KR20010040776A - 염증 상태의 치료방법 및 이를 위한 조성물 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 스테로이드성 항염증 의약 또는 비스테로이드성 항염증 의약을 고도불포화 지방산 또는 이의 유도체 그리고 선택적으로 생리학적 활성 항산화제와 함께 투여하는 위장관 및/또는 전신성 또는 국부성 염증의 치료방법 및 이러한 방법을 실시하기 위한 조성물에 관한 것이다.

Description

염증 상태의 치료방법 및 이를 위한 조성물{Method and Composition for Treatment of Inflammatory Conditions}
본 발명은 "위장관"(gastrointestinal tract: GIT)의 염증 상태; GIT로부터 이격되어 있으나 그로부터 유래된 상태; 및 GIT 염증과 무관한 전신성 또는 국부성 (예, 비-장성) 염증을 료하는 방법 및 조성물에 관한 것이다.
염증 (하기에서 정의됨)은 만성 또는 급성일 수 있고, 또는 양 상태 사이가 번갈아 나타날 수 있다. GIT 염증은 감염, 약물 또는 다른 외부 (자극) 물질에 대한 반응고 같이 다양한 병인, 또는 염증성 장 질환 (크론병; 궤양성 대장염)과 같은 질병으로부터 기인한다. 본 발명의 주 목적은 IBD이나, 이는 단지 본 발명의 하나의 실시예이고, 염증의 질환, 위치 또는 형태를 한정 또는 제한하는 것은 아니다.
본 발명에서 강조되는 질병의 하나의 예로서, IBD는 변화하은 질병의 활성 주기, 예컨대 휴지 단계, 중간 단계 및 급성 (활성) 단계로서 특정화할 수 있다. 상기 단계적 증상에 따라서 무증상으로부터, 온후한 및 다소 참을 수 있는 증상, 치료를 위해 입원이 필요한 심한 증상까지 다양하다. 상기 질병의 병인은 미지이나, 주요한 병리 생리학은 GIT내 "고-염증" 상태의 결과로 추측된다. 중간 및 급성 단계 동안에, 장외성 (전신성) 관여가 발생할 수 있고, 예로는 안염, 관절염이 있다. 상기 전신성 상태 자체는 병리 생리학에서의 염증이고, 분리적인 처리 접근을 제공한다.
IBD의 만성 및 급성의 치료는 약물 치료를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다. 휴지 단계, 즉 차도가 있는 동안에, 어떤 환자는 음식 처치가 보조 치료(하기되어 있음)로서 종종 주어지지만, 약물 치료를 요구하지 않는다. 중간 단계에서, 환자는 온후한 증상을 나타내며, 이는 다양한 약물의 낮은 (유지) 투여량으로도 참을 수 있게 한다. 이용되는 의약은 스테로이드성 및 비스테로이드성 항염증 의약 (예, 프레드니손 및 프레드니솔론과 같은 스테로이드) 뿐만 아니라, 5-아미노살리실산 (예, 메살아민, 설파살라진, 올살라진 및 발살라진), 및 "면역 억제제"로 통칭되는 다른 의약 (예, 시클로스포린, 아자티오프린, 및 6-멀캅토퓨린)을 포함한다. 최종적으로, 보조적인 음식 치료가 일반적으로 주어진다.
염증성 장 질환, 예컨대 크론병의 활성 단계에 있어서, 강력한 약물 치료가 지적되며, 때때로 병원에서 치료가 있게 된다. 스테로이드 및 면역 억제 의약이 만성 단계보다 큰 투여량으로 이용된다. 신규 스테로이드, 부데소니드 (budesonide, Astra)가 최근에 개발되었다. Rutgeerts (1994)는 부데소니드가 크론병 (CD)의 급성 단계에서 프레드니손과 거의 동일한 효과를 나타내면서도 부작용은 감소됨을 확인하였다. 부데소니드는 "국소적"으로, 즉 CD에서 염증 위치인 GIT의 구경면으로 운반되고; 의약의 부작용을 초래하는 전신성 순환계에서의 의약의 바람직하지 않은 고농도를 감소시키기 때문에 특히 유용하다. 더욱이, 서방성 제형에서의 부데소니드, 또는 다른 국소적 활성 의약을 제공하는 것은 바람직한 치료이다.
보조적인 치료는 대체적으로 음식의 조절을 포함하고, 이는 종류 및 양에 있어서 변화가 있다. 차도가 있는 환자에 있어서, 약물 치료는 이용되지 않는다. 그러나, 활성 상태로의 회귀 (relapse)의 시작을 지연하기 위하여 어떠한 처치가 이루어진다. 상기 처치는 대체적으로 음식 치료를 이용한다. 예를 들어, 환자는 잔여물이 낮은 음식 (섬유) 및 "무자극 (bland)" 음식으로 제한된다. 최근의 연구에 따르면, 오메가-3 고도불포화 지방산원을 1년 동안 매일 소모한 환자는 위약 (placebo) 오일을 섭취한 환자보다 활성 상태로의 회귀가 적었다. 중간 증상을 갖는 환자를 위해서는, 적은 투여량의 의약을 상기한 것과 유사한 음식 제한과 함께 투여할 수 있다.
어떤 환자는 심한 급성 단계를 갖으므로 총체적 위 휴식이 이용되고, 영양분은 총 비경구 영양 (TPN)의 형태로 제공된다. 다른 환자는 "의학적 음식"으로 공지된 특별 음식- 추측컨대 의약도 포함 -의 제공으로 회복될 수 있다. 상기 의학적 음식은 특정 질병의 음식적 처치를 위해 한정적으로 조제된 것으로서 대체적으로 액체이고, 의사의 감독하에 투여된다. 질병의 만성 단계는 대체적으로 부분적인 식욕부진 및 흡수 불량을 초래하기 때문에, 환자는 비정상적으로 영양 불량을 나타낸다. 상기한 영양 불량은 필수 지방산 (EFA)의 결핍을 포함하고, 음식적 치료는 대체적으로 EFA의 우수한 공급원을 포함한다. 환자는 안정화되면, 제한된 음식 (낮은 잔여물; "무자극")에 놓이게 된다. 회복이 안전히 이루어지면, "정상적인" 음식이 제공된다.
