JPH05194209A - 血管内皮細胞機能改善剤 - Google Patents
血管内皮細胞機能改善剤Info
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- JPH05194209A JPH05194209A JP4642392A JP4642392A JPH05194209A JP H05194209 A JPH05194209 A JP H05194209A JP 4642392 A JP4642392 A JP 4642392A JP 4642392 A JP4642392 A JP 4642392A JP H05194209 A JPH05194209 A JP H05194209A
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Abstract
(57)【要約】
【目的】 フェノフィブラートを有効成分とする医療上
有用な血管内皮細胞機能改善剤を提供する。 【構成】 本発明薬剤は、フェノフィブラートを有効成
分とするものであり、フェノフィブラート単独またはこ
れと薬剤的に許容される添加剤とから成る。投与経路と
しては、経口、注射および粘膜投与による方法が採用さ
れ、本発明薬剤の投与量は、製剤成分であるフェノフィ
ブラートの量に換算した場合、経口剤、注射剤および粘
膜投与剤として使用する場合は通常それぞれ１０ｍｇ〜
８００ｍｇ／日、５ｍｇ〜３００ｍｇ／日 および５ｍ
ｇ〜４００ｍｇ／日程度である。 【効果】 本発明薬剤は、動脈硬化、高血圧、糖尿病な
どにおける血管内皮細胞の機能低下を改善し、当該疾病
における血管障害の治療に有用である。
有用な血管内皮細胞機能改善剤を提供する。 【構成】 本発明薬剤は、フェノフィブラートを有効成
分とするものであり、フェノフィブラート単独またはこ
れと薬剤的に許容される添加剤とから成る。投与経路と
しては、経口、注射および粘膜投与による方法が採用さ
れ、本発明薬剤の投与量は、製剤成分であるフェノフィ
ブラートの量に換算した場合、経口剤、注射剤および粘
膜投与剤として使用する場合は通常それぞれ１０ｍｇ〜
８００ｍｇ／日、５ｍｇ〜３００ｍｇ／日 および５ｍ
ｇ〜４００ｍｇ／日程度である。 【効果】 本発明薬剤は、動脈硬化、高血圧、糖尿病な
どにおける血管内皮細胞の機能低下を改善し、当該疾病
における血管障害の治療に有用である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明はフェノフィブラート（ｆ
ｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）を含有する血管内皮細胞機能改
善剤に関する。
ｅｎｏｆｉｂｒａｔｅ）を含有する血管内皮細胞機能改
善剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】近年、平均寿命の延長に伴い、動脈硬
化、高血圧、糖尿病などいわゆる成人病が年々増加を続
けているが、これらの成人病において共通し治療が困難
で問題となるものの一つに血管病変とそれに起因する疾
病がある。すなわち、血管病変は急激な病状の悪化はも
たらさないが、穏やかに悪化しながら生体に計り知れな
いダメージを及ぼしてしまうからである。
化、高血圧、糖尿病などいわゆる成人病が年々増加を続
けているが、これらの成人病において共通し治療が困難
で問題となるものの一つに血管病変とそれに起因する疾
病がある。すなわち、血管病変は急激な病状の悪化はも
たらさないが、穏やかに悪化しながら生体に計り知れな
いダメージを及ぼしてしまうからである。
【０００３】この血管病変の進行過程において殊に注目
されているのが、血管内皮細胞（以下「ＥＴ」と略称す
ることもある）の傷害による機能低下である。動脈硬化
の発症は、ＥＴの傷害に端を発すると言われ、また高血
圧・糖尿病においては持続的な血管内の圧力の上昇が、
ＥＴを傷害することが知られている。
されているのが、血管内皮細胞（以下「ＥＴ」と略称す
ることもある）の傷害による機能低下である。動脈硬化
