JP3464012B2 - 精神症候治療剤 - Google Patents
精神症候治療剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、下記一般式Ｉ
【０００２】
【化２】【０００３】（ただし式中Ｒ1 は水素原子または水酸基
を表す）で示される化合物またはその酸付加塩を有効成
分とする徘徊、夜間せん妄および攻撃的行動よりなる群
から選ばれた少なくとも１種または２種以上の精神症候
治療剤に関する。 【０００４】 【従来の技術】今後２１世紀に向けて高齢化社会が確実
に進行するなかでの痴呆患者数の増加は深刻な社会問題
になっており、治療薬への期待はことさら大きいといえ
る。１９９０年度厚生科学総合研究における推定による
と、１９９０年の痴呆患者数は全国で９９万人(対老人
人口比６．７％）おり、老人人口が増える分だけ今後患
者はますます増加し、２０００年には１５０万人、２０
１０年には２１３万人、さらに、２０２０年には２７４
万人（対老人人口比８．６％）で現在の患者数の３倍近
くになるといわれている。 【０００５】痴呆は中・高年に多発するが、その原因と
しては、脳梗塞・脳出血の多発や反復などの脳血管障
害の過程・結果として出現する状態、すなわち脳血管性
痴呆（ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ) と、お
そらく一部は病的な老化と関連するものの、未だ原因不
明の過程により神経細胞が脱落する状態、特にアルツハ
イマー型老年痴呆と、脳外傷、脳腫瘍、内科的疾患な
どの各種の脳をおかす疾患の結果として出現する状態、
の３つに大別できる。その頻度は６５歳以上の老年人口
の約５％を占めるといわれ、そのうち、によるものが
約１／２、によるものが約１／３、との合併や
によるものが残りを占めている〔臨床精神医学、１７、
１６３１〜１６３８（１９８８）〕。 【０００６】これらのうち、予防・治療が可能な痴呆
は、とであり、については、脳血管障害のリスク
ファクター（高血圧症、糖尿病、高脂血症、血液粘度亢
進、血液凝固・凝血能亢進等)に対する治療が主に行な
われる。についても原因疾患に対して外科的・内科的
治療が行なわれる。しかし、のアルツハイマー型老年
痴呆については少なくとも原因的な治療は困難である
〔クリニカ、１８、５６９〜５７３（１９９１）〕。 【０００７】脳血管性痴呆の臨床症状の特徴を挙げる
と、初期に頭痛、めまい、しびれ感、不眠、物忘れ、抑
うつ気分などを訴える自覚症状がみられる。さらに、精
神症状としては記銘力低下がみられ、注意力、集中力、
意欲、自発性、理解力も低下する。しかし、人格や病識
は比較的良く保たれ、人間性は保たれているという印象
を与える。その他に感情失禁、躁症状を伴い、うつ状態
を伴うこともあり、強制泣き笑いが見られる。全身疾患
としては高血圧、糖尿病、高脂血症、心疾患の合併が多
い。脳血管性痴呆の発症年齢は中年期から老年期まで及
ぶが、アルツハイマー型老年痴呆より若年者に多く、か
つ男性に多い特徴を有する。これに対し、アルツハイマ
ー型老年痴呆は、高齢になるに従って顕著に増加し、自
覚症状は特になく、すべての精神機能は高度に障害さ
れ、人格は崩壊する一方で行動はむしろ活発となり徘徊
や独り言が出現し、異常な印象を与えるようになる。全
身疾患としても特記すべきものはなく、全般的痴呆であ
って、動揺性は少なく漸次進行性の特徴を有する〔医学
のあゆみ、１５８、（９）、５３７〜５４１（１９９
１）〕。 【０００８】このような痴呆において、社会生活上にお
いて治療を特に必要と要望されている症状対象は、精神
症候である。従来、痴呆患者の示す精神症候は、一旦獲
得され、保持されていた知的機能の脱落によって起る中
核精神症候、すなわち記憶障害、見当識障害、日常生活
能力や意志の伝達能力（会話）などの障害を指してい
た。しかし、痴呆患者の臨床経過を観察すると、中核精
神症候に加えて、その他のさまざまな周辺精神症候、例
えば徘徊、夜間せん妄、攻撃的行動などが知的機能障害
の出現に前後して経過中にその質を変え、程度を変えて
出没することが明らかになる。一旦これらの症状を生じ
ると患者自身の身体に悪影響をもたらすばかりではな
く、治療に支障を来したり、家族の看護に大きな負担と
なっている場合も少なくない。適切なマネージメントに
よる周辺精神症候の軽減は介護の負担を減少させ、患者
のＱｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅの改善にもつながる
ことから極めて重要である〔総合臨床、１１、２８４６
〜２８５１（１９８９）〕。 【０００９】痴呆の中核精神症候は慢性・進行性の経過
を取り、薬物療法に反応しにくいが、これに対して周辺
精神症候は原則として一過性で、さまざまな薬物治療が
試みられている。周辺精神症候の治療には向精神薬に属
する抗精神病薬、ハロペリドール（セレネースR ）、ク
