CN1197561C - L－苏糖酸钙在制备预防或治疗损及软骨的疾病的药物中的用途 - Google Patents

L－苏糖酸钙在制备预防或治疗损及软骨的疾病的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

本发明涉及L-苏糖酸钙在制备预防或治疗损及软骨的疾病的药物中的用途，所述损及软骨的疾病选自骨关节炎、类风湿关节炎、多发性软骨炎、关节软骨损伤和骨软骨病。试验证明，L-苏糖酸钙可显著提高软骨细胞及成骨细胞I型胶原mRNA的阳性表达率，可显著增加关节软骨和骺软骨的软骨细胞的阳性表达率，促进软骨细胞的生长，增加骨胶原量，促进骨生成、软骨基质的生成和蛋白粘多糖的合成，还能促进骨营养血管的生成和改善骨的微循环。

Description

L-苏糖酸钙在制备预防或治疗损及软骨的疾病的药物中的用途
发明领域
本发明涉及L-苏糖酸钙在制备预防或治疗损及软骨的疾病的药物中的用途，所述损及软骨的疾病选自骨关节炎、类风湿关节炎、多发性软骨炎、关节软骨损伤和骨软骨病。
背景技术
损及软骨的疾病有很多种，常见的如骨关节炎、类风湿关节炎、多发性软骨炎、关节软骨损伤、骨软骨病等。这类疾病多伴有软骨的丢失。
骨关节炎(osteoarthritis)又名退行性关节病、增生性骨关节炎。主要表现为软骨退行性病变的同时伴有新骨的形成。据初步的流行病学调查，我国人群中膝关节的骨关节炎患病率为9.56％。60岁以上者达78.5％，与西方国家相似。但遗憾的是，目前还没有有效治疗骨关节炎的药物，主要是使用非甾体类药物如布洛芬、萘普生等，它们对缓解疼痛有一定效果，但副作用大，且不能解决根本问题。
骨关节炎的发生与肥胖、骨密度、外伤和力的承受以及遗传因素有关(参见《内科学》第四版，陈灏珠，李宗明等)。关节软骨由1-2mm厚度的胶原纤维、糖蛋白、透明质酸酯聚集而成，通过水合作用起垫子的作用，主要吸收和分散所承受的负重和机械力量，在生理状况下，关节软骨依靠关节周围肌肉的收缩及软骨下的骨质来完成上述任务。当二者出现问题时，例如软骨下骨质有异常如老年性退行性变、骨质疏松等或肌肉承受了过多的压力如肥胖、外伤等，就导致了软骨的损伤，从而可能发生骨关节炎。这里值得一提的是骨密度，当软骨下骨小梁变薄、变僵硬时，其承受压力的耐受性就减小，因此在骨质疏松者发生骨关节炎的机率就增多。
骨关节炎的病理改变为最早发生关节软骨的变性，软骨基质内糖蛋白丢失使关节表层的软骨软化，在承受压力的部位出现断裂，使软骨表面呈细丝绒状物。以后软骨逐渐片状脱落而使软骨层变薄甚至消失。软骨下的骨质出现微小的骨折、坏死，关节面及周围的骨质增生构成X线上的骨硬化和骨赘及骨囊性变。
类风湿关节炎和多发性软骨炎与自身免疫有关，它们的共同特点是软骨的破坏和丢失。
关节软骨损伤是关节软骨的急性或慢性损伤，在运动损伤中多见。急性损伤如骨软骨骨质和单纯软骨骨折，慢性损伤表现为软骨的退变和变性，久则发展成骨关节炎。
骨软骨病是儿童骨骺的特发性疾病，表现为骨骺的缺血性坏死以及骨骺发生软骨内骨化的纷乱，最终可导致关节畸形。
从上述可以了解，损及软骨的疾病多与软骨的损伤、丢失和功能退化相关。
发明人针对此展开了研究，发现L-苏糖酸钙可显著提高软骨细胞及成骨细胞I型胶原mRNA的阳性表达率，可显著增加关节软骨和骺软骨的软骨细胞的阳性表达率，促进软骨细胞的生长，增加骨胶原量，促进骨生成、软骨基质的生成和蛋白粘多糖的合成，还能促进骨营养血管的生成和改善骨的微循环。
因此，本发明的目的是提供L-苏糖酸钙在制备预防和治疗损及软骨的疾病，例如骨关节炎、类风湿关节炎、多发性软骨炎、关节软骨损伤、骨软骨病等的药物中的用途。
发明内容
本发明的L-苏糖酸钙为白色颗粒，无味，能溶于水，不溶于醇、醚及氯仿，它的分子式为C8H14O10Ca，化学结构式为：
