BR112020026672A2 - Formulações de filme contendo dexmedetomidina e métodos para produzi-las - Google Patents

Abstract

formulações de filme contendo dexmedetomidina e métodos para produzi-las. é divulgado aqui um filme autossustentável, solúvel, contendo dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. o filme é administrado por via oral para tratar várias condições, particularmente agitação, por distribuição transmucosal do agente ativo.

Description

FORMULAÇÕES DE FILME CONTENDO DEXMEDETOMIDINA E MÉTODOS PARA PRODUZI-LAS REFERÊNCIA CRUZADA A PEDIDOS RELACIONADOS

[0001] Este pedido reivindica prioridade aos Pedidos Provisórios U.S. 62 / 690.407, depositado em 27 de junho de 2018; 62 / 693.726, depositado em 3 de julho de 2018; 62 /

767.422, depositado em 14 de novembro de 2018; 62 / 787.649, depositado em 2 de janeiro de 2019; 62 / 798.842, depositado em 30 de janeiro de 2019; e 62 / 849.747, depositado em 17 de maio de 2019; cada um dos quais é incorporado aqui por referência em sua totalidade para todos os fins.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] É divulgado aqui um filme autossustentável, solúvel, contendo dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. O filme é administrado por via oral para tratar várias condições, particularmente agitação, por distribuição transmucosal do agente ativo. O filme é formulado para produzir um rápido início de ação sem a sedação significativa normalmente associada à administração de dexmedetomidina.

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

[0003] Em 17 de dezembro de 1999, a U.S. Food and Drug Administration aprovou um produto dexmedetomidina, PRECEDEX®, formulado como uma solução intravenosa para infusão contínua e indicado como agente sedativo para pacientes inicialmente intubados e ventilados mecanicamente durante o tratamento em um ambiente de terapia intensiva. PRECEDEX® foi posteriormente aprovado como um agente sedativo para pacientes não intubados antes e / ou durante procedimentos cirúrgicos e outros.

[0004] Além de ser utilizada como sedativo, a dexmedetomidina também possui propriedades analgésicas e antiagitação. No entanto, até o momento, não foi possível desenvolver uma formulação compreendendo dexmedetomidina para uso como um agente antiagitação. Por exemplo, PRECEDEX® não é um agente antiagitação adequado pelas seguintes razões: atualmente, só pode ser administrado a pacientes em uma unidade de saúde inscrita; a capacidade de ajustar a dose para atender às necessidades individuais do paciente é um desafio; a autoadministração geralmente é impraticável, uma vez que PRECEDEX® é administrado como uma injeção; e suas propriedades sedativas significativas podem ser indesejáveis em muitos ambientes para tratar indivíduos agitados.

[0005] Existe uma necessidade contínua não atendida de medicamentos antiagitação não viciantes. Um medicamento à base de dexmedetomidina que pudesse ser autoadministrado, por exemplo, por via oral, para produzir alívio rápido da agitação sem sedação significativa, seria uma adição altamente valiosa às opções de tratamento de agitação. No entanto, a administração de dexmedetomidina por via oral para fornecer alívio rápido da agitação é um desafio. Por exemplo, os comprimidos sublinguais têm tendência a ser engolidos antes da dissolução completa e administração transmucosa, levando ao desperdício da substância ativa devido ao metabolismo hepático de primeira passagem. Como resultado, os comprimidos sublinguais podem não atingir níveis terapêuticos de dexmedetomidina no plasma sanguíneo. Sprays orais, especialmente para distribuição sublingual, também apresentam deficiências, como imprecisão da dose, ingestão da droga, necessidade de dosagem frequente, não adesão do paciente e custo dos produtos. Além disso, efeitos colaterais cardiovasculares significativos foram mostrados para ocorrer em sujeitos humanos tratados com cloridrato de dexmedetomidina quando administrado como um spray sublingual (ver Publicação de Pedido de Patente Internacional WO 2010/132882). WO 2010/132882 ensina que, quando o cloridrato de dexmedetomidina foi administrado por via sublingual ou administrado por IV, um número significativo de sujeitos experimentou hipotensão pós-administração juntamente com um nível indesejavelmente alto de sedação. Hipotensão foi observada com uma dose sublingual de 100 microgramas de dexmedetomidina e, em menor extensão, com 50 microgramas. Estas e outras limitações ensinadas pelas formulações de dexmedetomidina existentes desincentivaram o desenvolvimento de uma formulação de dexmedetomidina oral para tratar a agitação. No entanto, os inventores deste pedido descobriram agora surpreendentemente uma nova formulação de filme oral que pode ser administrada para tratar a agitação sem as limitações acima mencionadas.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[0006] A divulgação fornece um filme autossustentável, solúvel, compreendendo dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, um ou mais polímeros solúveis em água, e, opcionalmente, um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. O filme é formulado para liberar dexmedetomidina rapidamente, permitindo que a dexmedetomidina seja absorvida transmucosalmente para fornecer alívio antiagitação eficaz para pacientes em minutos, sem sedação significativa concomitante.

[0007] Em uma modalidade, a divulgação fornece uma composição de filme farmacêutico adequada para administração sublingual, compreendendo, ou consistindo essencialmente em, uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, um componente de polímero que consiste em um ou mais polímeros solúveis em água; e, opcionalmente, um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

[0008] Em uma modalidade, a divulgação fornece formulações de filme compreendendo um substrato de filme à base de polímero (por exemplo, um filme de matriz de polímero sem drogas) contendo na superfície do substrato dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser convenientemente aplicado à superfície do substrato de filme como parte de uma composição que também compreende um transportador líquido e, opcionalmente, um componente de polímero e / ou um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis adicionais (doravante referido como a “composição de dexmedetomidina”).

[0009] A composição de dexmedetomidina pode, em um aspecto desta divulgação, ser aplicada ao substrato de filme como uma única gota ou múltiplas gotas em um ou mais locais de substrato específicos, ou alternativamente através de deposição distinta (por exemplo, microdeposição) da composição de dexmedetomidina em localizações em um filme placebo comum.

[0010] Em outro aspecto, a divulgação fornece formulações de filme compreendendo um substrato de filme à base de polímero (por exemplo, um filme de matriz de polímero sem drogas) em cuja superfície está estampada a composição de dexmedetomidina em um ou mais locais distintos.

[0011] Em outro aspecto, a composição de dexmedetomidina pode estar presente na superfície do substrato de filme, após a secagem, como uma ou mais linhas distintas. A(s) linha(s) pode(m) ser aplicada(s) usando um método de deposição direta ou estêncil.

[0012] Em algumas modalidades, o substrato é formado como uma teia contínua de filme, que pode ser cortada em filmes individuais menores após a deposição das unidades individuais da composição de dexmedetomidina e secagem.

[0013] Uma vantagem de tais filmes é a capacidade de depositar uma alta concentração de dexmedetomidina na superfície do substrato “placebo” para uma rápida distribuição transmucosa de dexmedetomidina. Outra vantagem é que o uso de doses formadas individualmente limita a variação do ingrediente ativo entre as unidades de dosagem.

Particularmente no caso em que a superfície do substrato de filme é estampada com a composição de dexmedetomidina, as vantagens incluem a capacidade de fornecer prontamente uma espessura apropriada de composição de dexmedetomidina sobre a superfície do filme. Ainda outra vantagem do método de deposição inclui a capacidade de incorporar uma combinação de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um ou mais ativos adicionais em uma única dose unitária, mesmo se os ingredientes ativos fossem incompatíveis uns com os outros, através de deposição distinta desses ingredientes ativos em locais separados no substrato. Ainda outra vantagem é evitar perdas de rendimento associadas aos processos convencionais de produção de filmes solúveis. Como as formulações usadas para criar o filme geralmente contêm produtos farmacêuticos relativamente caros, essas perdas de rendimento representam um custo significativo.

[0014] Em uma outra modalidade, a divulgação fornece formulações de filme compreendendo dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma disposto dentro de uma matriz de polímero, por exemplo, em que dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é substancialmente uniformemente distribuído ao longo do filme.

[0015] A divulgação também fornece processos para preparar filmes da presente divulgação. Em um processo, é produzido um filme no qual dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é disposto (por exemplo, substancialmente distribuído uniformemente) dentro de um filme à base de polímero. Em outro processo, é produzido um filme no qual dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está presente na superfície de um substrato de filme à base de polímero.

[0016] Também são divulgados aqui, como modalidades da divulgação, soluções ou suspensões contendo dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma adequado para depositar na superfície do substrato de filme à base de polímero (ou seja, as "composições de dexmedetomidina").

[0017] A divulgação também fornece métodos de tratamento da agitação em um humano pela administração dos filmes aqui divulgados. Várias condições que requerem terapia antiagitação podem ser tratadas por administração sublingual de um filme aqui divulgado, incluindo agitação associada a doenças neurodegenerativas e neuropsiquiátricas, particularmente em pacientes não institucionalizados. O tratamento fornece terapia antiagitação não coercitiva eficaz com perfil de segurança adequado e tolerabilidade favorável, mitigando assim o risco de hipertensão / depressão respiratória.

[0018] A administração de uma composição de filme da presente divulgação a um paciente que sofre de agitação reduz substancialmente o risco de violência e lesão para o paciente e outros, evitando o agravamento da condição e / ou limitando a duração e gravidade da explosão de agitação. As composições de filme da presente divulgação são especialmente úteis no gerenciamento de eventos de agitação aguda. Eles também podem ser administrados com segurança em uma instalação clínica ou fora de uma instalação clínica.

[0019] Estas e outras características, vantagens e objetos das várias modalidades serão melhor compreendidos com referência à seguinte descrição da invenção.

BREVE DESCRIÇÃO DOS DESENHOS

[0020] FIG. 1: mostra uma vista em seção transversal (lateral) e uma vista de área (superior) de um filme de matriz monolítico contendo droga exemplificativo divulgado neste documento.

[0021] FIG. 2: mostra uma vista em seção transversal (lateral) e uma vista de área (superior) de um filme de matriz microdepositado exemplificativo divulgado neste documento.

[0022] A FIG. 3 compara a difusão de formulações de filme de dexmedetomidina aqui divulgadas (representadas pelas Formulações 1 a 7 e Formulação 11 do Exemplo 1 a seguir) através de uma membrana de cultura de células orais versus a difusão de PRECEDEX®.

[0023] A FIG. 4 mostra a concentração média de log de dexmedetomidina no plasma vs. tempo para os níveis de dose de 10, 20 e 40 mcg de filme sublingual de dexmedetomidina (Escala de semi-log). Barras de erro representam 1 desvio padrão.

[0024] FIG. 5A: representa perfis individuais de concentração de dexmedetomidina-tempo para todos os sujeitos por dose após a administração de filme sublingual de dexmedetomidina (10 mcg) Escala de Semi-log. O filme sublingual de dexmedetomidina é exemplificado no Exemplo 1, Formulação 12.

[0025] FIG. 5B: representa perfis de concentração-tempo de dexmedetomidina individuais para todos os sujeitos por dose após a administração de filme sublingual de dexmedetomidina (20 mcg) Escala de Semi-log. O filme sublingual de dexmedetomidina é exemplificado no Exemplo 1, Formulação 12.

[0026] FIG. 5C: representa perfis individuais de concentração de dexmedetomidina-tempo para todos os sujeitos por dose após a administração de filme sublingual de dexmedetomidina (40 mcg) Escala de Semi-log. O filme sublingual de dexmedetomidina é exemplificado no

Exemplo 1, Formulação 12.

[0027] FIG. 6: representa a pontuação VAS/S média vs. Tempo Nominal após a administração de filme sublingual de dexmedetomidina (10, 20, 40 mcg) e Placebo. O filme sublingual de dexmedetomidina é exemplificado no Exemplo 1, Formulação 12.

[0028] FIG. 7: descreve a BP sistólica em pé vs Tempo Nominal após a administração de filme sublingual de dexmedetomidina (10, 20, 40 mcg) e Placebo. O filme sublingual de dexmedetomidina é exemplificado no Exemplo 1, Formulação 12.

[0029] FIG. 8: representa a BP sistólica supina. vs Tempo Nominal após a administração de filme sublingual de dexmedetomidina 10 mcg, 20 mcg e 40 mcg e Placebo. O filme sublingual de dexmedetomidina é exemplificado no Exemplo 1, Formulação 12.

[0030] FIG. 9: representa a BP diastólica em pé vs Tempo Nominal após a administração de filme sublingual de dexmedetomidina 10 mcg, 20 mcg e 40 mcg e Placebo. O filme sublingual de dexmedetomidina é exemplificado no Exemplo 1, Formulação 12.

[0031] FIG. 10: representa a BP diastólica supina. vs Tempo Nominal após a administração de filme sublingual de dexmedetomidina 10 mcg, 20 mcg e 40 mcg e Placebo. O filme sublingual de dexmedetomidina é exemplificado no Exemplo 1, Formulação 12.

[0032] FIG. 11: descreve a Taxa de pulso vs Tempo Nominal após a administração de filme sublingual de dexmedetomidina 10 mcg, 20 mcg e 40 mcg e Placebo. O filme sublingual de dexmedetomidina é exemplificado no Exemplo 1, Formulação 12.

[0033] FIG..12: descreve a porcentagem de pacientes esquizofrênicos que alcançaram RASS -1 no braço de tratamento (grupo tratado com cloridrato de dexmedetomidina IV) versus grupo placebo.

[0034] FIG. 13: descreve a redução na pontuação PEC com o tempo em pacientes esquizofrênicos no braço de tratamento (grupo tratado com cloridrato de dexmedetomidina IV) versus grupo placebo.

[0035] FIG. 14: descreve as doses máximas de cloridrato de dexmedetomidina IV recebidas por pacientes esquizofrênicos para o tratamento da agitação.

[0036] FIG. 15: descreve a dose intravenosa total de cloridrato de dexmedetomidina recebida por pacientes esquizofrênicos para o tratamento da agitação.

[0037] FIG. 16: representa a concentração plasmática média (pg / ml) vs o tempo real em pacientes esquizofrênicos tratados com cloridrato de dexmedetomidina.

[0038] FIG. 17: representa a concentração plasmática média (±SD) de dexmedetomidina-

tempo, classificada por nível de dose (Escala Linear)

[0039] FIG. 18: representa a concentração plasmática média (±SD) de dexmedetomidina- tempo, classificada por nível de dose (Escala de Semi-log)

[0040] FIG. 19: representa a alteração média (± SD) na Pontuação PEC da linha de base em pacientes esquizofrênicos tratados com cloridrato de dexmedetomidina (120 mcg) versus grupo placebo agrupado

[0041] FIG. 20: representa a alteração percentual média (± SD) na pontuação PEC da linha de base em pacientes esquizofrênicos tratados com cloridrato de dexmedetomidina (120 mcg) versus grupo placebo agrupado

DESCRIÇÃO DETALHADA ABREVIAÇÕES: AD: doença de Alzheimer; AUC: área abaixo da curva: AUClast: área sob a curva, calculada até o último ponto no tempo observável; Cmax: concentração plasmática máxima; CT: Tomografia computadorizada; DPBS: solução salina tamponada com fosfato de Dulbeccos; DLB: demência por corpos de Lewy; FTD: doença fronto-temporal; HPC: hidroxipropil celulose; IPD: departamentos de internamento; MW: peso molecular; MRTlast: tempo médio de residência, calculado até o último ponto no tempo observável; MRI: imageamento de ressonância magnética; mm: milímetro; OPD: departamento ambulatorial; PANSS: escala de síndrome positiva e negativa PEC: componente de excitação PANSS PEO: óxido de polietileno; PD: doença de Parkinson; PTSD: transtorno do estresse pós-traumático RASS: escala de sedação e agitação de Richmond

TEER: resistência elétrica transepiteleal; Tmax: tempo de concentração plasmática máxima Wt%: Porcentagem em peso DEFINIÇÕES:

[0042] Será entendido que o termo "filme" aqui inclui filmes finos, folhas e bolachas, em qualquer forma, incluindo retangular, quadrada ou outra forma desejada. O filme pode ter qualquer espessura e tamanho desejados, de modo que possa ser convenientemente colocado no paciente por meio da língua. Por exemplo, o filme pode ser um filme relativamente fino tendo uma espessura de cerca de 20 micrômetros a cerca de 200 micrômetros, ou pode ser um filme um pouco mais espesso tendo uma espessura de cerca de 20 micrômetros a cerca de 1.000 micrômetros. Em certas modalidades, o filme pode ser ainda mais espesso, por exemplo, tendo uma espessura maior do que cerca de 30 milímetros.

[0043] Como utilizado neste documento, a expressão "polímero solúvel em água" refere-se a (i) um polímero que é pelo menos parcialmente solúvel em água e desejavelmente total ou predominantemente solúvel em água e / ou (ii) um polímero que absorve água. Os polímeros que absorvem água são referidos aqui como polímeros intumescíveis em água. Os polímeros adequados incluem polímeros que são solúveis em água à temperatura ambiente e outras temperaturas, tais como temperaturas que excedem a temperatura ambiente. Além disso, os polímeros adequados incluem polímeros que são solúveis em água a pressões inferiores à pressão atmosférica. Desejavelmente, os polímeros intumescíveis em água têm pelo menos 20 por cento em peso de absorção de água, por exemplo, 25 ou mais por cento em peso de absorção de água. Em uma modalidade, as formulações de filme compreendem um ou mais polímeros solúveis em água que promovem a dissolução do filme em contato com os fluidos da mucosa oral.

[0044] Os termos "formulação" e "composição" são usados indistintamente, exceto onde claramente pretendido ter significados diferentes.

[0045] O termo "transportador farmaceuticamente aceitável" refere-se a uma substância farmacologicamente inerte a ser usada como transportador. Como utilizado neste documento, a expressão "transportador" e "excipientes" são usados indistintamente, exceto onde de outra forma claramente pretendido ter significados diferentes.

[0046] Como utilizado neste documento, o termo "monolítico" no contexto de uma composição de filme, refere-se a um filme de polímero de camada única como uma matriz de filme "placebo" ou uma matriz de filme contendo droga. Em alguns aspectos, um filme monolítico é usado como um produto intermediário de matriz de filme livre de droga na preparação de uma composição de filme de matriz microdepositado de droga.

[0047] Como utilizado neste documento, o termo "forma de dosagem" se refere a uma composição de filme em uma porção que distribui uma dose única, em uma única administração, a um sujeito.

[0048] O termo "autossustentável" significa que os filmes neste documento mantêm a integridade estrutural após o manuseio sem a necessidade de uma camada de suporte. Alguma flexibilidade no filme é contemplada e pode ser desejável.

[0049] O termo "solúvel" significa que os filmes aqui são facilmente desintegrados, por exemplo, pelo menos em cerca de 20 minutos, após a administração à mucosa oral. A desintegração é obtida pela saliva e / ou outros materiais aquosos na superfície da mucosa.

[0050] O termo “sem sedação significativa” e semelhantes significa que o paciente experimenta um nível de sedação não superior ao Nível 3 na Escala de Sedação de Ramsay. Nível 3 significa sedado, mas responde aos comandos. Em certos aspectos, a dexmedetomidina pode ser dosada para atingir uma escala de sedação de agitação de Richmond (RASS) de -1 ("sedação leve").

[0051] Como utilizado neste documento, "cerca de" significa mais ou menos 10% do valor numérico indicado.

[0052] Como utilizado neste documento, a expressão "disposto dentro de uma matriz de polímero" significa que dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é incorporado diretamente na solução de polímero antes da formação da composição de filme de matriz de polímero sólida.

[0053] Como utilizado neste documento, a expressão "depositado na superfície de uma matriz de polímero" significa que dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é formulada como uma composição líquida separada da preparação da matriz de polímero sólida e depositada no polímero sólido, por exemplo, como um ou mais microdepósitos, onde seca. O produto seco é algumas vezes referido neste documento como "filme de matriz microdepositado". A formulação líquida da droga pode estar em qualquer forma, incluindo solução, emulsão, suspensão ou dispersão. COMPOSIÇÕES DE FILME:

[0054] A presente divulgação fornece composições de filme farmacêutico compreendendo,

ou consistindo essencialmente em dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, como um agente ativo, um componente de polímero e, opcionalmente, um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis. As composições de filme divulgadas têm desejavelmente atributos funcionais para administração sublingual. Em particular, o tempo de desintegração das composições de filme é tal que a distribuição de oromucosa de dexmedetomidina ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é eficaz para tratar rapidamente a agitação em um sujeito. Por exemplo, as composições de filme podem convenientemente desintegrar-se completamente sublingualmente em cerca de 15 segundos a cerca de 180 segundos, por exemplo, cerca de 30 segundos a cerca de 180 segundos, incluindo cerca de 120 segundos. Os tempos de desintegração aproximadamente neste período de tempo auxiliam na distribuição sublingual ideal da droga e no início ideal do efeito da droga. Agente ativo

[0055] A dexmedetomidina tem o nome IUPAC (+) 4-(S)-[1-(2,3-dimetilfenil)etil]-1H- imidazol. Como o sal monocloridrato, é predominantemente usado como medicamento para sedar pacientes durante o tratamento em um ambiente de terapia intensiva ou para sedar pacientes antes e / ou durante procedimentos cirúrgicos e outros procedimentos. Esse medicamento é atualmente vendido sob o nome comercial registrado "PRECEDEX".

[0056] Os sais farmaceuticamente aceitáveis de dexmedetomidina que podem ser usados nas composições de filme divulgadas neste documento incluem geralmente qualquer sal adequado que foi ou pode ser aprovado pela FDA dos EUA ou outra agência estrangeira ou nacional apropriada para administração a um humano. Exemplos não limitativos de sais farmaceuticamente aceitáveis adequados incluem sais de ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, bromídrico, nítrico, carbônico, mono-hidrocarbônico, fosfórico, mono- hidrogenofosfórico, di-hidrogenofosfórico, sulfúrico, hidrogenossulfúrico e ácido iodídrico. Outros exemplos incluem sais derivados de ácidos orgânicos não tóxicos, incluindo ácidos acético, propiônico, isobutírico, maleico, malônico, benzoico, succínico, subérico, fumárico, lático, mandélico, ftálico, benzenossulfônico, p-toluenossulfônico, cítrico, tartárico e metanossulfônico, ou combinações destes sais de ácido. Sais exemplificativos incluem cloridrato de dexmedetomidina, bromidrato de dexmedetomidina, sulfato de dexmedetomidina, sulfonato de dexmedetomidina, fosfato de dexmedetomidina, nitrato de dexmedetomidina, formato de dexmedetomidina, citrato de dexmedetomidina, tartarato de dexmedetomidina, malato de dexmedetomidina, benzoato de dexmedetomidina, salicilato de dexmedetomidina, ascorbato de dexmedetomidina ou semelhantes. Em outras modalidades, as formas deuteradas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma podem ser incluídas na composição do filme.

[0057] Dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode compreender convenientemente cerca de 0,01% a cerca de 50%, por exemplo, cerca de 0,05% a cerca de 30%, por exemplo, cerca de 0,05% a cerca de 20%, por exemplo, cerca de 0,05% a cerca de 3% peso / peso (p / p) com base no peso total de uma composição de filme em uma base de peso seco. No entanto, será apreciado que, quando a composição do filme é um filme de matriz microdepositado, a % p / p de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável pode variar das porcentagens acima mencionadas, dependendo das dimensões totais (e, portanto, do peso total ) de cada dose unitária de filme.

[0058] Em um aspecto, a dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode estar presente em cerca de 0,05 mcg a cerca de 3 mcg para cada 100 mcg de dose unitária de peso total da composição de filme.

[0059] As formulações de filme aqui divulgadas compreendem dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (i) disposto dentro de uma matriz de polímero ou (ii) depositado na superfície de uma matriz de polímero, por exemplo, na superfície de um filme "placebo".

[0060] Além disso, dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável desta pode ser incorporado como parte de uma composição de filme em uma forma de sabor mascarado. Nesta modalidade, as partículas de droga podem ser revestidas ou granuladas com um agente de mascaramento de sabor, por exemplo, um polímero, óleo ou cera. Componente de Polímero

[0061] O componente de polímero consiste em um ou mais polímeros solúveis em água. O componente de polímero está presente na composição do filme em uma quantidade suficiente para assegurar que a desintegração da matriz do filme subsequentemente formada seja alcançada na mucosa oral dentro de um período de tempo adequado, por exemplo, permitindo que a matriz do filme se desintegre completamente sublingualmente em cerca de 15 segundos a cerca de 180 segundos, por exemplo, cerca de 30 segundos a cerca de 180 segundos, incluindo cerca de 120 segundos. A presente divulgação fornece composições de filme compreendendo pelo menos um polímero solúvel em água que produz filmes de resistência de filme suficiente (isto é, autossustentável) e perfis de desintegração rápida. Em um aspecto da divulgação, o componente de polímero consiste em um único polímero solúvel em água. Em outro aspecto, o componente de polímero consiste em dois ou mais polímeros solúveis em água, incluindo dois ou mais dos mesmos polímeros solúveis em água com pesos moleculares diferentes.

[0062] Quando presente em uma ou mais gotas da composição de dexmedetomidina que é depositada na superfície do substrato de polímero, o componente de polímero pode, por exemplo, consistir no polímero solúvel em água hidroxipropil celulose, embora diferentes polímeros solúveis em água também sejam contemplados como descrito a seguir sob a definição de "primeiro polímero solúvel em água" e "segundo polímero solúvel em água". Por exemplo, o componente de polímero pode consistir em uma, duas ou três hidroxipropil celuloses com pesos moleculares diferentes. Os pesos moleculares das diferentes hidroxipropil celuloses podem variar convenientemente de (i) menos que cerca de 60.000 daltons (por exemplo, cerca de 5.000 daltons a cerca de 49.000 daltons) (ii) cerca de 90.000 daltons a cerca de 200.000 daltons e (iii) cerca de 200.000 daltons a cerca de 500.000 Daltons. As duas ou mais hidroxipropil celuloses podem ser misturadas em qualquer razão adequada para atingir a viscosidade de gota desejada. A viscosidade da solução ou suspensão da composição de dexmedetomidina pode ser medida usando um viscosímetro Brookfield com um pequeno adaptador de amostra a uma temperatura de 25◦C e pode variar de cerca de 5 cps a cerca de 3700 cps. Por exemplo, pode variar de cerca de 5 cps a cerca de 500 cps, cerca de 6 cps a cerca de 200 cps, cerca de 6 cps a cerca de 100 cps ou cerca de 6 cps a cerca de 50 cps. Em um aspecto da presente divulgação, a viscosidade da solução ou suspensão da composição de dexmedetomidina é de cerca de 6 cps a cerca de 20 cps a 25◦C e uma taxa de cisalhamento de cerca de 7 (1/s).

[0063] Quando presente em um filme monolítico (isto é, placebo ou contendo droga), o componente de polímero pode, por exemplo, consistir em um polímero solúvel em água ou dois polímeros solúveis em água diferentes. Quando dois polímeros solúveis em água diferentes estão presentes, um dos polímeros solúveis em água pode incluir o mesmo polímero, mas presente no componente de polímero como uma combinação de pesos moleculares diferentes. Por exemplo, o componente de polímero pode consistir em uma, duas ou três hidroxipropil celuloses com pesos moleculares diferentes, embora diferentes polímeros solúveis em água também sejam contemplados como descrito a seguir sob a definição de "primeiro polímero solúvel em água" e "segundo polímero solúvel em água" tal como óxido de polietileno. Os pesos moleculares das diferentes hidroxipropil celuloses podem variar convenientemente de (i) cerca de 5.000 daltons a cerca de 49.000 daltons (ii) cerca de 90.000 daltons a cerca de 200.000 daltons e (iii) cerca de 200.000 daltons a cerca de 500.000 daltons (por exemplo, cerca de 300.000 daltons a cerca de 450.000 daltons). As duas ou mais hidroxipropil celuloses (por exemplo, hidroxipropil celuloses de baixo e alto peso molecular) podem ser misturadas em qualquer razão adequada para atingir as propriedades de filme desejadas.

[0064] Quando presente em um filme monolítico (ou seja, placebo ou contendo droga) ou composição de matriz de filme microdepositado, o componente de polímero pode consistir convenientemente em um ou mais polímeros solúveis em água com um peso molecular inferior a cerca de 60.000 daltons (por exemplo, cerca de 5.000 daltons a cerca de 49.000 daltons), e / ou de cerca de 90.000 daltons a cerca de 200.000 daltons e / ou cerca de 200.000 daltons a cerca de 500.000 daltons (por exemplo, cerca de 300.000 daltons a cerca de 450.000 daltons). Quando um polímero solúvel em água estruturalmente diferente também está presente, ele pode convenientemente ter um peso molecular mais alto, por exemplo, um peso molecular maior que cerca de 500.000 daltons.

[0065] Em um aspecto relacionado, a divulgação fornece composições de filme farmacêutico, compreendendo: (i) dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um componente de polímero que consiste em um primeiro polímero solúvel em água com um peso molecular inferior a cerca de 60.000 daltons (por exemplo, cerca de

5.000 daltons a cerca de 49.000 daltons), e um ou mais polímeros solúveis em água secundários tendo um peso molecular maior que cerca de 60.000 daltons; e, opcionalmente, (iii) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

[0066] Em outro aspecto relacionado, a divulgação fornece composições de filme farmacêutico, consistindo essencialmente em: (i) dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo; (ii) um componente de polímero que consiste em um primeiro polímero solúvel em água com um peso molecular inferior a cerca de 60.000 daltons (por exemplo, cerca de 5.000 daltons a cerca de 49.000 daltons), e um ou mais polímeros solúveis em água secundários tendo um peso molecular maior que cerca de 60.000 daltons; e, opcionalmente, (iii) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

[0067] Em ainda outra aspecto, a divulgação fornece composições de filme farmacêutico,

consistindo em: (i) dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um componente de polímero que consiste em um primeiro polímero solúvel em água com um peso molecular inferior a cerca de 60.000 daltons (por exemplo, cerca de 5.000 daltons a cerca de 49.000 daltons), e um ou mais polímeros solúveis em água secundários tendo um peso molecular maior que cerca de 60.000 daltons; e, opcionalmente, (iii) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

[0068] Exemplos de um ou mais primeiros polímeros solúveis em água são selecionados do grupo que consiste em hidroxipropil celulose (HPC), hidroxietil celulose, hidroxipropil metilcelulose (HPMC), carboximetil celulose, metil celulose e misturas dos mesmos, incluindo misturas do mesmo polímero com diferentes pesos moleculares.

[0069] Exemplos de um ou mais segundos polímeros solúveis em água são selecionados do grupo que consiste em hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, carboxi metilcelulose, metilcelulose e misturas dos mesmos, incluindo misturas do mesmo polímero com diferentes pesos moleculares. O óxido de polietileno (PEO) também pode estar presente aqui como um segundo polímero solúvel em água ou pode ser descrito separadamente a seguir nas composições de filme farmacêutico como um exemplo de um transportador farmaceuticamente aceitável, ou mais particularmente, como um agente mucoadesivo.

