JP2003512310A - 粘膜上皮潰瘍および／または糜爛の治療用製薬組成物 - Google Patents

粘膜上皮潰瘍および／または糜爛の治療用製薬組成物

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Abstract

(57)【要約】 (i)生体付着性物質；(ii)MMP抑制活性を有する生物学的活性物質；および(iii)任意成分としての生理学上許容し得るビヒクルを含み、上記生体付着性物質と任意成分としての生理学上許容し得るビヒクルは、治療量の上記生物学的活性物質を粘膜上皮中にその正常菌相に影響を与えることなく放出するように選択することを特徴とする粘膜上皮潰瘍および/または糜爛治療用の生体付着性製薬組成物；粘膜潰瘍および/または糜爛治療用の薬剤製造における上記組成物の使用；哺乳動物の粘膜上皮潰瘍および/または糜爛の治療方法；および、粘膜上皮潰瘍および/または糜爛の治療のための哺乳動物の粘膜への生物学的活性物質の伝達方法。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （技術分野） 本発明は、粘膜上皮潰瘍および/または糜爛治療用の生体付着性製薬組成物；
粘膜潰瘍および/または糜爛治療用の薬剤製造における当該組成物の使用；哺乳
動物における粘膜上皮潰瘍および/または糜爛の治療方法；並びに、粘膜上皮潰
瘍および/または糜爛治療のための哺乳動物の粘膜への生物学的活性物質の伝達
方法に関する。
【０００２】 （背景技術） 口腔内潰瘍 Dental Practitioners/British National Formulary (DPF 1982-4/BNF No. 4
1982)は、粘膜潰瘍治療用の口浴(mouth bath)としてのテトラサイクリンの静菌
濃度(125 mg/5 ml)を推奨している。この極めて高い濃度25 mg/ml (2.5質量/容
量％)およびこの製剤の貧弱なバイオフラックス(bioflux)は、薬物の著しい廃棄
をもたらし、粘膜の微生物学的均衡に影響を与える高リスクを生じ、さらに、こ
の薬物に対する細菌学的耐性を誘発させ得る。また、当製剤は、生体付着特性を
有せず、従って、粘膜を経て上皮中への十分な量の薬物の受動流入を達成するた
めに、高濃度のテトラサイクリンを必要としている。 他の治療方法は、ドキシサイクリン(PeriostatR)または注射可能なドキシサイ
クリン(AtridoxR)の使用に基づいている。これらの製剤は、経口/歯肉溝投与用
に設計され、粘膜への局所伝達用ではない。
【０００３】 活性成分としてテトラサイクリンまたはテトラサイクリン様物質を含有する製
剤の口内粘膜への局所投与は、治療期間に亘って活性成分をゆっくり放出させな
がら、静菌濃度のこれら抗生剤を歯肉の裂け目に伝達させることによって、歯周
疾患または感染症状を治療するように設計されている。例えば、EP 0,125,759号
は、1％(質量/質量)のテトラサイクリン基剤；固定化剤、例えば、10％(質量/質
量)のイオタ-カラゲナンおよび賦形剤、例えば、1.5％(質量/質量)のヒドロキシ
エチルセルロース；0.7％(質量/質量)の緩衝塩類；および残余の水(実施例6)を
、抗真菌活性用に使用している。抗真菌活性を有する目的は、本発明と逆である
。また、この投与は、0.1〜0.30％に対して1％である活性成分量においても本発
明とは異なる。また、処方において意図された作用としては言及されていないも
のの、ドキシサイクリンおよびドキシサイクリン様物質の静菌特性よりもむしろ
抗炎症特性を利用するためには、各製剤(例えば、AtridoxR)は、抑制投与量以下
のドキシサイクリン(100 mg/g) (10.0%質量/質量)を使用して、歯周疾患治療の
ために歯肉裂け目に放出させている。 粘膜疾患のような種々の歯周疾患の治療においては、テトラサイクリン類を補
助薬として使用しており、その投与量(≧125 mg/投与量)は、自然口内菌相(正常
菌相)に影響を与えている。テトラサイクリン類は症状の著しい軽減を生じてい
るものの、その長期の治療および高投与量は、薬物に対する細菌耐性の高発生率
および自然菌相抑制に基づく頻度の高い真菌感染のような重大な副作用を誘発す
る(Kornman et al., Journal of Periodontology, 53, 604-610, 1982)。多くの
用語が微生物の特異的部位に関連する特徴的混合物を説明するのに使用されてお
り、これらの用語としては、正常、自生、自然、滞留または共生菌相が含まれて
いるが(Marsh P, Oral Microbiology 4th ed., Reed Educatinal and Professio
nal Publishing Ltd. 1999)、以下、本明細書においては、この点に関し、正常
菌相なる用語を、この趣旨に触れる場合には使用する。
【０００４】 EP 0,184,389号においては、歯周疾患治療用のミノサイクリンを含有する安定
な組成物を開示しており、この組成物は、安定剤としてマグネシウム化合物を含
む。歯周疾患の治療方法は、歯周窪みの内側に上記組成物を注射することを含む
。粘膜上皮潰瘍および/または糜爛の治療についても、粘膜の正常菌相に影響を
及ぼさないような生物学的活性物質の放出適正化についても、何ら明示または示
唆していない。 もう１つの発明DE 4,434,929号は、BASとしてニスタチンをさらに賦形剤とし
てカルボポール934を使用した歯周疾患の治療のためのニスタチン(2〜3％)の使
用を記載している。テトラサイクリンとは逆に、ニスタチンは、MMP抑制作用を
有していない。さらに、この発明の試みは、彼らが探求しているメカニズムとし
ての殺菌作用に絞られているのに対し、本発明は、MMP抑制作用(著しく異なるメ
カニズムと著しく低いBAS投与量(0.1〜0.3%))に関する。賦形剤カルボポール936
は、両発明において言及され使用されており、もう1つの類似性である。しかし
ながら、本発明においては、カルボポールを0.5〜1.5％の濃度で使用しているの
に対し、上記ドイツ発明は、カルボポールを25〜30％の濃度で使用すべきである
と教示している。
【０００５】 マトリックスメタロプロティナーゼ(MMP)類 MMP類は、人体内の多くの炎症過程に関与する酵素であって、その生来のイン
ヒビターがこれら酵素を正確に調節しない場合に、組織および繊維の破壊を促進
