JPH0317016A - 神経系症状の処置剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は下記一般式 式中、Ａはσ及びβで示された２個の炭素原子と一緒に
なって基 『 （ａ）　　　　　　　　（ｂ）　　　又は　　（ｃ）を
表わし，Ｒｌはハロゲン、シアノ、低級アルキル、低級
ｌ−アルケニル、低級アルコキシメチル又は基−ＣＯＯ
Ｒ’或は −ＣミＣ−Ｒ’を表わし；ＲＺは水素を表わし且つＲ３
は低級アルキルを表わすか、Ｒ２とＲ３は一緒になって
ジメチレン又はトリメチレンを表わし，Ｒ４とＲＳはそ
れぞれ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又は低級ア
ルキルを表わし；Ｒ“は低級アルキル、Ｃ　３−７−シ
クロアルキル又はＣ，−，−シクロアルキル一低級アル
キルを表わし：ＲＴは水素、低級アルキル、低級ヒドロ
キシアルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ，，−シク
ロアルキルー低級アルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル
一低級ヒドロキシアルキル、Ｃ３−７−シクロアルキル
ー低級アルコキシアルキル、（Ｃｌ−７−シクロアルキ
ルー低級アルコキシ）一低級アルキル、（アリール一低
級アルコキシ）一低級アルキル、低級アルカノイルオキ
シ一低級アルキル、（　Ｃ　３−７−シクロアルキル一
低級アルカノイルオキシ）一低級アルキル、Ｃ，，−シ
クロアルキルーカルポニルオキシ一低級アルキル、（ア
リールー低級アルカノイルオキシ）一低級アルキル、ア
リールカルボニルオキシ一低級アルキル、低級アルケニ
ル、低級ヒドロキシアルケニル、低級アルコキシー低級
アルケニル、ＣＣｓ−ｒ−シクロアルキル一低級アルコ
キシ）一低級アルケニル、（アリール一低級アルコキシ
）一低級アルケニル、低級アルカノイルオキシ一低級ア
ルケニル，　　（Ｃ３−７−シクロアルキル一低級アル
カノイルオキシ）一低級アルケニル、Ｃ３−７−シクロ
アルキル力ルポニルオキシ一低級アルケニル、（アリー
ル一低級アルカノイルオキシ）一低級アルケニル、アリ
ール力ルポニルオキシー低級アルケニル、ｃ３−１−シ
クロアルキル、ヒドロキシ−　ｃ　ｉ−ｙ−シクロアル
キル又は低級アルコキシーＣ，−アーシクロアルキルを
表わす、そして式Ｉの化合物は、Ｒ２とＲ】が一緒にな
ってジメチレン又はトリメチレンを表わすとき、γで示
された炭素原子に関し （Ｓ）一又は（Ｒ，Ｓ）一立体配置を有する、 で示される化合物の、脳の循環障害（ｃｉｒｃｕｌａｔ
ｏｒｙｄｉｓｏｒｄｅｒｓ）に伴う神経系症状（ｎｅｕ
ｒｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓｙｍｐｔｏｍｓ）の処置、特に
脳血管の発作（ｃｅｒｅｂｒｏｖａｓｃｕｌａｒ　ｓｅ
ｉｚｕｒｅｓ）に伴う神経系症状の処置における使用に
関する。

本発明の目的は、脳の循環障害に伴う神経系症状の処置
における上記式Ｉの化合物の使用、対応する薬物の製造
のための上記式Ｉの化合物の使用、並びに上記神経系症
状の処置のための方法及び薬物である。

「低級」という用語は、７個まで、好ましくは４個まで
の炭素原子を有する残基及び化合物を指すのに用いられ
る。「アルキル」という用語は、メチル、エチル、ｎ−
プロビル、イングロビル、ｎ−ブチル、インブチル、Ｓ
−ブチル、ｔ−ブチル等の如き直鎖状もしくは分岐鎮状
の飽和炭化水素を表わす。「アルコキ、シ」という用語
は、「アルキル」という用語は、「アルキル」という用
語の前記定義の意味であるアルキル残基であって、酸素
原子を介して結合しているものを表わす。「シクロアル
キル」という用語は、シクロプ口ピル、シクロブチル、
シクロベンチル及びシクロヘキシルの如き環状飽和炭化
水素残基を表わす。「アルカノイルオキシ」という用語
は、アセトキシの如き、直鎖状もしくは分岐鎖状の脂肪
酸から誘導された残基を表わす。「アルケニル」という
用語は、シスー及びトランス−２−ブテンー２−イルや
ｌ−ブテンー３−イルの如き、少くとも１個のオレフイ
ン性二重結合を含有する直鎖状もしくは分岐鎖状の炭化
水素残基を表わす。「アリール」という用語は、好まし
くは単環性芳香族炭化水素残基を表わし、それらは好ま
しくは非置換であるか又は低級アルキル、低級アルコキ
シ及び／又はハロゲンで置換されている。「ハロゲンｊ
という用語は、四種のハロゲン、７ツ素、塩素、臭素及
びヨウ素を表わす。

