KR20230159515A - 타시피미딘 제형 및 이의 용도 - Google Patents

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KR20230159515A
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요한나 쿠잘라
제니 레티살로
유카 살미아
카이 시네르보
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오리온 코포레이션
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Abstract

본 발명은 유효 성분으로서, 타시피미딘, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구 전달 가능한 액상 조성물 형태의 약학적 조성물, 및 알파 2A 작용제가 유용한 것으로 나타나는 장애, 상태 또는 질병의 치료 및 예방, 예를 들어, 진정제 또는 진통제로서의 사용 및 불안 또는 초조의 치료에 사용하기 위한 이의 용도에 관한 것이다. 상기 조성물은 pH 범위 약 2.0 내지 약 5.0에서 안정하다.

Description

타시피미딘 제형 및 이의 용도
본 발명은 유효 성분으로서, 타스피미딘, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구 전달 가능한 액상 약학적 조성물 형태의 신규한 약학적 조성물, 및 알파2A 작용제가 유용하다고 표시되는 장애, 상태 또는 질병의 치료 및 예방에서, 예를 들어, 진정제 또는 진통제로서 사용, 및 불안(anxiety) 또는 초조(agitation)의 치료에 사용하기 위한 이의 용도에 관한 것이다.
알파 2A 아드레날린 수용체 작용제는 클로니딘이 혈압강하제로서 도입된 1960년대 중반부터 임상적으로 사용되었다. 알파 2A 아드레날린 수용체 활성화는 여러 기관 및 조직의 다양한 반응을 일으키는 것으로 알려져 있다. 교감 신경 말단에 위치한 시냅스 이전 알파 2 아드레날린 수용체의 활성화는 신경전달물질인 노르아드레날린의 분비를 억제한다. 중추 신경계에 있는 시냅스 후 알파 2 아드레날린 수용체가 활성화되면 교감 신경 활동이 억제되어, 혈압 및 심박수의 감소, 각성의 감소, 진정 및 불안의 완화를 야기한다. 척추 수준에서의 알파 2 아드레날린 수용체의 활성화는 통각 상실증을 야기한다. 혈관의 말초 알파 2 아드레날린 수용체는 혈관 평활근의 수축을 매개한다. 알파 2 아드레날린 수용체에는 알파 2A, 알파 2B 및 알파 2C의 세가지 하위 유형이 존재하고, 각각은 고유한 유전자에 의해 암호화되어 있다. 현재 알려진 바에 따르면, 알파 2 아드레날린 작용의 주요한 부분은 알파 2A 하위 유형에 의해 매개된다.
현재 이용 가능한 중추 작용 알파 2 작용제는 고혈압(클로니딘), 경직(티자니딘), 주의력 결핍 과잉행동장애(구안파신), 중환자 진정 및 시술 진정(덱스메데토미딘)의 치료에 사용된다. 충분히 높은 투여량 수준에서, 일부 화합물의 의도한 치료 효과인 혈압과 심박수의 감소 및 진정 작용이 나타나며, 부작용으로는 구강건조증, 현기증, 높은 투여량에서의 고혈압 및 특히 높은 부교감 신경 긴장도에서의 방실 전도 차단 또는 해리와 같은 드문 부작용이 발생한다.
타시피미딘(2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸)은 신규하고, 경구 활성이며, 고선택성 알파 2A 아드레날린 수용체 작용제이다. 그러므로, 타스피미딘은 기존의 비선택적 작용제보다 심혈관계에 미치는 영향이 적을 것으로 여겨진다. 높은 경구 생체 이용률 및 알파 2A 선택성에서 현재 승인된 가장 특이적인 알파 2 아드레날린 수용체 작용제인 덱스메데토미딘과는 차별화 되는 특징이 있다. 더욱이, 타시피미딘은 클로니딘(반감기 14시간)보다 더 짧은 체내 반감기(t1/2)를 가지고, 더 빠르게 활성이 개시되며, 더 강한 진정 효과를 가진다. 개의 경우, 타시피미딘은 소음 또는 주인의 부재로 인해 야기되는 상황적 불안 및 공포의 완화에 효과적인 것으로 나타났다. 타시피미딘은 효소 또는 수송 단백질을 유인 또는 억제하지 않을 것으로 예상되는 바, 다른 약물과의 현저한 상호작용을 일으키지 않을 것으로 예상된다.