させる。10年以上も前に、科学者等は、テトラサイクリンが抗菌特性を有するだ
けでなくMMP類を抑制するも見出していた(Golub et al., Journal of Periodont
al Research, 18, 516-526, 1983)。 過剰のMMP活性に特徴を有する病理症状の例としては、下記の症状がある：骨
粗鬆症；リウマチ、変形性および反応性関節炎のような関節炎；後退性異所性表
皮水泡症のような水泡性および潰瘍性皮膚疾患；α1-抗トリプシン欠損皮下脂肪
組織炎；疱疹状皮膚炎；壊疸性膿皮症；無菌性角膜潰瘍；糖尿病の各種合併症；
腫瘍誘発性血管形成症；Ingman等の最近の論評刊行物(Ingman et al., Journal
of Periodontology, 64, 82-88, 1993)に記載されているような浸潤および転移
。MMP類が関与する他の生理学的事象は、発生学的発現、組織リモデリング、唾
液腺形態形成、および歯牙萌出である(Ryan et al., Current Opinion in Perio
dontology, 3, 85-96, 1996)。
【０００６】 MMP類の構造は、一般に、5つの部分、即ち、シグナルペプチド、プロペプチド
、触媒部位、ヒンジ領域およびペクシン様ドメインに分けられる。活性化された
場合、その酵素は、先ずシグナルペプチドを喪失し、次いで、プロペプチドの内
部結合が破壊される。システィン-Zn++結合の破壊は、これら酵素類の活性化に
とって必要条件であり、Zn++が1回以上の開裂を触媒するのを可能にする(Birked
al-Hansen, Journal of Periodontology, 64, 474-484, 1993)。 商業的に入手し得るテトラサイクリン類のうちで、ドキシサイクリンがMMP類
の最良の抑制を示すことが見出されている(Burns et al., Investigative Ophth
almology & Visual Science, 30, 1569-1575, 1989)。この抑制メカニズムは、
最初、Golub等によって示されたように、活性MMP類をすでに抑制しているテトラ
サイクリンの能力として提案された(Golub et al., Journal of Periodontal Re
search, 18, 516-526, 1983)。後になって、テトラサイクリン類はプロMMP活性
化も抑制し、MMP類の発現もダウン調節することが発見された(Ryan et al., Adv
ances in dental Research 12: 149-151, 1998)。化学修飾テトラサイクリン(CM
T)類は、抗菌特性を有するテトラサイクリン類を排除し且つ抗コラーゲナーゼ特
性部位を同定するように製造されている(Golub et al., Critical Reviews in O
ral Biology & Mdicine, 2, 297-322, 1991)。この研究により、ピラゾールアナ
ログであるCMT-5が何らの抗コラーゲナーゼ特性を有さないことが判明した。こ
の場合、11位の炭素基と12位のヒドロキシル基が除去されており、従って、C-11
とC-12のカルボニル基とヒドロキシル基は、それぞれ、これら薬物の抗コラーゲ
ナーゼ特性に不可欠であり得るようである。他のキレート化性薬品類も、EDTAお
よびTMB-8と同様なMMP類の抑制を示している(Gabler et al., Journal of Perio
dontal Research, 26, 52-58,1991)。
【０００７】 テトラサイクリンMMPインヒビター 製剤類においてテトラサイクリン類を使用した複数の研究において、テトラサ
イクリン類がMMPインヒビターとして作用することが示唆されている。即ち、Cia
ncioは、成人歯周炎患者において低投与量ドキシサイクリンを使用している(Cia
ncio, Advances in Dental Research, 12, 27-31 1998)。CMT-２の局所投与後の
創傷治癒(Ramamurthy et al., Advances in Dental Research, 12, 144-148, 19
98)、ラットにおける骨吸収(Chang et al., Journal of Periodontal Research,
29, 242-249, 1994)、ヒト好中球機能の抑制(Gabler et al., Journal of Peri
odontal Research, 26, 52-58, 1991)、マウス腎腺癌と転移(Masumori et al.,
The Journal of Urology, 151, 1400-1404, 1994)、ヒト変形性関節炎軟骨から
の抽出物のコラーゲン分解活性の抑制(Yu et al., The Journal of Rheumatolog
y, 18, 1450-1452, 1991)、および再発性アフタ潰瘍患者におけるコラーゲナー
ゼ活性に対するテトラサイクリン類の作用(Hayrinen-Immonen e al., Journal o
f Oral Pathology & Medicine, 23, 269-272, 1994)のような他の研究において
も、テトラサイクリン類のMMP活性が示されている。また、低投与量において、
テトラサイクリン類がテトラサイクリン耐性菌株の発現を誘発しないことも示さ
れている(Schroeder et al., Journal of Dental Research, 71, 758(1936), 19
92；Thomas et al., Journal of Dental Research, 74, 575(1394), 1995)。
【０００８】 （発明の開示） 本発明の目的は、粘膜上皮潰瘍および/または糜爛を粘膜の正常菌相に影響を
与えることなく治療するための製薬組成物および方法を提供することである。 本発明のもう1つの目的は、生物学的活性物質の量を低減させ且つ副作用のリ
スクを低下させたそのような粘膜上皮潰瘍および/または糜爛の製薬組成物およ
び方法を提供することである。 本発明のさらなる目的は、以下の説明における開示のどこかで明らかになろう
。 本発明によれば、上記目的は、請求の範囲第1項に記載したような粘膜上皮潰
瘍および/または糜爛治療用の生体付着性製薬組成物を提供することによって達
