CN1168104A - 皮肤炎治疗剂 - Google Patents

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CN1168104A
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acid
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dermatitis
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米田晶子
北岛秀明
角田健司
长谷川和夫
石井贵子
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Taisho Pharmaceutical Co Ltd
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Abstract

一种皮肤炎治疗剂，含有(A)锌化合物及(B)从多价不饱和脂肪酸及其酯组成的组中选出的一种或二种以上的化合物作为有效成分，对于肠性肢端皮肤炎及呈现类似皮肤症状的脂溢性皮炎、寻常性干癣、水疱性疾病、皮肤搔痒症或伴有因外伤、烫伤、冻伤引起的锌缺乏的症状极为有效。

Description

皮肤炎治疗剂
技术领域
本发明涉及皮肤炎治疗剂。
背景技术
在人体的全部组织及体液中都含有锌(Zn)，是含量仅次于铁的微量元素。
锌的生理作用有促进生长、骨骼的发育、皮肤及其附属器官新陈代谢的活化、维持生殖机能、维持味觉和嗅觉、影响精神和行动、增强免疫机能等。
作为劣性遗传疾病而广为人知的肠性肢端皮肤炎的主要特征是有特点的皮疹，已经清楚地知道这种病是由于锌缺乏而引起的。另外，有报告报导在长期进行不含锌的静脉营养输液时出现和肠性肢端皮肤炎同样的症状。另外，还有报告报导，在患肠性肢端皮肤炎有同样症状的脂溢性皮炎、寻常性干癣、水疱性疾病、皮肤搔痒症等皮肤疾病时，血中锌含量降低，因外伤、烫伤、冻伤也会引起血中锌含量降低，由此可以确认上述这些疾病在发病时会并发锌缺乏症。
另一方面，如果过量摄取锌，则会引起腹泻、胃溃疡、血浆HDL胆固醇降低等，在病情较重的情况下会引起脱水症状。
另外，亚油酸、γ-亚麻酸、二十碳五烯酸(EPA)、二十二碳六烯酸(DHA)、花生油烯酸(Ara)和二十碳三烯〔8，11，14〕酸(DGLA)等碳原子数16-22的脂肪酸，其中含有2个以上的双键，一般被称为多价不饱和脂肪酸，是构成细胞膜的主要成分，另外还与膜的流动性的调节等有关。此外还具有降血脂、抗炎作用及抗血栓作用。
另外，作为具有免疫系统、循环系统、激素分泌系统调节功能的前列腺素(PG)类的前体也很重要。
有报告报导亚油酸除具有皮肤保水作用外，还具有降低血中胆固醇作用和抗癌作用等因为过量摄取含有较多饱和脂肪酸的动物性脂肪而导致的成人病的预防效果。
有报告报导γ-亚麻酸具有比亚油酸更强的降低血中胆固醇作用和抗过敏作用，以及对特异性皮肤炎的效果、对由酒精导致的脂肪肝的抑制、减轻生理疼痛等。
有报告报导EPA具有抗血栓作用、降血脂作用、降血压作用、抗炎作用、抗过敏作用等许多生理功能。
有报告报导DHA具有改善视力降低作用、提高记忆学习能力效果，是母乳中含有的对大脑发育所必须的成分，与大脑神经系统的生理机能有关。
有报告报导Ara具有必须脂肪酸作用、抑制皮肤干癣作用、保护胃壁作用、降低血中胆固醇作用、预防脂肪肝等保护肝脏作用、在胎儿的身体和大脑的发育中的重要性等生理作用。
作为DGLA的生理作用，有报告报导其具有和γ-亚麻酸同样的作用、作为PG1系列前体的作用、抗血栓作用、降血压作用、抗运动障碍作用等生理作用。
发明公开
本发明人等通过组合使用锌化合物和多价不饱和脂肪酸及其酯类，发现可以用更少的锌的给药量来改善因为锌缺乏而引起的皮肤炎，从而完成了本发明。
本发明的目的在于提供一种有效的皮肤炎治疗剂，该皮肤炎治疗剂对于肠性肢端皮肤炎及呈现类似皮肤症状的脂溢性皮炎、寻常性干癣、水疱性疾病、皮肤搔痒症或伴随有由外伤、烫伤、冻伤引起的锌缺乏的症状有效。
本发明的皮肤炎治疗剂的特征在于含有下列(A)及(B)作为有效成分：其中(A)为锌化合物；(B)为由多价不饱和脂肪酸及其酯类组成的组中选出的一种或二种以上的化合物(以下称为多价不饱和脂肪酸类)。
在本发明中，锌化合物是指锌的有机酸盐或无机酸盐，具体有硫酸锌、葡糖酸锌、氯化锌、氧化锌等。其有效投与量按锌含量计为，健康成人每日1-50mg，优选5-20mg。
多价不饱和脂肪酸是指碳原子数16-22的分子内含有2个以上双键的脂肪酸，优选亚油酸、γ-亚麻酸、EPA、DHA、Ara、DGLA。更优选EPA、DHA。多价不饱和脂肪酸酯例如有三酰基甘油酯、乙基酯等。对于健康成人，亚油酸的每日投与量为100mg-35g，优选300mg-20g。γ-亚麻酸的有效投与量为30mg-20g，优选50mg-10g。其他的多价不饱和脂肪酸类的有效投与量分别为5-500mg，优选20-250mg。
本发明中的锌含量及多价不饱和脂肪酸的重量配合比为1∶20-1∶1000，优选1∶20-1∶200。
作为本发明的有效成分的锌化合物及多价不饱和脂肪酸类可以直接使用，也可以根据需要与其他公知的添加剂如表面活性剂、湿润剂、抗氧化剂、着色剂、矫味矫臭剂等混合后利用常法制成胶囊剂、溶液剂等口服制剂。