ロールプロマジン（コントミンR ）や抗うつ薬、ミアン
セリン（テトラミドR ）、睡眠薬であるトリアゾラム
（ハルシオンR ）、エチゾラム（デパスR ）を用いるこ
とは可能である。しかしながら、薬物投与によって意識
の混渇、過鎮静、強い筋弛緩、錐体外路症状などが起り
やすく、かえって日常生活機能を低下させてしまった
り、寝たきり、失禁あるいは転倒といった事態をまねく
ことがある。また、投与量についても極力少量に止める
べきで、一般的には成人投与量の１／３〜１／２を上限
の目安として投与するなど高齢者の治療として持続的に
投与する場合には制限が多い欠点があった。これらは副
作用が多く、忍容性をそなえているとはいえないことか
ら、高齢者に対する第一選択とはいえない。 【００１０】そこで近年においては向精神薬に比べては
るかに副作用が少なく、高齢者に対する忍容性をそなえ
ている脳機能改善薬（脳循環改善薬、脳代謝改善薬）が
試みられているが、満足すべき治療成績を得ていなかっ
た。例えば、脳代謝改善薬であるインデロキサジン (エ
レンR ) は精神症状（脳血管障害）を対象にして臨床評
価を行なっているが、徘徊改善率は改善以上で３／３６
（８％）〔対照群：ホパテン酸カルシウム（ホパ
テR ）、徘徊改善率は０／２０（０％）〕であった〔医
学のあゆみ、１３６、（７）、５３５〜５５５（１９８
６）〕。さらに、脳代謝改善薬であるアニラセタムは精
神、尿失禁（脳血管障害）を対象にして臨床評価を行な
っているが、徘徊改善率は改善以上で１０／３１（３２
％）〔対照群：プラセボ、徘徊改善率は１／２７（４
％）〕であった〔医学のあゆみ、１５６、（２）、１４
３〜１８７（１９９１）〕。脳代謝改善薬であるニセル
ゴリン (サアミオンR ) は脳血管障害を対象にして臨床
評価を行なっているが、徘徊改善率は改善以上で５／２
４（２１％）〔対照群：ホパテン酸カルシウム（ホパテ
R ）、徘徊改善率は３／２１（１４％）〕であった〔Ｃ
ｌｉｎ．Ｅｖａｌ、１４、５７５〜６０２（１９８
６）〕。脳動脈硬化症に伴う精神興奮、徘徊、せん妄の
改善に適応をもっている向精神薬である塩酸チアプリド
（グラマリールR ）は精神症状（脳血管障害）を対象に
して臨床評価を行なっているが、徘徊改善率は改善以上
で２６／７６（３４％）〔対照群：プラセボ、徘徊改善
率は２５／８５（２９％）〕であった〔臨床医薬、５、
１２４３〜１２７１（１９８９）〕。徘徊を対象とした
各薬剤の臨床評価における改善以上の成績は８〜３４％
であった。 【００１１】 【発明が解決しようとする課題】脳機能改善薬だけでは
精神症候のコントロールが不十分な場合には各種向精神
薬を使用せざるを得ないのが臨床での現状である。よっ
て周辺精神症候に対して安全性が高く、治療成績が優れ
た治療剤を開発することは、臨床上、非常に意義のある
ことは明白である。 【００１２】本発明は、上記の課題を解決することを目
的とする。また、下記一般式Ｉ 【００１３】 【化３】 【００１４】（ただし式中Ｒ1 は前記と同じ意味を示
す）で示される化合物が、血管平滑筋弛緩作用、血流増
加作用、血圧降下作用、血管拡張剤、脳循環改善剤、狭
心症治療剤、血圧降下剤、脳心血管系の血栓症の予防お
よび治療剤、脳機能改善剤等において有効な物質である
ことは既に公知である (例えば特開昭５７−１５６４６
３号公報、特開昭５７−２００３６６号公報、特開昭５
８−１２１２７８号公報、特開昭５８−１２１２７９号
公報、特開昭５９−９３０５４号公報、特開昭６０−８
１１６８号公報、特開昭６１−１５２６５８号公報、特
開昭６１−２２７５８１号公報、特開平２−２５６６１
７号公報など参照）。 【００１５】 【問題を解決するための手段および作用】本発明者ら
は、下記一般式Ｉ 【００１６】 【化４】 【００１７】（ただし式中Ｒ1 は前記と同じ意味を示
す）で示される化合物について臨床研究を重ねた結果、
該化合物が、上記血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、
血圧降下作用、脳機能改善作用からは全く予期できな
い、徘徊、夜間せん妄および攻撃的行動よりなる群から
選ばれた少なくとも１種または２種以上の精神症候に対
し治療成績が高く、かつ、副作用が少ないことを見出し
た。 【００１８】本発明は、上記の知見に基づいて完成され
たもので、下記一般式Ｉ 【００１９】 【化５】【００２０】（ただし式中Ｒ1 は前記と同じ意味を示
す）で示される化合物またはその酸付加塩を有効成分と
する徘徊、夜間せん妄および攻撃的行動よりなる群から
選ばれた少なくとも１種または２種以上の精神症候治療
剤である。まず本発明で対象とする精神症候における徘
徊とは、目的もなく、突然家や職場を離れたり、旅行し
たりする行動をともなう精神状況である〔医薬大辞典、
１２２１（１９８７）〕。また、夜間せん妄とは、軽度
の意識混濁のうえに、精神運動性興奮、幻覚、人物や事