成され；この組成物は、 (i) 生体付着性物質； (ii) MMP抑制活性を有する生物学的活性物質；および、 (iii) 任意成分としての生理学上許容し得るビヒクル； を含み、上記生体付着性物質と任意成分としての生理学上許容し得るビヒクルは
、治療量の上記生物学的活性物質を粘膜上皮中にその正常菌相に影響を与えるこ
となく放出するように選択する。本発明においては、“正常菌相に影響を与える
ことなく”なる用語は、治療する粘膜の正常菌相が本発明による治療前後におい
て同じであることを意味するものとする。このことは、真菌感染が正常菌相の不
均衡の結果として生じないことも意味する。
【０００９】 細菌増殖の抑制は、活性物質の本質がテトラサイクリンまたはその誘導体のい
ずれかである場合の、細菌との直接の接触がある場合に起ることが予期され、こ
れは、潰瘍芯部内でのポジティブな作用であって、実施例5において示すように
、混合正常菌相中にあるときの細菌にはこの顕著な作用をもたらさないし、潰瘍
または他の病変の基部からの拡散も伴わない。 この目的は、本発明に従う製薬組成物を、ヒトの粘膜上皮潰瘍および/または
糜爛治療用の薬剤製造において使用することによって解決される。一般に、本発
明による生物学的活性物質の投与は、粘膜の任意の適切な部位において可能であ
る。好ましい実施態様においては、その投与は、粘膜表面に対してであり、それ
によって部位特異性作用が得られ、全身作用は防止される。 また、この目的は、本発明に従う組成物を哺乳動物に投与することを含む粘膜
上皮潰瘍および/または糜爛の治療方法を提供することにより；或いは、哺乳動
物に有効量の本発明に従う組成物を投与することを含む、そのような治療のため
に哺乳動物の粘膜に生物学的活性物質を伝達する方法を提供することにより、さ
らに解決される。
【００１０】 “粘膜上皮潰瘍および/または糜爛” 本発明の製薬組成物は、慢性および急性双方の口内粘膜の数多くの炎症性およ
び/または潰瘍性症状の治療としての使用を意図する。これらの障害は、広範な
種々の病因を有するが、一般には、例えば、MMP-8が潰瘍芯部での主要コラーゲ
ナーゼであることが証明されているアフタ性潰瘍におけるように、MMP類が関与
すると考えられている粘膜の破壊を示す(Hayrinen-Immonen et al., Journal of
Oral Pathology & Medicine, 23, 269-272, 1994)。本発明は、固有層を越えて
筋肉、骨、脂肪または他の基部組織中まで及ぶ深部潰瘍の治療を意図するもので
はない。本発明の製薬組成物は、好ましくは生体付着性ヒドロゲル組成物として
、湿潤または事前乾燥状態であり得る粘膜の影響領域に投与する。付着性の増大
により、治療をより有効なものとする。本発明の生体付着性組成物の作用は、修
復せんとしている組織のさらなる破壊を順次防止するMMP類の抑制である。
【００１１】 本発明に従う生体付着性製薬組成物、好ましくは生体付着性ヒドロゲル組成物
によって治療可能な哺乳動物およびヒトの疾患としては、1次単純ヘルペス(ヘル
ペス性歯肉-口内炎)；例えば、口腔内の2次(再発性)ヘルペス(とりわけ、この症
状は、免疫低下患者において発現する)；重篤および軽微なアフタ性潰瘍；ヘル
ペス状潰瘍手足口病、および他の口腔または他の粘膜表面のでコクサッキーウィ
ルス感染発症；多形性紅疹の粘膜発症、および口腔または他の粘膜表面でのこの
症状の変形；口内扁平苔癬の糜爛性(潰瘍性)および萎縮性症状、並びに他の粘膜
表面上の扁平苔癬症状のような扁平苔癬；粘膜天疱瘡のような粘膜内潰瘍の他の
症状。 本発明によれば、粘膜上皮潰瘍および/または糜爛治療用の生物学的活性物質(
BAS)の局所伝達用製薬組成物が提供される。 これらの症状には、粘膜、とりわけ口内粘膜の種々の炎症性および潰瘍性疾患
がある。これらの疾患としては、軽微なアフタ性潰瘍；重篤なアフタ性潰瘍；1
次ヘルペス感染症；コクサッキーウィルス感染症；多形性紅疹；粘膜天疱瘡およ
び扁平苔癬の糜爛性/萎縮性症状がある。
【００１２】 一般に、これらの疾患は、粘膜が炎症性で潰瘍性であることまたは粘膜が表面
糜爛を有することを含む。好ましい実施態様においては、潰瘍および糜爛は、粘
膜の表面上皮層の1部または全体に伸びているが、その下の固有層中にほんの僅
かしか及んでいない。 本発明に従う製薬組成物は、上記固有層を超えて筋肉、脂肪、骨または他の基
部組織まで及ぶ深部潰瘍の治療を意図していない。 さらに、本発明の製薬組成物は、(i)ヘルペスウィルス感染による急性歯肉炎
；(ii)歯肉の他のウィルス感染症；(iii)天疱瘡および扁平苔癬の口内発症にお
けるような歯肉炎の剥離性タイプを除いて、歯周病の治療を意図していない。 一般に、本発明に従う製薬組成物は、任意の適当な粘膜に投与できる。好まし
い実施態様においては、粘膜表面は、鼻、肺、口、目、耳、胃腸管、生殖管、膣
および直腸の粘膜表面の群から選ばれる。
【００１３】 “生物学的活性物質” 本発明における生物学的活性物質は、マトリックスメタロプロティナーゼ(MMP
)インヒビター活性を有する物質である。 この生物学的活性物質は、抗菌使用よりも低い濃度のテトラサイクリンまたは
その誘導体であり得る。また、当該BASは、MMPインヒビターのような酵素インヒ
ビターでもあり得る。 好ましくは、生物学的活性物質は、低投与量テトラサイクリンまたはその任意
の誘導体であり、事実上、抗微生物活性を有せず、従って、細菌の耐性株の出現
を誘発ことは殆どない。 好ましいテトラサイクリン類は、限定するものではないが、テトラサイクリン
、ドキシサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、クロルテトラ
サイクリン、メタサイクリン、デメクロサイクリンまたは任意の他の化学修飾テ
トラサイクリンから選択し得る。 好ましい実施態様においては、生物学的活性物質は、テトラサイクリン、ドキ
シサイクリン、ミノサイクリンまたはオキシテトラサイクリンのようなテトラサ
イクリンまたはその誘導体からなる群から選ばれ、抗微生物濃度より低い濃度に
ある。
【００１４】 本発明における生体付着性物質の生体付着特性と生物学的活性物質の放出時間
の組合は、治療効果を誘発するように適合させる。 好ましいのは、生物学的活性物質を、正常菌相に影響を与えないように、粘膜
上皮中に治療量で放出させることである。 生物学的活性物質濃度は、正常菌相に影響を与えないで治療効果を得るように
選択する。 好ましい実施態様においては、生物学的活性物質の濃度は、本発明組成物の0.