[0070] Em uma modalidade, a razão em peso do referido primeiro polímero solúvel em água para o(s) segundo(s) polímero(s) solúvel(is) em água (incluindo PEO quando presente no filme) em toda a composição do filme é de cerca de 2:1 a cerca de 1:50, por exemplo cerca de 1:1 a cerca de 1:40, incluindo cerca de 1:1, 1:2, 1:3, 1:5, 1:5, 1:6, 1:7, 1:8, 1:9, 1:10, 1:11, 1:12, 1:13, 1:14, 1:15, 1:16, 1:17, 1:18, 1:19, 1:20, 1:21, 1:22, 1:23, 1:24, 1:25, 1:26, 1:27, 1:28, 1:29, 1:30, 1:31, 1:32, 1:33, 1:34, 1:35, 1:36, 1:37, 1:38, 1:39, 1:40.

[0071] Em uma outra modalidade, a razão em peso do referido primeiro polímero solúvel em água para o(s) segundo(s) polímero(s) solúvel(is) em água (incluindo PEO quando presente no filme) em toda a composição do filme é de cerca de 1:10 a cerca de 1:30 , cerca de 1:15 a cerca de 1:25 ou cerca de 1:15 a cerca de 1:20. Em certos aspectos, uma razão de cerca de 1:15 a cerca de 1:20 fornece efeitos funcionais benéficos.

[0072] Exemplos de outros polímeros solúveis em água que podem ser incluídos no filme com o primeiro polímero solúvel em água / segundo polímero solúvel em água ou substituir esse(s) polímero(s) incluem povidona (polivinilpirrolidona), copovidona (copolímeros de N-

vinil-2-pirrolidona e acetato de vinil), álcool polivinílico, polietileno glicol, ácido poliacrílico, copolímero de metilmetacrilato, copolímeros de carboxivinil, polidextrose, pululano, carboximetil celulose, alginato de sódio, quitosana, goma xantana, goma tragancanto, goma guar, goma de acácia, goma arábica, amido, carragenina, gelatina e misturas dos mesmos.

[0073] O componente de polímero solúvel em água , incluindo os transportadores de polímero solúvel em água quando presentes, pode compreender convenientemente cerca de 40% a cerca de 99,8%, cerca de 50% a cerca de 99,7%, cerca de 60% a cerca de 99,6% da composição do filme, com base no peso do filme com base no peso seco.

[0074] Em um aspecto, o componente de polímero para a composição de filme compreende um primeiro polímero solúvel em água presente em uma quantidade de cerca de 2% a cerca de 15% em uma base de peso seco do componente de polímero (por exemplo, cerca de 3% a cerca de 8% p / p do peso total do filme). Este polímero solúvel em água pode convenientemente ter um peso molecular de cerca de 5.000 daltons a cerca de 49.000 daltons. Exemplos de tais polímeros solúveis em água adequados incluem aqueles selecionados do grupo que consiste em hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, hidroxipropil metilcelulose, carboximetil celulose, metil celulose e misturas dos mesmos.

[0075] Em um outro aspecto, a hidroxipropil celulose de baixo peso molecular pode estar presente no filme em cerca de 3% a cerca de 8% p/p do peso total do filme.

[0076] Em um outro aspecto, o um ou mais segundos polímeros solúveis em água (incluindo transportadores de polímero solúveis em água, como óxido de polietileno) podem, por exemplo, estar presentes em uma quantidade de cerca de 50 a cerca de 98 por cento em peso com base no peso seco do componente de polímero. Cada um dos um ou mais segundos polímeros solúveis em água tem um peso molecular superior a 60.000 daltons; por exemplo, de cerca de 90.000 daltons a cerca de 1.500.000 daltons, especialmente quando o polímero é selecionado do grupo que consiste em óxido de polietileno, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, carboxi metilcelulose, metilcelulose e misturas dos mesmos.

[0077] Em um aspecto, o um ou mais segundos polímeros solúveis em água podem estar juntos no filme em cerca de 25% a cerca de 40% p/p do peso total do filme quando o um ou mais segundos polímeros solúveis em água cada um tem um peso molecular de cerca de

90.000 daltons a cerca de 200.000 daltons e / ou de cerca de 200.000 daltons a cerca de

500.000 daltons, e o polímero é selecionado do grupo que consiste em hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, carboxi metilcelulose, metil celulose e misturas dos mesmos.

[0078] Em outro aspecto, um óxido de polietileno pode estar presente no filme em cerca de 50% a cerca de 60%p/p do peso total do filme.

[0079] Em uma modalidade, o componente de polímero para a composição do filme consiste em um polímero de baixo peso molecular, solúvel em água (por exemplo, tendo um peso molecular inferior a cerca de 60.000 daltons) e um ou mais polímeros de alto peso molecular (por exemplo, tendo um peso molecular superior a cerca de 60.000, até cerca de 1.500.000 daltons quando um óxido de polietileno está incluído na mistura de polímero ou até cerca de

500.000 daltons quando um óxido de polietileno não está incluído na mistura de polímero). Esta combinação de polímeros, especialmente quando os polímeros são uma combinação de hidroxipropil celulose e óxido de polietileno, confere certas vantagens à resistência à tração e farmacocinética da composição do filme.

[0080] Em um aspecto, a presente divulgação fornece uma composição de filme finoque compreende, por exemplo consiste essencialmente em: (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um componente de polímero que consiste em um ou mais polímeros solúveis em água: e (iii) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

[0081] Em um modalidade, a presente divulgação fornece uma composição de filme fino que compreende, por exemplo consiste essencialmente em: (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um componente de polímero que consiste em: (a) um ou mais primeiros polímeros solúveis em água (por exemplo, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, carboxi metilcelulose, metilcelulose e misturas dos mesmos ) com um peso molecular de cerca de

5.000 daltons a cerca de 49.000 daltons, por exemplo, em cerca de 2 a cerca de 15 por cento em peso com base no peso seco do componente total do polímero; e (b) um ou mais segundos polímeros solúveis em água (por exemplo , óxido de polietileno, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, carboxi metilcelulose, metilcelulose e misturas dos mesmos) com um peso molecular superior a 60.000 daltons, tal como superior a 100.000 daltons, por exemplo em cerca de 50 a cerca de 98 por cento em peso com base no peso seco do componente de polímero total; e (iii) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

[0082] O peso molecular de hidroxipropil celulose, quando presente no filme da presente divulgação, pode ser variado e pode estar presente tanto como um polímero solúvel em água de baixo peso molecular e como um ou mais polímeros solúveis em água de alto peso molecular. Em algumas modalidades, o peso molecular pode ser inferior a cerca de 60.000 daltons (por exemplo, cerca de 5.000 daltons a cerca de 49.000 daltons). Em outras modalidades, o peso molecular pode estar na faixa de cerca de 90.000 daltons a cerca de

200.000 daltons. Em ainda outras modalidades, o peso molecular pode estar na faixa de cerca de 200.000 daltons a cerca de 500.000 daltons.

[0083] Hidroxipropil celulose, quando parte da composição do filme incluindo óxido de polietileno, pode estar convenientemente presente na faixa de cerca de 10% a cerca de 90% em peso com base no peso seco do componente de polímero, por exemplo, cerca de 20% a cerca de 80% em peso com base no peso seco do componente de polímero, por exemplo, cerca de 20% a cerca de 50% em peso com base no peso seco do componente de polímero, por exemplo, cerca de 25% a cerca de 45% em peso com base no peso seco do componente de polímero.

[0084] O peso molecular do óxido de polietileno, quando presente no filme da presente divulgação, também pode ser variado. Em algumas modalidades, um óxido de polietileno de alto peso molecular solúvel em água pode ser usado, por exemplo, para aumentar a mucoadesividade do filme. Em certas modalidades, o peso molecular pode variar de cerca de 100.000 daltons a cerca de 1.500.000 daltons, incluindo cerca de 100.000, 200.000,

300.000, 600.000, 900.000 ou 1.000.000 daltons. Em algumas modalidades, pode ser desejável usar uma combinação de óxido de polietileno tendo um peso molecular de cerca de 600.000 daltons a cerca de 900.000 daltons com óxido de polietileno tendo um peso molecular de cerca de 100.000 daltons a cerca de 300.000 daltons no componente de polímero.

[0085] O óxido de polietileno, quando parte da composição do filme, pode estar convenientemente presente na faixa de cerca de 30% a cerca de 90% em peso com base no peso seco do componente de polímero total, por exemplo, cerca de 40% a cerca de 85% em peso com peso seco com base no componente de polímero, por exemplo, cerca de 55% a cerca de 80% em peso com base no peso seco do componente de polímero.

[0086] Essas composições de filme podem conter a droga dispersa dentro do filme ou microdepositada sobre uma superfície do filme. Quando microdepositada na superfície de um filme "placebo", a droga pode ser convenientemente adicionada como parte de uma composição de dexmedetomidina como uma ou mais gotas em um transportador líquido, como um solvente (por exemplo, um álcool como o etanol), opcionalmente juntamente com um ou mais (por exemplo, dois) polímeros solúveis em água e / ou transportadores farmaceuticamente aceitáveis. Polímeros solúveis em água adequados incluem (1) um polímero solúvel em água de baixo peso molecular, por exemplo, um polímero solúvel em água de baixo peso molecular tendo um peso molecular inferior a cerca de 60.000 daltons (por exemplo, um peso molecular de cerca de 5.000 daltons a cerca de 49.000 daltons e opcionalmente (2) um ou mais (por exemplo, um ou dois) polímeros solúveis em água de alto peso molecular, por exemplo, um polímero solúvel em água de alto peso molecular com um peso molecular superior a cerca de 60.000 daltons (por exemplo, peso molecular de cerca de 60.000 daltons a cerca de 150.000 daltons, como hidroxipropil celulose (77.000 MW), hidroxipropil celulose (80.000 MW), hidroxipropil celulose (90.000 MW), ou hidroxipropil celulose (140.000 MW)) e / ou um alto peso molecular, polímero solúvel em água com um peso molecular superior a cerca de 60.000 daltons (por exemplo, um peso molecular de cerca de 200.000 daltons a cerca de 900.000 daltons, como hidroxipropil celulose (340.000 MW), hidroxipropil celulose (370.000 MW), óxido de polietileno (200.000 MW) ou óxido de polietileno (600.000 MW)). Cada polímero solúvel em água pode ser selecionado independentemente do grupo que consiste em hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, óxido de polietileno e metil celulose, por exemplo, hidroxipropil celulose e / ou óxido de polietileno.

[0087] Em um aspecto, a composição de dexmedetomidina compreende cloridrato de dexmedetomidina, um polímero de baixo peso molecular que é hidroxipropil celulose e um ou dois polímeros de alto peso molecular que são cada um hidroxipropil celulose em um solvente de etanol.

[0088] Em um aspecto, a composição de dexmedetomidina compreende hidroxipropil celulose (40.000 MW) e um ou ambos de hidroxipropil celulose (140.000 MW) e hidroxipropil celulose (370.000 MW).

[0089] Em um aspecto, a composição de dexmedetomidina compreende apenas duas hidroxipropil celuloses, nomeadamente hidroxipropil celulose (40.000 MW) e hidroxipropil celulose (140.000 MW).

[0090] Em outros aspectos, a composição de dexmedetomidina pode ser adicionada como uma ou mais gotas em uma solução à base de etanol, opcionalmente contendo um agente de neutralização de pH, como hidróxido de sódio.

[0091] A viscosidade da solução / suspensão de deposição pode variar de cerca de 6 cps a cerca de 3.700 cps conforme medido a 25◦C usando um viscosímetro Brookfield com um pequeno adaptador de amostra. Como um exemplo, pode variar de cerca de 5 cps a cerca de 500 cps, cerca de 6 cps a cerca de 200 cps, cerca de 6 cps a cerca de 100 cps ou cerca de 6 cps a cerca de 50 cps. Em um aspecto da presente divulgação, a viscosidade da composição de dexmedetomidina é de cerca de 6 cps a cerca de 20 cps a 25◦C e uma taxa de cisalhamento de cerca de 7 (1/s). A composição de deposição pode estar em qualquer forma, incluindo como uma solução, emulsão, suspensão ou dispersão.

[0092] Após a secagem para remover o solvente, o filme compreende um substrato de filme (por exemplo, um placebo) com a composição de dexmedetomidina conforme descrito anteriormente, mas sem solvente depositado (por exemplo, microdepositada) na superfície do substrato de filme. A composição seca pode cobrir toda a superfície do substrato de filme ou apenas parte da superfície do substrato de filme. Em um aspecto, a composição aparece como uma ou mais gotas contendo droga distintas na superfície do substrato de filme. Alternativamente, o stenciling pode ser usado para alcançar uma ou mais regiões definidas e distintas de composição contendo droga na superfície do substrato de filme.

[0093] Em um aspecto, a divulgação fornece um produto de filme seco compreendendo um substrato de filme com uma ou mais gotas contendo drogas distintas na superfície do substrato de filme, em que cada gota contendo droga compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, e hidroxipropil celulose de dois pesos moleculares: hidroxipropil celulose (40.000 MW) disponível como HPC-SSL e hidroxipropil celulose (140.000 MW) comercializado sob o nome comercial de KlucelTM Tipo JF NF e em que o substrato de filme compreende hidroxipropil celulose de três pesos moleculares: hidroxipropil celulose (40.000 MW), hidroxipropil celulose (140.000 MW) e hidroxipropil celulose (370.000 MW) comercializados sob o nome comercial de KlucelTM Tipo GF NF. Em um aspecto, o substrato de filme também compreende óxido de polietileno (600.000 MW) disponível sob o nome de Sentry Polyox WSR 205 LEO NF.

[0094] Em um aspecto, o filme compreende uma composição de deposição (também referida aqui como uma "composição de dexmedetomidina") compreendendo: (i) cloridrato de dexmedetomidina, presente em cerca de 9% a cerca de 50% p / p da composição de deposição, por exemplo, cerca de 15 % a cerca de 25% p / p da composição de deposição; (ii) hidroxipropil celulose (40.000 MW), presente em cerca de 5% a cerca de 85% p / p da composição de deposição; (iii) hidroxipropil celulose (140.000 MW) presente em cerca de 5% a 85% p / p da composição de deposição; e (iv) hidroxipropil celulose (370.000 MW) presente em cerca de 0% a cerca de 65% p / p da composição de deposição. O filme também compreende uma matriz de polímero, em que a matriz de polímero compreende: (i) hidroxipropil celulose (40.000 MW) presente em cerca de 3% a cerca de 40% p / p da matriz de polímero; (ii) hidroxipropil celulose (140.000 MW) presente em cerca de 3% a cerca de 40% p / p da matriz de polímero; (iii) hidroxipropil celulose (370.000 MW) presente em cerca de 0% a cerca de 30% p / p da matriz de polímero, e (iv) óxido de polietileno (600.000 MW) presente em cerca de 55% a cerca de 75% p / p da matriz de polímero.

[0095] A divulgação também fornece uma formulação de filme monolítico para administração sublingual. O filme compreende uma composição de deposição que compreende: (i) cloridrato de dexmedetomidina, presente em cerca de 1% a cerca de 50% p / p da composição total; (ii) hidroxipropil celulose (40.000 MW), presente em cerca de 2% a cerca de 30% p / p da composição total; (iii) hidroxipropil celulose (140.000 MW) presente em cerca de 2% a cerca de 30% p / p da composição total; (iv) hidroxipropil celulose (370.000 MW) presente em cerca de 10% a cerca de 50% p / p da composição total, (v) óxido de polietileno (600.000 MW) presente em cerca de 40% a cerca de 75% p / p da composição total e (vi) opcionalmente outros transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

[0096] Em certos aspectos, os filmes divulgados neste documento combinam vários tipos de hidroxipropil celulose (HPC) para fornecer um filme com propriedades vantajosas. Por exemplo, a composição do filme pode conter dois ou três de hidroxipropil celulose (40.000 MW), hidroxipropil celulose (140.000 MW) e hidroxipropil celulose (370.000 MW) em combinação. Em certas modalidades, o óxido de polietileno (600.000 MW) é incluído com esses tipos de HPC quando parte de um filme monolítico.

[0097] Em certas composições de filme, uma hidroxipropil celulose de baixo peso molecular (por exemplo, 40.000 MW) está presente em cerca de 3% a cerca de 8% (por exemplo, cerca de 5%) p / p do peso total do filme, uma hidroxipropil celulose de alto peso molecular (por exemplo, 140.000 MW) está presente em cerca de 3% a cerca de 8% (por exemplo, cerca de 5%) p / p do peso total do filme, uma hidroxipropil celulose de alto peso molecular (por exemplo, 370.000 MW) está presente em cerca de 20% a cerca de 40% p / p do peso total do filme, e um óxido de polietileno (por exemplo, 600.000 MW) está presente em cerca de 40% a cerca de 70%, (por exemplo, cerca de 50% a cerca de 60%) p/p do peso total do filme. Em um aspecto, os dois polímeros solúveis em água de alto peso molecular estão juntos presentes em cerca de 25% a cerca de 40% p/p do peso total do filme.

[0098] A seleção e a proporção de polímeros solúveis em água podem ser feitas para efetuar a dissolução completa da composição do filme em fluidos da mucosa oral dentro de segundos a minutos, por exemplo, em cerca de 0,25 minuto a cerca de 15 minutos, garantindo assim a distribuição de uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma através da mucosa oral. Por exemplo, as composições de filme podem residir na região sublingual da boca até cerca de 15 minutos, até cerca de 10 minutos, ou até cerca de 5 minutos, incluindo por um período de cerca de 30 segundos a cerca de 15 minutos, cerca de 1 minuto a cerca de 10 minutos, ou cerca de 1 minuto a cerca de 5 minutos.

[0099] A cesta padrão ou aparelho de pás descrito em qualquer farmacopeia pode ser usado para testes de dissolução in vitro . A seleção do meio de dissolução dependerá essencialmente das condições da pia e da dose mais alta de droga. A temperatura do meio de dissolução deve ser mantida a 37 ± 0,5°C e rpm a 50 (ver Bala et al., em Int J Pharm Investigation, vol. 3(2), páginas 67-76).

[0100] Os filmes aqui divulgados têm várias vantagens funcionais para promover o início rápido do efeito da droga. Em certos aspectos, as composições de filmes finos da divulgação têm um tempo de desintegração (DT) de cerca de 15 segundos a cerca de 180 segundos, cerca de 15 segundos a cerca de 160 segundos, cerca de 25 segundos a cerca de 150 segundos, cerca de 15 segundos a cerca de 140 segundos, cerca de 15 segundos a cerca de 120 segundos, cerca de 40 segundos a cerca de 120 segundos, cerca de 50 segundos a cerca de 120 segundos, por exemplo cerca de 120 segundos, quando aplicado sublingualmente.

Um tempo de desintegração neste período fornece o início ideal dos efeitos da droga.

[0101] Em outros certos aspectos, as composições de filme fino da invenção têm propriedades de mucoadesão que fornecem benefícios práticos de localização do filme na localização sublingual e redução ou prevenção da remoção eficaz antes da dissolução. Esta qualidade é particularmente vantajosa em um ambiente clínico com um sujeito agitado. Assim, em certos aspectos, as composições de filme fino têm uma força de mucoadesão (a força de mucoadesão ou resistência ao cisalhamento) de cerca de 50g ou superior, cerca de 100g ou superior, cerca de 200g ou superior, cerca de 300g ou superior, cerca de 400g ou superior, cerca de 500g ou superior, cerca de 600g ou superior, cerca de 700g ou acima, cerca de 800g ou superior, cerca de 900g ou superior, cerca de 1.000g ou superior. Em certos aspectos, a força de mucoadesão está na faixa de cerca de 300g a cerca de 4000g, cerca de 500g a cerca de 3000g, ou cerca de 1.000g a cerca de 2000g.

[0102] A resistência à ruptura do filme também contribui para a distribuição de droga. Certas composições de filme fino da invenção têm uma resistência à ruptura igual ou superior a 50g, 100g, 200g, 300g, 400g, 500g, 600g, 700g, 800g, 900g, 1.000g, 1100g, 1200g, 1300g, 1400g, 1500g, 1600g, 1700g, 1800g, 1900g, 2.000 g, 2.500g, 3.000g, 3.500g, 4.000g,

4.500g, 5.000g, 5.500g, 6.000g, 6.500g, 7.000g, 7.500g, 8.000g, 8.500g, 9.000g, 9.500g ,

10.000g ou 15.000g. Por exemplo, a resistência à ruptura pode estar em uma faixa de cerca de 200g a cerca de 15.000 g, cerca de 300 g a cerca de 10.000 g, ou 400 g a cerca de 5.000 g. Transportadores farmaceuticamente aceitáveis

[0103] As composições de filme podem compreender ainda um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis que incluem, mas não estão limitados a, transportadores líquidos, aromatizantes, edulcorantes, agentes refrescantes, antioxidantes, agentes de ajuste de pH, intensificadores de permeação, agentes mucoadesivos, plastificantes, agentes de volume, tensoativos / solubilizantes não iônicos, estabilizantes, agentes antiespuma, cores ou semelhantes. Em certas modalidades, as composições de filme são substancialmente livres de tampão acídico ou outros agentes acídico. Transportadores líquidos

[0104] De acordo com um aspecto, o transportador farmaceuticamente aceitável inclui um transportador líquido. O transportador líquido compreende um ou mais solventes úteis na preparação da matriz de polímero (contendo droga ou placebo) e composição de deposição na composição do filme. Em algumas modalidades, o solvente pode ser água. Em algumas modalidades, o solvente pode ser um solvente orgânico polar incluindo, mas não se limitando a, etanol, isopropanol, acetona, butanol, álcool benzílico e misturas dos mesmos. Em algumas modalidades, o solvente pode ser um solvente orgânico não polar, tal como cloreto de metileno, tolueno, acetato de etil e misturas dos mesmos. Certos solventes são álcoois, especialmente etanol, água e misturas dos mesmos.

[0105] Desejavelmente, o teor de solvente na matriz de polímero úmido é pelo menos cerca de 30% em peso do peso úmido total da composição de filme total antes da secagem. A composição de filme seco subsequente conterá desejavelmente menos que cerca de 10% em peso de solvente, mais desejavelmente menos que cerca de 8% em peso de solvente, ainda mais desejavelmente menos que cerca de 6% em peso de solvente e mais desejavelmente menos que cerca de 2% em peso de solvente. Aromas / edulcorantes / agentes refrescantes

[0106] Pode ser benéfico adicionar um edulcorante, agente aromatizante, agente refrescante, agente de mascaramento de sabor ou uma combinação dos mesmos às composições de filme para melhorar o sabor da composição de filme.

[0107] Os sabores podem ser escolhidos entre líquidos aromatizantes naturais e sintéticos. Uma lista ilustrativa de tais agentes inclui óleos voláteis, óleos aromáticos sintéticos, aromáticos aromatizantes, óleos, líquidos, oleorresinas ou extratos derivados de plantas, folhas, flores, frutos, caules e combinações dos mesmos. Uma lista representativa não limitativa de exemplos inclui óleos de menta, cacau e óleos cítricos, como limão, laranja, uva, lima e toranja e essências de frutas, incluindo maçã, pera, pêssego, uva, morango, framboesa, cereja, ameixa, abacaxi, damasco ou outros sabores de frutas.

[0108] Certos sabores ou agentes aromatizantes incluem sabores naturais e artificiais. Estes aromatizantes podem ser escolhidos a partir de óleos aromáticos sintéticos e aromáticos aromatizantes e / ou óleos, resinas de óleo e extratos derivados de plantas, folhas, flores, frutas e assim por diante, e combinações dos mesmos. Os óleos aromáticos não limitativos incluem: óleo de hortelã, óleo de canela, óleo de hortelã-pimenta, óleo de cravo, óleo de louro, óleo de tomilho, óleo de folha de cedro, óleo de noz-moscada, óleo de sálvia e óleo de amêndoas amargas. Também são úteis aromas de frutas artificiais, naturais ou sintéticos, como baunilha, chocolate, café, cacau e óleo cítrico, incluindo limão, laranja, uva, lima e toranja, e essências de frutas, incluindo maçã, pêra, pêssego, morango, framboesa, cereja,

ameixa, abacaxi, damasco ou semelhantes. Esses aromatizantes podem ser usados individualmente ou em combinação. Os sabores comumente usados incluem balas como hortelã-pimenta, baunilha artificial, derivados de canela e vários sabores de frutas, sejam empregados individualmente ou em combinação. Aromatizantes, tais como aldeídos e ésteres, incluindo cinamilacetato, cinamaldeído, citral, dietilacetal, di-hidrocarvil acetato, formato de eugenil, p-metilanisol ou semelhantes, também podem ser usados. Outros exemplos de aromatizantes de aldeído incluem, mas não estão limitados a acetaldeído (maçã); benzaldeído (cereja, amêndoa); cinamaldeído (canela); citral, isto é, alfa citral (limão, lima); neral, isto é, beta citral (limão, lima); decanal (laranja, limão); etil vanilina (baunilha, creme); heliotropina, isto é, piperonal (baunilha, creme); vanilina (baunilha, creme); alfa-amil cinamaldeído (sabores frutados picantes); butiraldeído (manteiga, queijo); valeraldeído (manteiga, queijo); citronelal (modifica, muitos tipos); decanal (frutas cítricas); aldeído C-8 (frutas cítricas); aldeído C-9 (frutas cítricas); aldeído C-12 (frutas cítricas); 2- etilbutiraldeído (frutos de baga); hexenal, isto é, trans-2 (frutos de baga); tolil aldeído (cereja, amêndoa); veratraldeído (baunilha); 12,6-dimetil-5-heptenal, isto é melonal (melão); 2 dimetiloctanal (fruta verde); e 2-dodecenal (cítrico, tangerina); cereja; uva e misturas dos mesmos. Em uma modalidade, o sabor é um aroma de óleo de hortelã-pimenta disponível como óleo de hortelã-pimenta, NF.

[0109] A quantidade de agente aromatizante empregada é normalmente uma questão de preferência, sujeita a fatores como tipo de sabor, sabor individual e intensidade desejada. A quantidade pode ser variada para se obter o resultado desejado no produto final. Tais variações estão dentro das capacidades dos versados na técnica, sem a necessidade de experimentação indevida. Em geral, quantidades de cerca de 0,1% a cerca de 30% em peso podem ser usadas nos filmes para fornecer aromatizante.

[0110] Os edulcorantes adequados incluem edulcorantes naturais e artificiais. Exemplos não limitativos de edulcorantes adequados incluem, por exemplo: agentes edulcorantes solúveis em água, como monossacarídeos, dissacarídeos e polissacarídeos, como xilose, ribose, glicose (dextrose), manose, galactose, frutose (levulose), sacarose (açúcar), xarope de milho com alto teor de frutose, maltose, açúcar invertido (uma mistura de frutose e glicose derivada da sacarose), amido parcialmente hidrolisado, sólidos de xarope de milho e di-hidrocalconas; edulcorantes artificiais solúveis em água, tais como os sais de sacarina solúveis, ou seja, sais de sacarina de sódio ou cálcio, sais de ciclamato, sal de sódio, amônio ou cálcio de 3,4-di-

hidro-6-metil-1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-dióxido, sal de potássio de 3,4-di-hidro-6-metil- 1,2,3-oxatiazina-4-ona-2,2-dióxido (acessulfame-K), a forma de ácido livre de sacarina ou semelhantes; edulcorantes à base de dipeptídeo, como edulcorantes derivados de ácido L- aspártico, como éster metílico de L-aspartil-L-fenilalanina (aspartame), L-alfa-aspartil-N- (2,2,4,4-tetrametil-3-tietanil)-D-alaninamida hidratado, ésteres metílicos de L-aspartil-L- fenilglicerina e L-aspartil-L-2,5,di-hidrofenilglicina, L-aspartil-2,5-di-hidro-L-fenilalanina, L-aspartil-L-(1-ciclo-hexien)-alanina ou semelhantes; edulcorantes solúveis em água derivados de edulcorantes solúveis em água de ocorrência natural, tais como derivados clorados de açúcar comum (sacarose), conhecidos, por exemplo, como sucralose; e edulcorantes à base de proteínas, como thaurnatoccous danielli (Thaurnatin I e II), edulcorantes de alta intensidade de ocorrência natural, como Lo Han Kuo, estévia, esteviosídeos, monelina e glicirrizina. Em uma modalidade, o edulcorante é a sucralose.

[0111] Os agentes refrescantes, também chamados de agentes de resfriamento, são substâncias químicas que ativam os receptores sensíveis ao frio, criando uma sensação de frio. Os agentes refrescantes que podem ser adicionados às composições do filme incluem mentol, timol, cânfora e eucaliptol. Em uma modalidade, o agente refrescante é mentol.

[0112] Agentes aromatizantes, adoçantes e agentes refrescantes podem ser adicionados em quantidades convencionais, geralmente até uma quantidade total de cerca de 0,01% a cerca de 10% do peso do filme em uma base de peso seco, por exemplo, de cerca de 0,1% a cerca de 7% do peso do filme com base no peso seco, por exemplo, cerca de 0,1% a cerca de 5% com base no peso do filme com base no peso seco.

[0113] Outros agentes para mascarar o sabor incluem, por exemplo, polímeros, óleos ou ceras. Em uma modalidade, a dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é revestido com um agente de mascaramento de sabor antes da formulação das composições de filme.

[0114] Em algumas modalidades, se um agente de mascaramento de sabor for usado para revestir o ingrediente ativo, ele pode estar presente em uma quantidade de cerca de 5% a cerca de 80% em peso da partícula ou grânulo contendo o ingrediente ativo. Em outra modalidade, o agente de mascaramento de sabor está presente em uma quantidade de cerca de 25% a cerca de 35% em peso da partícula ou grânulo contendo o ingrediente ativo. O carregamento preciso do ingrediente ativo na partícula ou grânulo revestido com máscara de sabor é uma função de muitos parâmetros, incluindo a forma específica do ingrediente ativo usado (ou seja, base livre ou sal do mesmo), o revestimento e quaisquer sabores presentes na partícula ou grânulo ou na matriz de polímero formador de filme.

[0115] Dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode ser mascarado de sabor com os agentes de mascaramento de sabor descritos acima por uma variedade de técnicas. Técnicas de revestimento úteis incluem, mas não estão limitadas a, revestimento de leito fluidizado, revestimento por congelamento por pulverização, revestimento por aglomeração ou granulação, revestimento por aprisionamento, revestimento por coacervação, revestimento por infusão, revestimento por rotação, revestimento por troca iônica ou semelhantes. Antioxidantes

[0116] As composições de filme podem utilizar vantajosamente um antioxidante ou eliminador de oxigênio para prevenir ou reduzir a degradação oxidativa da dexmedetomidina ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma antes do uso. Exemplos de eliminadores de oxigênio ou antioxidantes que melhoram substancialmente a estabilidade a longo prazo da composição do filme contra a degradação oxidativa incluem sais de sulfito, tais como sulfito de sódio, bissulfito de sódio, metabissulfito de sódio e sais análogos de potássio e cálcio.

