，聚合物溶液和混合物的停留时间为约1秒到约5分钟或者更短；将混合的溶液和混合物连续定量分注以形成膜；以及对所述膜进行干燥以蒸发溶剂。

附图说明

图1为一种活性物在不同pH介质中的溶解曲线图。

发明详述

对于本发明，术语“非自团聚均匀多相性”是指由一种或多种组分以及极性溶剂形成的本发明的膜提供组分在膜内明显减少(即几乎没有或者没有)出现像通过诸如使用不均匀粒子和单流进料歧管的常规方法形成膜时通常经历的那样团聚或者聚结的能力。本发明中所用的术语多相性包括将结合单组分如聚合物，以及组分如聚合物和活性剂的组合的膜。均匀多相性包括基本不存在用来成膜的常规混合和加热干燥方法中常见的团聚或者聚结。本发明的膜优选具有均匀的粒子分布、均匀的高度、重量和密度。术语“水活化组分”意指在水存在下起反应的组分。在一些实施方案中，“水活化组分”可以指在水存在下可以结晶的组分；在其他一些实施方案中，它可以指在水存在下可以变成非晶形的组分。在其他一些实施方案中，水活化组分可以指在水存在下，可以例如通过溶解、水解、溶胀和/或崩解改变其结构的组分。

此外，如文中所用的，术语“均匀性”是指在整个物质中每单位体积物质的含量基本相同。例如均匀膜意指每单位体积膜的含量在整个膜中基本相同。

而且，本发明的膜可以结合特定的干燥方法以提供更加基本均匀的厚度和含量均匀性，这是通过使用水基聚合物体系中所用的常规干燥方法无法提供的。缺乏均匀厚度对在给定膜的整个区域中组分分布的均匀性具有不利影响。

本发明的膜产品是通过适当选择的聚合物和极性溶剂的组合，任选包含活性组分以及本领域已知的其他填料来制备的。在一些实施方案中，可以使用不挥发的溶剂或者低挥发性的溶剂。利用选择的流延、沉积或者挤出方法，以及受控的干燥过程，这些膜提供其内组分的非自团聚均匀多相性。受控干燥过程的实例包括但不限于使用授予Magoon(“Magoon”)的美国专利4,631,837中所公开的装置，该专利以引用的方式并入本文，以及本申请人的美国专利7,425,292和7,357,891中所提出的其他干燥方法，这些专利也通过引用整体并入本文。

为了提供膜内组分的自团聚明显降低的膜，本发明的产品和方法依赖于制膜的各个步骤之间的相互作用。具体而言，水活化组分与水基材料在成膜悬浮液中接触时间的缩短有助于保持均匀性和受控加工性。使用以单独组分加入、将它们混合并非常快速地定量分注混合物的系统使膜组合物更加均匀。

期望地，通过本发明所制备的膜具有高度的均匀性。具体而言，期望地，在整个膜组合物中每单位体积的粒子含量的变化小于约10％。更期望地，在整个膜组合物中每单位体积的粒子含量的变化小于5％，最优选地，变化小于1％。

其他成膜方法可以和本发明的方法联合使用，包括使用刮刀辊来平整系统中的混合悬浮液，所述刮刀辊为在边上或者轻柔地接触膜表面并且可控地将粒子布置在膜表面上的设备。尽管使用刮刀辊是任选的，但优选方法是在制膜时以“运行”状态使用刮刀辊。

而且，本发明的膜可以包含对温度敏感的粒子，如可以是挥发性的调料，或者可具有低分解温度的药品。在这类情况下，可以降低干燥温度而增加干燥时间以充分干燥本发明的均匀膜。此外，底部干燥相较于顶部干燥也趋向于导致较低的膜内温度。与顶部干燥相比，在底部干燥中，蒸发的蒸气更易于从膜带走热量，降低膜内温度。该较低的膜内温度通常导致减少药品分解并且减少某些挥发物如调料的损失。

此外，在成膜组合物或基体被流延成膜后，可以向组合物或基体中加入粒子或微粒。例如，可以在干燥膜之前向膜中加入粒子。粒子可以可控地被加入膜中并通过任何适合的技术布置到膜上。这类适合的技术包括使用如上所述的刮刀辊、使用另外的辊将粒子放置在膜表面上、将粒子喷雾到膜表面上等。粒子可以被放置在相对的膜表面的一面或者两面上，即顶部和/或底部膜表面。期望地，将粒子牢固地布置在膜上，如嵌入膜内。而且期望地，这些粒子不完全包入或者完全嵌入膜内，而是仍然暴露于膜表面，例如粒子部分嵌入或部分包入的情形。

粒子可以是任何可用的器官感觉剂(organoleptic agent)、美容剂、药剂或其组合。期望地，药剂为掩味剂或者控释药剂。可用的器官感觉剂包括调料和增甜剂。可用的美容剂包括口腔清新剂或者减充血剂，如薄荷醇，包括薄荷醇晶体。

膜厚度的监测和控制也通过提供均匀厚度的膜有助于制备均匀膜。可以用量规如β量规来监测膜的厚度。一个量规可以与在干燥装置(即干燥箱或者管道)端部的另一个量规连接，以通过反馈环连通来控制并调节涂布装置的开口，从而产生对均匀膜厚度的控制。

膜产品通常是通过组合适当选择的聚合物和极性溶剂，以及任何期望用来产生膜聚合物溶液的活性组分或者填料来形成的。所述溶液可以为溶剂和聚合物的水溶液。在形成之前，对粒子过筛以获得基本的粒度均匀性。期望地，组合中溶剂含量至少为全部组分组合的约30重量％。然后期望地通过辊涂将材料形成为膜，随后期望地通过快速而可控的干燥过程进行干燥，以维持每单位体积膜的含量的均匀性，更具体而言，非自团聚均匀多相性。所得的干燥膜将期望地含有少于约10重量％的溶剂，更期望地少于约8重量％的溶剂，甚至更期望地少于约6重量％的溶剂以及最期望地少于2％。溶剂可以是水、极性有机溶剂(包括但不限于乙醇、异丙醇、丙酮、二氯甲烷)，或者其任意组合。

应当将固体粒子与液体材料的比例保持足够高以帮助维持膜中每单位体积含量的均匀性。如果固体与液体材料的比例太低，则可能影响均匀性。在固体部分(固体％)与液体部分(液体％)相比太小的情况下，溶液中有更多固体粒子自由移动的空间，并且可能产生缺乏每单位体积含量均匀性的浆料。比较而言，当固体粒子与液体材料的比例足够高时，粒子自由移动的空间较少，并且浆料倾向于在每单位体积含量的均匀性方面进行自我调节。对于其他的剂型如片剂和胶囊，块的体积比是固定的。但是，对于本文所述的湿膜，由于在干燥步骤期间组分的潜在移动和溶剂的挥发，重量并不固定。因而，在保持均匀浆料或混合物上优选保持固体粒子与液体材料充分高的比例。优选地，膜具有的固体与液体材料之比为约99∶1到约75∶25。最优选地，膜具有的固体与液体材料之比至少为98∶2。