物の誤認、不適切な判断、不安などが強く現れ、抑制の
とれた混乱した言葉や振舞がみられ、昼間は意識障害が
明らかでなく、夜間に発現し、昼夜の生活が逆転するこ
とが多く、高齢者の全身疾患の初期症状として注意すべ
き精神状況である〔神経内科学書、１５３（１９９
０）〕。攻撃的行動とは、いらいらして、怒り、憎悪、
嫉妬などの激しい感情を言葉で表現したり、暴力行為と
して表現したりする精神状況である〔神経内科学書、１
５３（１９９０）〕。 【００２１】本発明の上記した一般式Ｉで示される化合
物は、公知の方法、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ. Ｂ
ｕｌｌ．４０（３）７７０−７７３（１９９２）、特開
昭６１−１５２６５８号公報等に記載されている方法に
より合成することができる。また、本発明における上記
一般式Ｉで示される化合物の酸付加塩は、薬学上許容さ
れる非毒性の塩であって、例えば塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸、クエン酸、酒石
酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタルス
ルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。 【００２２】また上記一般式Ｉで示される化合物または
酸付加塩、特に好ましくは一般式Ｉで示される化合物に
おけるＲ1 が水素原子で表される化合物 (一般名ファス
ジル、Ｆａｓｕｄｉｌ）の塩酸塩であり、この化合物を
精神症候治療剤として用いる場合、薬剤として許容され
うる担体と複合して投与される。その組成は、投与経路
や投与計画によって決定される。 【００２３】投与量は患者の年齢、健康状態、体重、症
状の程度、同時処置があるならばその種類、処置頻度、
所望の効果の性質等により決定される。投与量は一般
に、非経口投与で０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ・日、経口
投与で０．０２〜４０ｍｇ／ｋｇ・日である。一般式Ｉ
で示される化合物を経口投与する場合は、錠剤、カプセ
ル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキシル剤等の形態で、
また、非経口投与の場合、液体の殺菌した状態の形態で
用いられる。上述のような形態で用いる場合、固体また
は液体の毒性のない製剤的担体を組成に含ませることが
できる。 【００２４】固体担体の例としては、通常ゼラチンタイ
プのカプセルが用いられる。また、有効成分を補助薬と
ともに、あるいはそれなしに錠剤化、顆粒化、粉末包装
される。これらの際に併用される賦形剤としては、水：
ゼラチン：乳糖、グルコース等の糖類：コーン、小麦、
米、とうもろこし澱粉等の澱粉類：ステアリン酸等の脂
肪酸：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム等の脂肪酸塩：タルク：植物油：ステアリルアルコ
ール、ベンジルアルコール等のアルコール：ガム：ポリ
アルキレングリコール等が挙げられる。これらのカプセ
ル、錠剤、顆粒、粉末は、一般的に１〜８０重量％、好
ましくは１〜６０重量％の有効成分を含む。 【００２５】液状担体としては、一般に水、生理食塩
液、デキストロースまたは類似の糖液溶液、エチレング
リコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状
担体として好ましい。非経口的に筋肉内注射、静脈内注
射、皮下注射で投与する場合、一般式Ｉで示される化合
物およびその酸付加塩は溶液を等張にするために、食塩
または、グルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液と
して使用される。 【００２６】注射用の適当な溶剤としては、滅菌水、塩
酸リドカイン溶液（筋肉内注射用）、生理食塩液、ブド
ウ糖、静脈内注射用液体、電解質溶液（静脈内注射用）
等が挙げられる。これらの注射液の場合には、通常０．
０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％の有
効成分を含むようにすることがよい。経口投与の液剤の
場合、０．０１〜２０重量％の有効成分を含む懸濁液ま
たはシロップがよい。この場合担体としては、香料、シ
ロップ、製剤的ミセル体等の水様賦形剤を用いる。 【００２７】 【実施例】次いで本発明の実施例を挙げて具体的に説明
するが、本発明は、何ら実施例によって限定されるもの
