JPS6241688B2 - - Google Patents
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Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
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- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
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Description
発明の背景
イチヨウ(Ginkgo biloba)の葉からの分子式
C15H18O8のラクトン化合物の単離は、1967年R.
T.メジヤー(R.T.Major)が最初に記載している
〔サイエンス(Science)157(1967)、1270−
1273〕。この化合物および誘導体の物理化学的性
質は記載されており、K.ウエインゲス(K.
Weinges)およびW.ベール(W.Ba¨hl)によつて
ビロバリド(bilobalid)の名称が提案された
〔Liebigs Ann.Chem.724(1969)、214−216〕。
K.ナカニシ(K.Nakanishi)ら、R.T.メジヤー
(R.T.Major)ら、K.ウエインゲス(K.
Weinges)らの合同発表〔J.Am.Chem.Soc.93
(1971)3544−3546〕中でビロバリドに対して下
記構造式が提案された。 ビロバリドのいかなる薬効も記載されていなか
つた。しかし、ビロバリドはモニリア・フルクチ
コラ(Monilia fructicola)およびペニシリウ
ム・グラウクム(Penicillium glaucum)に対す
る殺真菌作用も大腸菌(Escherichia coli)に対
する殺菌作用もないことが知られている。その
上、ビロバリドはマウスの耳に対して炎症作用が
ないことが知られている。 1965年以来、脳および末梢動脈血流の障害の治
療のため医療に用いられているイチヨウ
(Ginkgo biloba)から製造された既知の抽出物は
フラボン配糖体を主成分として含んでいる。この
群の曲型的な代表は、式: の5,7,3′,4′−テトラヒドロキシフラボノ−
3−O−α−ラムノピラノシル−4−O−β−D
−(6−トランス−クマロイル)グリコピラノ
シドである。 モノエクストラクト(monoextracts)とも呼
ばれるこれらの抽出物〔S.S.チヤツタージー(S.
S.Chatterjee)およびG.トランズラー(G.
Trunzler)、エルツテツアイトシリフト・フユー
ル・ナツールハイルフエルフアーレン(A¨
rztezeitschrift fu¨r Naturheilverfahren)22
(1981)、593−604参照〕は、その製剤形式によつ
て、未だ少量のビロバリドおよびギンクゴリド
(ginkgolides)を含んでいるがこれの治療上利用
可能な生物学的作用は現在まで記載されていな
い。 発表されている数多くの臨床および実用報告
は、血流障害の治療に加えて、ある種の方法で製
造されたモノエクストラクトには現存する神経
病、神経および精神機能に好ましい効果があると
いう仮定に導く。今日までのところ、これらの作
用は、もつぱらモノエクストラクトが血流促進に
示した作用に帰せられている。しかし、薬理学的
研究は、モノエクストラクトが血流または血管の
促進を越えかつ臨床的に見られる神経病の病状軽
減の原因であり得る付加的な性質を有することを
示した。 発明の要約 本発明は、ビロバリドがある種の神経障害の治
療に適しているという驚くべき発見に基づくもの
である。かくして、本発明の目的は、神経病治療
用の有効なビロバリド含有薬剤を製造することで
ある。 発明の具体的説明 ビロバリドまたはビロバリド含有薬剤で治療で
きる障害は神経病、脳疾患、脊髄病と呼ばれ、少
なくとも次の症状の1つを伴う。錯覚感、不全麻
痺、異常反射、筋肉萎縮、筋肉痙縮、振顫、表層
および深部知覚障害、頭痛、四肢痛、言語障害、
視覚障害、聴覚障害、めまい、意識障害、協調性
欠如、集中力欠乏、記憶障害、見当識障害。ビロ
バリド含有薬剤は、神経線維のミエリン層の病理
学的変化によつて惹起されまたはそれに不随する
神経障害に対して適している。 正常な神経機能にとつてミエリンの統合性が非
常に重要であることは一般に知られている。それ
は、末梢神経系のシユワン(Schwann′s)膜およ
び中枢神経系の乏枝神経膠が正常に機能している
ことに依存しており、さらに神経単位および軸索
が無傷であるときにのみ保証される。ミエリンの
損傷は、しばしば多数の関連のない病理学的状態
の結果であり、例えば感染、中毒、免疫障害、遺
伝的欠陥、腫瘍、脳浮腫、外傷、酸素欠乏症によ
つて誘起される。従つて、原発形と続発形の間で
区別がなされる。原発形には、炎症性およびび免
疫学的脱髄病〔例えば多発性硬化症、後伝染性脳
炎、ギレイン・バレ(Guillain Barr′e)症候
群〕、遺伝的原因を有する代謝性神経病〔例えば
ロイコジストロフイーズ(Leukodystrophies)
レフサム症候群、ペリツエウス・メルツバツヘル
病〕、毒性作用による代謝性神経病(例えばジフ
テリア炎性多発神経炎、鉛中毒性脳炎)が含まれ
る。続発形には、外傷性神経病(例えばワラー変
性)、硬化性神経病(例えば硬化性汎脳炎)、糖尿
病性、アルコール関連、血精生成性、遺伝性およ
び血管性多発神経病、卒中後の半身不随を伴うミ
エリンの損傷が含まれる。 神経病の複雑な病因学およびび病原論が潜在的
に有効な物質の試験に適した薬理学的モデルの選
択を困難にしている。1つの可能性は、神経病学
的徴候にかかつた動物に対するこれらの物質の治
療作用を試験する方法である。例えば、有機錫化
合物またはヘキサクロロフエン〔2,2′−メチレ
ン−ビス(3,4,6−トリクロロフエノー
ル)〕のような神経毒によつて動物に神経病に似
た形態学的、病理学的および電気生理学的徴候を
誘起させることができる。例えば、塩化トリエチ
ル錫は種々の動物種の脳内の含水量を増加させか
つ神経中に特殊な脊髄病を誘起し、これらが神経
病へ導くことが知られている〔Int.Rev.