成膜聚合物

聚合物可以为水溶性的、水溶胀性的、水不溶性的或者为一种或多种水溶性的、水溶胀性的或水不溶性的聚合物的组合。聚合物可包括纤维素或纤维素衍生物。可用的水溶性聚合物的具体实例包括但不限于，普鲁兰多糖、羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羧甲基纤维素、聚乙烯醇、藻酸钠(sodium aginate)、聚环氧乙烷、聚乙二醇、黄原胶、龙须胶、瓜尔胶、金合欢胶、阿拉伯树胶、聚丙烯酸、甲基丙烯酸甲酯共聚物、羧乙烯基共聚物、淀粉、明胶、甲基纤维素、羟丙甲纤维素及其组合。可用的水不溶性聚合物的具体实例包括但不限于乙基纤维素、羟丙基乙基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素及其组合。

如本文所用的术语“水溶性聚合物”及其变体是指可至少部分溶于水，并且期望地可完全或主要溶于水，或者吸收水的聚合物。吸收水的聚合物通常是指水溶胀性的聚合物。可用于本发明的材料可以为在室温和其他温度如超过室温的温度下水溶性或水溶胀性的。此外，所述材料可以为在低于大气压的压力下水溶性或水溶胀性的。期望地，水溶性聚合物为吸水率为至少20重量％的水溶性或水溶胀性聚合物。吸水率为25重量％以上的水溶胀性聚合物也是可用的。期望地，由这类水溶性聚合物形成的本发明的膜或者剂型为充分水溶性的以在与体液接触时可被溶解。

用于结合进本发明的膜的其他聚合物包括生物可降解聚合物、共聚物、嵌段聚合物及其组合。符合上述标准的已知可用的聚合物或聚合物类有：聚(乙醇酸)(PGA)、聚(乳酸)(PLA)、聚二氧杂环己酮、聚草酸酯、聚(α-酯)、聚酸酐、聚乙酸酯、聚己内酯、聚(原酸酯)、聚氨基酸、聚氨基碳酸酯、聚氨酯、聚碳酸酯、聚酰胺、聚(氰基丙烯酸烷基酯)及其混合物和共聚物。其他可用的聚合物包括L-和D-乳酸的立体聚合物、二(对羧基苯氧基)丙烷酸和癸二酸的共聚物、癸二酸的共聚物、己内酯的共聚物、聚(乳酸)/聚(乙醇酸)/聚乙二醇共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、聚氨酯和聚(乳酸)的共聚物、α-氨基酸的共聚物、α-氨基酸和己酸的共聚物、谷氨酸α-苄基酯和聚乙二醇的共聚物、琥珀酸酯和聚(二醇)的共聚物、聚磷腈、聚羟基-烷酸酯及其混合物。还考虑二元和三元体系。

其他可用的具体聚合物包括以Medisorb和Biodel商标名销售的那些。Medisorb材料是由特拉华州威尔明顿的Dupont Company销售的，并且一般被认为是含有“丙酸、2-羟基聚合物以及羟基聚合物和羟基乙酸”的“丙交酯/乙交酯共聚物”。四种这类聚合物包括丙交酯/乙交酯100L，认为其为熔点在338°-347°F(170°-175℃)范围内的100％丙交酯；丙交酯/乙交酯100L，认为其为熔点在437°-455°F(225°-235℃)范围内的100％乙交酯；丙交酯/乙交酯85/15，认为其为熔点在338°-347°F(170°-175℃)范围内的85％的丙交酯和15％的乙交酯；和丙交酯/乙交酯50/50，认为其为熔点在338°-347°F(170°-175℃)范围内的50％丙交酯和50％乙交酯的共聚物。

Biodel材料代表一类化学性质不同的多种聚酸酐。

尽管可以使用多种不同的聚合物，但是期望选择在干燥前提供混合物的期望粘度的聚合物。例如，如果活性物或其他组分不溶于所选溶剂，则期望将提供较大粘度的聚合物来帮助维持均匀性。另一方面，如果组分可溶于溶剂，则提供较低粘度的聚合物可能是优选的。

聚合物在影响膜粘度方面起到重要作用。粘度为液体的一种性质，其控制活性物在乳液、胶体或悬浮液中的稳定性。一般而言，基体粘度为约400cps～约100,000cps，优选为约800cps～约60,000cps，最优选为约1,000cps～约40,000cps。期望地，干燥过程一开始，成膜基体的粘度将迅速增大。

可以基于所选择的活性物根据基体内的其他组分对粘度进行调节。例如，如果组分不溶于所选溶剂，则可以选择适当的粘度以防止组分沉降，否这会负面影响所得膜的均匀性。可以以不同的方式来调节粘度。为了增加膜基体的粘度，可以选择较高分子量的聚合物或者可以加入交联剂，如钙盐、钠盐和钾盐。还可以通过调节温度或者通过加入增粘组分来调节粘度。会增大粘度或者稳定乳液/悬浮液的组分包括较高分子量的聚合物和多糖以及胶，其非限制性地包括藻酸盐、角叉菜聚糖、羟丙基甲基纤维素、刺槐豆胶、瓜尔胶、黄原胶、葡聚糖、阿拉伯树胶、结冷胶及其组合。

还已经观察到，当单独使用时通常需要增塑剂来获得柔性膜的某些聚合物，可以组合而无增塑剂但仍然获得柔性膜。例如，HPMC和HPC在组合使用时，特别是与聚环氧乙烷一起组合使用时，提供具有适于制备和储存的塑性和弹性的柔性坚固膜。对于柔性，不需要另外的增塑剂或者多元醇。

控释膜

术语“控释”是指活性物以预选或者期望的速度释放。该速度根据应用而变化。期望的速度包括快速或立即的释放曲线以及延时的、持续的或者连续的释放。考虑释放模式的组合，如开始急剧释放，接着活性物以较低水平缓释。还考虑脉冲式药品释放。

选择用于本发明膜的聚合物也可以选择为使活性物受控崩解。这可以通过提供结合了随时间从膜中释放的活性物的基本不溶于水的膜来实现。这可以通过结合多种不同的可溶或不可溶聚合物来完成并且还可以在组合中包含生物可降解聚合物。或者，可以将涂布的控释活性粒子结合进易溶的膜基体内以实现活性物在消化系统内消化时的控释性。

提供活性物的控释的膜特别用于面颊的、齿龈的、舌下的和阴道施用。本发明的膜可特别用于存在粘膜或者黏液的地方，这是由于它们易于湿润并且粘附到这些区域上的能力。

长久以来在药物领域已经认识到施用在长时间内以可控方式释放活性组分的单一药物剂量比多次定期施用单一剂量方便。同样认识到对于患者和临床医生具有在长时间内血液药品含量一致且均匀的优点。各种缓释剂型的优点是众所周知的。然而，除了对于控释片剂而言熟知的那些优点之外，制备提供活性物控释的膜还具有其他优点。例如，薄膜难以被不经意抽吸并且提供增加的患者依从性，因为它们不需要像片剂那样被吞咽。而且，本发明的膜的一些实施方案被设计为粘附到口腔和舌头上，它们在那里可控地溶解。此外，薄膜不能以控释片剂的方式被压碎，所述压碎导致药品如奥施康定被滥用的问题。