타시피미딘 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 WO 2013/150173에 개시되었다. 알파 2 작용제에 대해 상기에서 언급한 적응증 이외에, WO 2013/150173은 섬망, 과활동성 섬망, 불면증, 벤조디아제핀 또는 알코올 또는 아편 또는 담배 금단증상, 조루, 빈맥, 하지불안 증후군, 안면 홍조, 외상후 스트레스장애, 통증, 만성 골반통증 증후군 및 돌발성 암 통증과 같은 타시피미딘에 대한 다른 잠재적인 적응증을 나열한다. 타시피미딘 및 그 염, 특히 황산염은, 예를 들어, WO 2019/106238에서 기술한 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
알츠하이머 병(AD)은 전세계적인 공중 보건 문제로서, 특히 노령화 사회에서 문제가 된다. 알츠하이머의 특징은 인지 및 기능의 점진적인 저하이다. 게다가, 알츠하이머와 관련된 신경정신 증상(NPS)은 간병인의 부담을 가중시키고 조기 시설 입소로 이어지며 치매 비용의 증가를 야기하는 흔하고, 심각하며 괴로운 문제이다. 초조와 공격성은 부분적으로 중복되는 증상이며, 이는 알츠하이머와 연관된 NPS의 가장 심각한 증상들이다. 이들 증상은 환자 및 그 주위에 있는 타인에게 잠재적으로 위험할 수 있고, 간병인에게 커다란 스트레스를 준다. 이는 안 좋은 예후, 더 급속한 인지 감퇴 증상, 조기 시설 입소, 삶의 질 저하 및 보호 비용의 증가와 관련된다. 따라서, 초조와 공격성의 관리는 알츠하이머 치료에 있어서 매우 주요한 의학적 요구이다.
현재, 초조와 공격성 치료에 대한 선택지는 여전히 제한적인 상황이다. 이에 대한 치료 가이드라인은 약물 치료에 앞서 일반적으로 환경 및 행동적 접근을 권장한다. 연구된 약물에는 항정신병약, 항우울증, 항경련제 및 벤조디아제핀이 포함된다. 그러나 이러한 중재의 효과는 기껏해야 미미한 수준이며, 특히 노인 대상자에 있어서는 심각한 안전성 문제와 관련이 있다. 알츠하이머병의 초조와 공격성에 대해 가장 많이 연구된 약리학적 개입은 항정신병 약물이다. 메타 분석에서 항정신병 약물은 일반적으로 감지할 수 있는 이점이 입증되었지만, 항정신병 약물의 사용은 뇌혈관 부작용 및 사망률의 위험 증가와 관련이 있다. 또한, 이러한 화합물 중 일부는 추체외로, 대사, 인지 및 때로는 심장 QT 시간과 관련된 부작용의 위험이 있다. 다른 약물 계열의 경우, 이용할 수 있는 연구가 훨씬 적다. 결과적으로, 리스페리돈과 할로페리돌은 유럽 국가에서 특정 조건 하에서 단기간 사용하도록 승인된 유일한 화합물이며, 미국에서는 초조/공격성 치료에 대한 규제 승인을 받은 약물이 없다. 따라서, 보다 안전하고 효과적인 약물 요법이 반드시 필요하다.
공격성 에피소드 동안 활성화되는 교감(투쟁 도피 반응) 반응을 완화하는 알파2 아드레날린 수용체 작용제의 중추적 교감 신경 차단 효과로 인해 AD 환자의 초조 및 공격성 증상 치료에 알파2 아드레날린 수용체 작용제를 사용하는 것이 제안되어 왔다. 최근, 조현병과 조울증 환자 모두에 대한 급성 흥분 상태의 치료에 있어서 또 다른 알파2 아드레날린 수용체 작용제인 덱스메데토미딘 설하 필름을 가지고 한 성공적인 3상 효능 연구의 공개 발표로부터 이에 대한 실험적 증거가 나왔다. 또한, 상기 제품은 급성 초조를 가지는 소수의 치매 환자에 있어서도 효능을 가지는 것으로 증명되었다. 초조에 대한 타스피미딘의 치료 효과는 기립성 저혈압에 대한 별다른 영향 및 표적 집단에 떨어지는 경계성 진정제의 용량 수준에서 달성될 수 있다.
WO 2018/126182는 초조의 치료를 위한 설하 덱스메데토미딘의 사용에 대해 설명하며, WO 2020/006092는 설하 투여에 적합한 덱스메데토미딘을 함유하는 특정한 필름 제형에 대해 설명한다. WO 2020/006119는 정맥 경로로 덱스메데토미딘 하이드로클로라이드를 투여함으로써 초조를 치료하는 방법에 대해 설명한다. 또한, WO 2016/061413은 수면 장애의 치료를 위한 덱스메데토미딘의 설하 제형에 대해 설명한다.
발명의 요약
타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 경구용 액상 약학적 조성물의 형태는 알파2A 작용제가 유용한 것으로 나타난 장애, 증상 또는 질병의 치료에서, 예를 들어, 진정제 또는 진통제로서의 사용 및 불안과 초조의 치료를 위한 사용에 효과적인 약제인 것으로 밝혀졌다. 상기 경구용 액상 약학적 조성물은 타스피미딘 또는 약학적으로 허용 가능한 염을 적어도 0.04 mg/ml, 바람직하게는 적어도 0.20 mg/ml, 더욱 바람직하게는 적어도 0.25 mg/ml 농도로 포함한다. 이와 같은 타스피미딘 황산염 원료 의약품은 우수한 안정성을 가지나, 부형제를 첨가하면 그 안정성이 손상된다. 그러나, 본 발명의 조성물은 약 2.0 부터 약 5.0의 pH 범위에서 매우 안정적인 것이 밝혀졌다. 따라서 본 발명의 조성물은 특히 인체에서 경구 전달에 적합하다. 타시피미딘의 높은 알파 2A 선택성으로 인해, 상기 조성물은 심각한 심혈관 부작용을 일으키지 않으면서 빠른 작용 개시를 갖는다. 타시피미딘의 초조 등에 대한 치료 효과는 경계성 진정제 복용량 수준으로 기립성 저혈압에 대해 큰 영향을 미치지 않으면서 달성될 수 있다. 타시피미딘의 높은 경구 생체 이용률은 경구 용액으로서 정확하고 쉬운 투여를 가능하게 하며, 이는 예를 들어, 노인들에게 매우 편리한 제형이다.
본 발명의 전술한 특징뿐만 아니라 다른 특징 및 이점은 이하의 설명 및 청구범위로부터 더욱 완전히 이해될 것이다.
본 발명은 경구 투여에 적합한 신규한 액상 약학적 조성물로서,
a) 유효 성분으로서 적어도 0.04mg/ml, 바람직하게는 적어도 0.20 mg/ml, 더욱 바람직하게는 적어도 0.25 mg/ml 농도의 타스피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 완충제;
c) 보존제; 및
d) 물;
을 포함하고,
상기 조성물의 pH는 약 2.0 내지 약 5.0, 바람직하게는 약 2.1 내지 약 4.0, 더욱 바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.5, 가장 바람직하게는 약 2.9 내지 약 3.1인 것인, 약학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시형태에 따르면, 타스피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 특히 황산염은 유효 성분으로서 사용된다.
본 발명의 일 실시형태에서, 상기 조성물은 포유 동물, 특히 인간에 대한 경구 투여에 적합한 액상 약학적 조성물에 관한 것이다. 상기 조성물은 특히, 환자의 자가 투여 또는 일반인 또는 전문 간병인에 의해 투여하는데 적합하다. 상기 조성물은 특히 불안 또는 초조의 치료 및 예방에서, 및 진정제 또는 진통제로서의 사용, 및 알파 2A의 작용이 필요한 다른 질병의 치료 및 예방에 유용하다.
투여할 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 실제 양은 치료 대상자의 성별, 연령, 체중, 종합적인 건강 상태, 및 치료 중인 특정 상태와 같은 다양한 요인에 따라 달라질 수 있다. 투여되는 조성물의 양은 상당한 진정 효과를 유발하지 않고 및/또는 치료 대상자의 혈압 및/또는 심박수에 임상적으로 의미있는 효과를 유발하지 않으면서 충분한 불안 또는 초조 완화 효과를 제공할 수 있도록 적절하게 선택되어야 한다. 이에 따라, 인간의 불안과 초조의 치료 또는 예방을 위해, 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 일반적으로 약 0.01-2 mg, 바람직하게는 약 0.02-1 mg, 더욱 바람직하게는 약 0.05-0.5 mg 및 전형적으로 약 0.1-0.2 mg, 예를 들어 약 0.15 mg의 양으로 투여된다. 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 양은 달리 명시되지 않는 한, 본 명세서 전체에서 유리 염기로서 표현된다. 각 양은 하루에 한번 또는 여러 번 대상체에게 투여될 수 있다.
본 발명의 일 실시형태에서, 본 발명은 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유일한 유효 성분으로 포함하는 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 일 실시형태에서, 본 발명은 상기 조성물에 관한 것으로, 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 더하여, 하나 또는 그 이상의 다른 유효 성분, 특히 인간의 불안 또는 초조의 치료 또는 예방에 유용한 유효 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에 따른 상기 조성물은 바람직하게 포유류, 특히 인간에 대한 경구 투여에 적합한 수용액 형태이다. 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 비현실적으로 많은 양의 용액을 경구 투여할 필요가 없을 정도로 충분히 높아야 한다. 따라서, 상기 수용액 조성물에서 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 0.04 mg/ml 이상, 바람직하게 0.20 mg/ml 이상, 더욱 바람직하게 0.25 mg/ml이상이다. 예를 들어, 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 농도는 일반적으로 약 0.04 mg/ml 내지 약 3.0 mg/ml, 바람직하게는 약 0.1 mg/ml 내지 약 1.0 mg/ml, 더욱 바람직하게는 약 0.2 mg/ml 내지 약 0.5 mg/ml, 예를 들어, 약 0.3 mg/ml 이다.
타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 안정성은 낮은 pH 값을 가지는 조성물에서 향상되는 것을 발견하였다. 그러나, 경구 투여를 위한 제형은 설사, 구토, 조직 궤양 또는 괴사 및 투여에 따른 통증과 같은 가능한 부작용을 피할 수 있도록, pH가 약 2 이하이면 안된다. 상기 조성물의 pH는 약 2.0 내지 약 5.0, 바람직하게는 약 2.1 내지 약 4.0, 더욱 바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.5, 가장 바람직하게는 약 2.9 내지 약 3.1, 예를 들어, 약 3.0인 것이 적절하다. 상기 pH 범위에서 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 본 발명의 조성물에서 안정적임을 확인할 수 있다. 상기 조성물의 pH는 예를 들어, pH 조정제를 사용하여 원하는 범위로 조절할 수 있다. pH 조정제는 그 자체로는 pH 완충 기능이 없는 단순한 산 또는 염기, 예를 들어, HCl 또는 NaOH일 수 있다. 바람직하게는, 상기 용액은 완충 용액이다. 적절한 완충제는 예를 들어, 젖산/젖산염, 시트르산/시트르산염, 말산/말산염, 말론산/말론산염 또는 인산/인산염 완충제를 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 적절한 완충 농도는 약 0.005 내지 3M, 바람직하게는 약 0.005 내지 1M, 더욱 바람직하게는 약 0.01 내지 1M, 가장 바람직하게는 0.03 내지 0.2M이고, 예를 들어 약 0.1M이다. 상기 완충제는 제형의 기호성에 부정적인 효과를 갖지 않도록 선택되어야 한다. 특히 바람직한 완충제는 0.1M의 시트르산/시트르산염 완충제이다.
상기 조성물은 상기 완충 용액에서 미생물 및/또는 진균의 성장을 방해하기 위한 보존제를 적절히 포함한다. 상기 보존제는 요구되는 pH 범위에서 물리화학적으로 안정하고 활성이며, 제형의 기호성에 부정적인 영향을 미치지 않고 제형의 다른 성분들과 호환될 수 있는 작용제로부터 선택된다. 보존제의 예시로는 벤조산나트륨 또는 벤조산칼륨과 같은 벤조산 및 그 염, 소르빈산칼륨과 같은 소르빈산 및 그 염이 포함되나, 이에 제한되는 것은 아니다. 보존제는 일반적으로 상기 조성물의 중량당 약 0.01-1%, 바람직하게는 약 0.02-0.5%, 예를 들어 약 0.04-0.2%의 양으로 사용된다. 벤조산나트륨과 같은 벤조산 염은 특히 바람직한 보존제인 것으로 밝혀졌다. 벤조산나트륨과 같은 벤조산 염은 바람직하게는 상기 조성물의 중량당 약 0.02-0.1%의 양으로 사용된다.
상기 조성물은 하나 이상의 착색제를 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 착색제는 미적 외관을 향상시키거나 독특한 외관을 부여하기 위해 사용될 수 있는데, 이는 제조와 유통 단계에서 제품을 식별하는데 도움이 된다. 또는, 유색 액상 용액이 환자의 입에서 방출될 때 쉽게 확인할 수 있다.
상기 조성물은 하나 이상의 향료를 더 포함할 수 있다. 상기 향료는 감미제, 인공 향료, 천연 향료, 청량제 및 맛 차폐제 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에 제한되는 것은 아니다. 인간에 대한 상기 용액의 환자 수용상태나 기호성을 향상시기 위해 상기 향료는 적절히 선택된다. 용액 형태로 상기 조성물을 유지하기 위해, 상기 향료는 수용성이고 안정적이며 상기 조성물의 다른 성분들과 양립가능해야 한다. 향료는 일반적으로 상기 조성물의 중량당 약 0.001 내지 10%, 바람직하게는 약 0.002 내지 5%, 더욱 바람직하게는 약 0.002 내지 1%의 양으로 사용된다.
일 실시형태에서, 본원 발명은 포유류, 특히 인간에 대한 경구 투여용으로 적합한 액상 약학적 조성물로서,
a) 유효 성분으로서 적어도 0.04mg/ml, 바람직하게는 적어도 0.2 mg/ml, 더욱 바람직하게는 적어도 0.25 mg/ml의 농도의 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 시트르산/시트르산 나트륨 완충액;
c) 벤조산 나트륨; 및
d) 물;
을 포함하고,
상기 조성물의 pH는 약 2.0 내지 약 5.0, 바람직하게는 약 2.1 내지 약 4.0, 더욱 바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.5, 가장 바람직하게는 약 2.9 내지 약 3.1인, 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본원 발명은 포유류, 특히 인간에 대한 경구 투여용으로 적합한 액상 약학적 조성물로서,
a) 상기 조성물의 중량당 약 0.004-0.3%, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1%, 더욱 바람직하게는 약 0.02 내지 0.05%의 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 상기 조성물의 중량당 약 0.05 내지 4.5%, 바람직하게는 약 2.0 내지 2.7%, 더욱 바람직하게는 약 2.2 내지 2.3%의 완충제;
c) 상기 조성물의 중량당 약 0.01 내지 1%, 바람직하게는 약 0.02 내지 0.5%, 더욱 바람직하게는 약 0.04 내지 0.2%의 보존제; 및
d) 상기 조성물의 중량당 약 96 내지 98%, 바람직하게는 약 97 내지 97.9%, 더욱 바람직하게는 약 97.5 내지 97.8%의 물;
을 포함하고,
상기 조성물의 pH는 약 2.0 내지 약 5.0, 바람직하게는 약 2.1 내지 약 4.0, 더욱 바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.5, 가장 바람직하게는 약 2.9 내지 약 3.1인, 약학적 조성물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본원 발명은 포유류, 특히 인간에 대한 경구 투여용으로 적합한 액상 약학적 조성물에 관한 것으로,
a) 상기 조성물의 중량당 약 0.004 내지 0.3%, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1%, 더욱 바람직하게는 약 0.02 내지 0.05%의 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
b) 상기 조성물의 중량당 약 0.05 내지 4.5%, 바람직하게는 약 2.0 내지 2.7%, 더욱 바람직하게는 약 2.2 내지 2.3%의 시트르산/시트르산염 완충액;
c) 상기 조성물의 중량당 약 0.01 내지 1%, 바람직하게는 약 0.02 내지 0.5%, 더욱 바람직하게는 약 0.04 내지 0.2%의 벤조산염; 및
d) 상기 조성물의 중량당 약 96 내지 98%, 바람직하게는 약 97 내지 97.9%, 더욱 바람직하게는 약 97.5 내지 97.8%의 물;
을 포함하고,
상기 조성물의 pH는 약 2.0 내지 약 5.0, 바람직하게는 약 2.1 내지 약 4.0, 더욱 바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.5, 가장 바람직하게는 약 2.9 내지 약 3.1인, 약학적 조성물에 관한 것이다.
상기 임의의 실시형태에 따른 상기 액상 약학적 조성물은 수용액, 즉 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염이 완전히 용해된 형태의 조성물이다.
일 실시형태에서, 본원 발명은 원하는 치료 효과를 주기에 충분한 시간 동안 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 유효 성분으로 포함하는 액상 조성물을 이를 필요로하는 대상체에게 유효량으로 투여하는 것을 포함하는 포유류, 특히 인간을 치료하는 방법에 관한 것이다.
인간을 치료하기 위한 상기 방법은 알파2A 아드레날린 수용체 작용제로서 타시피미딘의 활성으로부터 유래되는 잠재적인 용도, 예를 들어, 혈압 강하제, 불안 완화제, 진통제, 진정제 등을 모두 포함하는 타시피미딘의 모든 잠재적인 용도를 포괄하는 것임을 유의해야 한다. 특히, 치매 환자, 예를 들어, 알츠하이머병 환자의 불안 또는 초조 또는 공격성을 치료하는데 유용하다. 초조는 만성 또는 급성 초조일 수 있다. 알츠하이머병, 전두측두엽 치매, 치매, 루이소체 치매, 외상 후 스트레스 장애, 파킨슨병, 혈관성 치매, 혈관성 인지 장애, 헌팅턴병, 다발성 경화증, 크로이츠펠트-야콥병, 다계통 위축증 및 진행성 핵상 마비, 알츠하이머형 노인성 치매;로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경변성 상태와 관련된 초조; 또는 조현병, 조울증, 양극성 조증, 섬망 및 주요 우울증(예를 들어, 스트레스-관련 주요 우울증)을 가진 치료 대상체들의 치매 또는 기분 장애를 포함하는 우울증으로 이루어진 군으로부터 선택되는 신경정신병적 질환과 관련된 초조; 또는 OPD/IPD 시술(예를 들어, MRI, CT 또는 CAT 스캔, 요추 천자, 골수 천자/생검, 발치 및 다른 치과 시술)과 같은 기타 질환과 관련된 초조; 또는 알코올, 아편 유사제 사용 장애, 아편 유사제 금단, 약물 남용 금단과 관련된 초조를 치료하는데 특히 유용할 수 있다. 또한, 섬망, 과행동성 섬망, 불면증, 벤조디아제핀 또는 알코올 또는 아편 유사제 또는 담배 금단, 조루, 빈맥, 하지불안 증후군, 안면홍조, 외상 후 스트레스 장애, 공황장애, 통증, 만성골반통증 증후군, 돌발성 암 통증, 외상성 뇌손상 및 지연성 운동장애의 치료에 유용하다.
일 실시형태에서, 본원 발명은 인간의 불안이나 초조의 치료 또는 예방에 사용하기 위한 유효 성분으로서 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본원 발명은 인간의 불안이나 초조의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 유효 성분으로서 타시피미딘, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물의 용도에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본원 발명은 인간의 불안이나 초조의 치료 및 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 유효 성분으로서 타시피미딘, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본원 발명은 유효 성분으로서 타시피미딘, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물을 유효량으로 이를 필요로 하는 대상체에게 투여하는 것을 포함하는 인간의 불안이나 초조의 치료 및 예방 방법에 관한 것이다.
일 실시형태에서, 본원 발명은 a) 유효 성분으로서 타시피미딘, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구 투여에 적합한 액상 약학적 조성물, b) 상기 조성물을 포함하는 패키지, 및 c) 불안이나 초조의 치료 및 예방을 위해 상기 조성물을 포유류, 특히 인간에게 투여하기 위한 지침을 포함하는 의료 키트에 관한 것이다. 바람직하게, 상기 패키지는 유리병이고 상기 조성물을 적절한 양으로 투여할 수 있도록 주사기와 같은 작은 도구를 더 포함할 수 있다.
본원의 상기 임의의 실시형태에 따르면, 상기 액상 약학적 조성물은 예를 들어, 교반 조건하에서 유효 성분 및 첨가제를 물에 용해시키고 필요하다면 pH 조정을 통해 제조될 수 있다.
타시피미딘의 약학적으로 허용 가능한 염은 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다. 적절한 염은 예를 들어, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산, 및 아세트산, 푸마르산, 프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 옥살산, 나프탈렌-1,5-디설폰산, 에탄-1,2-디설폰산 등과 같은 유기산으로 형성된 산 부가 염을 포함할 수 있다. 황산염이 바람직한 염이다.
본 명세서에서 사용되는 용어들은 하기와 같은 의미를 가진다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "타시피미딘"은 유리 형태의 2-(5-메톡시이소크로만-1-일)-4,5-디히드로-1H-이미다졸 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 바람직하게는 황산염을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "대상체"는 인간 환자를 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "보존제"는 첨가된 용액에서 미생물 및/또는 균류의 성장을 억제하는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "완충제" 또는 "완충액"은, 물에 용해되었을 때, 동일한 양의 동일한 산 또는 염기 첨가시 완충제가 첨가되지 않은 물과 대비하여, 산 또는 염기의 첨가에 따른 pH 변화에 저항하는 화합물 또는 화합물의 조합을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "액상 약학적 조성물"은 타시피미딘, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염과 같은 유효 성분이 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 용해된 물과 같은 액상 운반체를 포함하는 약학적 조성물을 의미한다. 따라서, 바람직한 실시예에서, "액상 약학적 조성물"은 수용액이다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "완화"는 불안 또는 초조 징후를 감소, 방해, 예방, 억제 또는 제거하는 것을 의미한다.
본 발명은 하기의 실시예를 통해 더욱 구체적으로 설명된다. 하기 실시예는 예시적인 목적으로만 제공되며, 청구범위에 정의된 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1: pH 3.0의 타시피미딘 0.3mg/ml 경구 용액
실시예 1의 조성물은 원료 물질을 물에 순차적으로 첨가하고 혼합하여 용해시킴으로써 제조하였다.
유리 염기로서 0.3mg의 타시피미딘을 함유하고 pH가 2 내지 6.9인 하기 용액을 상기에서 설명한 방법에 따라 제조하였다.
실시예 2: pH 2.0의 용액
실시예 3: pH 3.1의 용액
실시예 4: pH 3.6의 용액
실시예 5: pH 4.1의 용액
실시예 6: pH 4.9의 용액
실시예 7: pH 5.9의 용액
실시예 8: pH 6.9의 용액
실험예 1: 안정성 연구
pH 약 2 내지 7의 범위에서 5℃ 수용액에서 타시피미딘 황산염의 안정성을 평가하기 위해 ASAP(가속 안정성 평가 프로그램) 평가를 수행하였다. 실시예 2 내지 8의 용액은 온도 30, 40, 50, 60, 70 및 80℃에서 1 내지 28일 동안 스트레스를 가했다. 상기 용액으로부터, 주요 분해 산물(N-(2-아미노에틸)-5-메톡시-3,4-디히드로-1H-2-벤조피란-1-카복사마이드)은 HPLC를 이용하여 분석했고, 5℃에서 저장 수명 추정치는 분해 산물에 대한 1.0% 사양 한계를 사용하여 계산하였다. 상기 계산은 ASAP 프라임 소프트웨어를 이용하여 수행하였다.
스트레스 조건 및 분해 산물에 대한 결과는 표 1 내지 7에 나타내었다.
표 1. 실시예 2에 따른 용액(pH 2.0)의 스트레스 조건 및 분해 산물 결과.
표 2. 실시예 3에 따른 용액(pH 3.1)의 스트레스 조건 및 분해 산물 결과.
표 3. 실시예 4에 따른 용액(pH 3.6)의 스트레스 조건 및 분해 산물 결과.
표 4. 실시예 5에 따른 용액(pH 4.1)의 스트레스 조건 및 분해 산물 결과.
표 5. 실시예 6에 따른 용액(pH 4.9)의 스트레스 조건 및 분해 산물 결과.
표 6. 실시예 7에 따른 용액(pH 5.9)의 스트레스 조건 및 분해 산물 결과.
표 7. 실시예 8에 따른 용액(pH 6.9)의 스트레스 조건 및 분해 산물 결과.
표 8. ASAP 결과. pH 2.0 내지 6.9에서의 샘플에 대한 추정된 저장 수명의 중간값 및 저장 수명이 2년을 넘을 가능성.
상기 결과는 산성 조건이 타시피미딘 분해를 방지하는 것을 명확하게 보여준다. pH 2.0 내지 3.6에서, 저장 수명 제한 분해 산물의 1.0% 사양 한계를 고려할 때, 5℃에서 상기 추정된 평균 저장 수명은 3년을 초과한다.
당업자는 본 명세서에 기술된 상기 실시형태가 본 발명의 개념으로부터 벗어나지 않고 변형될 수 있음을 이해할 것이다. 또한, 당업자는 본 발명이 개시된 특정한 실시형태로 제한되지 않으며, 본 발명의 범위 안에 있는 실시형태의 변형 사항까지도 포함하는 것을 의도한 것으로 이해한다.

Claims (20)

  1. 경구 투여에 적합한 액상 약학적 조성물로서,
    a) 유효 성분으로서, 적어도 0.04mg/ml, 바람직하게는 적어도 0.2mg/ml, 더욱 바람직하게는 적어도 0.25mg/ml 농도의 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    b) 완충제;
    c) 보존제; 및
    d) 물;
    을 포함하고,
    상기 조성물의 pH는 약 2.0 내지 약 5.0, 바람직하게는 약 2.1 내지 약 4.0, 더욱 바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.5, 가장 바람직하게는 약 2.9 내지 약 3.1인, 액상 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 유효 성분은 타시피미딘 황산염인, 조성물.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 상기 조성물은 인간에 대한 경구 투여에 적합한 액상 약학적 조성물인, 조성물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 조성물의 중량당 약 0.004 내지 0.3%, 바람직하게는 약 0.01 내지 0.1%, 더욱 바람직하게는 약 0.02 내지 0.05%의 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는, 조성물.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제는 시트르산/시트르산 나트륨 완충제인, 조성물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 보존제는 벤조산염인, 조성물.
  7. 제6항에 있어서, 상기 보존제는 벤조산 나트륨인, 조성물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 유효 성분으로서 적어도 0.04 mg/ml, 바람직하게는 적어도 0.2mg/ml, 더욱 바람직하게는 적어도 0.25mg/ml 농도의 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    b) 시트르산/시트르산 나트륨 완충제;
    c) 벤조산 나트륨; 및
    d) 물;
    을 포함하고,
    상기 조성물의 pH는 약 2.0 내지 약 5.0, 바람직하게는 약 2.1 내지 약 4.0, 더욱 바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.5, 가장 바람직하게는 약 2.9 내지 약 3.1인, 조성물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    a) 상기 조성물의 중량당 0.004 내지 0.3%의 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    b) 상기 조성물의 중량당 0.05 내지 4.5%의 완충제;
    c) 상기 조성물의 중량당 0.01 내지 1%의 보존제; 및
    d) 상기 조성물의 중량당 96 내지 98%의 정제수;
    를 포함하고,
    상기 조성물의 pH는 약 2.0 내지 약 5.0, 바람직하게는 약 2.1 내지 약 4.0, 더욱 바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.5, 가장 바람직하게는 약 2.9 내지 약 3.1인, 조성물.
  10. 제9항에 있어서,
    a) 상기 조성물의 중량당 0.01 내지 0.1%의 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염;
    b) 상기 조성물의 중량당 2.0 내지 2.7%의 시트르산/시트르산염 완충제;
    c) 상기 조성물의 중량당 0.02 내지 0.5%의 벤조산염; 및
    d) 상기 조성물의 중량당 97 내지 97.9%의 정제수;
    를 포함하고,
    상기 조성물의 pH는 약 2.0 내지 약 5.0, 바람직하게는 약 2.1 내지 약 4.0, 더욱 바람직하게는 약 2.5 내지 약 3.5, 가장 바람직하게는 약 2.9 내지 약 3.1인, 조성물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충제 농도는 약 0.005 내지 1M, 바람직하게는 0.03 내지 0.2M, 더욱 바람직하게는 약 0.1M인, 조성물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 불안 또는 초조의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 진정제 또는 진통제로서의 사용, 및 알파 2A 효능 작용이 요구되는 기타 질병에 사용하기 위한, 조성물.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 인간의 불안 또는 초조의 치료 또는 예방에 사용하기 위한, 조성물.
  14. 인간의 불안 또는 초조의 치료 또는 예방을 위한 의약 제조에 있어서 유효 성분으로서 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 조성물의 용도.
  15. 제14항에 있어서, 상기 조성물은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물인, 용도.
  16. 제14항 또는 제15항에 있어서, 상기 불안 또는 초조는 치매와 연관된 것인, 용도.
  17. 인간의 불안 또는 초조를 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    유효 성분으로서, 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 액상 조성물을 유효량으로 이를 필요로 하는 대상체에 투여하는 것을 포함하는, 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 조성물은 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따른 조성물인, 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 불안 또는 초조는 치매와 연관된 것인, 방법.
  20. a) 유효 성분으로서 타시피미딘 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 포함하는 경구 투여에 적합한 액상 약학적 조성물, b) 상기 조성물을 포함하는 패키지, 및 c) 불안 또는 초조의 치료 또는 예방을 위해 상기 조성물을 포유류, 특히 인간에게 투여하기 위한 지침을 포함하는, 의료 키트.
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