ではない。 【００２８】 【実施例１】 錠 剤 以下の成分を含む錠剤を既知の方法により調製した。成 分 量 塩酸ファスジル １０ ｍｇ 結晶セルロース ２５ ｍｇ 乳 糖 １０８．５ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ ｍｇ 計 １５０．０ ｍｇ 【００２９】 【実施例２】 錠 剤 以下の成分を含む錠剤を既知の方法により調製した。成 分 量 塩酸ファスジル ２０ ｍｇ 結晶セルロース ２５ ｍｇ 乳 糖 ９８．５ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ ｍｇ 計 １５０．０ ｍｇ 【００３０】 【実施例３】 無菌注射剤 以下の成分を蒸留水に溶解し、その後、水を添加し必要
な最終重量とし、この溶液２ｍｌをアンプルに密封し、
加熱滅菌した。 【００３１】 【実施例４〜６】実施例４〜６は表１に示される精神症
候異常の痴呆患者であって、発症後１ヶ月以上を経過
し、症状が安定している患者である。いずれも精神症候
（徘徊、夜間せん妄および攻撃的行動よりなる群から選
ばれた少なくとも１種または２種以上を有する）を有し
ており、実施例１、２に示される錠剤を用いて塩酸ファ
スジルを１日量３０ｍｇ〜６０ｍｇ（１０ｍｇまたは２
０ｍｇの錠剤を１日３回）８週間経口投与し、その結果
を下記表１に示した。 【００３２】上記投与において、脳循環改善薬、脳代謝
改善薬、向精神薬等、薬剤評価に影響を与えると思われ
る薬剤の併用療法は、原則として行わない。但し、１ヶ
月以上前から使用している薬剤をやむを得ず継続する場
合は、塩酸ファスジルの投与中、用法・用量の変更は行
わない。さらに、投与中のリハビリテーションのプログ
ラムの変更は行わないこととした。 【００３３】また表１における薬剤評価として塩酸ファ
スジルの服用開始前と４週、８週間のそれぞれの期間で
の各項目の重症度を下記の５段階にて評価し、重症度の
推移を参考に投与開始前と比較して投与開始４週、８週
間後の各項目の改善度を下記の６段階にて評価した。さ
らに、薬剤投与期間中に発現した副作用ならびに臨床検
査値異常の種類、程度および経過を考慮して、投与開始
４、８週後の概括安全度を下記の４段階にて評価した。
これらの結果を表１に示した。 【００３４】〔重症度判定基準〕 ４：高度 ３：中等度 ２：軽度 １：ごく軽度 ０：症侯なし 〔改善度判定基準〕 Ｉ：著明改善 ＩＩ：改善 ＩＩＩ：やや改善 ＩＶ：不変 Ｖ：悪化 ×：開始時、判定時ともに症侯なし 〔概括安全度判定基準〕 １．安 全 ：副作用ならびに問題となる臨床
検査値異常なし ２．ほぼ安全 ：副作用または問題となる臨床検
査値異常が発現したが処置なしで投与継続可能 ３．安全性に疑問あり：副作用または問題となる臨床検
査値異常が発現したが処置により投与継続可能 ４．安全でない ：副作用または問題となる臨床検
査値異常が発現したため投与を中止、または中止すべき
だった。 【００３５】 【表１】【００３６】さらに、上記表１における長谷川式簡易知
的機能評価スケールは、各評価項目の合計点数にて知的
機能を評価する方法である。各評価内容を表２に示し
た。 【００３７】 【表２】【００３８】実施例４〜６に示した塩酸ファスジルの精
神症候（徘徊、夜間せん妄および攻撃的行動よりなる群
から選ばれた少なくとも１種または２種以上を有する）
に対する効果をまとめてみると著明改善３／３ (１日量
３０ｍｇ１例、１日量６０ｍｇ２例) であった。前述の
徘徊を対象とした各薬剤の臨床評価における改善以上の
成績が８〜３４％であることを考えると、塩酸ファスジ
ルは精神症候に対して極めて優れた効果があることが分
る。一方、塩酸ファスジルの副作用の面から検討してみ
ると全３例のうち副作用および臨床検査値異常は発現せ
ず、安全性が高いと判定される。 【００３９】塩酸ファスジルの投与量としては通常１日
量３０ｍｇ〜６０ｍｇが適当と考えられるが、症状によ
って適宜増減することが可能である。また剤型としては
臨床例では錠剤を使用したが、これに限定されるもので
はなく、カプセル剤、散剤、注射剤等が考えられる。 【００４０】 【実施例７】 経口毒性 体重３．０ｋｇ前後の日本白色系ウサギに被検薬物とし
て一般式Ｉで示される化合物を経口投与し、死亡の有無
を調べた。結果を表３に示した。一般式Ｉに示すいずれ
の化合物も、臨床投与十分量を経口投与しても死亡例が
見られず、該化合物の安全性が確認された。 【００４１】 【表３】 【００４２】 【発明の効果】本発明の一般式Ｉで示される化合物また
はその酸付加塩は、徘徊、夜間せん妄および攻撃的行動
よりなる群から選ばれた少なくとも１種または２種以上
の精神症候に対して極めて有用であり、有用な徘徊、夜
間せん妄および攻撃的行動よりなる群から選ばれた少な
くとも１種または２種以上の精神症候治療剤を提供し得
る。
を表す）で示される化合物またはその酸付加塩を有効成
分とする徘徊、夜間せん妄および攻撃的行動よりなる群
から選ばれた少なくとも１種または２種以上の精神症候
治療剤に関する。 【０００４】 【従来の技術】今後２１世紀に向けて高齢化社会が確実