Neurobiol.,12(1970)45−86〕。同様にして、
ヘキサクロロフエンはヒトを含む多くの動物種の
脳内に浮腫様損傷を与え〔Arch.Environ.
Health,23(1971)、114−118;J.Pediatrics,82
(1973)、976−981〕、神経中のミエリンの損失お
よび変化を伴う〔J.LipidRes.,12(1971)、570
−579;Acta Nauropathol.,53(1983)、65−
74〕。この理由のため、この毒で処理された動物
は上掲の障害のモデルとして特に好適である。塩
化トリエチル錫による中毒は、ミエリン損傷のた
めのモデルとして〔Neurochem.,21(1973)、
357−372〕および神経病学的原因の変性的障害
(degenerative disorder)のモデルとして
〔Pharmacol.Biochem.Behavior,5(1976)、299
−307〕用いられている。 次の薬理学的モデルでビロバリドの効能が示さ
れた。 実験 1 雄のスプラグ・ドウリー(Sprague−
Dawley)種ラツト(体重200−300g)に0.002%
塩化トリエチル錫(TETと略称)を含む水溶液
を飲料液として14日間与えた。対照ラツトには水
を与えた。この14日間に、イチヨウ・モノエクス
トラクト(Gingko biloba monoextract)
(EGB)および種々の試験物質を1日1回経口投
与した。15日目にラツトを殺し、脳を取り出し、
水および電解質の含量を概算した。実験中、ラツ
トの体重を毎日チエツクした。EGBおよび(ま
たは)ビロバリドおよび(または)ビロバリド含
有抽出物による治療は、体重減少および脳中の水
およびNa+の増に対する良好な保護効果を示す。
結果は第1表に示してある。
C15H18O8のラクトン化合物の単離は、1967年R.
T.メジヤー(R.T.Major)が最初に記載している
〔サイエンス(Science)157(1967)、1270−
1273〕。この化合物および誘導体の物理化学的性
質は記載されており、K.ウエインゲス(K.
Weinges)およびW.ベール(W.Ba¨hl)によつて
ビロバリド(bilobalid)の名称が提案された
〔Liebigs Ann.Chem.724(1969)、214−216〕。
K.ナカニシ(K.Nakanishi)ら、R.T.メジヤー
(R.T.Major)ら、K.ウエインゲス(K.
Weinges)らの合同発表〔J.Am.Chem.Soc.93
(1971)3544−3546〕中でビロバリドに対して下
記構造式が提案された。 ビロバリドのいかなる薬効も記載されていなか
つた。しかし、ビロバリドはモニリア・フルクチ
コラ(Monilia fructicola)およびペニシリウ
ム・グラウクム(Penicillium glaucum)に対す
る殺真菌作用も大腸菌(Escherichia coli)に対
する殺菌作用もないことが知られている。その
上、ビロバリドはマウスの耳に対して炎症作用が
ないことが知られている。 1965年以来、脳および末梢動脈血流の障害の治
療のため医療に用いられているイチヨウ
(Ginkgo biloba)から製造された既知の抽出物は
フラボン配糖体を主成分として含んでいる。この
群の曲型的な代表は、式: の5,7,3′,4′−テトラヒドロキシフラボノ−
3−O−α−ラムノピラノシル−4−O−β−D
−(6−トランス−クマロイル)グリコピラノ
シドである。 モノエクストラクト(monoextracts)とも呼
ばれるこれらの抽出物〔S.S.チヤツタージー(S.
S.Chatterjee)およびG.トランズラー(G.
