CN1081879A - 用于治疗乙型肝炎病毒引起的感染和疾病的组合物 - Google Patents
用于治疗乙型肝炎病毒引起的感染和疾病的组合物 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1081879A CN1081879A CN93105728A CN93105728A CN1081879A CN 1081879 A CN1081879 A CN 1081879A CN 93105728 A CN93105728 A CN 93105728A CN 93105728 A CN93105728 A CN 93105728A CN 1081879 A CN1081879 A CN 1081879A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- fiau
- metabolite
- patient
- treatment
- prodrug
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 103
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 title claims abstract description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 title claims abstract description 37
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 69
- 241000700721 Hepatitis B virus Species 0.000 title description 104
- 208000006454 hepatitis Diseases 0.000 claims abstract description 63
- 231100000283 hepatitis Toxicity 0.000 claims abstract description 58
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 32
- 241000700605 Viruses Species 0.000 claims abstract description 29
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 claims abstract description 24
- 229930024421 Adenine Natural products 0.000 claims abstract description 16
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 50
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 47
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 claims description 44
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 43
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 34
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 claims description 27
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 claims description 27
- 239000006188 syrup Substances 0.000 claims description 27
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 claims description 27
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 16
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 claims description 16
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000003826 tablet Substances 0.000 claims description 12
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 claims description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 8
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 7
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 7
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 claims description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims description 6
- ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N Uracil Chemical compound O=C1C=CNC(=O)N1 ISAKRJDGNUQOIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 239000007894 caplet Substances 0.000 claims description 3
- 229940035893 uracil Drugs 0.000 claims description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 claims 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 abstract description 15
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 abstract description 7
- 238000002372 labelling Methods 0.000 abstract description 5
- 108020004414 DNA Proteins 0.000 description 56
- 238000011160 research Methods 0.000 description 55
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 52
- GIMSJJHKKXRFGV-BYPJNBLXSA-N 4-amino-1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidin-2-one Chemical compound C1=C(I)C(N)=NC(=O)N1[C@H]1[C@@H](F)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 GIMSJJHKKXRFGV-BYPJNBLXSA-N 0.000 description 50
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 43
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 33
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 32
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 29
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 22
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 21
- 102000016928 DNA-directed DNA polymerase Human genes 0.000 description 20
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 19
- -1 nucleoside compound Chemical class 0.000 description 17
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 17
- 241000725303 Human immunodeficiency virus Species 0.000 description 16
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 15
- 102100036475 Alanine aminotransferase 1 Human genes 0.000 description 14
- 108010082126 Alanine transaminase Proteins 0.000 description 14
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 14
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 14
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 14
- 108010014303 DNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 12
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 12
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 11
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 11
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 11
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 10
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 10
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 10
- 108020005202 Viral DNA Proteins 0.000 description 10
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 10
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 10
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 10
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 10
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 10
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 10
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 9
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 9
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 9
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 9
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 9
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 9
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 9
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 9
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 9
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 9
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 8
- 239000002585 base Substances 0.000 description 8
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 8
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 8
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 7
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 7
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 7
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 7
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 7
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 7
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 7
- 235000010981 methylcellulose Nutrition 0.000 description 7
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 7
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 7
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 7
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 7
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 7
- 241000701022 Cytomegalovirus Species 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 6
- 241000282414 Homo sapiens Species 0.000 description 6
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 description 6
- 241000700584 Simplexvirus Species 0.000 description 6
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 6
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 description 6
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 6
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 6
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 6
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 6
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 6
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 201000002481 Myositis Diseases 0.000 description 5
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 5
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 5
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 5
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 5
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 5
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 5
- 229940105329 carboxymethylcellulose Drugs 0.000 description 5
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 5
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 5
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 5
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 5
- 210000003608 fece Anatomy 0.000 description 5
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 5
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 5
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 5
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 5
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 5
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 5
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 5
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 5
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 229940068918 polyethylene glycol 400 Drugs 0.000 description 5
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 5
- 238000002562 urinalysis Methods 0.000 description 5
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 5
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 description 4
- 241000147041 Guaiacum officinale Species 0.000 description 4
- 208000031886 HIV Infections Diseases 0.000 description 4
- 208000037357 HIV infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 4
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 4
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 4
- 229940091561 guaiac Drugs 0.000 description 4
- 238000005534 hematocrit Methods 0.000 description 4
- 208000033519 human immunodeficiency virus infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 229940090044 injection Drugs 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 230000002045 lasting effect Effects 0.000 description 4
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 4
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 235000013599 spices Nutrition 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 description 3
- 229920002153 Hydroxypropyl cellulose Polymers 0.000 description 3
- 241000283940 Marmota Species 0.000 description 3
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 3