05〜0.5％、好ましくは0.1〜0.5％、最も好ましくは0.1〜0.3％(質量/質量)の範
囲である。 一般に、生物学的活性物質は、任意の適切な形状であり得る。 好ましい実施態様においては、生物学的活性物質は、溶解形であり、それによ
って粒状形におけるよりも一層安定である。 もう1つの好ましい実施態様においては、生物学的活性物質は、粒状形であり
、それによって溶解形におけるよりも一層安定である。
【００１５】 “追加の活性成分” MMP抑制活性を有する生物学的活性物質を放出させる以外に、本発明の組成物
は、1種以上の追加の活性成分を含み得る。 好ましい実施態様においては、これら1種以上の追加活性成分は、ベンゾカイ
ン、プラモキシン、ジブカイン、ジクロニン、リドカイン、メピラカイン、プリ
ロカインおよびテトラカインのような麻酔薬；カラマイン、酸化亜鉛、タンニン
酸、マンサク水、硫酸亜鉛のような収斂剤；ベンズアルコニウムクロライド、カ
ルバミドパーオキサイド、タンニン酸、サリチル酸、トリクロサン、ベンゾイル
パーオキサイドおよびホウ酸のような創傷クレンジング剤；魚油、サメ肝臓油、
ひまし油、サクイラルフェートおよび肝臓酵母細胞誘導体のような創傷治癒剤；
ジフェンヒドラミン、プロメタジン、クロモリン、シプロヘプタジンおよびアザ
タジンのような抗ヒスタミン剤からなる群から選ばれる。
【００１６】 “生体付着性物質” 本発明における生体付着性物質の生体付着特性と生物学的活性物質の放出時間
の組合は、治療効果を誘発するように適合させる。 一般に、生体付着性物質の濃度は、生物学的活性物質の特異的な放出プロフィ
ルを生じて治療効果を達成するように選択する。 好ましい実施態様においては、生体付着性物質の濃度は、本発明組成物の0.05
〜10％、好ましくは0.1〜8％、最も好ましくは0.1〜5％(質量/質量)の範囲であ
る。 一般に、生体付着性物質は、粘膜に対して生体付着特性を有する任意の物質で
あり得る。 本発明の製薬組成物は、1種以上の生体付着性成分を含み得る。 好ましい実施態様においては、これらの1種以上の生体付着性成分は、ヒドロ
キシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシエチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびこれらの塩類のような多糖類
；ポリアクリル酸類、ポリメタクリレート類、ポリ(ヒドロキシエチルメタクリ
レート)、ポリ(メトキシエチルメタクリレート)、ポリ(メトキシエトキシエチル
メタクリレート)のようなアクリルポリマー類；ゼラチンのようなたんぱく質類
；ポリビニルアルコール類のような高分子量ポリヒドロキシ化合物類；とりわけ
約20,000〜約4,000,000の平均分子量を有して必要に応じ架橋させたポリエチレ
ングリコール類、グリコフロラムのような親水性または疎水性基で必要に応じて
架橋させたプロピレングリコールのような高平均分子量ポリアルキレングリコー
ル類；とりわけ10，000〜約700,000の範囲の平均分子量を有するポリビニルピロ
リドン類；キトサン類、ペクチン類、キサンサンガム類、カラゲナン類、イナゴ
マメガム類、アカシアガム類およびアルギン酸塩類からなる群から選ばれる1種
以上の生体付着性物質を含む。
【００１７】 とりわけ好ましい実施態様においては、生体付着性物質は、カルボポール934
、カルボポール940、カルボポール941、カルボポール971、カルボポール974、カ
ルボポール980、カルボポール981、カルボポール1342、カルボポール1382；カル
ボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれら
の混合物；キサンサンガム類、ポリカルボフィル、およびこれらの混合物のよう
な生体付着性成分/水ゲル化剤類からなる群から選ばれる。 製薬上許容し得る賦形剤としては、乳化剤、界面活性剤、酸化防止剤、酵素イ
ンヒビター、緩衝剤、保存剤、湿潤剤、キレート化剤、ゲル形成剤、有機溶媒、
油類、粘土調整剤、HLB調整剤、軟膏基剤、浸透圧調整剤、推進剤、空気置換剤
、水およびこれらの混合物があり得る。BASは、必要に応じて、生理食塩水また
はリン酸塩緩衝食塩水、水、デキストース、エタノール、ポリオール類(グリセ
リンまたはプロピレングリコールのような)、およびこれらの組合せのような製
薬上または生理学上許容し得るビヒクル中で投与できる。
【００１８】 酸化防止剤の例は、ブチル化ヒドロキシアニソール(BHA)、アスコルビン酸お
よびその誘導体、トコフェロールおよびその誘導体、およびシスティンである。
保存剤の例は、メチルまたはプロピルp-ヒドロキシベンゾエートのようなパラベ
ン類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェノール、セチルピリジウム
クロライド、およびベンズアルコニウムクロライドである。酵素分解を抑制する
物質の例は、アプロチニン、DFPである。湿潤剤の例は、グリセリン、プロピレ
ングリコール、ソルビトール、および尿素である。キレート化剤の例は、ナトリ
ウムEDTA、クエン酸およびリン酸である。さらにまた、pH調整剤は、酢酸、塩酸
、硝酸、メタリン酸カリウム、リン酸カリウム、酢酸ナトリウム、アンモニア、
炭酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ホウ酸ナトリウム、およびトロールアミン
から選択し得る。浸透圧調整剤は、デキストロース、塩化ナトリウム、マンニト
ールから選択し得；推進剤は、ジクロロジフルオロメタン、ジクロロテトラフル
オロエタン、トリクロロモノフルオロメタン、およびブタンのような他の非オゾ
ン劣化性推進剤から選択し得る。空気置換剤は、窒素であり得る。酵素分解を抑
制する物質は、アプロチニン、DFPである。可溶化剤は、アルコール、イソプロ
ピルアルコール、水、グリコフロール、低分子量ポリエチレングリコール、およ
びシクロデキストリン類のような安定剤から選択し得る。HLB調整剤の例は、Twe
en 20〜85、Span 20〜80、Brij 30〜98、およびアカシアである。他の賦形剤の
例は、アーモンド油、ひまし油、カカオバター、ココナツ油、コーン油、綿実油
、アマニ油、オリーブ油、やし油、ピーナツ油、ケシ種子油、セイヨウアブラナ
種子油、ゴマ油、大豆油、ヒマワリ油、茶種油、およびミグリオール(Myglyol)
類のような油類である。軟膏基剤の例は、蜜蝋、パラフィン、セチルパルミテー
ト、植物油類、およびポリエチレングリコール類である。本発明の組成物は、直
接投与、または、生体の適切なオリフィス、例えば、直腸、尿道、膣または口内