の発症は、ＥＴの傷害に端を発すると言われ、また高血
圧・糖尿病においては持続的な血管内の圧力の上昇が、
ＥＴを傷害することが知られている。
【０００４】ＥＴは、血管の内腔をおおっている細胞で
あり、従来から抗血栓や選択的物質透過に関する機能が
知られているが、最近になって、ＥＴ自身が様々な物質
を産生し、血管平滑筋の収縮や弛緩を調整する機能も有
することが明らかにされた。従って、ＥＴが傷害される
ことは、生体にとって極めて危険な状態と言うことがで
きる。
あり、従来から抗血栓や選択的物質透過に関する機能が
知られているが、最近になって、ＥＴ自身が様々な物質
を産生し、血管平滑筋の収縮や弛緩を調整する機能も有
することが明らかにされた。従って、ＥＴが傷害される
ことは、生体にとって極めて危険な状態と言うことがで
きる。
【０００５】最近明らかにされたＥＴの緊張調節機能に
は、内皮細胞から遊離される血管内皮由来弛緩因子（Ｅ
ｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｄｅｒｉｖｅｄ ｒｅｌａｘｉ
ｎｇｆａｃｔｏｒ：ＥＤＲＦ）の存在が重要であり、ま
た動脈硬化、高血圧、糖尿病などにおいてＥＴの機能低
下によるＥＤＲＦの遊離減少が血管病変の病態生理に重
要な役割を演じていことが報告されている。
は、内皮細胞から遊離される血管内皮由来弛緩因子（Ｅ
ｎｄｏｔｈｅｌｉｕｍ ｄｅｒｉｖｅｄ ｒｅｌａｘｉ
ｎｇｆａｃｔｏｒ：ＥＤＲＦ）の存在が重要であり、ま
た動脈硬化、高血圧、糖尿病などにおいてＥＴの機能低
下によるＥＤＲＦの遊離減少が血管病変の病態生理に重
要な役割を演じていことが報告されている。
【０００６】しかしながら、生体内でどのような機序で
ＥＴが傷害されるかいまだ解明されておらず、ましてＥ
Ｔに対して保護作用を有し、動脈硬化、高血圧、糖尿病
などの原因となる、あるいはこれらに起因する血管病変
を阻止・治療する薬物は見い出されていない。
ＥＴが傷害されるかいまだ解明されておらず、ましてＥ
Ｔに対して保護作用を有し、動脈硬化、高血圧、糖尿病
などの原因となる、あるいはこれらに起因する血管病変
を阻止・治療する薬物は見い出されていない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】本発明者らは、ＥＤＲ
Ｆの生成能低下を改善し、ＥＴに対して保護作用を示す
薬物があれば動脈硬化、高血圧、糖尿病などにおける血
管病変の進行を阻止し、これらの疾病を治療できるもの
と考えられることから、このような機能改善ないし保護
作用を有する薬物を見い出すことを解決すべき課題とし
た。
Ｆの生成能低下を改善し、ＥＴに対して保護作用を示す
薬物があれば動脈硬化、高血圧、糖尿病などにおける血
管病変の進行を阻止し、これらの疾病を治療できるもの
と考えられることから、このような機能改善ないし保護
作用を有する薬物を見い出すことを解決すべき課題とし
た。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の事
情に鑑み鋭意研究し、フェノフィブラートがＥＴの機能
低下を改善することを見い出し、さらに研究の結果、本
発明を完成させるに至った。
情に鑑み鋭意研究し、フェノフィブラートがＥＴの機能
低下を改善することを見い出し、さらに研究の結果、本
発明を完成させるに至った。
【０００９】すなわち、糖尿病モデル（例えばストレプ
トゾトシン誘発糖尿病ラット）のＥＴの機能低下に対し
て、多数の化合物を対象薬物としてその治療効果を調べ
たところ、フェノフィブラートがＥＴに対する優れた保
護作用を有することを見い出した。本発明はフェノフィ
ブラートを有効成分とするＥＴ機能改善剤に関し、本発
明の目的はこのような医療上の価値を有する薬剤を提供
することにある。
トゾトシン誘発糖尿病ラット）のＥＴの機能低下に対し
て、多数の化合物を対象薬物としてその治療効果を調べ
たところ、フェノフィブラートがＥＴに対する優れた保
護作用を有することを見い出した。本発明はフェノフィ
ブラートを有効成分とするＥＴ機能改善剤に関し、本発
明の目的はこのような医療上の価値を有する薬剤を提供
