BR112020005918A2 - tratamento da síndrome do x frágil com canabidiol - Google Patents
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Abstract
A presente invenção refere-se a um método de tratamento de um ou mais sintomas comportamentais da Síndrome do X Frágil em um sujeito, consistindo em administração por via transdérmica de uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD) ao sujeito, em que um ou mais sintomas comportamentais da Síndrome do X Frágil são tratados no sujeito.
Description
Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "TRATAMENTO DA SÍNDROME DO X FRÁGIL COM CANABIDIOL". Referência Cruzada a Pedidos Relacionados
[001] Este requerimento reivindica o benefício de e prioridade para o requerimento provisório de patente dos Estados Unidos No. 62/564.834 registrado em 28 de setembro de 2017 e para o requerimento provisório de patente dos Estados Unidos No. 62/632,532 registrado em 20 de fevereiro de 2018. O conteúdo de cada um dos quais é por este incorporado aqui, a este requerimento de patente, em sua totalidade. Campo da Tecnologia
[002] A presente invenção se refere a métodos de tratamento de um ou mais sintomas comportamentais da Síndrome do X Frágil em um sujeito, consistindo em administração por via transdérmica de uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD) ao sujeito, em que um ou mais sintomas comportamentais da Síndrome do X Frágil são tratados no sujeito. Antecedentes
[003] Os canabinoides são uma classe de compostos químicos encontrados na planta Cannabis. Os dois canabinoides primários contidos na Cannabis são canabidiol, ou CBD, e A9-tetraidrocanabinol, ou THC. O CBD carece dos efeitos psicoativos do THC. Estudos mostraram que o CBD pode ser usado para tratar transtornos tais como epilepsia, artrite, e câncer.
[004] A Síndrome do X Frágil é a deficiência intelectual hereditária mais comum nos homens e uma importante causa de deficiência intelectual nas mulheres. É causasda por uma mutação no gene de Retardo Mental do X Frágil 1 (FMR1), localizado sobre o cromossoma X e leva à desregulação do sistema endocanabinoide incluindo reduções nos canabinoides endógenos (2 -AG e anandamida
[AEA]). O transtorno afeta negativamente a função sináptica, a plasticidade e as conexões neuronais, e resulta em um espectro de deficiências intelectuais, anxiedade social, e problemas de memória. Nos Estados Unidos, existem cerca de 71.000 pacientes sofrendo da Síndrome do X Frágil.
[005] "Os problemas comportamentais são frequentemente a preocupação mais significativa reportada pelos pais, e altos níveis de estresse e depressão e baixos níveis de qualidade de vida para os pais estão comumente associados com elevados problemas comportamentais nas crianças." Wheeler A, Raspa M, Bonn C, Bishop E, Hassl D, Sacco H, Bailey DB. 2014. Anxiety attention problems, hyperactivity, and the Aberrant Behaviour Checklist in fragile X syndrome. Am J Med Genet Part A 164A:141-155, 141. "Em consequência, a redução nos problemas comportamentais é um foco primário dos estudos clínicos em andamento para testar a eficácia de novas medicações para a Síndrome do X Frágil." Wheeler at pages 141-142.
[006] A Escala de Ansiedade, Depressão, e Humor (ADAMS) é um instrumento que é usado por clínicos, médicos, e pesquisadores para avaliar o nível de ansiedade, depressão e humor em pacientes com deficiências intelectuais, incluindo a Síndrome do X Frágil. A escala ADAMS consiste em questões agrupadas em cinco subescalas, incluindo (i) ansiedade geral, (ii) prevenção social, (iii) comportamento compulsivo, (iv) comportamento maníaco / hiperativo, e (v) humor deprimido. Cada questão é respondida por um clínico / médico sobre uma escala de quatro pontos variando de 0 ("não um problema") até 3 ("problema grave"). Além de pontuações das subescalas, a escala ADAMS produz uma pontuação total.
[007] A lista Aberrant Behaviour Checklist (ABC) original (N.T.: Checklist de Comportamento Aberrante) foi "projetada para avaliar problemas comportamentais de adultos dentro de situações institucionais." Wheeler à página 142. Deste então, a ABC original tem sido adaptada para tratar pacientes que não estão institucionalizados e especificamente para tratar a Síndrome do X Frágil. Id. A escala de Checklist de Comportamento Aberrante – Específica para FXS (ABC- FXS) é usada por clínicos, médicos, e pesquisadores para acessar alguns comportamentos em pacientes com a Sìndrome do X Frágil. A escala ABC-FXS tem seis subescalas incluindo(i) irritabilidade, (ii) hiperatividade, (iii) socialmente irresponsivo / letárgico, (iv) prevenção social, (v) estereotipia, e (vi) em discurso inadequado. De maneira similar à escala ADAMS, a escala ABC-FXS é uma escala do tipo de Likert de quatro pontos variando de 0 (não um problema) até 3 (o problema é grave). Sumário
[008] A presente invenção se refere a um método de tratamento de um ou mais sintomas comportamentais da Síndrome do X Frágil em um sujeito. O método inclui a administração por via transdérmica de uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD) ao sujeito, em que um ou mais sintomas comportamentais da Síndrome do X Frágil são tratados no sujeito.