オリフィスへの導入に適している。
【００１９】 本発明に従う製剤は、溶液、懸濁液、乳化液または分散液中で調合でき、分散
または湿潤剤、懸濁剤、および/または1種以上の保存剤と混合した吸収促進剤を
使用できる。適切な分散または湿潤剤は、例えば、天然産ホスファチド類、例え
ば、レシチンまたは大豆レシチン；エチレンオキサイドと例えば脂肪酸との縮合
生成物；長鎖脂肪族アルコール；または脂肪酸とヘキシトールもしくはヘキシト
ール無水物とから誘導された部分エステル、例えば、ポリオキシエチレンステア
レート、ポリオキシエチレンソルビトールモノオレート、ポリオキシエチレンソ
ルビタンモノオレート等である。適切な懸濁剤は、例えば、アカシアガム、キサ
ンサンガム、またはトラガカントガムのような天然産ガム類；ナトリウムカルボ
キシメチルセルロース、微結晶性セルロース(例えば、Avicel RC 591)、メチル
セルロースのようなセルロース類；アルギン酸ナトリウムのようなアルギン酸塩
類等である。
【００２０】 粘膜への投与に当っては、本発明に従う組成物は、微小球体およびリポソーム
のような通常の無毒な製薬上許容し得る担体および賦形剤を含有し得る。本発明
の組成物としては、ヒドロゲル、ゲル、クリーム、フィルム、軟膏、ローション
、リニメント剤、溶液、懸濁液、スティック、スプレー、ペースト、パッチ、プ
ラスター、および他の種類の薬物伝達系がある。1つの実施態様においては、本
発明の組成物は、鼻内スプレー剤、鼻内点滴剤、鼻内粉剤、鼻内発泡製剤として
、または鼻の粘膜表面またはアデノイドに対する鼻軟膏として、或いは、口内ス
プレー剤、口内点滴剤、口内粉剤、口内パッチ、口内フィルム、口内発泡製剤と
して、またはとりわけ口腔領域に向けての口内軟膏として投与できる。本発明の
組成物は、点眼剤または点耳剤の形でもあり得る。 鼻粘膜への投与に当っては、鼻内スプレーおよび吸入用エーロゾルが、本発明
に従う使用における適切な組成物である。典型的な鼻用製剤においては、生物学
的活性物質は、適切なビヒクル中での溶液または粒状製剤の形であり得る。
【００２１】 希釈剤、嗜好剤、保存剤等のような本発明組成物中に存在する製薬上許容し得
るビヒクルおよび賦形剤、並びに任意成分としての他の製薬上許容し得る物質は
、すべて、通常の製薬基準に従い、当業者によって理解される方法において選定
する。本発明に従う鼻用製剤の投与後、生物学的活性物質は、鼻粘膜を通して吸
収され得る。 本発明の製剤の投与に適する他の粘膜表面は、鼻、肺、目、耳、胃腸管、生殖
管、膣または直腸である。直腸または膣粘膜への投与に当っては、本発明に従う
使用に適する製剤としては、座薬(乳化液または懸濁液タイプ)、浣腸剤、ゲル、
軟膏および直腸用ゼラチンカプセル(溶液または懸濁液)がある。適切な製薬上許
容し得る座薬基剤としては、ココアバター、エステル化脂肪酸、グリセリン化ゼ
ラチン、およびポリエチレングリコールおよびポリオキシエチレンソルビタン脂
肪酸エステルのような各種水溶性または水分散性基剤がある。種々の添加剤も混
入させることができる。
【００２２】 “放出プロフィル” 本発明に従う製薬組成物は、治療すべき疾患が存在する領域に対し、担体から
の比較的迅速なBAS放出を提供する。それによって、所定部位でのBASの治療投与
量を、迅速且つ水性口洗浄製剤よって生ずるよりも低い唾液希釈によって得ると
いう目的を達成する。 治療すべき疾患は、急性、亜急性であるか、或いは慢性疾患の急性増悪である
ので、迅速な治療投与量を、数日〜数週間に亘って投与することができる。 好ましい実施態様においては、生体付着性物質と任意成分としての生理学上許
容し得るビヒクルを、組織中に、約10％のBASを少なくとも10分以内で放出させ
るよう、好ましくは約20％のBASを30分以内で放出させるように適合させ、それ
によって従来技術の水性口浴におけるよりもはるかに長い放出を達成する。
【００２３】 “製薬組成物の剤形” 一般に、本発明の製薬組成物は、任意の適切な剤形で調製し得る。 好ましい実施態様においては、本発明の製薬組成物の剤形は、ヒドロゲル、ゲ
ル、フィルム、クリーム、軟膏、ローション、リニメント剤、リポソーム、溶液
、懸濁液、発泡剤、スティック、スプレー、ペースト、パッチ、プラスター、座
薬またはゼラチンカプセルからなる群から選ばれる。 本発明に従う使用にとりわけ適する製剤は、ゲル製剤、とりわけヒドロゲルで
ある。膣および口内投与用のヒドロゲルの詳細な説明は、Knuth等において見出
される。(Knuth et al., Hydrogel delivery systems for vaginal and oral ap
plications. Advanced Drug Delivery Reviews, 11, 137-167, 1993)。ヒドロゲ
ル類は、水性環境内で何ら実質的に溶解することなく膨潤する能力を有する親水
性の天然または合成ポリマー類を使用して確立する。好ましいヒドロゲルは、口
腔の粘膜に対して良好な生体付着特性を有する組成物である。
【００２４】 現在のところ好ましい製剤は、以下でより詳細に説明するゲルまたはゲル様組
成物、とりわけヒドロゲルで折り合っているが、粘膜に投与し粘膜と接触したま
まであり得る製剤も有用であり得ることが期待される。他の製剤の例は、十分な
粘度、典型的には25℃で30.0 cP(センチポイズ)の動粘度(液体またはペースト基
準で)を有する液体またはペースト、或いは発泡製剤を発泡させることを含み、
多くの場合エーロゾル製品から伝達される発泡製剤である。治療する粘膜に本発
明の組成物を投与でき、その粘膜上に適切な時間残存することがそのような組成
物すべての重要な特徴であると信じている。 好ましい実施態様においては、本発明の組成物は、粘膜に対して生体付着特性
を有するヒドロゲルまたはゲルを含有する製薬調製物からなり、それによって本
発明の組成物はBASを投与部位に放出し、全身反応を防止する。
【００２５】 “本発明の製薬組成物の投与” 活性成分の投与は局所である。治療は、治療する疾患の本質に基づき、連続ま
たは断続スケジュールのいずれかで、短期、中期または長期であり得る。本発明
に従って調製した製剤は、下記の各主要成分の使用を含む：生体付着特性を有す
る物質；MMP抑制活性を有する生物学的活性物質；および任意成分としての生理
学上許容し得るビヒクル。 本発明の組成物は、限定するものではないが、舌下、経口、膣および直腸経路
のような種々の経路によりヒトまたは動物の粘膜表面に投与できる。好ましい実
施態様においては、本発明の組成物は、膣、口腔または直腸粘膜に投与する。そ
のような組成物において使用する生物学的活性剤の量は、生物学的活性物質の本