作为表面活性剂例如可以举出甘油、甘油单硬脂酸酯、甘油一酸酯、聚乙二醇硬化蓖麻油、聚环氧乙烷硬化蓖麻油、山梨糖醇酐、单硬脂酸酯、山梨糖醇酐单棕榈酸酯、山梨糖醇酐单月桂酸酯、聚氧化乙烯-聚氧化丙烯嵌段共聚物、聚山梨酸酯、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸丙酯、月桂基硫酸钠、聚乙二醇类、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂、硅铝酸镁等。
作为润湿剂例如可以举出己二酸二异丁酯、轻质液体石蜡、D-山梨糖醇、丙二醇等。
作为抗氧化剂例如可以举出二丁基羟基甲苯(BHT)、没食子酸丙酯、丁基羟基苯甲醚(BHA)、α-生育酚、柠檬酸等。
作为着色剂例如有焦油色素、氧化钛等。
作为矫味矫臭剂例如有檬檬酸、己二酸、抗坏血酸、薄荷醇、精制白糖等。
在制成溶液剂时，可以根据需要将其他的生理活性成分、矿物质、维生素、氨基酸、脏器提取物、激素、营养成分、香料、pH调节剂等混合，制成易口服的产品。
这些作为医药品所容许的添加物都是可以用于一般制剂的物质。产业上的利用可能性
本发明的皮肤炎治疗剂对于肠性肢端皮肤炎及呈现类似皮肤症状的脂溢性皮炎、寻常性干癣、水疱性疾病、皮肤搔痒症或伴有因外伤、烫伤、冻伤引起的锌缺乏的症状非常有效。
附图的简单说明
图1为用纵轴表示皮肤的炎症面积(cm2)、用横轴表示投药组的皮肤炎症的改善率的相关图。
图2为纵轴表示表皮锌量(ppm)、用横轴表示投药组的表皮锌量的增加率的相关图。
图3为用纵轴表示TEWL(经表皮水分损失量：g/m2·hr)、用横轴表示投药组的经表皮锌水分损失量的抑制率的相关图。
图4为用纵轴表示表皮锌浓度(ppm)、用横轴表示投药组的表皮锌浓度的增加率的相关图。
图5为用纵轴表示神经酰胺中的亚油酸量(％)、用横轴表示投药组的亚油酸的增加率的相关图。
实施发明的最佳形态
以下举出实施例和比较例更具体地说明本发明。
实施例1
(处方例)
葡糖酸锌(3水和物)          156.8mg
亚油酸                     15g
γ-亚麻酸                  5g
上述药剂和甘油一酸酯、聚乙二醇硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂中的任一种或它们的混合物10-20g、乙醇5ml并添加蒸馏水至总量为100ml，用搅拌机混合后，用均化器以200kg/cm3乳化成100ml溶液剂。
实施例2
(处方例)
硫酸锌(7水和物)              88.5mg
亚油酸                       15g
上述药剂和甘油一酸酯、聚乙二醇硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂中的任一种或它们的混合物5-15g、乙醇3ml并添加蒸馏水至总量为100ml，用搅拌机混合后，用均化器以200kg/cm3乳化成100ml溶液剂。
实施例3
(处方例)
葡糖酸锌(3水和物)            156.8mg
生物-γ-亚麻酸油             30g
(含有亚油酸9.3g、γ-亚麻酸1.5g)
上述药剂和甘油一酸酯、聚乙二醇硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂中的任一种或它们的混合物10-30g、乙醇5ml并添加蒸馏水至总量为100ml，用搅拌机混合后，用均化器以200kg/cm3乳化成100ml溶液剂。
实施例4
(处方例)
硫酸锌(7水和物)              88.5mg
生物-γ-亚麻酸油             20g
上述药剂和甘油一酸酯、聚乙二醇硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂中的任一种或它们的混合物5-20g、乙醇5ml并添加蒸馏水至总量为100ml，用搅拌机混合后，用均化器以200kg/cm3乳化成100ml溶液剂。
实施例5
(处方例)
葡糖酸锌(3水和物)         156.8mg
玉米油                    20g
(含有亚油酸7.0g)
上述药剂和甘油一酸酯、聚乙二醇硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂中的任一种或它们的混合物5-20g、乙醇5ml并添加蒸馏水至总量为100ml，用搅拌机混合后，用均化器以200kg/cm3乳化成100ml溶液剂。
实施例6
(处方例)
硫酸锌(7水和物)           88.5mg
松果油                    20g
(含有亚油酸5.7g)
上述药剂和甘油一酸酯、聚乙二醇硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂中的任一种或它们的混合物5-20g、乙醇5ml并添加蒸馏水至总量为100ml，用搅拌机混合后，用均化器以200kg/cm3乳化成100ml溶液剂。
实施例7
(处方例)