[009] Em algumas modalidades, o CBD é (-)- CBD. A quantidade eficaz de CBD pode ser entre cerca de 50 mg a cerca de 500 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de CBD é iniciada a cerca de 50 mg por dia e titulada até cerca de 500 mg por dia. A quantidade eficaz de CBD pode wser iniciada a cerca de 50 mg por dia e titulada até cerca de 250 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de CBD é iniciada a 250 mg por dia. A quantidade eficaz de CBD pode wser iniciada a 500 mg por dia. Em algumas modalidades, a dose de 500 mg por dia é administrada a pacientes que pesam mais de 35 kg. O CBD pode ser administrado em uma única dose diária ou em duas doses diárias. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de CBD pode ser 390 mg em doses diárias divididas.
[0010] O CBD pode ser formulado como um gel ou como um óleo. Em algumas modalidades, o CBD é formulado como um gel com permeação melhorada. O gel pode conter entre 1% (em peso / peso) de CBD a 7,5% (em peso / peso) de CBD. Em algumas modalidades, o gel contém 4,2% (em peso / peso) de CBD. Em algumas modalidades, o gel contém 7,5% (em peso / peso) de CBD.
[0011] Em algumas modalidades, a preparação transdérmica pode ser um creme, uma pomada ou um unguento. O CBD pode ser liberado por uma bandagem, um pad ou um emplastro.
[0012] O alívio de um ou mais sintomas comportamentais da Síndrome do X Frágil pode incluir uma melhora em um uma pontuação total de uma Escala de Ansiedade, Depressão, e Humor (ADAMS). Em algumas modalidades, o alívio de um ou mais sintomas comportamentais Síndrome do X Frágil pode incluir a melhora em uma ou mais subescalas da escala ADAMS. O alívio de um ou mais sintomas comportamentais da Síndrome do X Frágil pode incluir amelhora em uma ou mais medidas de uma Aberrant Behaviour Checklist for Fragile X (ABC-FXS) (N.T.: Checklist de Comportamento Aberrante para X Frágil)
[0013] Em algumas modalidades, o um ou mais sintomas comportamentais são selecionados entre o grupo que consiste em ansiedade geral, prevenção social, comportamento compulsivo, comportamento maníaco / hiperativo, irritabilidade, letargia, estereotipia, e discurso inadequado. O sintoma comportamental que é aliviado pode ser qualquer um entre ansiedade geral, prevenção social, comportamento compulsivo, comportamento maníaco / hiperativo, irritabilidade, letargia, estereotipia, discurso inadequado,
funcionamento emocional, saúde psicossocial, comunicação escrita, socialização, brincar e lazer, capacidades de enfrentamento, comportamento de internalização, comportamento de externalização, acesso de raiva / alterações do humor, hiperatividade / impulsividade, qualidade de via, ou qualquer combinação dos mesmos. Em algumas modalidades, é aliviado um único sintoma. Em algumas modalidades, são aliviados dois, três, quatro, cinco, seis, sete, oito, ou nove sintomas.
[0014] O CBD pode ser administrado por via transdérmica sobre o braço e o ombro do sujeito. Em algumas modalidades, o CBD é administrado por via transdérmica sobre a coxa ou as costas do sujeito.
[0015] O CBD pode ser CBD sintético. O CBD pode ser CBD purificado. O CBD pode ser derivado botanicamente.
[0016] A administração por via transdérmica de uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD) pode reduzir uma intensidade de no mínimo um evento adverso ou efeito colateral em relação à administração de CBD por via oral. O no mínimo um evento adverso ou efeito colateral pode ser um evento adverso gastrointestinal (GI). O no mínimo um evento adverso ou efeito colateral pode ser da função hepática. Em algumas modalidades, o no mínimo um evento adverso é sonolência. Em algumas modalidades, a frequência e a intensidade da sonolência é reduzida como um evento adverso.
[0017] Em outro aspecto, é provido um método para tratar um ou mais sintomas comportamentais de um transtorno do espectro do autismo (em inglês, ASD) em um sujeito, consistindo em administração por via transdérmica de uma quantidade eficaz de CBD ao sujeito, em que o um ou mais sintomas comportamentais do transtorno do espectro do autismo são tratados no sujeito.
[0018] O transtorno do espectro do autismo é um diagnóstico comportamental, tendo uma gama de sintomas que são caracterizados de modo geral por uma capacidade prejudicada para se comunicar e interagir socialmente com outras pessoas.
[0019] O um ou mais sintomas comportamentais do transtorno do espectro do autismo que podem ser tratados incluem, por exemplo, prevenção social, ansiedade geral, hiperatividade, humor deprimido e comportamento compulsivo. O alívio de um ou mais sintomas comportamentais do transtorno do espectro do autismo pode incluir uma melhora em uma pontuação total de uma Escala de Ansiedade, Depressão, e Humor (ADAMS). Em algumas modalidades, o lívio de um ou mais sintomas comportamentais do transtorno do espectro do autismo pode incluir melhora em uma ou mais subescalas da escala ADAMS.
[0020] Em algumas modalidades, o CBD é (-)- CBD. A quantidade eficaz de CBD pode ser entre cerca de 50 mg a cerca de 500 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de CBD é iniciada a cerca de 50 mg por dia e titulada até cerca de 500 mg por dia. A quantidade eficaz de CBD pode wser iniciada a cerca de 50 mg por dia e titulada até cerca de 250 mg por dia. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de CBD é iniciada a 250 mg por dia. A quantidade eficaz de CBD pode wser iniciada a 500 mg por dia. Em algumas modalidades, a dose de 500 mg por dia é administrada a pacientes que pesam mais de 35 kg. O CBD pode ser administrado em uma única dose diária ou em duas doses diárias. Em algumas modalidades, a quantidade eficaz de CBD pode ser 390 mg em doses diárias divididas.