質によって変動する。 本発明の方法は、哺乳動物、とりわけヒト、ペットまたは繁殖動物に、薬理学
上有効な投与量の生物学的活性物質および本発明に従う製薬組成物を投与するこ
とを含む。例えば、約0.5 mg/g〜約5 mg/g、とりわけ約0.5 mg/g〜約1.5 mg/gの
ドキシサイクリン投与量は、MMP抑制作用を得るのに典型的に有効である；しか
しながら、これらの投与量範囲は、特定の組成物および生物学的活性剤によって
変動する。さらにまた、特定の投与量は、治療すべき哺乳動物の年齢および治療
状況、並びに投与方法に依存する。熟練の研究者であれば、適切な投与量を決定
することは容易であろう。
【００２６】 液体組成物においては、有効量の生物学的活性物質を適切な容量で投与できる
ことが不可欠である。口腔内投与においては、その容量は、ヒト対象者において
は、約1000μlを越えてはならない。それより多い容量は、患者にとって不快で
あり得、咽喉に流下し、飲み込まれるであろう。結果として、生物学的活性物質
の1部が有効部位から喪失する。その容量は、好ましくは、約10μl〜約500μlで
ある。目、鼻および耳への投与においては、300μlを越えない容量を使用すべき
である。肺への投与においては、2 mlを越えない容量を使用すべきである。膣へ
の投与においては、30 mlを越えない容量を使用すべきである。胃腸管への投与
においては、100 mlを越えない容量を使用すべきである。 本発明に従う組成物は、乳児(BASとしてのテトラサイクリン類を除く)、小児(
BASとしてのテトラサイクリン類を除く)、青少年、10歳代世代者、成人および高
齢者のようなヒトに対してとりわけ適する。本発明組成物の本質は、種々の生物
学的活性剤の吸収を増強させる能力を提供し、従って、本発明の組成物は、疾患
を有するヒトのような種々の症状を有する対象者、例えば、脾臓摘出対象者、癌
罹患対象者、抗がん薬使用中の対象者、抗生剤を使用中の対象者、抗炎症薬を使
用中の対象者、甲状腺機能亢進症および低下症を有する対象者、下痢のような吸
収不全を伴う問題を有する対象者に対して使用できる。 本発明に従う組成物は、ウマ、ヒツジ、イヌ、ネコ、ウシ、ブタ、ヤギ、ウサ
ギ、野生動物のような動物類；およびマウス、ラット、モルモット、ハムスター
、ウサギ、イヌ、ネコまたはサルのような実験動物に対しても適している。動物
においては、各成分の濃度を調整する必要があり得る。例えば、イヌにおいては
、口腔は極めて高い湿度を有し、本発明の組成物に対して水吸収性賦形剤の添加
を必要とする。
【００２７】 （発明を実施するための最良の形態） 以下、例示のみを目的として、本発明を、好ましい実施態様の詳細な説明によ
りさらに開示する。 “本発明の製薬組成物の調製” MMP抑制物質のような生物学的活性剤は、粒状形または溶解して使用できる。
本発明の組成物は、溶解させたBASにおいて特に適している；しかしながら、粒
状形も本発明の組成物として容易に調製できる。 特定の生物学的活性剤による本発明に従うBASの自然菌相に対する作用は、実
施例4において記載するような当該技術において公知の方法を使用して、評価す
ることができる。 典型的には、BASは、同じ混合物または組成物中或いは同時ではあるが別々の
組成物または製剤中のいずれかで、製剤によって投与する。 本発明に従う組成物中でのBASの使用と他の方法との比較は、実施例4に記載す
る細菌学的方法を使用して、治療前後の菌相を評価することのような一般的方法
によって実施できる。
【００２８】 以下の実施例は、本発明の例示を目的として提示するものであり、本発明の範
囲を限定するものと解釈すべきでない。 実施例1（MMP抑制） MMP類に対するドキシサイクリンの抑制を検証するに当っては、電気泳動法(Zy
mography method)を使用した(Mackay et al., Cancer Res., 50(18), 5997-6001
, 1990)。ドキシサイクリンの濃度は、この方法を使用して、MMP-2およびMMP-9
のゼラチン分解活性を十分に抑制する必要があった。 細胞培養：HT-1080は、数種のマトリックス分解性酵素、とりわけMMP-2および
MMP-9を大量に分泌することが知られているヒト線維肉腫細胞系である(Kawamata
et al., International Journal of Oncology, 13, 699-704, 1998)。ドキシサ
イクリンのMMP抑制を、HT-1080から採取したMMP-2およびMMP-9において試験し、
完全な抑制がMMP-9においては50μM(24μg/mL)で、MMP-2においては100μM(48μ
g/mL)で達成されたことが分った。 図1から理解できるように、各ゲルを種々の濃度のドキシサイクリン溶液に暴
露させ、現像後、結果を目視測定した。
【００２９】 実施例2(調製) 本発明に従う組成物を下記の表に従って調製した：
【００３０】 生体付着剤およびゲル化剤を温水中に溶解し、1夜撹拌し、その間に、溶液は
冷却する；保存剤をプロピレングリコール中に溶解する。これらのゲル溶液を注
意深く撹拌しながら混合し、均質溶液が得られたときに、上記プロピレングリコ
ール溶液を加える。組成物のpHをNaOHによっておよそpH 7に調整する。活性成分
と一緒に酸化防止剤を上記の水に溶解して、正確な重量を得る必要がある。次い
で、得られたヒドロゲルを遠心処理して気泡を除去する。 得られたヒドロゲルは、好ましくは、気密性の(密閉した)耐光性容器内で保存
して、活性成分の酸化を誘発させ得る酸素および光から薬物を保護する。
【００３１】 実施例3（細菌活性） 文献および本発明に従う薬物療法の推奨治療投与量の各製剤を、それぞれ、5
mm直径の濾紙ディスクに塗布する。次に、これらのディスクを、(a)スタフィロ
コッカス アウレウス(Staphylococcus aureus)および(b)ストレプトコッカス ム
タンス(Streptococcus mutans)の各細菌培養物を新たに接種した寒天プレート上
に置いた。2日間のインキュベーション後、ディスクの周りの細菌増殖の抑制領
域を測定する。下記の薬物を試験した：(I) AtridoxR；(II) ドキシサイクリン
溶液(DPF/BNF) (25 mg/ml)；(III) ゲンチアン(Gentian)バイオレット0.5％；(I
V) HexadentR；(V) Kank-AR；(VI) 製剤A (実施例2に記載したような) 1.5 mg/g
ドキシサイクリン；(VII) 製剤A(実施例2)の対照ゲル；(VIII) PeriostatR；お
よびテトラサイクリン10μg市販ディスク。 上記の対照ゲルは、細菌に対して作用を示さない唯一の製剤であり、極めて僅