[0117] Uma quantidade adequada do sal de sulfito (por exemplo, sulfito de sódio) é de até cerca de 5%, por exemplo, cerca de 0,001% a cerca de 2% com base no peso da composição de filme em uma base de peso seco. Agentes de ajuste de pH / agentes de neutralização de pH

[0118] A absorção de dexmedetomidina ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma através da mucosa oral pode aumentar quando em um microambiente alcalino. Como exemplo, isso pode ser alcançado quando as composições de filme são mantidas a um pH acima de 6, de cerca de 6 a cerca de 9, ou cerca de 6,5 a cerca de 8. Em algumas modalidades, o filme pode incluir uma substância alcalina que aumenta o pH do produto de filme. Exemplos não limitativos de agentes de ajuste de pH / neutralização de pH incluem bicarbonatos (por exemplo, bicarbonato de sódio), citratos (por exemplo, citrato de potássio), carbonatos (por exemplo, carbonato de cálcio), lactatos (por exemplo, lactato de sódio), acetatos (por exemplo, acetato de cálcio), tampão alcalino (por exemplo, glicina), hidróxido de sódio, cloreto de sódio ou semelhantes.

[0119] Um tampão alcalino, como glicina, é um exemplo de um agente de neutralização de pH.

[0120] Os agentes de ajuste de pH / agentes de neutralização de pH podem ser adicionados à composição do filme em quantidades eficazes para estabilizar o pH dentro da faixa de pH desejada. Uma quantidade adequada de agente de ajuste de pH / neutralizador de pH presente na composição de filme inclui, por exemplo, até cerca de 10%, por exemplo, cerca de 1% a cerca de 5% com base no peso da composição de filme em uma base de peso seco.

[0121] Por outro lado, foi demonstrado (Tabela 24 no Exemplo 2 a seguir; formulação comparativa 11) que a adição de um tampão acídico (por exemplo, tampão de lactato) e / ou agente acídico (por exemplo, ácido láctico) à composição do filme tem um efeito prejudicial na permeabilidade / difusão do ingrediente ativo através da mucosa oral. Agentes intensificadores de permeação

[0122] Para promover ainda mais a absorção de dexmedetomidina ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma através da mucosa oral e reduzir a quantidade de dexmedetomidina que é introduzida no trato gastrointestinal, pode ser vantajoso adicionar um agente intensificador de permeação (isto é, um intensificador de penetração) a uma composição de filme. Certos intensificadores de penetração eficazes que promovem a absorção de dexmedetomidina ou de um sal farmaceuticamente aceitável da mesma através da mucosa oral incluem álcoois. Um intensificador de penetração de álcool, tal como butanol, pode ser convenientemente adicionado à composição do filme em uma quantidade de até cerca de 10%, por exemplo, cerca de 0,1% a cerca de 5%, por exemplo, cerca de 1% a cerca de 3% com base no peso da composição do filme com base no peso seco. Agentes mucoadesivos

[0123] A fim de promover a adesão da composição do filme à mucosa oral, pode ser vantajoso adicionar um agente mucoadesivo a uma formulação do filme. Exemplos de agentes mucoadesivos que podem ser adicionados à composição do filme incluem, mas não estão limitados a, alginato de sódio, carboximetil celulose de sódio, goma guar, óxido de polietileno, hidroxietil celulose, hidroxipropil celulose, hidroxipropilmetil celulose, goma karya, metilcelulose, reteno, tragacanto e semelhantes. Um agente mucoadesivo é o óxido de polietileno, que pode ser convenientemente adicionado à composição do filme em uma quantidade de cerca de 20% a cerca de 90%, por exemplo, cerca de 40% a cerca de 70% com base no peso total da composição do filme em uma base de peso seco. Será entendido que os agentes mucoadesivos solúveis em água que são polímeros, como o óxido de polietileno,

também estão dentro da definição de um segundo polímero solúvel em água, conforme descrito anteriormente sob o termo "componente de polímero". Plastificantes

[0124] Os plastificantes podem ser vantajosamente empregados nas composições do filme, conforme necessário, para modificar adequadamente a flexibilidade do filme para facilitar o processamento e permitir que o filme se adapte facilmente à forma da parte da cavidade oral à qual o filme é aplicado. Os plastificantes que podem ser empregados de forma eficaz aqui incluem polietileno glicol, propileno glicol, citrato de tributil, citrato de trietil e glicerol. Dependendo do(s) polímero(s) formador(es) de filme selecionado(s) e outros componentes da formulação do filme, uma quantidade adequada de plastificante incluído na composição do filme pode ser tipicamente até cerca de 10%, por exemplo, cerca de 0,1% a cerca de 5%, por exemplo, cerca de 0,5 % a cerca de 5% com base no peso do filme em uma base de peso seco. Para certas aplicações, podem ser utilizados polietileno glicóis de alto peso molecular, incluindo óxido de polietileno. Agentes de volume

[0125] Agentes de volume (isto é, enchimentos) podem ser adicionados conforme desejado para aumentar o tamanho do produto de filme acabado para facilitar o processamento e a fabricação, ou para modificar as propriedades (por exemplo, aumentar ou diminuir o tempo de residência ou aumentar a rigidez) da formulação do filme. Enchimentos adequados que podem ser adicionados a uma composição de filme incluem amido, sais de cálcio, como carbonato de cálcio, e açúcares, como lactose, glicose, sacarose, manose, sorbitol, manitol, galactitol, sucralose, trealose e combinações dos mesmos. A quantidade de enchimento que pode ser convenientemente adicionada à formulação de filme é tipicamente até cerca de 25%, por exemplo, cerca de 0,5% a cerca de 20%, por exemplo, cerca de 1% a cerca de 15%, por exemplo, cerca de 2% a cerca de 10%, com base no peso da composição do filme com base no peso seco. Tensoativos / solubilizantes não iônicos

[0126] O filme tipicamente incorpora pelo menos um tensoativo / solubilizante não iônico incluindo, por exemplo, mas não limitado a, um poloxâmero, óleo de rícino polioxil hidrogenado, oxiestearatos de gliceril polietileno glicol, ésteres de ácido graxo gliceril poligliceril, ésteres de poligliceril e combinações dos mesmos. A quantidade de tensoativo(s) que pode ser adicionada à composição do filme é tipicamente até cerca de 5%, por exemplo,

cerca de 0,5% a cerca de 3%, por exemplo, cerca de 1% a cerca de 3% com base no peso da composição do filme em uma base de peso seco. Componentes antiespuma

[0127] Componentes antiespuma e / ou antiespumantes também podem ser usados em uma composição de filme. Esses componentes auxiliam na remoção de ar, como ar aprisionado, das composições de filme. Esse ar aprisionado pode levar a filmes não uniformes. Simeticona é um exemplo de um agente antiespuma e / ou antiespumante útil, embora outros agentes antiespuma e / ou antiespumante possam ser usados. Um agente antiespuma e / ou antiespumante, como simeticona, pode ser adicionado à composição do filme em uma quantidade de cerca de 0,01 % a cerca de 5,0%, mais desejavelmente de cerca de 0,05% a cerca de 2,5%, e mais desejavelmente de cerca de 0,1 % a cerca de 1,0% com base no peso da composição de filme em uma base de peso seco. Corantes

[0128] Os aditivos de cor que podem ser incluídos em uma composição de filme incluem alimentos, drogas e cores cosméticas (FD&C), drogas e cores cosméticas (D&C) ou drogas externas e cores cosméticas (Ext. D&C). Essas cores são tintas, suas lacas correspondentes e certos corantes naturais e derivados. Os lagos são corantes absorvidos pelo hidróxido de alumínio. Outros exemplos de aditivos de cor incluem corantes azo conhecidos, pigmentos orgânicos ou inorgânicos ou agentes corantes de origem natural. Certos exemplos de aditivos de cor são pigmentos inorgânicos, como óxidos de ferro ou titânio, adicionados em concentrações que variam de cerca de 0,001% a cerca de 10%, por exemplo, cerca de 0,01% a cerca de 3%, com base no peso da composição do filme em uma base de peso seco. Em uma modalidade, a cor usada para a composição de dexmedetomidina (isto é, a composição de depósito) é diferente da cor usada para o substrato do filme (por exemplo, o filme de placebo).

[0129] Uma cor do filme monolítico e do substrato do filme microdepositado é o verde esmeralda e está disponível como Fast Emerald Green Shade (06507). Uma cor da composição de dexmedetomidina (ou seja, a composição do depósito) é uma cor diferente da cor do substrato do filme, por exemplo, azul (disponível como FD&C Blue No. 1). FABRICAÇÃO DE COMPOSIÇÕES DE FILME:

[0130] As composições de filme podem ser preparadas conforme divulgado neste documento.

[0131] Em geral, um dos métodos de preparação de formulações de filme fino monolítico envolve fundir a formulação líquida como uma teia contínua na forma de rolos largos e longos em um substrato contínuo (por exemplo, papel ou forros de poliéster que podem ou não ter revestimentos de liberação) para formar o que às vezes é conhecido como rolo mestre. O processo de fabricação inclui a secagem da formulação líquida para remover solventes (aquosos e / ou não aquosos) para produzir o filme fino no substrato. Os rolos mestre assim formados são então convertidos em doses unitárias menores por meio do corte do rolo e do corte com molde de dose unitária individual. As doses unitárias são então transferidas do substrato de fabricação para a embalagem do produto primário.

[0132] Como um exemplo, a fundição de solvente pode ser convenientemente usada para preparar a matriz de filme de polímero. Se o ingrediente ativo for parte da matriz de filme de polímero, o ingrediente ativo, polímero(s) e outros ingredientes (por exemplo, transportadores) são misturados em um solvente antes de preparar a matriz de filme de polímero. Geralmente, um agitador de baixo cisalhamento pode ser usado para mistura em massa e transferência de calor eficiente, enquanto um homogeneizador em linha pode ser usado para dispersão de alto cisalhamento. O misturador é capaz de aplicar vácuo durante o processamento para eliminar o aprisionamento de bolhas de ar na mistura, que se manifestam como defeitos de filme durante o processo de revestimento subsequente. Os ingredientes podem ser adicionados ao misturador em qualquer ordem e, portanto, o processo não é limitado pela ordem de adição de cada ingrediente.

[0133] Durante o processo de revestimento, a mistura é transportada para a cabeça de revestimento por meio de uma bomba dosadora controlada para garantir a distribuição consistente do fluido. O revestimento pode utilizar uma cabeça de revestimento de lâmina sobre rolo, cabeça de revestimento de rolo reverso ou uma cabeça de revestimento de molde de fenda com base na técnica mais apropriada para a reologia do fluido e o substrato a ser revestido. Aqueles versados na técnica de processos de revestimento apreciam as várias técnicas e são capazes de determinar a técnica de revestimento apropriada com base nos parâmetros de filme necessários. Durante o processo de revestimento, o fluido é depositado em um revestimento removível e, em seguida, transportado através de um "túnel de secagem".

[0134] Durante o processo de secagem, o ar quente forçado é aplicado ao lado superior do revestimento, ao lado inferior do revestimento ou a qualquer combinação dos lados superior e inferior do revestimento para obter um filme que contenha menos ou igual ao nível de solvente residual especificado. Os fornos de secagem podem ser de qualquer comprimento, mas normalmente têm entre 2 e 10 metros de comprimento. Vários fornos de secagem podem ser organizados sequencialmente de modo que o revestimento úmido passe por vários fornos de secagem, cada um dos quais pode ser ajustado para diferentes temperaturas de secagem de pressões de ar. Durante o processo de secagem, o revestidor pode operar em velocidades de linha entre 0,25-5 metros / minuto e a velocidade da linha é ditada pela eficiência do processo de secagem e o nível de solvente residual especificado necessário para um produto de filme específico. Depois que o revestimento de filme sai do forno, ele é enrolado em um núcleo.

[0135] Além da fundição de solvente, outros exemplos para a preparação de uma matriz de filme de polímero incluem um método de fundição semissólida, método de extrusão de dispersão sólida, método de laminação, método de extrusão de fusão a quente e a combinação dos mesmos.

[0136] "Fundição" refere-se ao método no qual polímeros e ingredientes adicionais (incluindo o agente ativo) podem ser dissolvidos ou empastados em um solvente adequado, qualquer ar aprisionado é removido, a mistura resultante fundida em um substrato adequado e seca para remover o solvente para formar um filme (por exemplo, um filme fino). O filme é então cortado em qualquer formato e tamanho desejados.

[0137] Em uma modalidade do método de fundição de solvente, uma solução compreendendo um ou mais polímeros (e, opcionalmente, um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis adequados) é misturada com uma solução do ingrediente ativo (e quaisquer outros transportadores farmaceuticamente aceitáveis), qualquer ar aprisionado é removido (por exemplo, sob vácuo), e a mistura resultante lançada sobre um substrato adequado e seca para remover o solvente para formar um filme (por exemplo, um filme fino).

[0138] Em outra modalidade do método de fundição de solvente, todos os ingredientes da composição do filme são misturados em um solvente para produzir uma solução ou pasta, qualquer ar aprisionado é removido (por exemplo, sob vácuo) e a mistura resultante é fundida em um substrato adequado e seca para remover solvente para formar um filme (por exemplo, um filme fino).

[0139] Em uma outra modalidade, quando o ingrediente ativo é disperso dentro da matriz de polímero de filme (em oposição à deposição na superfície da matriz de polímero "placebo"),

o ingrediente ativo pode ser substancialmente uniformemente distribuído por toda a matriz de polímero.

[0140] Se, alternativamente, o ingrediente ativo estiver presente na superfície da matriz de filme de polímero, uma matriz de filme de polímero "placebo" (ou seja, sem droga) é inicialmente preparada como uma matriz de filme de polímero contínua e o ingrediente ativo como parte de uma composição adequada (a composição de dexmedetomidina) é diretamente depositada na superfície da matriz de filme de polímero contínuo seco. Em outra modalidade, uma matriz de polímero "placebo" é formada como uma teia contínua que é cortada em unidades individuais antes de depositar a composição de dexmedetomidina na superfície da matriz de polímero "placebo". Uma vantagem das composições de matriz microdepositadas e do método usado para prepará-las é que as doses unitárias finais são menos suscetíveis à variação na quantidade de dexmedetomidina presente do que pode ocorrer durante a preparação de filmes monolíticos contendo drogas convencionais. A microdeposição ajuda a garantir que um volume relativamente mais preciso e consistente de formulação e dexmedetomidina seja depositado. Outra vantagem das composições de matriz microdepositadas e do método usado para prepará-las é que diferentes doses podem ser produzidas a partir do mesmo rolo de substrato de filme. A dose depende do número de gotas que são aplicadas a uma determinada área do substrato ou a forma como o filme é cortado após a aplicação das gotas é um padrão consistente. Por outro lado, em filmes monolíticos contendo drogas, o processo só permite a preparação de unidades contendo a mesma dose de droga.

[0141] Em uma modalidade detalhada do método de fundição de solvente, uma solução compreendendo um ou mais polímeros (e, opcionalmente, quaisquer transportadores farmaceuticamente aceitáveis adequados) é preparada, qualquer aprisionado é removido com ar (por exemplo, sob vácuo) e a mistura resultante é fundida em um substrato adequado e seco para remover o solvente para formar um filme (por exemplo, um filme fino). Separadamente, o ingrediente ativo e quaisquer outros ingredientes necessários, por exemplo, transportador(es) farmaceuticamente aceitáveis e / ou componente de polímero, são dissolvidos / dispersos em um transportador líquido para formar uma solução ou pasta contendo o agente ativo. A solução ou pasta de agente ativo resultante é, então, depositada na superfície do filme previamente preparado (isto é, matriz de polímero “placebo”).

[0142] De acordo com certas modalidades exemplificativas, o método de depósito da solução ou pasta de agente ativo em uma matriz de polímero "placebo" é realizado por distribuição direta, conforme descrito em mais detalhes abaixo. Em certas modalidades exemplificativas alternativas, a distribuição direta também pode ser realizada com uma agulha ou conjunto de agulhas.

[0143] Métodos amplamente de depósito de um ingrediente ativo em uma matriz de polímero "placebo", de acordo com modalidades exemplificativas empregam a distribuição de um pequeno volume do ingrediente ativo, normalmente entre 1 µL a cerca de 5000 µL, 1 µL a cerca de 100 µL, 1 µL a cerca de 500 µL, 250 µL a cerca de 750 µL, alternativamente entre 500 µL a cerca de 1.000 µL, alternativamente entre 1 µL a cerca de 1.000 µL, alternativamente entre 500 µL a cerca de 1.500 µL, alternativamente entre 1.000 µL a cerca de 2.000 µL, alternativamente entre 1.500 µL a cerca de 2.500 µL, alternativamente entre

2.000 µL a cerca de 3.000 µL diretamente, alternativamente entre 2.500 µL a cerca de 3.500 µL, alternativamente entre 3.000 µL a cerca de 4.000 µL, alternativamente entre 3.500 µL a cerca de 4.500 µL, alternativamente entre 4.000 µL a cerca de 5.000 µL diretamente sobre a superfície da matriz de polímero “placebo”. Em algumas modalidades, todo o volume é dispensado em uma única etapa, embora para volumes totais superiores a 10 microlitros, pode ser desejável dispensar em série várias iterações de volumes menores adjacentes e / ou sobrepostos um ao outro (por exemplo, de forma linear) para formar a composição da matriz microdepositada.

[0144] A dexmedetomidina pode ser dispensada a partir de uma cabeça do dispensador por uma força que move o líquido do reservatório para dentro ou conectado à cabeça do dispensador para a superfície da matriz de polímero “placebo”. Isso pode ser obtido por bombeamento de deslocamento positivo através da cabeça de distribuição posicionada sobre a superfície da matriz de polímero “placebo”. A matriz de polímero "placebo" pode ser uma folha de filme de polímero contínua ou polímero de unidade única. A cabeça do distribuidor é tipicamente, não necessariamente, uma ponta tipo agulha do tipo usado nos processos de microdeposição acima mencionados.

[0145] A geometria de deposição de dexmedetomidina formada por dispensação direta de acordo com modalidades exemplificativas pode ser de qualquer tipo. Em algumas modalidades, a formulação ativa pode ser dispensada em uma forma circular, como ocorrerá expressando a formulação a partir de uma ponta cilíndrica em que a energia de superfície da superfície do substrato é uniforme. De acordo com outras modalidades, formas quadradas,

retangulares ou mesmo poligonais mais complexas podem ser empregadas. Isto pode ser obtido fornecendo uma cabeça de distribuição na qual a solução ou pasta de dexmedetomidina sai da cabeça e é fixada entre a cabeça e a superfície alvo para estabelecer a forma desejada. Assim, se a geometria da superfície da cabeça do dispensador mais próxima da matriz de polímero “placebo” for retangular, então o depósito retangular é gerado.

[0146] Alternativamente, uma dose unitária única pode ser formada por ciclos de distribuição menores repetidos de uma ou mais unidades de distribuição. Cada cabeça do dispensador pode ser conectada a um braço robótico que controla onde a formulação líquida de dexmedetomidina é depositada na matriz de polímero “placebo”. Alternativamente, a plataforma na qual a matriz de polímero "placebo" é montada pode ser motorizada para mover a matriz de polímero "placebo" conforme a formulação líquida de deposição está sendo dispensada a partir de uma cabeça de dispensador fixa. Essas configurações permitem variar o tamanho e a forma da dose conforme necessário.

[0147] Será apreciado que outras maneiras também podem ser empregadas para dispensar a formulação líquida de dexmedetomidina de várias geometrias. Por exemplo, a energia de superfície da matriz de polímero "placebo" pode ser modificada para resultar em melhor umedecimento pela formulação líquida de dexmedetomidina. Em uma modalidade, um tratamento de corona ou plasma usando uma máscara com aberturas da geometria a ser obtida fornece uma região bem definida na superfície da matriz de polímero "placebo" de energia de superfície aumentada que promove a migração de fluido para cobrir a área tratada. Em outra modalidade, a energia de superfície da formulação sendo distribuída pode ser modificada ou adaptada para atingir uma característica de fluxo desejada durante e após a distribuição. Em ainda outra modalidade, um dique ou quadro na geometria desejada é fornecido na matriz de polímero "placebo", seguido por dispensar a dexmedetomidina líquida da cabeça de distribuição para a área definida para gerar um depósito com uma geometria e uniformidade específicas. A composição de dexmedetomidina é depositada na superfície da matriz de polímero "placebo" dentro da área da estrutura em volume suficiente para preencher a área da estrutura na profundidade necessária. Esta técnica de estêncil permite que a matriz de polímero “placebo” forneça uma vedação periférica ao redor da camada ativa quando o filme é aplicado à mucosa. Isso pode evitar o vazamento do ingrediente ativo da periferia da camada ativa para a cavidade oral e ainda ajuda a garantir que toda a droga seja administrada pela via mucosa desejada.

[0148] Será apreciado que as características do fluido da formulação líquida de dexmedetomidina (a composição de dexmedetomidina) sendo distribuída podem impactar a capacidade de obter consistentemente uma distribuição uniforme do filme. Para dispensar por uma bomba de deslocamento positivo, a viscosidade do fluido da formulação de dexmedetomidina está, por exemplo, na faixa de 1 a 5.000 cps medida a 25◦C usando um viscosímetro Brookfield usando um pequeno adaptador de amostra. No entanto, a viscosidade particular da formulação de dexmedetomidina dentro desta faixa pode variar dependendo de uma variedade de fatores, dependendo das características da deposição a ser criada, incluindo como a formulação líquida é desejada para se comportar após ser dispensada no substrato, que por sua vez pode ser uma função de como uma geometria de filme particular deve ser obtida. Por exemplo, fixar a formulação de filme líquido de modo que não se espalhe além da área pretendida pode ser influenciado pela viscosidade do fluido, bem como por sua tensão superficial e pela energia superficial da matriz de polímero "placebo".

[0149] Normalmente, o método de fundição de solvente produz um filme com uma espessura de cerca de 20 micrômetros a cerca de 1.200 micrômetros, por exemplo, cerca de 50 micrômetros a cerca de 1.000 micrômetros, por exemplo, cerca de 70 micrômetros a cerca de 200 micrômetros. O filme seco pode ser cortado em tamanhos apropriados, tipicamente uma área de cerca de 1 centímetro quadrado a cerca de 15 centímetros quadrados (por exemplo, cerca de 1 cm2 a cerca de 3 cm2), para fornecer uma dose apropriada de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, por exemplo no tamanho de comprimento de cerca de 5 mm a cerca de 15 mm (por exemplo, 8,8 mm ± 0,5 mm) e largura de cerca de 10 mm a cerca de 30 mm (por exemplo, 22 mm ± 1,5 mm).

[0150] Em uma modalidade, a composição do filme é preparada por um método de deposição que resulta em um filme "placebo" tendo, na sua superfície, uma distribuição substancialmente não uniforme de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em certos aspectos, onde o processo de deposição requer ou se beneficia da secagem após a deposição, fornos de secagem e / ou ar quente forçado podem ser usados. A temperatura de secagem pode variar de cerca de 40oC a cerca de 80oC. A temperatura de secagem é ajustada de modo que o teor de umidade do filme seja de cerca de ≤ 5%. O tempo de secagem pode variar de cerca de 5 minutos a cerca de 180 minutos, por exemplo, cerca de 5 minutos a cerca de 60 minutos. Em algumas modalidades, o tempo de secagem pode ser de cerca de 30 minutos. Opcionalmente, um fluxo de ar suave e baixas temperaturas (~ 40-50°C) nos fornos de secagem podem ser usados. A reologia de fluido de uma formulação de deposição particular ditará os parâmetros de secagem particulares necessários. Em algumas modalidades, as condições de secagem podem incluir aquecimento a 70oC por 5 - 10 minutos. Cada unidade contém pelo menos um ponto de composição de microdeposição. A viscosidade da solução / suspensão de microdeposição (a composição de dexmedetomidina) pode variar de cerca de 6 cps a cerca de 3700 cps, quando medida a 25◦C usando um viscosímetro Brookfield com um pequeno adaptador de amostra. Por exemplo, a viscosidade é de cerca de 6 cps a cerca de 500 cps, cerca de 6 cps a cerca de 200 cps, cerca de 6 cps a cerca de 100 cps, cerca de 6 cps a cerca de 50 cps, ou cerca de 6 cps a cerca de 20 cps a 25◦C e uma taxa de cisalhamento de cerca de 7 (1 / s).

[0151] Se a deposição não exigir uma etapa de secagem, o processo pode continuar após a secagem inicial do substrato e durante o corte dos rolos mestre. Como o filme é de rede ampla, é possível que várias pistas de deposição possam ocorrer ao mesmo tempo. Também é contemplado que o processo de deposição pode ser realizado usando uma única pista.

[0152] Além disso, se a deposição não exigir secagem após a deposição, a máquina de embalagem pode ser equipada com uma estação de corte para controlar a largura do filme sendo processado. Esta é uma estação autônoma que pode funcionar em linha durante o processamento de unidades acabadas. A formulação pode ser depositada na superfície de um rolo de corte de placebo aplicando um único aparelho de deposição em linha na estação de corte. Uma faca de ar e um aquecedor de IR colocados em linha para soprar suavemente o ar sobre o filme após a deposição proporcionariam uma leve secagem da deposição, apesar da aplicação não requerer secagem. Isso reduz a quantidade de solvente remanescente na deposição, se necessário. Após a deposição, o filme é cortado e embalado como uma dose unitária.

[0153] Em outras modalidades, qualquer processo de secagem adequado pode ser aplicado, como o processo de secagem térmica. Outros métodos incluem secagem com ar forçada a gás em que o ar quente é soprado no depósito em alta velocidade para minimizar a camada limite e facilitar a transferência de massa, secagem em um forno de caixa e secagem IR, tudo a título de exemplo.

[0154] Os filmes embalados devem ser armazenados a uma temperatura controlada, por exemplo, cerca de 15-30oC.

[0155] Outro benefício da distribuição direta de doses unitárias individuais é a capacidade de secar a vácuo a composição de dexmedetomidina distribuída no filme de matriz de polímero. O uso da secagem a vácuo proporciona tempos de secagem mais rápidos em temperaturas mais baixas que, por sua vez, proporciona maior produtividade, baixo consumo de energia (menos calor) e melhor estabilidade do filme e da droga em função das temperaturas mais baixas. A secagem a vácuo também pode produzir uma melhor uniformidade de conteúdo e dosagem para o paciente, por reduzir o potencial de ar aprisionados ou defeitos de bolha. A produtividade aprimorada pode ser alcançada secando mais rapidamente em pressões mais baixas, bem como proporcionando a integração de outras etapas de conversão do produto como parte de uma sequência de processo geral em linha.

[0156] Um exemplo de método de deposição compreende as seguintes etapas: (i) preparar uma primeira composição compreendendo um componente de polímero e um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, incluindo um transportador líquido e, opcionalmente, outros transportadores farmaceuticamente aceitáveis; (ii) fundir o solvente do produto da etapa (i) para produzir uma matriz de polímero (matriz de polímero “placebo”); (iii) transportar a referida matriz de polímero através de um aparelho de secagem para formar uma matriz de polímero seca; (iv) preparar uma segunda composição compreendendo dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis, incluindo um transportador líquido e, opcionalmente, outro(s) transportador(es) farmaceuticamente aceitável(is) e um componente de polímero; (v) depositar a composição de dexmedetomidina sobre a matriz de polímero seco da etapa (iii) como uma ou mais gotículas; e (vi) secar, incluindo permitir a secagem sem usar um método de secagem, para remover pelo menos uma porção do transportador líquido do produto da etapa (v) para produzir o produto final.

[0157] Ingredientes adicionais também podem ser aplicados ao filme seco por, por exemplo,

processos de impressão, pulverização, sova ou adsorção de vapor, entre outros.

[0158] O produto de filme pode ser processado em doses unitárias por qualquer técnica adequada, incluindo, por exemplo, corte por molde ou corte ao longo da largura de um rolo estreito único para preparar doses unitárias de qualquer tamanho ou forma geométrica desejada. As doses unitárias podem então ser convenientemente embaladas com vários materiais adequados conhecidos na técnica para prevenir a degradação e proteger o ingrediente ativo da adulteração.

[0159] Desejavelmente, uma série de tais doses unitárias são embaladas juntas de acordo com o regime ou tratamento prescrito, por exemplo, um suprimento de 10-90 dias, dependendo da terapia particular. Os filmes individuais também podem compreender um material de suporte, que pode ser retirado antes da utilização.

[0160] A presente divulgação também fornece composições de filme de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, em que o filme tem a espessura de cerca de 0,02 milímetro (20 micrômetros) a cerca de 0,2 milímetro (200 micrômetros), resultando em peso na faixa de cerca de 0,5 miligrama a cerca de 200 miligramas. Assim, em alguns aspectos, as composições de filme compreendem uma monocamada de matriz de polímero com uma espessura limitada, permitindo que se desintegrem rapidamente no ambiente oral e liberem dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma sem desconforto indevido para a mucosa oral. Tal composição pode ser uma camada de "placebo" com a droga depositada em uma superfície ou pode conter o ingrediente ativo na própria matriz de polímero.

[0161] Em outra modalidade, fornecemos a coadministração de um filme desta divulgação juntamente com uma formulação de dexmedetomidina de ação prolongada. Exemplos de formulações de dexmedetomidina de ação prolongada incluem adesivos transdérmicos e produtos de depósito, como injeções de depósito (por exemplo, IV ou IM) ou dispositivos implantáveis. Exemplos de adesivos transdérmicos incluem os adesivos divulgados nas patentes / pedidos de patentes US publicados US 2015/0098980, US 2015/0098997, US 2015/0098983, US 2015/0098982, US 2015/0098981, US 2018/0117012, US 20140328898, US 20130072532, US 5817332, US 5217718, US 5820875 e US 9974754 e patentes / pedidos de patentes relacionados.

[0162] Uma modalidade específica fornece um método de tratamento da agitação em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito um filme da presente divulgação e concomitantemente ou subsequentemente à administração de uma formulação de adesivo transdérmico de ação prolongada de dexmedetomidina, opcionalmente seguida pela administração adicional de um filme da presente divulgação.

[0163] Uma outra modalidade específica fornece um método de tratamento da agitação em um sujeito, compreendendo administrar a um sujeito um filme da presente divulgação e simultaneamente ou subsequentemente à administração de uma formulação injetável de depósito de ação prolongada de dexmedetomidina, opcionalmente seguida pela administração de um filme da presente divulgação. USO TERAPÊUTICO DE COMPOSIÇÕES DE FILME:

[0164] As composições de filme aqui divulgadas podem ser usadas para o tratamento de vários distúrbios / condições, incluindo: - Agitação associada a condições neurodegenerativas selecionadas do grupo que consiste em: doença de Alzheimer, demência frontotemporal (FTD), demência, demência com corpos de Lewy (DLB), transtorno de estresse pós-traumático, doença de Parkinson, demência vascular, comprometimento cognitivo vascular, doença de Huntington, esclerose múltipla, doença de Creutzfeldt-Jakob, atrofia de múltiplos sistemas e paralisia supranuclear progressiva; demência senil do tipo Alzheimer (SDAT) - Agitação associada a condições neuropsiquiátricas selecionadas do grupo que consiste em: esquizofrenia, transtorno bipolar, mania bipolar, delírio e depressão, incluindo demência ou transtornos do humor em sujeitos com depressão maior (por exemplo, depressão maior relacionada ao estresse); - Agitação associada a outras condições, como procedimentos OPD / IPD (por exemplo, MRI, CT ou varredura CAT, punção lombar, aspiração / biópsia da medula óssea, extração dentária e outros procedimentos odontológicos); - Agitação associada ao álcool, transtorno do uso de opioides, abstinência de opioides e abstinência de abuso de substâncias; - delírio; - lesão cerebral traumática (TBI), incluindo sujeitos TBI com transtorno de uso de álcool ou substância (ASUD); - transtorno de estresse pós-traumático (PTSD), incluindo sujeitos de PTSD com transtorno de uso de álcool ou substância (ASUD); - Discinésia tardia;

[0165] As composições de filme aqui divulgadas encontram uso particular no tratamento de agitação aguda associada aos distúrbios / condições descritos acima.