[0021] O CBD pode ser formulado como um gel ou como um óleo. Em algumas modalidades, o CBD é formulado como um gel com permeação melhorada. O gel pode conter entre 1% (em peso / peso) de CBD a 7,5% (em peso / peso) de CBD. Em algumas modalidades,
o gel contém 4,2% (em peso / peso) de CBD. Em algumas modalidades, o gel contém 7,5% (em peso / peso) de CBD.
[0022] Em algumas modalidades, a preparação transdérmica pode ser um creme, uma pomada ou um unguento. O CBD pode ser liberado por uma bandagem, um pad ou um emplastro.
[0023] O alívio de um ou mais sintomas comportamentais do transtorno do espectro do autismo pode incluir uma melhora em uma pontuação total de uma Escala de Ansiedade, Depressão, e Humor (ADAMS). Em algumas modalidades, o alívio de um ou mais sintomas comportamentais do transtorno do espectro do autismo pode incluir melhora em uma ou mais subescalas da escala ADAMS.
[0024] Em algumas modalidades, o um ou mais sintomas comportamentais é selecionado entre o grupo que consiste em ansiedade geral, prevenção social, comportamento compulsivo, comportamento maníaco / hiperativo. O sintoma comportamental que é aliviado pode ser qualquer um entre ansiedade geral, prevenção social, comportamento compulsivo, comportamento maníaco / hiperativo, ou qualquer combinação dos mesmso. Em algumas modalidades, é aliviado um único sintoma. Em algumas modalidades, são aliviados dois, três, ou quatro sintomas comportamentais.
[0025] O CBD pode ser administrado por via transdérmica sobre o braço ou o ombro do sujeito. Em algumas modalidades, o CBD é administrado por via transdérmica sobre a coxa ou as costas do sujeito.
[0026] O CBD pode ser CBD sintético. O CBD pode ser CBD purificado. O CBD pode ser derivado botanicamente.
[0027] A administração por via transdérmica de uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD) pode reduzir uma intensidade de no mínimo um evento adverso ou efeito colateral em relação à administração de CBD por via oral. O no mínimo um evento adverso ou efeito colateral pode ser um evento adverso gastrointestinal (GI). O no mínimo um evento adverso ou efeito colateral pode ser um evento adverso da função hepática. Em algumas modalidades, o no mínimo um evento adverso é sonolência. Em algumas modalidades, a frequência e a intensidade da sonolência são reduzidas como um evento adverso. Descrição Detalhada
[0028] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo "tratar" ou "tratamento" se refere a mitigating, improving, relieving, or alleviating no mínimo um sintoma (tal como um sintoma comportamental) de uma condição, uma doença ou um distúrbio em um sujeito, tal como um ser humano, ou a melhora de uma medição discernível associada com uma condição, uma doença ou um distúrbio.
[0029] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo "eficácia clínica" se refere à capacidade para produzir um efeito desejado em seres humanos conforme mostrado através de um estudo clínico da agência americada FDA (Food and Drug Administration), ou de quaisquer contrapartes estrangeiros.
[0030] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo "canabidiol" ou "CBD" se refere a canabidiol; pró-drogas de canabidiol; derivados farmaceuticamente aceitáveis de canabidiol, incluindo sais farmaceuticamente aceitáveis de canabidiol, pró-drogas de canabidiol, e derivados de canabidiol. CBD inclui, 2-[3-metil-6-(1- metiletenil)-2-ciclohexen-1-il]-5-pentil-1,3-benzenodiol bem como sais farmaceuticamente aceitáveis, solvatos, metabólitos (por exemplo, metabólitos cutâneos), e precursores metabólicos dos mesmos. A síntese do CBD é descrita, por exemplo, em Petilka et al., Helv. Chim. Acta, 52: 1102 (1969) e em Mechoulam et al., J. Am. Chem. Soc, 87:3273 (1965), os quais são por este incorporados por meio de referência.
[0031] Conforme usado aqui, neste requerimento de patente, o termo "administração por via transdérmica de" se refere a por o CBD em contato com a pele do paciente ou do sujeito sob condições efetivas para o CBD penetrar na pele.
[0032] A Síndrome do X Frágil (FXS) é uma condição genética que provoca deficiência intelectual, e desafios comportamentais e de aprendizado, além de várias características físicas. A Síndrome do X Frágil afeta 1 em 4.000 pacientes do sexo masculino e 1 em 8.000 pacientes do sexo feminino. Os pacientes com a Sìndrome do X Frágil podem apresentar uma ou mais características de um transtorno do espectro do autismo.
[0033] A presente invenção se refere a um método de tratamento de um ou mais sintomas comportamentais da Síndrome do X Frágil em um sujeito, consistindo em administração por via transdérmica de uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD) ao sujeito, em que um ou mais sintomas comportamentais da Síndrome do X Frágil são tratados no sujeito.