式工の化合物は既知物質であり、それらの製造法及び既
知のべ冫ゾジアゼピンー拮抗特性は例えば欧州特許公開
第２７２１４．５９３８７．５９３８９．５９３９０．
１００９０６及び２８５８３７号に記載されている。

本発明の範囲において、フルマゼニル（　ｆ　ｌｕｍａ
ｚｅｎｉｌ）　、３　−　７ルオロ−５，６−ジヒドロ
ー６オキンー４Ｈ−イミダゾ［１．５−ａ］　　［１．
４］ペンゾジアゼビン−３−カルポン酸エチルが式■の
化合物として好ましく用いられる。

ペンゾジアゼビンー拮抗特性によって、上記式Ｉの化合
物はべ冫ゾジアゼピン受容体を介して活性を現らす調合
剤の中枢神経効果を、競争的阻止によって特別にブロツ
クすることができる。それ故それらは、ペンゾジアゼピ
ンの中枢神経減退化活性（ｃｅｎｔｒａｌ　ｄａｍｐｉ
ｎｇ　ａｃｔｉｖｉｔｙ）を無くすために用いることが
できる。麻酔においては、例えばペンゾジアゼピンによ
り開始され、持続される入院患者の昏睡状態を終らせる
ためにそれらを用いることができる。集中処置（ｉｎｔ
ｅｎｓｉｖｅ　ｃａｒｅ）においては、それらは例えば
薬剤過剰服用（ｄｒｕｇ　ｏｖｅｒｄｏｓａｇｓ）の際
に、自然呼吸と意識を回復するためにべ冫ゾジアゼビン
の中枢神経効果を無効化するために用いることができる
。

今回驚くべきことに、それらがペンゾジアゼピン類の摂
取や投与に関係のない、脳の循環障害に伴う神経系症状
の処置に効果的でもあることが見出された。

例えば脳血管の発作の場合に起るように、脳の循環障害
は突然又は亜急性的にあらわれる病巣徴候（ｆｏｃａｌ
　ｓｙｍｐｔｏｍａｔｏｌｏｇｙ）に特徴がある。典型
的神経系症状は、麻痺、知覚障害、意識障害、言語障害
及び他の伝達障害（ｃｏｍｍｕｎｉｃａｔｉｏｎ　ｄｉ
ｓｏｒｄｅｒ）である。

本発明によれば、上記式工の化合物は上記のものを包含
する脳の循環障害後の神経学的症状の処置に用いること
ができる。例えば脳血管発作後の知覚麻痺（　ｓｔｕｐ
ｏｒｏｕｓ）又は昏睡状態（　ｃｏｍａｔｏｓｅ）の患
者の意識を回復することができる。式Ｉの化合物で処理
すると、一般的にその患者はただちに応答性を得、簡単
な質問に反応する。この知見は、脳波（ｅｌｅｃｔｒｏ
ｅｎｃｅｐｈａｌｏｇｒａｍ）の測定及びピエゾ電子セ
ンサー（　ａｃｔ　ｉｇｒａｐｈ）を用いて定期的に測
定、定量された手の運動活性（ｍｏｔｏｒｉｃ　ａｃｔ
ｉｖｉｔｙ）と一致する。

半身不随患者の場合、局部的運動麻痺（　ｐａｒｅｓ　
ｉＳ）のいちぢるしい鎮静化が、式■の化合物での処置
により観察された。

現時点では、脳の循環障害がある患者の神経系症状を処
置することができる薬品は全くない。上記式Ｉの化合物
によりこのような症状を処置する可能性が提供されたこ
とは、診断、治療及びリハビリテーションにおいて多大
な便益を与えるものであることは明白である。例えば意
識障害をなくせることは、予後（　ｐｒｏｇｎｏｓｉｓ
）のためには決定的なものである。永続的な神経障害の
展開が回避できるが、少くとも初期の段階で強く阻止で
きる。