어떤 의학적 음식의 "치료적" (즉, 회복의 유도) 특성은 음식 성분의 동정 및 작용 기전에 대한 연구를 요구한다. 이러한 측면에서, 상기한 음식의 다수의 성분은 관심을 받고 있고, "오메가-3 고도불포화 지방산" ("오메가-3")으로 공지된 지질 성분 및 트리글리세리드 및 에스테르와 같은 유도체가 특히 관심을 받고 있고, 상기 성분은 그 자체로 항염증 대사 특성을 갖는다. 오메가-3는 천식, 류마티스 관절염 및 암의 임상 시험에서 항염증 효과를 갖는 것으로 확인되었다. 최근의 임상 시험은 오메가-3가 "휴지" 크론병을 갖는 환자의 회귀 속도를 지연한다는 사실을 보여주었다 (Belluzzi, et al. 1996). 이와 같은 결과는 오메가-3의 함염증 효과와 일치되는 것이다. 다른 임상적 연구는 장 질환에 있어서 오메가-3 보충물의 이점을 보여 주었다 (Stenson et al., 1992, Mate et al., 1991; 및 Belluzzi et al, 1996내의 다른 참조문헌). 오메가-6 및 오메가-9 고도불포화 지방산이 풍부한 지질원을 이용한 다른 연구들은 염증 상태로 고통 받는 환자가 적합한 음식 보충물에 의해 증상적 완화를 얻을 수 있음을 제안하였다. 본 발명의 주 목적은 오메가-3 고도불포화 지방산이 풍부한 정제된 식용성 오일을 갖는 함염증 의약이지만, 오메가-6 및 오메가-9 고도불포화 지방산과 같은 풍부한 고도불포화 지방산의 다른 공급원은 제형에서 오메가-3를 대체할 수 있다. 본 발명에 있어서의 오메가-3의 이용은 하나의 실시예일 뿐이고, 의약과 오일 제형의 명세를 한정 또는 제한하는 것은 아니다.
본 발명 조성물에 항산화제를 첨가하는 것은 임상적 및 조성적 이점을 제공한다. 본 발명의 비제한적인 실시예로서, "비타민 E"로 분류되어 공지된 영양분은 토코페롤의 이성질체 혼합물으로 구성되고, 혈액 및 대부분의 음식에서는 알파 및 감마 형태가 가장 일반적이다. 토코페롤은 인 비트로에서 강력한 항산화제이고, 산화를 최소화하기 위하여 고도불포화 지방산에 대체적으로 첨가된다. 또한, 토코페롤은 동물 및 사람에 있어서, 인 비보에서 이점을 발휘하고, 이는 토코페롤의 항산화제 특성 때문인 것으로 추측된다. 본 발명자들은 토코페롤이 GIT 염증과 관련하여 연구되어 있음을 인식하지 못하였고, 토코페롤의 이로운 임상적 효과는 제형의 안정성을 넘어서 이들을 첨가하는 이차적 이유를 제공한다. 토코페롤의 알파 및 감마 이성질체는 항산화능의 특성에 있어서 차이가 있기 때문에, 상기 두 형태의 조합이 이론적으로 과도한 산화에 대하여 보다 우수한 보호 작용을 할 것이라는 것이 최근에 확인되었다.
의약 및 영양분, 오메가-3, 그리고 토코페롤의 조합은 IBD 및 다른 염증 상태의 치료 효율을 첨가제에서 나타나는 효과 이상으로 개선시킬 수 있고, 이는 본 발명의 목적이다.
본 출원은 1998년 2월 11일자 출원 제 09/022,008호의 일부계속출원이다.
본 발명은 위장관 염증 그리고 염증의 전신성 또는 국부성 증상의 예방, 경감 또는 치료를 위한 조성물을 제공하며, 상기 조성물은 오메가-3, 오메가-6 및 오메가-9 고도불포화 지방산 (polyunsaturated fatty acids)과 같은 고도불포화 지방산원 (source), 그리고 선택적으로 토코페롤 (예, 알파- 및/또는 감마-토코페롤)과 같은 약리학적 활성 항산화제원을 함유한다. 또한, 본 발명은 상기 본 발명의 조성물을 경구, 국소 또는 다른 방법으로 포유동물에게 투여하여 상기한 염증을 예방, 경감 또는 치료하는 방법을 제공한다.
본 발명은 신체의 GIT, 및/또는 비-GIT 부위의 만성 또는 급성 염증을 임상적으로 치료하는 방법 및 조성물을 제공한다. 본 발명의 조성물은 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9 지방산과 같은 고도불포화 지방산원, 이들의 트리글리세리드 및 에스테르; 상기 의학적 상태를 치료하는 데 이용되는 의약 그리고 선택적으로 약리적 활성 항산화제 (바람직하게는 토코페롤의 알파- 및 감마-이성질체의 조합)를 포함한다. 또한, 선택적으로 포함되는 것은 약학적으로 허용되는 담체이고, 다른 필수 및 비필수 오일, 희석제, 점성 변형제, 안정화제, 및 침식성 또는 연하성 (swallowable) 매트릭스, 및 투과 개선제를 포함한다.