- 229920002562 Polyethylene Glycol 3350 Polymers 0.000 description 3
- 235000011034 Rubus glaucus Nutrition 0.000 description 3
- 244000235659 Rubus idaeus Species 0.000 description 3
- 235000009122 Rubus idaeus Nutrition 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- UDMBCSSLTHHNCD-UHTZMRCNSA-N [(2r,3s,4s,5r)-5-(6-aminopurin-9-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methyl dihydrogen phosphate Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](COP(O)(O)=O)[C@@H](O)[C@@H]1O UDMBCSSLTHHNCD-UHTZMRCNSA-N 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 230000003474 anti-emetic effect Effects 0.000 description 3
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 3
- 239000002111 antiemetic agent Substances 0.000 description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000037058 blood plasma level Effects 0.000 description 3
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 3
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 description 3
- 238000000576 coating method Methods 0.000 description 3
- 229940088505 compazine Drugs 0.000 description 3
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 3
- 150000002009 diols Chemical class 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000001863 hydroxypropyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 235000010977 hydroxypropyl cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 210000000088 lip Anatomy 0.000 description 3
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 239000002398 materia medica Substances 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N metoclopramide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC(Cl)=C(N)C=C1OC TTWJBBZEZQICBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 3
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 3
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000012856 packing Methods 0.000 description 3
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 3
- 229940050929 polyethylene glycol 3350 Drugs 0.000 description 3
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 3
- DSKIOWHQLUWFLG-SPIKMXEPSA-N prochlorperazine maleate Chemical compound [H+].[H+].[H+].[H+].[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.[O-]C(=O)\C=C/C([O-])=O.C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 DSKIOWHQLUWFLG-SPIKMXEPSA-N 0.000 description 3
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 230000035807 sensation Effects 0.000 description 3
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 3
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 3
- HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N zidovudine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](N=[N+]=[N-])C1 HBOMLICNUCNMMY-XLPZGREQSA-N 0.000 description 3
- 229960002555 zidovudine Drugs 0.000 description 3
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004998 Abdominal Pain Diseases 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008909 Chronic Hepatitis Diseases 0.000 description 2
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N Guanidine Chemical compound NC(N)=N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700588 Human alphaherpesvirus 1 Species 0.000 description 2
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 2
- 239000004698 Polyethylene Substances 0.000 description 2
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N Titan oxide Chemical compound O=[Ti]=O GWEVSGVZZGPLCZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 2
- LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N Uric Acid Chemical compound N1C(=O)NC(=O)C2=C1NC(=O)N2 LEHOTFFKMJEONL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N Uric acid Natural products N1C(=O)NC(=O)C2NC(=O)NC21 TVWHNULVHGKJHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 2
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000003602 anti-herpes Effects 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 239000004568 cement Substances 0.000 description 2
- 239000007765 cera alba Substances 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 2
- 238000007907 direct compression Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002895 emetic Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 239000010685 fatty oil Substances 0.000 description 2
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 2
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 2
- 229940093181 glucose injection Drugs 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 208000006750 hematuria Diseases 0.000 description 2
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 2
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N hydrocortisone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 239000004200 microcrystalline wax Substances 0.000 description 2
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229940066429 octoxynol Drugs 0.000 description 2
- 229920002113 octoxynol Polymers 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 2
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 2
- ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N phosphonoformic acid Chemical compound OC(=O)P(O)(O)=O ZJAOAACCNHFJAH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000003334 potential effect Effects 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 2
- 229940080693 reglan Drugs 0.000 description 2
- 102220313493 rs746811389 Human genes 0.000 description 2
- 239000003229 sclerosing agent Substances 0.000 description 2
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 2
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 2
- 239000008354 sodium chloride injection Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 2
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 102000014898 transaminase activity proteins Human genes 0.000 description 2
- REZQBEBOWJAQKS-UHFFFAOYSA-N triacontan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCCO REZQBEBOWJAQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940116269 uric acid Drugs 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 2
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 2
- 239000003871 white petrolatum Substances 0.000 description 2
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- IPVFGAYTKQKGBM-BYPJNBLXSA-N 1-[(2r,3s,4r,5r)-3-fluoro-4-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-5-iodopyrimidine-2,4-dione Chemical compound F[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 IPVFGAYTKQKGBM-BYPJNBLXSA-N 0.000 description 1
- GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 2-chloropyrazine Chemical compound ClC1=CN=CC=N1 GELVZYOEQVJIRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynonadecane-1,2,3-tricarboxylic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCC(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)CC(O)=O HZLCGUXUOFWCCN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AYEZZMZYYOYMAM-BNNLJGLZSA-N 4-[[(2S,3R)-1-[(E)-3-[5-chloro-2-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-3-phenylpyrrolidine-2-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound OC(=O)c1ccc(NC(=O)[C@@H]2[C@H](CCN2C(=O)\C=C\c2cc(Cl)ccc2-n2cnnn2)c2ccccc2)cc1 AYEZZMZYYOYMAM-BNNLJGLZSA-N 0.000 description 1
- UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 6-amino-5-iodo-1h-pyrimidin-2-one Chemical group NC=1NC(=O)N=CC=1I UFVWJVAMULFOMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N Acrylic acid Chemical compound OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- 102000009027 Albumins Human genes 0.000 description 1
- 108010088751 Albumins Proteins 0.000 description 1
- 206010001580 Albuminuria Diseases 0.000 description 1
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 description 1
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010065553 Bone marrow failure Diseases 0.000 description 1
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010007559 Cardiac failure congestive Diseases 0.000 description 1
- 208000002881 Colic Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000032274 Encephalopathy Diseases 0.000 description 1
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001390 Fructose-Bisphosphate Aldolase Human genes 0.000 description 1
- 108010068561 Fructose-Bisphosphate Aldolase Proteins 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- 206010070840 Gastrointestinal tract irritation Diseases 0.000 description 1
- 102000006395 Globulins Human genes 0.000 description 1
- 108010044091 Globulins Proteins 0.000 description 1
- 229920001503 Glucan Polymers 0.000 description 1
- 208000003577 HIV wasting syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010019280 Heart failures Diseases 0.000 description 1
- 102000001554 Hemoglobins Human genes 0.000 description 1
- 108010054147 Hemoglobins Proteins 0.000 description 1
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 1
- 208000005331 Hepatitis D Diseases 0.000 description 1
- 208000037262 Hepatitis delta Diseases 0.000 description 1
- 206010019799 Hepatitis viral Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- 208000007514 Herpes zoster Diseases 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 241000701085 Human alphaherpesvirus 3 Species 0.000 description 1
- 241000521257 Hydrops Species 0.000 description 1
- 239000004354 Hydroxyethyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920000663 Hydroxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 208000037147 Hypercalcaemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013038 Hypocalcemia Diseases 0.000 description 1
- 208000013016 Hypoglycemia Diseases 0.000 description 1
- 206010021036 Hyponatraemia Diseases 0.000 description 1
- 208000029663 Hypophosphatemia Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 206010049565 Muscle fatigue Diseases 0.000 description 1
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 1
- 102000036675 Myoglobin Human genes 0.000 description 1
- 108010062374 Myoglobin Proteins 0.000 description 1
- CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N N-methyl-guanidine Natural products CNC(N)=N CHJJGSNFBQVOTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010062284 Neuromuscular toxicity Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N Perphenazine Chemical compound C1CN(CCO)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 RGCVKNLCSQQDEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000045595 Phosphoprotein Phosphatases Human genes 0.000 description 1
- 108700019535 Phosphoprotein Phosphatases Proteins 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005384 Pneumocystis Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010073755 Pneumocystis jirovecii pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 1
- 241000396922 Pontia daplidice Species 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001647 Renal Insufficiency Diseases 0.000 description 1
- 206010038910 Retinitis Diseases 0.000 description 1
- 241000555745 Sciuridae Species 0.000 description 1
- 102000007562 Serum Albumin Human genes 0.000 description 1
- 108010071390 Serum Albumin Proteins 0.000 description 1
- 229920002125 Sokalan® Polymers 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010043561 Thrombocytopenic purpura Diseases 0.000 description 1
- 238000008050 Total Bilirubin Reagent Methods 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 1
- 206010046996 Varicose vein Diseases 0.000 description 1
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 1
- 208000019789 abdominal cramp Diseases 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N aciclovir Chemical compound N1C(N)=NC(=O)C2=C1N(COCCO)C=N2 MKUXAQIIEYXACX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000008065 acid anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 208000036981 active tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000570 acute poisoning Toxicity 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N adenosine Chemical compound C1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O OIRDTQYFTABQOQ-KQYNXXCUSA-N 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 239000008272 agar Substances 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 229940040563 agaric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036436 anti-hiv Effects 0.000 description 1
- 230000000798 anti-retroviral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000027119 bilirubin metabolic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 239000007767 bonding agent Substances 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 229960001631 carbomer Drugs 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 238000005660 chlorination reaction Methods 0.000 description 1
- 208000019902 chronic diarrheal disease Diseases 0.000 description 1
- 238000005352 clarification Methods 0.000 description 1
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 239000004567 concrete Substances 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N dimethylaminoamidine Natural products CN(C)C(N)=N SWSQBOPZIKWTGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 1
- 208000002173 dizziness Diseases 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000011363 dried mixture Substances 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 210000003238 esophagus Anatomy 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 229950008802 fialuridine Drugs 0.000 description 1
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 1
- 229960005102 foscarnet Drugs 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N ganciclovir Chemical compound O=C1NC(N)=NC2=C1N=CN2COC(CO)CO IRSCQMHQWWYFCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002963 ganciclovir Drugs 0.000 description 1
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000005469 granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003179 granulation Effects 0.000 description 1
- 231100000226 haematotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000002440 hepatic effect Effects 0.000 description 1
- 208000029570 hepatitis D virus infection Diseases 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 239000008309 hydrophilic cream Substances 0.000 description 1
- 229940071826 hydroxyethyl cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019447 hydroxyethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000001866 hydroxypropyl methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010979 hydroxypropyl methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N hydroxypropyl methyl cellulose Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC2C(C(O)C(OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C(CO)O2)O)C(CO)O1 UFVKGYZPFZQRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036796 hyperbilirubinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000000148 hypercalcaemia Effects 0.000 description 1
- 208000030915 hypercalcemia disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000705 hypocalcaemia Effects 0.000 description 1
- 230000002218 hypoglycaemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036737 immune function Effects 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 1
- 229960003444 immunosuppressant agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001861 immunosuppressant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003018 immunosuppressive agent Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 201000006370 kidney failure Diseases 0.000 description 1
- TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N levoglucosan Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2CO[C@@H]1O2 TWNIBLMWSKIRAT-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000003908 liver function Effects 0.000 description 1
- 238000011866 long-term treatment Methods 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 231100000682 maximum tolerated dose Toxicity 0.000 description 1
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 1
- 229960002900 methylcellulose Drugs 0.000 description 1
- 229960004503 metoclopramide Drugs 0.000 description 1
- 230000003387 muscular Effects 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 231100000166 neuromuscular toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000002560 nonimmunologic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940126701 oral medication Drugs 0.000 description 1
- 239000008183 oral pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N pentaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCO JLFNLZLINWHATN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003186 pharmaceutical solution Substances 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 239000011505 plaster Substances 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 229940068886 polyethylene glycol 300 Drugs 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 229940116317 potato starch Drugs 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 238000003825 pressing Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N prochlorperazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC(Cl)=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WIKYUJGCLQQFNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000348 prochlorperazine mesylate Drugs 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 1
- 239000002718 pyrimidine nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000012797 qualification Methods 0.000 description 1
- 230000010076 replication Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 238000007789 sealing Methods 0.000 description 1
- 231100000161 signs of toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 208000003265 stomatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000004408 titanium dioxide Substances 0.000 description 1
- 230000020192 tolerance induction in gut-associated lymphoid tissue Effects 0.000 description 1
- 231100000048 toxicity data Toxicity 0.000 description 1
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 1
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 1
- 229940116362 tragacanth Drugs 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 125000002264 triphosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])OP(=O)(O[H])O* 0.000 description 1
- 201000008827 tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 231100000402 unacceptable toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 1
- 208000027185 varicose disease Diseases 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 201000001862 viral hepatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 210000004916 vomit Anatomy 0.000 description 1
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Virology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
本发明涉及适用于治疗患有由B型肝炎病毒
(HBV)引起的感染或疾病患者的药物组合物。特别
是已经发现,经慢性HBV感染的人施用低剂量1-
(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶
(FIAU)对于显著降低与HBV有关的循环标记物是
有效的。本发明还涉及抗病毒药物组合物的制备方
法。
Description
1.发明领域
本发明涉及用于给患有乙型肝炎病毒(HBV)引起的感染或疾病的人体进行治疗的药物组合物,具体的说,患有慢性HBV感染包括并发其它内科疾病的病员,如由人免疫缺陷病毒(HBV)引起的感染疾病或其它病理状态的人,可以从包括施用本发明组合物的治疗方案中得到的好处。
2.发明背景
例如,在美国专利No.4,211,773中,已将核苷化合物1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU)描述成一种抗病毒和抗肿瘤剂。该专利文献公开的内容包括制备化合物FIAU的方法以及权利要求了含有普通类型的嘧啶类似物,包括FIAU,1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘代胞嘧啶(FIAU)或其药物学可接受的酸加成盐的药物组合物。体外数据表明,各种核苷酸类似物抑制单纯性疱疹病毒(HSV)的复制。在FIAU的情况下,也提供了用HSV-1接种的小鼠的体内资料表明接受FIAU的试验动物与对照的动物相比,其存活率提高。
已经进行过其它的包括FIAU和其脱氨基的尿嘧啶基本代谢物,(FIAU)抗数种疱疹类病毒,特别是单纯性疱疹(HSV)1型和2型,水痘带状疱疹(V2V),以及细胞肥大病毒(CMV)的体外活性的研究。虽然没有最终详细的说明,但作为病毒DNA多聚酶的底物,FIAC/FIAU(另外,FIAC可认为是FIAU的药物前体,这对于读者是显而易见的)显然可发挥其影响。(Cheng Y.-C et al Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1981,20:402-423)。FIAC/FIAU抗这些病毒的体外ED值的范围从对HSV-1的约0.05μm到对CMV的约0.5μm。典型的细胞毒性浓度(ID)大约为10μm左右。(Lopez,C.et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1980,17(5):803-806:Schinazi,R.F.et al Antimicrobial Agents andChemotherapy 1986,29:77-84;Colacino,J.M et al.Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1983,24:505-508;Hantz,O.et al Antiviral Research 1984,4:187-189)。
2.1在先的临床研究
在先的研究为了确定FIAC抗疱疹类病毒的有效性,涉及100多位患者包括免疫损伤者,口服后发现,FIAC几乎被完全吸收并迅速转变成FIAU。FIAU半衰期足够长,可以在口服(不引起急性中毒的)≤2.5mg/kg的FIAC剂量后,使>0.2μm的有效抗病毒浓度在血浆中保持8至12小时。(Feinberg,A.et al.Antimicrbial Agents and Chemotherapy 1985,27:733-738)。由于这些非常虚弱的患者的疾病的严重性,所以使用了大剂量(-10-20mg/kg一天)的FIAC,并且证明很难并且常常不可能从这些极度病重患者的自然病程中分辨药物毒性。