リハビリテーションが促進され、物理療法も早く始める
ことができる。このような可能性、それは本発明により
上記式Ｉの化合物を用いることにより提供されるが、そ
れは、治りつつある患者の展望を実質的に改善するにち
がいない。

上記式Ｉの化合物の本発明による作用は、以下５例に基
づいて説明するが、そこではフルマゼニル（　ｆ　ｌｕ
ｍａｚｅｎｉｌ）を式Ｉで定義される化合物群の代表と
して用いた。

研究に投入された患者Ｎｏ．ｌ−３は、意識障害を伴っ
た脳血管の発作の疑い及び症状で入院した。３患者とも
ペンゾジアゼピンは摂取してぃず、それは研究期間中、
ペンゾジアゼビンスクリーニングにおける結果が陰性で
あることにより確認された。患者は安定な血液力学（　
ｈａｅｍｏｄｙｎａｍｉｃｓ）と呼吸条件にあり、電解
質異常（ｅｌｅｃｔｒｏｌｙｔｅａｂｎｏｒｍａｌｉｔ
ｙ）や他の神経系症状の原因はなかっｔこ　。

完全な神経系の検作をフルマゼニルの投与前及び投与後
２時間実施し、同様に血液力学と呼吸機能をモニターし
、２患者は脳波的に（　ｅｌｅｃｔｒｏｅｎｃｅｐｈａ
ｌｏｇｒａｐｈｉｃａｌｌｙ）モニターした。第３の患
者のケースでは、アクテイグラフ（ａｃｔｉｇｒａｐｈ
）が手の運動活性を測定し定量するために用いられた。

患者ＮＯ．１ ７２才の女性が右半身麻痺及び知覚麻痺を伴った脳血管
発作と診断された。コンピュータートモグラ７イーで、
複数の梗塞が見出されたが、頭骨内出血はみられなかっ
た。１５分間に亘って２ｍｇのフルマゼニルを静脈投与
したら、患者は簡単な命令に応答した。次のｌ時間彼女
は再び意識を失ったが、１０分間に亘ってｌｍｇのフル
マゼニルの注入をうけることにより、再び簡単な命令に
応答した。安静一Ｅ　Ｅ　Ｇ　（ｒｅｓｔ−Ｅ　Ｅ　Ｇ
）は非対称を示し、実際上α一活性（σ−ａｃｔｉｖｉ
ｔｙ）はなかった。１０分後、パターンは右側のび一活
性に変化した。

患者Ｎｏ．２ ５２才の規則的透析患者が昏睡状態にあることが認めら
れた。該患者は深い昏睡におちいっており、病巣神経学
的兆＠　（ｆｏｃａｌ　ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　ｓ
ｉｇｎ）はみられなかった。眼底検査（　Ｆ　ｕｎｄｏ
ｓｃｏｐｙ）は正常であった。血液分析では、６−２ｍ
ｍｏｌ／Ｑ　．の高カルシウム血症でｐＨ７．２５の代
謝性酸性症を示しｔ；。

ペンゾジアゼビン類を含有する薬品の複数の摂取が推測
されたので緊急透析が実施された。患者の状態は４時間
後も改善されなかった。そこで該患者は１０分間かけて
ｌｍｇのフルマゼニルの注射を受け、それにより完全に
意識を回復し、彼が何らかの薬剤を服用していたことが
否定された。

毒物学的検査でこの陳述が確認された。バルビツール酸
類又はペンゾジアゼビン類が血中に検出されなかった。

後で実施されたコンピュータートモグラ７イー検作で皮
質及び中央部の全般的萎縮（ｃｏｒｔｉｃａｌ　ａｎｄ
　ｃｅｎｔｒａｌ−ｇｅｎｅｒａｌｉｚｅｄ　ａｔｒｏ
ｐｈｙ）、右核（ｒｉｇｈｔ　ｐｕｔａｍｅｎ）及び左
後部神経核（ｌｅｆｔｃａｕｄａｌ　ｎｕｃｌｅｕｓ）
における間隙閉塞（　ｌａｃｕｍａｒ　ｉｎｆａｒｃｔ
）　、及びテント（　ｔｅｎｔｏｒｕｍ）及び外套（ｐ
ａｉｌｉｕｍ）の領域でのカルシウム沈積が認められた
。