Trunzler)、エルツテツアイトシリフト・フユー
ル・ナツールハイルフエルフアーレン(A¨
rztezeitschrift fu¨r Naturheilverfahren)22
(1981)、593−604参照〕は、その製剤形式によつ
て、未だ少量のビロバリドおよびギンクゴリド
(ginkgolides)を含んでいるがこれの治療上利用
可能な生物学的作用は現在まで記載されていな
い。 発表されている数多くの臨床および実用報告
は、血流障害の治療に加えて、ある種の方法で製
造されたモノエクストラクトには現存する神経
病、神経および精神機能に好ましい効果があると
いう仮定に導く。今日までのところ、これらの作
用は、もつぱらモノエクストラクトが血流促進に
示した作用に帰せられている。しかし、薬理学的
研究は、モノエクストラクトが血流または血管の
促進を越えかつ臨床的に見られる神経病の病状軽
減の原因であり得る付加的な性質を有することを
示した。 発明の要約 本発明は、ビロバリドがある種の神経障害の治
療に適しているという驚くべき発見に基づくもの
である。かくして、本発明の目的は、神経病治療
用の有効なビロバリド含有薬剤を製造することで
ある。 発明の具体的説明 ビロバリドまたはビロバリド含有薬剤で治療で
きる障害は神経病、脳疾患、脊髄病と呼ばれ、少
なくとも次の症状の1つを伴う。錯覚感、不全麻
痺、異常反射、筋肉萎縮、筋肉痙縮、振顫、表層
および深部知覚障害、頭痛、四肢痛、言語障害、
視覚障害、聴覚障害、めまい、意識障害、協調性
欠如、集中力欠乏、記憶障害、見当識障害。ビロ
バリド含有薬剤は、神経線維のミエリン層の病理
学的変化によつて惹起されまたはそれに不随する
神経障害に対して適している。 正常な神経機能にとつてミエリンの統合性が非
常に重要であることは一般に知られている。それ
は、末梢神経系のシユワン(Schwann′s)膜およ
び中枢神経系の乏枝神経膠が正常に機能している
ことに依存しており、さらに神経単位および軸索
が無傷であるときにのみ保証される。ミエリンの
損傷は、しばしば多数の関連のない病理学的状態
の結果であり、例えば感染、中毒、免疫障害、遺
伝的欠陥、腫瘍、脳浮腫、外傷、酸素欠乏症によ
つて誘起される。従つて、原発形と続発形の間で
区別がなされる。原発形には、炎症性およびび免
疫学的脱髄病〔例えば多発性硬化症、後伝染性脳
炎、ギレイン・バレ(Guillain Barr′e)症候
群〕、遺伝的原因を有する代謝性神経病〔例えば
ロイコジストロフイーズ(Leukodystrophies)
レフサム症候群、ペリツエウス・メルツバツヘル
病〕、毒性作用による代謝性神経病(例えばジフ
テリア炎性多発神経炎、鉛中毒性脳炎)が含まれ
る。続発形には、外傷性神経病(例えばワラー変
性)、硬化性神経病(例えば硬化性汎脳炎)、糖尿
病性、アルコール関連、血精生成性、遺伝性およ
び血管性多発神経病、卒中後の半身不随を伴うミ
エリンの損傷が含まれる。 神経病の複雑な病因学およびび病原論が潜在的
に有効な物質の試験に適した薬理学的モデルの選
択を困難にしている。1つの可能性は、神経病学
的徴候にかかつた動物に対するこれらの物質の治
療作用を試験する方法である。例えば、有機錫化
合物またはヘキサクロロフエン〔2,2′−メチレ
ン−ビス(3,4,6−トリクロロフエノー
ル)〕のような神経毒によつて動物に神経病に似
た形態学的、病理学的および電気生理学的徴候を
誘起させることができる。例えば、塩化トリエチ
ル錫は種々の動物種の脳内の含水量を増加させか
つ神経中に特殊な脊髄病を誘起し、これらが神経
病へ導くことが知られている〔Int.Rev.
Neurobiol.,12(1970)45−86〕。同様にして、
ヘキサクロロフエンはヒトを含む多くの動物種の
脳内に浮腫様損傷を与え〔Arch.Environ.