这些研究表明血浆中活性的抗疱疹化合物是FIAU。给投药2小时后,几乎从未检测到FIAC,说明经其迅速脱氧基成为FIAU。平均为约0.5μg/ml的FIAU峰水平在患者中是一致的,并在投药的第三天前都是稳定的。低谷值有相同的特征,除其平均为约0.05μg/ml外。FIAU的值低,是剂量依赖性的(以0.6mg/kg一天给药时-0.05μg/ml对以1.0mg/kg一天给药时-1.0μg/ml)并且继续给药该值也不增加。这些结果说明FIAU是血浆中主要的抗疱疹病毒的化合物,在一个月长的TID给药期间,FIAC,FIAU或其它代谢物均不在血浆中积累。
FIAU是FIAC的主要代谢产物,并且代谢产物的施用简化了包括排除FIAC到FIAU(一种潜的毒性更大的代谢产物)的直接转变所涉及的代谢。(Philips,F.S.et al Cancer Research 1983,43:3619-3627)。
2.2抗-HBV活性的体外和动物模型研究
Hantz等人用两个体外系统证明在0.05-0.1μm浓度,FIAC抑制百分之五十的人B型肝炎病毒和旱獭肝炎病毒的DNA多聚酶活性。(HantzO,et al. Antiviral Research 1984,4:187-189)。
Fourel等人以20mg/kg一天的FIAC给用旱獭肝炎病毒(一种与B型肝炎病毒相近的病毒)感染的旱獭投药7天。(FourelI,et al Antimicrobial Agents and Chemotherapy 1990 34:473-475)。观察到对病毒多聚酶和DNA的迅速,完全以及持久的抑制。相似剂量的ara-AMP给药14天后,病毒DNA也受到抑制,但随即迅速反弹到上述基线水平,观察到与该药剂的早期临床研究相似的模式。(Hoofnagle,J.H. and Di Bisceglie,A.M.“Antiviral Therapy of Viral Hepatitis”in Antivial Agents and Viral Diseases of Man.Galasso,G.J.et al.(Eds),3rd Edition,Raven Press,New York(1989)PP.415-460)。
在美国专利No.4,666,892(′892专利)中也描述了治疗乙型肝炎病毒感染和旱獭肝炎病毒感染的方法中,1-(2′-脱氧-2′-取代的-b-D-阿糖呋喃基)-5-取代的嘧啶的使用。在相应的部分,该′892专利描述了用于治疗人的高达400mg/m2每天的FIAC剂量,优选的是120mg/m2每天。(推荐的剂量以每m2体表面积药物的mg数表达)该′892专利还教导FIAC的最小实用剂量是60mg/m2每天,若低于该量,则药物的作用太小。“(参见美国专利No.4,666,892的说明书第5栏,第53行)。该′892专利文献也注意到FIAU是FIAC的代谢产物,并FIAU可以以与FIAC相同的剂量范围使用。最后,在该专利文献中还提到可制备FIAU的钠盐,由此提高核苷的水溶解性。
据估计,平均50kg重的女性具有的体表面积为约1.2到1.6m2,平均值为1.45m2,大约70kg重的正常男性,具有相应的体表面积为约1.6到约1.9m2,平均值为约1.8m2。取这些体表面积的平均值计算,′892专利因此教导,FIAC或FIAU的最低有效抗病毒剂量不能低于约1.7-1.8mg/kg/天。实际上,按该专利文献,优选的每日剂量为约3.1-3.5mg/kg。因此,基于现有技术的一般教导,人们不会期望在低于上述剂量时,观察到抗HBV的抗病毒活性。
2.3抗HBV感染的α-干扰素
目前仅有α-干扰素显示在治疗B型肝炎中是有效的。但只有少数患者对干扰素产生应答。此外,皮下注射治疗必须持续数月,并且在有效剂量时毒性很显著(Alexander,G.J.M.et al Lancet 1987,1:66-68;Hoofnagle,J.H. et al.Gastroenterology 1988,95:-1318-1325;Perrillo,R.et al.N.Engl.J Med.1990,323:295-301;Renault,P.F. and Hoofnagle,J.H. Seminars in Liver Disease 1989,9:273-277;Sherlock,S. and Thomas,H. C. Lancet 1985,2:1343-1346;Scullard,G.H. et al.Hepatolagy 1981,1:228-232)。
HBV DNA或病毒DNA多聚酶的抑制水平可在干扰素α-治疗数星期后表现。据报道HIV感染的(Novick,D.M. et al J.Hepatol.1984,1:29-35)和其它免疫损伤患者中,抗病毒治疗结果是失败的(Scullard,G. B. et al. J. Infect Dis. 1981,143:772-783)。
因此,仍极需一种对由HBV引起的感染或疾病有效的治疗方法,特别是对于已经免疫损伤患者,例如合并感染HIV的患者。确实,需要的药物组合物不仅能有效的抗HBV,如以能显著抑制或降低HBV循环标记的水平为迹象,而且在治疗中断后,能有效的将上述抑制或降低的基本平衡保持一有用的时期。另外,具有高水平抗HBV活性的,具有在有效治疗剂量时可控毒性的口服施用的抗病毒组合物将满足目前缺乏用于治疗乙型肝炎病毒引起的感染或疾病的方案的迫切需要。
3.本发明综述
使申请人很惊奇的是,发现含有1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU,也称为fialuridine)和药用载体的药物组合物,在很低的剂量时能有效地迅速并大幅度降低人患者,甚至合并感染HIV的患者中,HBV复制循环标记物,如HBV DNA和HBV DNA多聚酶的血清水平。另外,用本发明组合物治疗的患者中,HBV DNA或HBV DNA多聚酶的降低基本保持到治疗后,正如下面讨论的。
因此,本发明的目的之一是提供一种治疗B型肝炎病毒引起的感染或疾病的药物组合物,该组合物含有一种药用载体和一定量的FIAU,足以提供低的但抗病毒有效的范围在约0.05到约1mg/kg一天的FIAU的剂量。优选的是,提供的FIAU的量在约0.1到约0.5mg/kg一天范围内。本发明还提供一种含FIAU的药物前体化合物或FIAU代谢产物化合物的药物组合物。具体地说,FIAC可用作药物前体代替FIAU。同样可以使用FIAU的代谢产物,1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)尿嘧啶(FAU)以形成本发明药物抗病毒组合物的至少部分活性组分。
本发明的另一目的是提供一种治疗B型肝炎病毒引起的感染或疾病的药物组合物,它含有一定量的FIAU,一种FIAU的药物前体化合物或一种FIAU的代谢产物化合物,其足以提供FIUA一种稳定峰状态血浆浓度,和一种药物用载体,其药物前体或代谢产物的范围为约0.1到约1μg/ml。
所描述的用于治疗乙型肝炎病毒引起的感染或疾病的本发明药物组合物的另一方面,是它含有FIAU,一种FIAU的药物前体化合物或一种FIAU的代谢产物和一种药用载体,所述组合物含约0.25,0.5,1,2或5mgFIAU,其药物前体或代谢产物。
本发明的另一目的包括提供在抗HBV治疗方案中有效的组合物,同时减小或消除在现有技术中推荐的高剂量时与施用FIAU,其药物前体或代谢产物有关的付作用。
本发明申请人也提供制备药物抗病毒组合物的方法,包括将抗病毒活性组分与药用载体混合。特别是,提供以溶液,悬浮剂,糖浆,片剂或胶囊形式的药物组合物。
同样也提供治疗HBV感染的或患者因HBV引起的疾病的患者的方法,包括施用本发明的组合物。施用的方式包括口服或非肠道施用。此外,治疗期是可变的,一般持续约7到约28天,优选的约14天。
因此,从本发明的公开中,上述及其它的本发明目的对于本领域专业从员来说是显而易见的。
4.本发明的详细描述
4.1抗病毒制剂
由于FIAC和FIAU在酸环境如在人胃中是稳定的,所以,使用现有技术已知的药用载体,用或不用PH缓冲液,可以很容易地将它们配制成适于口服的剂型。这些载体可使FIAU,其药物前体或代谢产物被配制成片剂,丸剂,胶囊,液体,凝胶,糖浆,悬浮剂等,以便经患者口服治疗其由乙型肝炎病毒引起的感染或疾病。随载体以及适当制造操作规程的适当选择,本发明的组合物,尤其是溶液制剂,可非肠道给药,如静脉,皮下或肌肉内注射施用。
本发明范围内的药物组合物包括其中活性成分以有效量包括在其中的组合物,以达到其预定的目的。有效量的确定特别是按本文提供的详细说明是在本领域专业人员能力的范围内的。
除本发明的嘧啶核苷外,这些药物组合物还可含有适宜的包括有赋形剂与辅剂的药用载体,有利于将活性化合物加工成药物学上可使用的制品。优选的是,配制的制品用于口服,并以片剂,糖衣丸,和胶囊的形式。另外,也可经直肠施用该制品,如以栓剂的形式。此外,也可制备经口或非肠道使用的溶液。本发明的组合物含从大约0.2到约5mg的FIAU,其药物前体或代谢产物,以及余量的药用的载体成分。
可以用本身已知的方法,如传统的混和,成粒,制糖衣丸,分散或冻干方法生产本发明的药物组合物。因此,通过将活性成分与固体赋形剂混合,研磨也可不研磨所得的混合物,如需要,加入适当的辅剂后,加工颗粒混合物以得到片剂或糖衣丸芯,从而获得口服使用的药物制品。
适宜的赋形剂,尤其是填充剂,如糖,如乳糖,蔗糖,甘露醇或山梨醇;纤维素制品如,玉米淀粉,小麦淀粉,大米淀粉,马铃薯淀粉,明胶,黄蓍胶,甲基纤维素,羟基丙基甲基纤维素,羧基甲基纤维素钠,和/或聚乙烯基吡咯烷酮(PVP)。如果需要,可以加入崩解剂,如交联的聚乙烯基吡咯烷酮,琼脂,或藻酸或其盐如藻酸盐。
可以使用的其它辅剂,包括但不限于,流动调节剂如润滑剂,如二氧化硅,滑石,硬脂酸或其盐如硬脂酸镁或钙盐和/或聚乙二醇。为了提供配有适当包衣的糖衣丸芯的目的,可使用浓缩的糖溶液,该溶液可含有阿拉伯树胶,滑石,聚乙烯基吡咯烷酮,聚乙二醇,和/或二氧化钛,包衣溶液,以及适宜的有机溶剂或溶剂混合物。可以将着色剂或色素加到片剂或糖衣丸包衣中,以鉴别或区分不同活性化合物配料的混合物。
其它可用于口服的药物制剂包括明胶制备的push-fit胶囊,以及用明胶和增塑剂,如甘油或山梨醇制备的软而密封的胶囊。push-fit胶囊可含与填充剂如乳糖,粘接剂如淀粉,和/或润滑剂如滑石或硬脂酸镁和还可以含有的稳定剂混在一起的活性成分。在软胶囊中,可将活性化合物分散或悬浮在适宜的液体中,如脂肪油,液体石蜡,或液体聚乙二醇。另外,也可加入稳定剂。
可经直肠使用的可能的药物学制品包括,如由活性化合物与栓剂基质混合物构成的栓剂。适宜的栓剂基质是,如天然或合成的甘油三酯,链烷烃,聚乙二醇或高级烷醇。另外,也可使用由活性化合物与基质混合物构成的明胶直肠胶囊。可用的基质物质包括,如液体甘油三酯,聚乙二醇,或链烷烃。
本发明组合物的一个优选的制剂是每ml糖浆含约1到约10mg活性物质的调味糖浆。因此,在本发明特定的实施例中,一种调配的糖浆含约0.1到约1%糖浆重(wt%)的FIAU或FIAC,约5-50wt%USP纯水,约5-50wt%USP甘油,约5-50wt%USP醇,约5-50wt%USP丙二醇。另外,该糖浆还含有约0.0001-0.01wt%的着色剂或其混合物,如FD&C Red#40,FD&C Yellow#5或FD&CBlue#1,约0.01-0.1wt%调味剂,如人工或天然的Gran Marnie,橙、樱桃,香草,草莓,木莓、柠檬或巧克力风味。此外,市售糖浆添加剂含有约如Syrup NF gs ad或Maltital糖浆。最好以0.01到约0.1wt%的含量加入。
正如上文提及的,也可制备不经肠道施用的药物制品。非肠道施用的适宜制剂包括活性化合物水溶形式的含水溶液。另外,也可将活性化合物的悬浮液制备成适当的油状注射悬浮剂。适当的亲油溶剂或赋形剂包括脂肪油,如芝麻油,或合成的脂肪酸脂,如油酸乙酯或甘油三酯。含水的注射悬浮剂可含有能提高悬浮剂粘度的物质,如羧基甲基纤维素钠,山梨醇或葡聚糖。悬浮剂也可酌情含适宜的稳定剂。
4.2剂量方式
通过常规实验确定施用的精确剂量。不过一般该溶剂量也类似或低于本文描述的临床研究中已公开的剂量。特别是,从约0.05到约1mg/kg的低剂量方式是优选的。最优选的是,以约0.1到约0.5mg/kg一天的剂量水平给合并患慢性乙型肝炎的免疫损伤患者连续施用两星期。对于免疫活性(如非HIV阳性的)HBV感染的患者优选剂量方式是提前两星期使用约0.05到约0.5mg/kg一天。
另外,也可以给HBV感染的患者施用活性成分的剂量水平以达到约0.1到约1μg/ml范围内的FIAU、其前药或代谢产物的稳定状态的抗病毒有效峰血浆浓度。当然,可预料到FIAU(或者也可能是其代谢产物,如FAU)的活性细胞内形式是磷酸盐。因此,本发明提供的组合物,当以特定剂量水平施用时,提供或保持能有效抑制乙型肝炎的,活性成分的三磷酸盐形式细胞内的量。通过HBV DNA或HBV DNA多聚酶基线进入水平的降低,特别是持续的治疗后的抑制,可证实上述抑制。
4.3以每天1毫克每千克剂量的FIAU
对免疫损伤患者临床研究结果的总结
用Karnofsky特性值≥80和≥200CD4细胞/mm3评估相对健康的HIV感染患者对FIAU口服制剂的耐受性。用开放的和不控制的研究方式评估依次的10个患者群体。安排让连续的群体接受为期14天,起始剂量为1.0mg/kg的,不断增加剂量的FIAU糖浆(10mg/ml)TID。以同时必须对各个患者所作的止吐治疗(氯吡嗪或氯化胃复安)测定耐受性。
用5个患慢性乙型肝炎的HIV感染患者组体研究耐受剂量。给药后2小时(峰水平)和在FIAU起始剂量给药前(谷水平),以及第3,第7和第14天测定FIAU和其主要脱碘代谢产物FAU的血浆水平,以便估价包括药物主要代谢产物积累的药物动力学参数。
以1.0mg/kg一天给药的开始10个无慢性乙型肝炎患者,充分地耐受了口服FIAU。恶心和头痛是所报告的最普通症状,8个患者体验到轻微的中度恶心并有4个需要止吐治疗。5个患者抱怨有轻微到中度头痛。8个患者完成了其预定的治疗而有2个患者过早地放弃了。一个患者由于中度恶心,在治疗一星期后放弃。有严重疲劳,中度恶心和头痛的第二个患者在治疗的第10天放弃了。
治疗期间,注意到WBC数轻微地,但不显著地(P=0.0746)从平均5,480下降到4,920细胞/mm3,同时肝酶有不重要的,但显著(P≤0.02)的增加。治疗期间,AST和ALT的平均值分别有从23.4到29.6和从27.1到42.3的增加。在患者中,FIAU的峰和谷水平相当一致,且在第3天后仍保持稳定。在稳定状态,峰值平均为约1μg/ml,而谷值一般常低于0.2μg/ml。FAU值是很少超过0.15μg/ml且在峰和谷值间变化很少。没有任何化合物在治疗期间有积累的倾向。
以1.7mg/kg一天的量给药的三组相似患者作为下一个连续给药组的一部分。由于三人中均有伴有中度恶心的严重疲劳且其中两人有轻微到中度呕吐,所以在2天到8天后,中断了对他们的研究。上述症状在血液学或血液化学值上伴有任何基本的改变。
然后,以1.0mg/kg一天给除HIV感染外,还患有慢性乙型肝炎(HBV)感染的6个患者投药14天。恶心是所报告的最普通症状。四个患者报告有轻微到中度恶心且四人全部均需要止吐治疗。所有6个患者均完成了全部疗程。
虽然在该情况中,WBC从平均4,690下降到3,430是显著的(P=0.0085),而肝酶中的增加不显著(P>0.1),但血液学的毒性模式与在非HBV感染的患者中见到的相似。基准AST和ALT值大约是非HBV感染组的2倍。一个患者在刚完成给药后,发生了肌炎的急性发作。FIAU和FAU的峰和谷值与在无慢性乙型肝炎的HBV感染的患者没有差别。
用FIAU给药,导致血浆中HBV DNA多到聚酶和HBV DNA水平迅速而极度地降低。在治疗两天后,记录血浆中HBV DNA的水平降低了70%或更多。在治疗末期,在6个患者中的5个中观察到大于90%的降低。治疗中止后4个星期,患者中的3个,其血浆中HBV DNA水平有部分回弹,但不超过基准线水平的50%。其中两人表明从血浆中完全清除了HBV DNA,第三个人也有大于90%的抑制。
在一个重要的剂量范围下降的方案中,将揭示对病毒DNA抑制的最小活性剂量,在该治疗方案中给HBV慢性感染的患者以每天0.05,0.1和0.5mg/kg的FIAU量连续施用最长28天,以约2个星期为好。初步的结果表明,在这样低但抗病毒有效的剂量上,不期望的副作用如果不能清除,但也被减少了。
在下文,本说明书的第6部分列出了以每天每公斤毫克以下的FIAU剂量水平对免疫损伤患者临床研究结果的总结。
5.实施例:对免疫损伤患者的临床研究
临床研究表明,在每天约0.05到约1.0mg/kg,优选为约0.1到约0.5mg/kg的低剂量,本发明的组合物能有效地迅速降低HBV DNA或HBV DNA多聚酶的血浆水平。在一种情况下,本发明组合物的使用甚至可导致循环的被膜抗原的消失,特别有用的还发现本发明组合物对也感染有HIV,并因此更难治疗的HBV感染患者是有效的。
此外,本发明发现在抵抗病毒剂量时,可消除实际上用高剂量时观察到的全部副作用,如恶心、肌肉疲劳,或肠胃疼痛。
5.1初步研究的结果
该研究表明,在HIV-感染检测组中口服FIAU的最大耐受剂量至少是1.0但低于1.7mg/kg一天,并且1.0mg/kg一天的剂量对还患有慢性乙型肝炎的患者的血浆HBV DNA和病毒DNA多聚酶水平有迅速、稳定、重要以及持久的影响。
在这些结果的基础上,进行补充研究,将每个HBV组增加到10个患者并加入另外两个患慢性乙型肝炎的HIV-感染患者组,一组以0.5mg/kg一天,另一组以0.1mg/kg一天,还有一组以0.05mg/kg一天,从而试图发现对血浆HBV DNA水平产生确实和显著影响的最低剂量。在进行的剂量范围下降的方案中,用每个剂量组的两个患者,进行详细的药物动力学评估。
FIAU对HBV DNA的抑制效果比先前在乙型肝炎被膜抗原(HBeAg)阳性的慢性HBV感染中测试所记录的任何化合物都更迅速和稳定。按前文所述的,不到一半用干扰素-α治疗的患者表现出该标记物有较大以及持续的降低。为了即使在少数患者中得到这些结果,干扰素-α治疗必须持续几个月,要求剂量减少的毒性和治疗中止是常见的。
已表明,Ara-AMP比干扰素有更持续的效果。然而,在治疗的10-28天后,DNA水平迅速回弹到治疗前的水平是常见的,并且证明以HBV DNA抑制剂量持续施用的毒性不可耐受。有理由期望它与用干扰素-α治疗成功的患者相似,并且在有慢性HBV感染自发性减退的患者,用FIAU治疗后,表现出血浆HBV DNA持续消除的患者中,将会继续改善。该持续消除期后,肝酶正常,HBeAg消失,抗-HBeAg出现,肝组织结构改善,即肝炎症状消退。
该研究中的两个患者在治疗末期或治疗结束后短暂的时间内,肝酶有短暂的升高,这与在对干扰素-α治疗应答的患者中普遍见到的相似。这两人中的一人循环的HBeAg消失,而对另外两个没有或有微量残留血浆HBV DNA的跟踪复查。
很显著的是,在免疫学损伤的HBV感染主体中,得到了这些很积极的结果。由于认为免疫活性对最终病毒的消除是很重要的且由于对HIV感染群体中免疫功能的逐步下降已经研究很多,所以可以期望在免疫活性患者中的结果甚至更好,特别是在有效性和耐受性方面。
5.2 方法
5.2.1 研究方案
该研究是开放标记,未对照的试验。10个患者的一系列剂量组用于研究服用FIAU糖浆(10mg/ml)TID14天的耐受性。可以在另外5个慢性乙型肝炎患者组中研究耐受剂量,它们要冒有更大的潜在副作用的危险。由于已知该病在治疗后有“突发”的倾向,所以要进行治疗后一个月的跟踪。
虽然没有正规随机化,但在不考虑其疾病严重性,期望的耐受性,或评估该药剂潜在效量的情况下,让合格的患者陆续进入试验。将对剂量的耐受定义为,在一个组中10个患者中有7或更多的人符合预定的耐受标准,包括圆满完成治疗的以及符合对具体信号,症状和实验室检测变化的限制。用那些需要止吐治疗的患者确定耐受性。预先拟定上述治疗的标准和方案。
当很明显地不能耐受1.7mg/kg一天并且1.0mg/kg一天对循环的乙型肝炎DNA有极大的影响时,将一系列的方案修改补充到该方案中以便将研究重点放在对更多患者检测FIAU对乙型肝炎的影响,确定乙型肝炎DNA抑制的最小有效剂量以及探索一些对其肝炎标记物在追踪期间反弹的患者进行有限的再治疗的方法。
5.2.2 患者
如果他们的Karnofsky特性值≥80和≥200CD4细胞/mm3,则选择符合条件的13到65岁之间患有或未患流行性慢性疱疹疾病毒感染(HSV,VZV或CMV)急性发作的HIV-感染患者参加10个患者的耐受组。另外,必须要使两个性别的患者同意在研究期间以及此后的另外三个月内,进行生育控制。同时服用Zidovudine的患者,必须是已经以≤600mg/天的剂量服用该药物6个星期以上,并在最后30天内,其血细胞比容,嗜中性白细胞和血小板的降低必须小于10%。在过去的三个月内,体重的减轻应限制到小于10%,且要求血清CPK在正常范围内。
另外,所有患者必须在开始治疗的四个星期内,全部完成筛选测验,但除去有关诊断的HSV,VZV或CMV培养。除必须有慢性乙型肝炎病史和表面抗原为阳性外,参加慢性乙型肝炎患者5个患者组的人有同样参加条件。这些患者的研究记录上,肝功能检测(SAT,ALT,CGT和胆红素)可能是Grade 2或更低。研究期间,为预防周期性肺囊虫肺炎接受戊双咪气雾剂的患者可以继续该治疗。
任何严重的或不稳定的内科疾病都将自动排除该患者。患者不能有初期的或起始的HSV,VZV或HBV感染,或CMV末端器官疾病,如,视网膜炎,肝炎,胃肠炎的迹象。如果,患者有HIV消耗综合症(不自觉的体重减轻≥和/或慢性腹泻或衰弱且记录的发烧时间至少达30天),特发的血小板减少性紫癜(在3个月或更长的时间内,血小板数持续<100,000/mm3)的迹象,支气管炎,肺炎,肺水肿,积液的临床或X-射线迹象,或有怀疑的活动性结核病,则应他们排除。在开始研究的4个星期内,用公认的抗-病毒活性(除去Zidovudine外)或免疫刺激特性的丙氧鸟苷foscarnet,干扰素或任何其它药物排除患者,就像在研究进入的一个星期内,用无环鸟苷所做的那样。
排除血红昼白<9.5g/dl,血细胞比容<34,嗜中性白细胞<1500/mm3,或血小板<100,000/mm3的患者。全部的胆红素大于正常范围的上限1.5倍时,排除该患者,BUN,AST或ALT72.5倍时同样,但对慢性HBV患者除外,这些限制中,胆红素可>2.5倍,ALT或GGT可>5倍。在任何实验室检测前24小时,患者应避免剧烈运动。
5.3调查方法
5.3.1 同时的抗-催吐治疗
选择经历持续恶心或两次或多次急性发作呕吐的患者进行如下规定的抗催吐治疗:
Reglan
10mg,p.o.,Q6H,prn或
Compazine
10mg,p.o.,Q6H,prn,或25mg,P.r.Q12H,prn或
5.3.2 功效评估
通过HBV DNA和病毒DNA多聚酶的改变,从原理上估算对肝炎的影响。第二极标记物是表面抗原和e抗原。在基准就诊和3,7,14,21(治疗后7天)和42(治疗后28天)进行肝炎检查。
5.3.3 安全评估
在筛选就诊时和第1,3,7,10和14天对患者进行临床评估。在第21,和42天另外再评估肝炎患者。另外在第2和5天对血液化学和尿液分析重复检测。
由物理检查组成的临床评估包括下肢肌肉力量,病史,系统检查,非实验室体征的分级以及毒性症状的检查,和将伴随的药物疗法列表。此外,第一天后临床评估诊断时,应记录任何不利的体验。
