JPH07233062A - 人工透析患者の皮膚そう痒症治療組成物及び副甲状腺機能亢進症治療組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 【目的】 十分な治療効果を有し、かつ安全性の高い人
工透析患者のそう痒症治療組成物及び副甲状腺機能亢進
症治療組成物を提供する。 【構成】 γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸、
及びこれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上を、
人工透析患者のそう痒症治療組成物、あるいは副甲状腺
機能亢進症治療組成物の有効成分とする。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、人工透析患者の皮膚そ
う痒症治療組成物及び副甲状腺機能亢進症治療組成物に
関し、詳しくは、γ−リノレン酸及びジホモ−γ−リノ
レン酸又はその誘導体を含有する人工透析患者の皮膚そ
う痒症治療組成物及び副甲状腺機能亢進症治療組成物に
関する。

【０００２】

【従来の技術】近年の透析療法の発達により、今や慢性
腎不全が直接死因となることは少なくなり、適切な治療
法を選択することによって２０年以上の長期生存が可能
になった。これに伴って、患者の Quality of life
（以下、ＱＯＬという）を保つ（普通の生活を続け、身
体的に傷害されず、精神的に保たれ、社会的に阻害され
ず、全てに積極的に安定を得る）ことが非常に重要にな
ってきている。したがって、今日では長期生存に伴う合
併症の対策や、早期の社会復帰のための適切な治療法が
模索されている。

【０００３】長期人工透析患者の合併症の一つとして、
患者の８０％以上が悩まされている皮膚そう痒症が問題
となっている。そう痒のため安眠できない症例も少なく
なく、ほぼ全例で乾皮症が認められている。このよう
に、そう痒症は、多くの人工透析患者を悩ませているに
もかかわらず、発症機構は不明であり、効果的な治療法
が確立されていないのが現状である。

【０００４】現在、そう痒症の原因として、副甲状腺機
能亢進、亜鉛等の微量元素不足、尿毒症性物質の存在、
皮膚の脆弱化、肥満細胞増加に伴うヒスタミン遊離促進
などが考えられており、治療もこれらに対して、ビタミ
ンＤ剤の投与、微量元素の補充、抗ヒスタミン・抗アレ
ルギー剤の投与、その他尿素含有軟膏、ヨモギエキスロ
ーションの外用などが行われている。

【０００５】しかし、いずれの方法も必ずしも満足な治
療効果は示さない。したがって、人工透析患者のそう痒
症に対し、治療効果を十分に有し、かつ副作用の問題の
ない治療薬の開発が強く望まれている。

【０００６】一方、慢性腎不全では、腎疾患の種類に関
わりなくネフロンの数の減少がみられ、さらに症状が進
行すると腎機能が廃絶し透析に移行する。ネフロン数の
減少により腎機能が低下すると、血清Ｃａの低下、活性
型ビタミンＤ産生減少、副甲状腺ホルモン（Parathyroi
d hormone：以下、ＰＴＨという）分泌抑制の血清Ｃａ
set pointの上昇、副甲状腺活性型ビタミンＤ受容体数
の減少、リン代謝異常などが起こり、これらはＰＴＨ過
剰分泌の要因となり、二次性副甲状腺機能亢進症を発症
する。

【０００７】ＰＴＨは、カルシウムとリンの代謝調節に
必須のもので、骨の維持に大きな影響を与えており、過
剰な分泌は骨に作用して線維性骨炎を起こす。また、Ｐ
ＴＨは貧血、組織潰瘍、中枢神経症状、痒感、高脂血症
などを生じる尿毒症物質の一つともいわれており、透析
患者にとって重要な合併症である腎性骨異栄養症発症の
大きな因子であり、この症例には一度起こすと治療困難
なものが多く、透析患者のＱＯＬを著しく阻害すること
になる。

【０００８】また、二次性副甲状腺機能亢進症は、軽度
の腎機能低下の頃からすでに存在するといわれ、長期透
析例では合併頻度も程度も強くなることから、早期から
予防していくことが肝要である。