[0034] Dados clínicos e pré-clínicos corroboram o potencial para o CBD no tratametno da epilepsia, da artrite, do câncer, e da Síndrome do X Frágil. Têm sido desenvolvidos medicamentos terapêuticos que utilizam tecnologias transdérmicas inovadoras para permitir a liberação gradual e controlada de níveis terapêuticos de CBD. A liberação transdérmica de canabinoides (por exemplo, CBD) tem benefícios em relação à dosagem oral porque permite que o fármaco seja absorvido através da pele diretamente para dentro da corrente sanguínea. Isto evita o metabolismo hepático de primeira passagem, potencialmente permitindo menores níveis de dosagem de ingredientes farmacêuticos ative com uma maior biodisponibilidade e perfil de segurança aprimorada. A liberação transdérmica também evita o trato gastrointestinal, reduzindo a oportunidade de eventos adversos relacionados com o trato gastrointestinal e a potencial degradação do CBD em THC pelo ácido gástrico, a qual pode estar associada com efeitos psicoativos indesejados. Além disso, a liberação transdérmica de CBD reduz a intensidade e a freqüência de eventos adversos de sonolência, os quais tipicamente estão presentes na dosagem oral de CBD. A liberação transdérmica de CBD pode evitar eventos adversos da função hepática, os quais tipicamente estão presentes na dosagem oral de CBD. Em algumas modalidades, a administração por via transdérmica de uma quantidade eficaz de CBD reduz uma intensidade de no mínimo um evento adverso por cerca de 15% a cerca de 95% em relação à administração de CBD por via oral.
[0035] O CBD pode estar em uma forma de gel e pode ser produzido farmaceuticamente como um gel transparente, com permeação melhorada, que é projetado para proporcionar liberação controlada de fármaco por via transdérmica com dosagem de uma vez ou duas vezes ao dia. O gel de CBD pode ter entre 1 % (em peso / peso) de CBD a 7,5% (em peso / peso) de CBD. O gel de CBD pode ter, por exemplo, 4,2% (em peso / peso) de CBD ou 7,5% (em peso / peso) de CBD). O gel de CBD pode ser aplicado topicamente pelo paciente ou cuidador ao braço ou ao ombro do paciente, às costas, à coxa, ou qualquer combinação dos mesmos.
[0036] O gel de CBD pode incluir diluentes e veículos, bem como outros excipientes convencionais, tais como agentes umectates, preservantes, e agentes de suspensão e dispersantes.
[0037] O gel de CBD pode incluir um agente solubilizante, um reforçador da permeação, um solubilizante, um antioxidante, um agente de volume, um agente espessante, e/ou um modificador do pH. A composição do gel de CBD pode ser, por exemplo, a. canabidiol presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 20% (em peso / peso) da composição; b. um álcool inferior tendo entre 1 e 6 átomos de carbono presente em uma quantidade de cerca de 15% a cerca de 95% (em peso / peso) da composição; c. um primeiro reforçador da penetração presente em uma quantidade de cerca de 0,1 % a cerca de 20% (em peso / peso) da composição; e d. água em uma quantidade suficiente para a composição até um total de 100% (em peso / peso). Outras formulações do gel de CBD podem ser encontradas na Publicação de Patente Internacional No. WO 2010/127033, cujo conteúdo integral é incorporado aqui, a este requerimento de patente, por meio de referência. Exemplos
[0038] Exemplo 1: Esquema do Estudo e Dados
[0039] Um total de 20 pacientes (idade média = 10,8, desvio padrão = 4,0) foi registrado em um estudo de 12 semanas. Dezoito pacientes (14 do sexo masculino, 4 do sexo feminino) com idades de 6 a 17 anos (média = 11,2, desvio padrão = 3,96) com X Frágil confirmado por documentação molecular de mutação completa FMR1 completaram o estudo aberto FAB-C até a semana 12. O gel de CBD foi adicionado a outras medicações sendo administradas. As primeiras seis semanas do estudo foram projetadas para tiular a dosagem nos pacientes. A dosagem foi iniciada a 50 mg de CBD por dia e pode ser aumentada para 250 mg de CBD por dia. As semanas 7 a 12 do estudo compreenderam o período de manutenção, no qual os pacientes foram tratados na dose estabelecida por volta da semana seis em um máximo de 250 mg de CBD por dia. Na conclusão do estudo, os pacientes podiam ingressar em um estudo aberto de extensão por até 12 meses.
[0040] O desfecho primário para o estudo foi a modificação na pontuação total da Escala de Ansiedade, Depressão, e Humor (ADAMS) a partir da linha basal até a semana 12. A escala ADAMS é uma escala de 28 itens projetada para avaliar a ansiedade geral, a prevenção social, o comportamento compulsivo, o comportamento maníaco / hiperativo, e o humor deprimido. A escala ADAMS foi validada em pacientes com a Sìndrome do X Frágil.
[0041] Os resultados para o desfecho primário estão resumidos na Tabela 1, detalhando os valores médios (desvio padrão) das escalas de eficácia na linha basal e na semana 12 para a Pontuação Total da escala ADAMS (ADAMS Total Score). Tabela 1 Linha Basal Semana 12 Percentagem de Alteração a p Valor * (n = 18) (n = 18) partir da Linha Basal (%; n = 18) ADAMS: 32,1 18,1 -43,61 p < 0,0001 Pontuação (14,36) (8,32) Total
[0042] P-valores são apresentados para a comparação do valor da Semana 12 com o valor da Linha Basal para a pontuação total e para cada subescala, entre os pacientes que completaram o estudo (n = 18).