본 발명은 고도불포화 지방산, 예컨대 오메가-3의 공급원, 및 선택적으로, 토코페롤과 같은 약리학적 활성 항산화제의 공급원, 함염증 비스테로이드성 의약 또는 부데소니드 (budesonide)와 같은 함염증 스테로이드성 의약을 포함하는, 신체의 GIT 및/또는 비-GIT 부위의 염증 상태를 치료하기 위한 경구 투여용, 장 투여용, 또는 국소 투여용 제형을 제공한다. 상기 제형은 적합한 고도로 정제 (highly purified)된 고도불포화 지방산원, 예컨대 오메가-3, 또는 완전히 용해된 의약 또는 다양한 정도의 현탁 의약의 제형을 제공할 수 있는 고도로 정제된 오일과 부데소니드와 같은 항염증제의 조합한다. 지방산 보충물, 오일원, 사용된 오일의 종류 (예, 유리 지방산, 에틸 에스테르, 또는 트리글리세리드)의 함량의 변화, 및/또는 다른 필수 및 비필수 오일, 희석제, 점성 변형제, 안정화제, 및 침식성 또는 연하성 (swallowable) 매트릭스, 및 투과 개선제를 포함하는 담체와 같은 약학적으로 허용되는 부형제의 첨가는 제형내의 의약의 용해성을 변형시키는 데 이용된다. 또한, 동일한 방법이 제형의 의약 및/또는 오일의 흡수를 강화하거나 감소시키는 데 이용될 수 있고, 점성, 확산 및 잔류 시간과 같은 제형의 다양한 물리적 특성을 변화시키는 데 이용될 수 있다. 특히 본 발명은 상술한 적합한 부형제의 첨가, 또는 고도로 정제된 고도불포화 지방산의 다양한 종류 또는 다양한 종류의 조합을 이용한 제형의 특성을 변화시킴으로써 의약의 운반, 예컨대 장관으로의 운반을 조절할 수 있음을 교시한다. 상기 변형은 실시예에서 설명될 염증 반응의 종류, 위치 및 정도와 같은 선택된 질병의 목적물에 적합하도록 조절된다. 바람직하게는, 본 발명의 제형은 고유한 함염증 특성을 갖는 고도로 정제된 오일, 예컨대 고도불포화 지방산의 오메가-3, 오메가-6 및 오메가-9 류를 이용하나, 이는 배타적인 것은 아니다. 따라서, 본 발명의 제형은 특정한 상기 질병의 급성 확장을 효과적으로 예방 또는 감소시키고; 효과를 위해 필요로 하는 의약의 투여량을 감소시키며; 그리고 의약과 연관된 부작용을 감소시킨다. 또한, 본 발명의 제형은 질병의 만성적 전신성 효과의 빈도 또는 정도를 감소시킨다. 최종적으로, 본 발명의 제형은 치료제의 의약 성분의 부작용의 빈도 또는 정도를 감소시킨다. 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9 그리고 선택적으로 항산화제 성분, 또는 모든 성분의 조합의 작용은 일반적으로 처방되고 효과적인 초기 투여량을 감소시키고, 또는 최종 투여량을 감소시키며, 또는 의약 성분의 유지 투여량을 감소시킨다. 임상적 효과를 감소시키지 않으면서 상기 의약 투여량을 감소시키는 것은 본 발명의 일부이다.
또한, 본 발명자들은 오메가-3 고도불포화 지방산이 풍부한 오일과 같은 오일의 존재가 함염증 의약에 대한 담체로서 작용함을 확인하였고, 이의 강력한 치료적 장점을 차치하더라도, 이러한 사실은 용이하게 기대할 수 있는 것이 아니다. 어떠한 경우에 있어서, 고도로 정제된 오일, 예컨대 오메가-3는 의약의 서방성을 제공하는 현탁 미디엄으로서 작용하고, 다른 경우에 있어서는 상기 오일은 신속한 의약의 방출 또는 의약의 흡수를 제공할 수 있도록 의약을 부분적으로 또는 완전히 용해한다. 본 발명 제형내 의약의 용해도 변화는 상술한 다양한 물질의 첨가, 또는 고도로 정제된 오일의 상이한 종류의 이용 또는 상이한 종류의 조합을 이용함으로써 가능하다.
오메가-3 오일이 이용되는 경우에는, 장의 염증 질환을 갖는 어떠한 환자에 있어서는 정상적인 것 보다 EFA가 낮기 때문에, 첫째로 상기 EFA를 첨가하는 것이 본 발명의 제형에 이점이 된다. 두번째, 토코페롤 (비타민 E)의 상태는 대체적으로 영양 불량 또는 장 질환의 상태하에서 악화되기 때문에, 상기 비타민을 첨가하는 것은 본 발명의 제형에 있어서 이점이 된다. 최종적으로, 토코페롤은 고도불포화 지방산을 보호하는 항산화제로서 작용한다.
본 명세서 및 청구항에 기재된 용어들의 정의는 다음과 같다; "치료"는 다음 중 어느 하나 또는 모든 것에 해당한다:
회귀 발생의 예방, 즉 회복의 유지
병인에도 불구하고, GIT 염증의 급성 단계의 회복 유도
다른 의료적 치료에 무반응을 나타내는 환자, 및/또는 스테로이드-의존성 또는 다른 의약에 대해 의존성을 나타내는 환자에 있어서의 상기한 것 중 어느 하나
GIT 또는 다른 부위, 즉 전신성 또는 국부성으로 발현되는 상기한 질병 효과의 예방 또는 경감
급성 또는 비급성 단계에 있어서의 필요로 하는 의약의 투여량 감소
치료 의약 성분의 부작용 감소
"염증"은 감염, 또는 물리적 또는 화학적 손상에 반응하는 신체의 국부적 부위에서의 발적, 열, 종창, 및 고통을 의미하는 것으로서, 대체적으로 고통 또는 교란된 기능이 수반된다. 또한, 본 발명과 관련하여, 염증의 생화학적 중재자 및 효과자는 "에이코사노이드"를 포함하고, 이 물질은 백혈구에 의해 오메가-3를 포함하는 필수 지방산으로부터 생합성된다. 오메가-3로부터 제조된 에이코사노이드는 그들의 작용에 있어서, 염증, 또는 항염증을 덜 나타낸다. 상기 에이코사노이드는 "면역억제" 효과를 나타내기도 한다. 오메가-3 고도불포화 지방산으로부터 제조된 에이코사노이드는 부분적으로 그 항염증 특성을 보여준다.