本发明中所用的活性物可以以控释形式被结合进本发明的膜组合物中。例如，药品粒子可以涂布有聚合物如乙基纤维素或者聚甲基丙烯酸酯，其分别可以商标名称如Aquacoat ECD和Eudragit E-100从商业上获得。药品溶液还可以被吸收到这样的聚合物材料上并且结合进本发明的膜组合物中。在这类控释组合物中还可以采用其他组分，如脂肪和蜡，以及增甜剂和/或调料。在结合进膜组合物之前可以对活性物进行掩味。

活性物

当将活性物引入膜中时，每单位面积活性物的量是由膜的均匀分布决定的。例如，当将膜切成单独的剂型时，可以以高度精确性来获知剂型中活性物的量。其获得是因为给定面积中活性物的量与另一部分膜相同尺寸面积中活性物的量基本相等。当活性物为药物即药品时，剂量精确性是特别有利的。

通常，活性组分是水活化的，其是指在水基材料存在下或者在连续暴露至水基材料的情况下可以反应的那些组分。这类反应可以包括，例如组分结晶或变成非晶形。

可以被结合进本发明的膜中的活性组分非限制性地包括药物和化妆用活性物、药品、药剂、抗原或者过敏素，如豚草花粉、孢子、微生物、种子、漱口组分、调料、香料、酶、防腐剂、甜味剂、着色剂、调味品、维生素及其组合。

可以将多种多样的药剂、生物活性物质和药物组合物包含进本发明的剂型中。可用药品的实例包括ace-抑制剂、防心绞痛药、防心律失常剂、平喘药、防胆固醇药、止痛剂、麻醉剂、抗惊厥药、抗抑郁药、抗糖尿病药、抗痢疾制剂、解毒剂、抗组胺剂、抗高血压药、抗炎药、抗血脂剂、抗狂躁药、抗呕吐药、抗中风剂、抗甲腺制剂、抗癌药、抗病毒剂、痤疮药、生物碱、氨基酸制剂、止咳药、抗尿酸症药、抗病毒药、合成代谢制剂、系统和非系统抗感染剂、抗肿瘤药、抗帕金森病剂、防风湿病药剂、食欲增加药、生物响应改性剂、血液改性剂、骨代谢调节剂、心血管剂、中枢神经系统刺激剂、胆碱脂酶抑制剂、避孕药、解充血药、膳食补充剂、多巴胺受体激动剂、子宫内膜异位管理剂、酶、勃起功能障碍治疗剂、致育剂、胃肠剂、顺势疗法药物、激素、高血钙和低血钙管理剂、免疫调节剂、免疫抑制剂、偏头痛制剂、运动病治疗剂、肌肉松弛剂、配胖管理剂、骨质疏松制剂、催产药、副交感神经抑制药、副交感神经拟似剂、前列腺素、精神治疗剂、呼吸剂、镇静剂、戒烟辅助助剂、交感神经抑制剂、震颤制剂、尿路用药、血管扩张药、泻药、抗酸剂、离子交换树脂、退热剂、食欲抑制剂、祛痰剂、抗焦虑剂、抗溃疡药、抗炎物质、管状动脉扩张药、脑血管扩张药、外围血管扩张药、精神药物、刺激物、抗高血压药、血管缩小药、偏头痛治疗、抗生素、镇定剂、安定药、抗癌药、抗凝血剂、抗血栓形成药、催眠药、止吐药、抗呕吐剂、抗惊厥药、神经肌肉药、高血糖和低血糖药、甲状腺和抗甲腺制剂、利尿剂、止痉挛药、子宫弛缓药、抗肥胖药、红血球合成性药、平喘药、止咳药、化痰药、DNA和基因改性药，及其组合。

考虑用于本发明的药物活性组分的实例包括抗酸剂、H₂拮抗剂和止痛剂。例如，可以单独使用组分碳酸钙或者使用其与氢氧化镁和/或氢氧化铝的组合来制备抗酸剂药剂。此外，抗酸剂可以与H₂拮抗剂联用。

止痛剂包括阿片制剂和阿片制剂衍生物，如羟可待酮(可以

获得)、布洛芬、阿司匹林、醋氨酚及其可任选包括咖啡因的组合。

本发明所用的用于其他优选活性组分的其他优选药品包括抗痢疾药如immodium AD、抗组胺剂、止咳药、解充血药、维生素和口腔清新剂。单独使用或者组合用于感冒、疼痛、发烧、咳嗽、充血、流鼻涕和过敏症的普通药品例如醋氨酚、马来酸氯苯那敏、美沙芬、盐酸伪麻黄碱和苯海拉明，可以包含在本发明的膜组合物中。

还考虑用于本文中的是抗焦虑药如阿普唑仑(可以

获得)；安定药如氯氮平(可以

获得)和氟哌啶醇(可以

获得)；非类固醇抗炎药(NSAID’s)如双环三氯苯乙酸(dicyclofenacs)(可以

获得)和依托度酸(可以

获得)，抗组胺剂如氯雷他定(可以

获得)、阿司咪唑(可以Hismanal^TM获得)、萘丁美酮(可以获得)和氯马斯汀(可以获得)；止吐药如盐酸格雷西隆(可以

获得)和大麻隆(可以Cesamet^TM获得)；支气管扩张药如

硫酸沙丁胺醇(可以

获得)；抗抑郁药如盐酸氟西汀(可以

获得)、盐酸舍曲林(可以

获得)和盐酸帕罗西汀(可以

获得)；抗偏头痛药如

ACE-抑制剂如依那普利拉(可以

获得)、卡托普利(可以

获得)和赖诺普利(可以

获得)；阿尔茨海默病药如尼麦角林；和Ca^H拮抗剂如硝苯地平(可以

和

获得)，和盐酸维拉帕米(可以

获得)。

勃起功能障碍治疗剂包括但不限于便于血液流动到阴茎的药品，和影响自主神经活性例如增加副交感神经活性(类胆碱能的)和减少交感神经(肾上腺素能的)活性的药品。可用的非限制性药品包括西地那非如

他达那非(tadalafil)如

伐地那非(vardenafil)、脱水吗啡如盐酸育亨宾如

和前列地尔如

考虑用于本发明的通用的H2拮抗剂包括甲氰咪胍、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、尼扎替丁、乙溴替丁、咪芬替丁、罗沙替丁、pisatidine和哌芳替定。

活性抗酸剂组分包括但不限于如下：氢氧化铝、氨基乙酸二羟基铝、氨基乙酸、磷酸铝、二羟基铝碳酸钠、碳酸氢盐、铝酸铋、碳酸铋、碱式碳酸铋、碱式没食子酸铋、碱式硝酸铋、subsilysilate铋、碳酸钙、磷酸钙、柠檬酸根离子(酸或盐)、氨基乙酸、水合铝酸硫酸镁、氢氧化镁铝、硅铝酸镁、碳酸镁、甘氨酸镁、氢氧化镁、氧化镁、三硅酸镁、乳固体、磷酸铝一碱式或二碱式钙、磷酸三钙、碳酸氢钾、酒石酸钠、碳酸氢钠、硅铝酸镁、酒石酸和盐类。