[0043] As subescalas da escala ADAMS estão resumidas na Tabela 2, detalhando os valores médios (desvio padrão) das escalas de eficácia na linha basal e na semana 12. Tabela 2 Linha Basal Semana Percentagem de Alteração a p Valor * (n = 18) 12 partir da Linha Basal (n = 18) (%; n = 18) ADAMS: 8,8 6,1 -30,68 p = 0,0003 Subescala de (3,99) (3,29) Comportamento ADAMS: 2,9 2,0 -31,03 p = 0,1417 Subescala de (3,94) (2,35) Humor Deprimido
Linha Basal Semana Percentagem de Alteração a p Valor * (n = 18) 12 partir da Linha Basal (n = 18) (%; n = 18) ADAMS: 9,9 4,8 -51,52 p = 0,0002 Subescala de (5,18) (2,07) Evitação Social ADAMS: 9,4 4,6 -51,06 p = 0,0001 Subescala de (5,18) (3,35) Ansiedade Geral ADAMS: 2,7 1,4 -48,15 p = 0,0262 Subescala de (2,40) (1,42) Comportamento Compulsivo
[0044] P-valores são apresentados para a comparação do valor da Semana 12 como o valor da Linha Basal para a pontuação total e de cada subescala, entre os pacientes que completaram o estudo (n = 18).
[0045] Comparados com a pontuação total da linha basal, os pacientes tratados com gel transdérmico de CBD tiveram uma redução de 44% (p < 0,0001) na Pontuação Total da escala ADAMS. Além disso, os pacientes tratados com gel transdérmico de CBD tiveram uma melhora estatisticamente e clinicamente importante em comparação com a linha basal em todas com a exceção de uma das subescalas da escala ADAMS (isto é, comportamento maníaco / hiperativo, prevenção social, ansiedade geral, e comportamento compulsivo) na semana 12. Não foi observada uma alteração significativa para a subescala de humor deprimido da escala ADAMS.
[0046] Múltiplos desfechos de eficácia secundários, incluindo a Checklist de Comportamento Aberrante – Específica para FXS (ABC- FXS), a Escala de Classificação da Ansiedade Pediátrica (PARS-R), a Escala Visual Analógica (EVA) para Ansiedade, Hiperatividade e Acesso de Raiva / Alterações do Humor, o Comportamento Adaptivo de Vineland (VLD) III, e a Qualidade de Vida Pediátrica (PedsQL™).
Ambas as escalas PARS-R e de Vineland são classificadas pelo clínico, enquanto que as outras escalas são classificadas pelo cuidador.
[0047] Os desfechos primários e secundários foram avaliados antes e depois de 12 semanas de administração do fármaco. Os resultados dos desfechos secundários reforçam os resultados demonstrados na escala ADAMS. Consistente com os achados da escala ADAMS, os pacientes que estavam utilizando o gel transdérmico de CBD demonstraram reduções estatisticamente e clinicamente importantes em 12 semanas em todas as subescalas da escala ABC-FXS (isto é, irritabilidade, hiperatividade, socialmente irresponsivo / letárgico, prevenção social, estereotipia, e discurso inadequado), e ambos os cálculos da pontuação total da PARS-R (isto é, item 5 e item 7).
[0048] Os pacientes também apresentaram melhora significativa entre as pontuações da Linha Basal e da Semana 12 para todas as escalas remanescentes com exceção das subescalas de Função Física, de Funcionamento Escolar, e de Funcionamento Social da PedsQL, bem como algumas subescalas da VLD (por exemplo, comunicação, habilidades da vida diária). Tanto a VLD quanto a ADAMS estão sendo administradas na Fase 2 de extensão do estudo.
[0049] Os resultados da ABC-FXS estão resumidos na Tabela 3, detalhando os valores médios (desvio padrão) das escalas de eficácia na linha basal e na semana 12. Tabela 3 Linha Basal Semana Percentagem de Alteração a p Valor * (n = 18) 12 partir da Linha Basal (n = 18) (%; n = 18) ABC: 17,7 10,6 -40,11 p = 0,0096 Irritabilidade (12,68) (11,03) ABC: 13,7 9,8 -28,47 p = 0,0237 Hiperatividade (9,09) (7,38)
Linha Basal Semana Percentagem de Alteração a p Valor * (n = 18) 12 partir da Linha Basal (n = 18) (%; n = 18) ABC: 9,2 4,1 -55,43 p = 0,0034 Irresponsividade (6,40) (4,09) Social / Letargia ABC: Evitação 5,1 2,3 -54,90 p = 0,0005 Social (3,46) (2,22) ABC: 8,1 3,2 -60,49 p = 0,0006 Estereotipia (5,91) (3,07) ABC: Discurso 5,9 3,5 -40,68 p = 0,0018 Inadequado (2,30) (2,66)
[0050] P-valores são apresentados para a comparação do valor da Semana 12 como o valor da Linha Basal, entre os pacientes que completaram o estudo (n = 18).
[0051] Os resultados da PARS-R estão resumidos na Tabela 4, detalhando os valores médios (desvio padrão) das escalas de eficácia na linha basal e na semana 12. Tabela 4 Linha Basal Semana Percentagem de Alteração a p Valor * (n = 18) 12 partir da Linha Basal (n = 18) (%; n = 18) PARS-R – 15,7 10,6 -32,48 p = 0,0006 Item 5: (3,88) (3,43) PARS-R – 21,3 14,4 -32,39 p = 0,0004 Item 7: (5,55) (4,54)
[0052] P-valores são apresentados para a comparação do valor da Semana 12 como o valor da Linha Basal, entre os pacientes que completaram o estudo (n = 18).
[0053] Estão resumidos os resultados da Escala Visual Analógica (EVA) para Ansiedade, Hiperatividade e Acesso de Raiva / Alterações do Humor.