Health,23(1971)、114−118;J.Pediatrics,82
(1973)、976−981〕、神経中のミエリンの損失お
よび変化を伴う〔J.LipidRes.,12(1971)、570
−579;Acta Nauropathol.,53(1983)、65−
74〕。この理由のため、この毒で処理された動物
は上掲の障害のモデルとして特に好適である。塩
化トリエチル錫による中毒は、ミエリン損傷のた
めのモデルとして〔Neurochem.,21(1973)、
357−372〕および神経病学的原因の変性的障害
(degenerative disorder)のモデルとして
〔Pharmacol.Biochem.Behavior,5(1976)、299
−307〕用いられている。 次の薬理学的モデルでビロバリドの効能が示さ
れた。 実験 1 雄のスプラグ・ドウリー(Sprague−
Dawley)種ラツト(体重200−300g)に0.002%
塩化トリエチル錫(TETと略称)を含む水溶液
を飲料液として14日間与えた。対照ラツトには水
を与えた。この14日間に、イチヨウ・モノエクス
トラクト(Gingko biloba monoextract)
(EGB)および種々の試験物質を1日1回経口投
与した。15日目にラツトを殺し、脳を取り出し、
水および電解質の含量を概算した。実験中、ラツ
トの体重を毎日チエツクした。EGBおよび(ま
たは)ビロバリドおよび(または)ビロバリド含
有抽出物による治療は、体重減少および脳中の水
およびNa+の増に対する良好な保護効果を示す。
結果は第1表に示してある。
【表】
【表】
実験 2
もう1つの実験で、雄スプラグ・ドウリー種ラ
ツト(体重200−250g)に、20mg/Kgのヘキサク
ロロフエン(0.2%寒天中に懸濁した)を2日
間、第3日目にはわずか10mg/Kgを腹腔内注射し
た。ヘキサクロロフエン投与後、試験物質を経口
投与する。対照ラツトには、0.2寒天のみを腹腔
内注射するかあるいは水道水を経口投与する。第
4日目に、ラツトを殺し、脳中の水および電解質
を測定する。4日間ずつと、毎日、ラツトの体重
を測定する。第2表の結果が示すように、EGB
および(または)ビロバリドおよび(または)ビ
ロバリド含有抽出物は脳浮腫の発現を防ぎかつ体
重減少を防ぐ。
ツト(体重200−250g)に、20mg/Kgのヘキサク
ロロフエン(0.2%寒天中に懸濁した)を2日
間、第3日目にはわずか10mg/Kgを腹腔内注射し
た。ヘキサクロロフエン投与後、試験物質を経口
投与する。対照ラツトには、0.2寒天のみを腹腔
内注射するかあるいは水道水を経口投与する。第
4日目に、ラツトを殺し、脳中の水および電解質
を測定する。4日間ずつと、毎日、ラツトの体重
を測定する。第2表の結果が示すように、EGB
および(または)ビロバリドおよび(または)ビ
ロバリド含有抽出物は脳浮腫の発現を防ぎかつ体
重減少を防ぐ。
【表】
実験 3
第3の実験ではEGBの治瘉作用を示す。実験
1のように、ラツトに、飲料水の代わりに、
0.002%の塩化トリエチル錫溶液を飲料液として
14日間与えた。第15日目に、試験物質による、1
週間に5日間毎日1回の、経口治療を開始し、同
時にTET溶液を正常な水道水に置換した。TET
溶液停止および治療開始後、種々の時間で脳の水
および電解質の含量を測定する。EGBによる治
療は脳の水およびNa+含量をより速やかに正常値
へ戻し、かくしてEGBが良好な治瘉作用を有す
ることを示す。この実験結果は第1図および第2
図に示してある。 実験 4 ミエリンの損傷およびその神経病としての表現
に対する保護作用の研究を同様に塩化トリエチル
錫モデルについて行う。6日間だけ飲料水の代わ
りに0.002%TET溶液を投与する以外は14日間ラ
ツトに何らの処理を行わないとき、ラツトは神経
病の種々の兆候を示すが、この期間内では脳浮腫
は検知されない。神経病は、食物および水の消費
の測定および体重の測定によつて定量される。加
えて、特殊なパラメーターとして、熱板試験(50
℃に於ける)の疼痛反応時間を測定する〔J.
Pharm.Pharmacol.,9(1957)、381〕。これら6
日間中ずつと行つたEGBまたはビロバリドによ
る経口治療は、第3表から明らかなように神経病
兆候に対する良好な保護効果を示す。
1のように、ラツトに、飲料水の代わりに、
0.002%の塩化トリエチル錫溶液を飲料液として
14日間与えた。第15日目に、試験物質による、1
週間に5日間毎日1回の、経口治療を開始し、同
時にTET溶液を正常な水道水に置換した。TET
溶液停止および治療開始後、種々の時間で脳の水
および電解質の含量を測定する。EGBによる治
療は脳の水およびNa+含量をより速やかに正常値
へ戻し、かくしてEGBが良好な治瘉作用を有す
ることを示す。この実験結果は第1図および第2
図に示してある。 実験 4 ミエリンの損傷およびその神経病としての表現
に対する保護作用の研究を同様に塩化トリエチル
錫モデルについて行う。6日間だけ飲料水の代わ
りに0.002%TET溶液を投与する以外は14日間ラ
ツトに何らの処理を行わないとき、ラツトは神経
病の種々の兆候を示すが、この期間内では脳浮腫
は検知されない。神経病は、食物および水の消費
の測定および体重の測定によつて定量される。加
えて、特殊なパラメーターとして、熱板試験(50
℃に於ける)の疼痛反応時間を測定する〔J.