本发明所用的药物活性剂可以包括过敏原或抗原，例如但不限于来自草、树或豚草的植物花粉；动物垢屑，其为从猫类和其他具毛皮动物的皮肤和毛发脱落的小鳞屑；昆虫如室内尘螨、蜜蜂和黄蜂；以及药品如青霉素。

本发明制得的膜特别适合于对水高度敏感的活性物。在本发明中可特别有用的这类水敏活性物的非限制性实例包括倍他米松戊酸盐、丙酸氯倍他索、倍他米松二丙酸盐、丙酮化氟新龙、氢化可的松丁酸盐、阿昔洛韦、莫匹罗星、双氯芬酸、丙戊酸钠、阿育吠陀(Ayurvedic)、盐酸阿米替林、阿莫西林、克拉维酸、立普妥、氯吡格雷、乙胺丁醇、葡糖胺+、软骨素、盐酸雷尼替丁、法莫替丁、甲氰咪胍、利福平、吲哚那韦和阿司匹林。其他水敏化合物可以结合进本发明的膜中。

还可以向膜中加入抗氧化剂以防止活性物分解，特别是防止光敏性活性物分解。

化妆用活性剂可以包括口腔清新化合物如薄荷醇，其他调料或者香料，特别是用于口腔卫生的那些，以及用于牙齿和口腔清洁的活性物如季铵碱。使用增味剂如酒石酸、柠檬酸、香兰素等可以增强香料的作用。

此外，着色添加剂可用在制膜中。这样的着色添加剂包括食品、药品和化妆品色料(FD&C)，药品和化妆品色料D&C)，或者外用药品和化妆品色料(Ext.D&C)。这些色料为染料、它们相应的色淀、以及一些天然和衍生的着色剂。色淀为吸附在氢氧化铝上的染料。

着色剂的其他实例包括已知的偶氮染料、有机或无机颜料，或者天然来源的着色剂。优选无机颜料如铁或钛的氧化物，这些氧化物的加入浓度为约0.001～约10％，优选为约0.5～约3％，基于所有组分的重量。

调料可以选自天然和合成调味液体。这类制剂的示例性名单包括挥发性油、合成调味油、芳香芳族化合物、油、液体、树脂油或得自植物、叶、花、果实、茎及其组合的提取物。非限制性实例的代表性名单包括薄荷油、肉桂、可可豆和柑橘类油如柠檬、桔、葡萄、酸橙和柚子，以及果香香精包括苹果、梨、桃、葡萄、草莓、树莓、樱桃、李子、凤梨、杏或者其他水果风味。

可加入含有调味品的膜以提供热的或冷的风味饮料或汤。这些调味品非限制性地包括茶和汤调味品如牛肉和鸡肉。

其他可用的调味品包括醛和酯如苯甲醛(樱桃，杏仁)、柠檬醛即α柠檬醛(柠檬，酸橙)、橙花醛即β柠檬醛(柠檬，酸橙)、癸醛(桔，柠檬)、C-8醛(柑橘类水果)、C-9醛(柑橘类水果)、C-12醛(柑橘类水果)、甲苯基醛(樱桃，杏仁)、2，6-二甲基辛醇(绿色水果)和2-十二烯醛(柑橘属，桔)，以及其组合等。

增甜剂可以选自以下非限制性名单：葡萄糖(玉米糖浆)、右旋糖、转化糖、果糖及其组合；糖精和其各种盐类如钠盐；二肽增甜剂如天冬甜素；二氢查尔酮化合物，甘草甜；甜叶菊(甜菊苷)；蔗糖的氯衍生物如半乳蔗糖；异麦芽酮糖醇；糖醇如山梨糖醇、甘露醇、木糖醇等。还考虑氢化淀粉水解产物和合成增甜剂3，6-二氢-6-甲基-1-1-1，2，3-噁噻嗪-4-酮-2，2-二氧化物，特别是其钾盐(乙酰磺胺酸钾)，和其钠盐和钙盐，以及天然强烈的增甜剂如罗汉果。还可使用其他增甜剂。

当活性物与溶剂中的聚合物结合时，所形成的基体的类型取决于活性物和聚合物的溶解性。如果活性物和/或聚合物可溶于所选择的溶剂，那么其可以形成溶液。然而，如果组分不可溶，则基体可分为乳液、胶体或者悬浮液。

剂量

本发明的膜产品能够容纳宽范围的活性组分量。膜能够提供精确的剂量(由膜的尺寸和最初聚合物/水组合中活性物的浓度决定)，而不管所需剂量是高还是极低。因此，根据结合进膜中的活性物或者药物组合物的类型，活性物量可以高达300mg，期望地高达约150mg或者低至微克级，或者其间的任意量。

本发明的膜产品和方法非常适于高效低剂量的药品。这是通过膜的高度均匀性来实现的。因此，低剂量药品，尤其是更有效的活性物外消旋混合物是期望的。

防沫和消沫组合物

防沫和/或消沫组分也可以与本发明的膜一起使用。这些组分有助于除去空气，如来自成膜组合物的残存空气。如上所述，这样的残存空气可能导致不均匀的膜。二甲硅油是一种特别可用的防沫和/或消沫剂。然而，本发明并不限于此，可以适当使用其他的防沫和/或消沫剂。

二甲硅油通常用于医学领域来治疗婴儿的气胀或绞痛。二甲硅油是完全甲基化直链硅氧烷聚合物和二氧化硅的混合物，所述硅氧烷聚合物含有聚二甲基硅氧烷重复单元并用三甲基硅氧基封端单元稳定。它通常含有90.5-99％的聚甲基硅氧烷和4-7％的二氧化硅。混合物是灰色、半透明、不溶于水的粘性流体。

当分散于水中时，二甲硅油将铺展整个在表面，形成低表面张力的薄膜。以这种方式，二甲硅油降低位于溶液中的气泡如泡沫泡的表面张力，导致它们破灭。二甲硅油的功能模拟油和醇在水中的双重作用。例如，在油性溶液中，因为油性液体的密度比水溶液的密度轻，所以任何捕集的气泡将升至表面并更快且容易地消散。另一方面，已知醇/水混合物降低水的密度以及降低水的表面张力。因此，被捕集在该混合物溶液内的任何气泡也将容易地消散。二甲硅油溶液提供这两种优点。它降低被捕集在水溶液内的任何气泡的表面能，以及降低水溶液的表面张力。由于该独特功能性，二甲硅油具有优异的防沫特性，其可用于生理过程(防胃气胀)以及需要从产品中除去气泡的任何外部过程。

为了防止在本发明的膜中形成气泡，混合步骤可以在真空下进行。然而，一旦混合步骤完成且膜溶液一恢复到常压条件，空气就将再次被引入或与混合物接触。在许多情况下，极小的气泡将再次被捕集在该聚合物粘性溶液内。将二甲硅油结合进成膜组合物中明显降低或消除气泡形成。

向成膜混合物中可以加入二甲硅油作为防沫剂，其量为约0.01重量％～约5.0重量％，更期望地为约0.05重量％～约2.5重量％，而且最期望地为约0.1重量％～约1.0重量％。