[0166] As composições de filme aqui divulgadas também encontram uso particular no tratamento de hiperexcitação associada à agitação aguda em pacientes com esquizofrenia, transtorno bipolar e demência.

[0167] As composições de filme aqui divulgadas também encontram uso particular no tratamento de agitação aguda sem causar sedação significativa.

[0168] As composições de filme aqui divulgadas também encontram uso particular no tratamento de agitação crônica sem causar sedação significativa.

[0169] As composições de filme aqui divulgadas também podem ser utilizadas como terapêutica adjuvante à terapia de exposição para o tratamento de transtorno de estresse pós- traumático (PTSD).

[0170] As composições de filme aqui divulgadas também podem ser usadas para o tratamento de PTSD com ou sem tratamento padrão de PTSD.

[0171] As composições de filme aqui divulgadas também encontram uso particular no tratamento de distúrbio de estresse pós-traumático (PTSD) associado a distúrbio de uso de álcool ou substância (ASUD).

[0172] As composições de filme divulgadas neste documento também podem ser usadas como um adjuvante terapêutico antes, durante ou após a terapia de exposição (ET) para pacientes submetidos a tratamento de ASUD com morbidade com PTSD ou lesão cerebral traumática.

[0173] Em um aspecto, as composições de filme aqui divulgadas podem ser usadas para o tratamento de pacientes com PTSD que sofrem de abuso de álcool e / ou de substâncias, por exemplo, no tratamento de pacientes PTSD que buscam superar a dependência de álcool e / ou substâncias e são suscetíveis a sintomas de abstinência de álcool e / ou abuso de substâncias.

[0174] Em outro aspecto, as composições de filme divulgadas neste documento podem ser usadas para o tratamento de pacientes com TBI que sofrem de abuso de álcool e / ou substâncias, por exemplo, no tratamento de pacientes com TBI que buscam superar a dependência de álcool e / ou substância e são suscetíveis a sintomas de abstinência de álcool e / ou abuso de substâncias.

[0175] Os pacientes, também chamados de sujeitos, são tipicamente humanos. Em aspectos,

o humano tem pelo menos 55, pelo menos 60, pelo menos 65 ou pelo menos 75. Os métodos e formulações aqui divulgados, portanto, têm uso, por exemplo, em humanos com idade entre 55 a 75.

[0176] Em um aspecto, a presente divulgação fornece métodos para tratar ou melhorar a agitação associada a condições neurodegenerativas pela administração a tais pacientes em necessidade de tratamento de uma formulação de filme de dexmedetomidina como aqui descrito.

[0177] Em outro aspecto, a presente divulgação fornece métodos para tratar ou melhorar a agitação associada a condições neuropsiquiátricas pela administração a tais pacientes em necessidade de tratamento de uma formulação de filme de dexmedetomidina como aqui descrito.

[0178] Em um aspecto adicional, a presente divulgação fornece métodos para tratar ou melhorar a agitação associada a outras condições, tais como procedimentos OPD / IPD (por exemplo, MRI, CT ou varredura de CAT, punção lombar, aspiração/biópsia de medula óssea, extração de dente ou outros procedimentos dentários) pela administração a tais pacientes em necessidade de tratamento de uma composição de filme de dexmedetomidina como aqui descrito.

[0179] Em um aspecto adicional, a presente divulgação fornece métodos para tratar ou melhorar a agitação associada à abstinência de álcool e abuso de substâncias pela administração a tais pacientes em necessidade de tratamento de uma formulação de filme de dexmedetomidina como aqui descrito.

[0180] As formas de dosagem aqui divulgadas dissolvem-se ou desintegram-se rapidamente na boca do paciente sem mastigar ou sem necessidade de água. Devido à sua facilidade de administração, tais composições são particularmente úteis para as necessidades específicas de pacientes com habilidades motoras comprometidas.

[0181] A dose unitária típica de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma incluem de cerca de 0,5 micrograma a cerca de 200 microgramas, cerca de 0,5 micrograma a cerca de 150 microgramas, de cerca de 1 micrograma a cerca de 100 microgramas, de cerca de 3 microgramas a cerca de 90 microgramas, de cerca de 3 microgramas a cerca de 80 microgramas, de cerca de 3 microgramas a 70 microgramas, de cerca de 3 microgramas a cerca de 60 microgramas, de cerca de 3 microgramas a 50 microgramas, de cerca de 3 microgramas a cerca de 40 microgramas, de cerca de 3 microgramas a cerca de 35 microgramas, de cerca de 5 microgramas a cerca de 35 microgramas, cerca de 10 microgramas a cerca de 50 microgramas, cerca de 10 microgramas a cerca de 40 microgramas, cerca de 10 microgramas a cerca de 35 microgramas, cerca de 15 microgramas a cerca de 35 microgramas ou cerca de 15 microgramas a 35 microgramas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. Em certas modalidades, a dose por unidade é de cerca de 10 microgramas, cerca de 15 microgramas, cerca de 20 microgramas, cerca de 25 microgramas, cerca de 30 microgramas, cerca de 35 microgramas, cerca de 40 microgramas, cerca de 45 microgramas, cerca de 50 microgramas, cerca de 55 microgramas, cerca de 60 microgramas, cerca de 65 microgramas, cerca de 70 microgramas, cerca de 75 microgramas, cerca de 80 microgramas, cerca de 85 microgramas, cerca de 90 microgramas, cerca de 95 microgramas, cerca de 100 microgramas, cerca de 110 microgramas, cerca de 120 microgramas, cerca de 130 microgramas, cerca de 140 microgramas ou cerca de 150 microgramas. Cada unidade pode ser administrada ao sujeito várias vezes por dia, incluindo duas, três vezes, quatro vezes, cinco vezes ou seis vezes por dia.

[0182] A dosagem exemplificativa de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma a ser administrado a um paciente particular, dependerá do tipo e extensão da condição, o estado geral de saúde do paciente particular, a forma particular de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma sendo administrado, e a formulação de filme particular usada para tratar o paciente. Terapia de combinação

[0183] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece um filme conforme divulgado neste documento, em que o filme compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo juntamente com um ou mais agentes terapêuticos adicionais. Tal terapia de combinação pode ser particularmente útil no tratamento da agitação em condições causadas ou exacerbadas pelo abuso de álcool ou outras substâncias, incluindo transtorno de estresse pós-traumático e lesão cerebral traumática (TBI).

[0184] Exemplos de agentes terapêuticos adicionais adequados incluem antagonistas opioides (por exemplo, naltrexona ou naloxona), agonistas parciais de opioides (por exemplo, buprenorfina, butorfanol, pentazocina ou tramadol) e antidepressivos, tais como inibidores da recaptação de serotonina-norepinefrina (por exemplo amitriptilina, atomoxetina, desipramina, duloxetiina, maprotilina mefazodona, milnaciprano, nefazodona,

protripilina, trimipramina, reboxetina, venlafaxina ou viloxazina), ou inibidores seletivos da recaptação da serotonina (por exemplo, citalopram, fluoxetina, paroxetina, sertralina, fluvoxamina, citalopram ou escitalopram). Por exemplo, um filme como aqui divulgado compreendendo dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma pode melhorar a resposta ao tratamento atualmente utilizado em sujeitos com PTSD, tais como inibidores de recaptação de serotonina-norepinefrina e inibidores seletivos de recaptação de serotonina, por exemplo, alcançando uma resposta mais rápida ou uma resposta aumentada antes do uso inicial e após a descontinuação do inibidor da recaptação da serotonina- norepinefrina ou inibidor seletivo da recaptação da serotonina. A dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma também pode ser usado em combinação com um antagonista do receptor NMDA, como a cetamina, para tratar a depressão maior, por exemplo, agitação em sujeitos com demência ou transtornos do humor associados à depressão maior relacionada ao estresse.

[0185] Em uma modalidade, a presente divulgação fornece um filme como aqui divulgado, em que o filme compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um antagonista opioide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0186] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um filme conforme divulgado neste documento, em que o filme compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com uma quantidade eficaz de um antagonista opioide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de agitação, sem causar sedação excessiva.

[0187] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um filme conforme divulgado neste documento, em que o filme compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com uma quantidade eficaz de um antagonista opioide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de agitação associada com opioide ou abstinência de substância.

[0188] Em uma modalidade específica, a presente divulgação fornece um filme conforme divulgado neste documento, em que o filme compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com naltrexona ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0189] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um filme conforme divulgado neste documento, em que o filme compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em conjunto com um agonista parcial opioide ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0190] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um filme conforme divulgado neste documento, em que o filme compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com uma quantidade eficaz de um agonista parcial ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de agitação, sem causar sedação excessiva.

[0191] Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um filme conforme divulgado neste documento, em que o filme compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com uma quantidade eficaz de um agonista parcial ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo para o tratamento de agitação associada com abstinência de opioide.

[0192] Em modalidade específica, a presente divulgação fornece um filme conforme divulgado neste documento, em que o filme compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, juntamente com buprenorfina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma

[0193] Uma quantidade eficaz de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e antagonista opioide ou agonista parcial podem ser incluídos no filme da presente divulgação, de modo a fornecer o efeito desejado.

[0194] Em uma modalidade, o filme compreende cerca de 5 microgramas a 150 microgramas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e cerca de 2 mg a cerca de 16 mg do agonista parcial por unidade. Mais desejavelmente, o filme compreende cerca de 5 microgramas a 150 microgramas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e cerca de 4 mg a cerca de 12 mg de agonista parcial por unidade.

[0195] Em outra modalidade, o filme compreende cerca de 5 microgramas a 150 microgramas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e cerca de 0,5 mg a cerca de 5 mg do antagonista opioide por unidade. Mais desejavelmente, o filme compreende cerca de 5 microgramas a 150 microgramas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e cerca de 1 mg a cerca de 3 mg de agonista opioide por unidade.

[0196] Em uma modalidade específica, o filme compreende cerca de 10 microgramas a 60 microgramas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e cerca de 0,5 mg de naltreona, ou cerca de 10 microgramas a 60 microgramas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e cerca de 1 mg de naltrexona, ou cerca de 10 microgramas a 60 microgramas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e cerca de 2 mg de naltrexona, ou cerca de 10 microgramas a 60 microgramas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e cerca de 3 mg de naltrexona, ou cerca de 10 microgramas a 60 microgramas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e cerca de 4 mg de naltrexona, ou quaisquer quantidades semelhantes.

[0197] Em outra modalidade específica, o filme compreende cerca de 10 microgramas a 60 microgramas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e cerca de 2 mg de buprenorfina, ou cerca de 10 microgramas a 60 microgramas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e cerca de 4 mg de buprenorfina, ou cerca de 10 microgramas a 60 microgramas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e cerca de 6 mg de buprenorfina, ou cerca de 10 microgramas a 60 microgramas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e cerca de 8 mg de buprenorfina, ou cerca de 10 microgramas a 60 microgramas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e cerca de 10 mg de buprenorfina, ou cerca de 10 microgramas a 60 microgramas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e cerca de 12 mg de buprenorfina, ou cerca de 10 microgramas a 60 microgramas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e cerca de 16 mg de buprenorfina ou quaisquer quantidades semelhantes.

[0198] As combinações de drogas acima podem ser incluídas em um filme monolítico da presente divulgação ou um filme de microdeposição da presente divulgação. Se em um filme monolítico, a presente divulgação prevê a presença de todas as drogas em uma única camada de filme de matriz. As drogas também podem estar presentes em filmes monolíticos separados que são então combinados para fornecer um filme de múltiplas camadas.

[0199] Em uma modalidade, e mais convenientemente, as drogas são incluídas em um filme de microdeposição desta divulgação. Assim, por exemplo, composições de drogas individuais podem ser adicionadas como gotas distintas à superfície do substrato de filme (isto é, filme de placebo) de acordo com o processo geral usado e descrito aqui para adicionar a composição de dexmedetomidina a um substrato de filme. As gotas podem ser adicionadas em qualquer padrão para se adequar aos requisitos de dose unitária desejados. Cada gota pode incluir um corante que pode ser o mesmo ou diferente para cada composição de droga. Pode ser conveniente usar cores diferentes para distinguir as diferentes drogas na superfície do substrato do filme.

[0200] Em uma modalidade, fornecemos um método de tratamento da agitação em um sujeito, que compreende administrar ao sujeito um filme da presente divulgação com terapia de exposição concomitante.

[0201] Em outra modalidade, exemplos de agentes terapêuticos adequados a serem combinados com dexmedetomidina na composição do filme incluem inibidores seletivos da recaptação da serotonina (SSRIs), tais como paroxetina, sertralina, serotonina e inibidores da recaptação da norepinefrina (SNRIs), tais como desipramina. Em uma modalidade, a presente divulgação fornece um filme como aqui divulgado, em que o filme compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um inibidor seletivo da recaptação da serotonina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em outra modalidade, a presente divulgação fornece um filme como aqui divulgado, em que o filme compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, juntamente com um inibidor de recaptação de serotonina e norepinefrina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.

[0202] Em modalidade específica, a presente divulgação fornece um filme conforme divulgado neste documento, em que o filme compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma juntamente com desipramina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma

[0203] Uma quantidade eficaz de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e cetamina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma podem ser incluídas no filme da presente divulgação, de modo a fornecer o efeito desejado. MODALIDADES ESPECÍFICAS:

[0204] Modalidade 1. Uma composição de filme farmacêutico adequada para administração sublingual, compreendendo: (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um componente de polímero que consiste em um ou mais polímeros solúveis em água; e (iii) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

[0205] Modalidade 2: Uma composição de filme farmacêutico adequada para administração sublingual, consistindo essencialmente em: (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um componente de polímero que consiste em um ou mais polímeros solúveis em água; e (iii) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

[0206] Modalidade 3. A composição de filme farmacêutico de acordo com a Modalidade 1 ou Modalidade 2, em que o referido componente de polímero consiste em pelo menos dois polímeros solúveis em água diferentes.

[0207] Modalidade 4. A composição de filme farmacêutico, de acordo com a Modalidade 3, em que o primeiro polímero solúvel em água tem um peso molecular de cerca de 5.000 daltons a cerca de 49.000 daltons e um ou mais segundos polímeros solúveis em água cada um tem um peso molecular superior a cerca de 60.000 daltons.

[0208] Modalidade 5. A composição de filme farmacêutico de acordo com a Modalidade 3 ou Modalidade 4, em que a razão do primeiro polímero solúvel em água para o(s) segundo(s) polímero(s) solúvel(is) em água (incluindo PEO quando presente no filme) em toda a composição do filme é de cerca de 1:10 a cerca de 1:30, cerca de 1:15 a cerca de 1:25 ou cerca de 1:15 a cerca de 1:20.

[0209] Modalidade 6. A composição de filme farmacêutico de acordo com a Modalidade 4, em que o primeiro polímero solúvel em água é selecionado do grupo que consiste em hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose, metil celulose e misturas dos mesmos.

[0210] Modalidade 7. A composição de filme farmacêutico de acordo com a Modalidade 6, em que o primeiro polímero solúvel em água consiste em hidroxipropil celulose e / ou hidroxietil celulose.

[0211] Modalidade 8. A composição de filme farmacêutico, de acordo com a Modalidade 4, em que o um ou mais segundos polímeros solúveis em água é / são selecionados do grupo que consiste em óxido de polietileno, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, carboxi metilcelulose, metilcelulose e misturas dos mesmos.

[0212] Modalidade 9. A composição de filme farmacêutico de acordo com a Modalidade 7, em que o(s) segundo(s) polímero(s) solúvel(is) em água é / são selecionados de hidroxipropil celulose, hidroxietil celulose, óxido de polietileno e misturas dos mesmos.

[0213] Modalidade 10. A ,composição de filme farmacêutico de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 9, em que a dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é cloridrato de dexmedetomidina.

[0214] Modalidade 11. A composição de filme farmacêutico de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 10 na forma de uma unidade de dosagem, em que a quantidade de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma presente por unidade é de cerca de 0,5 micrograma a cerca de 150 microgramas, de cerca de 1 micrograma a cerca de 100 microgramas, de cerca de 3 microgramas a cerca de 90 microgramas, de cerca de 3 microgramas a cerca de 80 microgramas, de cerca de 3 microgramas a 70 microgramas, de cerca de 3 microgramas a cerca de 60 microgramas, de cerca de 3 microgramas a 50 microgramas, cerca de 3 microgramas a cerca de 35 microgramas, de cerca de 3 microgramas a cerca de 50 microgramas, de cerca de 5 microgramas a cerca de 50 microgramas, de cerca de 5 microgramas a cerca de 45 microgramas, de cerca de 3 microgramas a cerca de 40 microgramas, de cerca de 5 microgramas a cerca de 35 microgramas, cerca de 10 microgramas a cerca de 50 microgramas, cerca de 10 microgramas a cerca de 40 microgramas, cerca de 10 microgramas a cerca de 35 microgramas, cerca de 15 microgramas a cerca de 35 microgramas ou de cerca de 15 microgramas a cerca de 35 microgramas de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma

[0215] Modalidade 12. A composição de filme farmacêutico de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 11, em que cloridrato de dexmedetomidina está presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 50% com base no peso do filme em uma base de peso seco, por exemplo, de cerca de 0,05% a cerca de 30% com base no peso do filme em peso seco, por exemplo, de cerca de 0,05% a cerca de 20% com base no peso do filme em uma base de peso seco.

[0216] Modalidade 13. A composição de filme farmacêutico de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 12, em que o transportador farmaceuticamente aceitável inclui, mas não se limita a, um ou mais dos transportadores líquidos, aromatizantes, adoçantes, agentes refrescantes, agentes de ajuste de pH, intensificadores de permeação, agentes mucoadesivos, plastificantes, agentes de volume, tensoativos, agentes antiespuma, corantes ou semelhantes.

[0217] Modalidade 14. A composição de filme farmacêutico de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 13, em que o filme tem uma espessura de cerca de 20 micrômetros a cerca de 1200 micrômetros.

[0218] Modalidade 15. A composição de filme farmacêutico de acordo com qualquer uma das modalidades 1 a 14, em que o filme, quando colocado sublingualmente, se dissolverá em cerca de 10 segundos a cerca de 180 segundos, por exemplo, cerca de 60 segundos a cerca de 180 segundos.

[0219] Modalidade 16. A composição de filme farmacêutico de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 15, em que o filme é de natureza mucoadesiva.

[0220] Modalidade 17. A composição de filme farmacêutico , de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 16, em que o tempo de desintegração da composição de filme ao entrar em contato com fluidos simulados está entre cerca de 10 segundos a cerca de 180 segundos, cerca de 15 segundos a cerca de 180 segundos, cerca de 30 segundos a cerca de 180 segundos , cerca de 45 segundos a cerca de 180 segundos, cerca de 60 segundos a cerca de 180 segundos, ou cerca de 60 segundos a cerca de 140 segundos; ou o tempo de desintegração da composição de filme após contato com fluidos simulados está entre cerca de 15 segundos a cerca de 180 segundos, cerca de 15 segundos a cerca de 160 segundos, cerca de 25 segundos a cerca de 150 segundos, cerca de 15 segundos a cerca de 140 segundos, cerca de 15 segundos a cerca de 120 segundos, cerca de 40 segundos a cerca de 120 segundos, cerca de 50 segundos a cerca de 120 segundos, por exemplo cerca de 120 segundos.

[0221] Modalidade 18: Um processo para preparar uma composição de filme farmacêutico compreende as etapas de: (i) preparar uma mistura compreendendo dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, um componente(s) de polímero e um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluindo um transportador líquido e opcionalmente um ou mais outros transportadores farmaceuticamente aceitáveis; (ii) dispersar ou moldar a mistura em um substrato para formar uma matriz de polímero contendo droga; e (iii) secar a matriz de polímero contendo droga para remover pelo menos uma porção do transportador líquido para formar uma composição de filme de matriz contendo droga monolítico.

[0222] Modalidade 19: Um processo para preparar uma composição de filme farmacêutico compreende as etapas de: (i) preparar uma composição de filme de matriz monolítico de acordo com a Modalidade 18, exceto que a composição não contém qualquer dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma (ou seja, uma composição de filme "placebo"): (ii) preparar uma segunda composição compreendendo dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma juntamente com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis incluindo um transportador líquido e, opcionalmente, um ou mais outros transportadores farmaceuticamente aceitáveis e / ou um componente de polímero; (iii) depositar o produto da etapa (ii) na composição de filme de superfície “placebo” da etapa (i), por exemplo, como uma ou mais gotas; e (iv) secar o produto da etapa (iii) para remover pelo menos uma porção do transportador líquido para formar uma composição de filme de matriz contendo droga na superfície do filme.

[0223] Modalidade 20. O processo de acordo com a Modalidade 19, em que a segunda composição compreende um componente de polímero.

[0224] Modalidade 21. Um método de tratamento da agitação em um sujeito em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de filme farmacêutico de acordo com qualquer uma das Modalidades 1 a 15.

[0225] Modalidade 22. O método de acordo com a Modalidade 21, em que a composição do filme farmacêutico é colocada na boca do sujeito sob a língua.

[0226] Modalidade 23. O método de acordo com a Modalidade 21 ou 22, em que a agitação está associada a doenças neurodegenerativas selecionadas do grupo que consiste em doença de Alzheimer, demência frontotemporal (FTD), demência, demência com corpos de Lewy (DLB), transtorno de estresse pós-traumático (PTSD), Doença de Parkinson, demência vascular, comprometimento cognitivo vascular, doença de Huntington, esclerose múltipla, doença de Creutzfeldt-Jakob, atrofia de múltiplos sistemas e paralisia supranuclear progressiva.

[0227] Modalidade 24. O método de acordo com a Modalidade 21 ou 22, em que a agitação está associada a condições neuropsiquiátricas selecionadas do grupo que consiste em esquizofrenia, transtorno bipolar, mania bipolar, delírio e depressão.

[0228] Modalidade 25. O método de acordo com a Modalidade 21 ou 22, em que a agitação está associada a condições, como procedimentos OPD / IPD (por exemplo, MRI, CT ou varredura CAT, punção lombar, aspiração / biópsia da medula óssea, extração dentária e outros procedimentos odontológicos).

[0229] Modalidade 26. O método de acordo com a Modalidade 21 ou 22, em que a agitação está associada à abstinência de álcool, distúrbio de uso de opioides, abstinência de opioides e abstinência de abuso de substâncias.

[0230] Modalidade 27. A composição de filme farmacêutico preparada de acordo com a Modalidade 18 ou Modalidade 19, em que o referido componente de polímero consiste em pelo menos dois polímeros solúveis em água diferentes.

[0231] Modalidade 28. A composição de filme farmacêutico, de acordo com a Modalidade 27, em que o primeiro polímero solúvel em água tem um peso molecular de cerca de 5.000 daltons a cerca de 49.000 daltons e um ou mais segundos polímeros solúveis em água cada um tem um peso molecular superior a cerca de 60.000 daltons.

[0232] Modalidade 29. A composição de filme farmacêutico de acordo com a Modalidade 18 ou Modalidade 28, em que a razão do primeiro polímero solúvel em água para o(s) segundo(s) polímero(s) solúvel(is) em água (incluindo PEO quando presente no filme) em toda a composição do filme é de cerca de 1:10 a 1:30, cerca de 1:15 a cerca de 1:25 ou cerca de 1:15 a cerca de 1:20.

[0233] Modalidade 30. A composição de filme farmacêutico de acordo com a Modalidade 19 ou Modalidade 28, em que a razão do primeiro polímero solúvel em água para o(s) segundo(s) polímero(s) solúvel(is) em água (incluindo PEO quando presente no filme) na composição de matriz de polímero ("placebo") é de cerca de 1:10 a cerca de 1:30, cerca de 1:15 a cerca de 1:25 ou cerca de 1:15 a cerca de 1:20.

[0234] Modalidade 31. Um método de tratamento da agitação associada à abstinência de opioide em um sujeito em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de filme farmacêutico compreendendo uma quantidade eficaz de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo e uma quantidade eficaz de opioide antagonista.

[0235] Modalidade 32. Um método de tratamento da agitação associada à abstinência de opioide em um sujeito em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de filme farmacêutico que compreende uma quantidade eficaz de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e uma quantidade eficaz de agonista.

[0236] Modalidade 33. Um método de tratamento da agitação associada ao transtorno de estresse pós-traumático em um sujeito em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de filme farmacêutico compreendendo uma quantidade eficaz de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma como adjuvante terapêutico à terapia de exposição.

[0237] Modalidade 34. Um método de tratamento de distúrbio de estresse pós-traumático em um sujeito em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de filme farmacêutico compreendendo uma quantidade eficaz de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma como terapia adjuvante à terapia de exposição .

[0238] Modalidade 35. Um método de tratamento do distúrbio de estresse pós-traumático associado à abstinência de opioides em um sujeito em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao sujeito uma quantidade terapeuticamente eficaz de uma composição de filme farmacêutico que compreende uma quantidade eficaz de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.

[0239] Modalidade 36. Um método de tratamento de lesão cerebral traumática em um sujeito em necessidade do mesmo, o método compreendendo administrar ao sujeito uma composição de filme farmacêutico que compreende uma quantidade eficaz de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma. EXEMPLOS: Exemplo 1 Formulações de filme fino Formulação 1

[0240] Tabela 1: Cloridrato de dexmedetomidina disperso dentro de uma composição de filme de matriz de polímero: Ingredientes Concentração g/100 g Função Cloridrato de 3,60 Ativo dexmedetomidina

Hidroxipropilcelulose 4,82 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 4,82 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 28,94 Formador de filme (MW = 370.000) Óxido de polietileno 57,84 Formador de filme e mucoadesivo (MW = 600.000) Água purificada* q.s. Solvente (ou transportador líquido) *substancialmente removido por secagem da formulação final

[0241] Processo: Todos os ingredientes listados na tabela 1 foram dissolvidos em água com agitação, lançados através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e, subsequentemente, secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos para fornecer um produto de filme fino. Formulação 2:

[0242] Tabela 2: Cloridrato de dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero: Ingredientes de filme Concentração g/100 g Função Composição contendo droga Cloridrato de 0,48 Ativo dexmedetomidina Etanol* q.s. Solvente Composição da matriz de polímero Hidroxipropil celulose 4,98 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 4,98 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 29,86 Formador de filme (MW = 370.000) Óxido de polietileno 59,70 Formador de filme e mucoadesivo

(MW = 600.000) Água purificada* q.s. Solvente (ou transportador líquido) *substancialmente removido por secagem da formulação final

[0243] Processo: Todos os polímeros da composição da matriz de polímero foram dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, o cloridrato de dexmedetomidina foi dissolvido em etanol em um misturador de vórtice e, em seguida, depositado (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada foi seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino. Formulação 3:

[0244] Tabela 3: Cloridrato de dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero: Ingredientes Concentração g/100 g Função Composição contendo droga Dexmedetomidina 0,34 Ativo Cloreto de sódio 0,10 Agente neutralizante de pH Hidróxido de Sódio 0,65 Agente neutralizante de pH Etanol* q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero Hidroxipropil celulose 4,74 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 4,74 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 28,44 Formador de filme (MW = 370.000) Óxido de polietileno 56,86 Formador de filme e mucoadesivo (MW = 600.000) Glicina 3,80 Tampão Alcalino

Hidróxido de Sódio 0,33 Tampão Alcalino Água purificada* q.s. Solvente (ou transportador líquido) *substancialmente removido por secagem da formulação final

[0245] Processo: Todos os polímeros e tampões alcalinos da composição da matriz de polímero foram dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, o cloridrato de dexmedetomidina foi dissolvido em etanol em um misturador de vórtice, neutralizado com excesso de hidróxido de sódio e cloreto de sódio e, em seguida, depositado (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada foi seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino.