Tabela 5 Linha Basal Semana Percentagem de Alteração a p Valor * (n = 18) 12 partir da Linha Basal (n = 18) (%; n = 18) EVA – 5,9 3,6 -38,98 p = 0,0002 Hiperatividade / (2,43) (2,49) Impulsividade EVA – Acesso 4,7 3,2 -31,91 p = 0,0023 de Raiva / (2,09) (2,18) Alterações do Humor EVA – 6,0 3,8 -36,67 p = 0,0005 Ansiedade (2,05) (1,93)
[0054] P-valores são apresentados para a comparação do valor da Semana 12 como o valor da Linha Basal, entre os pacientes que completaram o estudo (n = 18).
[0055] Os resultados da PedsQL estão resumidos na Tabela 6, detalhando os valores médios (desvio padrão) das escalas de eficácia na linha basal e na semana 12. Tabela 6 Linha Basal Semana Percentagem de Alteração a p Valor * (n = 18) 12 partir da Linha Basal (n = 18) (%; n = 18) PedsQL: 57,8 67,7 17,13 p = 0,0100 Pontuação Total (18,78) (18,27) PedsQL: 67,9 78,0 14,87 p = 0,0606 Funcionamento (27,36) (22,39) Físico PedsQL: 64,0 78,3 22,34 p = 0,0394 Funcionamento (20,72) (16,63) Emocional PedsQL: 37,3 49,0 31,37 p = 0,0717 Funcionamento (24,70) (24,35) Social PedsQL: 55,7 59,1 6,10 p = 0,3580 Funcionamento (19,17) (22,47) Escolar
Linha Basal Semana Percentagem de Alteração a p Valor * (n = 18) 12 partir da Linha Basal (n = 18) (%; n = 18) PedsQL: Saúde 52,4 62,2 18,70 p = 0,0408 Psicossocial (17,22) (18,91)
[0056] P-valores são apresentados para a comparação do valor da Semana 12 como o valor da Linha Basal, entre os pacientes que completaram o estudo (n = 18).
[0057] Os resultados da VLD III estão resumidos na Tabela 7, detalhando os valores médios (desvio padrão) das escalas de eficácia na linha basal e na semana 12. Tabela 7 Linha Basal Semana Percentagem de Alteração a p Valor * (n = 18) 12 partir da Linha Basal (n = 18) (%; n = 18) VLD III: 46,1 48,9 6,07 p = 0,0472 Comportamento (16,29) (16,49) Adaptativo Global Composto VLD III: 36,7 39,2 6,81 p = 0,2968 Comunicação (18,52) (20,34) VLD III: 3,9 5,3 35,90 p = 0,0752 Comunicação – (3,43) (4,34) Receptivo VLD III: 3,3 3,7 12,12 p = 0,5070 Comunicação – (3,63) (4,07) Expressivo VLD III: 4,4 3,8 -13,64 p = 0,0293 Comunicação – (3,81) (3,64) Escrita VLD III: 52,7 54,6 3,61 p = 0,3911 Habilidades da (21,19) (18,46) Vida Diária VLD III: 5,7 6,2 8,77 p = 0,3374 Habilidades da (4,26) (4,33) Vida Diária –
Linha Basal Semana Percentagem de Alteração a p Valor * (n = 18) 12 partir da Linha Basal (n = 18) (%; n = 18) Pessoais VLD III: 9,6 9,5 -1,04 p = 0,9395 Habilidades da (3,42) (3,09) Vida Diária - Domésticas VLD III: 4,6 4,7 2,17 p = 0,5636 Habilidades da (3,09) (2,93) Vida Diária - Comunidade VLD III: 45,9 50,9 10,89 p = 0,0344 Socialização (16,22) (17,83) VLD III: 5,3 5,9 11,32 p = 0,2937 Socialização – (3,51) (3,64) Relações Interpessoais VLD III: 3,4 4,5 32,35 p = 0,0350 Socialização – (2,91) (3,93) Brincar e Lazer VLD III: 6,6 7,8 18,18 p = 0,0246 Socialização – (2,93) (2,84) Capacidades de Enfrentamento VLD III: 19,9 18,7 -6,03 p = 0,0486 Comportamento (1,71) (1,79) Desadaptabivo _ Internalizante VLD III: 18,7 17,2 -8,02 p = 0,0090 Comportamento (2,42) (2,66) Desadaptabivo _ Externalizante
[0058] P-valores são apresentados para a comparação do valor da Semana 12 como o valor da Linha Basal, entre os pacientes que completaram o estudo (n = 18).
[0059] Entre os 18 pacientes que completaram 12 semanas de tratamento, a melhora média na ansiedade geral e depressão
(Pontuação Total da Escala ADAMS) atingiu 44% (p < 0,01), com benefício em particular observado para as subescalas de Ansiedade Geral (51%; p < 0,01) e de Comportamento compulsivo (48%; p < 0,05). Adicionalmente, foram observadas melhoras medidas por ABCFXS variando de 28% (subescala de Hiperatividade; p < 0,05) a 60% (subescala de Estereotipia; p < 0,01) no comportamento aberrante, com as subescalas de Evitação Social (p < 0,01) de Irresponsividade Social / Letargia (p < 0,01) cada uma melhorando por volta de 55% durante o período de tratamento. Além dos sintomas individuais, a qualidade de vida melhorou por volta de 17% (p = 0,01).
[0060] O estudo atingiu com sucesso seu desfecho primário, obtendo uma melhora de 44% (P < 0,0001) na pontuação total da escala ADAMS na décima-segunda semana comparada com a linha basal. O estudo também obteve melhoras clinicamente importantes em todas as medidas da ABC-FXS, a qual trata dos sintomas chave da Síndrome do X Frágil, incluindo irritabilidade, hiperatividade, irresponsividade social, prevenção social, estereotipia, e discurso inadequado.