任选组分

还可以向本发明的膜中加入多种其他组分和填料。这些可以非限制性地包括表面活性剂；帮助使混合物内组分相容的增塑剂；多元醇；防沫剂如含有硅氧烷的化合物，其通过从膜中释放氧促进膜表面更加光滑；以及热固性凝胶如果胶、鹿角菜胶和明胶，其有助于维持组分的分散。

可以结合进本发明组合物的多种添加剂可以提供多种不同的功能。添加剂种类的实例包括赋形剂、润滑剂、缓冲剂、稳定剂、发泡剂、颜料、着色剂、填料、填充剂、甜味剂、调味剂、香料、释放改性剂、辅剂、增塑剂、流动加速剂、脱模剂、多元醇、粒化剂、稀释剂、粘合剂、缓冲剂、吸收剂、助流剂、粘结剂、抗粘剂、酸化剂、软化剂、树脂、缓和剂、溶剂、表面活性剂、乳化剂、弹性体及其混合物。这些添加剂可以和一种或多种活性组分一起加入。

可用的添加剂包括，例如明胶，植物蛋白质如向日葵蛋白质、大豆蛋白质、棉籽蛋白质、花生蛋白质、葡萄籽蛋白质、乳清蛋白质、乳清蛋白质分离物、血液蛋白质、蛋蛋白质、丙烯酸酯化蛋白质，水溶性多糖如藻酸酯、鹿角菜胶、瓜尔胶、琼脂、黄原胶、结冷胶、阿拉伯树胶和相关胶类(印度胶、刺梧桐树胶、黄蓍胶)、果胶，纤维素的水溶性衍生物：烷基纤维素、羟烷基纤维素和羟烷基烷基纤维素，如甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丁基甲基纤维素、纤维素酯类和羟烷基纤维素酯类如邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)；羧烷基纤维素、羧烷基烷基纤维素、羧烷基纤维素酯类如羧甲基纤维素和它们的碱金属盐类；水溶性合成聚合物如聚丙烯酸和聚丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸和聚甲基丙烯酸酯，聚醋酸乙烯酯，聚乙烯醇，聚乙烯基醋酸邻苯二甲酸酯(PVAP)，聚乙烯吡咯烷酮(PVP)，PVY/醋酸乙烯酯共聚物，和聚巴豆酸；还适合的有邻苯二甲酸酯化明胶、琥珀明胶、交联明胶、虫漆、淀粉的水溶性化学衍生物、阳离子改性的具有例如叔或季氨基(如二乙基氨基乙基，如果需要的话其可被季铵化)的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯；和其他类似的聚合物。

可以任选以任意期望的量加入这样的补充剂，期望地，所述期望量基于所有组分重量高达约80％，期望地为约3％～50％，并且更期望地为3％～20％。

其他添加剂可以是无机填料，如镁铝、硅、钛等的氧化物，期望地，其浓度范围基于所有组分的重量为约0.02重量％～约3重量％，且期望地为约0.02％～约1％。

添加剂的其他实例为包含聚环氧烷的增塑剂如聚乙二醇、聚丙二醇、聚乙-丙二醇，具有低分子量的有机增塑剂如甘油、单醋酸甘油酯、二醋酸甘油酯或三醋酸甘油酯、三醋精、聚山梨醇酯、十六烷醇、丙二醇、山梨糖醇、二乙基磺基琥珀酸钠、柠檬酸三乙酯、柠檬酸三丁酯等，所加入的浓度范围基于聚合物的重量为约0.5％～约30％，且更期望地为约0.5％～约20％。

还可以加入改善淀粉材料流动性的化合物，例如动物或植物脂肪，期望地为它们的氢化形式，特别是在室温下为固体的那些。期望地，这些脂肪的熔点为50℃以上。优选C₁₂-、C₁₄-、C₁₆-、C₁₈-、C₂₀-和C₂₂-脂肪酸的甘油三酯。这些脂肪可以在不添加补充剂或者增塑剂情况下单独加入，并且可以有利地单独加入或者与甘油单酯和/或甘油二酯或者磷脂，特别是卵磷脂一起加入。甘油单酯和/或甘油二酯期望地衍生自上述脂肪类型，即C₁₂-、C₁₄-、C₁₆-、C₁₈-、C₂₀-和C₂₂-脂肪酸。

所用脂肪、甘油单酯、甘油二酯和/或卵磷脂的总量最高达总组合物重量的约5％，优选为约0.5％～约2％。

进一步可用的是以组合物总重量约0.02％～约1％的浓度加入二氧化硅、硅酸钙或者二氧化钛。这些化合物起到组织改进剂的作用。

以足以获得它们预期目的的量使用这些添加剂。通常，这些添加剂中的一些组合将改变活性组分的总释放曲线并且可以用来改变，即阻止或促进释放。

卵磷脂是一种用于本发明的表面活性剂。卵磷脂可以约0.25重量％～约2.00重量％的量包含于原料中。其他表面活性剂包括但不限于十六烷醇、十二烷基硫酸钠、可商业获自ICI Americas，Inc.的Spans^TM和Tweens^TM。乙氧基化的油，包括乙氧基化蓖麻油，如可商业获自BASF的

EL也是可用的。Carbowax^TM是又一种非常可用于本发明的改性剂。Tweens^TM或表面活性剂的组合可用来实现期望的亲水亲油平衡(“HLB”)。然而，本发明不需要使用表面活性剂，本发明的膜或者成膜组合物可以基本不含表面活性剂，而仍然提供本发明期望的均匀性特征。

因为确认了增强本发明方法和产品的附加改性剂，申请人意在包括本文所要求保护的发明范围内的所有这类附加改性剂。

其他组分包括有助于膜易于形成和综合质量的粘合剂。粘合剂的非限制性实例包括淀粉、预胶化淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、聚丙烯酰胺、聚乙烯噁唑烷酮(polyvinyloxoazolidone)和聚乙烯醇。

形成膜

尽管文中根据某些参数对本发明优选的膜进行了说明，但是将理解可以各种方式进行改变而基本不影响所得的最终产品。

可以多个步骤来形成包含成膜聚合物和溶剂以及任意添加剂和活性组分的基体。在本发明的一个实施方案中，在单独的预混合批次中，将组分一起加入。预混合的优点在于除活性物或者任何其他水活化组分之外的所有组分可以预先合并。可以将水活化组分如某些活性物、掩味组分或者可以与溶剂反应的其他组分，恰好在形成膜之前加入到溶剂基体中。这对于长时间暴露于水、空气或者其他极性溶剂可能分解的组分极为重要。