葡糖酸锌(3水和物)         156.8mg
月见草油                  20g
(含有亚油酸8.6g、γ-亚麻酸2.1g)
上述药剂和甘油一酸酯、聚乙二醇硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂中的任一种或它们的混合物5-20g、乙醇5ml并添加蒸馏水至总量为100ml，用搅拌机混合后，用均化器以200kg/cm3乳化成100ml溶液剂。
实施例8
(处方例)
硫酸锌(7水和物)           88.5mg
紫苏子油                  20g
(含有亚油酸5.7g)
将上述药剂和甘油一酸酯、聚乙二醇硬化蓖麻油、蔗糖脂肪酸酯、卵磷脂中的任一种或它们的混合物5-20g、乙醇5ml并添加蒸馏水至总量为100ml，用搅拌机混合后，用均化器以200kg/cm3乳化成100ml溶液剂。
实施例9
(处方例)7cap中
氧化锌                   25mg
γ-亚麻酸                5000mg
硅铝酸镁                 327mg
聚山梨酸酯60             227mg
丙二醇                   26mg
称量上述各成分并混合均匀后，将得到的混合物充填入软胶囊或柔性胶囊中，每个胶囊中充填560mg，制得7粒胶囊剂。
实施例10
(处方例)10cap中
氧化锌                   18.8mg
亚油酸                   5000mg
γ-亚麻酸                1500mg
硅铝酸镁                 427mg
聚山梨酸酯60             300mg
丙二醇                   38mg
称量上述各成分并混合均匀后，将得到的混合物充填入软胶囊或柔性胶囊中，每个胶囊中充填560mg，制得10粒胶囊剂。
实施例11
(处方例)14cap中
氧化锌                         6.3mg
亚油酸                         5000mg
γ-亚麻酸                      1500mg
维生素B2                       24mg
维生素B6                       100mg
烟酰胺                         60mg
维生素C                        180mg
硅铝酸镁                       470mg
聚山梨酸酯60                   330mg
丙二醇                         42mg
小麦胚芽油                     127.5mg
称量上述各成分并混合均匀后，将得到的混合物充填入软胶囊或柔性胶囊中，每个胶囊中充填560mg，制得14粒胶囊剂。
实施例12
(处方例)11cap中
氧化锌                         6.3mg
亚油酸                         5000mg
维生素B2                       24mg
维生素B6                       100mg
烟酰胺                         60mg
维生素C                        180mg
硅铝酸镁                       370mg
聚山梨酸酯60                   260mg
丙二醇                         33mg
小麦胚芽油                     128mg
称量上述各成分并混合均匀后，将得到的混合物充填入软胶囊或柔性胶囊中，每个胶囊中充填560mg，制得11粒胶囊剂。
实施例13
(处方例)4cap中
氧化锌                        6.3mg
γ-亚麻酸                     1500mg
维生素B2                      24mg
维生素B6                      100mg
烟酰胺                        60mg
维生素C钙                     180mg
硅铝酸镁                      135mg
聚山梨酸酯60                  95mg
丙二醇                        12mg
小麦胚芽油                    129mg
称量上述各成分并混合均匀后，将得到的混合物充填入软胶囊或柔性胶囊中，每个胶囊中充填560mg，制得4粒胶囊剂。
实施例14
(处方例)20cap中
氧化锌                        6.3mg
亚油酸                        5000mg
γ-亚麻酸                     1500mg
维生素B2                      24mg
维生素B6                      100mg
