ES2713349T3 - Composiciones de sal mineral-ácido sulfónico y procedimientos de uso - Google Patents

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Abstract

Una composición fisiológicamente aceptable que comprende gluconato de zinc y taurina y polivinilpirrolidona, en forma de un gel adecuado para uso tópico, para su uso en el tratamiento de la inflamación asociada con un trastorno de la mucosa o un trastorno dérmico en un ser humano, en el que la composición carece de un amino ácido natural y carece de un aminoácido no natural en el que el trastorno de la mucosa comprende a) mucositis que comprende inflamación de la mucosa del tracto gastrointestinal, vagina, recto, una cavidad nasal, un oído, una mucosa ocular; b) estomatitis oral, mucositis oral, una úlcera oral, enfermedad de Crohn, periodontitis, cistitis intersticial o una herida; o c) sequedad vaginal, ardor vaginal, dispareunia, prurito vulvar, ardor vulvar o vaginitis atrófica y en el que el trastorno dérmico comprende erupción del pañal, sequedad de la piel, dermatitis, eccema, eritema, acné, xerosis y daño de la piel inducido por especies de radicales de oxígeno.

Description

DESCRIPCION
Composiciones de sal mineral-acido sulfonico y procedimientos de uso
Antecedentes
Campo
La presente divulgacion se refiere en general al uso medico de composiciones para la prevencion y/o el tratamiento de una o mas enfermedades o trastornos de un epitelio mucoso o dermico.
Descripcion de la Tecnica Relacionada
La inflamacion prolongada y recurrente asociada con trastornos dermicos o de la mucosa puede causar un dano extenso en el epitelio mucoso, lo que lleva a una ulceracion severa, dolor e infeccion y, en ultima instancia, puede requerir cirugfa. Ademas, el epitelio mucoso danado puede estar asociado con una malabsorcion grave de nutrientes, diarrea, perdida de peso y la frecuente necesidad de suplementos orales y parenterales de nutrientes. En la actualidad, hay pocas terapias disponibles para pacientes que actuan para potenciar la absorcion de nutrientes y restaurar la integridad funcional de un epitelio mucoso o dermico.
Se sabe que la vaginitis atrofica (VA) afecta a muchas mujeres; sin embargo, se cree que sufren VA muchas mas mujeres de las que se indican. Las mujeres que estan en la mediana edad o mas alla y que tienen niveles decrecientes de estrogenos a menudo presentan smtomas de vaginitis atrofica. Se estima que entre el 10 y el 40% de las mujeres postmenopausicas tienen smtomas de vaginitis atrofica. A pesar de la prevalencia de los smtomas, solo el 20-25% de las mujeres sintomaticas buscan atencion medica (Cardozo y col., Obstet. Gynecol. 92:722-27, 1998; Pandit y col., Am. J. Med. Sci. 314:228-31, 1997). A traves de la identificacion e intervencion en esta afeccion a menudo pasada por alto y poco diagnosticada, podnan mejorarse la salud urogenital y la calidad de vida de una gran poblacion de pacientes.
Una serie de productos humectantes y lubricantes vaginales de venta libre (OTC) se consideran tratamientos no hormonales de primera lmea para la sequedad vaginal. Esta opcion es apropiada para mujeres preocupadas por el uso de hormonas, aquellas con cambios o smtomas fisiologicos mmimos o aquellas que no son candidatas para el tratamiento con estrogenos. Por ejemplo, Replens, un gel hidratante vaginal a base de policarbofilos, se ha demostrado que restaura el pH vaginal y mejora la morfologfa citologica (Dupont y col., citado anteriormente; Leiblum y col., citado anteriormente. Sin embargo, faltan datos definitivos sobre la eficacia de casi todas las preparaciones de venta libre que se usan para tratar la vaginitis atrofica.
Ademas, algunas mujeres pueden experimentar sensibilidad o alergia a los componentes de los humectantes o lubricantes. Los productos de venta libre pueden contener aditivos de calentamiento, colorantes, perfumes, bactericidas o espermicidas que pueden irritar aun mas la mucosa vaginal ya seca y sensible. Otros irritantes comunes vaginales y vulvares incluyen benzocama, clorhexidina, conservantes (parabenos y propilenglicol) y condones hechos de latex o que contienen lanolina. Por tanto, queda una necesidad no satisfecha de un producto de primera lmea que pueda tratar o aliviar los smtomas de la vaginitis atrofica.
Otra necesidad medica no satisfecha incluye el tratamiento de personas con mucositis oral. La mucositis oral es un efecto secundario importante de la terapia contra el cancer y el trasplante de medula osea que no se maneja adecuadamente con los enfoques actuales (Sonis, "Oral Complications," In Cancer Medicine, pp. 2381-2388, 1993; Holland y col., Eds., Lea y Febiger, Philadelphia; Sonis, "Oral Complications in Cancer Therapy," In Principles and Practice of Oncology, pp. 2385-2394, 1993; DeVitta y col., Eds., J. B. Lippincott, Philadelphia). La mucositis oral ocurre en casi el 100% de los pacientes que reciben quimioterapia y radioterapia para los tumores de cabeza y cuello y en aproximadamente el 90% de los ninos con leucemia. Alrededor del 40% de los pacientes tratados con quimioterapia para otros tumores desarrollan problemas orales durante cada exposicion al agente quimioterapeutico (Sonis, 1993b, citado anteriormente. De manera adicional, aproximadamente el 75% de los pacientes sometidos a trasplante de medula osea, tanto autologos como alogenicos, desarrollan mucositis (Woo y col., Cancer 72: 1612­ 1617, 1993). Las estimaciones actuales indican que aproximadamente 400.000 pacientes sufren de mucositis oral cada ano solo en los Estados Unidos (Graham y col., Cancer Nursing 16: 117-122, 1993). Dado que los pacientes a menudo reciben multiples ciclos de quimio y/o radioterapia, se estima que hay 1.000.000 de incidencias de mucositis oral por ano en los Estados Unidos.
Se han probado, con un exito limitado, una variedad de enfoques para tratar la mucositis oral, incluida la mitigacion del potencial de infecciones orales posteriores. Por ejemplo, en estudios preliminares se informo que el uso de un enjuague bucal de alopurinol, una suspension oral de sucralfato y pentoxifilina produce una disminucion de la mucositis. Sin embargo, los estudios aleatorizados y controlados posteriores no han demostrado ningun beneficio (Loprinzi y col., Sem. Oncol. 22 (S3):95-97, 1995; Epstein y col., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 28:693-698, 1994; Verdi y col., Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. Oral Radiol. Endod. 80:36-42, 1995).
Otros tratamientos se han dirigido a disminuir la flora oral y minimizar la extension de la infeccion como medio para controlar las ulceraciones orales. Por ejemplo, se ha demostrado que el tratamiento sistemico con factor estimulante de colonias de granulocitos y macrofagos (GM-CSF) produce una disminucion de la incidencia de mucositis oral, probablemente al permitir una recuperacion mas rapida de los neutrofilos y, por lo tanto, una capacidad mejorada para combatir la infeccion (Chi y col., J. Clin. Oncol. 13:2620-2628, 1995). Sin embargo, en al menos un estudio, se informo que GM-CSF exacerba la mucositis (Cartee y col., Cytokine 7: 471-477, 1994).
Se ha estudiado el clorhidrato de bencidamina, un farmaco no esteroideo con propiedades analgesicas y antimicrobianas, tanto en pacientes sometidos a radioterapia como en pacientes que reciben quimioterapia intraarterial (Epstein y col., Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 62:145-148, 1986; Epstein y col., Int. J. Radiation Oncology Biol. Phys. 16:1571-1575, 1989). La clorhexidina, un enjuague bucal antimicrobiano, tambien se ha usado ampliamente en el tratamiento y prevencion de la mucositis oral (Ferretti y col., Bone Marrow Transplan. 3:483-493, 1990; Weisdorf y col., Bone Marrow Transplan. 4:89-95, 1989). Sin embargo, se ha observado que la eficacia de la clorhexidina disminuye significativamente en la saliva, y este compuesto es relativamente ineficaz contra las bacterias Gram negativas que tienden a colonizar la cavidad oral en pacientes sometidos a radioterapia (Spijkervet y col., Oral Surg. Oral Med. Oral Pathol. 69:444-449, 1990). Ademas, al menos un estudio ha demostrado que el uso de clorhexidina puede ser perjudicial y producir una mayor incidencia de mucositis (Foote y col., J. Clin. Oncol.
12:2630-2633, 1994). Varios estudios han demostrado que el uso de una pasta de vancomicina y pastillas de antibioticos que contienen polimixina B, tobramicina y anfotericina B en pacientes sometidos a quimioterapia o radioterapia mielosupresora puede producir una disminucion de la mucositis oral y la incidencia de sepsis por estreptococo alfa hemolttico (Barker y col., 1995, J. Ped. Hem. Oncol. 17:151-155; Spijkervet y col., 1991, In Irradiation Mucositis, Munksgaard Press, pags. 43-50).
Sardari K y col. (Comp Clin Pathol, 2006, 15:237-243) divulgan una composicion llamada Zn-7® que comprende Zngluconato al 5% y taurina al 20% para su uso en la curacion de heridas en perros. El documento CN1634013 describe un comprimido de Zn-gluconato que se desintegra por via oral para su uso en el tratamiento de, entre otras cosas, ulcera recurrente de la boca y acne de la piel. Balasubramanian T y col. (The Scientific World JOURNAL, 2004, 4: 1046-1054) ensena que la taurina tiene un efecto protector de la mucosa gastrica contra la lesion de la mucosa gastrica aguda inducida por el ibuprofeno. Dincer S y col. (Amino Acids, 1996, 10:59-71) ensena que la administracion topica de taurina produce un aumento de la resistencia a la tension de la herida y sugiere que la taurina puede ser util en la curacion de heridas. Eilers J (Oncology Nursing Forum, 2004, 31:13-23) es una revision sobre la mucositis oral. Menciona el uso de preparaciones que contienen PVP como agente de recubrimiento, protector de la mucosa para el tratamiento de la mucositis oral. El documento WO2006/063175 divulga la taurina para hidratar la piel y la mucosa en pacientes con psoriasis y eccema.
Sin embargo, a pesar de la clara necesidad de composiciones terapeuticas para tratar de manera simple y confiable la mucositis oral, actualmente no hay farmacos aprobados para esta indicacion. Como resultado, no hay un tratamiento convencional disponible para este trastorno de la mucosa y permanece una necesidad no satisfecha.
Breve resumen
En el presente documento se proporcionan composiciones para el tratamiento de trastornos de la mucosa y dermicos. En una realizacion, se proporciona una composicion fisiologicamente aceptable que comprende gluconato de zinc, Taurina y polivinilpirrolidona (PVP) en forma de gel para administracion topica. En una realizacion, el trastorno de la mucosa comprende mucositis. En realizaciones espedficas, la mucositis comprende inflamacion de la mucosa del tracto gastrointestinal, vejiga, esofago, vagina, recto, pulmon, una cavidad nasal, un ofdo o mucosa ocular. En otra realizacion, el trastorno de la mucosa comprende estomatitis oral, mucositis oral, una ulcera oral, enfermedad de Crohn, periodontitis, cistitis intersticial o una herida. Aun en otras realizaciones, el trastorno de la mucosa comprende sequedad vaginal, ardor vaginal, ulcera vaginal, dispareunia, leucorrea, prurito vulvar, ardor vulvar o vaginitis atrofica. En ciertas realizaciones, el trastorno de la mucosa es consecuencia de una cualquiera o mas de insuficiencia hormonal, trasplante de medula osea, quimioterapia, radioterapia, infeccion vmca, infeccion micotica, o infeccion bacteriana. En una realizacion mas espedfica, el trastorno de la mucosa es consecuencia de uno o ambos de quimioterapia y radioterapia administrada al sujeto para el tratamiento de un tumor de cabeza y cuello, una leucemia, cancer de mama, cancer de prostata, cancer de pancreas, cancer de ovarios, melanoma, cancer de hfgado, cancer broncopulmonar, cancer urinario, cancer de colon, VIH/SIDA. En otra realizacion espedfica mas, la infeccion vmca esta causada por el virus del Herpes Simple o el virus Varicella zoster. En otras realizaciones, el trastorno dermico comprende erupcion del panal, sequedad de la piel, dermatitis, eccema, psoriasis, eritema, acne, xerosis y dano de la piel inducido por especies de radicales de oxfgeno.
. En una realizacion mas espedfica, la composicion comprende de 0,25% (p/p) a 5,5% (p/p) de gluconato de zinc. Ademas, la composicion comprende de 0,25% (p/p) a 30% (p/p) de taurina. En realizaciones mas espedficas, la composicion comprende de 0,5 % (p/p) a 4,0 % (p/p) de taurina. En otras realizaciones, la composicion comprende ademas uno o mas de un agente aromatizante, un agente mucoadhesivo, un agente de ajuste del pH, un agente solubilizante, un agente modulador de la viscosidad y un agente estabilizante. En una realizacion mas particular, las composiciones descritas anteriormente y en el presente documento comprenden ademas uno o mas de 0,05% a 3,0% (p/p) de acido glicirretmico; 0,04% a 15% (p/p) de polivinilpirrolidona (PVP); de 0,01% a 5,0% (p/p) de acido hialuronico; y glicerina de 0,05% a 3,0% (p/p). En otra realizacion espedfica, las composiciones comprenden (a) 0,5% (p/p) de gluconato de zinc, 1,0% (p/p) de taurina y 4,0% de PVP (p/p); (b) 0,5% (p/p) de gluconato de zinc, 1,0% (p/p) de taurina y 8,0 % de PVP (p/p); o (c) 2,0% (p/p) de gluconato de zinc, 4,0 % (p/p) de taurina y 4,0% de PVP (p/p). Aun en otras realizaciones seleccionadas, las composiciones comprenden adicionalmente lactoferrina.
. En determinadas realizaciones, la composicion tiene un pH entre 3,0 y 8,5. En ciertas realizaciones particulares, el pH esta entre 3,5 y 4,5; y en tales realizaciones particulares, el trastorno de la mucosa es vaginitis atrofica. En otras realizaciones particulares, el pH esta entre 5,5 y 7,5, y en una realizacion espedfica, el trastorno de la mucosa es mucositis oral.
Con respecto a los procedimientos descritos anteriormente y en el presente documento, la composicion se administra una o mas veces al dfa, una vez al dfa, una vez cada dos dfas, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, una vez al mes. En una realizacion particular, las composiciones descritas en el presente documento y anteriormente se administran por via topica. En realizaciones particulares, el procedimiento descrito anteriormente y en el presente documento comprende ademas la administracion oral de una segunda composicion fisiologicamente aceptable, en la que la segunda composicion comprende lactoferrina.
En el presente documento tambien se proporciona una composicion que comprende 0,5% - 2% (p/p) de gluconato de zinc; 0,5% - 4% (p/p) de taurina; y al menos uno de (a) 0,5% - 2,5% (p/p) de acido glicirretmico; b) 0,25% -10% (p/p) de polivinilpirrolidona (PVP); c) 0,05% - 0,25% (p/p) de acido hialuronico; y (d) 0,05% - 0,25% (p/p) ) de glicerina. En determinadas realizaciones, la composicion comprende 0,5 %- 2 % (p/p) de gluconato de zinc; 0,5% -4% (p/p) de taurina; y 4-8 % (p/p) de PVP. En otras realizaciones espedficas, la composicion comprende 0,5% (p/p) de gluconato de zinc, 1,0 % (p/p) de taurina, 1,0 % (p/p) de acido glicirretmico, 8,0 % (p/p) de pVp , 0,1 % (p/p) de acido hialuronico y 0,1 % (p/p) de glicerina. En aun otra realizacion, la composicion comprende 0,5% (p/p) de gluconato de zinc, 1,0 % (p/p) de taurina, 1,0 % (p/p) de acido glicirretmico, 8,0 % (p/p) de PVP, 0,1 % (p/p) de acido hialuronico y 0,1 % (p/p) de glicerina. En otras realizaciones espedficas, el pH de la composicion se ajusta entre 3,5 y 4,5 o se ajusta entre 5,5 y 7,5. En otra realizacion mas, la composicion comprende adicionalmente lactoferrina.