Formulação 4:

[0246] Tabela 4: Cloridrato de dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero: Ingredientes Concentração Função g/100 g Composição contendo droga Cloridrato de 0,48 Ativo dexmedetomidina Hidroxipropil celulose (MW = 2,08 Formador de filme

40.000) Etanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero Hidroxipropil celulose (MW = 4,87 Formador de filme

40.000) Hidroxipropil celulose (MW = 4,87 Formador de filme

140.000) Hidroxipropil celulose (MW = 29,23 Formador de filme

370.000) Óxido de polietileno (MW = 58,47 Formador de filme e mucoadesivo

600.000) Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0247] Processo: Todos os polímeros da composição da matriz de polímero foram dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, cloridrato de dexmedetomidina e hidroxipropil celulose (MW = 40.000) foram dissolvidos em etanol em um misturador de vórtice e, em seguida, depositados (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada foi seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino. Formulação 5:

[0248] Tabela 5: Cloridrato de dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero: Ingredientes Concentração g/100 g Função Composição contendo droga Cloridrato de 0,47 Ativo dexmedetomidina Hidroxipropil celulose 0,28 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 0,28 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 1,54 Formador de filme (MW = 370.000) Etanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero Hidroxipropil celulose 4,87 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 4,87 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 29,23 Formador de filme (MW = 370.000)

Óxido de polietileno (MW 58,46 Formador de filme e mucoadesivo = 600.000) Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0249] Processo: Todos os polímeros da composição da matriz de polímero foram dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, o cloridrato de dexmedetomidina e as hidroxipropil celuloses da composição contendo droga foram dissolvidos em etanol em um misturador de vórtice e então depositados (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada foi seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino. Formulação 6:

[0250] Tabela 6: Cloridrato de dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero: Ingredientes Concentração g/100 g Função Composição contendo droga Cloridrato de 0,48 Ativo dexmedetomidina Hidroxipropil celulose 0,26 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 0,26 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 1,57 Formador de filme (MW = 370.000) Etanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero Óleo de hortelã 2,06 Sabor Sucralose 0,97 Adoçante Verde esmeralda rápido 0,13 Cor

Hidroxipropil celulose 4,7 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 4,7 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 28,29 Formador de filme (MW = 370.000) Óxido de polietileno (MW 56,58 Formador de filme e mucoadesivo = 600.000) Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0251] Processo: Todos os polímeros e outros ingredientes da composição da matriz de polímero foram dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, o cloridrato de dexmedetomidina e hidroxipropil celuloses da composição contendo droga foram dissolvidos em etanol em um misturador de vórtice e então depositados (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada foi seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino. Formulação 7:

[0252] Tabela 7: Cloridrato de dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero: Ingredientes Concentração g/100 g Função Composição contendo droga Cloridrato de 0,48 Ativo dexmedetomidina Hidroxipropil celulose 0,11 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 0,11 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 0,63 Formador de filme (MW = 370.000) Óxido de polietileno 1,25 Formador de filme

(MW = 600.000) Etanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero Hidroxipropil celulose 4,87 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 4,87 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 29,23 Formador de filme (MW = 370.000) Óxido de polietileno 58,45 Formador de filme e mucoadesivo (MW = 600.000) Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0253] Processo: Todos os polímeros da composição da matriz de polímero foram dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, o cloridrato de dexmedetomidina e os polímeros da composição contendo droga foram dissolvidos em uma mistura de etanol e água em um misturador de vórtice e depois depositados (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada foi seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino. Formulação 8:

[0254] Tabela 8: Cloridrato de dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero: Ingredientes Concentração g/100 g Função Composição contendo drogas Cloridrato de 0,49 Ativo dexmedetomidina Butanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero Hidroxipropil celulose 4,98 Formador de filme

(MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 4,98 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 29,85 Formador de filme (MW = 370.000) Óxido de polietileno 59,70 Formador de filme e mucoadesivo (MW = 600.000) Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0255] Processo: Todos os polímeros da composição da matriz de polímero foram dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, o cloridrato de dexmedetomidina foi dissolvido em n-butanol em um misturador de vórtice e, em seguida, depositado (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada foi seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino. Formulação 9:

[0256] Tabela 9: Dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero: Ingredientes Concentração g/100 g Função Composição contendo droga Dexmedetomidina 0,41 Ativo Cloreto de sódio 0,12 Agente neutralizante de pH Hidroxipropil celulose 0,26 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 0,26 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 1,57 Formador de filme (MW = 370.000) Etanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero Óleo de hortelã 2,06 Sabor

Sucralose 0,97 Adoçante Verde esmeralda rápido 0,13 Cor Hidroxipropil celulose 4,70 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 4,70 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 28,27 Formador de filme (MW = 370.000) Óxido de polietileno (MW 56,55 Formador de filme e mucoadesivo = 600.000) Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0257] Processo: Todos os polímeros e outros ingredientes da composição da matriz de polímero foram dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, dexmedetomidina, cloreto de sódio e as hidroxipropil celuloses da composição contendo droga foram dissolvidos em etanol em um misturador de vórtice e então depositados (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada foi seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino. Formulação 10:

[0258] Tabela 10: Dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero: Ingredientes Concentração g/100 g Função Composição contendo droga Dexmedetomidina 0,34 Ativo Cloreto de sódio 0,10 Agente neutralizante de pH Hidroxipropil celulose 0,22 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 0,22 Formador de filme (MW = 140.000)

Hidroxipropil celulose 1,31 Formador de filme (MW = 370.000) Etanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero Óleo de hortelã 2,07 Sabor Sucralose 0,98 Adoçante Verde esmeralda rápido 0,13 Cor Hidroxipropil celulose 4,53 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 4,53 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 27,16 Formador de filme (MW = 370.000) Óxido de polietileno 54,33 Formador de filme e mucoadesivo (MW = 600.000) Glicina 3,76 Tampão alcalino Hidróxido de sódio 0,32 Agente neutralizante de pH Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0259] Processo: Todos os polímeros e outros ingredientes da composição da matriz de polímero foram dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, dexmedetomidina, cloreto de sódio e as hidroxipropil celuloses da composição contendo droga foram dissolvidos em etanol em um misturador de vórtice e então depositados (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada foi seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino. Formulação 11:

[0260] Tabela 11: Cloridrato de dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero: Ingredientes Concentração g/100 g Função

Composição contendo drogas Cloridrato de 0,38 Ativo dexmedetomidina Etanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero Hidroxipropil celulose 4,47 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 4,47 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 26,83 Formador de filme (MW = 370.000) Óxido de polietileno 53,61 Formador de filme e mucoadesivo (MW = 600.000) Lactato de sódio 6,52 Tampão acídico Ácido lático 3,72 Tampão acídico Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0261] Processo: Todos os polímeros e o sistema de tampão acídico da composição da matriz de polímero foram dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, o cloridrato de dexmedetomidina foi dissolvido em etanol em um misturador de vórtice e, em seguida, depositado (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada foi seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino. Formulação 12;

[0262] Tabela 12: Dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero Ingredientes Concentração Concentração Função g/100 g (Filme g/100 g (Filme de de 10 µg) 20 µg) Composição contendo drogas

Cloridrato de 0,136 0,267 Agente ativo dexmedetomidina Hidroxipropil celulose, 0,301 0,593 Formador de filme HPC-SSL (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 0,301 0,593 Formador de filme (MW = 140.000) FD&C Blue #1 Granular 0,002 0,004 Cor Álcool etílico como qs qs Solvente solvente Composição da matriz de polímero Hidroxipropil celulose 4,803 4,768 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose, 4,803 4,768 Formador de filme HPC-SSL (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 28,809 28,601 Formador de filme (MW = 370.000) Sombra Verde Esmeralda 0,129 0,128 Cor Rápida (NO. 06507) Sucralose, grau USP-NF 0,993 0,985 Adoçante Óleo de hortelã-pimenta, 2,104 2,089 Sabor

NF Óxido de polietileno 57,618 57,202 Formador de filme (Sentry Polyox WSR 205 e mucoadesivo LEO NF) (MW =

600.000) Água como solvente qs qs Solvente

[0263] (A) Processo para a preparação da matriz polimérica: Mistura de polímero: Óxido de polietileno e tom de verde esmeralda rápido foram misturados em água durante pelo menos 180 minutos a cerca de 1400 rpm a cerca de 2000 rpm.

Sucralose, hidroxipropil celulose (peso molecular 140 K), hidroxipropil celulose, HPC-SSL (peso molecular 40 K) e hidroxipropil celulose (peso molecular 370 K) foram adicionados e misturados por pelo menos 120 minutos a cerca de 1.600 rpm a 2.000 rpm. O óleo de hortelã-pimenta foi adicionado à água e a dispersão resultante foi então adicionada à mistura de polímero e misturada durante pelo menos 30 minutos. A mistura resultante foi ainda misturada sob vácuo (248 torr) durante pelo menos 30 minutos a uma velocidade de 350 rpm e a uma temperatura de 22,9oC. Estação de revestimento: um rolo foi colocado em um suporte de desenrolamento e a borda de ataque foi passada pelas barras de guia e de revestimento. O lado revestido de silicone do forro foi colocado voltado para cima. Um intervalo de 40 milímetros foi mantido entre as barras de revestimento. O ponto de ajuste do forno foi ajustado para 70oC e a temperatura final de secagem ajustada para 85oC. Processo de revestimento / secagem: A mistura de polímero foi vertida no forro entre as barras-guia e as barras de revestimento. O forro foi puxado lentamente através da barra de revestimento a uma velocidade constante à mão até que nenhum líquido permanecesse nas barras de revestimento. O forro foi cortado em folhas de mão de aproximadamente 12 polegadas de comprimento usando uma faca de segurança. Cada folha de mão foi colocada em uma tábua de secagem e batida nos cantos para evitar ondulação durante a secagem. As folhas de mão foram secas no forno até o teor de umidade ser inferior a 5% (aproximadamente 30 minutos) e, em seguida, removidas da placa de secagem. Os pesos do revestimento foram verificados em relação aos critérios de aceitação e, se atendidos, as folhas de mão foram empilhadas e colocadas em um saco de folha de 34 polegadas x 40 polegadas que foi forrado com forro removível PET.

[0264] (B) Processo para a preparação da solução de deposição: O azul FDC foi dissolvido em álcool etílico durante pelo menos 180 minutos. O cloridrato de dexmedetomidina foi adicionado à solução de álcool etílico com agitação contínua durante 10 minutos a cerca de 400 rpm a cerca de 800 rpm. Hidroxipropil celulose (40K) e hidroxipropil celulose (140K) foram adicionadas à mistura e agitada durante pelo menos 30 minutos até que todos os materiais estivessem dissolvidos.

[0265] (C) Processo para a preparação da matriz microdepositada: A solução de deposição obtida na Etapa (B) acima foi colocada em uma pipeta até o volume necessário (determinado de acordo com a resistência específica do produto de droga do produto final). Uma quantidade apropriada (1,5 microlitros = aproximadamente 5 microgramas) da solução de deposição foi depositada (por exemplo, como gotas) na matriz de polímero obtida na Etapa (A) e repetida até um total de 10 vezes (ou seja, 10 depósitos / gotas) com espaço entre cada depósito para evitar a fusão dos depósitos / gotas e permitir o corte subsequente do filme em unidades individuais contendo drogas. O filme foi inicialmente cortado em unidades individuais com dimensões de 22 mm x 8,8 mm contendo um único depósito da composição contendo droga. As matrizes microdepositadas cortadas em molde foram então secas em um forno 70oC por 10 minutos e posteriormente cortadas em 10 unidades com cada unidade contendo um único depósito da composição contendo a droga.

[0266] (D) Embalagem: Cada unidade livre de defeitos foi vedada individualmente em uma bolsa de alumínio, que foi então vedada a quente. Se a vedação térmica fosse aceitável, a embalagem era considerada uma unidade aceitável para uso comercial.

[0267] Outras dosagens unitárias (por exemplo , filmes de 40 µg, 60 µg e 80 µg) foram preparadas de forma semelhante, variando as concentrações de droga, polímeros e corante dentro da composição contendo droga. Por exemplo, os filmes de 40 µg, 60 µg e 80 µg foram preparados a partir de composições contendo droga contendo, respectivamente, aproximadamente 2x, 3x e 4x as quantidades de droga, polímeros e corante que aparecem na composição contendo droga de 20 µg descrita na Tabela 12 acima. Formulação 13:

[0268] Tabela 13: Dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero Ingredientes Concentração g/100 g Função Composição contendo droga Dexmedetomidina HCL 0,33 Ativo Etanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero Hidroxipropil celulose 4,99 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 4,99 Formador de filme (MW = 140.000)

Hidroxipropil celulose 29,90 Formador de filme (MW = 370.000) Óxido de polietileno 59,79 Formador de filme e mucoadesivo (MW = 600.000) Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0269] Processo: Todos os polímeros da composição da matriz de polímero foram dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, o cloridrato de dexmedetomidina foi dissolvido em etanol em um misturador de vórtice e, em seguida, depositado (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada foi seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino.

Formulação 14:

[0270] Tabela 14: Dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero Ingredientes Concentração g/100 g Função Composição contendo droga Dexmedetomidina 0,34 Ativo Cloreto de sódio 0,10 Agente neutralizante de pH Hidroxipropil celulose 0,44 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 1,31 Formador de filme (MW = 370.000) Etanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero Óleo de hortelã 2,07 Sabor Sucralose 0,98 Adoçante Verde esmeralda rápido 0,13 Cor Hidroxipropil celulose 4,53 Formador de filme (MW = 40.000)

Hidroxipropil celulose 4,53 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 27,16 Formador de filme (MW = 370.000) Óxido de polietileno (MW 54,33 Formador de filme e mucoadesivo = 600.000) Glicina 3,76 Tampão alcalino Hidróxido de sódio 0,32 Agente neutralizante de pH Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0271] Processo: Todos os polímeros e outros ingredientes da composição da matriz de polímero são dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, dexmedetomidina, cloreto de sódio e as hidroxipropil celuloses da composição contendo droga são dissolvidos em etanol em um misturador de vórtice e então depositados (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada é seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino. Formulação 15:

[0272] Tabela 15: Dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero Ingredientes Concentração g/100 g Função Composição contendo drogas Dexmedetomidina 0,34 Ativo Cloreto de sódio 0,10 Agente neutralizante de pH Hidroxipropil celulose 1,75 Formador de filme (MW = 140.000) Etanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero Óleo de hortelã 2,07 Sabor Sucralose 0,98 Adoçante Verde esmeralda rápido 0,13 Cor

Hidroxipropil celulose 4,53 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 4,53 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 27,16 Formador de filme (MW = 370.000) Óxido de polietileno 54,33 Formador de filme e mucoadesivo (MW = 600.000) Glicina 3,76 Tampão alcalino Hidróxido de sódio 0,32 Agente neutralizante de pH Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0273] Processo: Todos os polímeros e outros ingredientes da composição da matriz de polímero são dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, dexmedetomidina, cloreto de sódio e hidroxipropil celuloses (MW = 140.000) da composição contendo droga são dissolvidos em etanol em um misturador de vórtice e então depositados (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada é seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino. Formulação 16:

[0274] A formulação foi preparada conforme descrito na Tabela 16.

[0275] Tabela 16: Cloridrato de dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero Ingredientes Concentração g/100 g Função Composição contendo droga Cloridrato de 0,48 Ativo dexmedetomidina Hidroxipropil celulose 2,09 Formador de filme (MW = 140.000) Etanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero

Óleo de hortelã 2,06 Sabor Sucralose 0,97 Adoçante Verde esmeralda rápido 0,13 Cor Hidroxipropil celulose 4,7 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 4,7 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 28,29 Formador de filme (MW = 370.000) Óxido de polietileno 56,58 Formador de filme e mucoadesivo (MW = 600.000) Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0276] Processo: Todos os polímeros e outros ingredientes da composição da matriz de polímero são dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, o cloridrato de dexmedetomidina e hidroxipropil celuloses da composição contendo droga são dissolvidos em etanol em um misturador de vórtice e então depositados (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada é seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino. Formulação 17:

[0277] Tabela 17: Cloridrato de dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero Ingredientes Concentração g/100 g Função Composição contendo droga Cloridrato de 0,48 Ativo dexmedetomidina Hidroxipropil celulose 0,52 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 1,57 Formador de filme (MW = 370.000)

Etanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero Óleo de hortelã 2,06 Sabor Sucralose 0,97 Adoçante Verde esmeralda rápido 0,13 Cor Hidroxipropil celulose 4,7 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 4,7 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 28,29 Formador de filme (MW = 370.000) Óxido de polietileno 56,58 Formador de filme e mucoadesivo (MW = 600.000) Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0278] Processo: Todos os polímeros e outros ingredientes da composição da matriz de polímero são dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, o cloridrato de dexmedetomidina e hidroxipropil celuloses da composição contendo droga são dissolvidos em etanol em um misturador de vórtice e então depositados (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada é seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino. Formulação 18:

[0279] Tabela 18: Cloridrato de dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero Ingredientes Concentração g/100 g Função Composição contendo droga Cloridrato de 0,48 Ativo dexmedetomidina Hidroxipropil celulose 0,26 Formador de filme (MW = 40.000)

Hidroxipropil celulose 0,26 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 1,57 Formador de filme (MW = 370.000) Etanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero Óleo de hortelã 2,06 Sabor Sucralose 0,97 Adoçante Verde esmeralda rápido 0,13 Cor Hidroxipropil celulose 18,845 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 18,845 Formador de filme (MW = 140.000) Óxido de polietileno 56,58 Formador de filme e mucoadesivo (MW = 600.000) Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0280] Processo: Todos os polímeros e outros ingredientes da composição da matriz de polímero são dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, o cloridrato de dexmedetomidina e as hidroxipropil celuloses da composição contendo droga são dissolvidos em etanol em um misturador de vórtice e então depositados (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada é seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino. Formulação 19:

[0281] Tabela 19: Cloridrato de dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero Ingredientes Concentração g/100 g Função Composição contendo droga Cloridrato de 0,48 Ativo dexmedetomidina

Hidroxipropil celulose 2,09 Formador de filme (MW = 40.000) Etanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero Óleo de hortelã 2,06 Sabor Sucralose 0,97 Adoçante Verde esmeralda rápido 0,13 Cor Hidroxipropil celulose 18,845 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 18,845 Formador de filme (MW = 140.000) Óxido de polietileno (MW = 56,58 Formador de filme e mucoadesivo

600.000) Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0282] Processo: Todos os polímeros e outros ingredientes da composição da matriz de polímero são dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, o cloridrato de dexmedetomidina e hidroxipropil celuloses da composição contendo droga são dissolvidos em etanol em um misturador de vórtice e então depositados (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada é seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino. Formulação 20:

[0283] Tabela 20: Cloridrato de dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero Ingredientes Concentração g/100 g Função Composição contendo droga Cloridrato de 0,48 Ativo dexmedetomidina Hidroxipropil celulose 2,09 Formador de filme (MW = 40.000)

Etanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero Óleo de hortelã 2,06 Sabor Sucralose 0,97 Adoçante Verde esmeralda rápido 0,13 Cor Hidroxipropil celulose 19,27 Formador de filme (MW = 40.000) Óxido de polietileno (MW 75,00 Formador de filme e mucoadesivo = 600.000) Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0284] Processo: Todos os polímeros e outros ingredientes da composição da matriz de polímero são dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, o cloridrato de dexmedetomidina e hidroxipropil celuloses da composição contendo droga são dissolvidos em etanol em um misturador de vórtice e então depositados (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada é seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino. Formulação 21:

[0285] Tabela 21: Cloridrato de dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero Ingredientes Concentração g/100 g Função Composição contendo droga Cloridrato de 0,48 Ativo dexmedetomidina Hidroxipropil celulose 0,26 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 0,26 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 1,57 Formador de filme (MW = 370.000)

Etanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero Óleo de hortelã 2,06 Sabor Sucralose 0,97 Adoçante Verde esmeralda rápido 0,13 Cor Óxido de polietileno 94,27 Formador de filme e mucoadesivo (MW = 600.000) Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0286] Processo: Óxido de polietileno e outros ingredientes da composição da matriz de polímero são dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, o cloridrato de dexmedetomidina e hidroxipropil celuloses da composição contendo droga foram dissolvidos em etanol em um misturador de vórtice e então depositados (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada foi seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino. Formulação 22:

[0287] Tabela 22: Cloridrato de dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero Ingredientes Concentração g/100 g Função Composição contendo droga Cloridrato de 0,48 Ativo dexmedetomidina Hidroxipropil celulose 0,26 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 0,26 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 1,57 Formador de filme (MW = 370.000) Etanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero

Óleo de hortelã 2,06 Sabor Sucralose 0,97 Adoçante Verde esmeralda rápido 0,13 Cor Hidroxipropil celulose 94,27 Formador de filme (MW = 370.000) Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0288] Processo: Hidroxipropil celulose e outros ingredientes da composição da matriz de polímero são dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, o cloridrato de dexmedetomidina e hidroxipropil celuloses da composição contendo droga são dissolvidos em etanol em um misturador de vórtice e então depositados (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada é seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino. Formulação 23:

[0289] Tabela 23: Cloridrato de dexmedetomidina depositado na superfície de uma composição de filme de matriz de polímero Ingredientes Concentração g/100 g Função Composição contendo droga Cloridrato de 0,48 Ativo dexmedetomidina Hidroxipropil celulose 0,26 Formador de filme (MW = 40.000) Hidroxipropil celulose 0,26 Formador de filme (MW = 140.000) Hidroxipropil celulose 1,57 Formador de filme (MW = 370.000) Etanol q.s. Solvente (ou transportador líquido) Composição da matriz de polímero Óleo de hortelã 2,06 Sabor Sucralose 0,97 Adoçante Verde esmeralda rápido 0,13 Cor

Hidroxipropil celulose 94,27 Formador de filme (MW = 140.000) Água purificada q.s. Solvente (ou transportador líquido)

[0290] Processo: Hidroxipropil celulose e outros ingredientes da composição da matriz de polímero são dissolvidos em água com agitação, fundidos através de uma lacuna fixa em um substrato de revestimento removível para formar um filme e subsequentemente secos em um forno de laboratório a 70°C por 30 minutos. Separadamente, o cloridrato de dexmedetomidina e hidroxipropil celuloses da composição contendo droga são dissolvidos em etanol em um misturador de vórtice e então depositados (como gotas) por meio de pipeta volumétrica no filme. A composição da droga depositada é seca em um forno de laboratório a 70°C por cinco minutos para fornecer o produto de filme fino.

Exemplo 2 Permeação ex-vivo das Formulações 1 a 13 do Exemplo 1 em comparação com PRECEDEX®

[0291] As Formulações 1 a 13 foram avaliadas em um modelo de célula oromucosa como um substituto para a absorção da droga (EpiOralTM; MatTek Corp., Ashland, MA.) Tecido para determinar as taxas de difusão e extensão:

[0292] Placas ORL-200 de 24 poços (MatTek Corp) contendo culturas de tecido celular oral foram utilizadas dentro de 1 dia após o recebimento e após o equilíbrio durante a noite em uma câmara de 5% CO2 ajustada para 37°C e 95% de umidade relativa. 300 microlitros de Tampão TEER [DPBS contendo Ca2+ e Mg2+ e 3,6 mg / mL de glicose] foram adicionados a cada poço em uma placa de 24 poços e colocados na CO2 câmara durante a noite. Na manhã seguinte, as inserções de tecido foram removidas do tampão TEER e colocadas em uma nova placa de 24 poços contendo 300 microlitros de meio receptor DPBS. Antes da dosagem com as Formulações 1 a 13 e Precedex®, TEER foi medido em cada inserção de tecido para garantir a viabilidade após o equilíbrio.

[0293] Cada inserção foi pré-umedecida com 25 microlitros de DPBS antes da aplicação das Formulações 1 a 13 e Precedex® ao lado doador da inserção de tecido, seguido por 25 microlitros adicionais de DPBS no topo de cada formulação. Antes de aplicar as Formulações 1 a 13 às inserções de tecido, as Formulações 2 a 13 foram cortadas em 52,65 mm2 e a Formulação 1 foi cortada em molde para 13,125 mm². As unidades foram cortadas para fornecer a dose pretendida conforme especificado abaixo.

[0294] A placa de 24 poços contendo cada inserção de tecido foi devolvida à incubadora pelo tempo especificado e subsequentemente removida da incubadora após o tempo decorrido. As inserções de tecido foram transferidas para uma nova placa de 24 poços contendo 300 microlitros de meio receptor e devolvidos à incubadora pelo tempo adicional especificado. Meio receptor de 300 microlitros de cada poço da placa de 24 poços foi transferido para frascos de HPLC e armazenado no refrigerador (1 dia) até ser analisado por UPLC / MS. Esta sequência experimental foi repetida para todos os pontos de tempo.

[0295] Resultados: A Tabela 24 ilustra os valores de ensaio e AUCs estimados (nanogramas) das Formulações 1 a 13 e Precedex®. A Tabela 24 ilustra ainda o tempo de desintegração das Formulações 1, 2, 3, 7 e 13. A Tabela 25 elucida a difusão das Formulações 1 a 13 e Precedex®, e a FIG. 3 apresenta os dados de difusão visualmente para as Formulações 1 a 7, 11 e Precedex®. Cada uma das Formulações 1 a 10 e 12 teve melhor desempenho do que Precedex®. Por exemplo, a taxa e extensão da permeabilidade de dexmedetomidina através do tecido de cultura de células orais das Formulações 1 a 10 e 12 estava na faixa de 1,5 a 4,5 vezes a taxa e extensão da permeabilidade de dexmedetomidina de Precedex®.

[0296] Tabela 24: ilustra os valores de ensaio, o tempo de desintegração e AUCs estimados das Formulações 1 a 13 e Precedex® Formulação No. Ensaio(microgramas) Tempo de Fluxo médio AUC Média SD desintegração normalizado estimado (ng) (s) (ng/cm2) 1 10,16 0,27 13 46.402 10.277 2 6,718 0,58 59 43.491 5673 3 8,975 0,86 83 61.954 8274 4 6,63 1,01 -- 5936 5 6,51 1,75 -- 5886 6 10,58 NA -- 8209 7 6,84 1,14 64 Fluxo médio- 5077

103.319 8 11,9 37,5 -- 10.116

9 9,37 NA -- 9171 10 9,74 NA -- 8356 12 Ensaio de 1,54 Fluxo médio Estimativa de filme 20 normalizado AUC (ng) de mcg de filme de filme de 10

20.432 10 mcg mcg 9061

46.644 13 2,725 1,37 35 43.113 2718 Precedex (100 - - N/A 4894 µg / mL) Formulação 8,402 1,20 -- 1924 Comparativa 11

[0297] Tabela 25: Elucida a difusão das Formulações 1 a 13 (quantidade cumulativa média) e Precedex® através de uma membrana de cultura de células orais: Tempo (h) 0 0,08 0,25 0,5 0,75 1 Quantidade Formulação 1 0 1378 3355 5019 6245 7137 cumulativa (10 µg) média (ng) Formulação 2 0 405 1402 2435 3262 3890 (10 µg) Formulação 3 0 132 1123 2615 3916 5197 (10 µg) Formulação 4 0 384 1383 2481 3384 4044 (10 µg) Formulação 5 0 279 1196 2340 3272 3971 (10 µg) Formulação 6 0 721 1759 3586 5197 5810 (10 µg) Formulação 7 0 348 1186 2120 2734 3354 (10 µg) Formulação 8 0 611 2122 3838 5439 6690 (10 µg)

Formulação 9 0 801 1737 3207 4976 6120 (10 µg) Formulação 10 0 530 1091 2364 4226 5408 (10 µg) Precedex® 0 159 727 1353 2200 2893 (100 µL, 10 µg) Formulação 11 0 27,9 40 409 698 1035 (10 µg) Formulação 12 0 426,5 1968,5 3679,7 5088,7 6210,5 (10 µg) Formulação 13 0 183,7 657,7 1087,8 1476,8 1809 (10 µg) AUC estimada: área estimada sob a curva de fluxo / tempo a partir dos dados usando a regra trapezoidal que confere à droga total difundida. Exemplo 3 Farmacocinética em coelhos (Estudo 1) Descrição do animal de teste: Espécie: Oryctolagus cuniculus Idade inicial: proporcional ao peso Sexo: Macho Raça: Nova Zelândia Branco Peso corporal inicial: ~ 1,5-4 kg Replicatas por tratamento: N = 5 por grupo de dose, total de 30 coelhos (não cruzado) Intervalo de eliminação: Lavagem mínimo de 3 dias

[0298] O desenho do estudo foi o seguinte: O alimento foi retirado dos animais por um mínimo de 12 horas antes do início do estudo e quatro horas após a dosagem. Antes da dosagem, os animais foram pesados e atribuídos a grupos experimentais, estratificados de acordo com o peso corporal. As doses individuais foram calculadas com base nos pesos corporais registrados no dia da administração da dose. Os animais foram anestesiados com isoflurano. As Formulações 1, 2, 3, 7 e 13 foram administradas sob a língua (SL) dos animais.

Precedex® foi administrado por meio de uma agulha em borboleta seguida por uma descarga de 1 mL de solução salina ou por meio de uma haste reta na veia da orelha. Amostras de sangue foram coletadas antes da dosagem e aos 10 minutos, 20 minutos, 30 minutos, 1 hora, 2 horas, 4 horas e 8 horas após a dosagem. As amostras de sangue foram estabilizadas e mantidas frias até a análise. Os bioensaios foram realizados usando C18RP-HPLC-MS. As concentrações foram medidas em amostras de plasma usando um método LC / MS / MS padrão contra curvas de calibração com um mínimo de seis pontos (N=1).

[0299] O desenho do estudo e os parâmetros de PK para várias formulações são fornecidos na Tabela 26 e na Tabela 27, respectivamente: Tabela 26: descreve o desenho do estudo não cruzado: Grupo Teste Via de Animais Conc. de Volume de Dose Veículo Número Artigo dosagem N= dosagem dosagem 1,5 1 Precedex® IV 5 4,0 µg /mL 0,375mL / kg 0,9% NaCl µg/kg Formulação 2 SL 5 10 µg 10 µg - - 1 Formulação 3 SL 5 10 µg 10 µg - - 2 Formulação 4 SL 5 10 µg 10 µg - - 7 Formulação 5 SL 5 10 µg 10 µg - - 3 Formulação 6 SL 5 10 µg 10 µg - - 13

[0300] Tabela 27: representa o resumo dos Parâmetros Farmacocinéticos Médios para o cloridrato de dexmedetomidina após administração intravenosa e sublingual em Coelhos Brancos da Nova Zelândia Machos com peso corporal médio variando de 2,96 a 3,34 kg: Cloridrato de Grupo 1 Grupo 2 Grupo 3 Grupo 4 Grupo 5 Grupo 6 dexmedetomid Precedex Formulaç Formulaç Formulaç Formulaç Formulaç ina ® ão 1 ão 2 ão 7 ão 3 ão 13 Via Intraveno Sublingu Sublingu Sublingu Sublingu Sublingu so al al al al al Dose 1,5 µg/kg 10 µg 10 µg 10 µg 10 µg 10 µg Cmax (pg/mL) 738 220 112 235 88,9 75,2 tmax (h) 0,00 0,767 0,600 0,900 0,567 1,13 MRTlast (h) 0,325 1,14 1,16 1,46 1,51 1,06 AUClast 161 359 149 426 151 92,6 (h∙pg/mL) Cmax: concentração plasmática máxima; tmax: tempo de concentração plasmática máxima; MRTlast: tempo médio de residência, calculado até o último ponto no tempo observável; AUClast: área sob a curva, calculada até o último ponto no tempo observável;

[0301] Resumo do resultado: Os produtos de filme sublingual (Formulações 1, 2 e 7) forneceram níveis de exposição ao cloridrato de dexmedetomidina em coelhos que são semelhantes à via de administração IV, quando normalizados para a dose. Com base na massa média do animal de 3,34 kg no Grupo 1, a dose em bolus IV administrada foi de cerca de 5 µg. A AUC para o produto IV foi de 161 h pg.mL no estudo de coelhos, enquanto os produtos de filme sublingual doseados com o dobro da dosagem (10 microgramas) do produto IV deram o dobro da AUC (intervalo de 359 - 426 h pg.mL). Portanto, a administração de cloridrato de dexmedetomidina por meio dos filmes proporcionou exposições equivalentes a uma dose IV.

Exemplo 4 Farmacocinética em coelhos (Estudo 2) Descrição do animal de teste: Espécie: Oryctolagus cuniculus Idade inicial: proporcional ao peso Sexo: Macho Raça: Nova Zelândia Branco Peso corporal inicial: ~ 2,9 -3,9 kg

Replicatas por tratamento: N = 8 por grupo de dose, total de 64 coelhos (não cruzado) Intervalo de eliminação: Lavagem mínimo de 7 dias Pontos de tempo para amostragem de sangue: Pré-dose, 5, 10, 20, 30 min., 1, 2, 4 e 8 horas após a dose

[0302] O desenho do estudo foi o seguinte: Os animais foram anestesiados com isoflurano, antes da administração da dose. As formulações de dosagem foram administradas por via sublingual (SL) com o filme ou gotas de Precedex® colocadas no espaço sublingual (embaixo da língua do animal). Filmes microdepositados em grupos de dose foram administrados por via sublingual com a letra 'P' voltada para cima (longe do tecido da mucosa). Animais no grupos de dose de injeção de Precedex® foram anestesiados com isoflurano e Precedex com NaCl a 0,9% foi administrado por meio de uma seringa e uma agulha de calibre 25 na veia marginal da orelha. O curso do tempo começou com a colocação do artigo de teste (T0). Os animais foram deixados anestesiados e em posição esternal com a cabeça apoiada por 30 minutos para garantir que a dose de TA não se mova (T0-T30). Após o período de dosagem, o espaço sublingual não foi limpo e os animais foram recuperados (T30).