生物素                        0.5mg
泛酸                          30mg
薏拟仁                        3000mg
烟酰胺                        60mg
维生素C                       180mg
硅铝酸镁                      130mg
聚山梨酸酯60                       95mg
丙二醇                             12mg
小麦胚芽油                         129mg
称量上述各成分并混合均匀后，将得到的混合物充填入软胶囊或柔性胶囊中，每个胶囊中充填560mg，制得20粒胶囊剂。
实施例15
(处方例)19cap中
氧化锌                             6.3mg
亚油酸                             5000mg
γ-亚麻酸                          1500mg
富马酸亚铁                         15.2mg
碳酸镁                             200mg
薏拟仁                             2000mg
牛磺酸                             500mg
蜂王胶                             100mg
维生素B2                           2.5mg
维生素B6                           5mg
无水咖啡因                         50mg
硅铝酸镁                           670mg
聚山梨酸酯60                       470mg
丙二醇                             60mg
小麦胚芽油                         127.5mg
称量上述各成分并混合均匀后，将得到的混合物充填入软胶囊或柔性胶囊中，每个胶囊中充填560mg，制得19粒胶囊剂。
实施例16
(处方例)
葡糖酸锌(3水和物)                  1.57g
油成分*                    60.0g
蔗糖脂肪酸酯                4.8g
甘油单硬脂酸酯              7.2g
甘油                        18.0g
乙醇                        20.0g
精制白糖                    100.0g
对羟基苯甲酸丁酯            0.1g
精制水                      补足至总量1000ml
*含有DHA5g、EPA5g、DGLA5g、Ara5g的中性脂质。
在精制水500ml中加入对羟基苯甲酸丁酯0.1g，加热溶解，加入精制白糖100g搅拌均匀。冷却后加入葡糖酸锌1.45g，用pH调节剂调节pH为4.7。再加入蔗糖脂肪酸酯4.8g、甘油单硬脂酸酯7.2g、甘油18.0g、乙醇20.0g、油成分60.0g，加温，搅拌均匀，冷却后加入100ml精制水，用高压均化器搅拌均匀后加入调节好的乳化组合物，用高压均化器均化，加入精制水得到1000ml溶液剂。
实施例17
(处方例)
硫酸锌(7水和物)             88.5mg
DHA                         500mg
硅铝酸镁                    65mg
聚山梨酸酯60                45mg
丙二醇                      5mg
称量上述各成分并混合均匀后，将得到的混合物均等地充填入软胶囊或柔性胶囊中，每个胶囊中充填400mg，制得胶囊剂2粒。
实施例18
(处方例)
葡糖酸锌(3水和物)           156.8mg
Ara                         500mg
硅铝酸镁                            65mg
聚山梨酸酯60                        45mg
丙二醇                              5mg
称量上述各成分并混合均匀后，将得到的混合物均等地充填入软胶囊或柔性胶囊中，每个胶囊中充填400mg，制得胶囊剂2粒。
实施例19
(处方例)
葡糖酸锌(3水和物)                   156.8mg
DGLA                                500mg
硅铝酸镁                            65mg
聚山梨酸酯60                        45mg
丙二醇                              5mg
称量上述各成分并混合均匀后，将得到的混合物均等地充填入软胶囊或柔性胶囊中，每个胶囊中充填400mg，制得胶囊剂2粒。
实施例20
(处方例)
硫酸锌(7水和物)                     22.1mg
DHA                                 400mg
EPA                                 400
硅铝酸镁                            65mg
聚山梨酸酯60                        45mg
丙二醇                              5mg
称量上述各成分并混合均匀后，将得到的混合物均等地充填入软胶囊或柔性胶囊中，每个胶囊中充填350mg，制得胶囊剂3粒。
实施例21
(处方例)
硫酸锌(7水和物)                     22.1mg
Ara                                 400mg
DGLA                      400mg
硅铝酸镁                  65mg
聚山梨酸酯60              45mg
丙二醇                    5mg
称量上述各成分并混合均匀后，将得到的混合物均等地充填入软胶囊或柔性胶囊中，每个胶囊中充填350mg，制得胶囊剂3粒。
实施例22
(处方例)
葡糖酸锌(3水和物)         39.2mg
DHA                       250mg
EPA                       250mg
Ara                       250mg
DGLA                      250mg
维生素B2                  24mg
维生素B6                  100mg
烟酰胺                    60mg
维生素C                   180mg
硅铝酸镁                  130mg
聚山梨酸酯60              90mg
丙二醇                    10mg
称量上述各成分并混合均匀后，将得到的混合物均等地充填入软胶囊或柔性胶囊中，每个胶囊中充填350mg，制得胶囊剂5粒。
实施例23
(处方例)
硫酸锌(7水和物)           22.1mg
DHA                       250mg
EPA                       250mg
维生素B2                  24mg
维生素B6                  100mg
烟酰胺                    60mg
维生素C钙                 180mg
硅铝酸镁                  98mg
聚山梨酸酯60              68mg
丙二醇                    8mg
称量上述各成分并混合均匀后，将得到的混合物均等地充填入软胶囊或柔性胶囊中，每个胶囊中充填350mg，制得胶囊剂3粒。
实施例24
(处方例)
葡糖酸锌(3水和物)         39.2mg
Ara                       250mg
DGLA                      250mg
维生素B2                  24mg
维生素B6                  100mg
烟酰胺                    60mg
维生素C钙                 180mg
硅铝酸镁                  98mg
聚山梨酸酯60              68mg
丙二醇                    8mg
称量上述各成分并混合均匀后，将得到的混合物均等地充填入软胶囊或柔性胶囊中，每个胶囊中充填400mg，制得胶囊剂3粒。
实施例25
(处方例)
硫酸锌(7水和物)           0.44g
油成分*                  30.0g
维生素B2                  0.24g
维生素B6                  1.0g
生物素                    5.0mg
泛酸                       0.30g
薏拟仁                     20.0g
烟酰胺                     0.6g
维生素C                    1.8g
蔗糖脂肪酸酯               2.4g
甘油单硬脂酸酯             3.6g
甘油                       9.0g
乙醇                       10.0g
精制白糖                   100.0g
对羟基苯甲酸丁酯           0.1g
pH调节剂                   适量
香料                       微量
精制水                     补足至总量1000ml
*含有DHA5g、EPA5g的中性脂质。
在精制水500ml中加入对羟基苯甲酸丁酯0.1g，加热溶解，加入精制白糖100g搅拌均匀。冷却后加入硫酸锌0.44g，用pH调节剂调节pH为4.7。再加入蔗糖脂肪酸酯2.4g、甘油单硬脂酸酯3.6g、甘油9.0g、乙醇10.0g、油成分30.0g，加温，搅拌均匀，冷却后加入100ml精制水，用高压均化器搅拌均匀后加入调节好的乳化组合物，用高压均化器均化，加入精制水得到1000ml溶液剂。
实施例26
(处方例)
葡糖酸锌(3水和物)          0.39g
油成分*                   30.0g
柠檬酸铁铵                 0.3g
天冬氨酸镁                 5.95g
薏拟仁                     20.0g
牛磺酸                     5.0g
蜂王胶                     1.0g
维生素B2                   25.0mg
维生素B6                   50.0mg
无水咖啡因                 0.5g
蔗糖脂肪酸酯               2.4g
甘油单硬脂酸酯             3.6g
甘油                       9.0g
乙醇                       10.0g
精制白糖                   100.0g
对羟基苯甲酸丁酯           0.1g
pH调节剂                   适量
香料                       微量
精制水                     补足至总量1000ml
*含有DGLA5g、Ara5g的中性脂质。
在精制水500ml中加入对羟基苯甲酸丁酯0.1g，加热溶解，加入精制白糖100g搅拌均匀。冷却后加入葡糖酸锌0.39g，用pH调节剂调节pH为4.7。再加入蔗糖脂肪酸酯2.4g、甘油单硬脂酸酯3.6g、甘油9.0g、乙醇10.0g、油成分30.0g，加温，搅拌均匀，冷却后加入100ml精制水，用高压均化器搅拌均匀后加入调节好的乳化组合物，用高压均化器均化，加入精制水得到1000ml溶液剂。
实施例27
(处方例)
氧化锌                     6.3mg
DHA                        500mg
硅铝酸镁                   65mg
聚山梨酸酯60               45mg
丙二醇                     5mg
称量上述各成分并混合均匀后，将得到的混合物均等地充填入软胶囊或柔性胶囊中，每个胶囊中充填400mg，制得胶囊剂2粒。
试验例1
(实验材料)
①将4周龄的雄性无毛大白鼠分成5组，用锌浓度为3.5ppm的实验食品饲育4周。
之后，再用分别含有10％的月见草油、紫苏油、生物γ-亚麻酸油、松果油、玉米油和锌浓度4.5ppm的实验食品饲育4周，观察皮肤症状。
对照组1用锌浓度为3.5ppm的实验食品饲育4周后，用不含有亚油酸、γ-亚麻酸及其酯类作为有效成分但含有棕榈油和锌浓度4.5ppm的实验食品饲育8周，观察皮肤症状。
②对照组2给与的锌浓度为20ppm，不给与油，饲育4周，观察皮肤状态。
(实验方法)
①皮肤状态的观察
实验饲育后，在大白鼠背部贴一薄膜，形成炎症部分后，测定炎症部分的重量，换算成炎症面积。
②必须脂肪酸的定量
在0.5ml血浆中加入1.5ml的冰冷的2M KCl/0.1M EDTA水溶液。再加入甲醇5ml、氯仿2.5ml，用涡轮搅拌机混合2分钟。之后，以3000rpm离心10分钟，分离成2层，将下层的氯仿层依次用2M KCl、水洗涤后，将离心后的氯仿层在35℃、氮气流条件下浓缩干固后，立即加入氯仿20μl(含有0.01BHT)，在-20℃下保存。用气相色谱法进行分析。使用的柱是J&W制的Megabore柱DB-23。
③皮肤锌浓度的定量
在脱盐后的特氟隆坩锅中精密称取大约20mg表皮，然后在1ml的浓硝酸中、100℃下，进行4小时的酸加压分解，制成测定样品。使用原子吸光光度计(日立8100)，采用火焰法进行金属定量分析。
(结果)
实验结果如表1、表2及图1、图2所示。
                                                                  表1
    脂肪酸     紫苏油    月见草油     松果油 生物γ-亚麻酸油     玉米油    对照组1    对照组2
    亚油酸(18∶2ω6)     28.4     43.06     28.44     30.92     35.10      -      -
    γ-亚麻酸(18∶3ω6) -     10.42 -     5.09      -      -      -
    α-亚麻酸(18∶3ω3)     19.70     7.68     7.68     7.68     9.60      -      -
  炎症面积cm2     18.2     17.9     2.6     2.1     0.9     15.0     0.9