그러나, 오메가-3 고도불포화 지방산의 다른 생리적 및 생화학적 특성은 염증에 있어서의 오메가-3의 이로운 효과를 나타내도록 한다. 오메가-6 및 오메가-9 고도불포화 지방산의 함염증 특성은 문헌에 덜 발표가 되었으나, 다소 상이하지만 중첩되는 기전을 통해 유사한 효과를 제공한다.
"GIT 염증"은 입에서부터 항문까지 GIT의 어떤 부위에서 발생하는 또는 발생할 위험이 있는 염증의 상태를 의미한다.
"전신성 또는 국부성 염증"은 GIT 이외의 피부를 포함하는 신체의 어떤 부위에서 발생하는 발생할 위험이 있는 염증의 상태를 의미한다.
본 발명의 조성물 및 방법에서 이용되는 의약 또는 의약들은 염증성 장 질환의 치료에 현재 이용되고 있는 함염증성을 갖는 것이다. 적합한 항염증 의약은 프레드니손, 히드로코르티손, 틱소코르톨, 베클라메타손, 부데소니드와 같은 코르티코스테로이드; 5-아미노살리실산 (메살아민)과 같은 아미노살리실레이트 및 술파살라진과 올살라진을 포함하는 이의 유도체를 포함하는 비스테로이스성 항염증 의약 (NSAIDs)을 포함한다.
고려될 수 있는 다른 의약은 니코틴 및 메트로니드아졸과 시프로플록사신과 같은 항생제를 포함한다.
"오메가-3"은 그 화학적 명명에 해당하는 어떤 또는 모든 고도불포화 지방산 그리고 트리글리세리드 및 에스테르를 포함하는 이의 유도체를 포함하는 오일을 의미하며, 에이코사펜타엔산 (eicosapentaenoic acid: EPA) 및 도코사헥사엔산 (docosahexaenoic acid: DHA)를 포함하나 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 지방산은 트리-, 디- 또는 모노-글리세리드의 형태, 또는 에틸 에스테르와 같은 "유리" (free) 형태로 존재한다. 상기 지방원은 다음을 포함한다: 동물 (예, 어류); 식물 (예, 금달맞이꽃, 보리지); 조류, 박테리아 및 이스트와 같은 다른 생물적 공급원 및 이의 "생명공학적" 유도-형태; 정제되고, 변형 또는 합성된 제제; "오메가-3"의 전구체. 또한 포함될 수 있는 것은 수용성을 갖는 유도체이다. "오메가-6" 및 "오메가-9"는 그 화학적 명명에 해당하는 어떤 또는 모든 고도불포화 지방산 그리고 오메가-3에 대해 상기한 유도체를 포함하는 오일을 의미한다. 오메가-3, 오메가-6 및 오메가-9 고도불포화 지방산은 전형적으로 1일당 1 내지 6 g, 가능하게는 1일당 30 g 투여되고, 대체적으로는 1일당 약 3 g이 투여된다. 그러나, 투여되는 고도불포화 지방산의 정확한 양은 오메가-3, 오메가-6 또는 오메가-9 고도불포화 지방산원의 정제도, 의약 투여 위치, 고도불포화 지방산과 조합되어 이용되는 항염증 의약의 상대적 양, 및 치료되는 전조에 의해 결정되지만, 사용되는 고도불포화 지방산의 실제양은 1일당 1 g 이하가 될 수 있다.
"항산화제"는 인 비트로 및/또는 인 비보에서 항산화 효과를 발휘하는, 즉 약리적으로 활성인 것으로 공지된 또는 추측되는 천연 또는 합성 화합물을 의미한다. 예는 토코페롤, 아스코베이트 및 베타-카로틴과 같은 다수의 비타민을 포함한다.
"토코페롤"은 토코페롤의 공급원, 형태, 이성질체 또는 유도체를 의미하고, 특히 알파- 및 감마-이성질체의 혼합물을 의미한다.
비타민 E는 대체적으로 D-알파-토코페롤이고, 100, 400 및 1.000 IU 캡슐로서 음식 보충물로 구입 가능하다. 본 발명의 목적을 위하여 대체적으로 하루 투여량은 약 400 IU이다. 그러나, 본 발명은 염증 과정을 억제하기 위하여 포함되는 성분 중 어떤 성분 또는 모든 성분을 감소시켜 나갈 수 있기 때문에, 이용되는 항산화제의 양은 하루 투여량보다 상당히 낮은 양으로 시작할 수 있고 또는 부재될 수도 있다. 더욱이, 토코페롤, 및 다른 항산화제는 특히 산화를 감소시키기 위하여 본 발명 의약 제형에 종종 첨가된다. 따라서, 본 발명은 특히 오메가-3, 오메가-6 또는 오메가-9 고도불포화 지방산을 함유하는 제형에 관한 것이므로, 본 발명의 목적을 위하여 상기 항산화제의 양은 단지 본 발명 제형에 첨가되는 항산화제의 항산화 활성 및/또는 최대 내용량에 의해 제한된다.
본 발명의 치료 과정 및 조성물은 사람을 예로 하여 설명되나, 수의학 분야에도 이용될 수 있고, 특히 가축의 치료에 이용될 수 있다.
예시적으로, 본 발명에 이용되는 항염증 의약으로서의 부데소니드는 단독 또는 분할 투여로서 1일당 9 ㎎까지 투여되고 (추천 하루 투여량), 대체적으로 1일당 한번의 투여에서부터 3번의 투여에 대하여 3 ㎎까지 투여된다. 최대 내용량은 미지이나, 이용되는 최대 투여량은 의료 전문가에 의한 의약의 효과 및 부작용의 비교에 의해 결정될 수 있다. 본 명세서에 참조로서 기재되어 있는 미합중국 특허 제 5,643,602호는 예시적인 항염증 스테로이드, 투여량 및 다른 정보를 개시하고 있다.