[0303] Amostras de sangue foram coletadas dos coelhos por meio do vaso da orelha, veia jugular ou outros vasos adequados por punção venosa direta e, em seguida, colocadas em tubos de polipropileno resfriados contendo K2EDTA como anticoagulante. As amostras foram mantidas resfriadas durante o processamento. As amostras de sangue foram centrifugadas a 4°C e 3.000xg por 5 minutos. O plasma foi então transferido para um tubo de polipropileno rotulado e resfriado, colocado em gelo seco e armazenado em um freezer mantido a -60°C a -80°C, aguardando análise.

Amostras de plasma:

[0304] Amostras de sangue total (~ 2,0 mL) foram coletadas dos coelhos por meio da veia jugular ou outro recipiente adequado nos pontos de tempo apropriados e colocadas em tubos contendo K2EDTA como anticoagulante e invertidas várias vezes para misturar. As amostras de sangue foram centrifugadas a uma temperatura de 4°C a 3000xg por 5 minutos. Todas as amostras foram mantidas resfriadas durante o processamento. As amostras de plasma resultantes foram transferidas para tubos de polipropileno e colocadas em um freezer para manter -60 a -80°C até o envio ao laboratório bioanalítico do Patrocinador para análise.

[0305] O desenho do estudo e os parâmetros de PK para várias formulações são fornecidos na Tabela 28 e na Tabela 29, respectivamente:

[0306] Tabela 28: descreve o desenho do estudo não cruzado:

Artigo de teste Tipo de filme: Formulação # Descrição Microdepositado Microdepositado Idêntica à formulação Filme SL contendo 1,47 -1 12 na composição µg dexmedetomidina Microdepositado Microdepositado Idêntica à formulação Filme SL contendo 2,94 -2 12 na composição µg dexmedetomidina Microdepositado Microdepositado Idêntica à formulação Filme SL contendo 5,88 -3 12 na composição µg dexmedetomidina Microdepositado Microdepositado Idêntica à formulação Filme SL contendo 8,82 -4 12 na composição µg dexmedetomidina Monólito 1 Monólito Idêntica à formulação 1 Filme SL contendo 5,88 na composição µg dexmedetomidina Monólito 2 Monólito Idêntica à formulação 1 Filme SL contendo 8,82 na composição µg dexmedetomidina Precedex (100 Solução para SL de referência Solução SL contendo µg / mL) Gotas SL Gotas 100 µg / mL de dexmedetomidina Precedex (4µg / Solução para Referência Injeção 4 µg / mL de mL) Injeção IV dexmedetomidina Solução para injeção IV Resultados do período 2 (eliminação mínima de 7 dias) Precedex (4µg / Solução para Referência Injeção 4 µg / mL de mL) Injeção IV dexmedetomidina Solução para injeção IV Precedex (4µg / Solução para Referência Injeção 4 µg / mL de mL) Injecção IV dexmedetomidina Solução para injeção IV Precedex (4µg / Solução para Referência Injeção 4 µg / mL de mL) Injecção IV dexmedetomidina Solução para injeção IV

[0307] Tabela 29: representa os resultados farmacocinéticos médios aritméticos da administração SL de filmes contendo dexmedetomidina ou Precedex®

Parâmet Filme Filme Filme Filme Filme Filme Prec ros microdepo microdepo microdepo microdepo monolítico monolítico edex sitado 1 sitado 2 sitado 3 sitado 4 1 2 SL Filme SL Filme SL Filme SL Filme SL Filme SL Filme SL contendo contendo contendo contendo contendo contendo 1,47 µg 2,94 µg 5,88 µg 8,82 µg 5,88 µg 8,82 µg dexmedet dexmedet dexmedet dexmedet dexmedet dexmedet omidina omidina omidina omidina omidina omidina Dose 0,471 0,939 1,79 2,65 1,83 2,70 2,71 (µg / kg) Cmax 0,157 0,112 0,119 0,315 0,142 0,205 0,290 (ng/mL) tmax (h) 1,06 1,56 0,833 1,25 0,667 0,688 0,396 AUClast 0,145 0,094 0,206 0,618 0,224 0,344 0,335 (h∙ng/m L) Cmax/D 0,333 0,119 0,066 0,119 0,078 0,076 0,107 ose AUClast 0,308 0,100 0,115 0,233 0,122 0,127 0,124 /Dose F% 110% 52,2% 70,5% 83,4% 63,4% 45,6% 44,2 % 2 F% foi calculado usando dados IV de animais individuais como um cruzamento.

[0308] Resultados: A exposição sistêmica de dexmedetomidina após a dosagem sublingual mostrou uma tendência numérica para exposições mais altas de doses aumentadas de filmes de matriz microdepositados 2, 3 e 4. O filme de matriz microdepositado 1 mostrou uma dose maior do que proporcional à dose Cmax e AUClast em comparação com filmes de matriz microdepositados 2-4. Os filmes monolíticos 1 e 2 mostraram um aumento proporcional de dose aproximado em Cmax e AUClast. A exposição sistêmica de dexmedetomidina após a dosagem sublingual mostrou uma tendência numérica para exposições mais altas de doses aumentadas de filmes de matriz microdepositados 2, 3 e 4. O filme de matriz microdepositado 1 mostrou uma dose maior do que proporcional à dose Cmax e AUClast em comparação com filmes de matriz microdepositados 2-4. Os filmes monolíticos 1 e 2 mostraram um aumento proporcional de dose aproximado em Cmax e AUClast. Os valores F% resultantes para os filmes SL mostraram resultados mais altos em comparação com a dosagem Precedex SL. Filmes de matriz microdepositados 1 e 4, que mostraram um F% 2,5 e 1,9 vezes maior em comparação com a dosagem de Precedex SL, o que pode ser atribuído a não ter dados de cruzamento IV para os animais nesses grupos.

Exemplo 5 Avaliação dos filmes

[0309] Tabela 30: Formulação 12 avaliada para vários parâmetros, incluindo estudos de estabilidade e resultados Parâmetros Especificação Formulação 12 Formulação 12 Resistência (mcg) 10 mcg 20 mcg Filme fino retangular verde Aparência Aprovado Aprovado com uma mancha azul Largura: 22 mm ± Largura - 22,2 mm 1,5 mm Largura - 22,3 mm Tamanho (mm) Comprimento - 9,1 Comprimento: 8,8 Comprimento - 9,2 mm mm mm ± 0,5 mm Ensaio (%) 90%-110% 105,3% 101,0% USP <905> Estágio 1-10 de 10 Uniformidade de espécimes AV ≤ 15 Média (10): 105,8% Média (10): 99,4% dosagem (%) Estágio 2 (se AV:10 AV:7 (média) necessário) - 30 de 30 espécimes AV ≤ 25 Substâncias Hidroximetomidina ND ND relacionadas (1-(2,3- Dimetilfenil)-1-(1H- imidazol-5-il)etanol) ≤ 1,0% N-Benzil- hidroximedeto- midina (1-(1-Benzil- 1H-imidazol-5-il)-1- ND ND (2,3- dimetilfenil)etanol) ≤1,0% Etilmedetomidina (5-[1-(2,3- Dimetilfenil)- etil]- ND ND 1-etil-1H-imidazol) ≤1,0% N- Benzilmedetomidina (1-Benzil-5-[1-(2,3-

ND ND dimetilfenil)etil]- 1H- imidazol) ≤1,0% Análogo de N- Benzil vinil (1- Benzil-5-[1-(2,3-

ND ND dimetilfenil)vinil]- 1H- imidazol) ≤1,0% Qualquer Degradante Não ND ND Especificado ≤1,0% Degradante total 0,0% ND

≤5.0% (Q≥ 80% em 15 Dissolução 104,2% 102,3% minutos) Tempo de (USP <701> NMT 3 Aprovado Aprovado desintegração minutos) Resistência à -- Média (n = 3): 605,891 Média (n = 3): ruptura (g) g 503,286 g Mucoadesão (g) -- Força de pico média (n Força de pico média (Força de pico = 3): 436,011 g (n = 3): 105,937 g média) Mucoadesão -- AUC média (n = 3): AUC média (n = 3): (g*s) (AUC 21,739 g*s 4,702 g*s média) Atividade da água ≤0,75Aw Média (n = 3): 0,44 Média (n = 3): 0,37 Contagem microbiana aeróbia <200 cfu / filme (10 <200 cfu / filme (10 total <200 cfu / filme) filme) filme Contagem total combinada de <20 cfu / filme (10 <20 cfu / filme (10 leveduras e moldes filme) filme) Limites <20 cfu / filme Microbianos Pseudomona aeruginosa

ND ND Negativo / 10 unidades Staphylococcus aureus Negativo / ND ND 10 unidades

[0310] Dados de estabilidade: A Formulação 1 (Filme monolítico) e a Formulação 12 [Filme de matriz microdepositado (60 mcg)] foram embaladas individualmente em bolsas de alumínio. Os filmes foram testados quanto à estabilidade, submetendo os filmes embalados a temperaturas de 25oC e 40°C. Após 6 meses, os filmes foram avaliados em relação a vários parâmetros. Os resultados são fornecidos na Tabela 31 e na Tabela 32.

[0311] Tabela 31: representa os dados de estabilidade para o filme de matriz microdepositado (Formulação 12) Filme sublingual de dexmedetomidina 60 mcg Filme microdepositado Filme microdepositado Parâmetr Especifica armazenado em 25oC/60% RH armazenado em 40oC/75% RH os ção 0 mês 1 mês 3 6 0 mês 1 mês 3 6 meses meses meses meses Aparência Filme Aprov Aprov Aprov Aprov Aprov Aprov Aprov Aprov retangular ado ado ado ado ado ado ado ado verde com uma mancha Ensaio 90%-110% 100,6 98,2% 102,3 99,4% 100,6 102,2 98,8% 94,3% % % % % Substânci Hidroxi- ND ND ND ND ND ND ND ND a medetomi relaciona dina da ≤ 1% N-Benzil- ND ND ND ND ND ND ND ND Hidroxi- medetomi dina≤ 1% Etil- ND ND ND ND ND ND ND ND medetomi dina ≤ 1% N-Benzil- ND ND ND ND ND ND ND ND medetomi dina≤ 1%

Análogo ND ND ND ND ND ND ND ND de N- benzil-vinil ≤ 1% Qualquer ND ND ND ND ND ND ND ND degradant e não especifica do ≤1% Degradant 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% 0% e total ≤ 5% Dissoluçã Q ≥ 80% 97,1% 97,0% 94,8% 99,6% 97,1% 95,2% 93,8% 96,1% o em 15 min Desintegr USP 36- 59- 24-97 9-36 s 36- 20- 26- 4-31 s ação <701> 169 s 122 s s 169 s 107 s 107 s NMT 3 min Resistênc -- 476,2 526,4 343,9 320,0 476,2 413,8 92,13 57,73 ia à 30 g 15 g 96 g 74 g 30 g 66 g 3g 5g ruptura Mucoade Pico 510,1 110,0 84,04 76,81 510,1 198,5 234,8 64,68 são 73 g 10 g 0g 5g 73 g 86 g 96 g 7g AUC 31,30 4,839 3,583 4,024 31,30 10,15 13,04 2,424 7 g*s g*s g*s g*s 7 g*s 8 g*s 6 g*s g*s Atividade ≤0,75aw 0,44 0,39 0,41 0,41 0,44 0,40 0,38 0,43 da água Limites Contagem Aprov NA NA NA Aprov NA NA NA Microbian microbiana ado ado os aeróbia total <200 cfu / filme Leveduras Aprov NA NA NA Aprov NA NA NA e bolores ado ado combinado s totais <20 cfu / filme Pseudomo Aprov NA NA NA Aprov NA NA NA nas ado ado aeruginos a Negativo / 10 unidades Staphyloc Aprov NA NA NA Aprov NA NA NA occus ado ado aureus Negativo / 10 unidades

[0312] Tabela 32 - representa os dados de estabilidade para o filme monolítico (semelhante à Formulação 1 - diferente em resistência) Filme sublingual de dexmedetomidina 60 mcg Filme monolítico armazenado em Filme monolítico armazenado em Parâm Especifica 25oC/60% RH 40oC/75% RH etros ção 0 mês 1 mês 2 6 0 mês 1 mês 2 6 meses meses meses meses Aparência Filme Filme Filme Filme Filme Filme Filme Filme fino fino fino fino fino fino fino fino retang retang retang retang retang retang retang retang ular ular ular ular ular ular ular ular verde verde verde verde verde verde verde verde Ensaio 89,4 Não 88,0 85,6 89,4 77,0 71,8 71,9 realiza do Substância relacionada Hidroximedetomidin ND Não ND 0,3 ND 0,7 0,5 0,3 a realiza do N-Benzil-hidroxi- ND Não ND ND ND ND ND ND medetomidina realiza do Etilmedetomidina ND Não ND ND ND ND ND ND realiza do N-Benzil- ND Não ND ND ND ND ND ND medetomidina realiza do Análogo de N- ND Não ND ND ND ND ND ND benzil-vinil realiza do Desconhecido A ND Não ND ND ND ND 0,2 0,8 (vinilmedetomidina) realiza do Total de impurezas 0,0 Não ND 0,3 ND 0,7 0,7 0,8 realiza do Dissolução a 15 87,1 Não ND 64,7 87,1 71,1 NA 79,4 minutos realiza do Desintegração (s) 35,00 24,33 19,00 17,00 35,00 8,33 10,00 11,30 Resistência à 482,27 472,37 662,84 428,79 482,27 18,3 14,22 14,46 Tração (g) Mucoadesão (g) 1646,8 1004,6 1228,7 882,54 1646,8 836,64 791,90 762,82

[0313] Conclusão: Os filmes de matriz microdepositados, conforme exemplificado pela Formulação 12, são mais estáveis do que os filmes monolíticos, conforme exemplificado pela Formulação 1, quando armazenados em 25oC e 40oC até 6 meses.

Exemplo 6: Fase 1, estudo randomizado, simples-cego, controlado por placebo, de dose única ascendente da farmacocinética, segurança e tolerabilidade do filme sublingual de dexmedetomidina (Formulação 12) em voluntários adultos saudáveis

[0314] Este foi um estudo randomizado, simples-cego, controlado por placebo, de farmacocinética de dose única ascendente, segurança e tolerabilidade com 4 grupos de dosagem em homens e mulheres adultos saudáveis (18-65 anos de idade). O protocolo do estudo foi revisado e aprovado por um conselho de revisão institucional do(s) local(is). Este estudo foi conduzido de acordo com a Declaração de Helsinque e ICH- Good Clinical Practices (GCP).

[0315] Quatro (4) doses foram avaliadas derivadas de três intensidades de filme de 10 µg, 40 µg e 60 µg: 10 µg, 20 µg (filme 2 x 10 µg), 40 µg e 60 µg na Coorte 1, 2, 3 e 4 respectivamente. Todos os participantes elegíveis, que foram previamente selecionados, chegaram à unidade de pesquisa clínica (CRU) um dia antes para admissão e avaliação inicial. Eles permaneceram domiciliados na CRU por 4 dias (Dia -1, 1, 2 e 3) e receberam alta no Dia 4, estando sob supervisão médica durante esse período. A avaliação pré-dose de todos os participantes foi feita aproximadamente entre as 07:00 e as 09:00 horas, após jejum noturno de pelo menos 8 horas. Os participantes tiveram acesso gratuito à água potável até pelo menos uma hora antes da dosagem. Um cateter venoso foi inserido para permitir a amostragem para PK. No início de cada sessão do estudo, uma única dose de filme sublingual de dexmedetomidina (Formulação 12) foi administrada por via sublingual por uma equipe não cega. O filme sublingual de dexmedetomidina foi retido na cavidade sublingual até ser dissolvido. As avaliações foram feitas a cada 5 minutos nos primeiros 15 minutos e depois a cada 15 minutos para determinar o tempo de dissolução do filme. O ECG, a BP e a saturação de oxigênio foram monitorados de acordo com o cronograma. Os participantes receberam água conforme desejado pelo menos 1 hora após a administração da droga. As refeições padrão foram oferecidas em aproximadamente 4, 8 e 12 horas após a dosagem do filme sublingual de dexmedetomidina. Após amostragem de plasma por 24 horas após a dosagem de filme sublingual de dexmedetomidina, as avaliações de segurança e tolerabilidade foram continuadas até a manhã do Dia 4 (dia de alta), e foram repetidas novamente no Dia 5, Dia 7±1 e Dia 14±2. Amostras de sangue foram coletadas imediatamente antes da dosagem (linha de base) e 5, 10, 20, 30, 60, 90, 120, 180, 240 min. Amostras de sangue adicionais foram coletadas em 5, 6, 8, 10, 12 e 24 horas após a dose para um total de 16 pontos de amostragem de PK. Número de participantes:

[0316] O estudo avaliou doses crescentes de filme sublingual de dexmedetomidina (Formulação 12) em 4 coortes de participantes adultos saudáveis. Nas duas primeiras coortes (Coorte 1 e Coorte 2), doze (12) novos participantes foram inscritos por coorte, randomizados em uma razão de 2:1, ou seja, 8 recebendo filme sublingual de dexmedetomidina e 4 recebendo filme de Placebo.

[0317] Os participantes que receberam tratamento ativo e completaram o tratamento na Coorte 1, ou seja, não descontinuaram ou desistiram, receberam tratamento ativo na Coorte

3. Além dos participantes que passaram da Coorte 1 para a Coorte 3, seis novos participantes foram inscritos na Coorte 3. Da mesma forma, os participantes que receberam tratamento ativo e completaram o tratamento na Coorte 2, ou seja, não descontinuaram ou desistiram, receberam tratamento ativo na Coorte 4. Além dos participantes que passaram da Coorte 2 para a Coorte 4, seis novos participantes foram inscritos na Coorte 4.

[0318] Os participantes que abandonaram o tratamento com placebo nas Coortes 1 e 2 foram substituídos por pacientes para receberem placebo quando fizeram a transição, ou seja, no caso de os participantes do placebo desistirem, ao passar da Coorte 1 para a Coorte 3 ou da Coorte 2 para a Coorte 4, novos participantes adicionais foram adicionados para perfazer o total de participantes de quatro (4) nos braços de placebo da Coorte 3 e da Coorte 4.

[0319] Critérios de inclusão:

1. Homens saudáveis e mulheres não grávidas / não amamentando entre 18 e 65 anos de idade, ambos inclusive.

2. Participantes que foram capazes de dar consentimento informado por escrito para o estudo

3. Participantes que tinham peso corporal ≥ 50 kg com índice de massa corporal (BMI) na faixa de 19-30 kg / m2, ambos inclusive

4. Participantes com exame físico e sinais vitais considerados dentro dos limites normais pelo PI ou pessoa designada

5. Participantes cujos testes laboratoriais clínicos (hemograma completo, química do sangue e urinálise) estavam dentro dos limites normais ou são clinicamente aceitáveis para o PI ou pessoa designada

6. Participantes que eram fisicamente saudáveis o suficiente para receber uma dose forte de SL do filme sublingual de dexmedetomidina e tolerar sonolência, na opinião do PI ou pessoa designada.

7. Participantes que eram fluentes em inglês e tinham capacidade de entender os requisitos relacionados ao protocolo escrito e verbal em inglês

8. Participantes que desejaram e puderam ficar confinados à CRU por aproximadamente 4-5 dias por coorte de dosagem e cumprir com o cronograma do estudo e os requisitos do estudo.

9. Participantes que tiveram acesso intravascular confiável para colher amostras de sangue.

10. Os participantes do sexo masculino, se não vasectomizados, devem concordar em usar preservativo com espermicida ou abster-se de relações sexuais durante o ensaio e por 3 meses após a interrupção da medicação.

11. O participante do sexo masculino não deve doar esperma no início da triagem e durante todo o período do estudo, e por 90 dias após a administração final da droga do estudo.

12. Para participantes do sexo feminino com potencial para engravidar, a participante deve estar disposta a praticar um método de controle de natalidade clinicamente aceito por pelo menos 30 dias antes da primeira administração do medicamento do estudo, durante o estudo e por pelo menos 30 dias após o última dose do medicamento do estudo.

13. Para mulheres sem potencial para engravidar, a participante era cirurgicamente estéril (ou seja, foi submetida a histerectomia, ooforectomia bilateral ou laqueadura tubária) ou em estado de menopausa (pelo menos 1 ano sem menstruação), conforme confirmado pelos níveis de FSH.

[0320] Critérios de exclusão:

1. Os participantes com histórico de reação alérgica ou intolerância à droga do estudo ou compostos e aditivos relacionados.

2. Os participantes com histórico de cirurgia de grande porte dentro de 4 semanas de triagem

3. Os participantes com histórico de lesão cerebral traumática significativa

4. Os participantes com histórico de dependência de álcool ou drogas pelos critérios do Manual Diagnóstico e Estatístico de Transtornos Mentais IV durante o período de 6 meses anterior ao ingresso no estudo.

5. Os participantes com histórico ou presença de doenças psiquiátricas clinicamente significativas, retardo mental, transtorno de personalidade limítrofe, transtorno de ansiedade ou síndrome do cérebro orgânico

6. Os participantes com histórico de hipotensão ortostática (ou seja, uma redução sustentada da BP sistólica (SBP) de pelo menos 20 mmHg ou BP diastólica (DBP) de 10 mmHg, ou ambos, dentro de 3 min de pé ou inclinação da cabeça para cima a pelo menos 60° em uma mesa inclinada) e tom vagal alto

7. Os participantes que consomem regularmente grandes quantidades de substâncias contendo xantina (ou seja, mais de 5 xícaras de café ou quantidades equivalentes de substâncias contendo xantina por dia).

8. Os participantes que tomavam medicamentos de manutenção que poderiam inibir ou induzir a enzima CYP2A6 e outros medicamentos listados no Apêndice 15.1.

9. Os participantes que receberam dexmedetomidina ou outros agonistas alfa-2 dentro de 1 semana da data do estudo.

10. Os participantes que tinham apneia do sono clinicamente significativa ou doença pulmonar obstrutiva crônica ou histórico de asma

11. Os participantes com tendência suicida no julgamento do PI ou designado

12. Os participantes com anormalidades clínicas laboratoriais (incluindo positividade para Hep B, Hep C, HIV), a menos que sejam tratados até o estado de remissão.

13. Os participantes com medição de sinais vitais anormais no julgamento do PI ou pessoa designada, a menos que sejam tratados até o estado de remissão.

14. Os participantes foram inscritos em outro estudo clínico (por exemplo, avaliação laboratorial ou clínica) ou receberam uma droga experimental nos últimos 30 dias (ou dentro de 5 meias-vidas da droga experimental, se > 30 dias).

15. Os participantes que tiveram uma frequência cardíaca em repouso de <65 batimentos por minuto ou SBP < 110 mmHg ou > 140 mmHg ou DBP < 70 mmHg ou ˃ 100 mmHg na triagem e pré-dosagem. Apresentar evidência de uma anormalidade de ECG de 12 derivações clinicamente significativa. Os sujeitos que falharam anteriormente nos critérios de elegibilidade na visita de triagem ou na pré-dosagem do Dia 1 devido à Exclusão 15 para uma frequência cardíaca em repouso <70 batimentos por minuto, mas não <65 batimentos por minuto, podem ser novamente avaliados.

16. Os participantes com anatomia oral / bucal aberrante, inflamação ou patologia que, na opinião do PI, possa afetar a administração e absorção da droga SL.

17. Os participantes com insuficiência hepática ou com disfunção hepática definida como um histórico de disfunção hepática e valores de Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST) superiores a 2 vezes o normal nos últimos 6 meses antes da administração da droga do estudo.

18. Os participantes que doaram sangue nos 30 dias anteriores à triagem ou doação de plasma nos 7 dias anteriores à triagem.

19. O participante que fazia parte da equipe do estudo ou membros da família da equipe do estudo.

[0321] Duração do estudo: 39-42 dias.

[0322] Dosagem: Coorte 1, Coorte 2, Coorte 3 e Coorte 4 receberam 10 µg, 20 µg (2 x 10 µg filmes), 40 µg e 60 µg de dose de filmes sublinguais de dexmedetomidina (Formulação 12) e Placebo acompanhante, respectivamente. Exceto para a primeira coorte de dose (dose de 10 µg), cada nível de dose subsequente foi autorizado após revisão de segurança da coorte de dosagem anterior. A dosagem foi feita apenas uma vez para cada coorte. O filme sublingual de dexmedetomidina (com ponto) era diferente do placebo na aparência.

[0323] Desfechos:

1. Área sob a curva (AUC0-12, AUC0-24, AUC0-∞) por 0 a 12 horas e 0-24 horas após a dosagem para a concentração plasmática de Dexmedetomidina, concentração plasmática máxima de Dexmedetomidina (Cmax), tempo para o nível máximo de concentração de Dexmedetomidina (Tmax), meia-vida terminal (t1 / 2) de Dexmedetomidina, volume de distribuição de Dexmedetomidina e depuração de Dexmedetomidina (CL).

[0324] Resultados:

Tabela 33: resume os parâmetros farmacocinéticos de filme sublingual de dexmedetomidina de 10 microgramas em voluntários saudáveis Filme sublingual de dexmedetomidina de 10 microgramas ID do Cmax Tmax (h) t1/2 (h) AUClast AUC0-INF paciente (ng/L) (h*ng/L) (h*ng/L) 1001 37,94 1,5 2,06 179,19 201,32 1002 18,27 1,00 1,17 49,45 58,27 1005 33,28 2,00 1,86 116,63 140,07 1007 35,74 2,00 2,95 142,22 168,59 1009 24,15 3,02 2,70 102,76 147,74 1011 30,87 1,00 2,75 114,35 138,82 1012 24,53 1,50 2,58 98,28 132,11 1016 35,19 2,00 1,24 119,28 129,17 N 8 8 8 8 8 Média 29,996 1,752 2,163 115,271 139,512 SD 6,930 0,659 0,693 37,049 40,525 CV% 23,1 37,6 32,0 32,1 29,0 Min 18,27 1,00 1,17 49,45 58,27 Mediana 32,08 1,75 2,32 115,49 139,45 Máx. 37,94 3,02 2,95 179,19 201,32 Média 29,214 1,648 2,051 109,219 132,838 geométrica CV 25,79 39,08 37,61 38,59 37,6 geométrico%

[0325] Tabela 34: resume os parâmetros farmacocinéticos de filme sublingual de dexmedetomidina de 20 microgramas em voluntários saudáveis Filme sublingual de dexmedetomidina de 20 microgramas ID do Cmax Tmax (h) t1/2 (h) AUClast AUC0-INF paciente (ng/L) (h*ng/L) (h*ng/L) 2001 0,00 0,00 0,00

2003 83,08 1,00 2,2 359,59 389,48 2004 65,17 2,00 1,72 259,5 279,49 2007 84,90 1,50 1,60 401,79 416,92 2011 70,76 2,00 1,85 309,75 337,01 2013 85,92 1,00 1,85 307,97 330,48 2016 42,34 3,00 1,97 198,79 225,81 2106 66,75 1,50 1,57 283,34 301,60 N 8 7 7 8 8 Média 62,365 1,714 1,824 265,092 285,099 SD 28,982 0,699 0,221 123,337 129,906 CV% 46,5 40,8 12,1 46,5 45,6 Min 0,00 1,00 1,57 0,00 0,00 Mediana 68,76 1,50 1,85 295,66 316,04 Máx. 85,92 3,00 2,20 401,79 416,92 Média 1,601 1,813 geométrica CV 41,30 11,95 geométrico%

[0326] Tabela 35: resume os parâmetros farmacocinéticos de filme sublingual de dexmedetomidina de 40 microgramas em voluntários saudáveis Filme sublingual de dexmedetomidina de 40 microgramas ID do Cmax Tmax (h) t1/2 AUClast AUC0-INF paciente (ng/L) (h*ng/L) (h*ng/L) 3011 140,25 1,00 1,78 685,15 709,61 3012 78,69 2,00 2,00 427,97 461,18 3013 97,01 1,07 1,76 292,84 310,29 3023 126,60 1,00 1,86 493,89 508,98 3026 135,02 1,50 1,38 482,44 499,41 3032 78,06 2,00 3,38 378,67 439,85 3114 167,99 1,00 2,05 777,66 806,08

3131 123,52 2,02 2,42 600,88 627,60 4001 109,62 1,00 1,82 419,51 446,40 4022 204,03 1,00 1,82 664,47 704,50 4026 123,68 2,00 1,83 507,83 534,00 4130 143,95 2,00 1,97 772,97 798,78 N 12 12 12 12 12 Média 127,368 1,465 2,007 542,024 570,557 SD 35,794 0,495 0,496 157,144 156,810 CV% 28,1 33,8 24,7 29,0 27,5 Min 78,06 1,00 1,38 292,84 310,29 Mediana 125,14 1,28 1,85 500,86 521,49 Máx. 204,03 2,02 3,38 777,66 806,08 Média 122,839 1,389 1,961 520,580 550,254 geométrica CV 28,87 35,22 21,81 30,84 29,15 geométrico%

[0327] Tabela 36: Avaliação da pontuação RASS nas primeiras 2 horas - População Farmacodinâmica Parâmetros 10 mcg 20mcg 40mcg Placebo Pacientes avaliáveis por RASS 8 8 12 14 Número de pacientes que atingiram pelo menos RASS de -1 a qualquer 2 4 4 3 momento nas primeiras 2 horas Número de pacientes que atingiram um RASS de -2 a qualquer momento nas 1 0 0 1 primeiras 2 horas

[0328] Resultados: Os dados fornecidos nas tabelas 33 a 35 refletem a farmacocinética proporcional à dose. Estes dados mostram claramente que os efeitos farmacodinâmicos duram 4 a 6 horas, o que é consistente com a janela de tratamento ideal. As concentrações plasmáticas de dexmedetomidina aumentam rapidamente após a colocação da formulação do filme e atingem exposições plasmáticas para produzir o efeito farmacodinâmico. A meia- vida do filme sublingual de dexmedetomidina Formulação 12 é comparável à de dexmedetomidina IV. A Figura 4 reflete a concentração média de log de dexmedetomidina no plasma vs. tempo para 10, 20 e 40 mcg de filme sublingual de dexmedetomidina (escala de semilog) e demonstra claramente que 70-80% das concentrações médias foram alcançadas antes de 1 hora da administração do filme de dexmedetomidina. Outros dados revelaram que o filme fino sublingual de dexmedetomidina (Formulação 12) era seguro e bem tolerado, sem eventos adversos graves. Todos os eventos adversos foram transitórios e leves (abaixo do grau 2), exceto cefaleia moderada (2 no grupo placebo), diminuição sistólica / diastólica moderada (1 no placebo) e tontura moderada (2 indivíduos no grupo de 40 µg com alterações ortostáticas). Apenas sonolência e tontura foram observadas em taxas superiores a 1-2 indivíduos por grupo, portanto, não há um efeito sedativo claro. vs. placebo. O evento adverso mais comum observado foi sonolência, observada em taxas semelhantes às do placebo. Taxas mais baixas de tontura foram relatadas em todos os grupos, e foi maior do que o placebo apenas para o grupo de 40 µg. O estudo demonstrou que as alterações cardiovasculares médias não foram clinicamente significativas e a dose máxima tolerada não foi atingida. Os dados são descritos nas figuras 5 a 11.