【０００９】二次性副甲状腺機能亢進症の治療として
は、例えば低カルシウム血症や活性型ビタミンＤ産生減
少に対しては、活性型ビタミンＤ剤の使用が行われてい
るが、高カルシウム血症や異所性石灰化を起こしやすい
といった副作用がある。次に、活性型ビタミンＤ剤に対
し抵抗性を有する場合に用いられるパルス療法において
も、これら不都合に加えて低回転骨症などの問題もあ
る。また、ＰＴＨ分泌抑制の血清Ｃａ set point を下
げるために、活性型ビタミンＤ剤やカルシウム剤が用い
られるが、やはり同様の難点がある。一方、リン代謝異
常による高リン血症では、水酸化アルミニウムが透析患
者では禁忌薬剤となったため、これに代わって炭酸カル
シウムや酢酸カルシウム剤が使用されている。しかし、
カルシウム製剤はリン吸着能が弱いため大量投与を必要
とし、高Ｃａ血症をきたす危険性が大きい。さらに、リ
ン制限に伴って低タンパク食療法も行われているが、低
タンパク食による栄養障害や異化亢進作用といった悪影
響がある。さらに、外科的処置として副甲状腺摘出術も
行われるが、患者にとって大きな精神的、肉体的負担と
なる。

【００１０】このように、副甲状腺機能亢進症に対して
行われている治療法は、いずれも難点があり、特に長期
透析患者の場合にはこれらを組み合わせても満足な治療
効果が得られていないのが実状である。

【００１１】

【発明が解決しようとする課題】本発明は、上記観点か
らなされたものであり、十分な効果を有し、かつ安全性
の高い人工透析患者の皮膚そう痒症治療組成物及び副甲
状腺機能亢進症治療組成物を提供することを課題とす
る。

【００１２】

【課題を解決するための手段】本発明者は、上記課題を
解決するために鋭意研究を重ねた結果、ω６系不飽和脂
肪酸が、人工透析患者のそう痒症に有効であり、さら
に、副甲状腺機能亢進症により過剰分泌されるＰＴＨを
有意に低下させることを見出し、本願発明を完成するに
至った。

【００１３】すなわち本願発明は、γ−リノレン酸、ジ
ホモ−γ−リノレン酸及びこれらの誘導体から選ばれる
１種又は２種以上を含有する人工透析患者の皮膚そう痒
症治療組成物である。さらに本願発明は、γ−リノレン
酸、ジホモ−γ−リノレン酸及びこれらの誘導体から選
ばれる１種又は２種以上を含有する人工透析患者の副甲
状腺機能亢進症治療組成物を提供する。

【００１４】以下、本発明を詳細に説明する。本発明の
治療組成物は、γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン
酸及びこれらの誘導体（以下、「γ−リノレン酸等」と
いうことがある）から選ばれる１種又は２種以上を含有
し、人工透析患者の皮膚そう痒症及び副甲状腺機能亢進
症に対し、治療効果を有するものである。γ−リノレン
酸、ジホモ−γ−リノレン酸等のω６系不飽和脂肪酸は
必須脂肪酸であり、これらやその誘導体は種々の生理活
性を有することが知られているが、これらが人工透析患
者の皮膚そう痒症や副甲状腺機能亢進症に対して有効で
あるということは全く知られておらず、本発明者らによ
ってはじめて見出された。

【００１５】上記γ−リノレン酸等は、ムコール（Muco
r）属、モルティエレラ（Mortierella）属、リゾプス
（Rizopus）属等の糸状菌類、あるいは月見草、ボレー
ジ等の植物、さらにはスピルリナ等の藻類等に含まれる
油脂から得られるが、これらからの抽出物をそのまま用
いてもよく、精製したものを用いてもよい。また、γ−
リノレン酸等は、化学合成によって得ることもでき、市
販されているものを使用してもよい。尚、γ−リノレン
酸等は必須脂肪酸であり、食用に用いられており、安全
性には特に問題はない。

【００１６】上記γ−リノレン酸あるいはジホモ−γ−
リノレン酸の誘導体としては、これらと各種アルコール
類との反応により得られるエステル、例えばエチルエス
テル、グリセロールエステル、リン脂質等、あるいは無
機、有機の塩基とを等モル比で作用して得られる塩、例
えばナトリウム塩、カリウム塩等が挙げられる。