본 발명의 조성물은 다양한 제형을 포함한다. 예를 들어, 3종류의 모든 "성분"은 식도 또는 위에 대한 구강 섭취 또는 국소 투여를 위한 캡슐 또는 액상과 같은 단독의 단위 투여 형태내에 포함될 수 있다. 고형의 구강 투여 형태는 소망하는 치료 부위로 운반되도록 pH 용해성-의존 코팅을 갖는 장용정 또는 캡슐과 같은 것에 의해서 제제화될 수 있다. 국소적 및 안 제형, 경피 패치, 용액/현탁액/유탁액도 본 발명의 범위에 속한다.
치료를 위한 조합의 필수 성분은 서로 다른 시간에 분리적으로 또는 동일한 시간에 동시에, 순차적으로 또는 단일의 단위 투여로서 함께 투여될 수 있다.
본 발명의 제형은 다음을 포함하는 통상적인 경로를 통해 투여되는 데 적합하나 이에 한정되는 것은 아니다: 경구, 장내 (영양보급관), 직장, 눈, 피부, 피하, 근육내, 복강내 또는 정맥.
바람직하게는, 의약 및 오메가-3의 상대적 비율은 오메가-3의 매일 투여량이 0.1 내지 30.0 g이 되도록 하는 것이고, 토코페롤 및 다른 활성 성분의 상대적 비율은 토코페롤의 매일 투여량이 1 내지 1000 IU가 되도록 하는 것이다.
상기 성분들은 오메가-3 고도불포화 지방산원과 같은 오일 운반제내에 용해될 수 있다.
본 발명은 다음과 같은 다수의 구현예를 포함하나, 이에 한정되는 것은 아니다: 본 발명의 한 구현예에서, 본 발명의 조성물은 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9의 공급원, 항산화제원, 예컨대 토코페롤, 그리고 의약, 예컨대 부데소니드를 포함한다.
본 발명의 구현예에서 지질 성분은 오메가-3가 비교적 풍부한 어류 (해양) 오일, 또는 그 일부분이다. 토코페롤 (예, 알파- 및/또는 감마-토코페롤)과 같은 항산화제원은 상기 오메가-3에 첨가된다.
본 발명의 구현예에서, 상기 지질 성분은 오메가-3, 오메가-6 또는 오메가-9의 고함량을 갖는 식물 공급원으로부터 유래된 것이다.
본 발명의 구현예에서 상기 지질 성분은 합성된 것, 정제된 것, 또는 오메가-3, 오메가-6 또는 오메가-9 고도불포화 지방산 자체의 풍부한 공급원 (예, 오메가-3를 위한 EPA, DHA)이고, 이들은 글리세리드, 메틸/에틸 에스테르의 형태, 또는 다른 유사한 생적합성 형태로 존재할 수 있다.
하나의 구현예에 있어서, 본 발명의 제형은 활성 성분으로서 다음을 포함한다: 고도 불포화 지방산원 (오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9); 의약 (예, 부데소니드); 및 토코페롤 (예, 알파- 및/또는 감마-토코페롤)과 같은 항산화제. 다른 유사한 의약도 부데소니드를 대신하여 또는 함께 사용될 수 있다.
본 발명은 GIT의 염증 뿐만 아니라 전신성 및 국부성 염증에도 이용되는 것이므로 복수 (multiple)의 제형이 바람직하나, 이는 본 발명에 있어서 필수적인 것은 아니다. 상기 복수의 제형은 고도불포화 산과 의약의 비율이 상이한 다수의 제형을 의미한다. 예를 들어, 항산화제가 포함되는 경우에는, 오메가-3 대 항산화제의 비율은 다양하게 변화될 수 있으나, 안정성의 이유로 일정하게 유지하는 것이 바람직하다. 이는 영양분 (오메가-3, 토코페롤)의 투여량은 일정하게 유지하면서도, 치료 조제물에서의 의약 성분의 양을 감소시킬 수 있도록 한다. 또한, 환자들은 서로 다르게 반응하고, 같은 환자인 경우에도 다른 시간에 다르게 반응하므로 "최적" 투여량 (즉, 오메가-3:의약의 비율)은 다양하게 변화시킬 수 있다. 최적 투여량은 초기에는 케이스-바이-케이스로 결정해야 한다. 복수의 제형은 이러한 상황을 수용할 수 있는 적합한 투여를 가능하게 한다.
복수의 제형을 위한 다른 전략은 오메가-3:의약 비율을 일정하게 유지하면서 전체 투여량을 시간에 따라 감소시키는 것이다. 복수의 감소된 투여량은 환자가 의약 또는 캡슐과 같은 단위 투여 형태를 동일한 수만큼 계속하여 "감소" 방식으로 섭취하도록 한다. 또한, 특정 장 표적으로 제형의 방출을 하기 위한 제형을 제제화하기 위하여, 이용되는 오일을 변화시킬 수 있고 또는 신속하게 또는 덜 신속하게 흡수되는 오일을 선택할 수 있으며, 이에 즉시, 또는 지연된 흡수를 위한 의약을 제공할 수 있다.
본 발명은 치료되는 염증 상태의 위치와 관련하여 다음과 같이 일반적인 제형으로 예시된다:
종류 1: 근위의 소장으로 운반되기 위하여 높은 또는 낮은 점성을 갖는 유리 지방산내에 완전 용해된 캡슐화 부데소니드, 장용제피화 됨.
방출: 제형이 퍼짐 없이 오일 및 부데소니드의 즉시 흡수.
질병 부위: 전신성 염증.
종류 2: 근위의 소장으로 운반되기 위하여 높은 또는 낮은 점성을 갖는 트리글리세리드 지방산내에 완전 현탁된 캡슐화 부데소니드, 장용제피화 됨.
방출; 오일의 즉시 흡수 그리고 부데소니드의 지연 흡수, 다소의 제형 퍼짐.
질병 부위: 전신성 염증 또는 근위 소장.
종류 3: 원위의 소장으로 운반되기 위하여 높은 또는 낮은 점성을 갖는 트리글리세리드 믹스내에 완전 용해된 캡슐화 부데소니드, 장용제피화 됨.
방출; 오일 흡수의 다소 지연, 부데소니드의 다소의 즉시 흡수, 제형 퍼짐 및 잔류 시간의 최소 변화.