在该形成基体的特别方法中，包含水基材料如成膜聚合物和溶剂以及非水活化的任何其他添加剂的预混物可以在一个容器中进行混合。溶剂可以是任何期望的溶剂，并且可以是有机溶剂、非极性溶剂、极性溶剂及其组合。此外，溶剂可具有高的pH，低的pH或者中性pH。另外，溶剂可具有低的盐浓度或没有盐浓度，或者作为另一种替代方案，它可具有高的盐浓度。所得的混合物被称为“水基溶液”。与此同时，在单独的容器中，制备第二预混物，其包含药物活性剂，以及任意其他期望的水活化组分，包括例如掩味组分。在该第二预混物中，称作“水活化混合物”或者“水活化浆料”的，可存在很少水基材料或者没有水基材料。水活化混合物可为任意期望的形式，并且可以是浆料、乳液、溶液、悬浮液、胶体分散液或其组合的形式。该双重混合实施方案限制水活化组分和水基材料之间的接触，有效降低或消除两类组分之间的反应。不与水基材料起反应的组分可以加入到预混物中，或者可以单独加入。

在已经制备了两种预混材料之后，随后可使用快速混合系统将它们混合并进行定量分注。可以如文中所述使用所谓的“计量-混合-定量分注”系统将组分进行组合并定量分注。在该实施方案中，向混合室中以预定量同时或几乎同时加入两种单独的预混物，或者通过管路混合器以基本恒定和预定的速度进行计量。在混合器中，预混物使用很高的剪切混合器共混，使得它们在很短时间内充分混合。在一个实施方案中，混合组分的停留时间可以为约数秒，包括低至约1秒。在一些其他实施方案中，在管路混合器中的停留时间可以是几分钟，包括约5～10分钟。在该快速而有效的混合阶段之后，随后将混合溶液从混合器迅速定量分注。其他实施方案包括向混合器分别直接加入各种组分，具有多于两个的预混批次，以及任意其他的保持水活化组分和水基组分分开直至混合的加入手段。

本文考虑多种类型的混合系统，包括但不限于静态混合器、动态混合器以及小体积和大体积管路混合器。组合物可以任选地组合并在任意期望的混合器中连续混合。混合器可允许连续的组分流或者组分可以是间歇式的，或者可以是一种组合，其中特定组分被连续进料给混合器，而其他组分可以间歇进料。所述系统可以结合混合头的间歇进料，这可以例如在混合和定量分注步骤之前或者与混合和定量分注步骤同时使用活塞泵来完成。在一个实施方案中，可以使用可间歇进料等分的溶液和浆料、计量并随后排出的小体积管路混合器将组合物合并和混合。

可以使用任何形成膜的装置，包括挤出、涂布、流延等。膜可以直接由定量分注装置形成，或者它可以进入单独的定量分注设备，在那里它可以随后被涂布或流延成膜。或者，可以将组分定量分注进储存器或槽，其中通过将混合组分涂布到基材上形成膜。一旦形成了膜，即通过涂布、流延、挤出等，然后可将膜迅速干燥，使得溶液的水基部分蒸发并由此快速去除。可以使用任意干燥手段，包括文中所述的那些。水基材料的快速干燥和去除有助于减少并限制水活化组分与水基材料接触的时间。如上所述，这还限制并降低了水活化组分与水反应的倾向。

优选地，使水活化组分暴露于水基材料为约1秒到约10分钟，并且更优选暴露不长于约1秒到约5分钟。除了有限的暴露时间，其他变量包括但不限于混合速度、温度、药品百分比、流量比和浆料比，可帮助降低水活化组分与水基溶液反应的倾向。混合速度优选为0(如在静态混合器情况下)到用于极高强度混合器的约10,000rpm。混合温度优选为4℃～80℃。

另外，流量比，即固体与液体之比最佳为1∶1000～1∶1。物流的速度优选为约50g/分钟到约500g/分钟。此外，最佳浆料比为约20％固体到约80％固体。

在一些实施方案中，可以优选使用涂布的药品浆料，然后可以将其计量引入涂布溶液的物流中。在该实施方案中，首先用期望的涂料来涂布期望的活性剂。涂料可能是期望的，因为活性剂可能是水敏性的，涂料将保护活性物与水基流基本不接触。合适的涂料包括防潮聚合物如EudragitL30D-55、Eudragit E100、Opadry AMP(聚醋酸乙烯酯)、Sepifilm LB 014(HPMC/MCC和硬脂酸)、Aquacoat CPD、Aquacoat ECD和CAP(醋酸邻苯二甲酸纤维素)。在一个优选实施方案中，CAP被用作涂料。例如，可以用CAP和增塑剂来涂布活性剂，然后将涂布的粒子分散到作为助溶剂的乙醇中。然后，将涂布的药品/乙醇浆料以任意期望的流量比计量引至涂布溶液的物流中。

使用文中所述的快速混合和定量分注系统以进一步向混合器中连续加入各种组分(在一个实施方案中，包括预混浆料和预混水基溶液)，从而如常规系统中通常所需要的在膜批次之间混合器清洗和消毒的次数明显减少。

在一些实施方案中，可能期望包括用于监测在混合器中时、挤出后、干燥后、或在成膜过程中任意其他阶段膜中不同组分浓度的系统。例如，可能期望监测膜中活性药物成分(API)的浓度，例如以符合各种规章和其他政府要求。可以使用监测膜组合物中不同浓度水平的任意手段，如使用已知的光谱法或者其他分析机制。在本文所述的制膜方法中一种这样的监测API浓度的优选方法是使用傅里叶变换近红外光谱法(FT-NIR)。特别有用的监测可通过使用多探针连续FT-NIR系统来实现，其监测制备期间整个膜网范围的API浓度。

在一些实施方案中，可能期望使用一种或多种添加剂来抑制掩味包衣在形成和混合过程中的溶解性。在干燥过程中，可以通过施加热和/或辐射能来除去添加剂。例如，CO₂可作为碳酸使用来抑制掩味包衣的溶解性。在形成过程中，可以通过施加能量来除去CO₂。

如果期望多层膜，这可以通过将组合物涂布、铺展或者流延到已形成的膜层上来实现。或者，层可以被一起共挤出。尽管可以使用多种不同的成膜技术，但可能期望地是选择将提供柔性膜的方法，如逆辊式涂布法。膜的柔性使得膜片在储存或者在被切成单独剂型之前被卷绕并运输。期望地，膜还将是自支撑的或者换言之，在不存在单独支撑体下能够维持它们的完好性和结构。此外，本发明的膜可以选择可食用的或者可消耗的材料。

对于形成本发明的膜而言，涂布或者流延法尤为有用。具体实例包括逆辊式涂布或流延、凹版涂布、浸没或浸渍涂布、计量杆或meyer棒涂布、狭缝模或挤出涂布、辊上间隙或刮刀涂布(gap or knife over roll coating)、气刀涂布、幕涂或其组合，特别是期望多层膜时。

在根据本发明形成膜时特别期望辊涂，或者更具体而言期望逆辊式涂布。该程序提供对所得膜的优异控制和均匀性，这在本发明中是期望的。在该程序中，通过精确设定上计量辊和其下涂布辊之间的间隙，将涂布材料量取到涂布辊上。当涂料通过邻近涂布辊的支撑辊附近时，它从涂布辊转移到基材上。多辊工艺，如三辊和四辊工艺，在本领域是公知的。