かな作用がKank-ARから見られた。HexadentRおよびゲンチアン バイオレット、0
.5％は、試験した物質におけるおよそ平均の抑制領域を示した。AtridoxR、Peri
ostatR、テトラサイクリンディスク、製剤A (実施例2に記載したような) 1.5 mg
/gドキシサイクリン、およびドキシサイクリン溶液(DPF/BNF) (25 mg/ml)は、細
菌増殖に対し顕著な作用を有する。製剤A 1.5 mg/gドキシサイクリンは、この濃
度で抑制を示したが、AtridoxおよびPeriostatよりも高くはなかった(表1)。抑
制は活性物質の本質が得られた場合に生ずることが予期でき、これは潰瘍芯部に
おけるポジティブな反応であり、実施例５において示すように、混合正常菌相に
あるときに細菌にはこの顕著な作用を示さず、潰瘍または他の病変基部からの拡
散ももたらさない。
【００３２】 表１スタフィロコッカス アウレウスおよびストレプトコッカス ムタンスに対す る商業的に入手し得る製剤の細菌活性(ディスクの直径は、5 mmであった)
【００３３】 実施例4（細菌活性） 口内細菌の増殖に対する本発明ゲルの活性を検証するために、2つの試験を実
施した；(i) ゲルの最低抑制濃度を決定するための標準チューブ希釈試験、およ
び(ii) ゲルを含浸させたディスクに対する混合培養における口内微生物の感受
性試験。 (i) 上記チューブ希釈試験における試験微生物は、スタフィロコッカス アウ
レウス、ストレプトコッカス サングイス(sanguis)およびストレプトコッカス
ムタンスであり、1 gの各ゲル製剤を、トッド・ヘウィット(Todd-Hewitt)培地中
で1連の5倍希釈法で希釈した。各チューブに25μlの試験微生物を接種した。MIC
を試験チューブ内で目視可能な増殖を抑制した最高希釈として記録した。チュー
ブから血液寒天プレートへの小分け培養を実施して最低殺菌濃度を測定した。ク
ロルヘキシジンを含有する製剤以外の製剤で、試験微生物に対し観察し得る抑制
作用を示すものはなかったが、クロルヘキシジンを含有する製剤は、試験菌株を
すべての濃度において抑制した。 (ii) 各製剤を含浸させたディスクを、健常ボランティアからワックスを噛ま
せ、1 mlの唾液を吐出させることによって採取した混合口内菌を新たに接種した
血液寒天プレート上に置いた。これらの寒天プレートのインキュベーションは、
ろうそくジャー内で48時間であった。インキュベーション後、各プレートを、混
合菌相またはその成分が製剤によって抑制されていることを示唆するディスク周
りの領域について検査した。クロルヘキシジンを含有する製剤を除いて、抑制は
観察されなかった。
【００３４】 実施例5（正常菌相に対する作用） 各サンプルは、下記の粘膜領域から採取した：(I)口内粘膜、(II)鼻粘膜、(II
I)目粘膜。試験は、実施例4で述べた(ii)に従って実施した。下記の商業的に入
手し得る各製剤を、(I)口内粘膜、(II)鼻粘膜、(III)目粘膜からの正常菌相に対
して試験した：AtridoxR、BonjelaR、DexocortR、ドキシサイクリン溶液(DPF/BN
F) (25 mg/ml)、ゲンチアン バイオレット0.5％、HexadentR、Kank-AR、Kenalog R 、ListerineR、製剤A (実施例2) 1.5 mg/gドキシサイクリン、製剤A(実施例2)
の対照ゲル、およびPeriostatR。口内菌相 ： BonjelaR、DexocortR、Kank-AR、KenalogR、対照ゲル(実施例2)およびListeri
neRは、何ら抑制作用を示さなかった。ドキシサイクリン溶液(DPF/BNF) (25 mg/
ml)およびAtridoxRはかなりの抑制作用を示したが、HexadentR、ゲンチアン バ
イオレット0.5％およびPeriostatRは他の製剤と比較して並みの抑制作用を有し
ていた(表2)。 製剤A (実施例2) 1.5 mg/gドキシサイクリンは、ストレプトコッカス類の幾つ
かの菌株の抑制であり得るディスク周りのかすかな円は別にし、抑制作用を示さ
なかった。(B1〜B5は、5人からの各サンプルを示す)。
【００３５】 表２口内菌相に対する作用 1)内円/外円
【００３６】 鼻内菌相： BonjelaR、DexocortRおよびKenalogRは何ら抑制作用を有してなかったが、Lis
terineRおよび対照ゲル(実施例2)は１つのサンプルにおいて軽微な抑制作用を有
していた。Kank-ARおよびHexadentRは、若干の抑制作用を有していた。AtridoxR 、ドキシサイクリン溶液 (DPF/BNF) (25 mg/ml)、PeriostatRおよびゲンチアン
バイオレット0.5％は、高抑制作用を有していた。 製剤A (実施例2) 1.5 mg/gドキシサイクリンは、他の各製剤のおよそ半分の抑
制作用を示した。
【００３７】 表３鼻内菌相に対する作用
【００３８】 目菌相： 自然菌相は、目粘膜からの各サンプルからは培養されたものはなかった。その
理由は、おそらく、目内に存在して目を細菌から保護する殺菌作用を有するリゾ
チームの作用である。
【００３９】 実施例6（生体付着性） 本発明の製剤の生体付着性を測定するに当っては、Stable Micro Systems社(
英国)からのTA.XT2 Texture Analyserを使用した。この装置は、組成物を膜から
引っ張るのに要する分離力を測定し算出する。 生体付着性の測定に使用した膜は、合成分子多孔質膜(Spectra/PorR Membrane
MWCO: 12-14,000)、ブタ口内粘膜および腸膜であった。 生体付着性は、組成物の単独各成分について、さらに種々の製剤について評価
されており、カルボポールが多くの他の化合物に比較し、単独で良好な生体付着
特性を有することが分っている(Nielsen et al., European Journal of Pharmac
eutical Science, 6, 231-239, 1998)。各組成物の生体付着特性としては、ピー
ク分離力と力時間曲線下の面積をTA.XT2 Texture Analyser (Stable Micro Syst
ems社、英国)によって測定し、次いで、付着仕事量を算出した。試験する各製剤
は、(I)製剤A (実施例2)および(II)製剤B (実施例2)である。 人工膜は、受入れ基体として使用した(Spectra/PorR Membrane MWCO: 12-14,0
00)。
【００４０】 塗布したゲル容量を一定に保つために、その容量を測定し、シリンジを使用し