Pharm.Pharmacol.,9(1957)、381〕。これら6
日間中ずつと行つたEGBまたはビロバリドによ
る経口治療は、第3表から明らかなように神経病
兆候に対する良好な保護効果を示す。
【表】
実験 5
同様な方法で、ビロバリドおよびビロバリド含
有抽出物の治瘉作用を研究する。ラツトには、6
日間、飲料水の代わりに0.002%TET溶液を与え
る。次に(第7日から)、TET溶液の代わりに水
道水を与え、同時に、毎日の経口治療を開始す
る。処理は、6日間続ける。治療前の第6日およ
び治療後の第14日に被測パラメーター(体重、食
物および水の消費、熱板反応時間)を測定する。
結果は第4表に示してある。
有抽出物の治瘉作用を研究する。ラツトには、6
日間、飲料水の代わりに0.002%TET溶液を与え
る。次に(第7日から)、TET溶液の代わりに水
道水を与え、同時に、毎日の経口治療を開始す
る。処理は、6日間続ける。治療前の第6日およ
び治療後の第14日に被測パラメーター(体重、食
物および水の消費、熱板反応時間)を測定する。
結果は第4表に示してある。
【表】
ビロバリド含有EGBまたはビロバリドによる
治療が神経毒兆候および脳浮腫出現を防止しかつ
前にあつた損傷がより速やかに後退するという事
実は、この治療によつてミエリンの損傷およびそ
れによつて生じる兆候を取り除き得ることを示
す。 ビロバリドは、通常の剤形、例えば軟膏、液
剤、コーチング錠、錠剤、カプセルあるいは注射
液または浸剤の形で、経口的または非経口的、例
えばば筋肉内または静脈内、あるいは局所的に、
例えば経皮的に作用する硬膏剤の形で投与するこ
とができる。投与量は、症状の重度および患者の
体重による。コーチング錠は、朝および夕方に、
食後に投与することができる。1日分の用量は、
通常の剤形で5〜40mgビロバリドであり、非経口
投与では0.5〜5mgビロバリド、経皮投与では5
〜100mgビロバリドである。 ビロバリドは、イチヨウ(Gingko biloba)の
葉から、例えばK.ウインゲス(K.Winges)およ
びW.ベール(W.Ba¨hr)、Justus Liebigs Ann.
Chem.,724(1969)、214−216記載の方法で単離
することができる。 毒性試験の結果、所定の範囲内となり、使用に
際し、何ら問題のないことがわかつた。 ビロバリド含有製剤の製造には、通常のビヒク
ルおよび添加剤を用いることができる。通常のビ
ヒクルの例は水、生理用塩水、アルコール、ポリ
エチレングリコール、グリセリンエステル、ゼラ
チン、乳糖や澱粉のような炭水化物、ステアリン
酸マグネシウム、タルクである。通常の添加剤の
例は保存料、殺菌剤、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、
着色料、マスク用フレーバー、芳香物質である。
ビヒクルおよび添加剤の選択は、本発明による調
合物が経口的に投与されるのか、または非経口的
に投与されるのか、あるいは局所的に投与される
のかによる。 1 純ビロバリド含有錠剤 1錠100mgで5mgのビロバリドを含む錠剤を製
造するためには、下記のものが必要である。 ビロバリド 5 g 乳糖 58.5g 微結晶セルロース 18 g とうもろこし澱粉 18 g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 初めの4成分を混合して造粒し、ステアリン酸
マグネシウム添加後、錠剤機で圧縮して錠剤を製
造する。 2 ビロバリドを含むイチヨウ抽出物を含む錠剤 ビロバリドで強化したイチヨウ(gingko)の
抽出物を用いるとき、下記の処方が得られる。 イチヨウ(gingko)抽出物、 ビロバリド5mg相当 n g 乳糖 (200−n)g 微結晶セルロース 25g とうもろこし澱粉 24g ステアリン酸マグネシウム 1g 初めの4成分を混合、造粒し、ステアリン酸マ
グネシウム添加後、錠剤機で圧縮して1錠250mg
の錠剤を製造する。 3 カプセル ビロバリド 7g 乳糖 75g とうもろこし澱粉 20g 全成分を均一に混合し、通常の方法で処理して
100mg含有カプセルを製造する。 4 注射液アンプル おのおのがビロバリド0.5mgを含む注射液2ml
を含む注射液アンプルを製造するためには、下記
のものが所要である。 ビロバリド 0.25g 塩化ナトリウム 9 g 2回蒸留水で 100gにする。 最初の2成分を水中に、おだやかに加熱、撹拌
しながら溶解する。得られた溶液を濾過によつて
滅菌し、2mlアンプル中に分注する。 5 経口用液剤形 ビロバリド 5g 芳香エツセンス 10g サツカリンナトリウム 5g エチルアルコール 400g 蒸留水または脱イオン水 580g 最初の3成分をエタノールと水との混合物に溶
解し、得られた溶液を100mlのびんに分注する。
1回投与量は1mlである。 6 軟膏 ビロバリド 0.5g 乳化性セチルステアリルアルコール 30g 高粘度パラフイン 35g 白色ワセリン 34.5g セチルステアリルアルコールと白色ワセリンと
高粘度パラフインとの混合物を溶融し、次にビロ
バリドを撹拌して入れる。投与量は、処理1回に
つき軟膏1〜10gである。 急性毒性試験 ビロバリド(HE134)の急性毒性を決定するた
めの試験を、NMRI−マウス(オス及びメス;20
〜26g)及びスプラギユ−ダウリー(Sprague−
Dawley)ラツト(オス及びメス;200〜250g)
を用いて行つた。これらの試験においてオス10匹
及びメス10匹のグループに種々の投与量で試験物
質(ビロバリド)を投与して、毒性の副作用及び
死亡数を観察した。毒性の徴候についての観察は
物質投与後6時間続けた。死亡率決定のための試
験は、7日間実施した。結果を以下の表に要約す
る。
治療が神経毒兆候および脳浮腫出現を防止しかつ
前にあつた損傷がより速やかに後退するという事
実は、この治療によつてミエリンの損傷およびそ
れによつて生じる兆候を取り除き得ることを示
す。 ビロバリドは、通常の剤形、例えば軟膏、液
剤、コーチング錠、錠剤、カプセルあるいは注射
液または浸剤の形で、経口的または非経口的、例
えばば筋肉内または静脈内、あるいは局所的に、