することにある。
【００１０】本発明薬剤に使用されるフェノフィブラー
トは、化学名を２−〔ｐ−（ｐ−クロロベンゾイル）フ
ェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸イソプロピルエス
テルと称し、既に世界各国において高脂血症用剤として
賞用されている化合物である。今回、本発明者らが見い
出したＥＴ機能改善作用は、フェノフィブラートの新た
な作用であり、従来知られているコレステロール低下作
用およびトリグリセリド低下作用等に基づくものではな
い。このことは、コレステロール低下作用およびトリグ
リセリド低下作用を示さない低い用量でもＥＴの機能低
下を改善することなどにより裏付けられる。
トは、化学名を２−〔ｐ−（ｐ−クロロベンゾイル）フ
ェノキシ〕−２−メチルプロピオン酸イソプロピルエス
テルと称し、既に世界各国において高脂血症用剤として
賞用されている化合物である。今回、本発明者らが見い
出したＥＴ機能改善作用は、フェノフィブラートの新た
な作用であり、従来知られているコレステロール低下作
用およびトリグリセリド低下作用等に基づくものではな
い。このことは、コレステロール低下作用およびトリグ
リセリド低下作用を示さない低い用量でもＥＴの機能低
下を改善することなどにより裏付けられる。
【００１１】本発明薬剤は、フェノフィブラートを有効
成分とするものであり、フェノフィブラート単独または
これと薬剤的に許容される添加物とから成る。
成分とするものであり、フェノフィブラート単独または
これと薬剤的に許容される添加物とから成る。
【００１２】本発明薬剤の投与経路としては、経口、注
射および眼、口腔、直腸などヘの粘膜投与による方法が
採用されるので、各投与経路に応じた具体的な製剤につ
いて以下に説明する。
射および眼、口腔、直腸などヘの粘膜投与による方法が
採用されるので、各投与経路に応じた具体的な製剤につ
いて以下に説明する。
【００１３】経口投与による場合、上記添加物として
は、経口剤を構成できる製剤成分であって本発明の目的
を達成し得るものならばどのようなものでも良いが、通
常は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤
などの公知の製剤成分が選択される。従って、本発明薬
剤における具体的な経口剤としては、錠剤、顆粒剤、細
粒剤、散剤、シロップ剤、カプセル剤などの剤形が挙げ
られる。
は、経口剤を構成できる製剤成分であって本発明の目的
を達成し得るものならばどのようなものでも良いが、通
常は賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、コーティング剤
などの公知の製剤成分が選択される。従って、本発明薬
剤における具体的な経口剤としては、錠剤、顆粒剤、細
粒剤、散剤、シロップ剤、カプセル剤などの剤形が挙げ
られる。
【００１４】注射による場合、上記添加物としては、水
性注射剤あるいは非水性注射剤を構成できる製剤成分が
使用され、通常は溶解剤ないし溶解補助剤、懸濁化剤、
ｐＨ調整剤、安定剤などの公知の製剤成分が使用される
が、さらに投与時に溶解あるいは懸濁して使用するため
の粉末注射剤を構成する公知の製剤成分であっても良
い。
性注射剤あるいは非水性注射剤を構成できる製剤成分が
使用され、通常は溶解剤ないし溶解補助剤、懸濁化剤、
ｐＨ調整剤、安定剤などの公知の製剤成分が使用される
が、さらに投与時に溶解あるいは懸濁して使用するため
の粉末注射剤を構成する公知の製剤成分であっても良
い。
【００１５】粘膜投与による場合、上記添加物として
は、水性あるいは非水性の液剤、ゲル剤および軟膏剤を
構成できる製剤成分が使用され、通常は溶解剤、溶解補
助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、粘稠剤、安定剤、保
存剤、ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン、プラ
スチベース▲Ｒ▼（商品名：米国スクイブ・アンド・サ