後日該患者は正常な神経系状態で、後遺症もなく（ｗｉ
ｔｈｏｕｔ　ｃｏｎｓｅｑｕｅｎｃｅ）退院した。

患者ＮＯ．３ 右半身不随と知覚麻痺の８９才の女性が来た。

ｌｍｇの７ルマゼニルの投与後１０分たって彼女は目覚
め、言語による指示に応答し、それにより麻痺した側の
体の運動も示した。

投与前と後との運動性の間の統計的に有意な差がアクテ
イグラ７　（ａｃｔｉｇｒａｐｈ）で確かめられｔ；。

該患者は後日、完全な意識をもって、且つ軽度の運動性
欠陥のみで退院した。

研究に投入された患者Ｎｏ．４及び５は、脳血管発作の
疑いと症状とで入院した。両者とも半身不随であるが、
応答性（　ｒｅｓｐｏｎｓ　ｉｖｅ）及び協働性（　ｃ
ｏｏｐｅｒａｔ　ｉｖｅ）であった。両患者の場合、局
部麻痺の進展はフルマゼニルでの処置前と後の手の強さ
を測定することにより調査された。

患者Ｎｏ．４ ４２才の女性が、大きな一過性の左側半症状（ｌｅｆＬ
　ｈｅｍｉｓｙｍｐｔｏｍａｔｉｃｓ）と偏頭痛とがお
こる、右外内包（ｒｉｇｈｔ　ｅｘｔｅｒｎａｌ　ｃａ
ｐｓｕｌｅ）領域における脳血管発作との診断で入院し
た。

脳血管発作は完全に良好な健康状態で発生した。

それ以前、該患者は頭痛はなく、また危険要因も存在し
なかった。入院後１１日目に、手の強さは右が７ｋｇ、
左が３ｋｇであった。次いで該患者にｌＯｍｇのフルマ
ゼニルを経口的に投与した。

ｌＯ分後に実施された強度測定では、右側７．５ｋｇ，
左側７ｋｇであった。２０分後は、右側８ｋｇ，左側６
ｋｇであり、３０分後には右側７．８ｋｇ，左側６ｋｇ
であった。７ルマゼニルでの処置は左側の強度の大きな
増大をもたらし、それにより局部麻痺の著るしい軽減が
もたらされた。

実施された検査に基づくと、脳器（　ｃｅｒｅｂｒａｌ
ｖｅｓｓｅｌ）内の血液動力学的ブロックは排除でき、
塞栓（ｅｍｂｏｌｉ）源はそこにも心臓領域にも検出で
きなかった。フルマゼニルでの処置から２日後、患者は
完全に回復し、不連続的な神経系の病変（ｄｉｓｃｒｅ
ｔｅ　ｎｅｕｒｏｌｏｇｉｃａｌ　ａｔｔａｃｋ）を持
つだけで、帰宅できた。

患者Ｎｏ．５ 完全に健康な４７才の女性患者が、立ったあと急激な回
転めまいと、頭の空白感を感じた。彼女はもはや立って
おれなかった。しばらくしてから、手が顕著にけいれん
する知覚異常（　ｈａｎｄ−ａｃｃｅｎｔｕａｔｅｄ　
ｔｗｉｔｃｈｉｎｇ　ｐａｒｅｓｔｈｅｓｉａ）が身体
の全右半分に発生し、更にしばらくして右手の力がなく
なった。しばらくしてから彼女は話すことがいくらか困
難になった。

入院後、身体の右半分において大きく過ぎてゆく置換運
動性の発作（ｌａｒｇｅｌｙ　ｐａｓｓｉｎｇ　ｓｅｎ
ｓｏｍｏｔｏｒｉｃ　ａｔｔａｃｋ）を有する、左内包
（ｌｅｆｔ　ｉｎｔｅｒｎａｌｃａｐｓｕｌｅ）領域に
おける急性脳血管発作が診断された孤立性の梗塞が検出
された。脱髄的な病気と脈管炎（ｖａｓｃｕｌｉｔｉｓ
）は増大した知見に基づくと除去されており、確実に可
能性だけに限定された。

入院後３日目には、手の強さは左側８　ｋ　ｇ　ｓ右側
５ｋｇであった。該患者はそれからｌｏｍｇのフルマゼ
ニルを投与された。ｌ５及び３０分後に強度測定がくり
かえされ、両方ともそれぞれの手が８ｋｇであった。フ
ルマゼニルでの処置後短時間で、患者は右手の知覚異常
が相当減少した。

該患者は５日後に退院できた。該運動性発作はほとんど
完全に消失した。フルマゼニルでの処置により強度試験
における相当の改善がもたらされ、感覚異常についても
主観的改善がもたらされた（右手の知覚異常の減退）。