【００１７】本発明の人工透析患者のそう痒症治療組成
物及び副甲状腺機能亢進症治療組成物の剤型は特に限定
されないが、γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン酸
及びこれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上の混
合物、あるいは上記糸状菌類や植物等の油脂から得られ
る抽出物を、一般に製剤上許容される無害の１種、或は
数種のベヒクル、坦体、賦形剤、統合剤、防腐剤、安定
剤、香味剤等と共に混和して、錠剤、顆粒剤、カプセル
剤、水剤等の内服剤；坐剤；膣剤；軟膏剤、クリーム、
ローション等の外用剤；無菌溶液剤、懸濁液剤等の注射
剤とすることができる。これらは、従来公知の技術を用
いて製造することができる。

【００１８】例えば、上記γ−リノレン酸等の１種ある
いは２種以上とコーンスターチ、ゼラチン等の結合剤、
微晶性セルロース等の賦形剤、馬鈴薯デンプン、アルギ
ン酸ナトリウム等の膨化剤、乳糖、ショ糖等の甘味剤等
を配剤して散剤、錠剤、丸剤、顆粒剤とすることができ
る。また、カプセル剤は常法に従い、γ−リノレン酸等
と他の油脂類との混合物を軟質ゼラチンカプセル、硬質
ゼラチンカプセル等に充填して調製される。さらに、常
法によりシクロデキストリンとγ−リノレン酸等とのシ
クロデキストリン包接物とすることもできる。外用剤と
する場合には、基剤としてワセリン、パラフィン、油脂
類、ラノリン等が使用される。

【００１９】また、上記γ−リノレン酸等には、α−リ
ノレン酸、エイコサペンタエン酸やドコサヘキサエン酸
などのω３系の不飽和脂肪酸、ミリストオレイン酸など
のω５系の不飽和脂肪酸、パルミトオレイン酸などのω
７系の不飽和脂肪酸、オレイン酸、エルシン酸などのω
９系の不飽和脂肪酸、ラウリン酸、ミリスチン酸などの
飽和脂肪酸を任意の割合で添加してもよい。また、γ−
リノレン酸等の酸化を防止するために、ビタミンＥ、ア
スコルビルパルミテート、アスコルビルステアレート等
の抗酸化剤を添加してもよい。

【００２０】投与量に関しては、γ−リノレン酸もしく
はジホモ−γ−リノレン酸またはこれらの誘導体の量と
して特に制限はないが、投与量が多くなりすぎると軟便
になりやすい傾向がある。患者の年齢、病歴、疾患の種
類、症状等により投与量を適宜設定すればよい。皮膚そ
う痒症の治療又は副甲状腺機能亢進症の治療において
は、５０〜６００ｍｇ／日の範囲、好ましくは１００〜
４５０ｍｇ／日の範囲で用いることにより、所期の効果
が期待できる。

【００２１】本発明の治療組成物は、人工透析患者の皮
膚そう痒症及び副甲状腺機能亢進症のいずれに対しても
有効な治療効果を有しており、個々の症状に対する治療
組成物として使用できることはもちろんのこと、長期人
工透析患者にはこれらの症状を共に有する患者も多く、
そのような患者に対しては皮膚そう痒症及び副甲状腺機
能亢進症治療組成物として使用することもできる。

【００２２】

【実施例】以下に、本発明の実施例を説明する。

【００２３】

【製造例】 カプセル剤 γ−リノレン酸を約２２重量％含有する油脂２３５重量
部とビタミンＥ（タマ生化学（株）製ＴＭ−７０Ｇ）６
５重量部とを通常の方法で混合し、ゼラチンカプセル
（富士カプセル（株）製フットボール型Ｎｏ．５）に充
填して、１カプセル中にγ−リノレン酸を５０ｍｇ含む
カプセルを製造した。

【００２４】尚、上記γ−リノレン酸を含有する油脂
は、特開昭６３−２８３５８９号公報に記載の方法によ
り抽出したものを用いた。すなわち、ムコール シルシ
ネロイデス（Mucor circinelloides HUT1121(FERM P-93
59)）の培養菌体から、ｎ−ヘキサン抽出法により抽出
することにより、γ−リノレン酸を含有する油脂を得
た。

【００２５】

【実施例１】 臨床試験１（皮膚そう痒症治療組成物の
効果） 本発明の人工透析患者の皮膚そう痒症治療組成物につい
て、上記製法により得られたカプセル剤を用いて臨床試
験を行った。以下に、結果を説明する。