Exemplo 7: Um estudo multicêntrico de fase Ib, randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, de dose ascendente múltipla para determinar a eficácia, farmacocinética e segurança do filme sublingual de dexmedetomidina em agitação associada a esquizofrenia

[0329] A avaliação adaptativa de regimes de dose crescente de 20 μg, 60 μg e 120 μg foi realizada para o primeiro estágio, com a opção de testar uma dose diferente caso um sinal de segurança ou tolerabilidade seja observado. Homens e mulheres adultos com agitação aguda associada à esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo ou transtorno esquizofreniforme foram incluídos em cada coorte. Os investigadores optaram por repetir a dose de 20 μg 1 hora após a administração inicial.

[0330] Braços e intervenções (Tabela 37) Braços Intervenção Comparador de Placebo: Placebo Droga: filme de placebo

Filme sublingual sem droga ativa; único Filme placebo para cloridrato de administração dexmedetomidina Experimental: 20 microgramas Droga: filme sublingual contendo Filme sublingual contendo 20 microgramas de cloridrato de dexmedetomidina dexmedetomidina; Administração: Filme sublingual administração única com dose repetida após 1 contendo dexmedetomidina para o hora tratamento da agitação associado com esquizofrenia Experimental: 60 microgramas Droga: filme sublingual contendo Filme sublingual contendo 60 microgramas de cloridrato de dexmedetomidina dexmedetomidina; Administração: Filme sublingual administração única contendo dexmedetomidina para o tratamento da agitação associada à Esquizofrenia Experimental: 120 microgramas Droga: filme sublingual contendo 2 filmes sublinguais, cada um contendo 60 cloridrato de dexmedetomidina microgramas Administração: Filme sublingual dexmedetomidina; administração única de 2 contendo dexmedetomidina para o filmes tratamento da agitação associada à Esquizofrenia

[0331] Revisões cegas de dados de segurança periódicas foram realizadas em uma base contínua para revisar todos os sujeitos designados, dosados e conforme os dados se tornassem disponíveis. O escalonamento da dose foi permitido, a menos que um problema de segurança ou tolerabilidade se tornasse evidente após uma revisão de segurança regular periódica. Cada local foi atribuído a um pequeno número de cada coorte de dose em um escalonamento, embora de forma cega, de modo que uma determinada coorte fosse balanceada entre os locais para levar em conta a variabilidade do local do sujeito e entre avaliadores. Os pacientes em um local foram designados para a coorte de dose mais baixa, com os pacientes subsequentes designados para doses crescentes. Essa inscrição adaptativa escalonada sequencial garante a segurança do sujeito; a coorte de dose mais baixa conclui o acúmulo primeiro, as coortes de dose mais alta concluem por último. Se um sujeito não responder, o investigador pode repetir a dose de modo que o sujeito receba uma segunda administração (e não mais) da mesma dose randomizada, testando assim a segurança / eficácia de receber duas doses separadas por 1 hora, o que se aproxima da dosagem antes de iniciar o próxima coorte de nível de dose. O acúmulo sequencial de sujeitos na coorte de alta dose permite uma descontinuação mais rápida da dosagem, expondo apenas um número mínimo de indivíduos, caso a segurança ou tolerabilidade limitadora da dose seja observada. Além disso, com base em análises cegas integrando PK, exposição e a segurança / tolerabilidade de todos os sujeitos e doses, o regime de dosagem pode ser alterado (por exemplo, a dosagem repetida pode ser descontinuada ou permitida apenas após um tempo decorrido), ou uma dose diferente pode ser selecionada para testar a hipótese de que um regime de dose (normalmente mais baixa) é mais bem tolerado.

[0332] Os sujeitos elegíveis foram randomizados para filme sublingual de dexmedetomidina (Formulação 12) ou Placebo. No início de cada sessão do estudo, uma única dose de filme sublingual de dexmedetomidina (Formulação 12) foi autoadministrada por via sublingual pelo paciente, após treinamento com um filme de placebo e sob a supervisão de uma equipe não cega que não havia participado da avaliação de segurança ou eficácia.

[0333] O filme sublingual de dexmedetomidina (Formulação 12) foi retido na cavidade sublingual até ser dissolvido. Os participantes foram avaliados quanto à irritação local ao redor da área onde o filme foi colocado. Avaliações de eficácia e segurança foram realizadas periodicamente antes e depois da dosagem. Se a redução no PEC for menor ou igual a 40% uma hora após a primeira administração, o investigador pode solicitar que uma segunda dose de filme sublingual de dexmedetomidina seja administrada (da mesma dose randomizada) com uma avaliação PEC adicional concluída 1,5 hora após a dose. Caso a situação do paciente o justifique, o tratamento padrão pode ser iniciado, por exemplo, após a conclusão das avaliações de 4 horas.

[0334] Estágio 1: Em cada coorte, vinte e sete (27) novos participantes foram inscritos, randomizados 2:1 Filme sublingual de dexmedetomidina: filme de placebo, ou seja, 18 receberam filme sublingual de dexmedetomidina e 9 receberam filme placebo. Três doses foram inicialmente planejadas (total de 81 indivíduos). Uma dose diferente ou adicional pode ser testada com base em análises de segurança em andamento. Na conclusão do Estágio 1, duas doses que descrevem uma faixa segura e eficaz (Alta e Baixa) serão selecionadas com base na revisão cega da segurança clínica geral, tolerabilidade, efeitos adversos e PK observados durante a dosagem.

[0335] Estágio 2: A fim de estimar com mais precisão a faixa de tolerabilidade de segurança e efeitos calmantes observados ao expor um maior número de sujeitos, mais 120 sujeitos são inscritos em um grupo paralelo duplo cego controlado por placebo, teste de design de 3 braços sequencial, cada uma das duas doses eficazes identificadas ou placebo (randomizado 1:1:1 Alto:Baixo:placebo com 40 sujeitos por braço; total de 120 sujeitos no Estágio 2; estudo total de aproximadamente 201 sujeitos).

[0336] Os sinais vitais e o ECG com faixa de ritmo são medidos de acordo com o cronograma de avaliações, antes de qualquer avaliação de PK. Os participantes recebem água conforme desejado 30 minutos após a conclusão da dosagem. As refeições padrão podem ser oferecidas a partir de 1 hora após a dosagem do filme sublingual de dexmedetomidina. As avaliações de segurança e tolerabilidade continuam até a manhã do Dia 3 (dia da alta) e serão repetidas novamente no Dia 7 (+2).

[0337] Aproximadamente 4 mL de sangue venoso (para obter um mínimo de 1,2 mL de plasma) serão colocados em tubos K2-EDTA em intervalos de tempo definidos para a determinação das concentrações plasmáticas da droga em estudo (ou Placebo). As amostras de plasma PK devem ser coletadas em até 5 minutos antes do horário de amostragem programado no Dia 1. As amostras de sangue serão coletadas de acordo com a Tabela 3-1 Cronograma de eventos.

[0338] Número de sujeitos (planejado): Estima-se que 201 sujeitos (81 no estágio 1 e 120 no estágio 2) estão inscritos em aproximadamente 12-20 centros de estudo nos Estados Unidos.

[0339] Diagnóstico e critérios principais de elegibilidade:

[0340] Critérios de Inclusão:

1. Pacientes do sexo masculino e feminino com idades entre 18 e 65 anos, inclusive.

2. Pacientes que preencheram os critérios do DSM-5 para esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo ou esquizofreniforme.

3. Pacientes considerados clinicamente agitados na Linha de Base com uma pontuação total ≥ 14 nos 5 itens (controle de impulso pobre, tensão, hostilidade, falta de cooperação e excitação) compreendendo o Componente Excitado PANSS (PEC).

4. Pacientes com pontuação ≥ 4 em pelo menos 1 dos 5 itens do PEC.

5. Pacientes que leem, entendem e fornecem consentimento informado por escrito.

6. Pacientes com boa saúde geral antes da participação no estudo, conforme determinado por histórico médico detalhado, exame físico, ECG de 12 derivações com faixa de ritmo, perfil químico do sangue, hematologia, exame de urina e na opinião do Investigador Principal.

7. Participantes do sexo feminino, se com potencial para engravidar e sexualmente ativos, e participantes do sexo masculino, se sexualmente ativos com um parceiro com potencial para engravidar, que concordam em usar um método anticoncepcional eficaz e clinicamente aceitável durante todo o estudo e por uma semana após o final do estudo. Métodos contraceptivos clinicamente aceitáveis que podem ser usados pelo participante e / ou seu parceiro incluem abstinência, pílulas anticoncepcionais ou adesivos, diafragma com espermicida, dispositivo intrauterino (IUD), preservativo com espuma ou espermicida, supositório espermicida vaginal, esterilização cirúrgica e implante ou injeção de progestina. Os métodos proibidos incluem: o método do ritmo, coito interrompido, apenas preservativos ou apenas diafragma.

[0341] Critérios de Exclusão:

1. Pacientes com agitação causada por intoxicação aguda, incluindo identificação positiva de álcool por bafômetro ou drogas sem prescrição (com exceção do THC) durante a triagem de urina.

2. Pacientes tratados nas 4 horas anteriores à administração da droga em estudo com benzodiazepínicos, outros hipnóticos ou antipsicóticos orais ou intramusculares de ação curta.

3. Tratamento com bloqueadores noradrenérgicos alfa-1 (terazosina, doxazosina, tansulosina e alfuzosina e prazocina) ou outros medicamentos proibidos.

4. Pacientes com risco significativo de suicídio ou homicídio de acordo com a avaliação do investigador, ou qualquer comportamento suicida nos últimos 6 meses antes da triagem.

5. Pacientes do sexo feminino com teste de gravidez positivo no rastreamento ou amamentando.

6. Pacientes com hidrocefalia, distúrbio convulsivo ou histórico de traumatismo cranioencefálico significativo, acidente vascular cerebral, ataque isquêmico transitório, sangramento subaracnoide, tumor cerebral, encefalopatia, meningite, doença de Parkinson ou achados neurológicos focais.

7. Histórico de síncope ou outros ataques sincopais, evidência atual de hipovolemia, hipotensão ortostática, frequência cardíaca de triagem <55 batimentos por minuto ou pressão arterial sistólica <110 mmHg ou BP diastólica <70 mmHg.

8. Pacientes com anormalidades laboratoriais ou de ECG considerados clinicamente significativos pelo investigador ou pessoa qualificada [bloqueio cardíaco avançado (bloqueio atrioventricular de segundo grau ou superior sem marca-passo), diagnóstico de síndrome do seio doente] que teriam implicações clínicas para a participação do paciente no estudo.

9. Pacientes com doenças médicas graves ou instáveis. Estes incluem doenças hepáticas atuais (insuficiência hepática moderada grave), renais, gastroenterológicas, respiratórias, cardiovasculares (incluindo doença cardíaca isquêmica, insuficiência cardíaca congestiva), endocrinológicas ou hematológicas.

10. Pacientes que receberam uma droga experimental dentro de 30 dias antes do episódio de agitação atual.

11. Pacientes que não conseguem usar o filme sublingual ou considerados pelo investigador, por qualquer motivo, como um candidato inadequado para receber dexmedetomidina; por exemplo, pacientes com histórico de reações alérgicas à dexmedetomidina.

[0342] Produto de teste, dose e modo de administração: O filme sublingual de dexmedetomidina (Formulação 12) é testado em uma formulação de filme de dose sólida pequena, aproximadamente 193,6 mm2 de área e 0,7 mm de espessura, projetado para se dissolver completamente no espaço SL em 2-3 minutos.

[0343] Terapia de referência, dosagem e modo de administração: Filmes de placebo correspondentes devem ser feitos por via sublingual, conforme descrito acima.

[0344] Duração do tratamento: 1 dia Critérios para Avaliação

[0345] Avaliação da eficácia: Avaliação dos efeitos da droga na agitação aguda feita pela Escala de Síndrome Positiva e Negativa - Componente Excitado (PEC). O PEC é composto por 5 itens associados à agitação: mau controle dos impulsos, tensão, hostilidade, falta de cooperação e excitação; cada um pontuou de 1 (mínimo) a 7 (máximo). O PEC, a soma dessas 5 subescalas, varia, portanto, de 5 a 35.

[0346] A agitação geral e a sedação serão avaliadas com a Agitation-Calmness Evaluation Scale (ACES), onde 1 indica agitação acentuada; 2 - agitação moderada; 3 - agitação leve; 4 - comportamento normal; 5 - calma leve; 6 - calma moderada; 7 - calma acentuada; 8 - sono profundo; e 9 - não pode ser despertado. A mudança na agitação em resposta ao tratamento também será medida pelo Clinical Global Impressions - Improvement (CGI-I). As pontuações CGI-I variam de 1 a 7: 0 = não avaliado (ausente), 1 = muito melhor, 2 = bastante melhor, 3 = minimamente melhor, 4 = nenhuma mudança, 5 = minimamente pior, 6 = bastante pior, 7 = muito pior.

[0347] Avaliações de segurança e tolerabilidade: AEs, testes de laboratório clínico, ECG com faixa de ritmo e sinais vitais são monitorados para avaliação de tolerabilidade. Todos os AEs observados e voluntários são registrados. A relação dos AEs com as drogas do estudo é classificada como não relacionada, improvável / relacionada remotamente, possivelmente relacionada, provavelmente relacionada ou definitivamente relacionada pelos investigadores. Os sinais vitais, incluindo pressão arterial sistólica (SBP), pressão arterial diastólica (DBP) e frequência cardíaca, são medidos antes das amostras de sangue PK. O local de aplicação da preparação SL (mucosa bucal) é inspecionado para quaisquer sinais de irritação local.

[0348] Avaliações adicionais: -Dados Demográficos -Histórico Médico -Medicação Prévia e Concomitante -Exame Físico -Gravidez

[0349] Análises de eficácia: O objetivo primário de eficácia para o Estágio 1 é a proporção de sujeitos em cada dose que alcançam uma redução de 40% no PEC em 2 horas. O desfecho primário de eficácia para o Estágio 2 é a mudança absoluta da linha de base na pontuação total de PEC em 2 horas.

[0350] Determinação do tamanho da amostra: O estudo não foi desenvolvido para detectar diferenças estatisticamente significativas nos parâmetros de eficácia. No entanto, coortes de até 27 sujeitos (razão de 2:1 de filme sublingual de dexmedetomidina:placebo) são suficientes para caracterizar a segurança, tolerabilidade e perfil de PK no Estágio 1. No Estágio 2, coortes de 40 sujeitos são inscritos (40 com alta dose de filme sublingual de dexmedetomidina, 40 com baixa dose de filme sublingual de dexmedetomidina, 40 com placebo). RESULTADOS DO ESTÁGIO 1 Tabela 38 - Estatísticas resumidas de estimativas de parâmetros de PK

Cma AUClas Dos t1/ Re- Tma x t AUCINF_o Coorte e Estatísticas 2 dose x (h) (ng/L (h*ng/L bs (h*ng/L) (ug) (h) ) )

1 20 Não N 10 10 9 10 9 39,89 3,31 Média 1,895 171,639 246,444 8 3 15,01 1,02 SD 0,813 57,654 63,994 9 1 CV% 42,9 37,6 30,8 33,6 26,0 Min 1,00 14,07 2,12 57,43 145,57 Mediana 1,74 37,02 3,17 180,09 241,74 Máx. 4,02 69,05 5,36 264,45 332,10 Média 37,15 3,18 1,778 160,056 238,688 geométrica 7 3 CV 30,5 36,99 43,89 45,41 27,86 geométrico% 1

1 20 Sim N 8 8 7 8 7 96,58 2,94 Média 2,935 586,103 499,866 9 6 36,95 0,85 SD 2,077 556,166 226,187 4 7 CV% 70,8 38,3 29,1 94,9 45,2

Cma AUClas Dos t1/ Re- Tma x t AUCINF_o Coorte e Estatísticas 2 dose x (h) (ng/L (h*ng/L bs (h*ng/L) (ug) (h) ) )

Min 1,83 49,87 1,81 230,06 294,47 104,5 Mediana 2,31 3,01 444,23 520,36 4 138,6 Máx. 8,03 4,02 1912,52 939,05 9 Média 89,71 2,83 2,578 453,552 461,828 geométrica 1 3 CV 31,4 50,30 44,50 78,77 44,05 geométrico% 6

2 60 Não N 18 18 17 18 17 139,5 2,86 Média 1,528 681,542 792,552 89 1 47,22 1,38 SD 0,689 482,593 525,000 3 1 CV% 45,1 33,8 48,3 70,8 66,2 Min 0,98 73,42 1,48 265,85 293,67 131,7 Mediana 1,50 2,36 503,20 616,68 8 253,1 Máx. 3,95 6,98 2072,02 2195,38 4 Média 132,5 2,64 1,429 576,084 673,986 geométrica 58 0 CV 40,2 36,00 33,88 60,19 60,92 geométrico% 7

Tabela 39 - Estatísticas individuais e resumidas das estimativas dos parâmetros de PK de dexmedetomidina no plasma Cma AUCla AUCINF_ Dose Re- ID do Tma x t1/2 st Coorte obs (ug) dose paciente x (h) (ng/ (h) (h*ng/ (h*ng/L) L) L)

1 20 Não 01-001 1,50 35,54 4,10 224,01 326,88 01-002 1,50 38,55 3,68 182,58 241,74 01-010 1,00 59,82 2,12 104,40 145,57 01-026 4,02 14,07 57,43 07-015 1,53 33,41 5,36 177,60 299,81 07-030 2,00 34,31 2,29 176,11 203,81 10-027 2,00 35,38 3,64 184,37 255,41 23-016 1,48 69,05 2,95 264,45 332,10 23-018 1,97 40,37 3,17 154,62 186,40 23-020 1,95 38,49 2,51 190,81 226,26

N 10 10 9 10 9 39,89 3,31 171,63 Média 1,895 246,444 8 3 9 15,01 1,02 SD 0,813 57,654 63,994 9 1 CV% 42,9 37,6 30,8 33,6 26,0 Min 1,00 14,07 2,12 57,43 145,57 Mediana 1,74 37,02 3,17 180,09 241,74 Máx. 4,02 69,05 5,36 264,45 332,10 Média 37,15 3,18 160,05 geométric 1,778 238,688 7 3 6 a CV 36,99 43,89 30,5 45,41 27,86

Cma AUCla AUCINF_ Dose Re- ID do Tma x t1/2 st Coorte obs (ug) dose paciente x (h) (ng/ (h) (h*ng/ (h*ng/L) L) L)

geométric 1 o%

130,4 1 20 Sim 01-009 2,00 3,94 662,46 939,05 4 122,2 01-013 2,00 2,73 486,82 563,33 3 05-007 2,50 49,87 4,02 230,06 334,28 05-008 2,12 66,64 2,00 272,47 304,52 05-021 2,50 86,86 3,10 410,74 543,04 05-023 2,50 52,29 3,01 236,04 294,47 138,6 1912,5 05-024 8,03 9 2 125,7 07-028 1,83 1,81 477,73 520,36 0

N 8 8 7 8 7 96,58 2,94 586,10 Média 2,935 499,866 9 6 3 36,95 0,85 556,16 SD 2,077 226,187 4 7 6 CV% 70,8 38,3 29,1 94,9 45,2 Min 1,83 49,87 1,81 230,06 294,47 104,5 Mediana 2,31 3,01 444,23 520,36 4 138,6 1912,5 Máx. 8,03 4,02 939,05 9 2

Cma AUCla AUCINF_ Dose Re- ID do Tma x t1/2 st Coorte obs (ug) dose paciente x (h) (ng/ (h) (h*ng/ (h*ng/L) L) L) Média 89,71 2,83 453,55 geométric 2,578 461,828 1 3 2 a

CV 31,4 geométric 50,30 44,50 78,77 44,05 6 o% 2 60 Não 01-044 1,00 93,67 3,10 442,23 558,81 01-047 1,00 73,42 2,23 265,85 293,67 113,3 01-055 1,50 2,87 474,46 562,60 5 154,7 01-056 1,50 1,48 413,53 428,64 9 03-036 1,55 83,52 1,62 347,11 369,07 121,5 05-050 1,00 1,86 352,24 377,98 2 105,8 05-052 1,45 2,36 330,30 369,14 4 253,1 06-033 1,45 2,27 737,87 834,44 4 206,4 06-034 1,53 2,35 887,27 1007,71 2 144,2 1714,2 06-041 2,07 6,98 1882,10 7 9 186,4 06-043 1,02 2,53 748,96 877,63 0 07-048 0,98 201,1 2,91 874,85 1064,08

Cma AUCla AUCINF_ Dose Re- ID do Tma x t1/2 st Coorte obs (ug) dose paciente x (h) (ng/ (h) (h*ng/ (h*ng/L) L) L)

2 08-046 2,00 93,22 346,61 146,1 2072,0 09-042 3,95 5,43 2195,38 7 2 136,2 10-032 1,50 3,40 650,22 807,14 5 127,2 10-035 1,50 2,78 519,54 616,68 7 144,9 10-039 1,00 2,27 603,55 691,00 3 127,3 10-045 1,50 2,19 486,85 537,29 0

N 18 18 17 18 17 139,5 2,86 681,54 Média 1,528 792,552 89 1 2 47,22 1,38 482,59 SD 0,689 525,000 3 1 3 CV% 45,1 33,8 48,3 70,8 66,2 Min 0,98 73,42 1,48 265,85 293,67 131,7 Mediana 1,50 2,36 503,20 616,68 8 253,1 2072,0 Máx. 3,95 6,98 2195,38 4 2 Média 132,5 2,64 576,08 geométric 1,429 673,986 58 0 4 a

Cma AUCla AUCINF_ Dose Re- ID do Tma x t1/2 st Coorte obs (ug) dose paciente x (h) (ng/ (h) (h*ng/ (h*ng/L) L) L)

CV 40,2 geométric 36,00 33,88 60,19 60,92 7 o%

[0351] As Tabelas 38 e 39 e as Figuras 17 e 18 ilustram que a mediana do Tmax varia de 1,5 - 2,3 horas para diferentes níveis de dose. Além disso, a exposição está aumentando com o aumento da dose de 20 a 60 mcg de maneira proporcional. O redimensionamento de 20 mcg após 1 hora na Coorte 1 levou a um aumento de 2,5 vezes na média geométrica de Cmax e na AUC.

[0352] As Figuras 19 e 20 mostram que na Coorte 3, uma dose de 120 mcg resultou em uma diminuição significativa na Pontuação PEC, em comparação com o grupo de placebo combinado. Notavelmente, a diminuição na pontuação PEC em 120 mcg é diferenciada do grupo de placebo agrupado em 0,5 hora e é mantida ao longo do curso da medição (6 horas). Exemplo 8: Estudo clínico da eficácia (sedação e antiagitação), farmacocinética e segurança da dexmedetomidina infundida intravenosamente em sujeitos que sofrem de esquizofrenia

[0353] Um objetivo principal do estudo foi determinar a dose intravenosa (IV) ideal de cloridrato de dexmedetomidina na população-alvo em termos de eficácia e segurança para alcançar sedação estimulável (RASS de -1) que pode ser revertida por estimulação verbal. Quando esse objetivo foi alcançado em cada participante, a infusão IV de cloridrato de dexmedetomidina foi interrompida. Outro objetivo principal do estudo foi determinar a redução no nível de agitação, conforme determinado por sua pontuação PEC, nas doses para atingir um RASS de -1.

[0354] Além disso, os seguintes objetivos secundários eram:

[0355] Determinar a rapidez com que a droga pode ser administrada até a dose total necessária para atingir RASS -1.

[0356] Determinar por quanto tempo o efeito calmante persiste após a interrupção da administração da droga em estudo.

[0357] Determinar se quaisquer efeitos adversos na pressão arterial, frequência cardíaca ou impulso respiratório ocorrem antes ou coincidem com a realização do Objetivo Primário. As regras de interrupção para pressão arterial e frequência cardíaca, indicando um evento clinicamente significativo, são:

[0358] queda na BP sistólica <90 mm de Hg.

[0359] queda na BP diastólica <60 mm de Hg

[0360] queda abaixo de 50 batidas por minuto

[0361] Os participantes receberam consentimento informado por escrito antes de qualquer procedimento relacionado ao estudo ser realizado. Todos os participantes foram selecionados para critérios de inclusão e exclusão. Os participantes foram internados no local na triagem (Dia -1), um dia antes da infusão. As avaliações iniciais foram realizadas no Dia -1, bem como no dia da infusão (Dia 1). Os participantes foram no Dia 1 preparados para a infusão, infundidos por até 3 horas e monitorados quanto à resolução da sedação e quaisquer diminuições na pressão arterial ou frequência cardíaca que atendessem aos critérios de parada. Os participantes não tiveram alta da unidade de pesquisa até três horas após a resolução de qualquer redução no nível de excitação (por exemplo, RASS -1) e / ou resolução de qualquer diminuição na pressão arterial ou frequência cardíaca atendendo aos critérios de parada. O Investigador Principal teve o arbítrio de manter o participante durante a noite no local na noite do Dia 1 para monitoramento estendido e, em seguida, dar alta ao participante no Dia 2 se o Investigador Principal ou pessoa designada determinou que o participante retornou ao seu estado inicial.

[0362] A população do estudo incluiu 14 participantes, 10 ativos e 4 placebo. Os pacientes 5, 7, 8 e 9 receberam placebo. Pacientes 1, 2, 3, 4, 11, 12, 14, 16, 17, 18 foram infundidos com cloridrato de dexmedetomidina intravenosa, começando a uma taxa de 0,2 mcg / kg / h e aumentando 0,1 mcg / kg / h a cada 30 minutos até que os critérios de parada fossem alcançados até a duração máxima de 3 horas. Os participantes randomizados para placebo receberam uma infusão intravenosa correspondente de solução de placebo.

[0363] Tabela 40: Tratamentos do estudo Tratamento Formulação Frequência Cloridrato de Precedex® Infusão contínua, incremento a cada 30 dexmedetomidina minutos

Placebo Solução salina Infusão contínua normal

[0364] Uma vez que o participante estava sonolento (RASS -1), a infusão foi interrompida. A dose total máxima administrada foi de 1,6 mcg / kg / h, quando o nível desejado de sedação foi alcançado ou a diminuição máxima permitida na pressão arterial sistólica ou diastólica ou na frequência cardíaca ocorreu.

[0365] Os participantes foram monitorados continuamente durante o estudo pela equipe do local, incluindo o monitoramento da pressão arterial e frequência cardíaca. Eletrocardiogramas intermitentes foram realizados desde o início da infusão até a resolução da sedação e / ou quaisquer efeitos adversos na pressão arterial ou frequência cardíaca.

[0366] Sempre que os critérios de interrupção acima foram atendidos, o local parava a infusão e o local continuava a monitorar os sinais vitais do participante a cada 15 minutos até que o participante atingisse seus parâmetros de linha de base ou no julgamento do investigador principal, o participante atingiu um nível estável e aceitável de pressão arterial e frequência cardíaca. O retorno aos parâmetros da linha de base é definido como BP caindo dentro de 15 mm de Hg da leitura da linha de base antes da administração da droga ou HR caindo dentro de 10 batimentos por minuto da leitura da linha de base antes da administração da droga.

[0367] No caso de o investigador considerar que a queda na pressão arterial ou frequência cardíaca é clinicamente significativa, drogas corretivas adequados podem ser administradas além da interrupção da infusão de cloridrato de dexmedetomidina, com base no julgamento do investigador.

[0368] Os eventos adversos (AEs), incluindo eventos adversos graves (SAEs), foram avaliados, registrados e relatados de acordo com as orientações da FDA. Caso ocorresse qualquer SAE, o estudo seria interrompido até que uma causa para o SAE fosse determinada. Avaliação de eficácia:

[0369] (1) Richmond Agitation Sedation Scale (RASS): O desfecho desejado era a rapidez com que a sonolência (RASS -1) poderia ser alcançada sem causar alterações na frequência cardíaca ou na pressão arterial maiores do que as especificadas pelo protocolo. O estudo também monitorou quanto tempo o participante permaneceu naquele nível de sedação; a sedação foi considerada resolvida quando o participante estava acordado e respondendo espontaneamente.

[0370] (2) PANSS: Mudança da linha de base para pacientes levemente agitados

[0371] (3) Clinical Global Impression of Improvement (CGI-I) (National Institute of Mental Health 1976) variando de 1 (muito melhor) a 7 (muito pior) em comparação com a linha de base. Cada participante foi classificado, com base na gravidade da agitação, em 15 e 30 minutos para cada infusão de dose, no ponto final e no momento em que o participante retornou à linha de base (em termos de nível de excitação). CGI-I enfocou a gravidade da agitação ao invés da gravidade da doença.

[0372] (4) Depois que a infusão foi interrompida, os participantes foram julgados quanto à adequação para alta pelo investigador principal ou pessoa designada como testemunhado por um retorno ao seu nível basal de alerta e consciência sem prejuízo no equilíbrio, marcha e tempo de reação conforme determinado pelo investigador principal ou pessoa designada.

RESULTADOS (A) Estudo de eficácia RASS: (escala de sedação e agitação de Richmond)

[0373] 9 de 10 pacientes no grupo de tratamento (sujeitos 1-3, 11, 12, 14 e 16-18) alcançaram uma pontuação RASS de pelo menos -1, enquanto nenhum paciente no grupo de placebo (sujeitos 5 e 7- 9) experimentou sedação significativa (ver Figura 12 e Tabela 41).

[0374] Tabela 41: Mostra a pontuação RASS de pacientes com Esquizofrenia recebendo infusão de cloridrato de dexmedetomidina e solução salina normal Valores RASS após o início da infusão Paciente No. Infusão 1 2 3 4 5 7 8 9 11 12 14 16 17 18 (minutos) T T T T P P P P T T T T T T 0 1 3 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0 15 -2 -1 30 0 0 0 1 1 1 1 0 0 0 0 0 45 0 -1 60 0 -1 0 1 1 0 1 0 0 0 0 75 -1 -1 -1 -1 90 0 1 0 0 1 0 105

120 0 0 0 0 1 -1 135 0 150 0 0 0 1 165 180 0 0 0 1 T - braço de tratamento; P - braço placebo PEC: (componente de excitação PANSS)

[0375] 9 de 10 pacientes no braço de tratamento (sujeitos 1-4, 11, 12, 14, 16 e 17) tiveram a agitação reduzida ao mínimo (conforme medido por uma pontuação de PEC de 7 ou inferior) (ver Tabela 42 e Figura 13).