に進行するなかでの痴呆患者数の増加は深刻な社会問題
になっており、治療薬への期待はことさら大きいといえ
る。１９９０年度厚生科学総合研究における推定による
と、１９９０年の痴呆患者数は全国で９９万人(対老人
人口比６．７％）おり、老人人口が増える分だけ今後患
者はますます増加し、２０００年には１５０万人、２０
１０年には２１３万人、さらに、２０２０年には２７４
万人（対老人人口比８．６％）で現在の患者数の３倍近
くになるといわれている。 【０００５】痴呆は中・高年に多発するが、その原因と
しては、脳梗塞・脳出血の多発や反復などの脳血管障
害の過程・結果として出現する状態、すなわち脳血管性
痴呆（ｖａｓｃｕｌａｒ ｄｅｍｅｎｔｉａ) と、お
そらく一部は病的な老化と関連するものの、未だ原因不
明の過程により神経細胞が脱落する状態、特にアルツハ
イマー型老年痴呆と、脳外傷、脳腫瘍、内科的疾患な
どの各種の脳をおかす疾患の結果として出現する状態、
の３つに大別できる。その頻度は６５歳以上の老年人口
の約５％を占めるといわれ、そのうち、によるものが
約１／２、によるものが約１／３、との合併や
によるものが残りを占めている〔臨床精神医学、１７、
１６３１〜１６３８（１９８８）〕。 【０００６】これらのうち、予防・治療が可能な痴呆
は、とであり、については、脳血管障害のリスク
ファクター（高血圧症、糖尿病、高脂血症、血液粘度亢
進、血液凝固・凝血能亢進等)に対する治療が主に行な
われる。についても原因疾患に対して外科的・内科的
治療が行なわれる。しかし、のアルツハイマー型老年
痴呆については少なくとも原因的な治療は困難である
〔クリニカ、１８、５６９〜５７３（１９９１）〕。 【０００７】脳血管性痴呆の臨床症状の特徴を挙げる
と、初期に頭痛、めまい、しびれ感、不眠、物忘れ、抑
うつ気分などを訴える自覚症状がみられる。さらに、精
神症状としては記銘力低下がみられ、注意力、集中力、
意欲、自発性、理解力も低下する。しかし、人格や病識
は比較的良く保たれ、人間性は保たれているという印象
を与える。その他に感情失禁、躁症状を伴い、うつ状態
を伴うこともあり、強制泣き笑いが見られる。全身疾患
としては高血圧、糖尿病、高脂血症、心疾患の合併が多
い。脳血管性痴呆の発症年齢は中年期から老年期まで及
ぶが、アルツハイマー型老年痴呆より若年者に多く、か
つ男性に多い特徴を有する。これに対し、アルツハイマ
ー型老年痴呆は、高齢になるに従って顕著に増加し、自
覚症状は特になく、すべての精神機能は高度に障害さ
れ、人格は崩壊する一方で行動はむしろ活発となり徘徊
や独り言が出現し、異常な印象を与えるようになる。全
身疾患としても特記すべきものはなく、全般的痴呆であ
って、動揺性は少なく漸次進行性の特徴を有する〔医学
のあゆみ、１５８、（９）、５３７〜５４１（１９９
１）〕。 【０００８】このような痴呆において、社会生活上にお
いて治療を特に必要と要望されている症状対象は、精神
症候である。従来、痴呆患者の示す精神症候は、一旦獲
得され、保持されていた知的機能の脱落によって起る中
核精神症候、すなわち記憶障害、見当識障害、日常生活
能力や意志の伝達能力（会話）などの障害を指してい
た。しかし、痴呆患者の臨床経過を観察すると、中核精
神症候に加えて、その他のさまざまな周辺精神症候、例
えば徘徊、夜間せん妄、攻撃的行動などが知的機能障害
の出現に前後して経過中にその質を変え、程度を変えて
出没することが明らかになる。一旦これらの症状を生じ
ると患者自身の身体に悪影響をもたらすばかりではな
く、治療に支障を来したり、家族の看護に大きな負担と
なっている場合も少なくない。適切なマネージメントに
よる周辺精神症候の軽減は介護の負担を減少させ、患者
のＱｕａｌｉｔｙ ｏｆ ｌｉｆｅの改善にもつながる
ことから極めて重要である〔総合臨床、１１、２８４６
〜２８５１（１９８９）〕。 【０００９】痴呆の中核精神症候は慢性・進行性の経過
を取り、薬物療法に反応しにくいが、これに対して周辺
精神症候は原則として一過性で、さまざまな薬物治療が
試みられている。周辺精神症候の治療には向精神薬に属
する抗精神病薬、ハロペリドール（セレネースR ）、ク
ロールプロマジン（コントミンR ）や抗うつ薬、ミアン
セリン（テトラミドR ）、睡眠薬であるトリアゾラム
（ハルシオンR ）、エチゾラム（デパスR ）を用いるこ
とは可能である。しかしながら、薬物投与によって意識
の混渇、過鎮静、強い筋弛緩、錐体外路症状などが起り
やすく、かえって日常生活機能を低下させてしまった
り、寝たきり、失禁あるいは転倒といった事態をまねく
ことがある。また、投与量についても極力少量に止める
べきで、一般的には成人投与量の１／３〜１／２を上限
の目安として投与するなど高齢者の治療として持続的に
投与する場合には制限が多い欠点があった。これらは副
作用が多く、忍容性をそなえているとはいえないことか
ら、高齢者に対する第一選択とはいえない。 【００１０】そこで近年においては向精神薬に比べては
るかに副作用が少なく、高齢者に対する忍容性をそなえ
ている脳機能改善薬（脳循環改善薬、脳代謝改善薬）が
試みられているが、満足すべき治療成績を得ていなかっ
た。例えば、脳代謝改善薬であるインデロキサジン (エ
レンR ) は精神症状（脳血管障害）を対象にして臨床評
価を行なっているが、徘徊改善率は改善以上で３／３６
（８％）〔対照群：ホパテン酸カルシウム（ホパ
テR ）、徘徊改善率は０／２０（０％）〕であった〔医
学のあゆみ、１３６、（７）、５３５〜５５５（１９８
６）〕。さらに、脳代謝改善薬であるアニラセタムは精
神、尿失禁（脳血管障害）を対象にして臨床評価を行な
っているが、徘徊改善率は改善以上で１０／３１（３２
％）〔対照群：プラセボ、徘徊改善率は１／２７（４
％）〕であった〔医学のあゆみ、１５６、（２）、１４
３〜１８７（１９９１）〕。脳代謝改善薬であるニセル
ゴリン (サアミオンR ) は脳血管障害を対象にして臨床
評価を行なっているが、徘徊改善率は改善以上で５／２
４（２１％）〔対照群：ホパテン酸カルシウム（ホパテ
R ）、徘徊改善率は３／２１（１４％）〕であった〔Ｃ
ｌｉｎ．Ｅｖａｌ、１４、５７５〜６０２（１９８
６）〕。脳動脈硬化症に伴う精神興奮、徘徊、せん妄の
改善に適応をもっている向精神薬である塩酸チアプリド
（グラマリールR ）は精神症状（脳血管障害）を対象に
して臨床評価を行なっているが、徘徊改善率は改善以上
で２６／７６（３４％）〔対照群：プラセボ、徘徊改善
率は２５／８５（２９％）〕であった〔臨床医薬、５、
１２４３〜１２７１（１９８９）〕。徘徊を対象とした
各薬剤の臨床評価における改善以上の成績は８〜３４％
であった。 【００１１】 【発明が解決しようとする課題】脳機能改善薬だけでは
精神症候のコントロールが不十分な場合には各種向精神
薬を使用せざるを得ないのが臨床での現状である。よっ
て周辺精神症候に対して安全性が高く、治療成績が優れ
た治療剤を開発することは、臨床上、非常に意義のある
ことは明白である。 【００１２】本発明は、上記の課題を解決することを目
的とする。また、下記一般式Ｉ 【００１３】 【化３】 【００１４】（ただし式中Ｒ1 は前記と同じ意味を示
す）で示される化合物が、血管平滑筋弛緩作用、血流増
加作用、血圧降下作用、血管拡張剤、脳循環改善剤、狭
心症治療剤、血圧降下剤、脳心血管系の血栓症の予防お
よび治療剤、脳機能改善剤等において有効な物質である
ことは既に公知である (例えば特開昭５７−１５６４６
３号公報、特開昭５７−２００３６６号公報、特開昭５
８−１２１２７８号公報、特開昭５８−１２１２７９号
公報、特開昭５９−９３０５４号公報、特開昭６０−８
１１６８号公報、特開昭６１−１５２６５８号公報、特
開昭６１−２２７５８１号公報、特開平２−２５６６１
７号公報など参照）。 【００１５】 【問題を解決するための手段および作用】本発明者ら
は、下記一般式Ｉ 【００１６】 【化４】 【００１７】（ただし式中Ｒ1 は前記と同じ意味を示
す）で示される化合物について臨床研究を重ねた結果、
該化合物が、上記血管平滑筋弛緩作用、血流増加作用、
血圧降下作用、脳機能改善作用からは全く予期できな
い、徘徊、夜間せん妄および攻撃的行動よりなる群から
選ばれた少なくとも１種または２種以上の精神症候に対
し治療成績が高く、かつ、副作用が少ないことを見出し
た。 【００１８】本発明は、上記の知見に基づいて完成され
たもので、下記一般式Ｉ 【００１９】 【化５】【００２０】（ただし式中Ｒ1 は前記と同じ意味を示
す）で示される化合物またはその酸付加塩を有効成分と
する徘徊、夜間せん妄および攻撃的行動よりなる群から
選ばれた少なくとも１種または２種以上の精神症候治療
剤である。まず本発明で対象とする精神症候における徘
徊とは、目的もなく、突然家や職場を離れたり、旅行し
たりする行動をともなう精神状況である〔医薬大辞典、
１２２１（１９８７）〕。また、夜間せん妄とは、軽度
の意識混濁のうえに、精神運動性興奮、幻覚、人物や事
物の誤認、不適切な判断、不安などが強く現れ、抑制の
とれた混乱した言葉や振舞がみられ、昼間は意識障害が
明らかでなく、夜間に発現し、昼夜の生活が逆転するこ
とが多く、高齢者の全身疾患の初期症状として注意すべ
き精神状況である〔神経内科学書、１５３（１９９
０）〕。攻撃的行動とは、いらいらして、怒り、憎悪、
嫉妬などの激しい感情を言葉で表現したり、暴力行為と
して表現したりする精神状況である〔神経内科学書、１
５３（１９９０）〕。 【００２１】本発明の上記した一般式Ｉで示される化合
物は、公知の方法、例えば、Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ. Ｂ
ｕｌｌ．４０（３）７７０−７７３（１９９２）、特開
昭６１−１５２６５８号公報等に記載されている方法に
より合成することができる。また、本発明における上記
一般式Ｉで示される化合物の酸付加塩は、薬学上許容さ
れる非毒性の塩であって、例えば塩酸、臭化水素酸、リ
ン酸、硫酸等の無機酸、および酢酸、クエン酸、酒石
酸、乳酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、メタルス
ルホン酸等の有機酸の塩を挙げることができる。 【００２２】また上記一般式Ｉで示される化合物または
酸付加塩、特に好ましくは一般式Ｉで示される化合物に
おけるＲ1 が水素原子で表される化合物 (一般名ファス
ジル、Ｆａｓｕｄｉｌ）の塩酸塩であり、この化合物を
精神症候治療剤として用いる場合、薬剤として許容され
うる担体と複合して投与される。その組成は、投与経路
や投与計画によって決定される。 【００２３】投与量は患者の年齢、健康状態、体重、症
状の程度、同時処置があるならばその種類、処置頻度、
所望の効果の性質等により決定される。投与量は一般
に、非経口投与で０．０１〜２０ｍｇ／ｋｇ・日、経口
投与で０．０２〜４０ｍｇ／ｋｇ・日である。一般式Ｉ
で示される化合物を経口投与する場合は、錠剤、カプセ
ル剤、粉剤、顆粒剤、液剤、エリキシル剤等の形態で、
また、非経口投与の場合、液体の殺菌した状態の形態で
用いられる。上述のような形態で用いる場合、固体また
は液体の毒性のない製剤的担体を組成に含ませることが
できる。 【００２４】固体担体の例としては、通常ゼラチンタイ
プのカプセルが用いられる。また、有効成分を補助薬と
ともに、あるいはそれなしに錠剤化、顆粒化、粉末包装
される。これらの際に併用される賦形剤としては、水：
ゼラチン：乳糖、グルコース等の糖類：コーン、小麦、
米、とうもろこし澱粉等の澱粉類：ステアリン酸等の脂
肪酸：ステアリン酸カルシウム、ステアリン酸マグネシ
ウム等の脂肪酸塩：タルク：植物油：ステアリルアルコ
ール、ベンジルアルコール等のアルコール：ガム：ポリ
アルキレングリコール等が挙げられる。これらのカプセ
ル、錠剤、顆粒、粉末は、一般的に１〜８０重量％、好
ましくは１〜６０重量％の有効成分を含む。 【００２５】液状担体としては、一般に水、生理食塩
液、デキストロースまたは類似の糖液溶液、エチレング
リコール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコ
ール、ポリエチレングリコール等のグリコール類が液状
担体として好ましい。非経口的に筋肉内注射、静脈内注
射、皮下注射で投与する場合、一般式Ｉで示される化合
物およびその酸付加塩は溶液を等張にするために、食塩
または、グルコース等の他の溶質を添加した無菌溶液と
して使用される。 【００２６】注射用の適当な溶剤としては、滅菌水、塩
酸リドカイン溶液（筋肉内注射用）、生理食塩液、ブド
ウ糖、静脈内注射用液体、電解質溶液（静脈内注射用）
等が挙げられる。これらの注射液の場合には、通常０．
０１〜２０重量％、好ましくは０．１〜１０重量％の有
効成分を含むようにすることがよい。経口投与の液剤の
場合、０．０１〜２０重量％の有効成分を含む懸濁液ま
たはシロップがよい。この場合担体としては、香料、シ
ロップ、製剤的ミセル体等の水様賦形剤を用いる。 【００２７】 【実施例】次いで本発明の実施例を挙げて具体的に説明
するが、本発明は、何ら実施例によって限定されるもの
ではない。 【００２８】 【実施例１】 錠 剤 以下の成分を含む錠剤を既知の方法により調製した。成 分 量 塩酸ファスジル １０ ｍｇ 結晶セルロース ２５ ｍｇ 乳 糖 １０８．５ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ ｍｇ 計 １５０．０ ｍｇ 【００２９】 【実施例２】 錠 剤 以下の成分を含む錠剤を既知の方法により調製した。成 分 量 塩酸ファスジル ２０ ｍｇ 結晶セルロース ２５ ｍｇ 乳 糖 ９８．５ ｍｇ ステアリン酸マグネシウム １．５ ｍｇ カルボキシメチルセルロースカルシウム ５ ｍｇ 計 １５０．０ ｍｇ 【００３０】 【実施例３】 無菌注射剤 以下の成分を蒸留水に溶解し、その後、水を添加し必要
な最終重量とし、この溶液２ｍｌをアンプルに密封し、
加熱滅菌した。 【００３１】 【実施例４〜６】実施例４〜６は表１に示される精神症
候異常の痴呆患者であって、発症後１ヶ月以上を経過
し、症状が安定している患者である。いずれも精神症候
（徘徊、夜間せん妄および攻撃的行動よりなる群から選
ばれた少なくとも１種または２種以上を有する）を有し
ており、実施例１、２に示される錠剤を用いて塩酸ファ
スジルを１日量３０ｍｇ〜６０ｍｇ（１０ｍｇまたは２
０ｍｇの錠剤を１日３回）８週間経口投与し、その結果
を下記表１に示した。 【００３２】上記投与において、脳循環改善薬、脳代謝
改善薬、向精神薬等、薬剤評価に影響を与えると思われ
る薬剤の併用療法は、原則として行わない。但し、１ヶ