Como se usa en el presente documento y en las reivindicaciones adjuntas, las formas en singular "un", "y" y "el" incluyen referentes plurales a menos que el contexto indique claramente lo contrario. Por tanto, por ejemplo, una referencia a “un compuesto” o a “una composicion” incluye una pluralidad de tales compuestos o composiciones, respectivamente. De manera similar, la referencia a una "celula" o a “la celula” incluye referencia a una o mas celulas y terminos equivalentes (por ejemplo, pluralidad de celulas) conocidos por los expertos en la materia, y asf sucesivamente. El uso de la conjuncion "o" tiene la intencion de ilustrar la eleccion o las posibilidades y, a menos que se indique lo contrario, el uso de "o" no significa que los terminos o frases que se unen a la conjuncion son alternativas que se excluyen entre sf. Cuando se hace referencia a un numero o un intervalo numerico, significa que el numero o intervalo numerico al que se hace referencia es una aproximacion dentro de la variabilidad experimental (o dentro de un error experimental estadfstico) y, por lo tanto, el numero o intervalo numerico puede variar entre el 1% y el 20% del numero o intervalo numerico indicado. La expresion "que comprende" (y las expresiones relacionadas como "comprender" o "comprende" o "tener" o "que incluye") no pretende excluir que en otras ciertas realizaciones, por ejemplo, una realizacion de cualquier composicion de materia, composicion, procedimiento o proceso, o similares, descrito en el presente documento, pueda "consistir en” o “consistir esencialmente en” las caractensticas descritas.
Como se usa en el presente documento, se entiende que cualquier intervalo de concentracion, intervalo de porcentaje, intervalo de proporcion o intervalo de enteros incluye el valor de cualquier numero entero dentro del intervalo indicado y, cuando sea apropiado, fracciones de los mismos (como una decima y una centesima parte de un numero entero), a menos que se indique otra cosa. Asimismo, debe entenderse que cualquier intervalo numerico mencionado en el presente documento relacionado con cualquier caractenstica ffsica, tal como subunidades de polfmeros, tamano, grosor, altura, peso, masa, volumen, molaridad o pH, incluye cualquier numero entero o fraccion del mismo dentro del intervalo indicado, a menos que se indique otra cosa.
Descripcion detallada
Las composiciones se proporcionan en el presente documento para tratar enfermedades, trastornos y afecciones dermicas y de la mucosa, particularmente enfermedades, trastornos y afecciones inflamatorias dermicas, y trastornos y afecciones inflamatorias de la mucosa mediante la administracion de composiciones que comprenden gluconato de zinc, taurina y polivinilpirrolidona (PVP) en forma de un gel adecuado para uso topico, dicha composicion carece de un aminoacido, ya sea un aminoacido natural o un aminoacido no natural. Las enfermedades, afecciones y trastornos de la mucosa que pueden tratarse mediante los procedimientos y composiciones descritos en el presente documento incluyen mucositis (por ejemplo, mucositis oral), que es una inflamacion de una membrana mucosa y tambien puede incluir ulceracion de la membrana mucosa. En otras realizaciones, en el presente documento se proporcionan composiciones para el tratamiento de vaginitis atrofica y afecciones (por ejemplo, sequedad vaginal) que pueden preceder o estan asociadas con vaginitis atrofica. Las enfermedades, trastornos y afecciones dermicas y de la mucosa, que pueden tratarse con las composiciones descritas en el presente documento incluyen vaginitis atrofica, ulceraciones vaginales (incluidas micro lesiones), afecciones dermicas y de la mucosa que son efectos secundarios (es decir, efectos adversos) de la radioterapia y/o quimioterapia (p. ej., mucositis oral) (es decir, mucositis inducida por radioterapia o quimioterapia) y trastornos cronicos de la piel como eccema, psoriasis y dermatitis.
Las enfermedades, afecciones y trastornos dermicos y de la mucosa que se pueden tratar utilizando las composiciones y los procedimientos descritos en el presente documento se explican con mayor detalle a continuacion. En realizaciones particulares, las composiciones comprenden concentraciones terapeuticamente eficaces de un gluconato de zinc mineral y taurina que se pueden usar en procedimientos para la prevencion y el tratamiento de un trastorno mucoso o dermico en un sujeto, incluido un sujeto humano.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden administrarse en formas y de una manera, descritas con mayor detalle en el presente documento y entendidas en la tecnica, para administrar la composicion y los principios activos de la misma en una cantidad suficiente para producir un beneficio terapeutico, que incluye la eficacia como un lubricante y/o un antiirritante. Por lo tanto, las composiciones estan formuladas para ser fisiologicamente aceptables (es decir, farmaceuticamente adecuadas o aceptables) para la administracion a un sujeto, incluido un sujeto humano. Estas composiciones, que son utiles para tratar enfermedades dermicas y de la mucosa comprenden el gluconato de zinc mineral formulado con acido sulfonico, taurina y PVP, pueden administrarse para prevenir y tratar trastornos enfermedades y afecciones dermicos o de la mucosa, tal como mucositis (incluida la mucositis oral y la estomatitis oral) o vaginitis atrofica. Como se usa en el presente documento, la expresion vaginitis atrofica es intercambiable con las expresiones, atrofia urogenital y atrofia vaginal. Como se describe en el presente documento, la mucositis es una inflamacion de una membrana mucosa, que es un trastorno doloroso que involucra una membrana mucosa ubicada en una o mas de una cavidad oral, tracto gastrointestinal, vejiga, esofago, vagina, recto, pulmon, una superficie mucosa de una cavidad nasal, ofdo, o mucosa ocular.
En ciertas realizaciones descritas en el presente documento, una composicion que comprende gluconato de cinc, taurina y PVP puede comprender ademas lactoferrina (o variante o fragmento de la misma). Dicha composicion puede administrarse localmente (por ejemplo, topicamente a una superficie de la mucosa, por ejemplo, por ejemplo, mucosa oral o vaginal). Como se describe con mayor detalle en el presente documento, los procedimientos para tratar la mucositis, (incluida la mucositis oral y la estomatitis oral), la vaginitis atrofica, la sequedad vaginal y otras afecciones y trastornos de la mucosa descritos en el presente documento pueden disminuir la inflamacion; promover la restauracion y la cicatrizacion de la membrana mucosa, incluyendo minimizar, prevenir e inhibir la ulceracion; y/o retardar, inhibir o prevenir una mayor perdida de la integridad de la membrana mucosa. Al minimizar, prevenir o reducir la ulceracion, las composiciones proporcionan el beneficio adicional de reducir la susceptibilidad de la membrana mucosa a la invasion y colonizacion por microorganismos, disminuyendo asf la probabilidad de infeccion microbiana y/o disminuyendo la recurrencia y la frecuencia de infecciones microbianas. Ademas, las composiciones que comprenden taurina y gluconato de zinc, respectivamente, tienen actividad antimicrobiana.
Las composiciones (farmaceuticamente y fisiologicamente aceptables) se proporcionan en el presente documento, para tratar trastornos dermicos o de la mucosa, incluidos los efectos secundarios de la radioterapia y/o la quimioterapia asociada con el tratamiento de tumores de cabeza y cuello, y para tratar trastornos dermicos o de la mucosa que tambien ocurren en aproximadamente el 90% de los ninos con leucemia. Dichos efectos secundarios incluyen mucositis oral (incluidas las microlesiones) y estomatitis oral. Tales efectos secundarios (tambien llamados efectos adversos) del tratamiento de quimioterapia o radioterapia de uno o mas de una amplia variedad de canceres o linfomas solidos o no solidos (por ejemplo, cancer de mama, prostata, pancreas, ovario, hngado, pulmon, orina y colon, sarcoma de Kaposi y melanoma) tambien puede provocar un trastorno de la mucosa de una o mas mucosas, incluida la mucosa oral, la mucosa intestinal, la mucosa rectal y similares. Las composiciones descritas en el presente documento tambien se pueden usar para prevenir o tratar un trastorno de la mucosa, tal como vaginitis atrofica, microlesiones vaginales, enfermedad de Crohn, eccema, psoriasis, periodontitis, cistitis intersticial, curacion de heridas, una afeccion inflamatoria, dispareunia, ardor, leucorrea, xerosis (es decir, piel seca, dermatitis atopica), sequedad vaginal, prurito vulvar, prurito vaginal, ardor vulvar, ardor vaginal, distrofia vulvar; y trastornos de piel cronico tales como eccema, psoriasis y dermatitis; y otros trastornos, enfermedades y afecciones dermicos descritos en el presente documento. Las composiciones descritas en el presente documento tambien pueden formularse para su uso en cosmeticos.
Sales Minerales
En determinadas realizaciones, las composiciones comprenden una concentracion suficiente de gluconato de zinc para tratar eficazmente un trastorno dermico o de la mucosa y, sin embargo, estan destinadas a comprender zinc en una concentracion que sea menos irritante que otras composiciones que contienen zinc. Las composiciones descritas en el presente documento pueden formularse para aumentar la biodisponibilidad del zinc, reduciendo asf la cantidad de sal de zinc requerida para tratar un trastorno de la mucosa o dermico. La reduccion de la concentracion y la cantidad de uno o mas principios activos en una composicion utilizada para tratar una enfermedad o trastorno puede minimizar los efectos toxicos y, por lo tanto, aumentar el cumplimiento del paciente, reducir las complicaciones no deseadas asociadas con mayores cantidades de uno o mas principios activos, y/o reducir el coste de fabricacion.
Una composicion descrita en el presente documento, contiene una taurina que esta en forma de una sal mineral de zinc, calcio, magnesio o manganeso. A modo de ejemplo, la taurina del acido sulfonico puede prepararse o estar en forma de una sal de taurato, que tiene la formula general H2N-CH2-CH2-SO3")2X2+, en la que X puede ser zinc, magnesio, calcio o manganeso. En determinadas realizaciones, la composicion fisiologicamente aceptable puede comprender una sal de taurato de zinc, una sal de taurato de calcio o una sal de taurato de magnesio, que se puede usar en los procedimientos descritos en el presente documento para tratar una enfermedad, trastorno o afeccion dermica o de la mucosa.
Debido a que los metales son moleculas altamente cargadas, muchos minerales no son bien absorbidos por los tejidos y no se transportan de forma activa o pasiva a las celulas, incluso si estan disponibles en el suero. Algunos minerales tambien son desagradables para que un sujeto los consuma o aplique. Por ejemplo, los suplementos de zinc tomados por via oral pueden producir nauseas, vomitos y diarrea; los compuestos de zinc que se aplican topicamente son astringentes y pueden causar irritacion y quemaduras. Aunque el oxido de zinc es neutro y puede aplicarse topicamente, no se absorbe facilmente en el tejido. Las sales de zinc solubles en agua tales como acetato de zinc, cloruro de zinc y sulfato de zinc son altamente acidas y no pueden neutralizarse con bicarbonato de sodio, hidroxido de sodio o similares, de modo que la composicion resultante se puede usar para la administracion a un sujeto. Por ejemplo, para neutralizar estas sales de zinc solubles en agua con bicarbonato de sodio se necesita una proporcion molar de 5 a 1 para obtener una solucion a pH 7, lo que produce una composicion que tiene un contenido de sodio elevado no deseado. Cuando se usa hidroxido de sodio para neutralizar estas sales de zinc solubles en agua, la composicion neutralizada precipita facilmente al reposar.
Como se describe en el presente documento, las composiciones para el tratamiento de trastornos dermicos y de la mucosa comprenden gluconato de zinc. El zinc es esencial para la funcion de al menos 70 enzimas y esta involucrado en una variedad de procesos metabolicos, incluyendo el crecimiento y la reparacion de tejidos. Las sales de zinc se han utilizado para inhibir el crecimiento bacteriano y viral en sujetos que estan infectados o que estan en riesgo de infectarse. Las preparaciones oftalmicas de sulfato de zinc para tratar la queratitis herpetica se han recomendado desde 1943. El oxido de zinc, el sulfato de zinc y el cloruro de zinc se han utilizado en el tratamiento de heridas cronicas y agudas.
Las preparaciones orales de citrato de zinc se han utilizado para tratar la gingivitis y la periodontitis para reducir la formacion de placa e inhibir el crecimiento bacteriano. Las preparaciones orales de varias sales de zinc diferentes reducen los smtomas y la duracion del resfriado comun causado por el rinovirus; sin embargo, las preparaciones son desagradables y causan irritacion de la boca y nauseas. Se ha desarrollado una formulacion mas apetecible y menos irritante que contiene una sal de zinc y un aminoacido (vease, por ejemplo, la patente de EE.UU. n° 4.229.430).
Ademas, la aplicacion topica de ciertas soluciones de zinc disponibles puede causar efectos secundarios dolorosos o irritantes, a menos que el zinc este presente en concentraciones muy bajas, que pueden ser insuficientes para tratar con eficacia el trastorno o afeccion que se pretende tratar. Las soluciones de sulfato de zinc de 0,2-1% pueden causar irritacion severa, sequedad desagradable y estimular el reflejo emetico cuando se aplican de manera circumoral. Los informes de irritacion dermica en modelos de abrasion dermica en animales que se utilizan para estudiar la cicatrizacion de heridas muestran lo siguiente: el cloruro de zinc acuoso al 1% es un irritante severo; el acetato de zinc acuoso al 20% es un poco menos irritante; el oxido de zinc en suspension al 20%, sulfato de zinc acuoso al 1% y la piritiona de zinc en suspension al 20%, no son claramente irritantes. Las sales de zinc menos irritantes, como el oxido de zinc, que es solo ligeramente soluble en agua, solo fueron ligeramente eficaces para estimular la curacion epidermica en comparacion con las sales de zinc mas irritantes y mas solubles en agua (vease, por ejemplo, la patente de los Estados Unidos n.° 6.558.710).
Las composiciones descritas anteriormente que comprenden sales de zinc, como el gluconato de zinc y el ascorbato de zinc, comprenden al menos un aminoacido que se formula con la sal de zinc para mejorar la solubilidad a pH neutro (vease, por ejemplo, las patentes de Estados Unidos n.° 4.711.780 y 4.937.234). Los aminoacidos utilizados en las composiciones fueron tipicamente un aminoacido que contiene azufre (por ejemplo, cistema) o un aminoacido basico (por ejemplo, lisina, arginina o histidina). Sin embargo, en ciertas circunstancias cuando la lisina se usa, por ejemplo, para tratar a un sujeto por via vaginal, el aminoacido lisina se puede descarboxilar por bacterias vaginales para producir la diamina cadaverina, una molecula de olor desagradable similar a la putrescina, ambas producidas por la descomposicion de los aminoacidos en organismos vivos y muertos y ambas pueden ser toxicas. Cadaverina y putrescina son en gran parte responsables del mal olor de la carne putrefacta y tambien contribuyen al olor de los procesos relacionados con el mal aliento (es decir, la halitosis) y la vaginosis bacteriana. El uso de otros aminoacidos tambien puede producir metabolitos toxicos o malos olores (incluido triptofano a triptamina, fenilalanina a feniletilamina, tirosina a tiramina, histidina a histamina, serina a etanolamina y similares). Por consiguiente, en el presente documento se proporcionan composiciones que comprenden minerales en forma biodisponible que se adsorben facilmente pero que no requieren la adicion de un aminoacido que pueda producir metabolitos toxicos o malos olores. En ciertas realizaciones, los procedimientos para tratar una infeccion vaginal, tal como la vaginosis bacteriana, comprenden administrar una composicion que comprende gluconato de zinc, taurina, que no contiene aminoacidos,(es decir, una composicion que carece de un aminoacido, ya sea un aminoacido natural o un aminoacido no natural).
El acido sulfonico taurina (acido 2-aminoetanosulfonico), tiene la formula NH2CH2CH2SO3H. Sin desear quedar ligado a teona alguna, se esperana que el grupo amino de taurina se uniera a los iones metalicos y aunque la afinidad de un grupo sulfonato por los iones metalicos es debil, la presencia del grupo amino puede servir adicionalmente como un "ancla" que permite la formacion de anillos de quelato de seis miembros estables. Por tanto, la taurina puede coordinar a los iones metalicos de manera monodentada o bidentada (vease, por ejemplo, "Interaction of Taurine with Metal Ions", O'Brien, y col., Advances in Experimental Medicine and Biology, Springer Pafses Bajos, 2002).
Como se describe en el presente documento, La taurina es un acido sulfonico y no es un aminoacido natural y, en consecuencia, no se incorpora a un polipeptido por el proceso de smtesis de protemas, ya sea de origen natural o sintetico. La taurina no contiene un grupo carboxilo que es necesario para la formacion de enlaces peptfdicos, y la taurina no es un sustrato para la ARNt sintetasa ni se carga a un ARN de transferencia (ARNt). La taurina y otros acidos sulfonicos, pueden sintetizarse mediante los procedimientos descritos y practicados de forma rutinaria en la tecnica (veanse, por ejemplo, Kosswigg, "Sulfonic Acids, Aliphatic," en la Enciclopedia de Qmmica Industrial de Ullmann (John Wiley & Sons, 2000), los reactivos para estos procedimientos de smtesis estan disponibles comercialmente. La taurina para uso farmaceutico tambien se fabrica y esta disponible comercialmente.
La taurina es un acido sulfonico de origen natural, y en los mairnferos se sintetiza en el hngado a traves de la via sulfmica de la cistema en la que la cistema es un reactivo inicial. Los estudios han descrito que la taurina esta involucrada en numerosos procesos fisiologicos, incluidas las funciones neurologicas, metabolicas,cardiovasculares y musculares esqueleticas.