[0061] Depois do estudo aberto de 12 semanas, foi permitido aos pacientes se registrarem em um estudo aberto de extensão de 1 ano. 72% (n = 13) dos 18 pacientes que completaram o estudo inicial de 12 semanas foram registrados no estudo de extensão. Apesar do estudo aberto de extensão estar em andamento, alguns dados foram coletados até a Semana 38 (12 semanas no estudo inicial e até 6 meses do estudo de extensão). Os resultados do estudo de extensão demonstram ganhos contínuos nas duas medidas coletadas (ADAMS e ABCFXS). Na verdade, os pacientes que completaram uma visita da Semana 38 (n = 4) apresentaram ganhos significativos a partir da triagem em ansiedade geral e depressão, com os participantes experimentando uma melhora média na pontuação total da escala
ADAMS de 74%. Foi observada uma melhora similar para o comportamento aberrante, variando de 75% (subescala de Irritabilidade) a 96% (subescala de Evitação Social) e 97% (subescala de de Irresponsividade Social / Letargia) na Semana 38.
[0062] O estudo aberto de extensão continua em andamento e foram coletados dados até a Semana 51. Os resultados estão resumidos na Tabela 8 (ABCFXS) e na Tabela 9 (ADAMS). Tabela 8 (ABCFXS) Triagem Alteração Alteração Alteração P valores (pontuação Média da Média da Média da da Semana da linha Semana 12 Semana 38 Semana 51 51 basal) N = 12 N=9 N=9 N = 12 Irritabilidade 22,3 51,1 63,7 59,2 0,0007 Hiperatividade 16,6 36,7 48,2 40,4 0,0037 Irresponsivo 10,8 65,7 83,3 72,2 0,0035 Socialmente / Letárgico Evitação 5,7 57,9 75,4 77,2 0,0013 Social Estereotipia 9,7 60,8 73,2 64,9 0,0012 Discurso 6,2 56,5 66,1 56,5 < 0,0001 Inadequado Tabela 9 (ADAMS) Triagem Alteração Alteração Alteração P valores (pontuação Média da Média da Média da da Semana da linha Semana 12 Semana 38 Semana 51 51 basal) N = 12 N=9 N=9 N = 12 Mania / 8,8 34,1 53,4 45,5 0,0014 Hiperatividade Humor 3,2 43,8 62,5 59,4 0,0032 Deprimido Evitação Social 9,9 52,5 61,6 55,6 0,0004 Ansiedade 9,8 55,1 58,2 58,2 < 0,0001
Triagem Alteração Alteração Alteração P valores (pontuação Média da Média da Média da da Semana da linha Semana 12 Semana 38 Semana 51 51 basal) N = 12 N=9 N=9 N = 12 Geral Comportamento 3,2 50,0 59,4 59,4 0,0213 Compulsivo Pontuação 33,3 48,6 59,2 54,4 < 0,0001 Total
[0063] O gel de CBD foi bem tolerado, com excelente tolerabilidade da pele. Um paciente descontinuou devido à piora de eczema pré-existente. Não houve outros eventos adversos levando à descontinuaação e não houve eventos adversos considerados graves. Os eventos adversos mais comuns foram gastroenterite branda a moderada (n = 6) e infecção do trato respiratório superior (n = 5). No entanto, nenhum paciente experimentou eventos gastrointestinais relacionados com o fármaco durante o período de tratamento de 12 semanas e não foi detectado nenhum THC no plasma.
[0064] Os resultados clínicos do estaudo são significativos para muitos pacientes com a Síndrome do X Frágil em todo o mundo que atualmente não têm opções terapêuticas aprovadas para tratar seus sintoma. Os dados, em particular as melhoras na ansiedade, na prevenção social, e na irritabilidade conforme medido pela escala ADAMS, ABC-FXS e PARS- R, são significativos. O gel de CBD foi muito bem tolerado em crianças e adolescentes com a Síndrome do X Frágil. Exemplo 2: Monografia de Paciente Reportado pelo Pai
[0065] Este é um relatório relativo a uma criança de 7 anos de idade participante do estudo acima e que continua em um estudo de extensão — conforme reportado pelo cuidador. O filho do cuidador tem a Síndrome do X Frágil com mutação completa. O pai reportou, antes do estudo, que o filho era não-verbal, com grave disfunção intelectual, disfunção visual, ainda precisava de fraldas e tinha problemas muito graves do trato gastrointestinal, exigindo que fosse alimentado por um tubo de alimentação a cada duas horas. Antes do início do estudo, a criança nunca tinha feito contato visual, raramente podia sair de casa sem severo sofrimento emocional, não iniciava qualquer forma de comunicação de modo algum, desgostava intensamente de ser tocado, inclusive por seus pais, não deixada nem mesmo a família sentar próximo a ele, e sairia da sala se qualquer pessoa entrasse.
[0066] Dentro das duas primeiras semanas do estudo, o paciente começou a fazer mais contato visual, iniciou contato físico com sua família, por exemplo, agarrando a mão da sua mãe, iniciou contato emocional com sua família, inclusive procurando estar na mesma sala com sua família, e apresentou capacidade aprimorada para sair de casa, mesmo na medida que a família pode tirar suas primeiras férias junto.