질병 부위: 원위 소장 질병 및 상행결장.
종류 4: 원위의 소장으로 운반되기 위하여 높은 점성을 갖는 트리글리세리드 지방산내에 완전 현탁된 캡슐화 부데소니드, 장용제피화 됨.
흡수: 오일 흡수의 다소 지연, 부데소니드 흡수의 지연, 최대의 제형 퍼짐, 및 잔류 시간의 다소 증가.
질병 부위: 원위 소장, 상행 및 횡행.
종류 5: 상행 결장으로 운반되기 위하여 낮은 점성을 갖는 유리 지방산내에 완전 용해된 캡슐화 부데소니드, 장용제피화 됨.
흡수: 오일 및 부데소니드의 즉시 흡수, 제형 퍼짐 및 짧은 잔류 시간.
질병 부위: 상행 및 횡행 결장.
종류 6: 상행 결장으로 운반되기 위하여 높은 점성을 갖는 트리글리세리드내에 완전 현탁된 캡슐화 부데소니드, 장용제피화 됨.
흡수: 오일 및 부데소니드의 지연 흡수, 최대의 제형 퍼짐, 긴 잔류 시간.
질병 부위: 상행 및 횡행 결장.
본 발명의 교시 사항의 적용은 상기한 제형을 제조하는 분야의 당업자 그리고 상기한 의학적 상태를 치료하는 당업자에게 명확하다.
본 발명의 추가적인 특징 및 장점은 하기의 바람직한 구현예에서 상세히 설명되고, 이는 본 발명의 하나의 실시예로서 본 발명을 제한하는 것은 아니다.
실시예 1
투여량 오메가-31(㎎) 토코페롤2(IU) 부데소니드 A3(㎎) 부데소니드 B3(㎎)
하나의 갭슐당 1.0 100 2.25 1.5
4개의 갭슐당 4.0 400 9.5 6.0
1부형제2알파- 및 감마-이성질체의 혼합물,3미합중국 특허 제 5,643,602호에 개시된 에피머
하기하는 크론병의 임상 시험은 IBD의 치료방법의 실시예로서 제시되나, 이에 한정되는 것은 아니다. 전신성 또는 국부성 염증 반응을 치료하는 다른 예시는 제시되어 있지 않고, 이는 그 원리가 유사하고, 개인의 임상적 발현 그리고 본 발명 조성물의 바람직한 구현예에 기초하여 당업자에게 명백하기 때문이다.
실험예 1:
2명의 성인이 병원 응급실에 있었다. 각자는 크론병의 급성 회귀를 경험한 것으로 결정되었다. 각자는 지난 5년 동안 CD를 갖고 있고, 약 8-10 개월마다 급성 에피소드를 갖었다. 환자 ＃1은 410의 CDAI 점수를 갖었고, 이는 심한 발적 확장을 나타내는 것이다 (CDAI는 병의 정도를 나타내는 일반적인 지표이고; 점수는 병의 정도와 직접적으로 관련되어 있다). 이 환자는 매일 2회씩 부데소니드 9 ㎎/일으로 초기 투여되었다. 증상이 충분히 호전되는 경우에는, 투여량은 다음의 8-10주 동안 6 ㎎으로, 이어 3 ㎎으로 감소시키는 계획이 수립되었다.
환자 ＃2는 450의 CDAI 점수를 갖었고, 이는 적어도 환자 ＃1의 병의 정도와 동일한 것이다. 이 환자는 부데소니드 9 ㎎/일 제형으로 초기 투여되었고, 이는 오메가-3/토코페롤로서 제제화된 것이다 (참조 표 1). 8주 기간동안 투여량 감소계획이 마련되었다. 가 증상이 충분히 호전되는 경우에는, 투여량은 다음의 8-10주 동안 6 ㎎으로, 이어 3 ㎎으로 감소시키는 계획이 수립되었다. 상기 양 환자들은 어떠한 제형이 투여되었는지를 모른다. 양 환자는 함유 성분들이 "기본적 (elemental)"이지 않고, 소량의 오메가-3를 함유하는 간단한 의학적 음식으로부터 100%의 영양분을 섭취하였다.
환자 ＃1 (부데소니드)의 경우에는 CDAI가 410으로부터 2주 후에는 290; 4주 후에는 220; 6주까지는 145로 점진적으로 하락되었고, 점진적으로 안정화되었다. 부데소니드를 8주에서 6 ㎎/일로 감소시키고; 3 ㎎/일로 감소시켰으며; 12 주에서는 사용을 중단하였다. 이 환자는 6주까지 매우 제한된 음식을 소비할 수 있었다. 10주에서는 "무자극", 낮은 잔여물 음식으로 12주에서는 "정상적" 음식이 제공되었다. 14주에서 완전히 회복된 것으로 진단되었다.
환자 ＃2 (부데소니드 + 오메가-3)의 경우에는 CDAI가 450으로부터 2주 후에는 220; 4주 후에는 170으로 하강하였고; 6주까지 120으로 안정화되었다. 6주까지는 "무자극", 낮은 잔여물 음식으로 8-9주까지는 "정상적" 음식이 제공되었다. 10주에서 완전히 회복된 것으로 진단되었다.
실험예 2
지난 10개월 동안 회복단계에 있는 CD를 갖는 두 환자를 스크리닝하고 회귀의 위험이 크다는 것을 확인하였다. 이와 같은 사실은 염증의 생화학적 마커, C-반응성 단백질 (CRP), 알파-1 산 당단백질 및 적혈구 침전 속도 (ESR)의 증가에 기초하여 진단한 것이다. 환자 ＃1은 부데소니드, 2 ㎎/일, BID의 "예방적" 투여량을 초기에 투여 받았다. 환자 ＃2는 부데소니드 1.0 ㎎/일의 매일 투여량; 오메가-3 3.0 ㎎/일의 투여량; 및 토코페롤 75 IU/일의 투여량의 제형으로 초기에 투여받았다. 상기 두 환자는 관절염 및 결막염을 포함하는 장외 (전신성)의 증상을 또한 나타내었다. 환자와 의사 모두 처방의 내용을 알지 못했다. 각각의 제형은 회귀가 발생할 때까지, 또는 1년 동안 계속하여 투여되었다.