凹版涂布法依赖于在涂布浴中运转的雕刻辊，其用涂布材料充满辊的雕刻点或线。用刮刀擦去辊上多余的涂料，然后当其通过雕刻辊和压辊之间时涂料被沉积到基材上。

胶凹印是常见的，其中涂料在转移到基材之前被沉积在中间辊上。

在浸没或浸溃涂布方法中，将基材浸渍到涂布浴中，所述涂料通常具有低粘度以使涂料在基材脱出时能够流回浴中。

在计量杆涂布方法中，多余的涂料在其通过浴辊时沉积到基材上。绕线计量杆，有时称为Meyer棒，使期望的涂料量保留在基材上。所述量是由杆上所用线的直径决定的。

在狭缝模方法中，由于重力或者在压力下涂料被挤出通过狭缝并到基材上。如果涂料是大约100％固体，则该方法被称为“挤出法”，在这种情况下，线速度常常比挤出速度快许多。这使得涂层明显比狭缝宽度薄。

辊上间隙或刮刀法依赖于施用到基材上，随后通过“刀”和支撑辊之间的“间隙”的涂料。当涂料和基材通过时，刮掉多余部分。

气刀涂布法为，其中涂料被施加到基材上，并且通过来自气刀的有力喷射将多余的涂料“吹掉”。该程序对于水性涂料是有用的。

在幕涂方法中，在底部具有狭缝的浴使得连续的涂料幕布落到两个传送带之间的间隙上。待涂布的物体沿着传送带以受控速度通过，因此在其上面接收涂料。

干燥膜

受控的干燥过程可以用来干燥膜，并且还可以降低膜中组成的可变性。如上所解释的，本文所述的制备方法优选结合快速干燥以更加迅速地除去水基材料，并且减少水活化组分与之接触的时间。快速除去溶剂使得膜在约0.5到约10分钟内形成粘弹性块，这使膜中含量的均匀性固定。本文所用的干燥方法优选使得确保在膜中存在基本均匀的材料含量。受控的干燥方法用于在膜干燥时消除膜中气泡的形成，由此降低膜中含量变化的可能性。并不要求受控干燥过程的形成具有精确剂量的膜的替代方法是在预定孔(well)上流延膜。使用该方法，尽管组分可能团聚，但是这并不会导致活性物迁移到相邻的剂型，因为每个孔可以本身限定剂量单元。当期望受控或快速干燥过程时，可通过多种方法来实现这样的可控干燥。可以使用多种方法，包括需要施加热能和/或辐射能如热、微波、红外或其他类似能量的那些方法。从膜中除去液体载体使得在湿膜中所获得的均匀性，或者更具体而言，非自团聚均匀多相性被保持。

期望地，从膜的底部干燥到膜的顶部。更期望地，在其初始固化期间，即形成固态粘弹性结构期间，基本上没有气流存在于膜的顶部。这可发生在最初数分钟，例如大约是干燥过程最初0.5到大约10.0分钟内，并且更期望地，在干燥过程的最初大约0.5到4.0分钟内。以这种方式控制干燥防止了膜的顶部表面的破坏和重新形成。这是通过形成膜并且将其放置在具有顶部和底部侧的表面的顶部侧实现的。然后，首先向膜的底部侧施加热量以提供必要的能量来蒸发或者除去液体载体。与风干膜或者通过常规干燥装置干燥的那些相比，以这种方式干燥的膜干燥得更快并且更平坦。和首先在顶部和边缘干燥的风干膜相比，通过向底部施加热量而干燥的膜在中央以及边缘同时变干。这还防止了用常规装置干燥的膜出现的组分沉积。适合的干燥方法包括美国专利7,357,891和7,425,292中所述的那些方法，其全部内容以引用的方式并入本文。

在干燥步骤期间基体的温度为约100℃或更低，期望地为约90℃或更低，并且最期望地为约80℃或更低。如果期望的话，基体周围的温度可以更高，但是期望地干燥基体的温度维持在低于约100℃的温度，或者低于基体内所存在的任何活性物的分解温度，无论哪个更高。

可单独使用的或者以与上面所公开的其他受控方法的组合使用的控制干燥过程的另一方法包括控制并改进干燥膜的干燥装置内的湿度。以这种方式，避免了膜上表面的过早干燥。

另外，可以用组分的热敏性和挥发性，并且特别是调味油和药品的热敏性和挥发性来适当控制，即平衡，干燥时间的长度。可以平衡能量的量、温度和时间以及传送带的速度以适应这类活性物并且使最终膜中的损失、分解或者失效减到最小。

所述膜最初可具有的厚度为约500μm到约1,500μm，或者为约20密尔到约60密尔，其可通过改变刮刀辊和驱动辊之间的间隙来控制，并且被干燥时，具有上述期望范围内的厚度。

薄膜的用途

本发明的薄膜非常适用于许多用途。膜组分的高度均匀性使得它们特别适用于结合药物。此外，可以选择膜结构中所用的聚合物来虑及膜的崩解时间范围。膜崩解的时间上的变更或者延长可以实现对释放活性物的速率的控制，从而可以用于缓释递送体系。另外，所述膜可用于将活性物给药到几种身体表面中的任意一种，特别是包含粘膜的那些，如口、肛门、阴道、眼、皮肤表面上的或者诸如手术期间在体内的伤口表面，以及类似表面。口腔和舌下给药途径可能特别有用。

所述膜可以用于口服活性物。这是通过制备如上所述的膜并且将它们引入到哺乳动物的口腔来实现的。可以将该膜制备并粘附到第二或支撑层上，在使用前，即引入口腔之前将膜从所述第二或支撑层上移除。可以使用粘合剂来将膜结合到可以为本领域任意已知的并且优选不溶于水的那些支撑或者背衬材料上。如果使用粘合剂，它将期望地为可摄取且不改变活性物性质的食品级粘合剂。特别有用的是粘膜粘附组合物。在许多情况下膜组合物本身用作粘膜粘合物。

膜可以施用到哺乳动物的舌头下或者舌头。当期望如此时，对应于舌形的特殊膜形状可能是优选的。因此，膜可被切成其中对应于舌后面的膜边将比相应于舌前面的边更长的形状。具体地，期望形状可以为三角形或者梯形。期望地，膜将粘附到口腔，防止其被从口腔中排出并且在膜溶解时允许更多的活性物被引入口腔中。

本发明膜的另一用途利用了引入液体时膜快速溶解的倾向性。根据本发明来制备膜，将其引入液体，并使之溶解，可以将活性物引入液体中。这可以用于制备活性物的液体剂型，或者为饮料加味。

期望地，以密封的不透气防潮包装来包装本发明的膜以保护活性物免于暴露氧化、水解、挥发以及与环境相互作用。另外，它们可包括定量分注器，其可以包含通常处方用于预期治疗的药物的全供给，但由于膜和包装的细薄性，它们比药片、胶囊和液体所用的传统瓶更小且更方便。此外，本发明的膜一旦与唾液或者粘膜区域接触就快速溶解，消除了用水来服用的要求。