Composiciones y Procedimientos de Administracion y Dosificacion Fisiologicamente Aceptables
En el presente documento se proporcionan composiciones fisiologicamente aceptables (es decir, fisiologicamente adecuadas y farmaceuticamente adecuadas y aceptables) que pueden administrarse a un sujeto para tratar una enfermedad, trastorno o afeccion dermica o de la mucosa. Como se describe en el presente documento, estas composiciones comprenden gluconato de zinc y taurina. En ciertas realizaciones, las composiciones comprenden ademas lactoferrina. Las composiciones fisiologicamente aceptables descritas en el presente documento pueden ser una solucion, suspension o emulsion acuosa o no acuosa esteril (o en algunos casos no esteril), o un solido (cuya totalidad se describe con mayor detalle en el presente documento) que tfpicamente comprenden adicionalmente un excipiente fisiologicamente aceptable (excipiente, diluyente o transportador farmaceuticamente aceptable o adecuado) (es decir, un material no toxico que no interfiere con la actividad del principio activo).
Muchas formulaciones topicas existentes son inadecuadas porque producen irritacion local y no son bien toleradas. Por lo tanto, en el presente documento, se proporciona una formulacion topica en forma de gel que comprende gluconato de zinc y taurina que aborda las deficiencias en los tratamientos actualmente disponibles.
En determinadas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento carecen de aminoacidos (es decir, las composiciones estan libres de aminoacidos). Una composicion que esta libre de aminoacidos carece de la presencia de un aminoacido de origen natural o producido sinteticamente. A diferencia de ciertas composiciones previamente descritas, vease, por ejemplo, la patente de EE.UU. n.° 4.937.234; la patente de los Estados Unidos n.° 4.711.780), en las composiciones descritas en el presente documento no se requiere un aminoacido. Como se describe en el presente documento y se entiende en la tecnica, un aminoacido es una molecula organica que comprende tanto un grupo carboxilo (COOH) como un grupo amino (NH2), que forman enlaces peptfdicos con otros aminoacidos para formar peptidos y polipeptidos. Por tanto, las composiciones que estan libres de aminoacidos carecen de los veinte aminoacidos naturales codificados por los codones del codigo genetico. Estas composiciones tambien carecen de aminoacidos no naturales descritos en la tecnica, incluidos los codificados raramente por el codigo genetico, como la selenocistema y la pirrolisina, y los no codificados por el codigo genetico, tales como, pero no limitado a, lantionina, acido 2-aminoisobutmco, y dehidroalanina. La expresion, libre de aminoacidos, pretende abarcar una molecula de aminoacido y no pretende abarcar un peptido y un polipeptido que se forman por enlace peptfdico de aminoacidos.
En una realizacion espedfica, la sal mineral es gluconato de zinc, en la que el resto mineral es zinc y el resto de sal es gluconato. En realizaciones mas espedficas, las composiciones desveladas en el presente documento pueden contener gluconato de zinc de 0,01% (p/p) a 30% (p/p), de 0,25% (p/p) a 5,5% (p/p), de 0,5 % (p/p) a 20 % (p/p), de 1 % (p/p) a 15% (p/p), de 1 % (p/p) a 5% (p/p), de 2% (p/p) a 5% (p/p), aproximadamente 1 % (p/p), aproximadamente 2 % (p/p), aproximadamente 4 % (p/p) o aproximadamente 5 % (p/p). En realizaciones aun mas espedficas, las composiciones descritas en el presente documento comprenden gluconato de zinc al 0,5%, 1,0 %, 1,5% o 2,0% (p/p).
En ciertas realizaciones, estas composiciones contienen taurina en un porcentaje en peso en la composicion en un porcentaje dentro del intervalo de 0,01% (p/p) a 35% (p/p), de 0,5 % (p/p) a 20 % (p/p), de 1 % (p/p) a 15 % (p/p), de 2 % (p/p) a 5 % (p/p), de 0,5 % a 4 % (p/p), o a aproximadamente 0,5 % (p/p), 1 % (p/p), 2 % (p/p), 4 % (p/p), u 8 % (p/p). Los ingredientes (tambien llamados en el presente documento, componentes) de las composiciones descritas en el presente documento se presentan en porcentaje en peso de cada ingrediente de la composicion. En determinadas realizaciones, el soluto (o diluyente) utilizado para formular la composicion es agua y en otras realizaciones determinadas, el soluto es solucion salina (se entiende que ambos provienen de fuentes farmaceuticamente adecuadas cuando las composiciones se van a usar para la administracion a un sujeto). Cuando el soluto es agua, el porcentaje en peso de cada ingrediente sera similar al peso por volumen de la composicion. En cualquier composicion desvelada en el presente documento, la relacion molar de gluconato de zinc con respecto a taurina puede ser de 0,5 a 1,0, de 1 a 1, de 1 a 1,5, de 1 a 2, de 1 a 2,5, de 1 a 3, de 1 a 5, de 1 a 10, o de 1 a 20, de 1 a 50, o de 1 a 100. En una realizacion espedfica, se proporciona una composicion que comprende gluconato de zinc y taurina en una relacion molar de 1: 2.
Las composiciones descritas en el presente documento que son utiles para tratar un trastorno, enfermedad o afeccion dermica o de la mucosa pueden formularse a un pH apropiado y eficaz para la afeccion a tratar. Las composiciones fisiologicamente aceptables descritas en el presente documento, por lo tanto, pueden incluir al menos un agente tamponante (tambien denominado en el presente documento agente de ajuste del pH) o cualquier combinacion o mezcla de mas de un agente tamponante. Los agentes tamponantes ejemplares incluyen hidroxido de sodio, acido clorddrico y bicarbonato de sodio. Un agente tamponante puede tener una pKa que vana de aproximadamente 3,5 a aproximadamente 9, o de aproximadamente 4 a aproximadamente 5, o de aproximadamente 4,5 a aproximadamente 5,5, o de aproximadamente 6 a aproximadamente 8, etc., segun sea adecuado para mantener el pH deseado de la composicion.
El pH de una composicion descrita en el presente documento puede ajustarse dependiendo del sitio de administracion previsto. En una realizacion particular, un procedimiento de administracion oral de la composicion, por ejemplo, cuando la composicion se administra por via topica a la mucosa oral, por ejemplo, para tratar un trastorno de la mucosa del tracto gastrointestinal u orofarmgeo, tal como la mucositis oral, la composicion puede formularse para tener un intervalo de pH entre pH 3 y pH 8, entre pH 4,5 y pH 5,5, entre pH 5,5 y pH 6,5, entre pH 6,5 y pH 7,5, entre pH 7,5 y pH 8,5, entre pH 6 y pH 7, entre pH 7 y pH 8, o entre pH 3,5 y pH 5,5. En una realizacion particular, la composicion utilizada en los procedimientos para la administracion topica a la mucosa oral, como el tratamiento de la mucositis oral y otros trastornos de la mucosa oral, se formula una composicion que tiene un pH neutro y tiene un pH entre pH 5,5 y pH 7,5.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden formularse a un pH acido tal como entre pH 3,5-4,5, que es un intervalo de pH que normalmente se encuentra en la mucosa vaginal o el tracto intestinal. En consecuencia, para el tratamiento de enfermedades, trastornos o afecciones urogenitales, (incluyendo, pero sin limitacion, vaginitis atrofica, sequedad vaginal, ardor vaginal, ulcera vaginal, dispareunia, leucorrea, prurito vulvar y ardor vulvar), se puede utilizar un intervalo de pH entre aproximadamente pH 3 y pH 5, entre pH 3,5 y pH 4,5, entre pH 4 y pH 5, entre pH 4,5 y pH 5,5, entre pH 5,5 y pH 6,5, o entre pH 5 y pH 6. En realizaciones particulares, la composicion utilizada en los procedimientos para la administracion urogenital, por ejemplo para tratar la vaginitis atrofica, tiene un pH entre 3,5 y 4,5. A modo de ejemplo, debido a que el grupo sulfonico de taurina tiene una baja pKa (1,5), la taurina permanece cargada negativamente dentro del intervalo de pH que normalmente se encuentra en la mucosa vaginal.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender adicionalmente un excipiente fisiologicamente aceptable (excipiente o transportador farmaceuticamente aceptable o adecuado) (es decir, un material no toxico que no interfiere con la actividad del principio activo). Las composiciones fisiologicamente aceptables tambien pueden contener otros componentes, que pueden ser biologicamente activos o inactivos. Las composiciones de la invencion pueden comprender ademas uno o mas agentes y compuestos, tales como un agente modulador de la viscosidad, un agente aromatizante, un agente mucoadhesivo, un agente solubilizante, un agente promotor de la absorcion de la mucosa, un agente promotor de la penetracion y un agente estabilizador. Como se analiza en el presente documento, las composiciones pueden comprender ademas agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, agentes tamponantes. Las composiciones tambien pueden incluir uno o mas aditivos farmaceuticamente aceptables tales como conservantes antimicrobianos, antioxidantes, agentes quelantes, agentes complejantes, agentes solubilizantes, agentes emulsionantes, humectantes, disolventes, agentes de suspension y/o tonicidad, agentes humectantes y otros materiales biocompatibles. La inclusion de dichos agentes dependera de la enfermedad o trastorno a tratar, la via de administracion y la parte del cuerpo o tejido a tratar y a la que se administra la composicion.
En determinadas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento comprenden ademas un agente modulador de la viscosidad, tal como un agente espesante (tambien llamado espesante), que incluye, pero sin limitacion, un potenciador de la viscosidad (tambien llamado agente potenciador de la viscosidad o un agente que aumenta la viscosidad). Un agente espesante aumenta la viscosidad de la composicion. Por ejemplo, los agentes potenciadores de la viscosidad incluyen polivinilpirrolidona (PVP) y acido hialuronico. Cada uno de PVP y hialuronico esta disponible en mezclas de polfmeros de pesos moleculares variables (por ejemplo, K60, K85, K95K100, que estan disponibles en proveedores comerciales). Las composiciones descritas en el presente documento, en determinadas realizaciones, puede formularse con de aproximadamente 0,04 a aproximadamente 15% en peso de una PVP de K60 a K100. Se puede formular un agente potenciador de la viscosidad, como la PVP (incluida la PVP de K60 a K90) a un bajo porcentaje en peso de la composicion (por ejemplo, de 0,5% (p/p) a 5,0% (p/p)) para lograr una composicion de baja viscosidad o mayor porcentaje de peso de la composicion (p. ej., de aproximadamente 5,1% (p/p) a aproximadamente 10% (p/p), 12,5 % (p/p), 15% (p/p) o superior para lograr una composicion de alta viscosidad. En otras realizaciones, PVP es de aproximadamente K85 y K95 y es de aproximadamente 3 y 10% en peso de la composicion. En aun otra realizacion, PVP es de aproximadamente 7% -10% (p/p). (Vease la Patente de los Estados Unidos n.° 6.828.308, que se incorpora como referencia en su totalidad.)
Las composiciones descritas en el presente documento que comprenden una sal mineral y un acido sulfonico pueden comprender ademas acido hialuronico; en determinadas realizaciones, las composiciones comprenden gluconato de zinc, taurina, acido hialuronico y PVP. Las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 5% en peso de acido hialuronico (es dear, entre aproximadamente 0,01-5,0% (p/p)), o una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, que tiene un peso molecular de entre aproximadamente 1,6 y 2,2 millones de Daltons. En otras realizaciones, el acido hialuronico, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, es de aproximadamente 1,8 a aproximadamente 2,0 millones de Daltons y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2% en peso. En otra realizacion mas, el acido hialuronico, o la sal farmaceuticamente aceptable del mismo, es de aproximadamente 1,8 a aproximadamente 2,0 millones de Daltons y de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 2% en peso de la composicion.
Los agentes solubilizantes utiles para incluir en las composiciones descritas en el presente documento incluyen, pero sin limitacion, al menos una o mas de ciclodextrina, hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutileter-p-ciclodextrina y metilp-ciclodextrina. Un acido sulfonico (por ejemplo, taurina) como se describe en el presente documento, tambien puede actuar como un agente solubilizante, solubilizando una sal mineral (por ejemplo, gluconato de zinc), que puede aumentar la biodisponibilidad de la sal mineral. La adicion de un acido sulfonico (por ejemplo, taurina) permite el ajuste posterior del pH con un acido o base apropiado sin la consiguiente precipitacion de la sal mineral. El pH de las composiciones se puede ajustar a continuacion con el agente de ajuste de pH apropiado (es decir, un acido o base), neutralizando el gluconato de zinc cuando la composicion se aplica para tratar afecciones para las cuales se desea un pH neutro (por ejemplo, mucositis oral) o manteniendo o ajustando a un pH acido cuando la composicion se aplica para tratar afecciones para las cuales se desea un pH acido (por ejemplo, vaginitis atrofica), asf como solubilizando gluconato de zinc.
Los procedimientos descritos en el presente documento para el tratamiento de enfermedades, trastornos y afecciones de la mucosa pueden ser mas efectivos cuando la composicion comprende uno o mas agentes que aumentan (es decir, potencian) el tiempo de residencia de la sal mineral y el acido sulfonico en el sitio de administracion de la mucosa ( por ejemplo, mucosa oral o mucosa vaginal) (es decir, mantienen la presencia de gluconato de zinc y taurina durante un penodo de tiempo mas prolongado en el sitio de la mucosa al que se suministra o administra la composicion de lo que produda en ausencia de dicho agente). En consecuencia, se describen en el presente documento, los vetuculos de administracion polimericos y otros agentes que contribuyen a aumentar (es decir, mejorar) el tiempo de residencia, por ejemplo, formulaciones que potencian la liberacion prolongada, como el polietilenglicol (PEG) (por ejemplo, PEG-40) y los procedimientos para la suministro.
En determinadas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento, pueden formularse para el suministro a la mucosa y usarse en los procedimientos para tratar un trastorno de la mucosa. Las composiciones fisiologicamente aceptables de la invencion pueden combinarse o administrarse coordinadamente con un transportador o vetuculo adecuado para la administracion a una superficie mucosa o epitelial. Por suministro coordinado se entiende que al menos dos composiciones se administran secuencialmente a un sujeto que necesita tratamiento, que puede ser profilactico o terapeutico en su uso. A modo de ejemplo, una composicion que aumenta la biodisponibilidad, aumenta o mantiene el tiempo de residencia de la sal mineral y/o el acido sulfonico, puede administrarse antes o despues de la composicion que comprende la sal mineral y el acido sulfonico.
Las composiciones descritas en el presente documento, pueden comprender ademas un agente promotor de la absorcion. La cantidad de cada principio activo que se formula en una composicion con uno o mas agentes adicionales para producir una unica forma de dosificacion variara dependiendo del modo particular de administracion. Si bien el mecanismo de promocion de la absorcion puede variar con diferentes agentes que potencian el suministro a la mucosa, los reactivos utiles en este contexto no afectaran adversamente al tejido de la mucosa de manera biologica o estadfsticamente significativa y se seleccionaran de acuerdo con las caractensticas fisicoqmmicas del gluconato de zinc y la taurina, y otros agentes incluidos en la composicion. Los agentes que potencian el suministro que aumentan la penetracion o la permeabilidad de los tejidos de la mucosa pueden causar alguna alteracion de la barrera protectora de la permeabilidad de la mucosa. Un agente potenciador de suministro util para los procedimientos descritos en el presente documento, son aquellos que, si la administracion de dicho agente provoca cambios significativos en la permeabilidad de la mucosa, estos cambios puedan ser reversibles dentro de un marco de tiempo apropiado para la duracion deseada de la administracion del farmaco. Ademas, un agente potenciador del suministro adecuado no tiene toxicidad acumulativa sustancial y no induce cambios perjudiciales permanentes en las propiedades de barrera de la mucosa, particularmente cuando las composiciones descritas en el presente documento estan destinadas a un uso a largo plazo.
Las composiciones descritas en el presente documento tambien pueden incluir agentes promotores de la absorcion y pueden seleccionarse de pequenas moleculas hidrofilas, incluyendo, pero sin limitacion, dimetilsulfoxido (DMSO), dimetilformamida, etanol, propilenglicol y las 2-pirrolidonas. Como alternativa, se pueden emplear moleculas anfipaticas de cadena larga, por ejemplo, decilmetilsulfoxido, azona, laurilsulfato de sodio, acido oleico y las sales biliares, para mejorar el suministro o penetracion de la mucosa. En realizaciones adicionales, los tensioactivos (por ejemplo, polisorbatos como el polisorbato 20 y el polisorbato 80) se emplean como compuestos adjuntos, agentes de procesamiento o aditivos de formulacion para mejorar el suministro a la mucosa.