除在临床评估中得到外,还可以在筛选就诊中得到胸X-射线,心电图(ECG),HIV检测,T细胞分布图(CD4和CD8数量),血清生物化学,血液学,尿液分析以及粪便愈创木脂检测。血液学检测由血红蛋白,血细胞比容,RBC,WBC和差值,血小板,网状细胞数,MCV,MCHC和MCH组成。尿液分析检测由颜色,外观,PH,比重,胆红素,蛋白质,葡萄糖,肌红蛋白,RBCs,WBCs,管型,晶体的细菌组成。血清生物化学由肌酐,尿酸,BUV,总胆红素,AST,ALT,碱性磷酸酶,LDA,CPK,CPK-MB,葡萄糖,总蛋白质,白蛋白,球蛋白,钙,磷,钾,钠,氯,碳酸氢盐和醛缩酶组成。
基准就诊(第一天)由重复的临床评估,血液学,血清生物化学,尿液分析,和粪便愈创木脂检测,以及T细胞分布图组成。另外在基线时,可取编档保存的血浆样品。在每个患者第一次FIAU给药后两小时(峰)和正好在第二次给药前(谷),取血浆样品。此后,在第3,7,和14天,在患者服用FIAU剂量前取谷样品并在两小时后取峰样品,从而得到其他的峰和谷样品。用HPLC分析这些样品的FIAU和FAU水平,这两种化合物均是0.05μg/ml。
第3天的安全性分布图由临床评估,血液学,血清生物化学,尿液分析,粪便愈创木脂检测以及FIAU和其主要代谢物在峰和谷水平时的血浆样品组成。在第7天,对患者进行临床评估,检测ECG,峰和谷血清样品,T细胞分布图,和粪便愈创。在第10天,进行临床评估,血液学,血清生物化学和尿酸分析检测。再次的ECG,T细胞分布图,粪便愈创木脂和峰及谷血浆样品重复第14天的评估。肝炎患者的治疗后评估在第21和42天,由临床评估和血清生物化学检测组成。
5.3.4 临床供给和给药
调查研究中,使用如在本说明书实施例部分进一步描述的含240mlFIAU糖浆(10mg/ml)的8-盎司琥珀小瓶。另外,给调查者提供10ml口服给药注射器,FIAU瓶的接合盖并给每个注射器用胶布粘上所服用的剂量的记号。已证明糖浆在口服给药注射器中,两星期稳定性。
在每个药瓶上标示患者的第一个字母,患者的编号,患者属于哪个剂量组,分发日期,以及所取TID的糖浆体积。指示患者正确使用口服给药注射器,并告诉他们每隔8小时在饭前1小时或饭后3小时服药。
5.4 统计方法
由于本研究的无对照和非随机性,描述的综合统计方法是原始的分析方法。研究方法连续性和将患者指定到剂量组中的非随机性妨碍了分析前和后的可变性和剂量之间组对比实验的真实有效性。然而,上述试验对于确定潜在有效性的范围或有关安全性的关系的检测可能是有用的,因可将这些检测交给随后的研究中更严密的方法。
考虑到上述这点,用配对1-试验进行参数数据的前后分析。在α=0.05,用两个尾随试验进行推理分析。对于随意值和其它顺序的非参数可变量,使用Wilcoxon matched pairs signed rank试验处理。用对连续性进行校正的Chi(X)平方试验Fisher精确估算比例。
5.5 结果
5.5.1 研究群体
已经研究了共20名患者。在基准线诊断时,没有一个非肝炎患者表现出疱疹族病毒感染的活性发作。因此,所有这些患者提供的仅是耐受性数据。由于参加1.7mg/kg一天的共三个非肝炎患者在开始治疗后的1至7天内,因严重疲劳而退出了研究,所以认为该剂量是不耐受的,并且没有肝炎患者参加更高的剂量试验。
参加试验的13个“耐受性”患者,如非肝炎患者,全部接受了研究药物并且均被包括于安全性分析中。发现一个肝炎患者(#402)基准CPK值提高。他已接受单独剂量的研究药物,且因此,已包括在安全性分析中,但将其从有效性分析中排除。剩余的所有肝炎患者在其血清中有足够的HBV DNA(>20pg/ml)和病毒DNA多聚酶(>300cpm)基准线水平以便用于确定与FIAU给药相关的变化,且所有患者均完成了共两星期的胍药。因此,将剩余的6名肝炎患者包括在安全性和有效性分析中。
总共17名(HBV和非-HBV)之外的三名患者不能完成以1.0mg/kg一天服药两星期,两人多半是或可能是由于与FIAU治疗有关的不利体验。第三名患者在-剂FIAU后由于不正常的基准CPK值而不能继续。该两个治疗中限制的不利体验是中度恶心(患者206)和伴有中度恶心和头痛(患者210)严重疲劳。
三名参加在1.7mg/kg一天剂量组的“耐受性”患者,在2到8天内由于最初的严重疲劳而全部中断了治疗。三人均是Caucasian并年龄在28到39岁之间。两名是男性,一名是女性。三名患者(编号211,212和214)的基准CD4数分别为442,793和1119,且他们均未服用抗反转录病毒的药物。一名患者(编号212)在筛选和基准诊断时有1级疲劳;其它人没有症状。
每个患者在筛选和基准诊断时,血液学的,临床血液生物化学,和尿参数正常限定内,且在随后的检查中不跃出正常范围。
5.5.2 人口统计特征
除1人外,患者均是男性并在25到47岁之间。两名患者是黑人,其余是白人。男性基准体重在58.8到98.5kg。女性患者重56.5kg。基准CD4数从343到1190,平均值为681.5。比较研究中心和剂量组之间患者的基准人口统计,实验室和非实验室毒性数据未显示临床上显著的区别。虽然,各组之间数据重叠明显,但区别于“耐受性”组乙型肝炎组的肝酶超过两倍的平均基准水平(AST:54.7对23.7;P=0.013和ALT:69.8对27.1;P=0.041经组对比T试验)。
5.5.3 功效结果
正如上文所注意到的,七名肝炎患者中的六人提供了有效性数据,他们均以1.0mg/kg一天给药。FIAU对患者血浆中的HBV DNA(图1)和病毒DNA多聚酶(图2)有即刻的和重要的影响。
在基线日(第1天)和第3天,即给药2天后,观察到HBV DNA有较大的降低,平均超过70%。甚至在治疗的第一天仅接受了一次大剂量FIAU的患者401中,也观察到这种类型的降低,治疗结束时,6名患者中的5人,其血浆中HBV DNA量有大于90%的降低,病毒DNA多聚酶的价也相应降低(图3和4)。
HBV DNA与病毒DNA多聚酶的抑制可持续到治疗后追踪的4个星期。三名患者在追踪的整个过程中,都有>90%的HBV BNA抑制,其中两人该参数变为阴性。追踪期间,6名患者中的三人反弹,但仅到其基准值的约25到50%之间。目前为止,所有患者中的表面抗原和e抗原仍为阳性,一例患者401治疗后约23星期,报告了e抗原血清效价逆转。图5中显示了有关该肝炎标记物随时间的改变。
5.5.4 安全性结果
以1.0mg/kg一天,口服FIAU是足能耐受的。10名非肝炎患者中的8人完成了给药而没有较大的不适影响,而七名肝炎患者中的6人完成给药,而该组的其中1人因基准CPK升高而退出。一名肝炎患者(患者101)在已完成给药后,又发生了严重的肌炎,研究人员认为,这可能与FIAU有关。该患者随后肌炎复元,数星期内,其生物化学的不正常现象消失,而他的肌痛需要再过数月,并同时用患者每日减小的AZT剂量解决。
慢性乙型肝炎患者耐受的FIAU与没有肝炎的相似,但除在两名肝炎患者中记录到肝酶的连续峰值,一人是在接近治疗末期(患者401),另一人在治疗后跟踪那个月的末期(患者406)。恶心,头痛,疲劳,虚弱和头错分别都是常见的。给药期间,肝酶有轻微到中度的增加,而白细胞轻微减少,是理论的实验室结果。
以1.0mg/kg一天给药的10名非肝炎患者中,8人体验了轻微到中度恶心,并有4人需抗吐治疗。5人抱怨有轻度到中度头痛。在治疗期间注意到白细胞有从平均5,480到4,920细胞/mm3的轻微但不显著(P=0.0746)的降低。嗜中性白细胞和淋巴细胞各减少约300细胞/mm3,且两者的减少均不显著(P>0.07)。CD4水平倾向于同64细胞/mm3的非显著平均降低变化平行。注意到治疗期间肝酶中有小但显著的(P≤0.02)增加。平均AST值从23.4增加到29.6,ALT从27.1增加到42.3。在图6-9中表示了这些参数随时间的改变。
在1.0mg/kg剂量水平观察到的任何不到的副作用,在较低剂量方案中(即在0.05,0.1和0.5mg/kg一天FIAU,其药物前体或代谢物的剂量)中,如果不能完成消除,也能缓解。
以1.0mg/kg一天给药的七名肝炎患者中,有一个患者(患者402)在其开始服药后,当他的Baseline CPK值升高时,该患者立即退出了。该患者没有与其单剂量FIAU相关的即刻的症状并且在追踪时,也没有从该患者身上发现。其余6名肝炎患者均完成了为期14天的治疗,没有难对付的效果,恶心是所报告的最普通的症状。4名患者报告有轻度到中度的恶心且均需要抗-催吐Compazine
治疗。
血液学毒性模式与在非HBV感染患者中见到的相似,虽然该情况下,WBC(图10)平均值从4,690降低到3,430是显著的(P=0.0085)。嗜中性白细胞表现出不显著的约300细胞/mm3的平均下降,且几乎与非肝炎患者的相等。可是淋巴细胞下降了该量(平均750细胞/mm3)的两倍且该39%的降低是很显著的(P=0.00125)。CD4细胞(图11)的下降与全部的淋巴细胞平行。在基准线,平均的CD4数是691,在第14天是415,下降了40%,也是显著的(P=0.03)。
图12和图13比较非肝炎患者之间平均WBC,嗜中性白细胞和淋巴细胞值。虽然两名患者有显著的肝酶峰值,但治疗期间,肝炎患者的肝酶增加不显著(P>0.1)。在治疗快结束时,患者401有双倍的AST和ALT值,在治疗后跟踪那个月的末期,所述值又恢复至比基准值低。
治疗完成后28天,患者406有提高了近5倍的AST和ALT值。除患者406血清中双倍的LDH外,肝酶中的这些峰值没有伴随任何症状,任何实验室检测中非实验室毒性的增加或临床上的重要改变。在图14和15中表示了AST和ALT的暂时改变。
没有肝炎的三名患者以1.7mg/kg一天的剂量给药。两人(患者211的212)分别在3和4剂FIAU后中断治疗,第三人(患者214)在7天后停止治疗。他们停止治疗均是由于他们有中度恶心并且两人有轻微到中度的呕吐。两名患者同时进行抗催吐治疗。患者211服用Reglan
,患者214服Compazine
。值得注意的是,在这些患者中没有记录到生物化学或血液学的不正常现象。由于这三人均因同样的症状而陆续退去,所以认为该剂量的FIAU是不耐受的并且再未将其患者参加到该剂量组中。
从1.0mg/kg一天,FIAU给药的非肝炎和肝炎组,确定FIAU和其一级脱碘代谢物FAU的峰和谷值。从每个患者的基值看,峰和谷值都很一致。起始给药后,峰和谷值分别平均为0.58和0.05μg/ml,当这些值平均为1.0和0.23μg/ml时。第三天达到稳定状态,由于其开始的10x过量,所以未将患者401的第1天的值使用到这些计算中。
以1.0mg/kg一天的剂量得到的患者的峰和谷血浆水平很相似。表1列出了开始给药后以及在稳定状态时,峰和谷FIAU值的范围,平均值和标准误差。
表1
观察的血浆中峰和谷FIAU浓度的范围,平均值和标准误差
FIAU 范围 平均值 标准误差
起始 (μg/ml) 最小 最大
剂量 峰 0.32 0.95 0.58 0.20
第一天 谷 0.00 0.13 0.05 0.04
稳定状态 峰 0.39 1.66 0.97 0.27
第3-14天 谷 0.07 0.51 0.21 0.10
在“耐受性”和肝炎组之间,FIAU或FAU的峰或谷值没有明显的区别。图16和17表示这两组的峰和谷FIAU值随时间的改变。图18中列出了平均值,FAU水平始终低且很少超过0.15g/ml。开始给药后几乎总是检测不到FAU值,而后提高到很低(平均峰和谷值分别为0.061和0.037g/ml)并从第三天开始保持稳定值。它们与母体化合物相比,峰和谷值间变化较小并且在“耐受性”和肝炎群体间没有明显的差异。“耐受性”组的FAU值倾向于稍高。随着连续给药,FIAU或FAU都没有在血浆中积累的倾向。
5.6 讨论
FIAU对乙型肝炎标记物产生比以前研究的任何药物更大的影响并且在HIV感染组体中也如此,仅在给药两天后,就观察到6名患者中的5人,其HBV DNA有大于70%的减少。两星期末,6人中的5人有大于90%的该标记物抑制。治疗后追踪的一个月内,一半的患者保持完全或几乎完全的抑制。
这6名患者中,至今我们有迹象表明其中一名标记物保持抑制的患者有e抗原的血清效价逆转两名患者肝酶有显著的突发现象。其中一人追踪那个月末比其进入研究时有较低的肝酶值。对第二个患者的追踪未定。6名患者中的5人其血清中的HBV DNA多聚酶量有持续显著的抑制(>80%)。
三名HBV DNA值已回弹的患者,已部分回弹至基准线值的约25和50%之间。还不知该部分回弹类型的长期效果,但与以前用ara-A和ara-AMP所做的工作对比强烈。发现这些核苷对HBV DNA多聚酶和HBV DNA有与FIAU相似的迅速持久的效果。然而,给药停止后,这些标记物大部分常很快回弹到基本水平和基本水平之上。发现这两种化合物对于需保持标记物抑制的长期型治疗来说是毒性太大(持续并严重的神经肌肉疼)。(Hoofnagle,J.H.等人。J.Hepatol.1986,3(Suppl.2):S73-S80,Perrillo,R.等人。Gastroenterology 1985,88:780-786)。
当TID以1.0mg/kg一天给药时,口服FIAU可被肝炎患者相对好地耐受两星期。这些患者无一人中断治疗。然而4名患者中的恶心需抗催吐治疗。未记录到严重的生物化学反常现象。
特别在肝炎患者中见到对淋巴细胞明显偏好的WBC的显著降低。日前还不清楚该明显差异的意义。但,治疗后肌炎的事故是讨厌的,且在该药物有进一步评估期间应考虑该情况。10名肝炎患者中的两人不能耐受1.0mg/kg一天且由于恶心和疲劳而中止。以1.7mg/kg一天给药的共三个非肝炎患者由于疲劳很早中止了,因此,1.0mg/kg一天可能是用TID给药两星期可耐受的最大剂量。
应记住该研究中的三个患者均是HIV感染并因此免疫损伤的。可能无合并HIV感染的慢性乙型肝炎患者会反应更好,可能有较低的有效耐受剂量及较好的可耐受FIAU。
6.对免疫损伤患者以每日每公斤低于毫克的剂量FIAU进行临床研究的结果总结
下面给出了以每日每公斤低于毫克的剂量对FIAU进行的临床研究结果。在此项研究中,对五个HIV感染患者进行在HBV DNA基线水平上,FIAU在0.5mg/kg一天时,作用的评估,其中四位HBV DNA的进入试验的水平低于1000pg/ml。第五位患者进入试验的基准线血清HBV DNA值1000高于pg/ml。
在进入试验HBV DNA水平低于约1000pm/ml的四位患者中,在前两天治疗后,HBV DNA的平均血清浓度下降61%。到给药一周末平均水平低于基线的20%,到两周疗程结束时,平均水平低于基线的10%。而且,治疗后一个月,平均抑制值仍然超过75%。这些HBV标记的减少与在以1.0mg/kg·天给药的患者中观察到的结果非常相似(见图19)。基线血清HBV DNA值高于1000pg/ml的唯一患者在其治疗一周后上述值下降83%;其后停止对其研究,因为血尿很可能与该研究无关。
对另五位在进入试验时不具有HBV DNA的患者以0.5mg/kg天给药。以0.5mg/kg·天给药的十位患者,其副作用与以1.0mg/kg·天给药的患者中所观察到的相似。然而,在低剂量组观察到一些不同的优点,例如较少发生轻度恶心。
以1.0mg/kg·天对四位患者给药。在进入研究时,所有患者在其血清中均存在HBV DNA。在开始给药时,其中两位患者血清HBV DNA含量低于1000pg/ml。他们均反应良好,在治疗的第3天和一周后观察均达到平均水平60%下降,到治疗两周结束时,达到93%下降。治疗后一周仍然表现出非常高的抑制水平(86%)。进行更长期的追踪。这些结果同样非常类似于比较高药物水平给患者得到的结果。
基线HBV DNA水平超过1000pg/ml的两位患者进展欠佳,而且到治疗结束时,两位患者在该标记物方面下降均未达到25%。应该注意到,大多数HBV慢性感染的个体中,基线HBV DNA水平很少超过500-700pg/ml。然而,在那些并发HIV感染的慢性HBV患者中,基线HBV DNA水平很容易超过1000pg/ml。
与其他两个剂量组相比,在以0.1mg/kg·天给药的四位患者中,胃肠(G.I.)和神经副作用显著下降。事实上,未发现有害的G.I.作用。此外,与其他组中约40-50%发生疲劳相比,该组中报告只发生了一例。由以各种剂量进行的研究中所涉及的一些患者所体验到的副作用总结示于表Ⅱ中(表Ⅱ附于此处)。表中没有给出进入研究时状况,并且未观察到不良反应。
总之,对于并发慢性肝炎B的HBV感染患者,0.1至1.0mg/kg·天的剂量未产生不可接受的毒性。然而,这些剂量范围表明对于基线值低于1000pg/ml患者的血清HBV DNA水平在产生快速、深度和持续抑制方面是相当有效的。当血清HBV DNA的水平较高时,观察到该剂量范围的作用不一致。但是应该指出,在一位高基线患者中,治疗一周后观察到高达83%的抑制作用。还应指出,据报导干扰素仅对于基线进入血清HBV DNA水平低于200pg/ml的非HIV感染患者有效。
此外,0.1mg/kg·天的剂量比1.0或0.5mg/kg·天的剂量水平显示出更好的耐受性。一般在HIV-HBV感染患者中,特别是在非HIV/HBV感染患者中,约0.05%mg/kg·天的剂量水平会产生相当好的耐受性。然而,由于HIV感染群体中发现了免疫抑制,因此如果不低于本研究中观察到的,那么在不并发HIV感染的情况下慢性肝炎患者中的有效剂量是可比的。
7.对免疫活性患者进行临床研究
在1.0mg/kg·天剂量观察到的适当耐受性以及上述表明的抗病毒作用成为进一步研究免疫活性患者HBV感染和疾病的依据。
为了评价FIAU抗肝炎B病毒的抗病毒活性,给多达24位慢性肝炎B患者每日分三次口服0.05、0.10、0.25或0.50mg/kg·天剂量的FIAU进行治疗,共服用四周。开始以0.10mg/kg·天给六位患者服药,其中只有3位可能先前干扰素缺乏。根据耐受性和功效,对另外六位患者以0.05或0.25mg/kg·天给药。对一系列剂量组,多达四种方案(0.05、0.10、0.25和0.50)进行研究,直到证明功效一致或缺乏耐受性。
在治疗前、治疗过程中和治疗后将对患者仔细监测,以监测FIAU对血清中HBV水平,对血清转氨酶慢性肝炎病其他标志的影响以及潜在的副作用。这是初步剂量观察研究,用于对全规模随机对照实验或评估更长治疗过程(两至四个月)的另一种剂量观察研究提供安全性和初步功效资料。
因此,该研究的目的在于测定每天三次口服FIAU治疗慢性肝炎B(共治疗四周)时FIAU的潜在功效的口服耐受剂量。
7.1 研究方案
该研究是口服FIAU治疗慢性肝炎B的开放和对照评估。对多达四个剂量组的每组六位患者分别以0.1mg/kg·天开始进行一系列研究。患者每天服药三次,共四周。根据功效和耐受性,下一个剂量组将是0.05或0.25mg/kg·天。对计划的剂量组(0.05、0.10、0.25和0.5mg/kg·天)连续进行研究,直到证明一致的功效或缺乏耐受性。
各剂量组采用陆续未的鉴定合格的患者,而且不根据疾病的严重程度或预期的耐受性对患者给药。耐受性以患者感到持续恶心或者两次或更多次呕吐发作,必需同时进行止吐治疗进行测定。将采用甲哌氯丙嗪,10mgp.o.Q6H或25mg p.r.Q12H。
7.2 患者
对多达24位慢性肝炎B患者进行治疗。
进入试验的标准
a.年龄18至70岁,男性或女性。
b.在血清中存在B型肝炎表面抗原(HBsAg)至少六个月。
c.血清中存在HBeAg和HBV DNA,在进入实验前六个月中(例如,在进入研究前两个月、前一个月和进入时)以至少一个月间隔经三次或多次证明。
d.存在升高的血清丙氨酸转氨酶(ALT)活性,即在进入研究前六个月中以至少一个月间隔进行三次或更多次测定的平均含量>50U/L。
e.如下所示的代偿肝病:凝血酶原延长时间少于三秒,血清白蛋白大于3.0mg%,血清胆红素少于4.0mg%以及无腹水、消瘦、肝脑病或出血食管血管曲张史。
排除出试验的标准
a.抗-HIV、C型肝炎病毒抗体(抗-HCV)或肝炎δ病毒抗体(抗-HDV)血清阳性。
b.怀孕期或者能够生育而不能进行适当避孕的患者。
c.非肝病的严重系统疾病,包括充血性心力衰竭、肾衰竭、不可控制的糖尿病,因而需要一种以上有规律的主要药物疗法以控制疾病的症状或生物化学性质。
d.前存在的骨髓损伤:
血细胞比容<30%,白细胞数<2500mm3,血小板<50,000mm3。
e.在最近六个月中进行抗病毒或免疫治疗。
f.建议从未接受过干扰素并患有如下所示严重疾病的患者接受一个疗程α-干扰素治疗:根据活组织检查表明肝硬变或者天门冬氨酸转氯酶含量大于100U/L(评估前三次测定的平均值)。
7.3 治疗
对符合适宜标准的患者开始进行治疗,通常在住院评估后作为门诊病人一至两周。对多达4种剂量进行系列评估。最初的六位患者接受4周0.10mg/kg·天的剂量。如果发现该剂量显著抑制HBV DNA(经4周>50%),将对六位患者以0.05mg/kg·天进行治疗。
如果0.10mg/kg·天的耐受性适当,六位患者将接受4周的0.25mg/kg·天。如果需要更好的功效以及如果在该较低剂量的耐受已经适宜,最后六位患者将接受4周的0.50mg/kg·天。
FIAU以每天三等份剂量经口服用。FIAU以1mg/ml糖浆的形式提供。指导患者如何使用口腔给药注射器量取和自己服用FIAU溶液。通过在周末门诊来访测量返还的剩余FIAU溶液,监测给药的符合性。
该研究不是碍眼的或随机的。它是慎重的从小剂量开始,因为缺乏有关FIAU给药4周时安全性的资料。参加这一方案的一些患者在过去接受过干扰素,而没有持久的应答。由于这种原因,在每一FIAU剂量水平将有不超过3个干扰素治疗曾经失败的患者参加。
从中间剂量开始的该系列剂量组的处理可以避免以显然无效的FIAU剂量治疗太多的患者。以中间剂量开始还会避免过分的毒性。该处理方法要求所有患者参加一个剂量组,并且在开始第二个剂量组之前等待先前的功效结果和安全性结果。
被监测的副作用包括胃肠刺激、骨髓抑制、神经和肌肉毒性。
7.4 功效评估
FIAU抗B型肝炎病毒活性将通过监测HBV DNA水平进行评估。经过4周治疗HBV DNA活性至少约50%抑制将被认为是显著的抗病毒活性。根据血清HBV DNA含量的抑制程度对FIAU的剂量水平进行比较。
此外,将对FIAU对慢性HBV感染的潜在长期作用进行评估。根据开始治疗六个月内HBV DNA和HBeAg从血清中的清除率随后在开始治疗的一年内,当血清转氨酶活性落入正常范围内或落入正常范围上限的1.5倍之内后,对长期应答进行评估。这些标准是用于评估慢性B型肝炎抗病毒剂通常使用的那些。
一年后在5-10%慢性B型肝炎患者中自发产生缓解或“应答”。尽管这一试验性研究的规模不足以评估是否FIAU促进了上述疾病的缓解(这种缓解是偶尔可能出现的),但是研究提供了对FIAU应答速度的评估(如果存在应答),该评估对于设计一种对照实验以评估长期治疗功效是有用的。
7.5 功效结果
经正常患者(即非免疫损伤患者)口服各种剂量水平的FIAU表明:FIAU在显著降低血清HBV标记物(即HBV DNA和HBV DNA聚合酶)的水平方面是有效的。降低HBV DNA聚合酶和HBV DNA水平的功效结果分别详细总结于表Ⅲ和表Ⅳ中。从这些表可以看出,经过4周治疗期达到了显著的降低,对于大多数患者,这种降低在治疗后的检查期间实际上保持在下降的水平。
表Ⅲ
以0.1,0.25,0.05mpk剂量水平口服FIAU对免疫活性患者血浆HBV DNA聚合酶水平的影响总结
HBV DNA 聚合酶(cpm)
患者 先前是否使 D1 D3 D8 W2 W3 W4 W5
用干扰素?