本発明の範囲において、上記式■の化合物は経口的、経
直腸的又は非経口的に投与される薬剤調合剤の形態で、
例えば錠剤、被覆錠剤、糖衣薬、硬及び軟ゼラチンカプ
セル、坐薬又は液薬の形態で用いることができる。それ
らはまた注入剤（ｉｎｆｕｓｉｏｎ）の形態で投与する
こともできる。錠剤が経口投与のためには好ましい投薬
形態であり、注射液及び注入液が静脈投与のためには好
ましい投薬形態である。

薬剤調合物の製造のために、上記式Ｉの化合物は、薬学
的に不活性の、無機又は有機キャリャーと加工される。

乳糖、トウモロコシ澱粉、又はそれらの誘導体、タルク
、ステアリン酸又はその塩及び同様のものを、例えば錠
剤、被覆錠剤、糖衣薬及びゼラチンカプセルのためのキ
ャリャーとして用いることができる。坐薬のための好適
なキャリャーは、例えば天然又は硬化オイル類、油脂（
　ｗａｘｅｓ）　、油（ｆａｔｓ）　、半固体状及び液
状ポリオール及び同様のものである。液剤製造のための
好適なキャリャーは、例えば水、ボリオール、サツ力ロ
ース、転化糖、グルコース及び同等のものがある。

該薬剤調合物は、更に保存剤、溶解剤、安定化剤、湿潤
剤、乳化剤、甘味剤、着色剤、芳香剤、浸透圧変化のた
めの塩、緩衝液、被覆剤又は抗酸化剤を含有することが
できる。

先に述べた如く、上記式■の化合物は脳の循環異常に伴
う神経系症状の処置に用いることができる。投与量は病
気の重さ、患者の午令と体重によって変化し、もちろん
各々の特定の場合におけるそれぞれの要求に適合させら
れる。一般的に経口投与の場合は、５ｍｇ〜５０ｍｇ，
好ましくは１０ｍｇ〜３０ｍｇの投与量が適当であろう
し、静脈投与の場合は約０．５ｍｇ〜５　ｍ　ｇ　ｓ好
ましくはｌｍｇ〜３ｍｇの投与量が好ましいであろう。

その際、これらの投与は分割及び／又は繰り返し投与さ
れてもよい。

下記実施例では本発明の実際的適用のための好適な投与
形態を説明する。しかしこれらはいかなる意味において
もその範囲を限定する意図のものではない。

実施例｛ 下記組或の注射液が、それ自身公知の方法で製造される
： フルマゼニル　　　　　　　０．５ｍｇ　　　ｌｍｇ含
有する、注射用水　　　　５ｍＱＩ　ＯｍＱ注入液（ｉ
ｎｆｕｓｉｏｎ　ｓｏｌｕｔｉｏｎ）は、上記注射液を
、０．９％塩化ナトリウム、０．４５％塩化ナトリウム
７２．５％ブドウ糖で、又は５％ブドウ糖で注入用に稀
釈することにより製造することができる。