Otros agentes promotores de la absorcion de la mucosa se seleccionan de una variedad de compuestos, composiciones y moleculas que potencian el suministro, la estabilidad, la actividad o la penetracion transepitelial de la mucosa. Estos incluyen, inter alia, ciclodextrinas (por ejemplo, ciclodextrina) y derivados de p-ciclodextrina (por ejemplo, hidroxipropil-p-ciclodextrina, sulfobutileter-p-ciclodextrina, metil-p-ciclodextrina y heptakis (2,6-di-O-metil-pciclodextrina)). Estos compuestos, opcionalmente conjugados con uno o mas de los principios activos y ademas formulado opcionalmente en una base oleaginosa, aumentan la biodisponibilidad de, por ejemplo, una sal mineral, un acido sulfonico, una lactoferrina o una sal mineral de taurato contenida en las formulaciones mucosas de esta divulgacion. Sin embargo, los agentes adicionales que potencian la absorcion adaptados para el suministro a la mucosa incluyen acidos grasos de cadena media, que incluyen mono y digliceridos (por ejemplo, extractos de caprato de sodio de aceite de coco, Capmul) y trigliceridos (por ejemplo, amilodextrina, Estaram 299, Miglyol 810).
Las composiciones descritas en el presente documento tambien pueden complementarse con cualquier agente promotor de la penetracion adecuado que facilite la absorcion, difusion o penetracion de gluconato de zinc o taurina a traves de las barreras mucosas. El agente promotor de la penetracion puede ser cualquier agente tal que sea farmaceuticamente aceptable. Por tanto, en determinadas realizaciones, se proporcionan composiciones que incorporan uno o mas de los agentes promotores de la penetracion seleccionados de salicilato de sodio y derivados del acido salidlico (salicilato de acetilo, salicilato de colina, salicilamida, etc.). Tambien se proporcionan como agentes promotores de la penetracion y son sustancias que generalmente se usan como emulsionantes (p. ej., oleilfosfato de sodio, laurilfosfato de sodio, laurilsulfato de sodio, miristilsulfato de sodio, alquil eteres de polioxietileno, esteres de alquil polioxietileno, etc.), acido caproico, acido lactico, acido malico y acido dtrico y sales de metales alcalinos de los mismos, acidos pirrolidona carboxflicos, esteres de acidos alquilpirrolidona carboxflicos, N-alquilpirrolidonas, esteres de acil prolina y similares.
Un transportador o excipiente fisiologicamente aceptable incluye una carga, diluyente o material de encapsulacion solido o lfquido farmaceuticamente aceptable. Un transportador lfquido que contiene agua puede contener aditivos farmaceuticamente aceptables, como uno cualquiera o cualquier combinacion de agentes acidificantes, agentes alcalinizantes, conservantes antimicrobianos, antioxidantes, agentes tamponantes, agentes quelantes, agentes complejantes, agentes solubilizantes, agentes emulsionantes, humectantes, disolventes, agentes de suspension y/o aumento de la viscosidad (por ejemplo, un espesante), agentes tonificantes, agentes humectantes u otros materiales biocompatibles.
Materiales ejemplares que pueden incluirse en las composiciones descritas en el presente documento, como transportadores o excipientes farmaceuticamente aceptables son azucares, tales como lactosa, glucosa, sacarina sodica y sacarosa; almidones tales como almidon de mafz y almidon de patata; celulosa y sus derivados, tales como carboximetilcelulosa sodica, etilcelulosa y acetato de celulosa; tragacanto en polvo; malta; gelatina; talco; excipientes como manteca de cacao y ceras para supositorios; aceites tales como el aceite de cacahuete, aceite de semilla de algodon, aceite de cartamo, aceite de sesamo, aceite de oliva, aceite de ricino (por ejemplo, aceite de ricino hidrogenado), aceite de mafz y aceite de soja; glicoles, tales como propilenglicol; polioles tales como glicerina, sorbitol, manitol y polietilenglicol; esteres tales como oleato de etilo y laurato de etilo; agar; agentes tamponantes tales como hidroxido de magnesio, hidroxido de sodio e hidroxido de aluminio; acido algmico; agua libre de pirogenos, agua purificada; solucion salina isotonica, acetato, lactato, formato y glicolato, solucion de Ringer, soluciones tampon de alcohol etflico y fosfato, asf como otras sustancias compatibles no toxicas que se utilizan o se consideran generalmente seguras (GRAS) para su uso en formulaciones farmaceuticas. Dichos agentes pueden usarse individualmente o en cualquier combinacion, o a cualquier concentracion. En determinadas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento comprenden glicerina como excipiente, que se formula a un porcentaje en peso de aproximadamente 0,01 a aproximadamente 3% en peso de la composicion.
Las composiciones tambien pueden incluir humectantes que incluyen, pero sin limitacion, propilenglicol, glicerina, triacetato de glicerilo, un poliol, un poliol polimerico, acido lactico y urea. Las composiciones fisiologicamente aceptables descritas en el presente documento, pueden comprender un humectante o cualquier combinacion o mezcla de mas de un (es decir, al menos dos) humectante.
Las composiciones descritas en el presente documento, tambien pueden comprender uno o mas agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, asf como agentes colorantes, agentes de liberacion, agentes de recubrimiento y agentes perfumantes, tambien pueden estar presentes conservantes y antioxidantes en las composiciones descritas en el presente documento. Como se usa en el presente documento, los ejemplos de agentes emulsionantes incluyen lecitina, acidos grasos C10 a C12, mono y diacil gliceridos, extracto de bilis de buey, esteres de poliglicerol, esteres de polietilen sorbitan, propilenglicol, monopalmitato de sorbitan, monosterato de sorbitan, tristerato de sorbitan, lecitina modificada con enzimas, lecitinas hidroxiladas y combinaciones de los mismos. Ejemplos de antioxidantes farmaceuticamente aceptables incluyen antioxidantes solubles en agua tales como acido ascorbico, clorhidrato de cistema, bisulfito de sodio, metabisulfito sodico, sulfito de sodio y similares; antioxidantes solubles en aceite tales como palmitato de ascorbilo, hidroxianisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), lecitina, galato de propilo, alfa-tocoferol y similares; y agentes quelantes de metales tales como acido dtrico, acido etilendiamina tetraacetico (EDTA), acido etilenglicol tetraacetico (EGTA), sorbitol, acido tartarico, acido fosforico y similares.
Otros agentes farmaceuticamente aceptables que tienen una o mas de las propiedades descritas en el presente documento, pueden encontrarse en el Formulario Nacional de Farmacopea de los Estados Unidos, 1990, 1857-1859. Cualquier excipiente o transportador adecuado conocido por los expertos en la materia para uso en composiciones farmaceuticas puede emplearse en las composiciones descritas en el presente documento. Los excipientes para uso terapeutico son bien conocidos, y se describen, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, PA (2005)). En general, como se discute en el presente documento, el tipo de excipiente se selecciona basandose en el modo de administracion.
Las composiciones pueden comprender ademas ingredientes que actuan como vehmulos de suministro, que incluyen, pero sin limitacion, sales de aluminio, emulsiones de agua en aceite, vehmulos de aceite biodegradable, emulsiones de aceite en agua, microcapsulas biodegradables y liposomas. Si bien cualquier excipiente o transportador adecuado conocido y disponible para una persona con experiencia en la materia puede emplearse en las composiciones descritas en el presente documento, el tipo de transportador variara dependiendo del modo de administracion y si se desea una liberacion prolongada. En los procedimientos descritos en el presente documento, una composicion farmaceutica se puede administrar mediante el uso de inserto(s), perla(s), formulacion (formulaciones) de liberacion programada, parche(s) o formulacion (formulaciones) de liberacion rapida.
Una composicion desvelada en el presente documento puede destinarse a la administracion rectal (para el tratamiento de la mucosa rectal), oral o vaginal, en la forma en que se fundira en el espacio recto, oral o vaginal, y liberara el farmaco o los componentes de la composicion. La composicion para administracion rectal puede contener una base oleaginosa tal como un excipiente no irritante adecuado. Tales bases incluyen, sin limitacion, lanolina, manteca de cacao y polietilenglicol.
Las composiciones descritas en el presente documento, pueden estar libres de endotoxinas. Una composicion libre de endotoxinas descrita en el presente documento esta sustancialmente libre de endotoxinas y/o sustancias pirogenas relacionadas (es decir, una endotoxina no es detectable por procedimientos aceptados por agencias reguladoras para demostrar con suficiente sensibilidad si una endotoxina esta presente). Las endotoxinas incluyen toxinas que estan presentes en microorganismos viables e incluyen toxinas que se liberan solo cuando los microorganismos carecen de integridad celular o mueren. Las sustancias pirogenas incluyen sustancias termoestables que inducen fiebre (lipopolisacaridos y glicoprotemas) ubicadas en la membrana externa de las bacterias y otros microorganismos. Estas sustancias pueden causar fiebre, hipotension y shock cuando se administran a seres humanos. Las composiciones de fabricacion que estan libres de endotoxinas pueden requerir equipo especial, expertos artesanos, y pueden ser significativamente mas costosas que hacer las formulaciones que no estan libres de endotoxinas.
En realizaciones espedficas, las composiciones fisiologicamente aceptables de la invencion comprenden ademas uno o mas de 0,05% a 3,0% (p/p) de acido glicirretmico; 0,04% a 15% (p/p) de polivinilpirrolidona (PVP); de 0,01% a 5,0% (p/p) de acido hialuronico; y glicerina de 0,05% a 3,0% (p/p). En otras realizaciones espedficas, la composicion comprende 0,5% (p/p) de gluconato de zinc, 1,0% (p/p) de taurina y 4,0% de PVP (p/p); o como alternativa, 0,5% (p/p) de gluconato de zinc, 1,0% (p/p) de taurina y 8,0 % de PVP (p/p); o en algunas otras realizaciones, 2,0 % (p/p) de gluconato de zinc, 4,0 % (p/p) de taurina y 4,0% de PVP (p/p). Sin desear quedar ligado a teona alguna, la inclusion de PVP y acido hialuronico promueve la adherencia de la composicion a la mucosa, lo que proporciona un recubrimiento protector de cualquier terminacion nerviosa expuesta, reduciendo de este modo, el dolor, promoviendo la cicatrizacion y curacion de cualquier ulceracion, lesion o microlesion de la mucosa.
En otras realizaciones determinadas, los procedimientos para tratar un trastorno de la mucosa o dermico pueden incluir la administracion de una composicion formulada para contener agua purificada, PVP, taurina, gluconato de zinc, PEG-40, aceite de ricino hidrogenado, sacarina de sodio, hidroxido sodico y un agente aromatizante. En otras realizaciones espedficas, la composicion comprende agua purificada, PVP, taurina, gluconato de zinc, PEG-40, aceite de ricino hidrogenado, sacarina de sodio, hidroxido sodico y un agente aromatizante. En una realizacion espedfica, se proporciona una composicion que comprende 0,5% (p/p) de gluconato de zinc, 1,0 % (p/p) de taurina, 1,0% (p/p) de acido glicirretmico (un agente aromatizante, tambien denominado en el presente documento un agente modificador o alterador del sabor), 1,0% (p/p) de polivinilpirrolidona (PVP, que actua como un agente de potenciacion de la viscosidad o agente espesante), 0,1 % (p/p) de acido hialuronico y 0,1 % (p/p) de glicerina. En una realizacion espedfica, el pH de la composicion se ajusta para se pH neutro, por ejemplo, entre pH 5,5 y pH 7,5. En otras realizaciones determinadas, el pH de la composicion se ajusta entre 3,5 y 4,5. Debido a que la composicion anterior tiene un porcentaje de PVP en peso de 1,0%, esta formulacion se considerana de baja viscosidad.
En otra realizacion, la composicion puede formularse para comprender 0,5% (p/p) de gluconato de zinc, 1,0 % (p/p) de taurina, 1,0% (p/p) de acido glicirretmico, 8,0% (p/p) de polivinilpirrolidona (PVP), 0,1% (p/p) de acido hialuronico, 0,1 % (p/p) de glicerina. En determinadas realizaciones, el pH de la composicion se ajusta entre 3,5 y 4,5. Una composicion de este tipo puede usarse para tratar enfermedades y trastornos de la mucosa urogenital descritos en el presente documento, que incluyen, pero sin limitacion, sequedad vaginal y vaginitis atrofica.
En otras realizaciones espedficas, los procedimientos para tratar un trastorno dermico o de la mucosa comprenden administrar una composicion de la invencion como se describe en el presente documento con la condicion de que esten excluidas una composicion que consiste en agua desionizada, gluconato de zinc, acido ascorbico, metilcelulosa, taurina, metilparabeno, propilparabeno y FD y C. Azul N.°: 1 y una composicion que consiste en agua desionizada, gluconato de zinc, carboximetilcelulosa, taurina, metilparabeno, propilparabeno y FD y C. Azul N.^ 1.
La administracion topica se refiere a la administracion de la composicion a la superficie del tejido a tratar y a la cual la composicion tendra un efecto beneficioso, tal como a una membrana mucosa, incluyendo, pero sin limitacion, una membrana mucosa orofarmgea, una membrana mucosa vaginal o membrana mucosa anal. En otras realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento comprenden ademas una protema o polipeptido que presenta propiedades y caractensticas que son utiles para tratar uno o mas de los trastornos de la mucosa y dermicos descritos en el presente documento. En determinadas realizaciones, el polipeptido es una transferrina, y en una realizacion espedfica, la transferrina es la lactoferrina. La lactoferrina es una protema de union a hierro no hemo globular que se encuentra en la leche y es producida por celulas epiteliales en la superficie de las superficies de la mucosa y se ha demostrado que tiene propiedades antibacterianas, antivirales y antifungicas y antiinflamatorias (vease, p. Ej., Conneely, J. Amer. Coll. Nutr. 20(5):389S-395S, 2001; van der Strate y col., Antiviral Res. 52: 225-39 (2002); Antonini. Cell. Mol. Life Sci. 62: 2576-87 (2006); Ward y col., Cell. Mol. Life Sci.: 2540-48 (2006); Bellamy y col., Bochim. Biophys. Acta 1121:130-36 (1992)). Sin desear quedar ligado a teona alguna, la lactoferrina puede reducir la inflamacion al reducir y/o mantener la produccion de factores proinflamatorios como IL-1p, IL-6, IL-8, TNF-a, y NF-kB, por ejemplo, a un nivel que reduce, anula, previene, minimiza los efectos inflamatorios destructivos (vease, por ejemplo, la Publicacion de Solicitud Internacional n.° WO 2007/065482, que se incorpora en el presente documento como referencia en su totalidad).
La lactoferrina contiene tfpicamente dos iones de Fe 3 unidos (tambien conocidos como hierro III o FeIII). La lactoferrina de longitud completa tiene un peso molecular de aproximadamente 80 kDa, y pertenece a la familia de protemas transferrina. Tambien se ha indicado que el peso molecular de la lactoferrina es de 78 kDa. La diferencia en el tamano molecular indicado puede representar la presencia o ausencia de una modificacion de oligosacarido unido a N. La estructura polipeptfdica de la lactoferrina comprende dos dominios homologos, posiblemente derivados de la duplicacion intragenica.
La lactoferrina puede ser lactoferrina humana, lactoferrina bovina, lactoferrina murina o lactoferrina de bufalo. En determinadas realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento comprenden lactoferrina bovina; en otras realizaciones, las composiciones comprenden lactoferrina humana. La lactoferrina bovina se puede producir en grandes cantidades aislando el polipeptido de la leche de vaca. La lactoferrina tambien se puede obtener de fuentes comerciales. La lactoferrina tambien se puede producir de forma recombinante de acuerdo con los procedimientos practicados de forma rutinaria en las tecnicas de biologfa molecular y expresion de protemas.
La secuencia de aminoacidos de la lactoferrina se conoce desde hace mucho tiempo en la tecnica y esta facilmente disponible en cualquiera de las bases de datos de protemas facilmente disponibles en la tecnica. El polipeptido segun se indica tiene alrededor de 692-711 aminoacidos. Las secuencias de aminoacidos ejemplares para la lactoferrina humana estan ubicadas en la base de datos GenBank (Centro Nacional de Informacion Biotecnologica (NCBI)) e incluyen, pero no estan limitadas de ninguna manera, a los numeros de Acceso AAA59511.1, ACF19793.1, AAR122776.1 y AAW71443.1. Las secuencias de aminoacidos ejemplares disponibles en la tecnica para la lactoferrina bovina incluyen, pero no se limitan a, los numeros de acceso AAA30610.1, AAA30617.1, AAA30609.1 y AAA21722.1. Las secuencias de polinucleotidos codificantes pueden obtenerse facilmente de una manera similar a partir de bases de datos disponibles publicamente o deduciendo una secuencia de polinucleotidos codificante de la secuencia de aminoacidos. En determinadas realizaciones, las composiciones comprenden un fragmento polipeptfdico de lactoferrina. En determinadas realizaciones, los fragmentos de polipeptidos de lactoferrina retienen la actividad antimicrobiana. Por ejemplo, un dominio cationico en el extremo amino terminal de la lactoferrina (restos de aminoacidos 18-40) retiene la actividad antimicrobiana (vease, por ejemplo, Bellamy, y col., citado anteriormente; Conneely, citado anteriormente. La actividad antimicrobiana de la lactoferrina es estructuralmente distinta y esta separada de su actividad de union al hierro. Otros fragmentos descritos en la tecnica incluyen fragmentos llamados lobulo N y lobulo C, y fragmentos mas pequenos dentro de cada lobulo N y lobulo C (vease, por ejemplo, la Publicacion de Solicitud Internacional n.° WO 2007/065482). El lobulo N se refiere a la region amino terminal de la lactoferrina (desde el aminoacido en la posicion 1 hasta aproximadamente la posicion 280; el lobulo C se refiere a una region carboxi terminal de la lactoferrina desde aproximadamente el aminoacido en la posicion 285 hasta el aminoacido 692).