1Aa是 1208 348 119 90 144 93 84
2Ab非 3340 721 550 507 360 205 368
3Ac是 3,000 1,550 843 977 303 310 657
4A 非 1,500 440 164 118 69 74 169
5A 非 1,174 251 145 136 86 99 127
6Ad非 3,000 610 169 142 148 165 324
1B 非 43,752 7,841 5,129 3,395 2,012 834
2B 是 835 182 81 129 63 42
3B 非 10,833 2,115 1,481 2,752 1,602 1,076
4Be是 2,752 1,302 213 105
5Bf非 2,454 506 131 45
6Bg非 7,422 1,482 772 206
1Ch非 1,318 748 348
2C 是 3,365 1,509 908
A=0.1mpk剂量
B=0.25mpk剂量
C=0.05mpk剂量
?=患者先前接受干扰素治疗而未成功
a=在第8天和28天感到轻度疲劳。
b=在第3、8、14、21、28天和第5周感到轻度疲劳。
c=在第14天和21天感到轻度疲劳。
d=在第3、7、14和21天感到轻度恶心和在第7、14和18天感到轻度疲劳。
e=在第14、21、28天、第5周和第2个月感到轻度疲劳。
f=在第3天感到轻度恶心。
g=在第14、21、28天、第5周和第2个月感到轻度疲劳。
h=在第8天感到轻度疲劳。
在图20中,观察到在最初的几天中初始HBV DNA聚合酶水平高达80-90%下降。这些低含量持续到甚至治疗结束后。
表4表明了在口服FIAU治疗的第4周HBV DNA血清水平的平均百分数变化。在0.05mpk(mg/kg·天)剂量组,从初始含量平均下降30%。在较高的剂量组,0.1和0.25mpk,平均百分下降率分别为88%和84%。有趣的是,在0.25mpk剂量组的6位患者中有2位发生“血清转化”,即未表明存在B型肝炎表面抗原。
表Ⅴ
免疫活性患者剂量组总结
剂量(mpk) 0.05 0.1 0.25
随访1个月的人数 6 6 6
FIAU治疗第4周HBV (n=4) (n=6) (n=6)
DNA的平均%变化 -31% -88% -84%
在最后随访时HBeAg阴
性人数 0 0 0
图21图示了HBV DNA随剂量变化的水平百分数。图22图示了ALT随剂量变化的平均百分数。同样,从图23(HBV DNA的百分数变化)和图24(ALT的百分数变化)可以看到0.25mpk剂量水平对患者的图示结果。图25B说明了患者5B对口服0.25mpkFIAU的应答。
8. 抗病毒组合物实施例
8.1 FIAU糖浆
下面描述了适于用作抗病毒药物组合物的FIAU糖浆制剂。具we体的是,将下列成分分别以在1ml糖浆中表示的下列成分的量混合制备该糖浆制剂。
FIAU 10ml
甘油,USP 0.10ml
乙醇,USP 0.10ml
丙二醇,USP 0.10ml
纯化水,USP 0.10ml
FD& C 红#40 0.025mg
FD& C 黄#5 0.010mg
FD& C 蓝#1 0.001mg
合成调味剂 0.001ml
Maltitol糖浆 适量加至1.0ml
向装有搅拌器和热源的合适容器中加入甘油、乙醇和丙二醇。混合大约5分钟,同时加热至大约40℃,得到澄清、均匀的溶液。然后加入FIAU(或者根据情况加入FIAU),保持搅拌并用纯化水充分淋洗。继续混合至少20分钟或者直到得到澄清的完全溶液。然后加入着色剂和调味剂,同时保持搅拌5分钟。将该混合物冷却到室温,并且如果需要,用Maltitol糖浆将该混合物配至最终体积。再轻轻地避免带入气泡地混合30分钟,将批料盖严放置以便进行最后的过滤和包装。通过1.0微米膜滤器(或等同物)过滤该糖浆并装入最终的容器中。
可以调节活性成分的量,使得服用每毫升糖浆中就可以得到不同量的抗病毒剂(例如0.25、0.5、1或5mg FIAU)。
糖浆的其他实施例(特别调味的一种)如下所示。
FIAU 10mg/kg-桔子/巧克力味
FIAU 10ml
纯化水,USP 0.10ml
甘油,USP 0.10ml
乙醇,USP 0.10ml
丙二醇,USP 0.10ml
FD& C 红#40 0.025mg
FD& C 黄#5 0.10mg
FD& C 蓝#1 0.001mg
合成Gran Manier 0.0005ml
合成巧克力 0.0005ml
NF糖浆 适量加至1.0ml
赋形剂说明:
赋形剂:Maltitol糖浆、水、甘油、乙醇和丙二醇:可能的替代物包括葡萄糖、右旋糖、甘露糖、糖精、蔗糖、山梨糖醇、峰蜜、胶浆和其他调味糖浆。
调味剂:桔子/香草、巧克力/gran marier和樱桃:可能的替代物包括木莓、柠檬、留兰香或柠檬酸。该产品也可以不含香料。
着色剂:FD& C红#40、FD& C蓝#1和FD& C黄#5。也可以用其他着色剂替代,或者该产品可以不含着色剂。
注:该产品可以含有防腐剂或合适的缓冲体系。
FIAU 10mg/ml-樱桃/桔子香料
FIAU 10ml
纯化水,USP 0.10ml
甘油,USP 0.10ml
乙醇,USP 0.10ml
丙二醇,USP 0.10ml
FD& C 红#40 0.05mg
FD& C 黄#5 0.010mg
天然桔子香料 0.0075ml
合成香草 0.0035ml
Maltitol糖浆 适量加至1.0ml
赋形剂说明:
赋形剂:Maltitol糖浆、水、甘油、乙醇和丙二醇:可能的替代物包括葡萄糖、右旋糖、甘露糖、糖精、蔗糖、山梨糖醇、峰蜜、胶浆和其他调味糖浆。
调味剂:桔子/香草、巧克力/gran marnier和樱桃:可能的替代物包括木莓、柠檬、留兰香或柠檬酸。该产品也可以不含香料。
着色剂:FD& C红#40、FD& C黄色#5。也可以用其他着色剂替代,或者该产品可以不含着色剂。
注:该产品可以含有防腐剂或合适的缓冲体系。
8.2 口服溶液
对于初始研究,FIAU将以在使用前配制的口服溶液形式施用。在施用前通过将用于口服溶液(含纯FIAU活性成分)的FIAU粉末用纯化水溶解制备成溶液。
成分:FIAC,1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘胞嘧啶(纯品)
组合物:将以特定的预先称重的量(例如约0.05至约500毫克)提供FIAC。
包装:将各个称重剂量的FIAC装入4盎司的琥珀色玻璃卵形瓶中(即Owens-Illinois P-804)。
8.2.1 制备方法
通过下述方法制备FIAC口服溶液:
向每一剂量单位的溶液用的FIAC粉末中加入:
a.100ml纯化水USP
b.借助超声浴(10分钟)或通过间歇振摇(约30分钟)进行分散
c.肉眼观察各个瓶以确保使用前完全溶液
d.在冷藏保存制备液的未使用部分
e.注意:如果冷藏-小心观察全溶液,如果存在结晶,在搅拌下(如果合适可使用超声浴)渐渐热至室温使其再溶解
f.制备一周后弃去所有未使用的溶液
8.2.2口服溶液用FIAC粉末:制备与分布的一般方法
用过滤的压缩空气(过滤膜:0.45u)吹净瓶子。用分析天平(Sartorius或等同物)对每一剂量FIAC分别称重并记录。然后将称好剂量的FIAC转入清洁的瓶中,并在合适的天平(即Mettler top load model)或等同物中用各个瓶的空重检查重量是否完全转移。最后,在检查完重量后将每个瓶加盖并进行可开启的固定,贴上标记。
由于产品的性质,把口服溶液用FIAC粉末的规格进行处理成为单位剂量。应该认识到,所得溶液产品是一种多剂量实验给约形式。
由于实验单位仅含纯的活性物质,因此测试方法可以直接分析活性物质的方法引出。
说明 限制
表观 结晶粉末,白色至米色
HPLC鉴定 与标准一致
溶液描述 澄清的无色溶液
FIAC和有关物质的分析
FIAC 标记要求的95.0-105.0%
FIAU 最大2.0%
其他有关物质 最大2.0%
8.3 1、5和10毫克胶囊
如下所述制备较低剂量的范围的胶囊。出于对含量一致的考虑,采用一种称作湿润活化干燥制粒(MADG)的新技术制备胶囊混合物。该技术简要描述如下:
MADG结合了直接混合物制剂的容易性和湿法制粒的优点。使用了湿法制粒中改进形式的凝结步骤,但是不需要干燥步骤。简要地说,该制粒技术包括将药物与赋形剂(“载体”-例如乳糖)和干燥的粘结剂(例如PVP)混合。然后用少量水(占制备重量的1-3%)将该混合物湿润。该湿润作用活化了干燥的粘结剂并使药物粘附到载体颗粒上。然后加入湿度分布剂(例如微晶纤维素)和另外的赋形剂,并完成制粒方法。所得颗粒为制备胶囊和片剂提供了良好的含量一致性和在装胶囊和压片时无流动性粉末。
对于低剂量胶囊,赋形剂的选择与含量可根据需要由本领域专业人员确定。而且,考虑到含量一致性,可以将FIAU原料过200目筛,而不是过100目筛。
8.4 FIAU钠盐
注射用FIAU钠盐是冻干的FIAU钠盐。通过将FIAU与氢氧化钠在冻干溶液的制备现场进行反应制备该钠盐。冻干的饼是白色的。
对于稳定性研究,许多临床注射用的FIAU钠盐用注射用无菌水(USP)、0.9%氯化钠注射液(USP)和5%葡萄糖注射液(USP)复水。在室温(25℃)保存该溶液。通过HPLC监测化学效能、杂质和降解产物对溶液PH和外观也进行监测。对化学效能资料进行统计分析。
这些研究证明:如果先前已配装的各瓶前已在室温(25℃)贮厚而又未超出终止期,在下列稀释度和浓度情况下室温(25℃)贮存可利用的时间为48小时。
用2.2ml注射用无菌水(USP)将各瓶复水,得到50mg/ml浓度的溶液。用各成份合适的调节剂,可以制备成较低的浓度。
另一种方法是,用注射用无菌水(USP)、0.9%氯化钠注射液(USP)或5%葡萄糖注射液(USP)进一步稀释上述溶液,得到0.2-5mg/ml浓度的溶液。
8.5. FIAU胶囊(1-10mg)
典型组分
微晶纤维素 3.03% 10.00 1-10
硬脂酸镁,USP 0.5% 1.65 1.5-1.8
乳糖水合物USP适量加至 -76.0% 250.80 225-275
充填重量 330mg
胶囊尺寸 #1
赋形剂说明
b.润滑剂-硬脂酸镁;可能的替代物:滑石、硬脂酸钙、硬脂酸、镁盐。
制造方法
a.将FIAU与相等份的乳糖混合
b.分次加入剩余的乳糖并充分混合。
d.将FIAU/乳糖混合物(步骤2)与Avicel
混合物(步骤3)合并,并混合至充分混匀(最少约10分钟)。
8.6 FIAU片(1-10mg):湿法制粒/直接压片法
FIAU片 FIAU片
5mg. 10mg.