【００２６】（１）投与方法 表１に示す透析経歴及びそう痒症状を有する５人の人工
透析患者に、上記製造例により得られたカプセル剤を、
１日７カプセル（朝食後４カプセル、夕食後３カプセ
ル）の割合（γ−リノレン酸量として３５０ｍｇ／日）
で、２週間連続投与した。

【００２７】

【表１】

【００２８】（２）評価 効果の評価は、投与前と投与後に各々、患者の痒みの自
覚症状及び専門医による臨床所見で行った。痒みの自覚
症状の評価は、そう痒感の程度を表２に示した白取 昭
（市立札幌病院）の原表（西日皮膚４５、1042〜1052、
1983）に基づき０〜４の５段階で評価することにより行
った。また臨床所見は、皮膚の苔癬化、掻破痕の程度を
下記基準で評価した。結果を表３に示す。

【００２９】 ＋＋＋ ： 皮膚の苔癬化、掻破痕が著しい ＋＋ ： 皮膚の苔癬化、掻破痕が認められる ＋ ： 皮膚の苔癬化、掻破痕がわずかに認められる − ： 皮膚の苔癬化、掻破痕が認められない。

【００３０】

【表２】

【００３１】

【表３】 この結果から、本発明の皮膚そう痒症治療組成物を投与
された人工透析患者は、全員が痒みの軽減を自覚し、ま
た、皮膚の苔癬化、掻破痕も低減されており、そう痒症
に対して有効であることが明らかである。

【００３２】

【実施例２】 臨床例２（副甲状腺機能亢進症治療組成
物の効果） 表４に示す透析経歴及び副甲状腺機能亢進症状を有する
４名の人工透析患者に、上記製造例により得られたカプ
セル剤を、１日７カプセル（朝食後４カプセル、夕食後
３カプセル）の割合（γ−リノレン酸量として３５０ｍ
ｇ／日）で投与した。投与は、４名とも同じ日に開始
し、患者No.1〜3については、３カ月間連続投与し、ア
レグロ Ｉｎｔａｃｔ ＰＴＨキット（日本メジフィジッ
クス（株）製）による値を記載した（表５）。また、患
者No.4については、投与開始後３カ月間は上記３名の患
者と同量を投与し、その後は朝食後、１日３カプセル
（γ−リノレン酸量として１５０ｍｇ／日）を５カ月間
連続投与し、ＰＴＨキット「ヤマサ」（ヤマサ醤油
（株）製）による値を記載した（表６）。なお、４名の
患者は定期的にＰＴＨの値を測定しており、それぞれ投
与開始前後のＰＴＨ値を記載するにあたっては、投与開
始時を起点とした前後の月数を併記した。

【００３３】

【表４】

【００３４】

【表５】

【００３５】

【表６】

【００３６】表５及び表６の結果から、本発明の副甲状
腺機能亢進症治療組成物を投与された４名の人工透析患
者のＰＴＨは、投与後いずれも低下しており、副甲状腺
機能亢進症に対して有効であることが明らかである。な
お、投与開始前後において特別な治療は行われず、ま
た、定期的に行われている臨床検査値にも特に以上は認
められず、安全性にも問題がないことが判った。

【００３７】

【発明の効果】本発明の人工透析患者の皮膚そう痒症治
療組成物は、皮膚そう痒症に対して十分な治療効果を有
する。また、本発明の人工透析患者の副甲状腺機能亢進
症治療組成物は、副甲状腺機能亢進によるＰＴＨの過剰
分泌に対して十分な抑制効果を有する。これらの治療組
成物は、いずれも安全性にも優れている。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 井口 博 大阪府松原市天美南３丁目12番２号 (72)発明者 森 功 兵庫県西宮市浜甲子園１丁目５番28号 (72)発明者 枠熊 久義 兵庫県宝塚市すみれガ丘二丁目２番１号 712 (72)発明者 八尋 賢一 千葉県袖ヶ浦市上泉1660番地 (72)発明者 後藤 浩樹 東京都中央区銀座四丁目12番18号出光マテ リアル株式会社内

Claims (2)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン
   酸及びこれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上を
   含有する人工透析患者の皮膚そう痒症治療組成物。
2. 【請求項２】 γ−リノレン酸、ジホモ−γ−リノレン
   酸及びこれらの誘導体から選ばれる１種又は２種以上を
   含有する人工透析患者の副甲状腺機能亢進症治療組成
   物。