ンズ社）などの公知の製剤成分が使用される。
は、水性あるいは非水性の液剤、ゲル剤および軟膏剤を
構成できる製剤成分が使用され、通常は溶解剤、溶解補
助剤、懸濁化剤、乳化剤、緩衝剤、粘稠剤、安定剤、保
存剤、ワセリン、精製ラノリン、流動パラフィン、プラ
スチベース▲Ｒ▼（商品名：米国スクイブ・アンド・サ
ンズ社）などの公知の製剤成分が使用される。
【００１６】上記製剤成分を使用して所望の経口剤、注
射剤ないし粘膜投与剤を得るためには、第十一改正日本
薬局方（日局ＸＩ）記載の製造方法ないしこれに適当な
モディフィケーションを加えた製造方法によって製造す
ることができる。
射剤ないし粘膜投与剤を得るためには、第十一改正日本
薬局方（日局ＸＩ）記載の製造方法ないしこれに適当な
モディフィケーションを加えた製造方法によって製造す
ることができる。
【００１７】本発明薬剤の投与対象は哺乳動物、ヒトで
あり、特にヒトのＥＴの機能低下を改善したりＥＴを保
護する目的で使用できるので、本発明薬剤はＥＴの異常
を伴う血管病変、動脈硬化、高血圧、糖尿病などによる
血管障害の予防・治療のために有効である。換言すれ
ば、本発明薬剤はかかる血管病変、血管障害を伴う動脈
硬化症、高血圧症、糖尿病などの疾病自体の予防・治療
のためにも有効である。
あり、特にヒトのＥＴの機能低下を改善したりＥＴを保
護する目的で使用できるので、本発明薬剤はＥＴの異常
を伴う血管病変、動脈硬化、高血圧、糖尿病などによる
血管障害の予防・治療のために有効である。換言すれ
ば、本発明薬剤はかかる血管病変、血管障害を伴う動脈
硬化症、高血圧症、糖尿病などの疾病自体の予防・治療
のためにも有効である。
【００１８】本発明薬剤に使用するフェノフィブラート
は、極めて低毒性であり安全域の高い化合物である。本
発明薬剤の投与量は、製剤成分であるフェノフィブラー
トの量に換算した場合、経口剤として使用する場合は通
常１０ｍｇ〜８００ｍｇ／日程度であり、好ましくは２
０〜５００ｍｇ／日程度であり、また注射剤として使用
する場合は通常５〜３００ｍｇ／日程度であり、好まし
くは１０〜２００ｍｇ／日程度である。
は、極めて低毒性であり安全域の高い化合物である。本
発明薬剤の投与量は、製剤成分であるフェノフィブラー
トの量に換算した場合、経口剤として使用する場合は通
常１０ｍｇ〜８００ｍｇ／日程度であり、好ましくは２
０〜５００ｍｇ／日程度であり、また注射剤として使用
する場合は通常５〜３００ｍｇ／日程度であり、好まし
くは１０〜２００ｍｇ／日程度である。
【００１９】さらに、粘膜投与剤として使用する場合
は、通常５〜４００ｍｇ／日程度であり、好ましくは１
０〜２００ｍｇ／日程度である。
は、通常５〜４００ｍｇ／日程度であり、好ましくは１
０〜２００ｍｇ／日程度である。
【００２０】上記投与量は、具体的には上記疾病の罹病
期間、血管病変の進行度、患者の年令、性別、体重など
を考慮してその最適量が決められる。なお、血管病変の
進行度は血管造影法、Ｘ線ＣＴ法、超音波断層法、磁気
共鳴画像法（ＭＲＩ）などによって判定することができ
る。
期間、血管病変の進行度、患者の年令、性別、体重など
を考慮してその最適量が決められる。なお、血管病変の
進行度は血管造影法、Ｘ線ＣＴ法、超音波断層法、磁気
共鳴画像法（ＭＲＩ）などによって判定することができ
る。
【００２１】本発明薬剤を治療剤として使用する場合の
治療対象は、心臓、脳、網膜、腎を含む様々な部位の動
脈硬化症、高血圧症、糖尿病などの患者であるが、いず
れの場合もできるだけ症状の軽い時期から疾病予防の目
的を兼ねて投与することができる。本発明薬剤は単独で
用いても良いが、もちろん既存の高脂血症用剤（例：プ
ラバスタチンナトリウム、プロブコール、リノール酸エ
チル、大豆油不ケン化物）、血圧降下剤（例：塩酸ニカ
ルジピン、カプトプリル、ピンドロール、塩酸プラゾシ
ン）あるいは糖尿病用剤（例：クロルプロパミド、アセ
トヘキサミド、トルブタミド）などと併用することが可
能である。
治療対象は、心臓、脳、網膜、腎を含む様々な部位の動
脈硬化症、高血圧症、糖尿病などの患者であるが、いず