月以上前から使用している薬剤をやむを得ず継続する場
合は、塩酸ファスジルの投与中、用法・用量の変更は行
わない。さらに、投与中のリハビリテーションのプログ
ラムの変更は行わないこととした。 【００３３】また表１における薬剤評価として塩酸ファ
スジルの服用開始前と４週、８週間のそれぞれの期間で
の各項目の重症度を下記の５段階にて評価し、重症度の
推移を参考に投与開始前と比較して投与開始４週、８週
間後の各項目の改善度を下記の６段階にて評価した。さ
らに、薬剤投与期間中に発現した副作用ならびに臨床検
査値異常の種類、程度および経過を考慮して、投与開始
４、８週後の概括安全度を下記の４段階にて評価した。
これらの結果を表１に示した。 【００３４】〔重症度判定基準〕 ４：高度 ３：中等度 ２：軽度 １：ごく軽度 ０：症侯なし 〔改善度判定基準〕 Ｉ：著明改善 ＩＩ：改善 ＩＩＩ：やや改善 ＩＶ：不変 Ｖ：悪化 ×：開始時、判定時ともに症侯なし 〔概括安全度判定基準〕 １．安 全 ：副作用ならびに問題となる臨床
検査値異常なし ２．ほぼ安全 ：副作用または問題となる臨床検
査値異常が発現したが処置なしで投与継続可能 ３．安全性に疑問あり：副作用または問題となる臨床検
査値異常が発現したが処置により投与継続可能 ４．安全でない ：副作用または問題となる臨床検
査値異常が発現したため投与を中止、または中止すべき
だった。 【００３５】 【表１】【００３６】さらに、上記表１における長谷川式簡易知
的機能評価スケールは、各評価項目の合計点数にて知的
機能を評価する方法である。各評価内容を表２に示し
た。 【００３７】 【表２】【００３８】実施例４〜６に示した塩酸ファスジルの精
神症候（徘徊、夜間せん妄および攻撃的行動よりなる群
から選ばれた少なくとも１種または２種以上を有する）
に対する効果をまとめてみると著明改善３／３ (１日量
３０ｍｇ１例、１日量６０ｍｇ２例) であった。前述の
徘徊を対象とした各薬剤の臨床評価における改善以上の
成績が８〜３４％であることを考えると、塩酸ファスジ
ルは精神症候に対して極めて優れた効果があることが分
る。一方、塩酸ファスジルの副作用の面から検討してみ
ると全３例のうち副作用および臨床検査値異常は発現せ
ず、安全性が高いと判定される。 【００３９】塩酸ファスジルの投与量としては通常１日
量３０ｍｇ〜６０ｍｇが適当と考えられるが、症状によ
って適宜増減することが可能である。また剤型としては
臨床例では錠剤を使用したが、これに限定されるもので
はなく、カプセル剤、散剤、注射剤等が考えられる。 【００４０】 【実施例７】 経口毒性 体重３．０ｋｇ前後の日本白色系ウサギに被検薬物とし
て一般式Ｉで示される化合物を経口投与し、死亡の有無
を調べた。結果を表３に示した。一般式Ｉに示すいずれ
の化合物も、臨床投与十分量を経口投与しても死亡例が
見られず、該化合物の安全性が確認された。 【００４１】 【表３】 【００４２】 【発明の効果】本発明の一般式Ｉで示される化合物また
はその酸付加塩は、徘徊、夜間せん妄および攻撃的行動
よりなる群から選ばれた少なくとも１種または２種以上
の精神症候に対して極めて有用であり、有用な徘徊、夜
間せん妄および攻撃的行動よりなる群から選ばれた少な
くとも１種または２種以上の精神症候治療剤を提供し得
る。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 特開 平２−256617（ＪＰ，Ａ)
特開 昭61−227581（ＪＰ，Ａ)
特開 昭61−152658（ＪＰ，Ａ)
特開 平５−58998（ＪＰ，Ａ)
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
A61K 31/55
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 【請求項１】 下記一般式Ｉ 【化１】 （ただし式中Ｒ1 は水素原子または水酸基を表す）で示
される化合物またはその酸付加塩を有効成分とする徘
徊、夜間せん妄および攻撃的行動よりなる群から選ばれ
た少なくとも１種または２種以上の精神症候治療剤。
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|---|---|---|---|
| JP07833893A JP3464012B2 (ja) | 1993-04-05 | 1993-04-05 | 精神症候治療剤 |
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1993
- 1993-04-05 JP JP07833893A patent/JP3464012B2/ja not_active Expired - Lifetime
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