例えば経皮的に作用する硬膏剤の形で投与するこ
とができる。投与量は、症状の重度および患者の
体重による。コーチング錠は、朝および夕方に、
食後に投与することができる。1日分の用量は、
通常の剤形で5〜40mgビロバリドであり、非経口
投与では0.5〜5mgビロバリド、経皮投与では5
〜100mgビロバリドである。 ビロバリドは、イチヨウ(Gingko biloba)の
葉から、例えばK.ウインゲス(K.Winges)およ
びW.ベール(W.Ba¨hr)、Justus Liebigs Ann.
Chem.,724(1969)、214−216記載の方法で単離
することができる。 毒性試験の結果、所定の範囲内となり、使用に
際し、何ら問題のないことがわかつた。 ビロバリド含有製剤の製造には、通常のビヒク
ルおよび添加剤を用いることができる。通常のビ
ヒクルの例は水、生理用塩水、アルコール、ポリ
エチレングリコール、グリセリンエステル、ゼラ
チン、乳糖や澱粉のような炭水化物、ステアリン
酸マグネシウム、タルクである。通常の添加剤の
例は保存料、殺菌剤、潤滑剤、湿潤剤、乳化剤、
着色料、マスク用フレーバー、芳香物質である。
ビヒクルおよび添加剤の選択は、本発明による調
合物が経口的に投与されるのか、または非経口的
に投与されるのか、あるいは局所的に投与される
のかによる。 1 純ビロバリド含有錠剤 1錠100mgで5mgのビロバリドを含む錠剤を製
造するためには、下記のものが必要である。 ビロバリド 5 g 乳糖 58.5g 微結晶セルロース 18 g とうもろこし澱粉 18 g ステアリン酸マグネシウム 0.5g 初めの4成分を混合して造粒し、ステアリン酸
マグネシウム添加後、錠剤機で圧縮して錠剤を製
造する。 2 ビロバリドを含むイチヨウ抽出物を含む錠剤 ビロバリドで強化したイチヨウ(gingko)の
抽出物を用いるとき、下記の処方が得られる。 イチヨウ(gingko)抽出物、 ビロバリド5mg相当 n g 乳糖 (200−n)g 微結晶セルロース 25g とうもろこし澱粉 24g ステアリン酸マグネシウム 1g 初めの4成分を混合、造粒し、ステアリン酸マ
グネシウム添加後、錠剤機で圧縮して1錠250mg
の錠剤を製造する。 3 カプセル ビロバリド 7g 乳糖 75g とうもろこし澱粉 20g 全成分を均一に混合し、通常の方法で処理して
100mg含有カプセルを製造する。 4 注射液アンプル おのおのがビロバリド0.5mgを含む注射液2ml
を含む注射液アンプルを製造するためには、下記
のものが所要である。 ビロバリド 0.25g 塩化ナトリウム 9 g 2回蒸留水で 100gにする。 最初の2成分を水中に、おだやかに加熱、撹拌
しながら溶解する。得られた溶液を濾過によつて
滅菌し、2mlアンプル中に分注する。 5 経口用液剤形 ビロバリド 5g 芳香エツセンス 10g サツカリンナトリウム 5g エチルアルコール 400g 蒸留水または脱イオン水 580g 最初の3成分をエタノールと水との混合物に溶
解し、得られた溶液を100mlのびんに分注する。
1回投与量は1mlである。 6 軟膏 ビロバリド 0.5g 乳化性セチルステアリルアルコール 30g 高粘度パラフイン 35g 白色ワセリン 34.5g セチルステアリルアルコールと白色ワセリンと
高粘度パラフインとの混合物を溶融し、次にビロ
バリドを撹拌して入れる。投与量は、処理1回に
つき軟膏1〜10gである。 急性毒性試験 ビロバリド(HE134)の急性毒性を決定するた
めの試験を、NMRI−マウス(オス及びメス;20
〜26g)及びスプラギユ−ダウリー(Sprague−
Dawley)ラツト(オス及びメス;200〜250g)
を用いて行つた。これらの試験においてオス10匹
及びメス10匹のグループに種々の投与量で試験物
質(ビロバリド)を投与して、毒性の副作用及び
死亡数を観察した。毒性の徴候についての観察は
物質投与後6時間続けた。死亡率決定のための試
験は、7日間実施した。結果を以下の表に要約す
る。
【表】
上記結果は、ビロバリド(HE134)がマウス及
びラツトに対して実質的に毒性がないことを示
す。さらに、上記結果は、治療に必要とされる投
与量の60倍あるいはそれ以上という高い投与量の
ときにのみ、ビロバリド(HE134)がマウス等に
対して影響を与える可能性があることを示すもの
である。
びラツトに対して実質的に毒性がないことを示
す。さらに、上記結果は、治療に必要とされる投
与量の60倍あるいはそれ以上という高い投与量の
ときにのみ、ビロバリド(HE134)がマウス等に
対して影響を与える可能性があることを示すもの
である。
第1図は、0.002%塩化トリエチル錫溶液を飲
料水の代わりに14日間ラツトに与えて中毒させた
後、第15日から、試験物質による、1週に5日
間、毎日1回の治療を行うとき、脳中の水含量と
治療開始後の日数との関係を示すグラフであり、
第2図は、第1図と同じ実験で、脳中のNa+含量
およびNa+/K+と治療開始後の日数との関係を示
すグラフである。
料水の代わりに14日間ラツトに与えて中毒させた
後、第15日から、試験物質による、1週に5日
間、毎日1回の治療を行うとき、脳中の水含量と
治療開始後の日数との関係を示すグラフであり、
第2図は、第1図と同じ実験で、脳中のNa+含量
およびNa+/K+と治療開始後の日数との関係を示
すグラフである。
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 1 神経障害を軽減するのに十分な量のビロバリ
ド及び製剤用担体を含む神経障害軽減用製剤組成
物。 2 ビロバリドに富んだイチヨウの葉からの抽出
物を含む特許請求の範囲第1項記載の神経障害軽
減用製剤組成物。
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Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE3338995.0 | 1983-10-27 | ||
DE19833338995 DE3338995A1 (de) | 1983-10-27 | 1983-10-27 | Bilobalid enthaltende arzneimittel |