它的制备方法描述在中国专利96106507.9中，当然也可以用现有技术中已知的其它方法来制备。
本发明的L-苏糖酸钙可以采用口服的给药方法。
本发明的L-苏糖酸钙能以各种药物制剂如片剂、胶囊和药学可接受组合物的形式使用。
根据本发明的药物组合物，可以含有一定量的L-苏糖酸钙作为活性成分，也可含有药学可接受的载体，这些药学可接受的载体可以是在现有技术中广泛用于药物中的各种载体，如赋形剂。本发明的药物组合物可以按现有技术中已知的方法如混合、造粒、压片来制备。
本发明的L-苏糖酸钙药物组合物还可以包括各种药学使用的任选组分，如香味剂、着色剂、甜味剂等。本发明优选L-苏糖酸钙药物组合物包括高达60wt％，优选80wt％，更优选90wt％的L-苏糖酸钙，其余为赋形剂和其它任选组分。
L-苏糖酸钙的用量可以根据病人的体重和年龄来变化。作为指导，L-苏糖酸钙的用量一般是在0.5-12克/天，优选3-7克/天。对于儿童，可以按其体重比例相应减少。
L-苏糖酸钙在动物体内的药代动力学试验表明：L-苏糖酸钙在大鼠体内吸收代谢为一室模型，与其它钙剂如葡萄糖酸钙、醋酸钙、碳酸钙相比，吸收较为缓慢，血钙达峰时间较晚，Tmax＝0.79h，但吸收较为完全，半衰期T1/2＝4.45h，在体内能长时间维持在较高水平，曲线下面积AUC＝191.75(g/mL·hr)。
附图说明
图1是空白对照组的干骺端松质骨的组化MS染色图，显示成熟骨胶原纤维。
图2是空白对照组的干骺端松质骨的糖原染色图，显示糖原分布均匀。
图3是模型组骨松质的MS组化染色图，显示骨小梁稀少，伴微细骨折。
图4是模型组骨松质的组化糖原染色图，显示骨小梁稀疏，糖原合成减少，伴微细骨折。
图5是模型组Ag染图，显示骨胶原纤维稀疏。
图6是模型组干骺端Ag染图，显示骨胶原纤维合成减少。
图7是钙尔奇D组骨松质MS染色图，显示骨小梁稀疏，胶原疏密不均。
图8是钙尔奇D组骨松质的组化糖原染色，显示骨小梁稀疏，糖原(+)。
图9是钙尔奇D组皮质骨的组化Ag染图，显示胶原纤维短、点细、散在。
图10是羟乙磷酸钠组的Ag染图，显示骨胶原纤维稀疏。
图11是羟乙磷酸钠组的Ag染图，显示致密骨纤维杂乱，结构不清晰。
图12是羟乙磷酸钠组的组化MS染色图，显示松质骨成熟，胶原纤维较少。
图13是羟乙磷酸钠组的组化糖原染色图，显示松质骨小梁多而乱，糖原较少。
图14是L-苏糖酸钙组的糖原染色图，显示松质骨骨小梁粗、密、结构有序，糖原丰富(++)。
图15是L-苏糖酸钙组骺软骨的组化MS染色图，显示软骨细胞增多，血管丰富，胶原纤维增加。
图16是L-苏糖酸钙组关节软骨的组化MS染色图，显示软骨基质增厚，软骨细胞增多。
图17是L-苏糖酸钙组的组化MS染色图，显示松质骨骨小梁密度增高、规则，胶原合成增加。
图18是L-苏糖酸钙组的Ag染图，显示新生骨细胞丰富，界清楚。
图19是L-苏糖酸钙组的Ag染图，显示骨基质和骨细胞增多，微细结构修复。
图20是L-苏糖酸钙组Ag染图，显示骨胶原纤维平行规则密布。
实验L-苏糖酸钙对软骨细胞及成骨细胞mRNA表达、软骨细胞阳性表达率的影响
研究方法和结果报告如下：
一、实验目的：
探讨L-苏糖酸钙对维甲酸钙致骨松变后的大鼠骨组织是否具有促进I型胶原mRNA的表达和I型胶原的形成是否具有促进软骨及骨形成的作用。
二、实验方法：
1、动物分组：本实验研究取3月龄雄性大鼠66只，随机取出8只作为空白对照组，给予正常饲料和自来水。其它58只随意分为9组，连续给予维甲酸70mg/kg，给药体积为10ml/kg，并喂饲低钙饲料，给药两周后，停药2周，造成骨质疏松模型。
(1)空白对照组：8只，给予正常饲料和自来水
(2)模型对照组：6只，给予生理盐水
(3)钙尔奇D组：6只，给予300mg钙/kg(VD 62.5国际单位/kg)
(4)柠檬酸钙组：6只，给予100mg/kg
(5)苏糖酸钠组：7只，给予2.3g/kg(同苏糖酸钙300mg/kg组的苏糖酸根量)
(6)羟乙磷酸钠组：6只，给予100mg/kg
(7)L-苏糖酸钙I组：6只，给予50mg/kg
(8)L-苏糖酸钙II组：7只，给予100mg/kg
(9)L-苏糖酸钙III组：9只，给予200mg/kg
(10)L-苏糖酸钙IV组：4只，给予300mg/kg
分别给予药物10周，在整个试验期间，除空白对照组给予正常饲料和饮食外，其它各组均给予低钙饲料和去离子水。其后取各大鼠的右腿骨下1/3，-20℃保存。
2、试剂与实验方法：
(1)原位杂交和免疫组织化学检测：
I型胶原(collagen I)原位杂交染色，按试剂盒说明进行，针对I型胶原基因mRNA杂交后DAB显色，常规脱水，透明和封片(检测试剂盒购自武汉博士微生物工程有限公司编号：MK1171)
I型胶原免疫组织化学染色ABC法，按试剂盒说明进行。DAB显色，常规脱水，透明和封片。(检测试剂盒购自武汉博士微生物工程有限公司编号：BA0325)
(2)组织化学染色：
a、Masson-Goldner Lrichrone染色
b、Toluidine Blue染色
c、HE染色
d、部分切片Von Kossa银染
(3)酶组织化学染色：
每组取3-4例标本，去除软组织和磨去前后侧部分皮质骨后4℃丙酮固定24小时。Formical固定，脱钙液脱钙14天后，常规脱水，石蜡包埋。5um纵向切片，Gomori钙钴法染碱性磷酸酶。
三、统计学处理：
显微镜观测结果，以阳性率表示。(3)到(10)结果与空白对造组和模型组的差异进行X2检验。
表1  不同组别I型胶原mRNA原位杂交阳性率
表1  不同组别I型胶原mRNA原位杂交阳性率
组别 例数  骨细胞阳性例数 软骨细胞阳性例数
空白对照组 8  5(62.5％) 4(50.0％)
模型对照组 6  1(16.7％) 1(16.7％)
钙尔奇D组 7  1(14.3％) 0(0％)
柠檬酸对照组 6  2(33.3％) 0(0％)
苏糖酸钠组 7  4(57.1％)* 0(0％)
羟乙磷酸钠组 6  2(33.3％)
苏糖酸钙I组 6  5(83.3％)** 5(83.3％)**
苏糖酸钙II组 7  4(57.1％)* 4 957.1％)*
苏糖酸钙III组 9  2(22.2％) 2(22.2％)
苏糖酸钙IV组 4  0(0％) 0(0％)
同模型对照组相比*P＜0.05        **P＜0.01
表2  不同组别I型胶原免疫组化阳性率
组别 例数  骨细胞阳性例数 软骨细胞阳性例数
空白对照组 8  0(0％) 6(75.0％)
模型对照组 6  0(0％) 2(33.3％)
钙尔奇D组 7  0(0％) 1(14.3％)**
柠檬酸对照组 6  0(0％) 0(0％)**
苏糖酸钠组 7  0(0％) 3(42.9％)Δ
羟乙磷酸钠组 6  0(0％) 2(33.3％)
苏糖酸钙I组 6  1(16.7％) 4(66.7％)△△
苏糖酸钙II组 7  0(0％) 4(57.1％)△△
苏糖酸钙III组 9  0(0％) 3(33.3％)
苏糖酸钙IV组 4  0(0％) 1(25.0％)
同模型对照组相比△P＜0.05       △△P＜0.01
同空白对照组相比*P＜0.05        **P＜0.01
四、结果：
1、I型胶原mRNA原位杂交，阳性物质呈棕黄色，见于皮质骨的骨细胞(图18)，小梁骨中的骨细胞(见图12)的胞浆内，散在分布的各组表达情况见表1。
骨细胞的阳性率以空白对照组、L-苏糖酸钙I组、II组和苏糖酸钠组较高，其中，L-苏糖酸钙I组显著高于模型对照组(P＜0.05)。
I型胶原mRNA阳性物质还见于关节软骨和骺软骨板的软骨细胞核内和胞浆中，部分见于软骨囊中(图2，14，17)。各组表达情况详见表1。
同骨细胞阳性表达相似，以空白对照组、L-苏糖酸钙I组、II组较高，其中L-苏糖酸钙组显著高于模型对照组(P＜0.05)。
2、I型胶原组化阳性物质主要见于关节软骨和骺软骨板的软骨细胞(图2，7)呈棕黄色，尤以关节软骨显著。偶见于骺软骨板上的软骨细胞(图5，6，11)，散在分布。各组表达情况见表2。以空白对照组，L-苏糖酸钙I组和L-苏糖酸钙II组较高，但统计学上无显著性差异。钙尔奇D组和柠檬酸钙组显著低于空白对照组(p＜0.01)。
3、组织化学染色观察结果，以空白对照组(见附图1和附图2)为“正常”参考对比标准：
(1)模型对照组与空白对照组比较：关节软骨裂解退行性变和骺软骨板均变薄、软骨基质骨胶原形成和糖原合成均减少，见附图3、4、5和6。新生骨减少，及骨微细骨折符合骨质疏松变的病理形状改变。
(2)钙尔奇D组：关节软骨、骺软骨细胞的钙化近似空白对照组的表现，但软骨基质裂解轻度退行性变，骨胶原形成和糖原合成量较少，见附图7和8。银染纤维较少呈点状(附图9)骨生成少于空白对照组。
(3)羟乙磷酸钠组：关节软骨退行性变，骺软骨细胞高度增生，结构紊乱聚然类骨质化，不经过钙化阶段骨质也不成熟，银染质密、杂乱无章，见附图10和11。量多而质差，骨内膜肥厚，骨胶原形成和糖元合成很少，见附图12和13。
(4)L-苏糖酸钙组：关节软骨和骺软骨板的软骨细胞的数量和体积以及形态微细结构均显示不同程度的改善(和空白对照组比较)软骨胶原纤维、基质增厚(见附图15、16)；骨细胞数量增多，体积增大，胶原形成增多，糖元含量明显高于空白对照组，骨细胞转换活力促进新骨生成增加(见附图17、18和19)。
同时骨小管增生，骨的营养血管增多，促进骨血管改善骨基质的微循环。全面调节骨代谢向健康方向发展，骨质得到修复和重建。
L-苏糖酸钙I组结构近似空白对照组。
L-苏糖酸钙II、III组软骨和骨胶原形成和糖元合成含量增多，银染骨胶原丰富平行排列较优于空白对照组(见附图20)。
(5)柠檬酸钙组：关节软骨和骺软骨基质、骨胶原形成和糖原合成较多，但钙化和骨化过程缓慢。新生骨少于空白对照组。
(6)苏糖酸钠组：关节软骨及骺软骨略比空白对照组增厚。胶原形成和糖原合成量也多于空白对照组。但钙化和骨化生成骨欠佳。新骨生成较少。
五、结论
通过试验结果表明：
1、I型胶原mRNA原位杂交表明，L-苏糖酸钙显著增加骨细胞I型胶原mRNA的阳性表达率。同时L-苏糖酸钙II、III组和L-苏糖酸钠组也有增加骨细胞I型胶原mRNA4的表达。从而增加骨胶原形成，促进骨生成。
2、I型胶原mRNA原位杂交和I型胶原免疫组化结果表明：L-苏糖酸钙I组明显增加关节软骨和骺软骨的软骨细胞的阳性表达率。L-苏糖酸钙II、III组也有类似结果。
关节软骨细胞的表达增加，可以促进关节软骨基质的形成。骺软骨板软骨细胞的表达增加，可以促进软骨基质的生成，从而促进初级骨小梁形成，增加骨量。
3、T-B糖原、M-S胶原和V-K银染组织化学证明：L-苏糖酸钙有促进骨胶原形成和蛋白粘多糖合成的作用，保护关节软骨的正常结构，延缓关节软骨的退行性变；有助于骺软骨的生长发育，改善骺软骨的内成骨过程。新生骨生成的生理排列符合生物力学结构。
4、骨胶原形成蛋白与钙有亲合力，使L-苏糖酸钙发挥载体的功效，将钙运送到达指定的目标与骨胶原结合生成骨。
5、L-苏糖酸钙促进骨营养血管的生成和改善骨的微循环。
从上述结论可以看出，L-苏糖酸钙具有能够防治老年性骨关节软骨退行性关节病变，促进软骨损伤的愈合和软骨组织的修复，改善微循环系统，延缓骨骼衰老进程等作用。

Claims (1)

1、L-苏糖酸钙在制备预防或治疗损及软骨的疾病的药物中的用途，所述损及软骨的疾病选自骨关节炎、类风湿关节炎、多发性软骨炎、关节软骨损伤和骨软骨病。
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