환자 ＃1 (부데소니드)의 경우에는 염증 마커의 값이 2개월에서 증가되었고, 4개월에서는 더욱 증가되었다. 4개월 후에 혈액 시료를 분석하였고, GIT 염증의 임상적 증상이 더욱 악화되었으며, 5 개월에 도달하기 전제 완전한 회귀가 이루어졌음을 진단할 수 있었다. 환자는 안정화를 위해 입원하였고, 부데소니드+오메가-3를 함유하는 제제를 투여받았고; 8주에서 회복으로 들어갔다. 환자의 전신성 증상은 변화가 없었다.
환자 ＃2의 경우에는 2개월에서 안정된 생화학적 위엄 요인을 보였고, 4개월에서 현저한 저하가 있었으며, 6 개월에서 완전한 정상적인 값을 보였다. 12개월에서 처리를 중단했을 때 환자는 회귀되지 않았다. 환자의 전신성 증상은 6개월 이하에서 상당히 개선되었다. 이 시점에서 환자에게 부데소니드 투여를 중단하였고, 이후 오메가-3의 상업적 제품을 계속하여 섭취하도록 하였다.

Claims (37)

  1. 항염증 의약 그리고 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9 고도불포화 지방산, 또는 이의 유도체의 유효량을 이를 필요로 하는 동물에게 투여하는 단계를 포함하는 동물의 위장관 염증 및/또는 전신성 또는 국부성 염증의 치료방법.
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 항염증 의약은 스테로이드임을 특징으로 하는 동물의 위장관 염증 및/또는 전신성 또는 국부성 염증의 치료방법.
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 의약은 비스테로이드성 항염증 의약임을 특징으로 하는 동물의 위장관 염증 및/또는 전신성 또는 국부성 염증의 치료방법.
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 방법은 약리학적 활성 항산화제를 추가적으로 투여하는 단계를 포함함을 특징으로 하는 동물의 위장관 염증 및/또는 전신성 또는 국부성 염증의 치료방법.
  5. 제 4 항에 있어서, 상기 항산화제는 토코페롤임을 특징으로 하는 동물의 위장관 염증 및/또는 전신성 또는 국부성 염증의 치료방법.
  6. 제 5 항에 있어서, 상기 토코페롤은 알파- 및 감마-이성질체의 혼합물임을 특징으로 하는 동물의 위장관 염증 및/또는 전신성 또는 국부성 염증의 치료방법.
  7. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9 고도불포화 지방산, 또는 이의 유도체의 1일 투여량은 1일당 0.1 내지 30.0 g임을 특징으로 하는 동물의 위장관 염증 및/또는 전신성 또는 국부성 염증의 치료방법.
  8. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9 고도불포화 지방산은 트리-, 디- 또는 모노-글리세리드, 메틸/에틸 에스테르, 유리 지방산 또는 다른 생적합성 형태로 존재함을 특징으로 하는 동물의 위장관 염증 및/또는 전신성 또는 국부성 염증의 치료방법.
  9. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 투여는 최소 2 주 동안 매일 실시되고, 그런 다음 매일 또는 이틀에 한번씩 치료가 연속됨을 특징으로 하는 동물의 위장관 염증 및/또는 전신성 또는 국부성 염증의 치료방법.
  10. 제 1 항 또는 제 4 항에 있어서, 상기 치료는 최소 2 주 동안 이틀에 한번씩 실시되고, 그런 다음 매일 또는 이틀에 한번씩 치료가 연속됨을 특징으로 하는 동물의 위장관 염증 및/또는 전신성 또는 국부성 염증의 치료방법.
  11. 제 9 항에 있어서, 상기 처음 2 주 후에 투여가 매일 또는 이틀에 한번씩 실시되고, 환자의 증상이 감소함에 따라 항염증 의약의 양은 점진적으로 감소되고 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9 고도불포화 지방산 및 항산화제의 양은 실질적으로 일정하게 유지됨을 특징으로 하는 동물의 위장관 염증 및/또는 전신성 또는 국부성 염증의 치료방법.
  12. 제 9 항에 있어서, 상기 처음 2 주 후에 투여가 매일 또는 이틀에 한번씩 실시되고, 환자 증상의 변화에 따라 항염증 의약 및 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9 고도불포화 지방산 및 항산화제의 양은 비례적으로 감소 또는 증가됨을 특징으로 하는 동물의 위장관 염증 및/또는 전신성 또는 국부성 염증의 치료방법.
  13. 제 1 항에 있어서, 상기 의약 및 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9 고도불포화 지방산은 동시에 투여됨을 특징으로 하는 동물의 위장관 염증 및/또는 전신성 또는 국부성 염증의 치료방법.
  14. 제 4 항에 있어서, 상기 의약, 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9 고도불포화 지방산 및 항산화제는 동시에 투여됨을 특징으로 하는 동물의 위장관 염증 및/또는 전신성 또는 국부성 염증의 치료방법.
  15. 제 4 항에 있어서, 상기 의약, 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9 고도불포화 지방산 및 항산화제는 분리되어 투여됨을 특징으로 하는 동물의 위장관 염증 및/또는 전신성 또는 국부성 염증의 치료방법.
  16. 제 4 항에 있어서, 상기 의약, 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9 고도불포화 지방산 및 항산화제는 순차적으로 투여됨을 특징으로 하는 동물의 위장관 염증 및/또는 전신성 또는 국부성 염증의 치료방법.
  17. 부데소니드, 또는 이의 프로드러그 또는 유도체, 및 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9 고도불포화 지방산, 또는 이의 유도체의 지질원으로 필수적으로 구성되어 있고, 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체, 다른 필수 및 비필수 오일, 희석제, 점성 변형제, 안정화제, 및 침식성 또는 연하성 매트릭스, 및 투과 개선제를 포함하는 포유동물의 염증 상태의 치료를 위한 약학적 조성물.