典型组分 % %范围 mg/cap mg/cap
FIAU(5%) a 0.25-5 5 10
乳糖(55%) a 40-70 - -
PVP(15%,在水中) a 10-20 60.5 60.5
Avicel PH101 56.5% 40-75 565 565
乳糖 31.0% 20-50 310 310
Sterotex K 1.0% 0.5-5 10 10
硬脂酸镁 0.5% 0.2-2 5 5
片剂净重 200mg 400mg
a=前三项相加的百分数是6%。
赋形剂说明
b.润滑剂-硬脂酸镁;可能的替代物:滑石、硬脂酸钙、硬脂酸、镁盐。
c.崩解剂-可能的替代物:淀粉、聚乙烯吡咯酮XL、羟基乙酸淀粉钠、甲基纤维素、羧甲基纤维素。
d.粘结剂-Sterotex K,可能的替代物:淀粉、明胶、糖(蔗糖、葡萄糖等)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。
制造方法
a.将FIAU与乳糖一起混合,用15%的PVP水溶液将混合物湿润。
b.在40℃将颗粒干燥过夜。
c.将干燥的颗粒过10目筛,然后过20目筛。
d.将硬脂酸镁和Sterotex K一起混合,然后加入explotab。
e.合并上述步骤c和d中所获得的两种混合物。
f.向干燥的混合物中加入Avicel、乳糖和步骤e中得到的混合物。
g.将该混合物混合15分钟。
h.压成特定重量的片剂。
说明 1mg片 1mg片
直径 9mm 9mm
厚度 4.0±0.5mm 6.0±0.5mm
硬度 3-10kg 3-10kg
8.7 FIAU片(1-10mg)直接压片方法
FIAU片 FIAU片
5mg 10mg
典型组分 % %范围 mg/cap mg/cap
FIAU(100) 2.5% 0.2-2.5 5 10
Avicel PH101 55.0% 40-75 110 220
乳糖水合物 36.0% 25-55 72 144
Sterotex K 1.0% 0.5-5 2 4
硬脂酸镁,USP 0.5% 0.2-2 1 2
片剂净重 200mg 200mg
赋形说明
b.润滑剂-硬脂酸镁;可能的替代物:滑石、硬脂酸钙、硬脂酸、镁盐。
d.粘结剂-Sterotex K,可能的替代物:淀粉、明胶、糖(蔗糖、葡萄糖等)、羧甲基纤维素、甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮。
制造方法
a.在塑料袋中将硬脂酸镁与Sterotex K混合。
b.向步骤a所得混合物中加入Explotab
。
c.向步骤b所得混合物加加入FIAU。
d.向双壳干燥混合物的各层中加入Avicel PH101、乳糖和由步骤c得到的混合物。
e.混合15分钟。
f.压成特定重的片。
说明 1mg片 2mg片
直径 9mm 9mm
厚度 3.5±0.5mm 7.0±0.5mm
硬度 3-10kg 3-10kg
8.8 水溶性FIAC油膏(1-100.0mg/g)FIAU
油膏 5%
典型组分 mg/g % %范围
FIAU 50.0 5.0 0.1-10.0
丙二醇 50.0 5.0 1.0-10.0
聚乙二醇 -3350,USP 240.0 24.0 10.0-40.0
聚乙二醇 -400,USP 660.0 66.0 40.0-80.0
适量加至
赋形剂说明
a.丙二醇,USP-助溶剂/防腐剂;可能的替代物:甘油、乙醇、异丙醇或其他醇、吐温。
b.聚乙二醇-3350,USP-增稠剂;可能的替代物:聚乙二醇-900、1000、1450、4500,8000或其他高分子量二元醇、十八醇、硬脂酸-40-聚烃氧基酯。
c.聚乙二醇-400,USP-溶剂;可能的替代物:聚乙二醇200、300、600,或其他低分子量二元醇。
制造方法
1.将一部分(约50%)聚乙二醇400加至适当称了毛重的装有变速搅拌器和热源的不锈钢混合滚筒中。
2.向滚筒中加入聚乙二醇-3350,并在轻轻搅拌下渐渐温热至约50℃。继续搅拌至混合物熔融并得到完全溶液。
3.向步骤2的溶液中加入丙二醇、USP和FIAC并搅拌至充分混合。
4.用聚乙二醇-400补充至最终重量并混合,得到均匀澄清的溶液。
5.移去热源并使溶液慢慢冷却,继续轻轻搅拌直到溶液凝结成光滑均匀的油膏,并使温度降至35℃。
8.9 FIAU溶液(1.0-50.0mg/ml)
FIAU
溶液 5%
典型组分 mg/ml % %范围
FIAC 50.0 5.0 0.1-5.0
丙二醇,USP 50.0 5.0 1.0-10.0
聚乙二醇 -400,USP 440.0 44.0 10.0-80.0
乙醇,USP 460.0 46.0 10.0-80.0
适量加至
赋形剂说明
a.丙二醇,USP-助溶剂/防腐剂;可能的替代物:甘油、异丙醇、甲醇、甲醇或其他醇、吐温。
b.聚乙二醇-400,USP-助溶剂;可能的替代物:聚乙二醇-200、300、600,或其他低分子量二元醇。
c.乙醇,USP-溶剂;可能的替代物:乙醇S40-2、异丙醇或其他醇。
制造方法
1.在合适的容器内合并丙二醇与聚乙二醇并搅拌,得到均匀的溶液。
2.向步骤1中加入一部分(约2/3)乙醇并充分混合。
3.向步骤2中加入FIAU,用一部分剩余的乙醇充分洗涤该容器。
4.用乙醇补充至最终体积并充分混合,得到澄清的溶液。
8.10 FIAU凡士林软膏(1-50.0mg/g)FIAC凡士林软膏1.0%
FIAC凡士林软膏1.0%
典型组分 mg/g % %范围
FIAC 10.0 1.0 0.1-5.0
白蜡 50.0 5.0 1.0-10.0
白凡士林 940.0 94.0 85.0-98.9
赋形剂说明
a.白蜡-硬化剂;可能的替代物:黄蜡或蜂蜡、石蜡或其他市售替代物。
b.白凡士林-软膏基质;可能的替代物:黄凡士林或其他市售替代物。
制造方法
1.将白蜡和白凡士林在合适的容器内合并并渐渐加热,得到澄清均匀的混合物。
2.向步骤1所得混合物中加入FIAC并混合至彻底分散(约15分钟,80℃。
3.移去热源并使溶液慢慢冷却,同时混合至溶液凝集成光滑均匀的软膏,并使温度降至35℃。
8.11 FIAC乳膏(1.0-50.9mg/g)
FIAC乳膏1.0%
FIAC 乳膏1.0%
典型组分 mg/g % %范围
FIAC 10.0 1.0 0.1-5.0
纯氏水,UAP 500.0 50.0 20.0-80.0
鲸蜡醇,USP 80.0 8.0 2.0-16.0
微晶蜡,USP 80.0 8.0 2.0-16.0
吐温80,USP 50.0 5.0 1.0-10.0
聚乙二醇-300,USP 50.0 5.0 1.0-10.0
丙二醇,USP 50.0 5.0 1.0-10.0
硬脂酸,USP 40.0 4.0 1.0-10.0
石蜡,USP 30.0 3.0 1.0-6.0
甘油-硬脂酸酯,USP 30.0 3.0 1.0-6.0
Octoxynol 20.0 2.0 0.5-5.0
赋形剂说明
a.纯化水-使活性成分溶解,并且形成水包油的霜剂中。
b.鲸蜡醇-作为乳剂稳定的表面活性剂,并使皮肤具有光滑的特征。可能的替代物:硬脂醇、十八醇。
d.吐温80-由于其亲水和亲液特性,它可以作为乳化助剂。可能的替代物:山梨糖醇脂肪酸酯及其与各种摩尔数环氧乙烷共聚的酐。
e.聚乙二醇300-使活性成分溶解。可能的替代物:其他的低分子量二元醇。
f.丙二醇-溶剂/防腐剂。可能的替代物:甘油、其他醇。
g.甘油-硬脂酸酯-乳化剂;可能的替代物:多元醇脂肪酸酯。
h.Octoxynol-表面活性剂与乳化剂;可能的替代物:非离子表面活性剂。
制造方法
a.清洁场地并称出各个组分。
b.将吐温80、Octoxynol、PEG300和丙二醇一同加入。加入约70%。FIAC并混合。
d.将水加热(50℃)并加入剩余的FIAC,搅拌至溶解。
e.加热油相(3)至约80℃。
f.加热水至70℃
g.将水置于Ross Misier中,加入油相并混合。一旦乳膏冷却,就将其转入厨内,并在轻轻混合下使其冷却至其室温。
8.12 FIAC凝胶(1.0-50.0mg/g)FIAC凝胶1.0%
FIAC凝胶1.0%
典型组分 mg/g % %范围
FIAC 10.0 1.0 0.1-5.0
甘油,USP 100.0 10.0 1.0-25.0
羟丙基纤维素,NF 40.0 4.0 0.5-8.0
纯化水,USP 350.0 35.0 10.0-70.0
醇,SD40-2适量加至 500.0 50.0 20.0-75.0
赋形说明
a.甘油-助溶剂/防腐剂;可能的替代物:丙二醇、异丙醇、乙醇、甲醇或其他醇。
b.羟丙基纤维素-胶凝剂;可能的替代物:羟乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、甲基纤维素或其他纤维素剂、carbomer、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、明胶或其他市售替代物。
c.纯化水-助溶剂。
d.醇,SD40-2-助溶剂;可能的替代物:醇USP、异丙醇、甲醇或其他醇。
制造方法
a.在合适的容器中合并一部分水和醇(各约75%)并充分混合。
b.向步骤1所得混合物中加入FIAC并混合至溶解。
c.在合适的容器中合并剩余的水和甘油并加热至约50℃。
d.向水/甘油混合物(步骤3)中缓缓地加入羟丙基纤维素,得到光滑的浆料。
e.将羟丙基纤维素浆料加至步骤2的FIAC溶液中。
f.用醇补充至最终重量并继续搅拌约30分钟,将容器盖上避免蒸发。
本发明组合物预定是用于人体消耗,因而不言而喻,所使用的药物活性成分和任何赋形剂必需是药物可接受的纯度。因此,该原料必需不含可引起毒性或对人体造成其他有害问题的污物或杂质。本发明组合物(特别是那些非肠道施用的组合物)优选灭菌。
通常,患者以单位剂量或单剂量形式施用该制剂,例如以片剂、胶囊剂、caplets、计量剂量(例如用服药注射器得到)的糖浆、悬浮液或溶液等形式。这种剂量单位可以设计成可立即吸收或以控制方式(使得可以在延长的时间内对人体给药)释放药物。在控制释放的情况下,可以控制含有活性成分的基质,使其开始提供爆发量的活性物质,然后缓慢、稳定地释放,或者一段时间内提供更多或更少延长的恒定剂量的活性物质。这些单位或单剂量形式可以包括例如0.05-100、优选0.05-15、最优选0.05-5mg活性成分。最好是适合口服的单位或单剂量形式。这种形式的一个例子是含3或5mgFIAU的片剂。单位或单剂量形式可以含有多于1mg活性成分。最大的可能日剂量不超过约25mg。
对于本领域专业人员来说,在举例说明中未特别是描述的由他们所设计的其他组合物将包括在本发明中是显而易见的。这些其他组合物被认为包括在本发明的范围和精神内。因此,本发明不受本发明所描述的具有实施方案的限制,而只受下列权利要求的限制。
表Ⅱ
不良感觉总结
剂量水平(mg/kg-day)
1.0 0.5 0.1
身体系统 不良感觉 严重程度 发病率 发病率 发病率
胃肠 恶心 轻度 6/9 3/10
恶心 中等 1/9 1/10
呕吐 轻度 1/9 2/10
腹泻 轻度 2/9 1/10
便秘 轻度 1/9
胃灼热 轻度 1/9
腹痛性痉挛 中等 1/9
Light Stools 轻度 1/9
泌尿生殖 血尿 中等 1/10
蛋白尿 轻度 1/10
肌骨胳的 肌炎 严重 1/9
肝 升高 轻度(1.25-2.5x) 4/9 3/10
升高 中等(2.5-5.0x) 1/9 1/10 2/4
升高 严重(>5x) 3/9 2/10 1/4
升高 轻度(1.25-2.5x) 4/9 3/10
升高 中等(2.5-5.0x) 1/9 2/4
表II(续) 剂量水平(mg/kg-day)
1.0 0.5 0.1
身体系统 不良感觉 严重程度 发病率 发病率 发病率
升高 严重(>5x) 3/9 2/10 1/4
口面 口炎 中等 1/10
视力 难以集中 轻度 1/9
神经 疲劳 轻度 2/9 3/10
疲劳 中等 1/9 1/10 1/4
疲劳 严重 1/9
虚弱 轻度 2/9 2/10
虚弱 中等 1/9
头痛 轻度 1/9 2/10
头痛 中等 1/10
头痛 严重 1/9
头晕 轻度 1/9
定向力障碍 轻度 1/10
知觉下降 轻度 1/9
末端 轻度 1/9
血液 低磷酸盐血 中等 1/10 1/4
低钠血 轻度 1/4
高钙血 轻度 1/4
低钙血 轻度 1/4
高胆红素血 轻度 2/4
低血糖 轻度 1/4
Claims (28)
1、用于治疗由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的药物组合物,该组合物含有一定量的1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU)、一种FIAU前药化合物或一种FIAU的代谢产物化合物和可药用载体,使得其含量足以提供约0.05至约1毫克/公斤·天的低的但抗病毒有效量的FIAU、其药物前体或代谢产物的。
2、治疗由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的药物组合物,该组合物含有一定量的1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU)、一种FIAU前药化合物及FIAU代谢产物化合物以及可药用载体,使该组合物足以提供0.1至约1微克/毫升稳定态FIAU、其前药或代谢产物峰值血浆浓度。
3、治疗由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的药物组合物,该组合物含有1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU)、一种FIAU前药化合物或一种FIAU代谢产物化合物以及可药用载体,所述组合物含有约0.25、0.5、1、2、5或10毫克FIAU、其药物前体或代谢产物。
4、权利要求1、2或3的药物组合物,其中所述前药是化合物1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘胞嘧啶(FIAC)。
5、权利要求1、2或3的药物组合物,其中所述代谢产物是化合物理-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)尿嘧啶。
6、权利要求1、2或3的药物组合物,该组合物是溶液、悬浮液、糖浆、片剂、caplet或胶囊形式。
7、权利要求1的药物组合物,其中所述剂量是约0.1至约0.5毫克/公斤·天。
8、治疗由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的药物组合物的制备方法,包括将可药用载体与一定量的1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU)、一种FIAU药物前体化合物或一种FIAU代谢产物化合物混合,其含量足以提供约0.05至约1毫克/公斤·天的低的但抗病毒有效量的FIAU、其药物前体或代谢产物,提供约0.1至约1微克/毫升稳定态FIAU、其药物前体或代谢产物峰值血浆浓度或者提供约0.25、0.5、1、5或10毫克FIAU、其药物前体或代谢产物。
9、权利要求8的方法,其中所述载体是可药用液体。
10、权利要求8的方法,其中所述载体是可药用固体。
11、治疗由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的方法,包括给需要进行这种治疗的患者施用权利要求1、2或3的组合物。
12、权利要求11的方法,其中所述组合物经口服用。
13、权利要求11的方法,其中所述组合物经非肠道施用。
14、权利要求11的方法,其中所述治疗包括每天一次或多次施用所述组合物,进行为期约7天至约连续28天的治疗。
15、权利要求14的方法,其中所述治疗期是约连续14天。
16、权利要求1、2、3、4或5的药物组合物,是单剂量或单位剂量形式。
17、权利要求6的药物组合物,它含有约1毫升的所述溶液、悬浮液或糖浆。
18、权利要求6的药物组合物,包括单片剂、caplet或胶囊。
19、治疗由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的药物组合物,该组合物含有1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU)、一种FIAU前药化合物或一种FIAU代谢产物化合物以及可药用载体,所述组合物含有约0.05-10毫克FIAU、其前药或代谢产物。
20、治疗由B型肝炎病毒引起的感染疾病的药物组合物,该组合物含有一定量的1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU)、一种FIAU前药化合物或一种FIAU代谢产物化合物以及可药用载体,其含量是以提供约0.05微克/毫升这样低的稳定态的FIAU、其前药或其代谢产物的峰值血浆浓度。
21、治疗由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的药物组合物,该组合物含有一定量的1-(2′-脱氧-2′-氟-β-D-阿糖呋喃基)-5-碘尿嘧啶(FIAU)、一种FIAU前药化合物或FIAU代谢产物化合物以及或药用载体,其含量足以提供约1或多于1微克/毫升稳定态FIAU、其药物体或代谢产物峰值血浆浓度。
22、如权利要求1-7或16-21中任何一项权利要求所要求的药物组合物的制备方法,包括将FIAU或其一种前药体或代谢产物与可药用载体混合。
23、FIAU或其首物前体或代谢产物治疗由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的用途,其特征在于每天施用约0.05至约1毫克/公斤的FIAU或其前药或代谢产物。
24、FIAU或其前药或代谢产物治疗由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的用途,其特征在于以足以提供约0.1至约1微克/毫升稳定态峰值血浆浓度的量施用FIAU或其前药或代谢产物。
25、FIAU或其代谢产物或药物前体形式在药物制备中的应用,该药物适于为患有由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的患者提供每天0.05-1毫克/公斤活性成分。
26、FIAU或其谢产物或前药形式在药物制备中的应用,该药物适于患有由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的患者提供0.1-1微克/毫升稳定态活性成分的峰值血浆浓度。
27、FIAU或其药物前体或代谢产物作为活性成分在药物组合物制备方法中的应用,该制备方法包括将FIAU或其前药或代谢产物与可药用载体混合,所述药物组合物能为患者由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的患者有效地提供每天约0.05至约1毫克/公斤活性成分。