La lactoferrina puede prepararse aislando la protema de una fuente de leche o calostro. La lactoferrina aislada significa que la protema se elimina (es decir, se purifica parcialmente o se purifica totalmente de manera que otros componentes presentes en la fuente de lactoferrina no son detectables) de su entorno original (por ejemplo, el entorno natural si es de origen natural). Por ejemplo, cuando el polipeptido esta presente en un animal vivo, no se considera aislado; sin embargo, el mismo polipeptido, separado de algunos o todos o la mayona de los materiales coexistentes en el sistema natural, se considera aislado. Como alternativa, la lactoferrina puede producirse de forma recombinante de acuerdo con procedimientos practicados de manera rutinaria por un experto en la tecnica de biologfa molecular, particularmente debido a que la secuencia polipeptfdica de lactoferrina y la secuencia de nucleotidos codificante se conocen desde hace tiempo en la tecnica.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden comprender lactoferrina de longitud completa, o lactoferrina truncada, o fragmentos de lactoferrina. Las moleculas truncadas son polipeptidos que comprenden menos de la secuencia de aminoacidos de longitud completa del polipeptido. Como se usa en el presente documento, "delecion" tiene su significado comun tal como lo entienden aquellos familiarizados con la tecnica, y puede referirse a moleculas que carecen de una o mas partes de una secuencia de cualquier extremo o de una region no terminal, en relacion con una molecula de longitud completa correspondiente, por ejemplo, como en el caso de las moleculas truncadas proporcionadas en el presente documento. Las moleculas truncadas que son polfmeros biologicos lineales, como los polipeptidos, pueden tener una o mas de una delecion de cualquiera de los extremos de la molecula o una delecion de una region no terminal de la molecula, donde dichas deleciones pueden ser deleciones de cualquier numero de aminoacidos, incluidos una delecion que es un aminoacido hasta aproximadamente 675 aminoacidos. En el presente documento tambien se proporcionan composiciones que comprenden un polipeptido que comprende un fragmento de lactoferrina como se describe en el presente documento. Un fragmento de lactoferrina puede comprender cualquier numero de aminoacidos contiguos entre al menos 10 y 700 aminoacidos (incluidos, pero sin limitacion, al menos 10, 20, 40, 60, 80,100,120, 150, 200, 300, 400 y 500 aminoacidos y cualquier numero entero de aminoacidos entre 10 y 690).
La lactoferrina que puede incluirse en las composiciones descritas en el presente documento o que puede incluirse en una composicion separada fisiologicamente aceptable puede contener una o mas sustituciones de aminoacidos (llamada en este documento una variante de lactoferrina). Las sustituciones conservativas de aminoacidos son bien conocidas y pueden ocurrir naturalmente en el polipeptido o pueden introducirse cuando el polipeptido se produce de forma recombinante. Las sustituciones, deleciones y adiciones de aminoacidos pueden introducirse en un polipeptido utilizando procedimientos de mutagenesis bien conocidos y practicados de forma rutinaria (vease, por ejemplo, Sambrook y col. Molecular Cloning: A Laboratory Manual, 3a ed., Cold Spring Harbor Laboratory Press, NY 2001)). Pueden emplearse procedimientos de mutagenesis espedficos de sitio (o espedficos de segmento) dirigidos a oligonucleotidos para proporcionar un polinucleotido alterado que tiene codones particulares alterados de acuerdo con la sustitucion, delecion o insercion deseada. Las variantes de delecion o truncamiento de protemas tambien pueden construirse utilizando sitios de endonucleasas de restriccion convenientes adyacentes a la delecion deseada. Despues de la restriccion, los salientes pueden completarse y el ADN religarse. Como alternativa, las tecnicas de mutagenesis de aleatoria, tal como la mutagenesis por barrido de alanina, la mutagenesis de la reaccion en cadena de la polimerasa con tendencia a error y la mutagenesis dirigida por oligonucleotidos se pueden usar para preparar variantes de polipeptidos y variantes de fragmentos de lactoferrina (vease, p.ej., Sambrook y col., citado anteriormente.
Los ensayos para evaluar si la variante de lactoferrina se pliega en una conformacion comparable al polipeptido o fragmento no variante incluyen, por ejemplo, la capacidad de la protema para reaccionar con anticuerpos monoclonales o policlonales que son espedficos para epttopos nativos o desplegados, la retencion de funciones de union al ligando, y la sensibilidad o resistencia de la protema mutante a la digestion con proteasas (vease Sambrook y col., citado anteriormente. Las variantes de lactoferrina como se describen en el presente documento se pueden identificar, caracterizar y/o producir de acuerdo con estos procedimientos descritos en el presente documento u otros procedimientos conocidos en la tecnica, que son practicados de forma rutinaria por personas expertas en la tecnica.
Los polipeptidos de lactoferrina, variantes y fragmentos de los mismos, pueden prepararse sin alterar la actividad biologica de la molecula de protema resultante (es decir, sin alterar una o mas actividades funcionales de una manera estadfsticamente significativa o biologicamente significativa). Por ejemplo, tales sustituciones se hacen generalmente intercambiando dentro de los grupos de restos polares, restos cargados, restos hidrofobos, restos pequenos, y similares. El efecto de cualquier sustitucion de aminoacidos puede determinarse empmcamente simplemente probando la protema modificada resultante para determinar su capacidad para funcionar en un ensayo biologico, o para unirse a un ligando relacionado o molecula diana. A modo de ejemplo, la capacidad de la variante o fragmento de lactoferrina para unirse al hierro, muestra actividad antimicrobiana y/o muestra actividad antiinflamatoria puede determinarse de acuerdo con los procedimientos practicados por un experto en la materia.
La lactoferrina, una variante o fragmento de la misma, puede incluirse en la composicion de la invencion combinando todos los componentes y otros agentes como se describe en el presente documento. Como alternativa, la lactoferrina, una variante o fragmento de la misma, pueden administrarse en una composicion separada y administrarse antes de, simultaneamente con o despues de la administracion de una composicion de la invencion (tambien denominada administracion coordinada). Una composicion que comprende lactoferrina puede administrarse por via topica o sistemica, o administrarse tanto por via topica (por ejemplo, a una membrana mucosa, por ejemplo, por via oral o vaginal) como por via sistemica al mismo tiempo o en momentos variables. En consecuencia, en determinadas realizaciones, una composicion de la invencion que comprende lactoferrina (o una variante o fragmento de la misma) puede administrarse localmente (por ejemplo, a una superficie de la mucosa, por ejemplo, mucosa oral o vaginal). En otras realizaciones, una composicion separada fisiologicamente aceptable que comprende lactoferrina (o una variante o fragmento de la misma) y uno o mas transportadores (o excipientes) fisiologicamente aceptables y que carece de una sal mineral y un acido sulfonico, se administra secuencialmente (ya sea antes o despues) o simultaneamente con la administracion de una composicion fisiologicamente aceptable de la invencion, cuya composicion puede, pero no necesariamente, comprender tambien lactoferrina. Cuando se administran dos composiciones separadas, las composiciones pueden estar en una forma diferente.
En una realizacion, los procedimientos proporcionados en el presente documento para tratar una enfermedad o trastorno de la mucosa comprenden administrar una primera composicion que es una composicion fisiologicamente aceptable que comprende una sal mineral (por ejemplo, gluconato de zinc) y un acido sulfonico (por ejemplo, taurina) y administrar una segunda composicion que comprende lactoferrina en la ausencia (es decir, que carece) tanto de una sal mineral como de un acido sulfonico. La segunda composicion se puede administrar antes de, al mismo tiempo con o despues de la administracion de la primera composicion. En una realizacion particular, la primera composicion (es decir, que comprende una sal mineral y un acido sulfonico) se administra por v^a topica al tejido a tratar (por ejemplo, se administra por via topica a la mucosa oral, mucosa vaginal o mucosa anal) y se administra la segunda composicion (es decir, que comprende lactoferrina) oralmente, que puede tener un efecto topico asf como un efecto sistemico. En otra realizacion particular, la primera composicion comprende una sal mineral (por ejemplo, gluconato de zinc) y un acido sulfonico (por ejemplo, taurina) y lactoferrina. En ciertas realizaciones, la primera composicion que comprende la sal mineral y el acido sulfonico esta en forma de un gel y la segunda composicion que comprende lactoferrina esta en una forma apropiada para la administracion oral (que se describe en el presente documento y se conoce en la tecnica).
La lactoferrina puede formularse de acuerdo con procedimientos bien conocidos en una composicion descrita en el presente documento o en una composicion separada para su administracion. Cualquier excipiente o transportador fisiologica o farmaceuticamente adecuado conocido por los expertos en la materia para su uso en composiciones farmaceuticas puede emplearse en las composiciones descritas en el presente documento que comprenden lactoferrina. Los excipientes para uso terapeutico son bien conocidos, y se describen, por ejemplo, en Remington: The Science and Practice of Pharmacy (Gennaro, 21st Ed. Mack Pub. Co., Easton, Pa (2005)). Por ejemplo, se puede usar solucion salina y solucion salina tamponada con fosfato a pH fisiologico. En la composicion se pueden proporcionar conservantes, estabilizantes, colorantes e incluso agentes aromatizantes. Por ejemplo, se pueden agregar benzoato de sodio, acido sorbico y esteres de acido p-hidroxibenzoico como conservantes. Ademas, se pueden usar antioxidantes y agentes de suspension. Una composicion farmaceutica inyectable es preferiblemente esteril.
Una dosis optima de lactoferrina generalmente se puede determinar utilizando modelos experimentales y/o ensayos clmicos. La dosis optima puede depender de la masa corporal, el peso o el volumen de sangre del paciente. Los resultados de estudios en animales con lactoferrina han indicado que la lactoferrina es bien tolerada con un mmimo de efectos toxicos en dosis de 2000 mg/kg/dfa. En determinadas realizaciones de los procedimientos proporcionados en el presente documento, la lactoferrina puede administrarse desde aproximadamente 50 a 400 mg de lactoferrina por dfa, desde aproximadamente 400 a 1000 mg por dfa, desde aproximadamente 1 gramo a 5 gramos por dfa, o desde aproximadamente 5 gramos a 10 gramos por dfa, o desde aproximadamente 10 a aproximadamente 15 gramos por dfa, que pueden administrarse en una o en multiples dosis. Generalmente se prefiere el uso de la dosis minima que sea suficiente para proporcionar una terapia eficaz. En general, los pacientes se pueden monitorizar para determinar su eficacia terapeutica o profilactica usando ensayos adecuados para la afeccion que se esta tratando o previniendo, los cuales seran familiares para los expertos en la materia.
Como se usa en el presente documento, un dispositivo que es un gel puede usarse para tratar un trastorno de la mucosa vaginal, tal como la sequedad vaginal y la vaginitis atrofica, y puede aplicarse intravaginalmente.
Las composiciones descritas en el presente documento pueden suministrarse a una dosis y durante un tiempo suficiente para tratar una enfermedad o trastorno dermico o mucoso. La liberacion de una dosis puede normalizarse y/o mantenerse sustancialmente durante un penodo de administracion eficaz que vana de 0,001 a 1,0 horas, de 0,001 a 0,01 horas, de 0,025 a 0,05 horas, de 0,01 a 0,05 horas, de 0,1 a 2,0 horas; de 0,4 a 1,5 horas; de 0,7 a 0,5 horas; o de 0,8 a 1,0 horas. En algunos procedimientos de administracion, el penodo de suministro puede ser de muchas horas o dfas segun sea necesario para proporcionar beneficios al sujeto. Una composicion desvelada en el presente documento se puede administrar una vez al dfa, o varias veces al dfa (por ejemplo, dos veces, tres, cuatro o cinco veces al dfa), una vez cada dos dfas, una vez a la semana, una vez cada dos semanas, o una vez al mes, segun sea necesario para tratar o prevenir, o modular la aparicion de un smtoma, o mejorar de otro modo el resultado de un trastorno de la mucosa o dermico. La administracion de una composicion desvelada en el presente documento puede comenzar antes del inicio o deteccion de los smtomas de la mucositis oral (por ejemplo, antes de una primera administracion de quimioterapia o radioterapia que se espera que tenga un efecto secundario, como la mucositis oral). Como alternativa, las composiciones descritas en el presente documento pueden administrarse despues del tratamiento de quimioterapia o radioterapia, pero antes del inicio de un smtoma de mucositis oral, o la administracion puede comenzar despues de que se detecte un smtoma de mucositis oral (o estomatitis oral).
Una composicion descrita en el presente documento para el tratamiento de trastornos, enfermedades y afecciones de la mucosa vaginal, incluida la sequedad vaginal y la vaginitis atrofica, se puede administrar diariamente, semanalmente o cada dos semanas, o de otra manera durante un penodo de tiempo adecuado, por ejemplo, durante diez, veinte, treinta, treinta y cinco o mas dfas (por ejemplo, 12 semanas). Dicho tratamiento puede continuar hasta que se produzca uno o mas de lo siguiente: aumento del grosor del epitelio vaginal (en relacion con el espesor del epitelio antes de iniciar el tratamiento); el mdice de maduracion aumenta (en relacion con el mdice de maduracion antes de iniciar el tratamiento); en el pH vaginal disminuye (en relacion con pH antes de iniciar el tratamiento); la gravedad de un smtoma molesto (p. ej., sequedad vaginal, sequedad vaginal, irritacion/picazon vaginal, dolor vaginal, dificultad para orinar, miccion frecuente, dolor durante el coito o sangrado despues del coito) disminuye con respecto al mismo antes iniciar el tratamiento. Como se describe con mayor detalle en el presente documento, se pueden realizar pruebas de Papanicolaou y se puede contar el numero de celulas parabasales, intermedias y superficiales, y calcular el porcentaje de cada tipo de celula para determinar un fndice de maduracion. Un mdice de maduracion representa el grado de proliferacion y maduracion de, por ejemplo, las celulas vaginales. Un mdice de maduracion puede indicarse como un porcentaje de celulas parabasales, intermedias y superficiales segun lo determinado por los calculos conocidos en la tecnica. Por ejemplo, los porcentajes se pueden usar en la siguiente ecuacion para determinar un hdice de Maduracion = (% de celulas Parabasales X 0) (% de celulas Intermedias X 0,5) (% de celulas Superficiales X 1,0).
Enfermedades, Trastornos y Afecciones Dermicas y de la Mucosa y Tratamiento de los Mismos
Las composiciones de la invencion son utiles para tratar enfermedades, trastornos y afecciones dermicas y de la mucosa, e incluyen enfermedades y trastornos y afecciones inflamatorias de la mucosa (por ejemplo, mucositis y vaginitis atrofica). La mucositis se refiere a la inflamacion y ulceracion de una membrana mucosa y puede ocurrir en uno o mas sitios de la mucosa ubicados en la superficie de la mucosa de la cavidad oral (o cavidad orofarmgea), tracto gastrointestinal, vagina, vejiga, recto, ano, pulmon, esofago, superficie de la mucosa de la cavidad nasal, ofdo o mucosa ocular. En una realizacion espedfica, las composiciones se proporcionan en el presente documento para tratar y/o prevenir la mucositis que comprende mucositis oral o estomatitis oral mediante la administracion de las composiciones descritas en el presente documento. En otra realizacion espedfica, el trastorno de la mucosa prevenido o tratado por las composiciones descritas en el presente documento incluye vaginitis atrofica, sequedad vaginal, ardor vaginal, ulceracion vaginal, ardor vulvar), dispareunia, leucorrea y prurito vulvar. En otras realizaciones determinadas, el trastorno de la mucosa comprende ulceracion oral, enfermedad de Crohn, periodontitis, cistitis intersticial y una herida. En otras realizaciones mas, las composiciones proporcionadas en el presente documento son utiles para tratar y/o prevenir una enfermedad, trastorno o afeccion dermica, incluyendo eccema, psoriasis, xerosis, eritema, dano de la piel inducido por especies de radicales de oxfgeno y otras enfermedades, afecciones y trastornos dermicos, incluidos otros trastornos dermicos inflamatorios. En determinadas realizaciones, el trastorno de la mucosa tratable por las composiciones descritas en el presente documento es consecuencia de una cualquiera o mas de insuficiencia hormonal, trasplante de medula osea, quimioterapia, radioterapia, infeccion vmca, infeccion micotica e infeccion bacteriana. En una realizacion particular, el trastorno de la mucosa es el resultado de o esta asociado con uno o ambos de quimioterapia y radioterapia para el tratamiento de un tumor de cabeza y cuello, sarcoma de Kaposi, una leucemia, cancer de mama, cancer de prostata, cancer de pancreas, cancer de ovarios, melanoma, cancer de fugado, cancer broncopulmonar, cancer urinario y/o cancer de colon. En otras realizaciones espedficas, las composiciones descritas en el presente documento se pueden usar para tratar la insuficiencia hormonal, que en realizaciones particulares es la insuficiencia de estrogeno que es consecuencia, asociada con, o el resultado de la perimenopausia o menopausia.