[0376] Tabela 42: Representa os dados PEC de pacientes com esquizofrenia recebendo infusão de dexmedetomidina e solução salina normal Valores PEC após o início da infusão Paciente No. 1 2 3 4 5 7 8 9 11 12 14 16 17 18 Tempo (min.) T T T T P P P P T T T T T T 0 9 16 12 9 11 12 9 13 13 13 10 10 10 15 5 13 12 9 10 12 9 13 13 13 9 9 8 30 12 10 8 9 9 8 12 11 13 6 6 7 45 11 7 8 9 8 8 12 9 10 6 6 5 60 9 6 7 8 8 8 13 9 10 5 7 75 7 7 8 8 7 11 7 8 5 5 90 7 7 9 7 11 6 105 7 8 8 7 10 5 120 7 8 8 7 10 135 7 8 7 7 9 150 8 7 7 9 165 8 8 7 9 180 8 8 7 10 T - braço de tratamento; P - braço placebo (B) Estudo farmacocinético: (estudo PK)

[0377] O nível de dexmedetomidina no plasma dos pacientes também foi medido ao longo do tempo de infusão. Os resultados são tabulados na Tabela 43. As concentrações máximas de dexmedetomidina em pacientes esquizofrênicos (Cmax) variaram de cerca de 22,45 pg / ml a cerca de 406,3 pg / ml. O tempo para alcançar Cmax variou de cerca de 15 minutos a cerca de 105 minutos. A taxa de infusão média é de 0,36 mcg / kg / h com a taxa máxima variando de cerca de 0,2 mcg / kg / h a cerca de 0,6 mcg / kg / h (ver Figuras 14, 15 e 16).

[0378] Tabela 43: representa as concentrações plasmáticas (pg / mL) de pacientes com esquizofrenia em diferentes momentos durante a infusão de cloridrato de dexmedetomidina e solução salina normal Concentração do nível plasmático (picograma / ml) Tempo 1 2 3 4 5 7 8 9 11 12 14 16 17 18 (min.)

T T T T P P P P T T T T T T

BL BL BL BL BL BL BL BL BL 0 BLQ BLQ BLQ BLQ

Q Q Q Q Q Q Q Q Q 22,4 BL BL BL BL 41,0 BL 15,8 48, 15 BLQ BLQ 2,56 5 Q Q Q Q 1 Q 7 36 14,7 BL BL BL BL BL BL 62,9 44,8 52,6 15,5 BL 54, 30 BLQ 2 Q Q Q Q Q Q 1 7 6 9 Q 53 BL BL BL BL BL 124, 50,5 46,5 41,1 39,9 45 BLQ Q Q Q Q Q 07 1 3 7 3 BL BL BL BL 150, 108, 406, 67,8 60 BLQ Q Q Q Q 47 6 3 8

B BL BL BL BL 158, 72,2 75 L Q Q Q Q 54 6

Q BL BL BL BL 237, 90 44,3 Q Q Q Q 83 BL BL BL BL 267, 105 Q Q Q Q 3

BL BL BL BL 120

Q Q Q Q 135 BL BL BL BL

Q Q Q Q

BL BL BL BL 150

Q Q Q Q

BL BL BL BL 165

Q Q Q Q

BL BL BL BL 180

Q Q Q Q Duração total da 18 19 75 60 149 180 180 179 68 103 64 66 36 30 infusão 0 (Mins) *BLQ- abaixo do limite de quantificação T- Tratamento; P- Placebo

[0379] Discussão: A administração de cloridrato de dexmedetomidina por via IV produziu uma redução > = 50% na pontuação PEC em um total de 7 de 10 indivíduos, com um sujeito (Paciente 1) respondendo a uma Cmax de 22 pg / mL. 5 de 10 sujeitos (Pacientes 1, 2, 3, 16 e 17) exibiram uma redução de 40% na pontuação de PEC em uma Cmax de = <72 pg / mL. As boas taxas de resposta a esses níveis de exposição plasmática indicam que a administração sublingual de cloridrato de dexmedetomidina em níveis de exposição Cmax semelhantes ou mais elevados alcançará bons efeitos antiagitação. Como demonstrado no Exemplo 6 acima, o cloridrato de dexmedetomidina sublingual administrado a voluntários saudáveis produziu bons níveis de exposição no plasma em doses de 10, 20 e 40 microgramas, indicando que tais doses seriam adequadas para obter bons efeitos antiagitação (por exemplo, medido por uma redução na pontuação PEC) em sujeitos agitados, incluindo sujeitos com esquizofrenia, sem também produzir efeitos prejudiciais clinicamente significativos na pressão sanguínea e / ou frequência cardíaca.

Claims (1)

1. REIVINDICAÇÕES

   1. Filme autossustentável dissolvível, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um ou mais polímeros solúveis em água; e, opcionalmente, (iii) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

   2. Filme, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que (ii) compreende um polímero solúvel em água de baixo peso molecular.

   3. Filme, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que (ii) compreende um polímero solúvel em água de baixo peso molecular e um ou mais polímeros solúveis em água de alto peso molecular.

   4. Filme, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que (ii) compreende um polímero solúvel em água de baixo peso molecular e dois polímeros solúveis em água de alto peso molecular.

   5. Filme, de acordo com a reivindicação 3 ou reivindicação 4, caracterizado pelo fato de que cada polímero solúvel em água de alto peso molecular tem um peso molecular superior a cerca de 60.000 daltons.

   6. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 2 a 4, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água de baixo peso molecular tem um peso molecular inferior a cerca de 60.000 daltons.

   7. Filme, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água de baixo peso molecular tem um peso molecular inferior a cerca de 60.000 daltons e cada polímero solúvel em água de alto peso molecular tem um peso molecular superior a cerca de 60.000 daltons.

   8. Filme, de acordo com a reivindicação 3 ou 4, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água de baixo peso molecular tem um peso molecular de cerca de 5.000 daltons a cerca de 49.000 daltons, e cada polímero solúvel em água de alto peso molecular tem um peso molecular superior a cerca de 60.000 daltons.

   9. Filme, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água de baixo peso molecular tem um peso molecular inferior a cerca de

   60.000 daltons, e cada um dos dois polímeros solúveis em água de alto peso molecular tem um peso molecular de cerca de 90.000 daltons a cerca de 200.000 daltons.

   10. Filme, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água de baixo peso molecular tem um peso molecular inferior a cerca de

   60.000 daltons, um dos dois polímeros solúveis em água de alto peso molecular tem um peso molecular de cerca de 90.000 daltons a cerca de 200.000 daltons, e o outro polímero solúvel em água de alto peso molecular tem um peso molecular de cerca de

   200.000 daltons a cerca de 500.000 daltons.

   11. Filme, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água de baixo peso molecular tem um peso molecular de cerca de

   5.000 daltons a cerca de 49.000 daltons, um dos dois polímeros solúveis em água de alto peso molecular tem um peso molecular de cerca de 90.000 daltons a cerca de

   200.000 daltons, e o outro polímero solúvel em água de alto peso molecular tem um peso molecular de cerca de 200.000 daltons a cerca de 500.000 daltons.

   12. Filme, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água de baixo peso molecular tem um peso molecular de cerca de

   40.000 daltons, um dos dois polímeros solúveis em água de alto peso molecular tem um peso molecular de cerca de 140.000 daltons, e o outro polímero solúvel em água de alto peso molecular tem um peso molecular de cerca de 370.000 daltons.

   13. Filme, de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água de baixo peso molecular tem um peso molecular de cerca de

   30.000 daltons, um dos dois polímeros solúveis em água de alto peso molecular tem um peso molecular de cerca de 90.000 daltons, e o outro polímero solúvel em água de alto peso molecular tem um peso molecular de cerca de 140.000 daltons.

   14. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que cada polímero solúvel em água é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose e metil celulose.

   15. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que cada polímero solúvel em água é hidroxipropil celulose ou hidroxipropil metilcelulose.

   16. Filme, de acordo com a reivindicação 9 ou reivindicação 13, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água de baixo peso molecular e um dos dois polímeros solúveis em água de alto peso molecular é hidroxipropil metilcelulose.

   17. Filme, de acordo com a reivindicação 9 ou reivindicação 13, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água de baixo peso molecular e um dos dois polímeros solúveis em água de alto peso molecular é hidroxipropil metilcelulose e o outro polímero solúvel em água de alto peso molecular é hidroxipropil celulose.

   18. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 8, 10, 11 ou 12, caracterizado pelo fato de que cada polímero solúvel em água é hidroxipropil celulose.

   19. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações anteriores, caracterizado pelo fato de que compreende também um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

   20. Filme, de acordo com a reivindicação 19, caracterizado pelo fato de que os transportadores farmaceuticamente aceitáveis são selecionados do grupo que consiste em: transportadores líquidos, aromatizantes, adoçantes, agentes refrescantes, agentes de ajuste de pH, intensificadores de permeação, agentes mucoadesivos, plastificantes, agentes de volume, tensoativos, agentes antiespumantes e corantes.

   21. Filme, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o plastificante é um poliálcool.

   22. Filme, de acordo com a reivindicação 21, caracterizado pelo fato de que o poliálcool é um polietileno glicol.

   23. Filme, de acordo com a reivindicação 20, caracterizado pelo fato de que o agente mucoadesivo é um óxido de polietileno.

   24. Filme, de acordo com a reivindicação 23, caracterizado pelo fato de que o óxido de polietileno é um polímero solúvel em água de alto peso molecular.

   25. Filme, de acordo com a reivindicação 24, caracterizado pelo fato de que o óxido de polietileno tem um peso molecular de cerca de 100.000 daltons a cerca de 1.500.000 daltons.

   26. Filme, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o óxido de polietileno tem um peso molecular de cerca de 100.000, 200.000, 300.000, 600.000,

   900.000 ou 1.000.000 daltons.

   27. Filme, de acordo com a reivindicação 25, caracterizado pelo fato de que o óxido de polietileno tem um peso molecular de cerca de 600.000 daltons.

   28. Filme autossustentável dissolvível, caracterizado pelo fato de que compreende: (i) dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um polímero solúvel em água de baixo peso molecular tendo um peso molecular inferior a cerca de 60.000 daltons; (iii) um polímero solúvel em água de alto peso molecular tendo um peso molecular de cerca de 90.000 daltons a cerca de 200.000 daltons; (iv) um polímero solúvel em água de alto peso molecular tendo um peso molecular de cerca de 200.000 daltons a cerca de 500.000 daltons; e (v) um agente mucoadesivo que é um óxido de polietileno.

   29. Filme, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o polímero de baixo peso molecular solúvel em água tem um peso molecular de cerca de 5.000 daltons a cerca de 49.000 daltons.

   30. Filme, de acordo com a reivindicação 28, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água de baixo peso molecular tem um peso molecular de cerca de 40.000 daltons, o polímero solúvel em água de alto peso molecular (iii) tem um peso molecular de cerca de 140.000 daltons, e o polímero solúvel em água de alto peso molecular (iv) tem um peso molecular de cerca de 370.000 daltons.

   31. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 28 a 30, caracterizado pelo fato de que o óxido de polietileno é um polímero solúvel em água de alto peso molecular.

   32. Filme, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o óxido de polietileno tem um peso molecular de cerca de 100.000 daltons a cerca de 1.500.000 daltons.

   33. Filme, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o óxido de polietileno tem um peso molecular de cerca de 100.000, 200.000, 300.000, 600.000,

   900.000 ou 1.000.000 daltons.

   34. Filme, de acordo com a reivindicação 31, caracterizado pelo fato de que o óxido de polietileno tem um peso molecular de cerca de 600.000 daltons.

   35. Filme, de acordo com qualquer reivindicação anterior, caracterizado pelo fato de que os componentes do filme formam uma única camada na qual dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo é substancialmente uniformemente distribuído por todo o filme.

   36. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 34, caracterizado pelo fato de que os componentes do filme, excluindo dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formam um substrato de filme de camada única e dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo está presente na superfície do substrato de filme.

   37. Filme, de acordo com a reivindicação 36, caracterizado pelo fato de que dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na superfície do substrato de filme dentro de uma composição que compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um ou mais polímeros solúveis em água.

   38. Filme, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a composição compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma e um polímero solúvel em água de baixo peso molecular.

   39. Filme, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o polímero de baixo peso molecular solúvel em água tem um peso molecular inferior a cerca de

   60.000 daltons.

   40. Filme, de acordo com a reivindicação 38, caracterizado pelo fato de que o polímero de baixo peso molecular solúvel em água tem um peso molecular de cerca de 5.000 daltons a cerca de 49.000 daltons.

   41. Filme, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a composição compreende um ou mais polímeros solúveis em água de alto peso molecular.

   42. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 38 a 40, caracterizado pelo fato de que a composição também compreende um ou mais polímeros solúveis em água de alto peso molecular.

   43. Filme, de acordo com a reivindicação 41 ou reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que cada polímero solúvel em água de alto peso molecular tem um peso molecular superior a cerca de 60.000 daltons.

   44. Filme, de acordo com a reivindicação 41 ou reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a composição compreende um polímero solúvel em água de alto peso molecular com um peso molecular de cerca de 90.000 daltons a cerca de 200.000 daltons.

   45. Filme, de acordo com a reivindicação 41 ou reivindicação 42, caracterizado pelo fato de que a composição compreende dois polímeros solúveis em água de alto peso molecular, um tendo um peso molecular de cerca de 90.000 daltons a cerca de

   200.000 daltons, e o outro tendo um peso molecular de cerca de 200.000 daltons a cerca de 500.000 daltons.

   46. Filme, de acordo com a reivindicação 45, caracterizado pelo fato de que o polímero solúvel em água de baixo peso molecular tem um peso molecular de cerca de 40.000 daltons, um dos dois polímeros solúveis em água de alto peso molecular tem um peso molecular de cerca de 140.000 daltons, e o outro polímero solúvel em água de alto peso molecular tem um peso molecular de cerca de 370.000 daltons.

   47. Filme, de acordo com a reivindicação 37, caracterizado pelo fato de que a composição compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, um polímero solúvel em água de baixo peso molecular tendo um peso molecular de cerca de 40.000 daltons e um polímero solúvel em água de alto peso molecular tendo um peso molecular de cerca de 140.000 daltons.

   48. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 47, caracterizado pelo fato de que cada polímero solúvel em água é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose e metil celulose.

   49. Filme, de acordo com a reivindicação 48, caracterizado pelo fato de que cada polímero solúvel em água é hidroxipropil celulose.

   50. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 37 a 49, caracterizado pelo fato de que compreende também um poliálcool mucoadesivo.

   51. Filme, de acordo com a reivindicação 50, caracterizado pelo fato de que o poliálcool é um óxido de polietileno.

   52. Filme, de acordo com a reivindicação 51, caracterizado pelo fato de que o óxido de polietileno é um polímero solúvel em água de alto peso molecular.

   53. Filme, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que o óxido de polietileno tem um peso molecular de cerca de 100.000 daltons a cerca de 1.500.000 daltons.

   54. Filme, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que o óxido de polietileno tem um peso molecular de cerca de 100.000, 200.000, 300.000, 600.000,

   900.000 ou 1.000.000 daltons.

   55. Filme, de acordo com a reivindicação 52, caracterizado pelo fato de que o óxido de polietileno tem um peso molecular de cerca de 600.000 daltons.

   56. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 55, caracterizado pelo fato de que o filme pode ser dissolvido pelo fluido da mucosa oral.

   57. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 55, caracterizado pelo fato de que o filme é administrado por via sublingual.

   58. Filme, de acordo com a reivindicação 57, caracterizado pelo fato de que é para o tratamento de agitação.

   59. Composição de filme farmacêutico adequada para administração sublingual, caracterizada pelo fato de que compreende: (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um componente de polímero que consiste em um ou mais polímeros solúveis em água; e, opcionalmente, (iii) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

   60. Composição de filme farmacêutico adequada para administração sublingual, caracterizada pelo fato de que consiste essencialmente em (i) uma quantidade terapeuticamente eficaz de dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma; (ii) um componente de polímero que consiste em um ou mais polímeros solúveis em água, e, opcionalmente, (iii) um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis.

   61. Composição de filme farmacêutico, de acordo com a reivindicação 59 ou reivindicação 60, caracterizada pelo fato de que o componente de polímero consiste em: (a) um primeiro polímero solúvel em água tendo um peso molecular de cerca de 5.000 daltons a cerca de 49.000 daltons, e / ou (b) um ou mais segundos polímeros solúveis em água com um peso molecular superior a cerca de 60.000 daltons.

   62. Composição de filme farmacêutico, de acordo com a reivindicação 61, caracterizada pelo fato de que o primeiro polímero solúvel em água é hidroxipropil celulose e o um ou mais segundos polímeros solúveis em água são selecionados do grupo que consiste em óxido de polietileno, hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, carboxi metilcelulose e metilcelulose.

   63. Composição de filme farmacêutico, de acordo com a reivindicação 62, caracterizada pelo fato de que o um ou mais segundos polímeros solúveis em água são selecionados do grupo que consiste em hidroxipropil celulose e óxido de polietileno.

   64. Composição de filme farmacêutico, de acordo com qualquer uma das reivindicações 59 a 63, caracterizada pelo fato de que o transportador farmaceuticamente aceitável é selecionado do grupo que consiste em: transportadores líquidos, aromatizantes, adoçantes, agentes refrescantes, agentes de ajuste de pH, intensificadores de permeação, agentes mucoadesivos, plastificantes, agentes de volume, tensoativos, agentes anti-espuma e corantes, e misturas dos mesmos.

   65. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 64, caracterizado pelo fato de que a dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma é cloridrato de dexmedetomidina.

   66. Filme, de acordo com a reivindicação 65, caracterizado pelo fato de que o cloridrato de dexmedetomidina está presente em uma quantidade de cerca de 0,01% a cerca de 5% p / p com base no peso total do filme seco.

   67. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 66, caracterizado pelo fato de que o filme tem uma espessura de cerca de 20 micrômetros a cerca de 1200 micrômetros.

   68. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 67, caracterizado pelo fato de que o filme tem um tempo de dissolução de cerca de 15 segundos a 180 segundos

   69. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 68, caracterizado pelo fato de que o filme tem uma força de mucoadesão igual ou superior a 1000g.

   70. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 69, caracterizado pelo fato de que o filme tem uma força de mucoadesão de cerca de 1000g a cerca de 2000g.

   71. Processo para preparar um produto de filme, em que a dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente na superfície do filme, caracterizado pelo fato de que compreende as etapas de (1) preparar um substrato de filme de polímero seco que não inclui dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo (2) depositar uma solução ou composição de suspensão compreendendo dexmedetomidina ou um seu sal farmaceuticamente aceitável na superfície do substrato e (3) secar o produto de filme resultante.

   72. Processo, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que a etapa (1) compreende: (i) preparar uma mistura compreendendo um ou mais polímeros solúveis em água em um transportador líquido, opcionalmente em conjunto com um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis; (ii) dispersar ou moldar a mistura formada na etapa (i) em um substrato para formar um substrato de filme; e (iii) secar o substrato de filme produzido na etapa (ii) para remover pelo menos uma porção do transportador líquido.

   73. Processo, de acordo com a reivindicação 72, caracterizado pelo fato de que na etapa (i) a mistura compreende um corante.

   74. Processo, de acordo com a reivindicação 71, caracterizado pelo fato de que a etapa (2) compreende: (i) preparar uma composição compreendendo dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma em um transportador líquido, opcionalmente em conjunto com um ou mais polímeros solúveis em água e / ou um ou mais transportadores farmaceuticamente aceitáveis; e (ii) depositar, como uma ou mais gotículas, a solução ou composição de suspensão formada na etapa (i) sobre o substrato de filme seco.

   75. Processo, de acordo com a reivindicação 74, caracterizado pelo fato de que na etapa (i) a composição compreende um corante que é diferente do corante usado no substrato de filme.

   76. Composição de dexmedetomidina , caracterizada pelo fato de que compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, um polímero solúvel em água de baixo peso molecular e um transportador líquido.

   77. Composição de dexmedetomidina , de acordo com a reivindicação 76, caracterizada pelo fato de que compreende o polímero de baixo peso molecular solúvel em água tem um peso molecular inferior a cerca de 60.000 daltons.

   78. Composição de dexmedetomidina , de acordo com a reivindicação 76, caracterizada pelo fato de que o polímero de baixo peso molecular solúvel em água tem um peso molecular de cerca de 5.000 daltons a cerca de 49.000 daltons.

   79. Composição de dexmedetomidina , caracterizada pelo fato de que compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, um ou mais polímeros solúveis em água de alto peso molecular e um transportador líquido.

   80. Composição de dexmedetomidina , de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 78, caracterizada pelo fato de que a composição também compreende um ou mais polímeros solúveis em água de alto peso molecular.

   81. Composição de dexmedetomidina , de acordo com a reivindicação 79 ou reivindicação 80, caracterizada pelo fato de que cada polímero solúvel em água de alto peso molecular tem um peso molecular superior a cerca de 60.000 daltons.

   82. Composição de dexmedetomidina , de acordo com a reivindicação 79 ou reivindicação 80, caracterizada pelo fato de que a composição compreende um polímero solúvel em água de alto peso molecular com um peso molecular de cerca de 90.000 daltons a cerca de 200.000 daltons. 83, Composição de dexmedetomidina , de acordo com a reivindicação 79 ou reivindicação 80, caracterizada pelo fato de que a composição compreende dois polímeros solúveis em água de alto peso molecular, um tendo um peso molecular de cerca de 90.000 daltons a cerca de 200.000 daltons, e o outro tendo um peso molecular de cerca de 200.000 daltons a cerca de 500.000 daltons.

   84. Composição de dexmedetomidina , de acordo com a reivindicação 83, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água de baixo peso molecular tem um peso molecular de cerca de 40.000 daltons, um dos dois polímeros solúveis em água de alto peso molecular tem um peso molecular de cerca de 140.000 daltons, e o outro polímero solúvel em água de alto peso molecular tem um peso molecular de cerca de

   370.000 daltons.

   85. Composição de dexmedetomidina , de acordo com a reivindicação 82, caracterizada pelo fato de que o polímero solúvel em água de baixo peso molecular tem um peso molecular de cerca de 40.000 daltons e o polímero solúvel em água de alto peso molecular tem um peso molecular de cerca de 140.000 daltons.

   86. Composição de dexmedetomidina , de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 85, caracterizada pelo fato de que cada polímero solúvel em água é independentemente selecionado do grupo que consiste em hidroxipropil celulose, hidroxipropil metilcelulose, hidroxietil celulose, carboximetil celulose e metil celulose.

   87. Composição de dexmedetomidina , de acordo com a reivindicação 86, caracterizada pelo fato de que cada polímero solúvel em água é hidroxipropil celulose.

   88. Composição de dexmedetomidina , de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 87, caracterizada pelo fato de que compreende também um poliálcool.

   89. Composição de dexmedetomidina , de acordo com a reivindicação 88, caracterizada pelo fato de que o poliálcool é um óxido de polietileno.

   90. Composição de dexmedetomidina , de acordo com a reivindicação 89, caracterizada pelo fato de que o óxido de polietileno é um polímero solúvel em água de alto peso molecular.

   91. Composição de dexmedetomidina , de acordo com a reivindicação 90, caracterizada pelo fato de que o óxido de polietileno tem um peso molecular de cerca de 100.000 daltons a cerca de 1.500.000 daltons.

   92. Composição de dexmedetomidina , de acordo com a reivindicação 90, caracterizada pelo fato de que o óxido de polietileno tem um peso molecular de cerca de 100.000,

   200.000, 300.000, 600.000, 900.000 ou 1.000.000 daltons.

   93. Composição de dexmedetomidina , de acordo com a reivindicação 90, caracterizada pelo fato de que o óxido de polietileno tem um peso molecular de cerca de 600.000 daltons.

   94. Composição de dexmedetomidina , de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 93, caracterizada pelo fato de que a composição tem uma viscosidade na faixa de cerca de 6 cps a cerca de 20 cps a 25◦C e uma taxa de cisalhamento de cerca de 7 (1 / s).

   95. Composição de dexmedetomidina , de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 94, caracterizada pelo fato de que o transportador líquido é etanol.

   96. Composição de dexmedetomidina , de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 95, caracterizada pelo fato de que dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma está presente em cerca de 15% a cerca de 25% p / p da composição de dexmedetomidina.

   97. Composição de dexmedetomidina de acordo com qualquer uma das reivindicações 76 a 96, caracterizada pelo fato de que compreende também um corante.

   98. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 55, caracterizado pelo fato de que uma composição compreendendo dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma cobre toda a superfície do substrato de filme.

   99. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 55, caracterizado pelo fato de que uma composição que compreende dexmedetomidina ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma cobre uma porção da superfície do substrato de filme.

   100. Filme, caracterizado pelo fato de que compreende (a) uma composição compreendendo: (i) cloridrato de dexmedetomidina; (ii) hidroxipropil celulose (40.000 MW); e (iii) hidroxipropil celulose (140.000 MW); e (b) um substrato de filme compreendendo: (i) hidroxipropil celulose (40.000 MW); (ii) hidroxipropil celulose (140.000 MW); (iii) hidroxipropil celulose (370.000 MW); e (iv) óxido de polietileno (600.000 MW); em que a composição da parte (a) está presente na superfície do substrato de filme (b).

   101. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 36 a 55 ou 98 a 100, caracterizado pelo fato de que a composição na superfície do substrato de filme constitui cerca de 0,1% a cerca de 10% p / p do peso total do filme.

   102. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, ou reivindicações 98 a 101, caracterizado pelo fato de que a dexmedetomidina está presente como o sal cloridrato e está presente em cerca de 0,05% a cerca de 3% p / p do peso total do filme.

   103. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, ou reivindicações 98 a 102, caracterizado pelo fato de que a hidroxipropil celulose está presente como um polímero solúvel em água de baixo peso molecular e está presente em cerca de 5% a cerca de 8% p / p do peso total do filme.

   104. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70 ou reivindicações 98 a 103, caracterizado pelo fato de que a hidroxipropil celulose está presente como um ou mais polímeros solúveis em água de alto peso molecular e está presente em cerca de 25% a cerca de 40% p / p do peso total do filme.

   105. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 70, ou reivindicações 98 a 104, caracterizado pelo fato de que um óxido de polietileno está presente e está presente em cerca de 50% a cerca de 60% p / p do peso total do filme.

   106. Filme adequado para administração sublingual, caracterizado pelo fato de que compreende (a) uma composição compreendendo: (i) cloridrato de dexmedetomidina presente em cerca de 9% a cerca de 50% p / p da composição de depósito; (ii) hidroxipropil celulose (40.000 MW) presente em cerca de 5% a cerca de 85% p / p da composição de depósito; (iii) hidroxipropil celulose (140.000 MW) presente em cerca de 5% a 85% p / p da composição de depósito; e (iv) hidroxipropil celulose (370.000 MW) presente em cerca de 0% a cerca de 65% p / p da composição de depósito; e (b) um substrato de filme compreendendo: (i)hidroxipropil celulose (40.000 MW) presente em cerca de 3% a cerca de 40% p / p da matriz polimérica; (ii) hidroxipropil celulose (140.000 MW) presente em cerca de 3% a cerca de 40% p / p da matriz polimérica; (iii) hidroxipropil celulose (370.000 MW) presente em cerca de 0% a cerca de 30% p / p da matriz polimérica, e (iv) óxido de polietileno (600.000 MW) presente em cerca de 55% a cerca de 75% p / p da matriz polimérica;

   em que a composição da parte (a) está presente na superfície do substrato de filme (b).

   107. Filme, caracterizado pelo fato de que compreende (a) uma composição que consiste essencialmente em: (i) cloridrato de dexmedetomidina; (ii) hidroxipropil celulose (40.000 MW); e (iii) hidroxipropil celulose (140.000 MW); e (b) um substrato de filme consistindo essencialmente em: (i) hidroxipropil celulose (40.000 MW); (ii) hidroxipropil celulose (140.000 MW); (iii) hidroxipropil celulose (370.000 MW); e (iv) óxido de polietileno (600.000 MW); em que a composição da parte (a) está presente na superfície do substrato de filme (b).

   108. Filme, de acordo com a reivindicação 107, caracterizado pelo fato de que a composição da parte (a) também compreende um corante e o substrato de filme da parte (b) também compreende um corante, em que o corante na parte (a) é de uma cor diferente do corante na parte (b).

   109. Filme, de acordo com a reivindicação 108, caracterizado pelo fato de que o corante na parte (a) é azul e o corante na parte (b) é verde

   110. Filme, de acordo com qualquer uma das reivindicações 107 a 109, caracterizado pelo fato de que compreende também, dentro da parte (b), um agente aromatizante e um adoçante

   111. Filme, de acordo com a reivindicação 100 ou qualquer uma das reivindicações 107 a 110, caracterizado pelo fato de que o cloridrato de dexmedetomidina está presente em cerca de 0,1% a cerca de 0,2% p / p do peso total do filme, hidroxipropil celulose (40.000 MW) está presente em cerca de 4% a cerca de 6% p / p do peso total do filme, hidroxipropil celulose (140.000 MW) está presente em cerca de 4% a cerca de 6% p / p do peso total do filme, hidroxipropil celulose (370.000 MW) está presente em cerca de 27 % a cerca de 30% p / p do peso total do filme e óxido de polietileno (600.000 MW) está presente em cerca de 55% a cerca de 60% p / p do peso total do filme.

   112. Filme, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que contém cerca de 10 microgramas de cloridrato de dexmedetomidina.

   113. Filme, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que contém cerca de 20 microgramas de cloridrato de dexmedetomidina.

   114. Filme, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que contém cerca de 40 microgramas de cloridrato de dexmedetomidina.

   115. Filme, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que contém cerca de 60 microgramas de cloridrato de dexmedetomidina.

   116. Filme, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que contém cerca de 80 microgramas de cloridrato de dexmedetomidina.

   117. Filme, de acordo com a reivindicação 111, caracterizado pelo fato de que contém cerca de 100 microgramas de cloridrato de dexmedetomidina.

   118. Filme autossustentável, solúvel contendo cerca de 10 microgramas de cloridrato de dexmedetomidina, caracterizado pelo faro de que a aplicação do filme na mucosa sublingual humana resulta em níveis de absorção de cerca de 80% a cerca de 125% dos seguintes valores: Cmax de cerca de 18 ng/L a cerca de 38 ng/L e AUC de cerca de 49 horas*pg/L a cerca de 179 horas*pg/L.

   119. Filme autossustentável solúvel contendo cerca de 20 microgramas de cloridrato de dexmedetomidina, caracterizado pelo faro de que a aplicação do filme na mucosa sublingual humana resulta em níveis de absorção de cerca de 80% a cerca de 125% dos seguintes valores: Cmax de cerca de 42 ng/L a cerca de 86 ng/L e AUC de cerca de 198 horas*pg/L a cerca de 401 horas*pg/L.

   120. Filme autossustentável, solúvel contendo cerca de 40 microgramas de cloridrato de dexmedetomidina, caracterizado pelo faro de que a aplicação do filme na mucosa sublingual humana resulta em níveis de absorção de cerca de 80% a cerca de 125% dos seguintes valores: Cmax de cerca de 78 ng/L a cerca de 204 ng/L e AUC de cerca de 292 horas*pg/L a cerca de 778 horas*pg/L.