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---|---|
JPS60109522A JPS60109522A (ja) | 1985-06-15 |
JPS6241688B2 true JPS6241688B2 (ja) | 1987-09-04 |
Family
ID=6212873
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Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
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EP (1) | EP0143977B1 (ja) |
JP (1) | JPS60109522A (ja) |
AT (1) | ATE119772T1 (ja) |
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DE (2) | DE3338995A1 (ja) |
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US5530023A (en) * | 1987-10-20 | 1996-06-25 | Korth; Ruth | Production of binding sites for PAF, PAF analogues and PAF antagonists in endothelial cells |
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DE3802895A1 (de) * | 1988-02-01 | 1989-08-10 | Koeltringer Peter | Kombinationspraeparat zur behandlung von nervenzell- und nervenfasererkrankungen und verletzungen |
ATE81015T1 (de) * | 1988-07-19 | 1992-10-15 | Abraxas Bio Labs Sa | Aus gingko biloba extrahierter biologischer regulator, wirksam in verschiedenen pathologien. |
US5637302A (en) * | 1988-09-20 | 1997-06-10 | Indena Spa | Extracts of Ginkgo biloba and their methods of preparation |
JP2818220B2 (ja) * | 1988-11-04 | 1998-10-30 | フロイント産業株式会社 | 食品用の含水有機溶剤抽出物含有組成物および医薬用の含水有機溶剤抽出物含有組成物、並びにそれらの製造方法 |
DE3840832A1 (de) * | 1988-12-03 | 1990-06-07 | Mueller Robert Dr | Aeusserlich anzuwendendes praeparat |
DE3940092A1 (de) * | 1989-12-04 | 1991-06-06 | Schwabe Willmar Gmbh & Co | Extrakt aus blaettern von ginkgo biloba, verfahren zu seiner herstellung und den extrakt enthaltende arzneimittel |
DE3940094A1 (de) * | 1989-12-04 | 1991-06-06 | Montana Ltd | Wirkstoffkonzentrate und neue wirkstoff-kombinationen aus blaettern von ginkgo biloba, ein verfahren zu ihrer herstellung und die wirkstoff-konzentrate bzw. die wirkstoff-kombinationen enthaltenden arzneimittel |
US5158770A (en) * | 1989-12-29 | 1992-10-27 | Freund Industrial Co., Ltd. | Aqueous solution containing ginkgo leaf extract |
IT1238684B (it) * | 1990-02-09 | 1993-09-01 | Indena Spa | Derivati del bilobalide,loro usi e formulazioni che li contegono |
US6001393A (en) * | 1990-08-20 | 1999-12-14 | Daoud; Abdulwahid H. | Ginkgo biloba extract enhanced bioavailability composition and food products |
JP3188461B2 (ja) * | 1991-12-23 | 2001-07-16 | ドクター・ビィルマール・シュバーベ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツング・ウント・カンパニー | 緊張及び不安の処置のためのビロバリドを含有する医薬製剤 |
US5455232A (en) * | 1992-02-04 | 1995-10-03 | Piljac; Goran | Pharmaceutical preparation based on rhamnolipid |
GB9202993D0 (en) * | 1992-02-13 | 1992-03-25 | Indena Spa | Novel pharmaceutical uses of bilobalide and derivatives thereof and pharmaceutical compositions adapted for such use |