La mucositis oral puede iniciarse por los efectos citotoxicos de la quimioterapia y/o la radioterapia sobre las celulas epiteliales de division rapida de la mucosa orofarmgea, que se ve agravada por la infeccion tanto con la flora oral endogena como con patogenos bacterianos y fungicos oportunistas. Las complicaciones relacionadas con la mucositis oral vanan en las diferentes poblaciones de pacientes afectadas, pero incluyen dolor, mala ingesta oral con la consiguiente deshidratacion y perdida de peso, e infeccion sistemica con organismos originados en la cavidad oral (Sonis, 1993b, citado anteriormente. El dolor asociado con la mucositis oral puede ser grave y requerir analgesicos narcoticos, y la dificultad para comer puede hacer que los pacientes reciban nutricion parenteral total. El epitelio oral danado de la mucosa oral y la respuesta inmunitaria defectuosa que se encuentra a menudo en estos pacientes ofrece una ruta facil para la entrada de organismos de la boca a la circulacion sistemica y la posibilidad de sepsis. Debido a estas complicaciones, la mucositis oral puede ser una toxicidad directa limitante de la dosis de la radioterapia o el tratamiento de quimioterapia, lo que da como resultado una terapia inadecuada para el cancer.
Las terapias utilizadas para tratar tumores, asf como los protocolos de quimioterapia muy agresivos utilizados en el trasplante de medula osea se asocian con una alta incidencia de mucositis oral. Los pacientes mas jovenes parecen tener una incidencia aun mayor, que puede deberse a su recambio de celulas epiteliales mas rapido y, por lo tanto, a la susceptibilidad a los farmacos citotoxicos (Sonis 1993a, citado anteriormente). La incidencia de mucositis oral tambien esta relacionada con la eleccion del agente quimioterapeutico, con agentes quimioterapeuticos de uso comun como carmustina (BCNU), clorambucil (LEUKERAN), cisplatino (PLATINOL), citarabina, doxorrubicina (ADRIAMICINA), fluorouracilo (5-FU), metotrexato (MEXATO) y plicamicina (MITRACINA) siendo conocidos por su potencial estomatotoxico directo (Sonis, 1993b, citado anteriormente. La probabilidad de que un paciente que recibe quimioterapia o radioterapia desarrolle mucositis aumenta en los pacientes que fuman, tienen mala salud oral o dental, usan tabaco para masticar, beben alcohol, estan deshidratados y padecen enfermedades subyacentes, como enfermedad renal, diabetes o VIH/SIDA.
La aplicacion topica localizada de agentes que pueden usarse para tratar trastornos orales de epitelios de la mucosa como la mucositis oral presenta problemas unicos. Por ejemplo, debido a la salivacion y/o a la ingesta de alimentos o lfquidos, a menudo puede ser diffcil obtener suficiente mucoadhesion y tiempo de residencia en la boca para que el agente sea eficaz. Otras dificultades asociadas con la aplicacion oral topica de medicamentos incluyen la decoloracion de los dientes y el cumplimiento del paciente. Antes de la divulgacion en el presente documento, las formulaciones orales que proporcionan una buena mucoadhesion y tiempo de residencia en la boca, al mismo tiempo que proporcionan altos niveles de cumplimiento por parte del paciente, no estan facilmente disponibles.
Las composiciones de la invencion son utiles para tratar un trastorno de la mucosa tal como la mucositis oral que puede reducir el amplio espectro en la mucositis, la actividad antimicrobiana, la reduccion del dolor, la buena estabilidad, la mucoadhesion y el tiempo de residencia en la boca y los altos niveles de cumplimiento del paciente. Como consecuencia de la administracion de las composiciones descritas en el presente documento para el tratamiento de la mucositis oral, que puede disminuir la inflamacion y promover la restauracion y cicatrizacion de la membrana mucosa, lo que incluye minimizar o inhibir la aparicion de microlesiones y ulceracion, la susceptibilidad de la membrana mucosa a la invasion y colonizacion por microorganismos ( como Candida albicans (agente causal de la fiebre) puede disminuir, previniendo o disminuyendo, de este modo, la probabilidad de infeccion microbiana, y/o disminuyendo la recurrencia y frecuencia de infecciones microbianas.
La mucositis oral o gastrointestinal es una inflamacion y ulceracion dolorosa de una membrana mucosa que recubre el tracto digestivo. La fisiopatologfa de la mucositis se puede dividir en 5 etapas, que incluyen una fase de iniciacion, una fase de generacion de mensajes, una fase de senalizacion y amplificacion, una fase de ulceracion y una fase de curacion. La fase de iniciacion a menudo se asocia con la produccion de radicales libres (causados por la quimioterapia o la radioterapia, por ejemplo), que danan el ADN de las celulas y regulan al alza el crecimiento de las citoquinas inflamatorias. Cuando las citoquinas inflamatorias se regulan al alza, marca el inicio de la fase de ulceracion. La fase de curacion implica el movimiento de las celulas epiteliales al sitio de la ulcera y el inicio de la reepitelizacion de la ulcera. Los procedimientos descritos en el presente documento pueden usarse para tratar (profilacticamente o terapeuticamente) cualquiera o una combinacion de las etapas patofisiologicas de la mucositis, incluida la mucositis oral, en un sujeto que tenga o pueda tener mucositis o estomatitis (incluida la cistitis intestinal). La estomatitis oral es una inflamacion del revestimiento mucoso de las estructuras de la boca, incluidas las mejillas, las encfas, la lengua, los labios, la garganta y el paladar o la base de la boca. La estomatitis puede ser causada por una higiene bucal deficiente, dentaduras postizas mal ajustadas o por quemaduras en la boca causadas por alimentos o bebidas calientes, medicamentos, reacciones alergicas, radioterapia o infecciones. La anemia por deficiencia de hierro tambien puede causar estomatitis, incluyendo irritacion y fisuras en las comisuras de los labios (por ejemplo, estomatitis angular o queilitis angular).
Los sujetos con cancer generalmente muestran smtomas de mucositis (o estomatitis) cuatro o cinco dfas despues de comenzar el tratamiento (por ejemplo, quimioterapia), alcanzando un maximo alrededor del dfa 10 y mejorando lentamente en el transcurso de pocas semanas. La mucositis asociada con la administracion de radioterapia generalmente aparece al final de la segunda semana de tratamiento y puede durar de seis a ocho semanas. Ademas, la recuperacion de la mucositis puede ser mas lenta y complicada por la infeccion con uno o mas virus, bacterias u hongos oportunistas que infectan las llagas o ulceras que son sintomaticas de la mucositis. Una perdida de la percepcion del gusto (como resultado de la mucositis) a menudo hace que comer sea mas difmil para un paciente, lo que, a su vez, conduce a la perdida de peso. Por tanto, las composiciones de la invencion son utiles para prevenir, retrasar la aparicion, reducir la duracion de, o tratar de otro modo la mucositis oral mediante la administracion de las composiciones descritas en el presente documento.
El tratamiento de la mucositis oral o la estomatitis oral puede controlarse durante todo el regimen de tratamiento y puede evaluarse al final del tratamiento mediante la determinacion de la cantidad de alimentos y lfquidos que ingiere el sujeto, la perdida de peso o la ganancia, evaluando el dolor, que tambien puede determinarse subjetivamente asf como objetivamente, por ejemplo, al monitorizar el uso de analgesicos, incluyendo medicamentos de venta libre y narcoticos. La curacion de los tejidos se puede evaluar por un proveedor clmico durante el curso del tratamiento de acuerdo con los procedimientos y estandares en la tecnica medica.
Las composiciones de la invencion son utiles para tratar o prevenir la vaginitis atrofica que incluye una inflamacion de la vagina, que a veces se extiende al tracto urinario externo, que puede estar asociada con un adelgazamiento o encogimiento de los tejidos de la mucosa o capas epiteliales asociadas. Una disminucion en la lubricacion vaginal (es decir, la sequedad vaginal) a menudo se asocia con vaginitis atrofica.
Una o mas de una variedad de causas (por ejemplo, la reduccion de estrogenos postmenopausica) puede llevar al desarrollo progresivo de vaginitis atrofica. A lo largo del ciclo de vida de una mujer, el epitelio vaginal experimenta cambios en respuesta al nivel de estrogeno circulante. Estimulado por el estrogeno materno, el epitelio vaginal es rugoso y rico en glucogeno en el recien nacido. Durante la infancia, el epitelio permanece delgado hasta la pubertad, cuando vuelve a engrosarse como resultado de la estimulacion con estrogenos. Despues de la menopausia, los niveles de estrogenos circulantes (principalmente estradiol) se reducen drasticamente de mas de 120 pg por ml a aproximadamente 18 pg por ml. Las mujeres postmenopausicas pueden presentar numerosas transformaciones citologicas despues de la reduccion de estrogenos, incluida la proliferacion de tejido conectivo, la fragmentacion de la elastina y la hialinizacion del colageno. Estos cambios pueden dar lugar a granulacion, fisuras, equimosis, telangiectasias y ulceraciones de la mucosa vaginal (Rigg L.A., Int. J. Fertil. 31:29-34, 1986). Los cambios potsmenopausicos en la composicion del tejido no se limitan al tracto genital, sino que tambien incluyen el tracto urinario debido al origen embriologico comun compartido. Por lo tanto, os epitelios tanto vaginales como uretrales de la mucosa asociada son dependientes de los estrogenos y se modifican adversamente en un entorno privado de estrogenos.
La menopausia es una de las principales causas de la disminucion de los niveles de estrogenos circulantes y se asocia comunmente con vaginitis atrofica. A menudo se requiere una disminucion a largo plazo de la estimulacion con estrogenos antes de que surjan los smtomas de vaginitis atrofica, uno de los signos tempranos es una disminucion en la lubricacion vaginal. Sin embargo, incluso en mujeres no menopausicas, la produccion de estrogenos ovaricos puede interrumpirse con radioterapia, quimioterapia, trastornos inmunitarios y ooforectoirna. Los efectos secundarios de los medicamentos antiestrogenos, como medroxiprogesterona (PROVERA), tamoxifeno (NOLVADEX), danazol (DANOCRINE), leuprolida (LUPRON) y nafarelina (SYNAREL), tambien estan implicados como causas de vaginitis atrofica (Beard, Postgrad. Med. 91:257-60, 1992). Un aumento en la gravedad de los smtomas ocurre en mujeres que, naturalmente, tienen deficiencia de estrogenos premenopausica, fuman cigarrillos, no han dado a luz por via vaginal, reciben radioterapia o quimioterapia u otros medicamentos descritos en el presente documento, tienen un trastorno inmunitario, se les han extrafdo los ovarios, despues del embarazo, lactantes, o que exhiben niveles no fluctuantes de estrogeno (Pandit y col., Am. J. Med. Sci. 314:228-31, 1997; Kalogeraki y col., In Vivo 10:597-600, 1996; Dupont y col., Maturitas 13:297-311, 1991). Una atrofia mas leve ocurre en mujeres postmenopausicas que participan en el coito, tienen niveles mas altos de androgenos y no se han sometido a cirugfa vaginal (Pandit y col., citado anteriormente; Beard, citado anteriormente; Kalogeraki, citado anteriormente; Dupont y col., citado anteriormente; Leiblum y col., JAMA 249:2159-98, 1983). Ademas, muchas mujeres mas jovenes y las que estan en la perimenopausia (es dear, el penodo de transicion menopausica) tambien pueden experimentar sequedad vaginal periodica y problemas asociados.
Los smtomas genitales postmenopausicos incluyen sequedad, ardor, dispareunia, perdida de secreciones vaginales, leucorrea, prurito vulvar, sensacion de presion, prurito y secrecion maloliente amarilla.(Pandit y col., citado anteriormente; Beard, citado anteriormente; Mettler y col., Maturitas 14:23-31, 1991). Los smtomas urinarios de malestar uretral, la frecuencia, la hematuria, la infeccion del tracto urinario, la disuria y la incontinencia de esfuerzo pueden presentar smtomas de vaginitis atrofica (Pandit y col., citado anteriormente; Beard, citado anteriormente; Bachmann, Maturitas 22(Suppl):S1-5, 1995; Mettler y col., citado anteriormente. Ademas, muchos, si no todos, los smtomas de la vaginitis atrofica pueden exacerbarse por una infeccion simultanea de candidiasis, tricomoniasis o vaginosis bacteriana.
A medida que aumenta la esperanza de vida de las mujeres, el impacto de la sequedad vaginal (que puede preceder y ser un smtoma o afeccion asociada con la vaginosis atrofica) en la calidad de vida, el funcionamiento sexual y la salud uroginecologica es cada vez mas evidente en la practica diaria de la medicina. Debido a que la esperanza de vida de las mujeres esta aumentando, la lesion de la mucosa vaginal tambien aumenta (por ejemplo, vaginitis/vaginosis y la exposicion a medicamentos para tratar estas afecciones). Ademas, el numero de examenes ffsicos de rutina realizados a lo largo de la vida de la mujer tambien aumenta, lo que puede dar como resultado la traumatizacion de la mucosa vaginal durante el examen digital o pelvico debido a la sequedad vaginal. Tambien se pueden observar petequias o pequenas hemorragias en el revestimiento vaginal y evidencia de micro-lesiones vaginales. Ademas, el introito vaginal puede estrecharse; la superficie epitelial (de la mucosa vaginal) es generalmente muy friable y puede estar ulcerada (Rigg, Int. J. Fertil. 31:29-34, 1986).
Una disminucion de los estrogenos (insuficiencia de estrogenos) asociada con mujeres postmenopausicas es una causa importante de vaginitis atrofica. Sin embargo, las mujeres premenopausicas tambien pueden experimentar un malestar significativo asociado con la vaginitis atrofica, que puede iniciarse como un efecto secundario de la radioterapia o la quimioterapia, el trastorno inmunitario, la extirpacion de los ovarios, despues del embarazo, durante la lactancia o por el consumo de varios medicamentos tales como TOMOXAFEN, DANAZOL, MEDROXIPROGESTERONA, LEUPROLIDA y NAFARELINA. Una disminucion de los estrogenos puede causar una reduccion de la masa tisular, por lo tanto, aumenta o contribuye a la disminucion de la salud del tejido vaginal, lo que aumenta la probabilidad de que se desarrollen microlesiones, lo que a su vez, aumenta la susceptibilidad a infeccion microbiana. Los tratamientos actualmente disponibles que reciben las mujeres con disminucion de estrogenos pueden exacerbar la integridad en disminucion del tejido vaginal y contribuir a un ciclo de deterioro de la salud vaginal. Las condiciones de la vaginitis atrofica se pueden exacerbar aun mas por la infeccion oportunista por microorganismos aerobios Gram positivos, microorganismos aerobios Gram negativos, microorganismos anaerobios gram positivos y microorganismos anaerobios gram negativos en el tracto vaginal de mujeres embarazadas y no embarazadas. La vaginitis atrofica se ve particularmente exacerbada en la vaginitis aerobia gram positiva causada por estreptococos del grupo B o Streptococcus agalactiae.
Los smtomas de la vaginitis atrofica incluyen dolor vaginal, picor, relaciones sexuales dolorosas y sangrado despues de las relaciones sexuales, y diversos grados de ulceracion. La vaginitis atrofica a menudo se asocia con una reduccion del grosor epitelial de la mucosa vaginal. Los smtomas urinarios de vaginitis atrofica incluyen dolor al orinar, aumento de la frecuencia, sangre en la orina, incontinencia y un aumento en la probabilidad de infeccion microbiana, que puede se el resultado de un cambio en el pH vaginal.
Por tanto, en determinadas realizaciones, se proporcionan procedimientos para prevenir, retrasar la aparicion, reducir la duracion de, o tratar la vaginitis atrofica administrando las composiciones descritas en el presente documento. Como consecuencia de la administracion de las composiciones descritas en el presente documento para el tratamiento de la vaginitis atrofica, que puede disminuir la inflamacion y promover la restauracion y cicatrizacion de la membrana mucosa urogenital, lo que incluye minimizar o inhibir la ulceracion, la susceptibilidad de la membrana mucosa a la invasion y colonizacion por microorganismos puede disminuir, previniendo o disminuyendo la probabilidad de infeccion microbiana, y/o disminuyendo la recurrencia y la frecuencia de infecciones vaginales, incluyendo infecciones por levaduras, vaginosis bacteriana, vaginitis aerobica y tricomonas.