れの場合もできるだけ症状の軽い時期から疾病予防の目
的を兼ねて投与することができる。本発明薬剤は単独で
用いても良いが、もちろん既存の高脂血症用剤（例：プ
ラバスタチンナトリウム、プロブコール、リノール酸エ
チル、大豆油不ケン化物）、血圧降下剤（例：塩酸ニカ
ルジピン、カプトプリル、ピンドロール、塩酸プラゾシ
ン）あるいは糖尿病用剤（例：クロルプロパミド、アセ
トヘキサミド、トルブタミド）などと併用することが可
能である。
【００２２】
【作用】以下に本発明の有効成分であるフェノフィブラ
ートを用いた治療実験とその結果を説明する。
ートを用いた治療実験とその結果を説明する。
【００２３】糖尿病性血管障害が進行すると、ＥＤＲＦ
の遊離低下がおこり、アセチルコリンによる弛緩反応が
低下すると言われているが、ストレプトゾトシン誘発糖
尿病ラットにおいては血管内皮依存性弛緩反応の低下が
報告されている。本発明者らは、このモデルを使いアセ
チルコリン弛緩反応をみることにより、フェノフィブラ
ートがＥＤＲＦ生成能低下を改善し、従って内皮細胞障
害の進行を阻止していることを証明した。次に、実験例
をもってさらに詳しく説明する。
の遊離低下がおこり、アセチルコリンによる弛緩反応が
低下すると言われているが、ストレプトゾトシン誘発糖
尿病ラットにおいては血管内皮依存性弛緩反応の低下が
報告されている。本発明者らは、このモデルを使いアセ
チルコリン弛緩反応をみることにより、フェノフィブラ
ートがＥＤＲＦ生成能低下を改善し、従って内皮細胞障
害の進行を阻止していることを証明した。次に、実験例
をもってさらに詳しく説明する。
【００２４】糖尿病モデルを用いたフェノフィブラート
による血管内皮細胞機能改善作用
による血管内皮細胞機能改善作用
【００２５】ストレプトゾトシンによる糖尿病の誘発 Ｓｌｃ−ＳＤ雄性ラット（７週令）を用い、ストレプト
ゾトシン（シグマ社製）はクエン酸緩衝液に溶解し、５
０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。また、正常ラット群で
は、このクエン酸緩衝液のみを投与した。各群とも飼料
および水を自由に与えた。ストレプトゾトシン投与直後
よりフェノフィブラートを１週間経口投与した。血清中
のグルコースはグルコースＨＫキッド＊を用い、また血
清中のコレステロールおよびトリグリセリドは各々モノ
テストコレステロール＊およびトリグリカラー＊を用い
分光光度計にて測定した。 ＊商品名：ベーリンガー社
・山之内製薬（株）製
ゾトシン（シグマ社製）はクエン酸緩衝液に溶解し、５
０ｍｇ／ｋｇを静脈内投与した。また、正常ラット群で
は、このクエン酸緩衝液のみを投与した。各群とも飼料
および水を自由に与えた。ストレプトゾトシン投与直後
よりフェノフィブラートを１週間経口投与した。血清中
のグルコースはグルコースＨＫキッド＊を用い、また血
清中のコレステロールおよびトリグリセリドは各々モノ
テストコレステロール＊およびトリグリカラー＊を用い
分光光度計にて測定した。 ＊商品名：ベーリンガー社
・山之内製薬（株）製
【００２６】張力の測定 薬剤および３％アラビアゴム水溶液を１週間投与後、放
血致死せしめ、胸部大動脈を採取し、３７℃のＫｒｅｂ
ｓ緩衝液〔（ｍＭ）：ＮａＣｌ １１８．０、ＫＣｌ
４．７、ＮａＣＯ３２５．０、ＣａＣｌ２２．５、Ｍｇ
ＳＯ４１．５、グルコース１０〕中で脂肪組織を剥離
後、マグヌス装置に懸垂し、１ｇの負荷をかけ、６０分
間平衡させた。平衡後、標本を１０−６Ｍのノルアドレ
ナリンで収縮させ、安定した収縮が得られた後、アセチ
ルコリンを１０−９Ｍから１０−５Ｍまで累積添加し、
内皮依存性の弛緩反応をポリグラフ（１４１−サンエイ
製）で測定した。
血致死せしめ、胸部大動脈を採取し、３７℃のＫｒｅｂ
ｓ緩衝液〔（ｍＭ）：ＮａＣｌ １１８．０、ＫＣｌ
４．７、ＮａＣＯ３２５．０、ＣａＣｌ２２．５、Ｍｇ
ＳＯ４１．５、グルコース１０〕中で脂肪組織を剥離
後、マグヌス装置に懸垂し、１ｇの負荷をかけ、６０分
間平衡させた。平衡後、標本を１０−６Ｍのノルアドレ
ナリンで収縮させ、安定した収縮が得られた後、アセチ