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JP4249388B2 (ja) | 1997-11-25 | 2009-04-02 | ファーマネックス,インコーポレイティド | イチョウ抽出物の調製法 |
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FR2782008B1 (fr) * | 1998-08-07 | 2003-04-25 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'extraits de ginkgo biloba pour preparer un medicament destine a traiter la sclerose laterale amyotrophique |
WO2001049307A1 (en) * | 1999-12-30 | 2001-07-12 | Proteotech, Inc. | Catechins and green tea extract for the treatment of amyloidosis in alzheimer's disease and other amyloidoses |
WO2002013841A1 (de) * | 2000-08-17 | 2002-02-21 | Medichemie Ag | Verwendung von extrakten aus ginkgo biloba-blättern zur traumprovokation |
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FR2827518B1 (fr) * | 2001-07-17 | 2005-07-08 | Sod Conseils Rech Applic | Utilisation d'extraits de ginkgo biloba pour preparer un medicament destine a traiter la sarcopenie |
AU2002365887A1 (en) * | 2001-11-29 | 2003-06-17 | U.S. Department Of Veterans Affairs | Use of gingko biloba extracts to promote neuroprotection and reduce weight loss |
DE10213571A1 (de) * | 2002-03-26 | 2003-10-23 | Lichtwer Pharma Ag | Pflanzenextrakte und deren Anwendung |
MXPA05011772A (es) * | 2003-05-02 | 2006-07-06 | Univ Georgetown | Extractos de ginkgo biloba como un tratamiento para neurotoxicidad terapeuticamente inducida. |
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KR100623164B1 (ko) * | 2004-07-22 | 2006-09-19 | 재단법인서울대학교산학협력재단 | 뇌신경 보호효과를 갖는 신규한 은행잎 엑스를 정제하는방법 및 이를 함유하는 조성물 |
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US20060135612A1 (en) * | 2004-12-17 | 2006-06-22 | U.S. Department Of Veterans Affairs | Method of ameliorating or abrogating the effects of a neurodegenerative disorder, such as amyotrophic lateral sclerosis (ALS), by using a HDAC inhibiting agent |
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DE202011108417U1 (de) | 2011-11-29 | 2012-03-01 | Ruth-Maria Korth | Örtliche und dietätische Kompositionen ohne Etherlipide, Etherphospholipide, Alkylradikale, die geeignet sind für sensible Personen |
CN111803487B (zh) * | 2019-04-10 | 2022-12-02 | 成都百裕制药股份有限公司 | 银杏萜内酯在制备预防和/或治疗吉兰-巴雷综合征药物中的用途 |
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1983
- 1983-10-27 DE DE19833338995 patent/DE3338995A1/de active Granted
-
1984
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- 1984-10-25 DE DE3486378T patent/DE3486378D1/de not_active Expired - Fee Related
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- 1988-10-11 US US07/256,233 patent/US4892883A/en not_active Expired - Fee Related
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