実施例２ 下記組成の錠剤が類似の方法で製造される二ｍｇ／錠剤 フルマゼニル　　　　　　　　　　　　ＩＯ乳糖　　　
　　　　　　　　　　　　　９０トウモロコシ澱粉　　
　　　　　　　　２９微結晶セルロース　　　　　　　
　　　７０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　ｌ全
体　　２００ｍｇ 実施例３ 下記組戊のカプセル剤がそれ自身公知の方法で製造され
る： ７ルマゼニル 乳糖 トウモロコシ澱粉 タルク ｍｇ／カプセル １０ １６５ ３０ ５ 全体　　２１０ｍｇ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、下記一般式 ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ａはα及びβで示された２個の炭素原子と一緒に
   なって基 ▲数式、化学式、表等があります▼（ａ）▲数式、化学
   式、表等があります▼（ｂ）又は▲数式、化学式、表等
   があります▼（ｃ）を表わし；Ｒ＾１はハロゲン、シア
   ノ、低級アルキル、低級１−アルケニル、低級アルコキ
   シメチル又は基−ＣＯＯＲ＾６或は−Ｃ≡Ｃ−Ｒ＾７を
   表わし；Ｒ＾２は水素を表わし且つＲ＾３は低級アルキ
   ルを表わすか、Ｒ＾２とＲ＾３は一緒になってジメチレ
   ン又はトリメチレンを表わし；Ｒ＾４とＲ＾５はそれぞ
   れ水素、ハロゲン、トリフルオロメチル又は低級アルキ
   ルを表わし；Ｒ＾６は低級アルキル、Ｃ＿３＿−＿７−
   シクロアルキル又はＣ＿３＿−＿７−シクロアルキル−
   低級アルキルを表わし；Ｒ＾７は水素、低級アルキル、
   低級ヒドロキシアルキル、低級アルコキシアルキル、Ｃ
   ＿３＿−＿７−シクロアルキル−低級アルキル、Ｃ＿３
   ＿−＿７−シクロアルキル−低級ヒドロキシアルキル、
   Ｃ＿３＿−＿７−シクロアルキル−低級アルコキシアル
   キル、（Ｃ＿３＿−＿７−シクロアルキル−低級アルコ
   キシ）−低級アルキル、（アリール−低級アルコキシ）
   −低級アルキル、低級アルカノイルオキシ−低級アルキ
   ル、 （Ｃ＿３＿−＿７−シクロアルキル−低級アルカノイル
   オキシ）−低級アルキル、Ｃ＿３＿−＿７−シクロアル
   キル−カルボニルオキシ−低級アルキル、（アリール−
   低級アルカノイルオキシ）−低級アルキル、アリールカ
   ルボニルオキシ−低級アルキル、低級アルケニル、低級
   ヒドロキシアルケニル、低級アルコキシ−低級アルケニ
   ル、（Ｃ＿３＿−＿７−シクロアルキル−低級アルコキ
   シ）−低級アルケニル、（アリール−低級アルコキシ）
   −低級アルケニル、低級アルカノイルオキシ−低級アル
   ケニル、（Ｃ＿３＿−＿７−シクロアルキル−低級アル
   カノイルオキシ）−低級アルケニル、Ｃ＿３＿−＿７−
   シクロアルキルカルボニルオキシ−低級アルケニル、（
   アリール−低級アルカノイルオキシ）−低級アルケニル
   、アリールカルボニルオキシ−低級アルケニル、Ｃ＿３
   ＿−＿７−シクロアルキル、ヒドロキシ−Ｃ＿４＿−＿
   ７−シクロアルキル又は低級アルコキシ−Ｃ＿４＿−＿
   ７−シクロアルキルを表わす、そして式 I の化合物は
   、Ｒ＾２とＲ＾３が一緒になってジメチレン又はトリメ
   チレンを表わすとき、γで示された炭素原子に関し （Ｓ）−又は（Ｒ、Ｓ）−立体配置を有する、 で示される化合物の有効量を、処置を必要とする患者に
   投与することを特徴とする脳の循環障害に伴う神経系症
   状の処置法。 ２、式 I の化合物として８−フルオロ−５、６−ジヒ
   ドロ−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１、５−ａ］［１
   、４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルを用い
   る請求項１記載の方法。 ３、請求項１で定義された式 I の化合物及び治療上不
   活性な担体物質を含有することを特徴とする脳の循環障
   害に伴う神経系症状の処置のための薬剤組成物。 ４、式 I の化合物として８−フルオロ−５、６−ジヒ
   ドロ−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［ｌ、５−ａ］〔１
   、４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルを用い
   る請求項３記載の薬剤組成物。 ５、活性成分を担体物質を混合し、該混合物を脳の循環
   障害に伴う神経系症状の処置のための薬剤組成物に変換
   することを特徴とする、活性成分としての請求項１で定
   義された式 I の化合物及び治療上不活性な担体物質を
   含有する薬剤組成物の製造方法。 ６、式 I の化合物として８−フルオロ−５、６−ジヒ
   ドロ−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１、５−ａ］［１
   、４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルを用い
   る請求項５記載の方法。 ７、脳の循環障害に伴う神経系症状の処置において使用
   するための請求項１で定義された式 I の化合物。 ８、脳の循環障害に伴う神経系症状の処置において使用
   するための８−フルオロ−５、６−ジヒドロ−６−オキ
   ソ−４Ｈ−イミダゾ［１、５−ａ］［１、４］ベンゾジ
   アゼピン−３−カルボン酸エチル。 ９、脳の循環障害に伴う神経系症状の処置のための薬剤
   組成物の製造のための請求項１で定義された式 I の化
   合物の使用。 １０、脳の循環障害に伴う神経系症状の処置のための薬
   剤組成物の製造のための８−フルオロ−５、６−ジヒド
   ロ−６−オキソ−４Ｈ−イミダゾ［１、５−ａ］［ｌ、
   ４］ベンゾジアゼピン−３−カルボン酸エチルの使用。