ルコリンを１０−９Ｍから１０−５Ｍまで累積添加し、
内皮依存性の弛緩反応をポリグラフ（１４１−サンエイ
製）で測定した。
【００２７】使用薬剤および化合物 フェノフィブラートは３％アラビアゴム水溶液で懸濁し
た。塩酸ノルアドレナリン、塩酸パパベリンおよび塩化
アセチルコリンは精製水に溶解して用いた。ストレプト
ゾトシン（シグマ社製）は５０ｍＭクエン酸緩衝液に溶
解して用いた。
た。塩酸ノルアドレナリン、塩酸パパベリンおよび塩化
アセチルコリンは精製水に溶解して用いた。ストレプト
ゾトシン（シグマ社製）は５０ｍＭクエン酸緩衝液に溶
解して用いた。
【００２８】統計処理 測定値は平均値±標準誤差で表わし、統計解析はダネッ
トの多重比較で行ない、＜０．０５を有意とした。
トの多重比較で行ない、＜０．０５を有意とした。
【００２９】
【結果】血清コレステロール、トリグリセリドおよびグルコース
濃度 血清中のコレステロール、トリグリセリドおよびグルコ
ース濃度はストレプトゾトシン惹起糖尿病ラットにおい
て、有意に上昇した。一方、フェノフィブラート３０ｍ
ｇ／ｋｇの経口投与は血清中のコレステロール、トリグ
リセリドおよびグルコース濃度を有意に低下させたが、
１ｍｇ／ｋｇの経口投与はこれら血清脂質および血清グ
ルコースに有意な影響を与えなかった。
濃度 血清中のコレステロール、トリグリセリドおよびグルコ
ース濃度はストレプトゾトシン惹起糖尿病ラットにおい
て、有意に上昇した。一方、フェノフィブラート３０ｍ
ｇ／ｋｇの経口投与は血清中のコレステロール、トリグ
リセリドおよびグルコース濃度を有意に低下させたが、
１ｍｇ／ｋｇの経口投与はこれら血清脂質および血清グ
ルコースに有意な影響を与えなかった。
【００３０】アセチルコリンによる内皮依存性の弛緩反
応 正常ラットにおいて、アセチルコリンにより、濃度依存
的な弛緩反応が認められた。糖尿病ラットにおいては、
このアセチルコリンによる内皮依存性弛緩反応が著しく
障害された。一方、フェノフィブラート１および３０ｍ
ｇ／ｋｇの経口投与はこの内皮依存性弛緩反応の障害を
有意に改善した。（表２参照）
応 正常ラットにおいて、アセチルコリンにより、濃度依存
的な弛緩反応が認められた。糖尿病ラットにおいては、
このアセチルコリンによる内皮依存性弛緩反応が著しく
障害された。一方、フェノフィブラート１および３０ｍ
ｇ／ｋｇの経口投与はこの内皮依存性弛緩反応の障害を
有意に改善した。（表２参照）
【００３１】以上の事実から、ラットに糖尿病を惹起さ
せることによりアセチルコリンによる内皮依存性弛緩反
応が著しく障害されるが、この弛緩は、フェノフィブラ
ートの経口投与により著明に改善されることを認めた。
このフェノフィブラートの改善作用は血清中のグルコー
ス濃度および脂質濃度に有意な変動を与えない用量でも
認められ、フェノフィブラートは直接的な内皮細胞保護
作用を有するものと認められた。この様にフェノフィブ
ラートが内皮細胞保護作用を有することは、内皮細胞障
害に由来する動脈硬化、高血圧および糖尿病性の血菅障
害に有用であることを示唆するものである。
せることによりアセチルコリンによる内皮依存性弛緩反
応が著しく障害されるが、この弛緩は、フェノフィブラ
ートの経口投与により著明に改善されることを認めた。
このフェノフィブラートの改善作用は血清中のグルコー
ス濃度および脂質濃度に有意な変動を与えない用量でも
認められ、フェノフィブラートは直接的な内皮細胞保護
作用を有するものと認められた。この様にフェノフィブ
ラートが内皮細胞保護作用を有することは、内皮細胞障
害に由来する動脈硬化、高血圧および糖尿病性の血菅障
害に有用であることを示唆するものである。
【００３２】
【表１】
【００３３】
【表２】
【００３４】
【００３５】実施例１
【００３６】
【表３】
【００３７】上記処方について日本薬局方（日局ＸＩ）
製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を製した。
製剤総則記載の公知方法に従って錠剤を製した。
【００３８】実施例２
【００３９】
【表４】
【００４０】上記処方について日本薬局方（日局ＸＩ）