Los procedimientos proporcionados en el presente documento pueden ser utiles para tratar una o mas de las afecciones que pueden, pero no necesariamente, preceder, indicar una predisposicion a desarrollar vaginitis atrofica, asociarse con o ser un smtoma de vaginitis atrofica, o se el resultado de o consecuencia de vaginitis atrofica. Las composiciones de la invencion son utiles para prevenir, retrasar la aparicion, reducir la duracion, reducir la recurrencia de, o tratar de otro modo, uno o mas de la sequedad genital, prurito y picor (por ejemplo, sequedad vaginal, ardor vaginal, ulceracion vaginal, ardor vulvar), dispareunia, leucorrea y prurito vulvar mediante la administracion de las composiciones descritas en el presente documento que comprenden una sal mineral y un acido sulfonico. Las composiciones descritas en el presente documento tambien se pueden administrar para mantener el pH de la vagina, que normalmente es un pH acido (por ejemplo, entre pH 3,5 y 5) o para reducir el pH de la vagina si el pH vaginal es mayor que el pH vaginal considerado pH normal. Los procedimientos descritos en el presente documento tambien son utiles para tratar estas afecciones cuando la etiologfa no esta relacionada con la vaginitis atrofica. La administracion de las composiciones descritas en el presente documento durante un penodo de tiempo puede de este modo, en general, mejorar y mantener la salud de la mucosa vaginal.
Sin desear quedar ligado a teona alguna, los procedimientos descritos en el presente documento que comprenden administrar una composicion de la invencion para la prevencion o el tratamiento de trastornos de la mucosa, tales como mucositis oral o vaginitis atrofica, pueden relacionarse con una capacidad de la composicion para regular a la baja las citoquinas proinflamatorias asociadas con estos trastornos o afecciones. Por ejemplo, Mainnemare y col. (J. Dent. Res. 83(11): 823-831,2004) encontraron que la taurina-N-monocloramina intracelular (TauCl) en combinacion con acido hipocloroso (HClO) parece jugar un papel crucial en el proceso inflamatorio periodontal al neutralizar la IL-6 y varias metaloproteinasas. Gurujeyalakshmi y col. (J. Pharmacol. Exp. Ther. 293:82-9, 2000) informaron que la taurina y la niacina bloqueaban la lesion pulmonar y la fibrosis regulando a la baja la activacion de NF-kB inducida por bleomicina en ratones. La taurina y la niacina atenuaron las citoquinas proinflamatorias inducidas IL-1a, TNFa, IL-6 y TGFp. Sin embargo, ninguno de Mainnemare y col. o Gurujeyalakshmi y col. describen la aplicacion topica de una composicion que comprende una sal mineral (por ejemplo, gluconato de zinc) y un acido sulfonico (por ejemplo, taurina) en el tratamiento de un trastorno de la mucosa tal como la mucositis oral o la vaginitis atrofica.
En un gran estudio de 631 mujeres en cuidado prenatal, Donder y col. (BJOG 109: 34-43, 2002) definieron una nueva clase de flora vaginal anormal que es distinta de la vaginosis bacteriana: vaginitis aerobica. A diferencia de la vaginosis bacteriana, la vaginitis aerobica, caracterizada por estreptococos del grupo B y microorganismos aerobicos de E. coli, da como resultado una respuesta inmunitaria del hospedador que conduce a la produccion de IL-6, IL-1p y factor inhibidor de la leucemia en el fluido vaginal. Donder y col. sugieren que la vaginitis aerobica puede ser un mejor candidato que la vaginosis bacteriana como la causa de las complicaciones del embarazo y el parto prematuro.
Los lactobacilos de Doderlein dependen del glucogeno de celulas vaginales desprendidas (Pandit y col., Am. J. Med. Sci. 314: 228-31, 1997), que a su vez producen acido lactico y, por lo tanto, reducen los niveles de pH vaginal a entre 3,5 y 4,5. Un pH vaginal de aproximadamente 3,5 a 4,5 es esencial para la defensa natural del cuerpo contra las infecciones vaginales y del tracto urinario (Semmens y col., JAMA 248: 445-48, 1982). El aumento de los niveles de pH vaginal predisponen a la vagina a la infeccion bacteriana por estreptococos, estafilococos, coliformes y difteroides (Pandit y col., citado anteriormente). De hecho, El pH vaginal suele ser superior a 5,0 en pacientes con vaginitis atrofica debida a infecciones bacterianas oportunistas. Por tanto, los procedimientos proporcionados en el presente documento para prevenir, retrasar la aparicion, reducir la duracion de, o tratar de otro modo la vaginitis, la vaginosis y la vaginitis atrofica,administrando las composiciones descritas en el presente documento que estan formuladas a un pH acido, como entre 3,5 y 4,5, puede proporcionar beneficios a los sujetos afectados que necesitan dicho tratamiento.
En otras realizaciones, las composiciones descritas en el presente documento pueden usarse en procedimientos para tratar irritaciones de la piel (por ejemplo, picor y piel seca), para tratar heridas en la piel (es decir, dermicas), dermatitis, eccema y psoriasis. En otras realizaciones mas, una composicion de la invencion puede administrarse topicamente en un procedimiento para tratar a un sujeto con un trastorno dermico (por ejemplo, un epitelio de superficie).
En otras realizaciones mas, las composiciones descritas en el presente documento pueden usarse en procedimientos para tratar un trastorno de la mucosa como resultado del tratamiento (por ejemplo, quimioterapia o radioterapia) de una enfermedad maligna. En aun otra realizacion, las composiciones descritas en el presente documento pueden usarse en procedimientos para tratar un trastorno dermico (tambien denominado trastorno de la piel), que incluye un trastorno cronico de la piel. Trastornos dermicos ejemplares tratables con las composiciones descritas en el presente documento incluyen, pero sin limitacion, erupcion del panal, sequedad de la piel, dermatitis, eccema, psoriasis, eritema, acne, y xerosis, y otras enfermedades, afecciones y trastornos dermicos, incluidos otros trastornos dermicos inflamatorios.
Las composiciones descritas en el presente documento tambien pueden ser utiles para tratar el dano celular y tisular causado por especies reactivas de oxfgeno en mairnferos, incluidos los seres humanos. Los radicales libres, como los iones superoxido, los radicales hidroxi y los oxidos, se conocen como un factor importante de degeneracion y, por lo tanto, del envejecimiento de la piel (vease, por ejemplo, la patente de Estados Unidos n.° 6.462.067). Estos radicales libres afectan la destruccion de las protemas y los lfpidos de la membrana celular, afectan el ADN y tambien causan la descomposicion del acido hialuronico, una sustancia clave de la piel. En condiciones biologicas normales, existe una relacion de equilibrio entre la generacion de radicales libres y su eliminacion de una celula por sistemas qmmicos o enzimaticos endogenos. Factores adicionales de estres externo, tales como la contaminacion, el humo del tabaco y la radiacion ultravioleta, por ejemplo, pueden sobrecargar estos sistemas inmunitarios inherentes y cambiar el equilibrio en favor de los radicales libres. Pueden producirse inflamaciones o fenomenos de envejecimiento de la piel. Entre las principales enzimas que tienen un efecto en el proceso de envejecimiento, las mas importantes son la catalasa, la glutation peroxidasa, la ascorbato peroxidasa y la superoxido dismutasa. Se ha estudiado ampliamente la mejora de la actividad de la superoxido dismutasa (SOD) como un procedimiento para controlar diversas dolencias humanas, incluido el envejecimiento, por ejemplo, por Dugas y col. (Patente de los Estados Unidos n.° 6.426.068), Anggard y col. (Patente de Estados Unidos n.° 6.455.542), Hellstrand y col (Patentes de los EE.UU. n.° 6.462.067; 6.407.133), Golz-Berner y col. (Patente de Estados Unidos n.° 6.426.080), y otros. Los enfoques para tratar afecciones de la piel relacionadas con el dano tisular con radicales de oxfgeno incluyen el diseno de imitadores de SOD de bajo peso molecular (sinzimas) que imitanan a la enzima SOD natural en la eliminacion del anion radical superoxido, [O2-.], y del radical perhidroxilo, [HO2.], asf como la prevencion de la formacion del anion peroxinitrito, [ONO2-.]. Los procedimientos descritos en el presente documento proporcionan un procedimiento alternativo para tratar el dano a la piel y tejidos inducido por especies de radicales de oxfgeno, mediante la administracion de composiciones de la invencion que se consideran seguras para administrar a un sujeto humano.
En una determinada realizacion, los procedimientos comprenden administrar una composicion que comprende 0,25% (p/p) a 5,5% (p/p) de gluconato de zinc y 0,25% (p/p) a 30% (p/p) de taurina.
Las composiciones fisiologicamente aceptables descritas en el presente documento pueden administrarse de una manera apropiada para la enfermedad a tratar (o prevenir) segun lo determinen los expertos en la materia medica. Una dosis apropiada y una duracion y frecuencia de administracion adecuadas seran determinadas por factores tales como el estado del paciente, el tipo y la gravedad de la enfermedad del paciente, la forma particular del principio activo y el procedimiento de administracion. En general, una dosis adecuada y un regimen de tratamiento proporcionan la(s) composicion(es) en una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapeutico y/o profilactico (por ejemplo, un resultado clmico mejorado, como las remisiones completas o parciales mas frecuentes, un estado mas largo sin enfermedad (es decir, disminuyendo la probabilidad o la propension a que un sujeto presente smtomas en funcion de los cuales se realiza un diagnostico de una enfermedad) y/o la supervivencia general, o una disminucion de la gravedad de los smtomas). Para uso profilactico, una dosis debe ser suficiente para prevenir, retrasar la aparicion o disminuir la gravedad de una enfermedad o trastorno dermico o de la mucosa o un smtoma, condicion o secuela de los mismos. Una "cantidad terapeuticamente eficaz" o "cantidad eficaz" significa una cantidad de un principio farmaceutico activo, composicion o formulacion, o agente que sea suficiente, en el sujeto (por ejemplo, un mairnfero) que lo necesite y al que se administra, para tratar o prevenir la enfermedad, trastorno o afeccion declarada.
Las dosis optimas generalmente se pueden determinar utilizando modelos experimentales y/o ensayos clmicos. La dosis optima puede depender de la masa corporal, el peso o el volumen de sangre del paciente. Generalmente se prefiere el uso de la dosis minima que sea suficiente para proporcionar una terapia eficaz. En general, los pacientes se pueden monitorizar para determinar su eficacia terapeutica o profilactica usando ensayos y procedimientos adecuados para la afeccion que se esta tratando o previniendo, los ensayos que se analizan en el presente documento seran familiares para los expertos en la materia.
Por ejemplo, para los procedimientos que comprenden la administracion de las composiciones descritas en el presente documento para tratar una o mas de las enfermedades, trastornos o afecciones de la mucosa que afectan al tracto urogenital de las mujeres, en particular a la mucosa vaginal, se puede disenar un estudio multicentrico, abierto, no controlado para evaluar la seguridad en una composicion descrita en el presente documento que se aplica por via vaginal a aproximadamente diez mujeres durante diez, veinte, treinta, treinta y cinco o mas dfas. Como alternativa o ademas, se puede iniciar un estudio que evalue alrededor de 100 mujeres postmenopausicas, con aplicacion vaginal de la composicion diaria, semanal, o durante una semana. Un punto final de dichos estudios puede incluir el nivel de sequedad vaginal, medido de acuerdo con procedimientos convencionales, como una escala analogica visual. Otros puntos finales pueden incluir la evaluacion y la valoracion del picor, ardor, dispareunia, inflamacion vaginal y el edema y la erupcion tambien pueden evaluarse mediante una escala de cuatro puntos, que puede incluir la determinacion de las abrasiones vaginales y la desepitelizacion.
Los frotis de Papanicolaou ("Pap") se pueden obtener de la pared vaginal lateral del tercio superior de manera rutinaria para el mdice de maduracion, y se pueden evaluar para determinar la proporcion de celulas superficiales, intermedias y parabasales. Segun sea necesario, se pueden obtener muestras de biopsia del tercio superior de la vagina utilizando un forceps Kevorkian despues de la aplicacion de lidocama topica al 4%. Las muestras para histologfa se pueden evaluar para determinar el grosor del epitelio y la presencia o ausencia de glucogeno, que es una medida de la maduracion epitelial vaginal. Los cambios que pueden indicar una mejona en la vaginitis atrofica (p. Ej., el grosor del epitelio vaginal, el mdice de maduracion, el pH vaginal o la gravedad de los smtomas autoevaluados molestos) pueden medirse o cuantificarse de otro modo durante un penodo de tiempo adecuado (p. Ej., 6-12 semanas o mas). En paralelo, el cambio medio en el pH vaginal entre el valor inicial y el final del tratamiento puede calcularse midiendo el pH vaginal, por ejemplo, insertando un papel de pH normalizado en la vagina y comparando los resultados con la tabla de colores del fabricante.
El mdice de maduracion de una mucosa vaginal se puede medir al inicio (valor inicial) y al final del tratamiento (ultima visita del paciente), que se determina contando el numero de celulas parabasales, intermedias y superficiales y calculando el porcentaje de cada tipo celular. A continuacion, los porcentajes se utilizan en la siguiente ecuacion para determinar el mdice de maduracion: fndice de Maduracion = (% de celulas Parabasales X 0) (% de celulas Intermedias X 0,5) (% de celulas Superficiales X 1,0). El paciente puede identificar los smtomas mas molestos de un paciente a partir de una lista de (por ejemplo) los siete smtomas diferentes de vaginitis atrofica medidos en la visita inicial. Tales smtomas incluyen uno o mas de (1) sequedad vaginal; (2) irritacion/picor vaginal; (3 ) dolor vaginal; (4 ) dificultad para orinar; (5 ) miccion frecuente; (6) dolor durante el coito; y (7) sangrado despues del coito.
En general, un procedimiento para tratar un trastorno de la mucosa como se describe en el presente documento, como la vaginitis atrofica y otras enfermedades, trastornos y afecciones de la mucosa vaginal, pretende ser seguro, tolerado y eficaz. Con respecto a la vaginitis atrofica, la eficacia incluye un aumento estadfsticamente significativo o un aumento biologicamente significativo en el mdice de maduracion o una disminucion estadfsticamente significativa o biologicamente significativa en el pH vaginal, o una reduccion en la gravedad de un smtoma mas molesto. La reduccion y la gravedad de los smtomas pueden determinarse subjetivamente y pueden determinarse objetivamente mediante metricas para determinar la calidad de vida que son familiares para los expertos en la materia.
Otros ensayos y tecnicas que pueden usarse para evaluar el efecto del tratamiento utilizando una composicion descrita en el presente documento incluyen sistemas de ensayo de cultivo celular in vitro practicados de forma rutinaria por personas expertas en la tecnica relevante. Por ejemplo, las celulas epiteliales vaginales humanas normales, como una lmea celular disponible comercialmente de Clonetics (NHVE 5164), pueden subcultivarse en PrEBM basal (Clonetics CC 3165) utilizando placas de 96 pocillos a 37 °C, 5 % de CO2. Las celulas pueden estar expuestas a un medio que contiene varias concentraciones de la composicion utilizada para el tratamiento. En paralelo, se incluyen controles apropiados, como los medios de celulas control que carecen de dicha composicion. La proliferacion y/o la viabilidad celular pueden determinarse a continuacion, en diversos momentos de acuerdo con los procedimientos practicados de forma rutinaria en la tecnica.