  Zn投与量                                   3.5ppm      4周      (前半)4.5ppm      4周      (后半)     20ppm(8周)
                表2
     脂  肪  酸     皮肤锌量(ppm)
  紫苏油   56.8±11.4
  月见草油   60.6±1.3
  松果油   72.3±6.3
  生物γ-亚麻酸油   89.7±13.9
  玉米油   98.5±11.4
  对照组1   59.3±2.1
  对照组2   91.3±10.2
另外，对照组1、2与表1的对照组相同。
对于给以锌缺乏食品(Zn 3.5ppm)4周使其诱发皮肤疾病的大白鼠，投与低锌食品(Zn 4.5ppm)和5种脂肪酸组成的不同的油，结果发现，给以含有亚油酸26.5-52.8％、γ-亚麻酸5.0-7.6％的生物γ-亚麻酸与对照组1(低锌食品、棕榄油)相比，改善了皮肤的炎症。
另外，不含有γ-亚麻酸但含有26.5-52.8％的亚油酸的松果油、玉米油与对照组1相比，改善了皮肤的炎症。另外，对于玉米油来说与对照组2(Zn 20ppm)的改善效果相同。
另外，含有亚油酸26.7-52.8％但含有γ-亚油酸超过8％的月见草油与对照组1相比，未见有皮肤炎症的改善。含有亚油酸在范围内但含有多量α-亚麻酸的紫苏油与对照组1相比，未见有皮肤炎症的改善。
另外，在皮肤的锌浓度定量中，发现炎症面积越小，改善倾向越明显，得到皮肤的锌浓度高的倾向。
试验例2
(实验材料)
①将4周龄无毛大白鼠分成2组，其中1组给以含有锌浓度3.5ppm和DHA(2.72mg/100mg食饵)的实验食品，另1组给以含有EPA(2.56mg/100mg食饵)的实验食品，饲育4周，观察皮肤症状。
②对照组1用含有锌浓度3.5ppm和10％玉米油(不含EPA、DHA)的实验食品饲育4周，观察皮肤症状。
③对照组2用含有锌浓度20ppm和10％玉米油(不含EPA、DHA)的实验食品饲育4周，观察皮肤状态。
(实验方法)
①经表皮水分损失量(TEWL)
用阻抗仪(Impedance Meter)SKICON-200型(IBS社制)测定经表皮水分损失量。通过TEWL和视觉观察皮肤状态的恶化程度(确认为炎症部位的皮肤)的结果来判定粗糙皮肤的改善程度。
②皮肤锌浓度的定量
在脱盐后的特氟隆坩锅中精密量取大约20mg表皮，在1ml的浓硝酸中、100℃下酸加压分解4小时，制成测定样品。使用原子吸光光度计(日立8100)，采用火焰法进行金属定量分析。
③酰基神经酰胺中的亚油酸的定量
使用加热处理法分离表皮，利用Folch法萃取脂质，采用薄层色谱法分离神经酰胺。酰基神经酰胺中的脂肪酸(亚油酸)的量与角质层的水分保持能和屏蔽机能紧密相关，将其作为皮肤粗糙症状的指标来进行试验(B.B.A，834(1985)357-363，Elsevier)。
酰基神经酰胺中的脂肪酸的定量是在用甲醇/NaOH水解后再用盐酸甲醇进行甲基酯化后，利用气相色谱法进行的。
(实验结果)
实验结果如表3、表4、表5和图3、图4、图5所示。
                          表3
               TEWL平均值及皮肤粗糙改善效果
      试样 TEWL平均值(g/m2.hr)     改善率
  EPA(Zn：3.5ppm)DHA(Zn：3.5ppm)对照组1    (Zn：3.5ppm)对照组2    (Zn：20ppm)     13.0±5.017.2±15.427.5±9.82.5±1.1     25％(1/4)50％(2/4)0％(0/4)100％(4/4)
                         表4
                   表皮中锌浓度
    试样    表皮锌浓度(ppm)
EPA(Zn：3.5ppm)DHA(Zn：3.5ppm)对照组1    (Zn：3.5ppm)对照组2    (Zn：20ppm)     158.8±42.2166.1±20.9108.9±11.6198.0±23.5
                        表5
              神经酰胺中的亚油酸浓度
         试样    亚油酸浓度 (％)
EPA(Zn：3.5ppm)DHA(Zn：3.5ppm)对照组1    (Zn：3.5ppm)对照组2    (Zn：20ppm)     30.9±1.4839.3±2.1626.6±5.6036.3±2.68

Claims (3)

1.皮肤炎治疗剂，其特征在于含有(A)及(B)两种有效成分，其中(A)为锌化合物；
(B)为从多价不饱和脂肪酸及其酯组成的组中选出的一种或二种以上的化合物。
2.权利要求1中记载的皮肤炎治疗剂，其中多价不饱和脂肪酸是亚油酸、亚油酸酯、γ-亚麻酸、二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸、花生油烯酸或二十碳三烯〔8，11，14〕酸。
3.权利要求1中记载的皮肤炎治疗剂，其中多价不饱和脂肪酸是二十碳五烯酸或二十二碳六烯酸。
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