製剤総則記載の公知方法に従って製した調合物（顆粒、
細粒または粉末）を３号カプセルに充填しカプセル剤を
得た。
製剤総則記載の公知方法に従って製した調合物（顆粒、
細粒または粉末）を３号カプセルに充填しカプセル剤を
得た。
【００４１】実施例３
【００４２】注射剤（１アンプル中） フェノフィブラート１０ｍｇを公知の溶解剤または界面
活性剤（例えばポリソルベート８０）、等張化剤（例え
ば 塩化ナトリウム）およびｐＨ調整剤と共に注射用水
に溶解または乳化した後アンプルに充填、熔封し、加熱
滅菌処理し注射剤を得た。
活性剤（例えばポリソルベート８０）、等張化剤（例え
ば 塩化ナトリウム）およびｐＨ調整剤と共に注射用水
に溶解または乳化した後アンプルに充填、熔封し、加熱
滅菌処理し注射剤を得た。
【００４３】実施例４
【００４４】点眼剤（１容器中） 上記注射剤の場合と同様の処方により得られたものを滅
菌ガラス瓶に充填し、点眼用アダプターおよび栓を施こ
し点眼剤を得た。
菌ガラス瓶に充填し、点眼用アダプターおよび栓を施こ
し点眼剤を得た。
【００４５】
【００４６】フェノフィブラートのＥＴに対する機能低
下の改善ないし保護作用は、本発明者らが今回初めて見
い出したものであり、本発明によって動脈硬化、高血
圧、糖尿病による血管障害などＥＴの異常に伴う血管病
変に対して安全で、優れた効果を示す薬剤が提供され
る。換言すれば、本発明によってかかる血管病変がもた
らす動脈硬化症、高血圧症、糖尿病などの疾病自体の予
防・治療に対して安全で、優れた効果を有する薬剤が提
供される。
下の改善ないし保護作用は、本発明者らが今回初めて見
い出したものであり、本発明によって動脈硬化、高血
圧、糖尿病による血管障害などＥＴの異常に伴う血管病
変に対して安全で、優れた効果を示す薬剤が提供され
る。換言すれば、本発明によってかかる血管病変がもた
らす動脈硬化症、高血圧症、糖尿病などの疾病自体の予
防・治療に対して安全で、優れた効果を有する薬剤が提
供される。
Claims (1)
- 【請求項１】フェノフィブラートを含有する血管内皮細
胞機能改善剤
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|
| JP04642392A JP3852621B2 (ja) | 1992-01-21 | 1992-01-21 | 血管内皮細胞機能改善剤 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH05194209A true JPH05194209A (ja) | 1993-08-03 |
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|---|---|---|---|
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1992
- 1992-01-21 JP JP04642392A patent/JP3852621B2/ja not_active Expired - Fee Related
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| US11052096B2 (en) | 2009-01-08 | 2021-07-06 | Lipocine Inc. | Steroidal compositions |
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| US11364250B2 (en) | 2010-11-30 | 2022-06-21 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
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| Publication number | Publication date |
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