[0067] Depois do final do estudo inicial e umas poucas semanas no estudo estendido, o cuidador registrou outra grande alteração no paciente. Ele começou a cumprimentar sua família, iniciou e se envolveu em jogos que são mais complexos, apresentou / compartilhou preferências por coisas, ao invés de somente rejeitar todas as escolhas, e começou a reconhecer os animais domésticos da família. Ele também permitiu que seu médico o tocasse e o segurasse sem ficar aflito. O paciente começou a usar sinalização corporal (linguagem de sinais) pela primeira vez na vida. O paciente comunicou muito claramente que sentiu falta de sua mãe pela primeira vez na vida e estava ansioso por ser abraçado e segurado por sua mãe.
[0068] Foi reportado que o paciente está mais feliz, mais relaxado, é capaz de se envolver com o mundo em modos que não podia antes, e é capaz de aprender novas habilidades que não podia previamente.
Seus professores, terapeustas e auxiliares também notaram as alterções no paciente.
Claims (43)
1. Uso de de uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD), caracterizado pelo fato de que é para preparação de uma composição farmacêutica para tratamento de um ou mais sintomas comportamentais da Síndrome do X Frágil em um sujeito.
2. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é (-)-CBD.
3. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de CBD está entre cerca de 50 mg e cerca de 500 mg total por dia.
4. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de CBD é iniciada a 50 mg por dia e titulada até 500 mg por dia.
5. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de CBD é iniciada a 50 mg por dia e titulada até 250 mg por dia.
6. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de CBD é iniciada a 250 mg por dia.
7. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de CBD é iniciada a 500 mg por dia.
8. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é formulado como um gel.
9. Uso, de acordo com a reivindicação 8, caracterizado pelo fato de que o CBD é formulado como um gel com permeação melhorada.
10. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é administrado em uma única dose diária.
11. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é administrado em duas doses diárias.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o alívio de um ou mais sintomas comportamentais da Síndrome do X Frágil compreende uma melhora em uma pontuação total de uma Escala de Ansiedade, Depressão, e Humor (ADAMS).
13. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o alívio de um ou mais sintomas comportamentais da Síndrome do X Frágil compreende uma melhora em uma ou mais medidas de uma Lista de Verificação de Comportamento Aberrante para X Frágil X (ABC-FXS)
14. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o um ou mais sintomas comportamentais são selecionados entre o grupo que consiste em ansiedade geral, prevenção social, comportamento compulsivo, comportamento maníaco/hiperativo, irritabilidade, letargia, estereotipia, e discurso inadequado.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sintoma comportamental que é aliviado é ansiedade geral.
16. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sintoma comportamental que é aliviado é prevenção social.
17. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sintoma comportamental que é aliviado é comportamento compulsivo.
18. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sintoma comportamental que é aliviado é comportamento maníaco/hiperativo.
19. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sintoma comportamental que é aliviado é irritabilidade.
20. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sintoma comportamental que é aliviado é letargia.
21. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sintoma comportamental que é aliviado é irresponsividade.
22. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sintoma comportamental que é aliviado é estereotipia.
23. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sintoma comportamental que é aliviado é linguajar inadequado.
24. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sintoma comportamental que é aliviado é acesso de raiva/alterações do humor.
25. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o sintoma comportamental que é aliviado é hiperatividade/impulsividade.
26. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é administrado por via transdérmica sobre o braço do sujeito.
27. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é um CBD sintético.
28. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é um CBD purificado.
29. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o CBD é derivado botanicamente.
30. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que a administração por via transdérmica de uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD) reduz uma intensidade de no mínimo um evento adverso em relação à administração de CBD por via oral.
31. Uso, de acordo com a reivindicação 30, caracterizado pelo fato de que o no mínimo um evento adverso é selecionado entre o grupo que consiste em sonolência, efeitos psicoativos, função hepática, e eventos adversos relacionados com o trato gastrointestinal.
32. Uso de uma quantidade eficaz de canabidiol (CBD), caracterizado pelo fato de que é para preparação de um medicamento para tratamento de um ou mais sintomas comportamentais de uma desordem do espectro do autismo em um sujeito.
33. Uso, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a dose diária total de CDB está entre cerca de 50 mg e cerca de 250 mg.
34. Uso, de acordo com a reivindicação 32 ou 33, caracterizado pelo fato de que o canabidiol é formulado como um gel.
35. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 34, caracterizado pelo fato de que o canabidiol é administrado em dose única diária.
36. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 32 a 35, caracterizado pelo fato de que o canabidiol é administrado em duas doses diárias.
37. Uso, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que a quantidade eficaz de canabidiol está entre cerca de 50 mg e cerca de 500 mg total diário.
38. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o canabidiol é (-)-cannabidiol.
39. Uso, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o um ou mais sintomas comportamentais que são eliminados são selecionados do grupo consistindo de ansiedade geral, prevenção social, comportamento compulsivo, comportamento maníaco/hiperativo, irritabilidade, letargia, indiferença, estereótipo, fala inapropriada, tantrum/responsabilidade ao humor e hiperatividade/impulsividade.
40. Uso, de acordo com a reivindicação 32, caracterizado pelo fato de que o canabidiol é o canabiol sintético.
41. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o canabidiol é purificado.
42. Uso, de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo fato de que o canabidiol é formulado como um gel de aumento de permeação.
43. Invenção, caracterizada por quaisquer de suas concretizações ou categorias de reivindicação englobadas pela matéria inicialmente revelada no pedido de patente ou em seus exemplos aqui apresentados.
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