期望地，按照指定食疗法或者治疗将一系列这种单位剂量包装在一起，例如取决于具体治疗为10-90天用量。可以将各膜包装在背材上并剥离使用。

为了说明目的而提供的，并且不以任何方式解释为限制本发明的以下实施例更加全面地示出了本发明的特征和优点。

实施例

实施例1-膜的形成

用40重量％的

L 100-55涂料来涂布泼尼松龙磷酸钠。将涂布粒子悬浮在pH为5.0的碳酸含水浆料中并且在0.01大气压的CO₂气氛中储存。另外单独地，制备聚合物溶液，其包含聚环氧乙烷、甲基纤维素、调料、增甜剂和其他赋形剂。使用计量泵将溶液和浆料泵抽通过混合器，它们在混合器中短时间混合，然后被送到狭缝模涂布机中和基材上。结果是湿膜被涂布到基材上。然后在干燥箱中干燥该湿膜。CO₂在干燥箱中失去，其导致膜pH升高。所得的膜由此包含期望水平的活性物并且包含可溶的掩味涂层。然后可以被个体摄入。

实施例2-膜的形成

用40重量％的Methocel 310涂料来涂布泼尼松龙磷酸钠。将涂布粒子悬浮在异丙醇溶液中。另外单独地，制得包含PEO、甲基纤维素、调料、增甜剂和其他赋形剂的聚合物溶液。然后使用计量泵将悬浮液和聚合物溶液泵抽通过静态混合器，在那里悬浮液和聚合物溶液短时间混合。然后，将所得的混合物进料给狭缝模涂布机中和基材上。结果是湿膜被涂布到基材上。然后在干燥箱中干燥该湿膜以有效除去异丙醇并且制得自支撑的膜产品。

实施例3-活性物溶解

取决于活性物被放入的溶液的pH，活性物可以以不同的速度溶解。所溶解的活性物一旦从掩味介质中沥滤出，将赋予膜难闻的味道。因此，期望地是使在较低pH溶液中停留的时间最少。

一旦活性物酒石酸唑吡坦(Zolpidem Tart)被40重量％的

L 100-55涂料涂布过，并放入pH水平为约1到约8的不同介质中，就测量各溶液中活性物的溶解速度。结果表示在图1中。可以看出，溶液pH越低，活性物的溶解越快。此外，即使在中性溶液中，活性物经过一段时间才溶解。因而，期望地是限制活性物暴露于溶液的时间，尤其是暴露至具有低pH值的溶液的时间。因此将优选在高或者中性pH溶液中单独混合掩味活性物，并随后与低pH聚合物溶液混合。这有效地限制掩味活性物暴露于低pH溶液。

Claims (34)

1.一种制备具有基本均匀的组分分布的食用膜的方法，其包括步骤：

a.合并水基膜聚合物溶液和浆料混合物，其中所述浆料混合物包含水活化组分和溶剂；

b.使所述聚合物溶液和浆料混合物混合约10分钟或更短的时间；

c.定量分注所述混合的溶液和浆料混合物以形成膜；以及

d.从所述膜中快速除去所述溶剂。

2.根据权利要求1所述的方法，其中所述水活化组分为药物活性剂。

3.根据权利要求1所述的方法，其中所述水活化组分为掩味剂。

4.根据权利要求1所述的方法，其中所述合并和混合步骤是使用计量-混合-定量分注系统来进行的。

5.根据权利要求1所述的方法，其中所述合并和混合步骤是使用通过静态混合器的连续计量流来进行的。

6.根据权利要求1所述的方法，其中所述合并和混合步骤是使用通过动态混合器的连续计量流来进行的。

7.根据权利要求1所述的方法，其中所述合并和混合步骤是通过使用小体积管路混合器加载溶液和浆料混合物、混合并排出来进行的。

8.根据权利要求1所述的方法，其中使所述聚合物溶液和浆料混合物混合约60秒或更短的时间。

9.根据权利要求1所述的方法，其中所述快速除去所述溶剂的步骤使所述膜形成粘弹性结构。

10.根据权利要求1所述的方法，其中挤出所述混合的聚合物溶液和浆料混合物以形成所述膜。

11.根据权利要求1所述的方法，其中将所述混合的聚合物溶液和浆料混合物流延成膜。

12.根据权利要求1所述的方法，其中将所述混合的聚合物溶液和浆料混合物定量分注到储存器中。

13.根据权利要求12所述的方法，其中将所述混合的聚合物溶液和浆料混合物涂布到基材上。

14.一种由权利要求1所述方法制得的膜。

15.一种用于在食用膜形成期间减少水活化组分和水基膜聚合物溶液之间相互作用的方法，其包括步骤：

a.合并水基膜聚合物溶液和浆料混合物，其中所述浆料混合物包含水活化组分和溶剂；

b.使所述聚合物溶液和浆料混合物混合约10分钟或更短的时间；

c.定量分注所述混合的溶液和浆料混合物以形成膜；以及

d.从所述膜中快速除去所述溶剂。

16.根据权利要求15所述的方法，其中所述水活化组分为药物活性剂。

17.根据权利要求15所述的方法，其中所述水活化组分为掩味剂。

18.根据权利要求15所述的方法，其中所述向混合器中加入水基膜聚合物溶液、同时向所述混合器中加入浆料混合物、使所述聚合物溶液和浆料混合物混合约10分钟或更短的时间以及定量分注所述混合的溶液和浆料混合物的步骤都是使用计量-混合-定量分注系统来进行的。

19.根据权利要求15所述的方法，其中使所述聚合物溶液和浆料混合物混合约60秒或更短的时间。

20.根据权利要求15所述的方法，其中所述快速除去所述溶剂的步骤使所述膜形成粘弹性结构。

21.根据权利要求15所述的方法，其中挤出所述混合的聚合物溶液和浆料混合物以形成所述膜。

22.根据权利要求15所述的方法，其中将所述混合的聚合物溶液和浆料混合物流延成膜。

23.根据权利要求15所述的方法，其中将所述混合的聚合物溶液和浆料混合物定量分注到储存器中。

24.根据权利要求23所述的方法，其中将所述混合的聚合物溶液和浆料混合物涂布到基材上。

25.一种由权利要求15所述的方法制得的膜。

26.一种明显限制药剂和水基溶剂在食用膜形成期间相互作用的方法，其包括步骤：

a.将水基膜聚合物溶液和浆料混合物同时加入混合器中，其中所述浆料混合物包含药剂和溶剂；

b.使所述聚合物溶液和浆料混合物混合约10分钟或者更短的时间；

c.定量分注所述混合的溶液和浆料混合物以形成膜；以及

d.从所述膜中快速除去所述溶剂。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述合并和混合步骤是使用计量-混合-定量分注系统来进行的。

28.根据权利要求26所述的方法，其中使所述聚合物溶液和浆料混合物混合约60秒或更短的时间。

29.根据权利要求26所述的方法，其中所述快速除去所述溶剂的步骤使所述膜形成粘弹性结构。

30.根据权利要求26所述的方法，其中挤出所述混合的聚合物溶液和浆料混合物以形成所述膜。

31.根据权利要求26所述的方法，其中将所述混合的聚合物溶液和浆料混合物流延成膜。

32.根据权利要求26所述的方法，其中将所述混合的聚合物溶液和浆料混合物定量分注到储存器中。

33.根据权利要求32所述的方法，其中将所述混合的聚合物溶液和浆料混合物涂布到基材上。

34.一种由权利要求26所述方法制得的膜。

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