La inflamacion y la respuesta inflamatoria, que incluyen la induccion y produccion de citoquinas, pueden determinarse mediante procedimientos practicados de forma rutinaria en la tecnica. El nivel aumentado o disminuido de factores inflamatorios y citoquinas en una muestra biologica obtenida del sujeto antes, durante o despues del tratamiento puede determinarse facilmente mediante procedimientos y ensayos descritos en el presente documento y practicarse de forma rutinaria en la tecnica para controlar el efecto del tratamiento. Una respuesta inmunitaria en un hospedador o sujeto puede determinarse mediante una serie de tecnicas y procedimientos inmunologicos bien conocidos con los que los expertos en la materia estaran facilmente familiarizados. Tales ensayos incluyen, pero no tienen porque limitarse a, la determinacion in vivo o in vitro de anticuerpos solubles, mediadores solubles tales como citoquinas (por ejemplo, IL-6, IL-1p, factor inhibidor de la leucemia, TNF-a, IFN-y, IL-2, IL-4, IL-10, IL-12 y TGF-p), linfoquinas, quimioquinas, hormonas, factores de crecimiento y similares, asf como otros mediadores solubles de peptidos pequenos, carbohidratos, nucleotidos y/o lfpidos; cambios en el estado de activacion celular determinados por las propiedades funcionales o estructurales alteradas de las celulas del sistema inmunitario, por ejemplo, proliferacion celular, motilidad alterada, induccion de actividades especializadas, como expresion genica espedfica o comportamiento citolftico; diferenciacion celular por celulas del sistema inmunitario, incluidos los perfiles de expresion del antfgeno de superficie alterados o el inicio de la apoptosis (muerte celular programada). Los procedimientos para realizar estos y otros ensayos similares se encuentran, por ejemplo, en Lefkovits (Immunology Methods Manual: The Comprehensive Sourcebook of Techniques, 1998). Vease tambien Current Protocols in Immunology; Weir, Handbook of Experimental Immunology, Blackwell Scientific, Boston, MA (1986); Mishell y Shigii (eds.) Selected Methods in Cellular Immunology, Freeman Publishing, San Francisco, CA (1979); Green y Reed, Science 281:1309 (1998) y las referencias citadas en esos documentos).
Las composiciones descritas en el presente documento pueden mostrar una reduccion de amplio espectro en la mucositis, la actividad antimicrobiana, la reduccion del dolor, la buena estabilidad, la mucoadhesion y, cuando se usan en aplicaciones orales, pueden proporcionar un tiempo de residencia adecuado en la boca y altos niveles de cumplimiento del paciente. Como se describe en detalle en el presente documento, las composiciones (farmaceuticamente o fisiologicamente aceptables) y los procedimientos para usar las composiciones se proporcionan en el presente documento para tratar trastornos dermicos o de la mucosa, incluidos los efectos secundarios de la radioterapia y/o la quimioterapia asociados con el tratamiento de tumores de cabeza y cuello, y que tambien se producen en aproximadamente el 90% de los ninos con leucemia. Dichos efectos secundarios incluyen mucositis oral (incluidas las microlesiones) y estomatitis oral. Tales efectos secundarios (tambien llamados efectos adversos) del tratamiento de quimioterapia o radioterapia de uno o mas de una amplia variedad de canceres o linfomas solidos o no solidos (por ejemplo, por ejemplo, cancer de mama, prostata, pancreas, ovario, melanoma, tngado, pulmon, orina y colon; sarcoma de Kaposi y melanoma) tambien puede provocar un trastorno de la mucosa de una o mas mucosas incluida la mucosa oral, la mucosa intestinal, la mucosa rectal y similares. Las composiciones y procedimientos descritos en el presente documento tambien se pueden usar para prevenir o tratar un trastorno de la mucosa, tal como vaginitis atrofica, microlesiones vaginales, enfermedad de Crohn, eccema, psoriasis, periodontitis, cistitis intersticial, cicatrizacion de heridas o una afeccion inflamatoria, dispareunia, ardor, leucorrea, xerosis, sequedad vaginal, prurito vulvar, prurito vaginal, ardor vulvar, ardor vaginal, distrofia vulvar, mal olor vaginal, candidiasis, tricomoniasis o vaginosis bacteriana y trastornos urinarios tal como disuria, la hematuria, la frecuencia, incontinencia de esfuerzo e infeccion del tracto, entre otros smtomas, como disfuncion sexual menopausica, complicaciones derivadas de medicamentos antiestrogenos, infecciones vmcas que incluyen herpes, herpes simple y trastornos cronicos de la piel tales como eccema, psoriasis y dermatitis, irritacion por cirug^a oral, envejecimiento y ulceras traumaticas causada por aparatos ortopedicos o dentaduras mal ajustadas, ulceras aftosas difusas, medicamentos o enfermedades.
Un sujeto (hospedador o paciente) que necesita tratamiento como se describe en el presente documento puede ser un ser humano o puede ser un primate no humano u otro animal (es decir, uso veterinario) que padece un trastorno dermico o de la mucosa y ha desarrollado smtomas de una enfermedad, trastorno o afeccion dermica o de la mucosa, o que pueda estar libre de una enfermedad detectable, pero corre el riesgo de desarrollar una enfermedad, trastorno o afeccion dermica o de la mucosa. Por consiguiente, las composiciones descritas en el presente documento pueden administrarse a un sujeto que tiene una enfermedad existente, o el tratamiento puede ser profilactico, administrarse a un sujeto que esta en riesgo de desarrollar la enfermedad o afeccion. Los ejemplos de primates no humanos y otros animales incluyen, pero sin limitacion, animales de granja, mascotas y animales de zoologico (por ejemplo, caballos, vacas, bufalos, llamas, cabras, conejos, gatos, perros, chimpances, orangutanes, gorilas, monos, elefantes, osos, grandes felinos, etc.). En determinadas realizaciones, el sujeto es un ser humano. En otras determinadas realizaciones, las composiciones y procedimientos descritos en el presente documento se excluyen del uso veterinario (es decir, uso en cualquier animal no humano).
Una "muestra biologica", como se usa en el presente documento, puede ser una muestra de sangre (a partir de la cual se puede preparar suero o plasma), muestra de biopsia, fluidos corporales (por ejemplo, lavado de pulmon, ascitis, lavados de mucosas, lfquido sinovial), medula osea, ganglios linfaticos, explante de tejidos, cultivo de organos o cualquier otra preparacion de tejidos o celulas de un sujeto o una fuente biologica. Una muestra puede referirse ademas a una preparacion de tejido o celula en la cual la integridad morfologica o el estado ffsico se ha alterado, por ejemplo, por diseccion, disociacion, solubilizacion, fraccionamiento, homogeneizacion, extraccion bioqmmica o qrnmica, pulverizacion, liofilizacion, sonicacion o cualquier otros medios para procesar una muestra derivada de un sujeto o fuente biologica. En determinadas realizaciones, el sujeto o la fuente biologica puede ser un ser humano o un animal no humano, un cultivo celular primario (p. ej., celulas inmunitarias, celulas infectadas por virus) o una lmea celular adaptada para el cultivo, incluyendo, pero sin limitacion, lmeas celulares modificadas geneticamente que pueden contener que pueden contener secuencias de acidos nucleicos recombinantes cromosomicamente integradas o episomales, lmeas celulares inmortalizadas o inmortalizables, lmeas celulares hfbridas de celulas somaticas, lmeas celulares diferenciadas o diferenciables, lmeas celulares transformadas y similares.
Un derivado de un compuesto qrnmico (porejemplo, de un acido sulfonico o sal mineral) es estructuralmente similar a un precursor y (en realidad o teoricamente) deriva de ese precursor. Como se usa en el presente documento, los derivados incluyen derivados farmaceuticamente aceptables de un compuesto usado en las composiciones descritas en el presente documento, cuyos derivados incluyen sales, esteres, enol eteres, enol esteres, acetales, cetales, ortoesteres, hemiacetales, hemicetales, acidos, bases, solvatos, hidratos o profarmacos de los mismos. Tales derivados pueden ser preparados facilmente por los expertos en esta materia usando procedimientos conocidos para dicha derivatizacion. Los compuestos producidos pueden administrarse a animales o seres humanos sin efectos toxicos sustanciales y son farmaceuticamente activos o son profarmacos.
En el presente documento tambien se proporcionan procedimientos para fabricar las composiciones descritas en el presente documento. Tales procedimientos comprenden formular las composiciones descritas en el presente documento que comprenden una sal mineral y un acido sulfonico y que pueden comprender ademas lactoferrina con otros agentes, excipientes y diluyentes como se describe en el presente documento. Los procedimientos de fabricacion pueden comprender ademas ajustar el pH de la composicion y colocar la composicion en un recipiente adecuado para su suministro a un proveedor de atencion medica o farmaceutico.
Ejemplos
Ejemplo 1
ACTIVIDAD BACTERICIDA DE COMPOSICIONES QUE COMPRENDEN GLUCONATO DE ZINC Y TAURINA
Este ejemplo ilustra la actividad microbicida de una composicion que comprende gluconato de zinc y taurina.
EL GEL ORAL GelX ™ se formulo como un gel viscoso compuesto de Agua Purificada, PVP, Taurina, Gluconato de Zinc, PEG-40 Aceite de Ricino Hidrogenado, Sacarina de Sodio, Hidroxido Sodico, Aromatizante. El GEL ORAL GelX ™ tiene una accion mecanica que proporciona alivio del dolor al adherirse a la superficie de la mucosa de la boca y aliviar las lesiones de la garganta.
La actividad antimicrobiana de una composicion que comprende gluconato de zinc y taurina se determino mediante un procedimiento utilizado tfpicamente para demostrar si uno o mas agentes pueden incluirse como conservantes en una composicion formulada en condiciones tales que la composicion se considerara una composicion no esteril de acuerdo con autoridades reguladoras.
Se determino la concentracion inhibitoria minima de soluciones que contienen diferentes cantidades de gluconato de zinc y taurina (ajustada a un pH neutro con hidroxido de sodio) de acuerdo con un procedimiento denominado Prueba de Desaffo que cumple con los requisitos de la Farmacopea Italiana X, cuyos requisitos son similares a los requisitos de Estados Unidos.
Las pruebas se realizaron con soluciones que comprendfan 2% (p/p) de gluconato de zinc y 2% (p/p) de taurina; 1% (p/p) de gluconato de zinc y 1% (p/p) de taurina; 0,5% (p/p) de gluconato de zinc y 1 % (p/p) de taurina; 0,25 % (p/p) de gluconato de zinc y 0,5 % (p/p) de taurina; y 0,1 % (p/p) de gluconato de zinc y 0,1 % (p/p) de taurina. El inoculo del microorganismo utilizado para el estudio se basa en la presencia de UFC del microorganismo por gramo de GEL ORAL GelX ™.
Los criterios de aceptacion se definen en terminos de disminucion del numero de microorganismos.
Recuento Microbiologico de Viables Totales antes de la Prueba de Desaffo:
Recuento Total de Bacterias Mesofilas Aerobias: <10 UFC/1 g
Recuento Total de Moho y Levaduras: <10 UFC/1 g
Se evaluaron cinco diferentes cepas microbianas ATCC (Manassas, VA) para determinar la disminucion del crecimiento microbiano en cuatro intervalos diferentes (48 horas, 7 dfas, 14 dfas y 28 dfas). El inoculo de las cinco cepas microbianas para cada una de las soluciones analizadas se proporciona en la siguiente tabla. Se realizo un conjunto de experimentos para determinar la actividad antimicrobiana del gluconato de zinc/taurina al 0,5%/1,0% (p/p), y se realizo un segundo conjunto de experimentos para determinar la actividad antimicrobiana del gluconato de zinc/taurina en cuatro proporciones diferentes como se indica en la tabla de abajo.
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Se prepararon cinco placas del producto probado y cada muestra de prueba se inoculo con una cepa microbiana diferente. Las muestras inoculadas se mantuvieron a 20 °C-25 °C y se protegieron de la luz entre intervalos de inoculacion. A los intervalos de tiempo prescritos (48 horas, 7 dfas, 14 dfas y 28 dfas), se tomaron muestras de 1 g/ml de cada muestra inoculada.
Se aplicaron partes alfcuotas de las muestras inoculadas a placas de Petri, que se incubaron a 32 ° C (bacterias) o a 20 ° C (mohos y levaduras) durante un tiempo suficiente para permitir el crecimiento microbiano de (3 dfas para las bacterias, 5-7 dfas para mohos y levaduras). El numero de colonias contables se corrigio para el factor de dilucion proscrito dando el numero de UFC (Unidades Formadoras de Colonias) por gramo de producto. Las muestras se prepararon a las 48 horas, 7 dfas, 14 dfas y 28 dfas, para evaluar la tendencia del crecimiento microbiano. Los cultivos se observaron de forma rutinaria a lo largo de las semanas para las que cada muestra estaba en estudio, y se anotaron y registraron las diferencias en la poblacion de colonias para cada microorganismo. La actividad antimicrobiana tambien se describio en terminos de reduccion logantmica del numero de microorganismos viables en comparacion con el numero de microorganismos inoculados.
Las soluciones en cada una de 2% (p/p) de gluconato de zinc y 2% (p/p) de taurina; 1% (p/p) de gluconato de zinc y 1% (p/p) de taurina; y 0,5% (p/p) el gluconato de zinc y la taurina al 1% (p/p) mostraron una reduccion significativa de los microorganismos (UFC <10, o indetectables) presentes en cada muestra de solucion tomada en cada momento para cada microorganismo. En consecuencia, la reduccion logantmica para cada muestra que contema 0,5% de gluconato de zinc y 1,0% de taurina fue la siguiente: 6,94 para muestras inoculadas de S. aureus, 6,32 para muestras inoculadas de P. aeruginosa, 7,00 para muestras inoculadas de E. coli, 7,08 para muestras inoculadas de C. albicans y 6,63 para muestras inoculadas de A. niger. La reduccion logantmica para cada muestra que contema 1,0% de gluconato de zinc/1,0% de taurina y para cada muestra que contema 2% de gluconato de zinc/2,0% de taurina fue la siguiente: 7,22 para muestras inoculadas de S. aureus, 7,30 para muestras inoculadas de P. aeruginosa, 6,73 para muestras inoculadas de E. coli, 6,99 para muestras inoculadas de C. albicans y 6,08 para muestras inoculadas de A. niger.
Las soluciones en cada una de 0,25% (p/p) de gluconato de zinc y 0,5% (p/p) de taurina y 0,1% (p/p) de gluconato de zinc y 0,1% (p/p) de taurina mostraron una reduccion significativa de microorganismos (UFC< 10, o indetectables) presentes en cada muestra de solucion tomada en cada momento para cada uno de S. aureus, P. aeruginosa, C.

Claims (9)

REIVINDICACIONES
1. Una composicion fisiologicamente aceptable que comprende gluconato de zinc y taurina y polivinilpirrolidona, en forma de un gel adecuado para uso topico, para su uso en el tratamiento de la inflamacion asociada con un trastorno de la mucosa o un trastorno dermico en un ser humano, en el que la composicion carece de un amino acido natural y carece de un aminoacido no natural en el que el trastorno de la mucosa comprende
a) mucositis que comprende inflamacion de la mucosa del tracto gastrointestinal, vagina, recto, una cavidad nasal, un ofdo, una mucosa ocular;
b) estomatitis oral, mucositis oral, una ulcera oral, enfermedad de Crohn, periodontitis, cistitis intersticial o una herida; o
c) sequedad vaginal, ardor vaginal, dispareunia, prurito vulvar, ardor vulvar o vaginitis atrofica y
en el que el trastorno dermico comprende erupcion del panal, sequedad de la piel, dermatitis, eccema, eritema, acne, xerosis y dano de la piel inducido por especies de radicales de oxfgeno.
2. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que (a) el trastorno de la mucosa es consecuencia de uno cualquiera o mas de insuficiencia hormonal, trasplante de medula osea, quimioterapia, radioterapia, infeccion vmca e infeccion bacteriana, preferentemente en el que la infeccion vmca esta causada por el virus del Herpes Simple o el virus Varicella zoster; o (b) el trastorno de la mucosa es consecuencia de uno o ambos de quimioterapia y radioterapia administrada al sujeto para el tratamiento de un tumor de cabeza y cuello, una leucemia, cancer de mama, cancer de prostata, cancer de pancreas, cancer de ovarios, melanoma, cancer de Imgado, cancer pulmonar, cancer urinario, cancer de colon, o VIH/SIDA.
3. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que el gluconato de zinc esta entre 0,25% (p/p) y 5,5% (p/p).
4. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-3, en la que (a) la taurina esta entre 0,5% (p/p) y 8,0% (p/p).
5. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la composicion comprende (a) de entre 0,25% (p/p) a 5,5% (p/p) de gluconato de zinc y de entre 0,5% (p/p) y 8,0% (p/p) de taurina; (b) 0,5 % (p/p) de gluconato de zinc y 1,0% (p/p) de taurina, o (c) 2,5% (p/p) de gluconato de zinc y 5,0% (p/p) de taurina.
6. La composicion para su uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que la composicion tiene (a) un pH entre 3,0 y 8,5; (b) un pH entre 3,5 y 4,5, y en la que, preferentemente, el trastorno de la mucosa es vaginitis atrofica; o (c) un pH entre 5,5 y 7,5.
7. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la composicion es para su uso en el tratamiento de un trastorno de la mucosa en un sujeto que esta recibiendo o que recibira quimioterapia o radioterapia para el tratamiento de un tumor maligno.
8. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 5, que comprende entre 0,25-5,5% (p/p) de gluconato de zinc y entre 0,5% - 8% (p/p) de taurina, en la que el pH se ajusta entre 3,5 y 4,5 o se ajusta entre 5,5 y 7,5.
9. La composicion para su uso de acuerdo con la reivindicacion 1, en la que la composicion inhibe la ruptura de las uniones intercelulares entre celulas adyacentes.
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