28、FIAU或其药物前体或代谢产物作为活性成分在药物组合物制备中的应用,该制备方法包括将FIAU或其前药或代谢产物与或药用载体混合,所述药物组合物能为患者有由B型肝炎病毒引起的感染或疾病的患者有效地提供约0.1至约1微克/毫升稳定态的活性成分峰值血浆浓度。
Applications Claiming Priority (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US863,890 | 1977-12-23 | ||
US86389092A | 1992-04-06 | 1992-04-06 | |
US95292792A | 1992-09-25 | 1992-09-25 | |
US952,927 | 1992-09-25 | ||
US959,004 | 1992-10-09 | ||
US07/959,004 US5432165A (en) | 1992-04-06 | 1992-10-09 | Methods for the treatment of infection caused by Hepatitis B virus (HBV) |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1081879A true CN1081879A (zh) | 1994-02-16 |
Family
ID=27420427
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN93105728A Pending CN1081879A (zh) | 1992-04-06 | 1993-04-06 | 用于治疗乙型肝炎病毒引起的感染和疾病的组合物 |
Country Status (26)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US5432165A (zh) |
EP (1) | EP0565412A1 (zh) |
JP (1) | JPH069403A (zh) |
CN (1) | CN1081879A (zh) |
AP (1) | AP372A (zh) |
AU (1) | AU662804B2 (zh) |
BE (1) | BE1009181A5 (zh) |
BR (1) | BR9306207A (zh) |
CA (1) | CA2092356A1 (zh) |
EE (1) | EE9400068A (zh) |
ES (1) | ES2105923B1 (zh) |
FR (1) | FR2689398B1 (zh) |
GR (1) | GR930100111A (zh) |
IL (1) | IL105169A0 (zh) |
IT (1) | IT1264332B1 (zh) |
LV (1) | LV10191B (zh) |
MD (1) | MD940152A (zh) |
MX (1) | MX9301922A (zh) |
NO (1) | NO931246L (zh) |
NZ (1) | NZ247188A (zh) |
OA (1) | OA10102A (zh) |
PH (1) | PH31116A (zh) |
PT (1) | PT101238A (zh) |
SI (1) | SI9300144A (zh) |
WO (1) | WO1993019762A1 (zh) |
YU (1) | YU23993A (zh) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6069252A (en) * | 1990-02-01 | 2000-05-30 | Emory University | Method of resolution and antiviral activity of 1,3-oxathiolane nucleoside enantiomers |
US5444063A (en) * | 1990-12-05 | 1995-08-22 | Emory University | Enantiomerically pure β-D-dioxolane nucleosides with selective anti-Hepatitis B virus activity |
US6200952B1 (en) | 1993-06-02 | 2001-03-13 | Sciclone Pharmaceuticals, Inc. | Combination therapy method for treating chronic hepatitis B |
US5587362A (en) * | 1994-01-28 | 1996-12-24 | Univ. Of Ga Research Foundation | L-nucleosides |
WO1996010649A1 (en) * | 1994-09-30 | 1996-04-11 | Southwest Foundation For Biomedical Research | Isolated human hepatitis b virus polymerase and uses thereof |
US5703058A (en) * | 1995-01-27 | 1997-12-30 | Emory University | Compositions containing 5-fluoro-2',3'-didehydro-2',3'-dideoxycytidine or a mono-, di-, or triphosphate thereof and a second antiviral agent |
US6391859B1 (en) | 1995-01-27 | 2002-05-21 | Emory University | [5-Carboxamido or 5-fluoro]-[2′,3′-unsaturated or 3′-modified]-pyrimidine nucleosides |
US5808040A (en) * | 1995-01-30 | 1998-09-15 | Yale University | L-nucleosides incorporated into polymeric structure for stabilization of oligonucleotides |
US6296882B1 (en) * | 2000-06-12 | 2001-10-02 | Manuel Viamonte, Jr. | Non-toxic mucosal disinfectant containing isopropyl alcohol, sesame oil, and lemon oil |
US8076303B2 (en) | 2005-12-13 | 2011-12-13 | Spring Bank Pharmaceuticals, Inc. | Nucleotide and oligonucleotide prodrugs |
JP2012526149A (ja) * | 2009-05-08 | 2012-10-25 | サイクローン・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | ワクチン増強剤としてのαチモシンペプチド |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE147774C (zh) * | ||||
US4211773A (en) * | 1978-10-02 | 1980-07-08 | Sloan Kettering Institute For Cancer Research | 5-Substituted 1-(2'-Deoxy-2'-substituted-β-D-arabinofuranosyl)pyrimidine nucleosides |
US4594339A (en) * | 1982-04-06 | 1986-06-10 | Sloan-Kettering Institute For Cancer Research | Anti-herpes virus compositions containing 5-substituted 1-2'(deoxy-2-'-substituted-β-d-arabinofuranosyl)pyrimedene nucleosides |
US4666892A (en) * | 1984-03-06 | 1987-05-19 | Sloan-Kettering Memorial Cancer Center | Method and composition for hepatitis treatment with pyrimidine nucleoside compounds |
-
1992
- 1992-10-09 US US07/959,004 patent/US5432165A/en not_active Expired - Fee Related
-
1993
- 1993-03-18 NZ NZ247188A patent/NZ247188A/en unknown
- 1993-03-18 AU AU35302/93A patent/AU662804B2/en not_active Ceased
- 1993-03-19 GR GR930100111A patent/GR930100111A/el unknown
- 1993-03-24 CA CA002092356A patent/CA2092356A1/en not_active Abandoned
- 1993-03-25 SI SI9300144A patent/SI9300144A/sl unknown
- 1993-03-25 IL IL105169A patent/IL105169A0/xx unknown
- 1993-03-25 PT PT101238A patent/PT101238A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-03-31 NO NO93931246A patent/NO931246L/no unknown
- 1993-04-02 AP APAP/P/1993/000513A patent/AP372A/en active
- 1993-04-02 MX MX9301922A patent/MX9301922A/es not_active Application Discontinuation
- 1993-04-02 EP EP93400854A patent/EP0565412A1/en not_active Withdrawn
- 1993-04-05 FR FR9303979A patent/FR2689398B1/fr not_active Expired - Fee Related
- 1993-04-05 BR BR9306207A patent/BR9306207A/pt not_active Application Discontinuation
- 1993-04-05 ES ES09300698A patent/ES2105923B1/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-04-05 PH PH45997A patent/PH31116A/en unknown
- 1993-04-05 IT IT93TO000226A patent/IT1264332B1/it active IP Right Grant
- 1993-04-05 WO PCT/US1993/003194 patent/WO1993019762A1/en active Search and Examination
- 1993-04-05 BE BE9300337A patent/BE1009181A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1993-04-06 YU YU23993A patent/YU23993A/sh unknown
- 1993-04-06 LV LVP-93-231A patent/LV10191B/en unknown
- 1993-04-06 CN CN93105728A patent/CN1081879A/zh active Pending
- 1993-04-06 JP JP5079849A patent/JPH069403A/ja active Pending
-
1994
- 1994-06-17 MD MD94-0152A patent/MD940152A/ro not_active Application Discontinuation
- 1994-06-29 EE EE9400068A patent/EE9400068A/xx unknown
- 1994-10-05 OA OA60568A patent/OA10102A/en unknown
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
AP372A (en) | 1994-11-24 |
BE1009181A5 (fr) | 1996-12-03 |
LV10191B (en) | 1995-04-20 |
JPH069403A (ja) | 1994-01-18 |
AU3530293A (en) | 1993-10-07 |
ES2105923B1 (es) | 1998-07-01 |
EE9400068A (et) | 1995-12-15 |
ITTO930226A1 (it) | 1994-10-05 |
IL105169A0 (en) | 1993-07-08 |
AU662804B2 (en) | 1995-09-14 |
NZ247188A (en) | 1995-05-26 |
NO931246D0 (no) | 1993-03-31 |
PT101238A (pt) | 1994-03-31 |
OA10102A (en) | 1996-12-18 |
AP9300513A0 (en) | 1993-04-30 |
GR930100111A (el) | 1993-12-30 |
ITTO930226A0 (it) | 1993-04-05 |
PH31116A (en) | 1998-02-28 |
EP0565412A1 (en) | 1993-10-13 |
SI9300144A (en) | 1994-03-31 |
WO1993019762A1 (en) | 1993-10-14 |
ES2105923A1 (es) | 1997-10-16 |
IT1264332B1 (it) | 1996-09-23 |
NO931246L (no) | 1993-10-07 |
MD940152A (ro) | 1995-12-31 |
FR2689398B1 (fr) | 1994-11-18 |
US5432165A (en) | 1995-07-11 |
YU23993A (sh) | 1997-05-28 |
FR2689398A1 (fr) | 1993-10-08 |
CA2092356A1 (en) | 1993-10-07 |
MX9301922A (es) | 1993-10-01 |
LV10191A (lv) | 1994-10-20 |
BR9306207A (pt) | 1998-06-23 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1191828C (zh) | 二十二碳六烯酸和花生四烯酸促进不足月婴儿生长的用途 | |
CN1604968A (zh) | 基于tcf1基因多态性治疗糖尿病和相关病症的方法 | |
CN1720042A (zh) | DPP-IV抑制剂与PPAR-α化合物的组合 | |
CN1081879A (zh) | 用于治疗乙型肝炎病毒引起的感染和疾病的组合物 | |
CN1686352A (zh) | 一种治疗高脂血症的药物及其生产方法 | |
CN1245198C (zh) | 一种治疗糖尿病的中药组合物及其制备方法 | |
CN1931236A (zh) | 一种由丹参和红景天制成的药物组合物 | |
CN1148175C (zh) | L-苏糖酸钙预防、抑制和治疗骨质疏松和佝偻病的用途 | |
CN1129429C (zh) | 钾、钠和三羟甲基氨基甲烷噁丙嗪盐药物配方 | |
CN100341492C (zh) | 一种参芪降糖软胶囊及其制备检测方法 | |
CN1889964A (zh) | 用于改善肠疾病的组合物 | |
CN1294936C (zh) | 一种治疗糖尿病的药物及其制备方法 | |
CN1557352A (zh) | 菊苣水提取物的新用途 | |
CN1931233A (zh) | 一种用于治疗心脑血管疾病的丹参和淫羊藿的药用组合物 | |
CN1709436A (zh) | 一种茵栀黄含片及其制备检测方法 | |
CN1175817C (zh) | 果糖二磷酸钠口服溶液及其制备方法 | |
CN1616058A (zh) | 一种提高生物利用度及药效的中药复方风湿宁制剂和制备方法 | |
CN1294925C (zh) | 一种治疗高血压和高血脂的中药及其制备方法 | |
CN1011196B (zh) | 改进的抗炎药物组合物的制备方法 | |
CN1239197C (zh) | 治疗中风的药物及其制备方法 | |
CN100341490C (zh) | 一种参芪降糖分散片及其制备检测方法 | |
CN1634496A (zh) | 一种治疗糖尿病的中药组合物及其制备方法 | |
CN1579485A (zh) | 治疗肠功能紊乱的中药组合物及其制备方法 | |
CN100341536C (zh) | 一种茵栀黄分散片及其制备检测方法 | |
CN1857554A (zh) | 一种防治冠心病的中药组合物及其制备方法和质量控制方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C01 | Deemed withdrawal of patent application (patent law 1993) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |