CN1148175C - L-苏糖酸钙预防、抑制和治疗骨质疏松和佝偻病的用途 - Google Patents

L-苏糖酸钙预防、抑制和治疗骨质疏松和佝偻病的用途 Download PDF

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Abstract

本发明为L-苏糖酸钙的用途。即用L-苏糖酸钙预防、抑制和治疗骨质疏松症和佝偻病的方法。

Description

L-苏糖酸钙预防、抑制和治疗 骨质疏松和佝偻病的用途
本发明涉及一种L-苏糖酸钙的用途。具体地说，本发明涉及L-苏糖酸钙预防、抑制和治疗骨质疏松症和佝偻病的用途。
骨质疏松症是一种常见的新陈代谢性的骨疾病。尽管它可能是许多疾病的继发病，但90％的骨质疏松症是原发性的。随年龄的增加(或妇女的绝经)骨矿物质和骨基质减少，骨组织显微结构发生变化，使骨的正常荷载功能发生变化，骨折危险明显增大，伴有周身骨骼疼痛和体态变化。
原发性骨质疏松的确切的病因至今仍不清楚，一般认为是多因素、多环节共同作用的结果。多数学者认为骨质疏松病的发生与增龄及激素水平下降，钙代谢障碍等诸多因素有关。对于妇女特别是绝经的妇女，许多学者认为其骨质疏松的发生与雌激素减少和钙代谢障碍有关。老年男性骨质疏松的发生也是由多种原因造成的。老年雄性激素与雌激素一样参与骨的代谢，对骨生成、骨量维持起重要作用；雄性激素的蛋白同化作用促使胶原合成，提供了钙磷的沉积部位；此外，老年男性甲状旁腺激素分泌增加，而使骨形成减少，骨吸收增加；老年男性肾功能减退(肾虚)，活化VD的羟基酶功能减弱，使肠钙吸收减少，导致负钙平衡及骨质丢失。已有许多采用不同的药理学试剂治疗骨质疏松的尝试，如采用雌激素。正因为骨质疏松症成因的复杂性，有事实表明有的方法如服用碳酸钙并不能十分有效来预防骨质疏松症(见Recker等人发表在Annals of Int.Med，1977，第87卷，第6期第649-655页的文章)。因此，人们盼望有一种更有效地预防和抑制骨质疏松的方法。
婴幼儿骨质软化或佝偻病的发生也是一种较普通的疾病，然而，目前发现仍有一些弊端。现有的钙制剂对于治疗骨质软化或佝偻病并不十分有效，如常用的碳酸钙，存在吸收率低、消耗大量胃酸、损伤胃粘膜等缺点。这些方法特别对于婴儿有更大的限制。因此，人们也一直希望能得到一种更有效地预防、抑制或治疗佝偻病的方法。
本发明的目的是提供一种L-苏糖酸钙的新用途，具体地说，本发明涉及L-苏糖酸钙在预防和抑制骨质疏松症、骨质软化和佝偻病功或治疗佝偻病中的用途。另一个目的是提供一种用来预防、抑制和治疗骨质疏松症和佝偻病的方法。
为了克服上述现有技术中的缺点，经过深入的实验和临床研究，本发明人发现服用L-苏糖酸钙产生了净骨质，增加了骨密度和骨的力学性能，达到预防、抑制或治疗骨质疏松症和佝偻病的目的。
图1是给药后不同时间的血钙浓度的增加值。
图2是给药后不同时间的血钙浓度的增加值(不同剂量)。
图3是犬给药后血钙浓度/时间变化曲线。
本发明所用的L-苏糖酸钙，为白色颗粒，几乎无味，能溶于水，不溶于醇，醚及氯仿，其分子式为C8H14O10Ca，化学结构式为：
Figure C9811545700041
其制备方法是：在水中加入一定量的L-抗坏血酸(Vc)，使L-抗坏血酸完全溶解后，搅拌下缓缓加入碳酸钙，在10～60℃下，向上述体系中慢慢滴加过氧化氢，在40～80℃内保温1～4小时后，再加入活性碳，过滤，滤液在30～90℃下浓缩，在室温下结晶，在50～100℃下干燥。
在所述L-苏糖酸钙的制备方法中，碳酸钙的加入要缓慢，以免突然产生大量的二氧化碳气体，带着体系中液体冲出容器外。
在L-苏糖酸钙制备方法中还可以包括将加入活性碳后过滤的滤饼，用80℃热水洗两次，洗液与滤液合并浓缩。该方法中工艺合理，简单易行，产率最高可达90％。且纯度高。具体实例可参见中国专利CN1143464。
本发明的L-苏糖酸钙也可以采用现有技术的已知方法来制备。
本发明的L-苏糖酸钙可以采用口服的方法；可以各种药物制剂如片剂，胶囊和药学可接受组合物的形式使用。
根据本发明的药物组合物，其含有一定量的L-苏糖酸钙作为活性成分，也可含有药学可接受的载体。这些药学可接受的载体可以是现有技术中广泛用于药物中的各种载体，如赋形剂。本发明的药物组合物可以按现有技术中已知的方法如混合、造粒、压片来制备。
本发明的L-苏糖酸钙药物组合物还可以包括各种药学使用的任选组分，如香味剂、着色剂、甜味剂等。本发明优选的L-苏糖酸钙药物组合物包括高达60，优选80，更优选90％的L-苏糖酸钙，其余为赋形剂和其它任选组分。
本发明的L-苏糖酸钙也可以添加剂如食品添加剂的形式加入食品中使用，如用作各种饮料的添加剂，面包或饼开等的固体食品添加剂和味精等调味品添加剂。
L-苏糖酸钙的使用量可以根据使用者的不同如成人或婴儿而变化。在各种应用中，L-苏糖酸钙的使用量对于成人(60公斤)为12克-0.5克/天，优选10.7克-2克/天，如3.6克/天，最优选7克-3克/天，如3克/天，以钙计如1.4克/天元素钙，0.9克/天元素钙，0.45克/天元素钙。对于婴幼儿，可以按其体重比例减少。
在本发明中，经过对L-苏糖酸钙在动物体内随时间变化的代谢规律，药代动力学参数以及尿钙排泄量的研究表明：L-苏糖酸钙在大鼠体内吸收代谢为一室模型，与其它钙剂，如：葡萄糖酸钙，醋酸钙，碳酸钙等比较，吸收较为缓慢，血钙达峰时间较晚，Tmax＝0.79hr，但吸收完全，半衰期较长，T1/2＝4.45hr，在体内能长时间维持在较高水平，曲线下面积AUC＝191.75μg/mL.hr(见附图1)，表明L-苏糖酸钙代谢时间长，生物利用度高，从而更有利于骨钙和血钙的平衡向生成骨钙的方向移动，产生净骨质，达到预防骨质疏松症的目的。L-苏糖酸钙在家犬体内的血药浓度动态变化，及药代动力学参数和在大鼠体内所得结果一致。具体内容见下文L-苏糖酸钙药代动力学的试验一。
在本发明中，还对L-苏糖酸钙预防去势雌鼠、去势雄鼠骨质疏松症和预防幼鼠佝偻病进行了实验，并与钙尔奇-D(碳酸钙+VD)进行了对比。
在去卵巢大鼠长期喂饲低钙饲料所致的大鼠骨质疏松模型的实验中中，L-苏糖酸钙能够明显增加血钙水平，降低血清AKP及Tr-ACP水平，提高骨密度、骨干重、骨灰分及钙含量，增加股骨折断的受力强度(P)及做功的能量(S)，同时也增强了骨钙化程度(K)和韧性(Y)。与钙尔奇D相比，L-苏糖酸钙能减慢骨质丢失。L-苏糖酸钙可用于预防妇女特别是绝经妇女的骨质疏松症。具体内容见下文实验二。
在本发明中，对去势雄鼠的研究也表明L-苏糖酸钙具有预防和抑制骨质疏松症的作用。因此，L-苏糖酸钙可用于老年男性骨质疏松的基础治疗和预防药物。具体内容见下文实验三。
在本发明中，对刚断乳的幼鼠的研究表明L-苏糖酸钙能有效地控制骨量的丢失，预防和抑制佝偻病(见下文实验四)。
本发明还对L-苏糖酸钙增加学前儿童骨密度及治疗婴儿佝偻病进行了临床研究。
L-苏糖酸钙对增加学前儿童骨密度临床研究结果显示：服用L-苏糖酸钙I、II组1.5个月和3个月时，BMD显著高于碳酸钙组和空白对照组。服用1.5和3个月后，L-苏糖酸钙组分别有12％和72％左右儿童的BMD达正常值范围，而碳酸钙组在3个月后也仅有1/6的儿童的BMD达正常值范围。表明L-苏糖酸钙在增加学前儿童BMD作用上显著优于碳酸钙。
本发明中，对40名3～10个月的佝偻病患儿随机分为两组，在相同剂量(300mg元素钙)条件下进行了L-苏糖酸钙与碳酸钙疗效的对照实验研究。结果表明，L-苏糖酸钙在治疗小儿佝偻病方面作用明显优于碳酸钙，可以用于预防和治疗小儿佝偻病(见实验六)。
本发明的L-苏糖酸钙可用于钙摄取不足的人群用来预防骨质疏松症、骨质软化和佝偻病。使用者可以是儿童，青年，特别是老年人如男性或绝经或闭经后的妇女。
本发明的L-苏糖酸钙可用于已患有骨质疏松症、骨质软化和佝偻病的患者，用来防止病情进一步发展，如患有骨质疏松症、骨质软化和佝偻病的儿童，青年或老年人如绝经或闭经后的妇女。
                 实验一、L-苏糖酸钙药代动力学的试验
一、受试药物
L-苏糖酸钙为白色结晶粉末，含钙量13％，由北京巨能亚太生命科学研究中心提供。用0.5％CMC配制成含钙量分别为15mg/mL、10mg/mL、5mg/mL液。醋酸钙，白色结晶粉末，AR级化学试剂，含钙量25.3％，用0.5％CMC配制成含钙量为10mg/mL的混悬液。葡萄糖酸钙，白色结晶粉末，含钙量8.9％，哈尔滨第三制药厂生产，用0.5％CMC配制成含钙量为10mg/mL的混悬液。碳酸钙，白色粉末，AR级化学试剂，含钙量40％，用0.5％CMC配制成含钙量为10mg/mL的混悬液。
二、实验动物和仪器
1.动物：Wistar大鼠，雌雄兼用，体重分别为150～180g，180～220g，北京医科大学实验动物部提供。普通杂种家犬，雄性，体重20.5～26.5kg，由北京海淀区通利实验动物养殖场提供。
2.仪器：WFX-IB型原子吸收分光光度计，北京市第二光学仪器厂83114；P-E 3030原子吸收分光光度计，美国PERKIN-ELMER公司；DT-100单盘天平(万分之一)，北京光学仪器厂；TJ-6离心机，美国Beckman；漩涡混合器，型号MVS-1，北京北德科学器材有限公司。
三、给药方法及剂量设置
采用灌胃给药方法，与临床拟给药途径一致。大鼠给药剂量分设：L-苏糖酸钙高剂量组，2.31g/kg体重(含钙量300mg/kg体重)；L-苏糖酸钙中剂量组，1.54g/kg体重(含钙量200mg/kg体重)；L-苏糖酸钙低剂量组，0.77g/kg体重(含钙量100mg/kg体重)；醋酸钙组，0.79g/kg体重(含钙量200mg/kg体重)；葡萄糖酸钙组；2.25g/kg体重(含钙量200mg/kg体重)；碳酸钙组，0.50g/kg体重(含钙量200mg/kg体重)等六个剂量组。犬的L-苏糖酸钙给药剂量为1.54g/kg体重(含钙量200mg/kg体重)，与大鼠中剂量组相对应。
四、试验方法
1.药代动力学参数测定试验
30只Wistar大鼠随机分为6组，分别为L-苏糖酸钙高、中、低剂量组、醋酸钙组、葡萄糖酸钙组和碳酸钙组。动物禁食12小时后，先由目内眦取血0.5mL作为空白组，然后一次性灌胃给药20mL/kg体重，分别于给药后0.25、0.5、1、1.5、2、3、4、6、8、12和16小时由目内眦取血0.5mL，室温静置30min，3000rpm离心20min，取血清0.2mL，用镧稀释液稀释到2mL，混匀，用WFX-1B型原子吸收分光光度计测定钙含量值。
2.L-苏糖酸钙在犬体内血药浓度的测定
家犬3只，一次性灌胃给药200ml/kg体重，分别于给药后0.5、1、2、3、4、6、8、12、16和24小时自股静脉取血0.5mL，室混静置30min，3000rpm离心20min，取血清0.2mL，用镧稀释液稀释到2mL，混匀，待测。
五、试验结果
1.药代动力学参数测定试验：
(1)给药后不同时间的血钙浓度增加值，结果见表1和图1和图2。
表1  给药后不同时间的血钙浓度增加值(X±SD)
    组别                                                                        血钙浓度增加值(μg/mL)
  0.25小时   0.5小时   1小时   1.5小时   2小时   3小时   4小时   6小时   8小时     12小时   16小时
L-苏糖酸钙高剂量   23.7±3.8   29.7±5.7   36.8±1.8   33.5±2.4   28.6±3.2   23.3±7.4   27.1±6.7   20.3±7.7   12.2±8.0     5.4±2.7   0.5±0.4
L-苏糖酸钙中剂量   10.3±1.5   24.8±7.3   26.6±9.2   25.9±3.3   22.5±3.6   20.1±2.4   16.2±3.2   13.6±3.7   8.7±4.3     4.9±1.5   2.1±0.8
L-苏糖酸钙低剂量   9.8±0.5   21.5±3.4   22.2±2.7   21.8±3.5   22.4±3.5   16.4±3.1   13.4±2.6   10.1±1.7   1.8±1.5     /   /
醋酸钙   7.6±3.9   25.1±8.1   18.7±5.0   10.3±5.6   3.1±2.9   2.4±2.7   1.2±2.7   0.3±1.5   -1.1±1.3     /   /
碳酸钙   11.1±6.1   24.7±7.2   21.4±7.5   17.1±8.0   13.2±6.3   10.9±7.3   5.7±4.7   0.2±0.9   -1.4±1.3     /   /
葡萄糖酸钙   29.2±6.0   35.7±5.8   25.6±5.1   22.6±8.7   19.6±4.9   21.8±9.2   20.3±8.1   9.6±5.5   3.9±4.0     /   /
(2)经计算机3P87软件拟合，得大鼠灌胃给L-苏糖酸钙药后的药代动力学参数如下：吸收速率常数ka＝6.14hr-1，消除半衰期T1/2＝4.45hr，清除率CL/F(S)＝1.04mg/kg/hr(μg/mL)，表观分布容积V/F(c)＝6.69mg/kg(μg/mL)，曲线下面积AUC＝191.75(μg/mL).hr，血钙峰值Cmax＝27.17μg/mL，达峰时间Tmax＝0.797hr。
表2.不同钙剂口服给药后药代动力学参数比较
    组别      ka(l/hr)  T1/2(hr)    AUC       Cmax    Tmax(hr)
                                    (μ                    μg/mL
                                  g/mL)·hr
苏糖酸钙中剂量  6.14      4.45     191.75       27.17      0.79
醋酸钙          2.53      0.30     28.21        24.92      0.61
碳酸钙          2.13      0.34     40.39        31.07      0.66
葡萄糖酸钙      8.04      2.66     138.13       32.07      0.44
2.L-苏糖酸钙在狗体内血药浓度的测定及药代动力学参数计算
给药后不同时间的血钙浓度，结果见表3和图3。计算得到的药代动力学参数见表4。
表3.给药后不同时间的血钙浓度(X±SD)
给药前                 给药后血钙浓度(μg/mL)
        0.5   1     2     3     4     6    8    12   16   24
        小时  小时  小时  小时  小时  小时 小时 小时 小时 小时
        23.11 35.88 74.04 46.03 17.24 9.99 4.66 2.80 4.30 3.99
1.58     ±          ±           ±          ±         ±         ±        ±       ±       ±       ±
±0.03  2.68  4.41  0.50  6.08  3.72  1.55 2.52 2.09 1.83 2.74
n＝3
表4.L-苏糖酸钙在狗体内的药代动力参数
Ka(l/hr)  T1/2(hr)  AUC(μgmL).hr  Cmax(μg/mL)  Tmax(hr)
5.24      3.57        232.24         50.20         1.21
n＝3
实验二、L-苏糖酸钙预防去势雌鼠骨质疏松症的实验
1实验中L-苏糖酸钙，含元素钙量13％，白色粉末，由北京巨能亚太生命科学研究中心提供，钙尔奇-D(阳性对照药)，每片含元素钙量为600mg/片，由中美合资州立达制药有限公司生产。
2动物及饲养：Wistar种雄性大鼠，3月龄，由中国药品生物制品检定所动物中心提供，试验室温度22±1℃，相对湿度40～60％，人工照明12小时(12小时暗)，喂饲低钙饲料，饮用去离子水。
3纯合成低钙饲料：处方为40％富强粉，40％玉米面，10％酪蛋白，5％花生油，3％AIN-76混合盐，1％AIN-76混合维生素，1％纤维素，0.3％DL-蛋氨酸，其中AIN-76混合盐中的钙盐以葡萄糖取代，该处方中钙含量为64mg/100g。
4仪器：应用中国原子能科学院北京市广播技术研究所生产的BMD400G1型骨密度仪，WD-1型电子万能试验机由长春非金属实验厂生产，用4010自动生化分析测定血清Ca、P和AKP。
二、方法
1去卵巢骨质疏松模型制备：取3月龄雌性大鼠，无菌摘除双侧卵巢，喂饲低钙饲料及饮用去离子水75天，造成骨质疏松模型。
2.试验处理：取3月龄经无菌摘除双侧卵巢的雌性大鼠，饲养一周，待伤口愈合后，选其中健康大鼠的70只，随机分为五组，每组14只。第一组为L-苏糖酸钙高剂量组2.31g/kg/d(相当于300mg/kg/d元素钙)；第二组为L-苏糖酸钙中剂量组，1.54g/kg/d(相当于200mg/kg/d元素钙)；第三组为L-苏糖酸钙低剂量组，0.77g/kg/d(相当于100mg/kg/d元素钙)；第四组为钙尔奇D组300mg/kg/d元素钙；第五组为模型组，每天给每只0.5mL去离子水；第六组为假手术组，喂饲正常饲料。1～5组每天给药一次，每周给药6次，同时喂饲料低钙饲料、饮用去离子水，试验周期为75天。试验结束后，股动脉放血处死，分离血清供血Ca、P、AKP和TR-ACP等生化指标的测定；剥离大鼠双侧股骨，低温冰箱冻存；左侧股骨测骨密度后供生物机械特征分析；右侧股骨供股骨中钙沉积量分析。
3.血清Ca、P、AKP、Tr-ACP的测定：用4010自动生化分析测定血清Ca、P和AKP。血清钙用甲基麝香草酚兰比色法测定；血清磷用单一试剂法测定；血清碱性磷酸酶(AKP)用对硝基苯磷二钠法测定；血清耐酒石酸酸性磷酸酶采用Piedra法[2]测定。上述所用试剂盒均由北京化工厂临床试剂分厂生产。
4.骨密度测定：取低温冰箱冻存的新鲜股骨，用中国原子能科学院北京市广播技术研究所生产的BMD400G1型骨密度仪测股骨中央(F50)及近端20％(F20)处的骨矿盐含量，扫描速度为0.25mm/s，精确度为99％。采用积水潭医院提供的标准仪校正，应用临床上使用的软件来处理数据，单位为每平方厘米所含骨矿盐量(BMC/cm2)。
5.股骨机械特征测定：取低温冰箱冻存的新鲜股骨，应用由长春非金属实验厂生产WD-1型电子万能试验机进行股骨三点弯曲试验，跨度为2.5cm，使用25kg传感器，标定1/50，速度2mm/分，通过函数记录仪记录荷与挠度的函数关系。P为破坏性测试折断最大屈服点受力；Y为挠度代表材料的韧性；K为斜率，是材料刚度的参数，在骨力学上与钙化程度有关；S为股骨屈服折断所做的功。
6.股骨干重、灰分、钙含量测定：取去掉软组织的右侧股骨，在120℃烘箱中烘5小时，恒重后称重即为干重，然后置于800℃马福炉中烧6小时，恒重后称重即为灰分(全部为无机盐量)。取部分灰分，用稀盐酸溶解后通过EDTA络合滴定法测定灰分中的钙含量。所有数据均表示为X±SD(n)，组间的比较均采用两组小样本均数的“t-检验”。
三、结果
1.血清Ca、P、AKP、Tr-ACP
从表5的试验结果可以看出，模型组大鼠的血钙水平明显低于正常对照组大鼠(P＜0.01)，说明去卵巢大鼠长期喂饲低钙饲料可引起低钙血症，而长期给予大鼠L-苏糖酸钙，可以预防和阻止低钙血症的发生，显著提高血钙水平，与模型比较均有显著性差异；模型组血磷显著高于正常对照组大鼠(P＜0.01)，但L-苏糖酸钙和钙尔奇D组均未发现对血磷有明显的影响。
表5  L-苏糖酸钙对去卵巢骨质疏松大鼠血清钙、磷的影响(X±SD)
组别              血清钙(mg/dL)        血清磷(mg/dL)
L-苏糖酸钙
高剂量组          9.2±3.0**           5.84±1.80
中剂量组          9.4±1.4**           5.79±1.79
低剂量组          6.4±3.0              6.44±2.04
钙尔奇D组         8.3±3.3**           5.60±0.86
模型对照组        5.6±2.9              5.92±1.06
正常对照组          8.5±3.0*          5.05±0.61
注：n＝14与模型组比较**P＜0.01  *P＜0.05
表6  L-苏糖酸钙对去卵巢骨质疏松大鼠血清AKP、Tr-ACP的影响
组别            血清AKP               血清Tr-ACP
                Bessey-Loury单位      Bessey-Loury单位
L-苏糖酸钙
高剂量组        3.8±1.0*            0.72±0.21
中剂量组        4.1±1.4*            0.79±0.24
低剂量组        4.8±0.8              0.88±0.18
钙尔奇D组       4.4±1.2              0.74±0.16
模型对照组      5.0±1.5              0.84±0.28
正常对照组      3.8±1.0*            0.63±0.20**
注n＝14与模型组比较**P＜0.01  *P＜0.05
血清碱性磷酶来自成骨细胞中的一种酶，当骨形成旺盛时，该血清酶活性提高；血清耐酒石酸酸性磷酸酶(Tr-ACP)主要来源于骨，是存在于破骨细胞内的同功酶，当骨吸收增强时，骨中破骨细胞增加，使血清Tr-ACP增加。从表6可以看出，模型组大鼠血清AKP及Tr-ACP显著高于正常对照组，说明去卵巢大鼠长期喂饲低钙饲料可以引起骨再生及骨吸收的增加；而长期给予大鼠L-苏糖酸钙，能使血清AKP及Tr-ACP下降，从而预防和抑制骨吸收。
2.骨密度、股骨干重、灰分和钙含量
从表7可以看出，长期单独给予L-苏糖酸钙的大鼠，其骨密度显著高于模型组大鼠，并且发现L-苏糖酸钙对骨密度的影响有剂量反应关系。
表7  L-苏糖酸钙对去卵巢骨质疏松大鼠骨密度的影响(X±SD)
组别          F50(BMC/BW)          F20(BMC/BW)
L-苏糖酸钙
高剂量组      0.297±0.021***      0.314±0.020***
中剂量组      0.282±0.020          0.315±0.032**
低剂量组      0.289±0.021*        0.288±0.021**
钙尔奇D组       0.275±0.013        0.282±0.021*
模型对照组      0.274±0.017        0.256±0.022
正常对照组      0.280±0.016*      0.307±0.024***
注：与模型组比较***P＜0.001  **P＜0.01  *P＜0.05
表8 L-苏糖酸钙对去卵巢骨质疏松大鼠股干重、灰分及钙含量的影响(X±SD)
组别          股骨干重(mg)     灰分(mg)       钙含量(mg/g干重)
L-苏糖酸钙
高剂量组      546.6±22.8**   332.4±13.0    445.7±57.0
中剂量组      553.0±38.1**   325.3±23.5    455.1±66.6
低剂量组      517±21.8        308.5±11.4    387.8±91.9
钙尔奇D组     509.2±18.2      308.4±12.9    488.6±92.5
模型对照组    493.4±28.1      282.3±30.5    341.9±43.9
正常对照组    503.2±27.3      311.9±17.6    368.9±66.6
注：n＝13
从表8可以看出，长期给予L-苏糖酸钙，能明显控制和阻止骨质丢失，使其骨干重、灰分、钙含量显著高于模型大鼠，可防治去势后所致的骨质丢失。
3.骨机械特征的测定结果：
股骨生物力学的评价依据是骨强度、韧性、骨钙化程度及使骨折断所做的功等参数。从表9的试验结果中可以看出，S值、L-苏糖酸钙组P、K、Y、S值比模型组显著增加，说明L-苏糖酸钙能增加股骨强度(P值)、增加骨钙化程序(K值)、提高骨的韧性(Y值)和提高使骨折断所做的功(S值)，并优于钙尔奇D。
表9  L-苏糖酸钙对去卵巢骨质疏松大鼠股骨生物力学的影响(X±SD)
组别        P                K              Y             S
L-苏糖酸钙
高剂量组    9.6±1.5***  2.63±0.52     5.9±1.2**  29.4±10.2***
中剂量组    8.5±0.8**   2.75±0.31*  5.3±1.4*   23.2±11.6**
低剂量组    7.9±1.0*    2.71±0.36    4.1±0.7     14.0±3.4*
钙尔奇D组   8.6±1.0**   2.52±0.28     5.0±1.2*   21.2±10.0**
模型对照组    6.7±1.2       2.35±0.36      4.0±1.1     11.3±4.7
正常对照组    8.1±1.2**    2.57±0.35*    4.3±0.8    16.0±5.4*
注：n＝13，与模型组比较***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05
实验三、L-苏糖酸钙预防去势雄鼠骨质疏松症的药效学研究
本实验中，所用的药品同实验二。所用动物为Wistar种雄性大鼠，体重150±10g，由中国药品生物制品检定所动物中心提供，其饲养同实验二。
所用的纯合成低钙饲料及仪器同实验二。
1、去势雄性大鼠骨质疏松模型的制备：雄性大鼠体重150±10g，无菌摘除双侧睾丸，喂饲低钙饲料及饮用去离子水60天，造成骨质疏松模型。
2、试验处理：以上述实验二的相同方式，取去睾丸大鼠70只，分组进行实验，不同的是在试验的60天中共给药52天。
本实验中，血清Ca、P、AKP的测定、骨密度的测定、股骨长度、湿重、干重、灰分、钙含量的测定以及股骨生物力学的测定的方法同上文实验二中的方法。结果如下。
1.血清Ca、P、AKP水平
表10  L-苏糖酸钙对去睾丸骨质疏松大鼠血清钙、磷的影响
组别            血清钙(mg/dL)     血清磷(mg/dL)
L-苏糖酸钙
高剂量组        8.7±2.5*        4.6±1.7*
中剂量组        8.8±2.4*        5.5±1.7
低剂量组        7.9±2.1          5.8±1.2
钙尔奇D组       7.5±2.9          4.3±1.5*
模型组          7.2±1.5          6.3±1.5
正常对照组      7.6±2.4**       4.4±0.7*
注n＝14与模型组比较**P＜0.01  *P＜0.05
从表10可以看出，给予L-苏糖酸钙的大鼠，其血钙水平明显高于模型组，说明长期单独给予L-苏糖酸钙能够预防和抑制由于缺少雄性激素及钙摄入不足所致的低钙血症。
2.血清AKP：碱性磷酸酶是存在于成骨细胞中的一种酶，当骨受损时，该酶活性提高；从表11的试验结果可以看出，模型组大鼠的血清AKP明显高于正常对照组，说明雄性大鼠去势及喂饲低钙饲料能够造成骨的破坏；而给予L-苏糖酸钙，其血清AKP值明显低于模型组，说明L-苏糖酸钙能阻止和预防骨的破坏，控制和减少骨的丢失。
表11  L-苏糖酸钙对去睾丸骨质疏松大鼠血清AKP的影响
                            血清AKP
组别                        Bessey-Loury单位
L-苏糖酸钙
高剂量组                    5.6±0.6***
中剂量组                    5.9±1.2***
低剂量组                    8.8±1.3
钙尔奇D组                   7.5±1.5
模型对照组                  9.6±2.6
正常对照组                  5.9±0.8***
注：n＝14与模型组比较***P＜0.001
3.骨密度、股骨湿重、长度、干重、灰分和钙含量
表12  L-苏糖酸钙对去睾丸骨质疏松大鼠骨密度的影响(X±DS)
组别            F50(BMC/BW)           F20(BMC/BW)
L-苏糖酸钙
高剂量组        0.274±0.018***       0.327±0.033***
中剂量组        0.269±0.019**        0.308±0.020***
低剂量组        0.255±0.025*         0.297±0.037***
钙尔奇D组       0.263±0.016**        0.278±0.018***
模型对照组      0.235±0.022           0.244±0.025
正常对照组      0.264±0.018**        0.294±0.020***
注：与模型组比较***P＜0.001  **P＜0.01  *P＜0.05
表13  -L苏糖酸钙对去睾丸骨质疏松大鼠股骨湿重、干重、灰分及钙含量的影响(X±SD)
组别             股骨长度     湿重              干重             灰分             钙含量
                 (cm)         (g)               (g)              (mg)             (mg/g干重)
L-苏糖酸钙
(1)2.31g/kg/d    3.35±0.09*  747.3±95.2**   473.4±57.2***  278.2±31.8***  266.7±15.9**
(2)1.54g/kg/d    3.34±0.08*  720.2±69.7**   458.1±39.1***  269.66±23.4**  268.2±15.8**
(3)0.76g/kg/d    3.34±0.05*  688.4±47.4*    416.7±29.7**   233.1±19.76** 267.0±16.1**
钙尔奇D          0.65g/kg/d    3.34±0.11*     719.6±73.2**   451.6±42.3***  260.6±25.3**  279.9±13.7***
模型组           0.00g/kg/d    3.26±0.09       638.3±57.6      360.0±32.1      187.5±18.0     245.1±25.7
正常对照组       3.34±0.06*  779.6±75.9***  490.3±41.8**   283.0±21.5**   293.8±28.0***
注n＝14，与模型组比较***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05
从表12可以看出，长期单独给予L-苏糖酸钙的大鼠，其骨密度显著高于模型组大鼠，其中L-苏糖酸钙增加骨密度的作用有剂量反应关系。
从表13可以看出，长期给予L-苏糖酸钙，能有效地控制和阻止骨丢失，维持股骨的正常生长发育，使其股长度、湿重、干重、灰分、钙含量显著高于模型组，可防治去势后所致的骨质丢失。
4.股骨生物力学测定结果
从表14可以看出，L-苏糖酸钙组大鼠的P、K、S值比模型组显著增加，说明L-苏糖酸钙能增加股骨强度(P值)、增加骨钙化程度(K值)和提高使骨折断的做的功(S值)。
表14  L-苏糖酸钙对去睾丸骨质疏松大鼠股骨生物力学的影响
组别            P              K                Y              S
L-苏糖酸钙
高剂量组        9.3±0.9***  2.52±0.22***   6.3±1.0*  28.7±7.8
中剂量组        8.7±1.2**   2.27±0.42**   6.6±1.1     28.3±9.4
低剂量组        7.6±1.1*    2.05±0.25*   7.3±1.6     29.7±9.2
钙尔奇D组       8.5±0.9**   2.33±0.27**   7.1±1.6     32.4±11.0*
模型对照组      5.2±1.1      1.50±0.26      8.0±1.2     24.5±7.5
正常对照表      8.7±1.2**   2.41±0.31**   7.0±1.2     33.7±9.9**
注：n＝13，与模型组比较***P＜0.001，**P＜0.01，*P＜0.05
实验四、L-苏糖酸钙预防幼鼠佝偻病的药效学研究。
动物及饲养：昆明种刚断乳小鼠，出生后20-22天，10-12克，由中国药品生物制品检定所动物中心提供；24小时避光，共60天，温度20-25，相对湿度40～60％，正常对照组喂普通饲料，置于非暗室饲养。
低钙饲料同实验二，不同的是用葡萄糖代替AIN混合维生素中的VD。
佝偻病模型制备：刚断乳小鼠，置暗室中，喂饲缺VD的低钙饲料60天，饮用去离子水，制备小鼠佝偻病模型。以刚断乳的小鼠，喂饲普通饲料及饮用自来水，置非暗室中60天做为正常对照。
实验结果
L-苏糖酸钙对血清Ca、P、AKP的影响：从表15可以看出在L-苏糖酸钙的高、低剂量组，其血钙水平及血清AKP均接近了正常对照组水平，但都显著高于模型组，而AKP都显著低于模型组，说明服用L-苏糖酸钙，能预防和阻止血钙的下降，抑制骨吸收，使AKP降低。
表15  L-苏糖酸钙对佝偻病小鼠血清Ca、P、AKP浓度的影响
组别                   Ca(mg/dl)    AKP(Bessey-Loury)    P(mg/dL)
L-苏糖酸钙
2.31g(300mg元素钙)     8.7±3.3**   4.3±1.4***        4.2±1.1***
1.54g(200mg元素钙)     9.3±3.3**   5.9±1.4***        4.7±1.4***
葡萄糖酸钙
3.37g(300mg元素钙)     9.5±3.9**   4.6±1.3***        5.3±1.4**
模型组
0g/kg/d                6.2±1.7      10.1±3.4           6.9±1.6
正常对照组
0g/kg/d                9.4±3.4**   5.5±1.2**         4.8±1.4**
注：n＝18与模型组比较**P＜0.01，***P＜0.001
L-苏糖酸钙对股骨干重、灰分、钙总量的影响：从表16可以看出，小鼠给予L-苏糖酸钙，对动物体重没有明显的影响，但是L-苏糖酸钙的高、低剂量组的股骨干重、灰分、钙总量都显著高于模型组，接近于正常对照组动物的数值，说明长期补充L-苏糖酸钙可以预防和阻止骨质丢失，而预防佝偻病。此外，从表16还可以看出，L-苏糖酸钙在股骨中钙的沉积量明显高于葡萄糖酸钙(P＜0.01)。
表16  L-苏糖酸钙对佝偻病鼠股骨干重、灰分、钙量的影响(X±SD)
分组 体重(g) 股骨干重(g) 灰分(mg) 钙总量(mg)
L-苏糖酸钙2.31g(300mg元素钙)1.54g(200mg元素钙)葡萄糖酸钙3.37g(300mg元素钙)模型组正常对照组 37.3±4.336.5±4.736.1±5.137.2±4.635.3±5.5 0.131±00.13*0.121±0.010*0.122±0.0190.099±0.0140.130±0.011* 74.73±12.31***69.44±6.62**70.76±10.18**46.62±9.3870.01±6.82*** 38.90±13.78**Δ36.23±7.53**Δ30.23±5.23**24.81±4.3637.01±8.32
注：n＝18，与模型组比较**P＜0.01，***P＜0.001；与葡萄糖酸钙组比较Δ
P＜0.05
L-苏糖酸钙对佝偻病小鼠胫骨的受力分析：从表17胫骨三点弯曲试验结果可以看出，L-苏糖酸钙及葡萄糖酸钙组，其折断力显著高于模型组，而与正常对照组相当，说明长期补充L-苏糖酸钙，可以增加胫骨抗折断强度，阻止和预防佝偻病。
表17  L-苏糖酸钙对佝偻病小鼠胫骨强度的影响(X±SD)
组别                               折断力(kg)
L-苏糖酸钙
2.31g/kg/d(300mg元素钙)            1.59±0.27(18)**
1.54g/kg/d(300mg元素钙)            1.49±0.36(15)*
葡萄糖酸钙
3.37g/kg/d(300mg元素钙)            1.54±0.35(15)*
模型组                             1.12±0.37(17)
正常对照组                         1.48±0.34(16)*
注：与模型组比较**P＜0.01，*P＜0.05
实验五L-苏糖酸钙增加学前儿童骨密度效应的研究。
一、实验对象
选取北京某郊县中心幼儿园3-6岁健康普查骨密度中度降低者共70名为受试对象(男13人，女57人)。全部受试对象均为无代谢性疾病、肝肾疾病、骨损伤和畸型病史的健康儿童。
二、分组
70名儿童随机分为4组，实验观察3个月。观察期间使用双盲法，每人每天两次服用钙制剂或安慰剂，每次1袋。I组(实验1组)，服用L-苏糖酸钙，每袋含200mg元素钙，每天服用两袋；II组(实验2组)，服用L-苏糖酸钙，每袋含150mg元素钙，每天服用两袋；III组(碳酸钙组)，服碳酸钙，每袋含150mg元素钙，每天服用两袋。IV组为空白对照组，服用安慰剂，不含钙。上述口服制剂均由北京巨能亚态生命科学研究中心提供。
三、方法
1于实验前及补钙后1.5个月和3个月各做一次骨密度测定。
2BMD测定方法：利用核工业部原子能研究所和北京广播所生产的BMD400型单光子骨密度仪，测量非优势手桡骨远端1/3处，每点扫描两次，得平均骨密度(BMD，g/cm2)。扫描速度为0.5mm/秒。
3数据处理：利用SAS统计软件包对全部数据进行方法分析。
四、结果
1.随机分组后，4组儿童BMD之间差别没有显著性，所以开始补钙实验，所测BMD见表18。
表18  四组儿童实验前后骨密度变化情况(g/cm2)
组别  例数    实验前         1.5个月           3个月
I     20      0.362±0.026   0.414±0.027*，a  0.460±0.020#，a
II    16      0.379±0.028   0.424±0.038*，a  0.467±0.027#，a
III   18      0.369±0.031   0.385±0.028*，b  0.412±0.020#，b
IV    16      0.358±0.028   0.375±0.020*，b  0.385±0.038*，c
由表18可见，实验观察1.5个月和3个月时，四组儿童BMD均较实验前显著提高(P＜0.05)，而且除了空白对照组(IV)3个月和1.5个月BMD之间不具备显著性外，其余三组儿童3个月时BMD均显著高于1.5个月时的BMD，P＜0.05。1.5个月和3个月时四组间儿童BMD比较可见，L-苏糖酸钙I、II组间差别没有显著性(P＞0.05)，但均显著高于碳酸钙组和空白对照组(P＜0.05)。碳酸钙组的BMD仅在3个月时显著高于空白对照组(P＜0.05)，而1.5个月时两组间不具有显著性差别
2.四组儿童BMD增长幅度见表24。
表19四组儿童BMD增长幅度比较(％)
组别               1.5个月               3个月
I                  14.36                 25.41
II                 11.87                 23.22
III                4.37                  11.65
IV                 4.75                  7.26
由表19可见L-苏糖酸钙组BMD增长幅度明显提高于碳酸钙组和空白对照组，约为碳酸钙组的2倍。
3.四组儿童补钙实验后BMD达到正常值范围的儿童比例见表20。
表20四组儿童补钙实验后BMD达到正常值范围情况(％)
组别             1.5个月               3个月
I               10               70**
II              12.5             75**
III             0                16.7
IV              0                0
注：与碳酸钙组、空白对照比**P＜0.05
由表20可见，服用3个月后，L-苏糖酸钙组近2/3儿童BMD已达正常水平，碳酸钙组仅1/6儿童达到正常水平，空白对照组虽然显著增加，但全部儿童仍处于低BMD水平。
实验六L-苏糖酸钙治疗婴儿佝偻病的实验研究
将40名3-10个月的患儿随机分为两组，每组各20人。实验组I为L-苏糖酸钙组，每人每日口服L-苏糖酸钙两次，每次1袋。实验组II为碳酸钙组，每人每日口服碳酸钙两次，每次1袋。两种钙制剂每袋的元素钙含量相等，均为150mg。L-苏糖酸钙和碳酸钙均由北京巨能亚态生命科学研究中心提供。
实验方法：
佝偻病患儿的筛选及服用两种钙制剂后治疗效果的评价均依据临床症状和血生化检验结果进行综合评价。
(1)临床症状：主要包括小儿佝偻病常见的症状，如盗汗、枕秃、颅骨软化等。
(2)血生化检验：于实验前和实验后，采集患儿的静脉血，进行血清钙、血清磷和碱性磷酸酶(AKP)的测定，并计算[Ca]×[P]之积。生化检测选用美国7170型全自动生化分析仪进行比色测定。
(3)数据处理：对全部数据采用直接计算概率法、成组t检验和配对t检验进行统计分析。
实验结果
1.患儿症状改善情况
全部患儿随机分为两组后，两组儿童三种症状分布情况均匀一致，经统计学检验，两组间无显著性差别(P＞0.05)。在给药后的第2周和第4周，分别对两组40名患儿进行佝偻病症状检验，结果显示第2周时L-苏糖酸钙组患儿症状改善率为62.5％，而碳酸钙组患儿症状改善率仅为11.5％。第4周时，L-苏糖酸钙组患儿所有症状均有明显改善，而碳酸钙组患儿症状的改善率只有57.6％。结果见表21和22。
表21  两组患儿实验前后(两周)症状发生情况(例)
症状               L-苏糖酸钙组        碳酸钙组
                实验前     实验后     实验前     实验后
盗汁            12         0          13         10
枕秃            9          7          9          9
颅骨软化        3          2          4          4
总改善率(％)               62.5                  11.5
表22  两组患儿实验前后(四周)症状发生情况(例)
症状                L-苏糖酸钙组            碳酸钙组
                  实验前     实验后     实验前     实验后
盗汁              12         0          13         3
枕秃              9          0          9          5
颅骨软化          3          0          4          3
总改善率(％)                 100                   57.6
2.血液生化指标变化情况
考虑实验操作中患儿取血存在的实验困难，实验第2周时没有取血测定，仅在实验前和实验第4周时取血进行测定。结果见表23。
表23  两组患儿实验前后生化检测结果比较(X±S)
指标             L-苏糖酸钙                        碳酸钙组                   平均
           实验前         实验后             实验前        实验后            正常值
血清钙     10.49±0.39    10.65±0.35        10.51±0.47   10.55±0.42       10-12(2)
血清磷     3.19±0.25     4.50±0.26**Δ         3.12±0.20    3.90±0.52**      4-6
AKP        235.95±7.89   203.75±11.46**Δ   235.25±7.37  225.25±22.93*Δ    106-213
[Ca]×[P]  33.4±2.47     47.34±3.15**Δ       33.83±2.17   43.19±5.22**     40
从表23可以看出，两组患儿实验前四项指标间无显著性差异，说明随机分组后的两组患儿血液生化结果也均衡一致。两组患儿血清钙实验前后变化不明显(P＞0.05)，且平均水平均在正常值范围内。其余三项指标，两组儿童实验前后配对t检验，除碳酸钙组AKP的P＜0.05外，其余均P＜0.01，即差别有高度显著性。两组间血清磷、AKP、[Ca]×[P]实验后结果相比差别均具高度显著性(P＜0.01)。
尽管碳酸钙组实验后的血清磷、AKP、[Ca]×[P]与实验前具有显著差别，但是血清磷、AKP仍未达到正常值范围。结果见表24。
表24  两组患儿补钙四周后血生化检验述正常值范围情况(％)
组别              血清磷         AKP          [Ca]*[P]
L-苏糖酸钙组      100            90           100
碳酸钙组          60             30           70
经直接计算概率法检验，血清钙、AKP在两组间差别有高度显著性(P＜0.01)，[Ca]×[P]在两组间差别有显著性(P＜0.05)。
经过与碳酸钙对比实验研究可见，在婴儿佝偻病症状改善上，L-苏糖酸钙有非常明显的且迅速的效果，服药2周即可62％的患儿症状消失，而碳酸钙仅可使50％的患儿症状消失。在血生化检验上，也显示服用L-苏糖酸钙4周可使全部患儿血生化指标显著改善，而且达到正常值范围，而碳酸钙虽然也使婴儿生化指标改善，但血清磷、AKP仍未达到正常值范围。

Claims (6)

1.L-苏糖酸钙在制备用于预防骨质疏松症的药物组合物中的应用。
2.L-苏糖酸钙在制备用于预防佝偻病的药物组合物中的应用。
3.L-苏糖酸钙在制备用于抑制骨质疏松症的药物组合物中的应用。
4.L-苏糖酸钙在制备用于抑制佝偻病的药物组合物中的应用。
5.L-苏糖酸钙在制备用于治疗骨质疏松症的药物组合物中的应用。
6.L-苏糖酸钙在制备用于治疗佝偻病的药物组合物中的应用。
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