  18. 제 17 항에 있어서, 상기 조성물은 약리학적 활성 항산화제를 추가적으로 포함함을 특징으로 하는 포유동물의 염증 상태의 치료를 위한 약학적 조성물.
  19. 제 18 항에 있어서, 상기 항산화제는 토코페롤임을 특징으로 하는 포유동물의 염증 상태의 치료를 위한 약학적 조성물.
  20. 제 19 항에 있어서, 상기 토코페롤은 알파- 및 감마-이성질체의 혼합물임을 특징으로 하는 포유동물의 염증 상태의 치료를 위한 약학적 조성물.
  21. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 상기 지질원은 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9 고도불포화 지방산을 포함하는 최소 50%의 지질 성분을 갖는 정제된 오일임을 특징으로 하는 포유동물의 염증 상태의 치료를 위한 약학적 조성물.
  22. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 상기 오메가-3, 오메가-6, 및 오메가-9 고도불포화 지방산 또는 이의 유도체는 트리-, 디- 또는 모노-글리세리드, 메틸/에틸 에스테르, 유리 지방산, 또는 다른 생적합성 형태로 존재함을 특징으로 하는 포유동물의 염증 상태의 치료를 위한 약학적 조성물.
  23. 제 22 항에 있어서, 상기 조성물은 높은 점도를 갖으며, 완전히 용해된 부데소니드, 또는 이의 프로드러그 또는 유도체를 함유함을 특징으로 하는 포유동물의 염증 상태의 치료를 위한 약학적 조성물.
  24. 제 22 항에 있어서, 상기 조성물은 낮은 점도를 갖으며, 완전히 용해된 부데소니드, 또는 이의 프로드러그 또는 유도체를 함유함을 특징으로 하는 포유동물의 염증 상태의 치료를 위한 약학적 조성물.
  25. 제 22 항에 있어서, 상기 조성물은 높은 점도를 갖으며, 완전히 현탁된 부데소니드, 또는 이의 프로드러그 또는 유도체를 함유함을 특징으로 하는 포유동물의 염증 상태의 치료를 위한 약학적 조성물.
  26. 제 22 항에 있어서, 상기 조성물은 낮은 점도를 갖으며, 완전히 현탁된 부데소니드, 또는 이의 프로드러그 또는 유도체를 함유함을 특징으로 하는 포유동물의 염증 상태의 치료를 위한 약학적 조성물.
  27. 제 22 항에 있어서, 상기 조성물은 높은 점도를 갖으며, 부분적으로 현탁된 부데소니드, 또는 이의 프로드러그 또는 유도체를 함유함을 특징으로 하는 포유동물의 염증 상태의 치료를 위한 약학적 조성물.
  28. 제 22 항에 있어서, 상기 조성물은 낮은 점도를 갖으며, 부분적으로 현탁된 부데소니드, 또는 이의 프로드러그 또는 유도체를 함유함을 특징으로 하는 포유동물의 염증 상태의 치료를 위한 약학적 조성물.
  29. 제 17 항 또는 제 18 항에 있어서, 상기 조성물은 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9 고도불포화 지방산, 또는 이의 유도체를 1일당 0.1 내지 30.0 g으로 제공함을 특징으로 하는 포유동물의 염증 상태의 치료를 위한 약학적 조성물.
  30. 부데소니드, 또는 이의 프로드러그 또는 유도체의 유효량, 및 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9 고도불포화 지방산의 고도로 정제된 오일원 및 항산화제로 필수적으로 구성되어 있고, 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 점성 변형제, 안정화제, 및 침식성 또는 연하성 매트릭스를 포함하는 위장관의 염증 상태의 치료를 위한 경구 투여용 또는 장 투여용 약학적 조성물.
  31. 부데소니드, 또는 이의 프로드러그 또는 유도체의 유효량, 및 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9 고도불포화 지방산의 고도로 정제된 오일원 및 항산화제로 필수적으로 구성되어 있고, 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 점성 변형제, 안정화제, 및 침식성 또는 연하성 매트릭스 및 투과 개선제를 포함하는 전신성 또는 국부성 염증 상태의 치료를 위한 경구 투여용 약학적 조성물.
  32. 제 30 항 또는 제 31 항에 있어서, 상기 조성물은 의약의 약 55%를 근위의 소장으로 방출 및/또는 운반하기 위하여 캡슐화 및 장용제피화 되어 있음을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  33. 제 30 항에 있어서, 상기 조성물은 의약의 약 25%를 원위의 소장으로 방출 및/또는 운반하기 위하여 캡슐화 및 장용제피화 되어 있음을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  34. 제 30 항에 있어서, 상기 조성물은 의약의 약 25%를 상행 결장 또는 횡행 결장으로 방출 및/또는 운반하기 위하여 캡슐화 및 장용제피화 되어 있음을 특징으로 하는 약학적 조성물.
  35. 부데소니드, 또는 이의 프로드러그 또는 유도체의 유효량, 및 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9 고도불포화 지방산 및 항산화제로 필수적으로 구성되어 있고, 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 점성 변형제, 안정화제, 및 침식성 매트릭스 및 투과 개선제를 포함하는 전신성 또는 국부성 염증 상태의 치료를 위한 국소 투여용 약학적 조성물.
  36. 스테로이드성 또는 비스테로이드성 항염증 의약 및 오메가-3 및/또는 오메가-6 및/또는 오메가-9 고도불포화 지방산 또는 이의 유도체로 필수적으로 구성되어 있고, 선택적으로 약학적으로 허용되는 담체, 희석제, 점성 변형제, 안정화제, 및 침식성 또는 연하성 매트릭스, 및 투과 개선제를 포함하는 포유동물의 염증 상태의 치료를 위한 약학적 조성물.
  37. 제 35 항 또는 제 36 항에 있어서, 상기 조성물은 약리학적 활성 항산화제를 추가적으로 포함함을 특징으로 하는 약학적 조성물.
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