てプローブに塗布した。 TA-XT2のセッティングは下記のとおりであった： プローブ引下げ速度： 0.1 mm/s 接触力： 0.2N 接触時間： 30 s プローブ引張り速度： 0.1 mm/s 引張り高さ： 10 mm 接触面積： 201 mm2
【００４１】 各試験を3回実施した。 ヒドロゲルを分離するのに要する力を伸びの関数として記録し、最高強度と力
/時間曲線下の面積の双方を得た。これらの結果を付着仕事量(mJ/cm2)に換算し
、その後、標準偏差(SD)を有する平均値として表した(表4)。キサンサンを含有
する製剤が、ピーク分離力は低かったものの、最高の付着仕事量(表1)を示した
；これは、その組成物の本質に基づいている。ポリアクリル酸を含有する製剤に
おいて見出された結合は、Nielsen (Nielsen et al., European Journal of Pha
rmaceutical Science, 6, 231-239, 1998)が、受入れ体膜としてブタの腸を使用
したプローブ末端でのポリマーフィルムとしてのカルボポール 934単独(0.037±
0.020)またはHPMC単独(0.036±0.013)において見出した結合よりも著しく高い。 人工膜を使用した結果は、ヒドロゲル付着性を測定するこの方法が信頼できる
結果を与えることを示唆している。
【００４２】 表４TA-XT2により得たデータから算出した付着仕事量
【００４３】 実施例7（薬物放出） 放出試験を、USP/NF XXIIIのディスク法の上のパドル内に記載されているディ
スクアッセンブリを使用し、100 mlに調整して実施した。レセプター相は、リン
酸塩緩衝液 pH 6.8であり、この系を37℃に維持した。各サンプルは、この系か
ら、次の各時間で採取した；0.5、1、5、10、15、30、45、60、120、180、240、
300分。各サンプルは、HPLC法を用いて分析した。 結果： 放出数値を表6に示し、放出プロフィルを図3に示す。
【００４４】 表６製剤Aの薬物放出試験の結果
【００４５】 実施例8（薬物拡散） 本発明に従う製剤Aを合成透析膜(Spectra/PorR Membrane MWCO: 12-14,000)に
塗布し、薬物拡散を、Franz設計に基づくセルを使用することによって評価した
。数枚の膜を、Franz設計に基づく垂直拡散セル中に取り付けた。レセプター媒
体は、等張リン酸塩緩衝液 pH 7.4からなっていた。レセプター溶液を37℃に維
持し、磁力捧で絶えず撹拌した。ゲルを膜に塗布し、各サンプルを4時間周期的
に吸引し、直ぐに新鮮緩衝液で再充填し、最終サンプルを24時間で採取した。各
サンプルを、HPLC法を使用して分析した。 結果： 拡散数値を表5に示し、拡散プロフィルを図2に示す。
【００４６】 表５合成膜による拡散分析の結果
【図面の簡単な説明】
【図１】 種々の濃度でのドキシサイクリンのMMP抑制活性を示す(実施例1)。
【図２】 合成膜を通しての時間に対する製剤Aからのドキシサイクリンの拡散プロフィ
ル(％)を示す(実施例8)。
【図３】 時間に対する製剤Aからのドキシサイクリンの放出プロフィル(％)を示す(実施
例7)。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 9/12 Ａ６１Ｋ 9/12 ４Ｃ２０６ 9/127 9/127 9/48 9/48 9/70 9/70 ４０１ ４０１ 31/00 31/00 31/085 31/085 31/135 31/135 31/14 31/14 31/167 31/167 31/235 31/235 31/245 31/245 31/327 31/327 31/352 31/352 31/4418 31/4418 31/4704 31/4704 31/5375 31/5375 31/60 31/60 31/65 31/65 33/22 33/22 33/30 33/30 35/60 35/60 １０１ １０１ 35/72 35/72 35/78 35/78 Ｌ 47/32 47/32 47/34 47/34 47/36 47/36 47/38 47/38 47/42 47/42 47/46 47/46 Ａ６１Ｐ 1/00 Ａ６１Ｐ 1/00 1/02 1/02 1/04 1/04 11/00 11/00 15/00 15/00 15/02 15/02 27/16 27/16 29/00 29/00 43/00 １７１ 43/00 １７１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 クリストムンドスドッティル ソルディス アイスランド アイエス−107 セルトヤ ルナルネ ホロルフスカラヴォル 12 (72)発明者 ギズラルソン スヴェインブヨルン アイスランド アイエス−105 レイクヤ ヴィーク カプラスクヨルスヴェグ 37 Ｆターム(参考） 4C076 AA01 AA06 AA09 AA11 AA19 AA22 AA24 AA58 AA72 BB21 BB22 BB24 BB25 BB26 BB27 BB29 BB30 BB31 CC01 CC17 CC18 CC19 CC29 EE06 EE09 EE10 EE11 EE16 EE30 EE32 EE36 EE37 EE42 EE58 FF01 FF11 FF31 FF68 4C084 AA02 AA03 AA17 BA44 CA59 MA02 MA05 MA13 MA16 MA21 MA22 MA23 MA24 MA28 MA31 MA32 MA37 MA56 MA57 MA58 MA59 MA60 MA63 NA10 NA12 NA14 ZA332 ZA342 ZA672 ZA812 ZA892 ZB112 ZC612 4C086 AA01 AA02 BA08 BC21 BC29 BC73 DA29 HA05 MA02 MA03 MA04 MA05 MA10 MA13 MA16 MA21 MA22 MA23 MA24 MA28 MA31 MA32 MA37 MA56 MA57 MA58 MA60 MA63 NA10 NA12 NA14 ZA33 ZA34 ZA67 ZA81 ZA89 ZB11 4C087 AA01 AA02 BB29 BB30 BB52 BB63 MA02 MA05 MA13 MA16 MA21 MA22 MA23 MA24 MA28 MA31 MA32 MA56 MA57 MA58 MA60 MA63 NA10 NA12 ZA33 ZA34 ZA67 ZA81 ZA89 ZB11 ZC61 4C088 AB46 AC01 BA08 CA03 MA02 MA13 MA16 MA22 MA23 MA24 MA31 MA32 MA37 MA56 MA57 MA58 MA63 NA10 NA12 NA14 ZA33 ZA34 ZA67 ZA81 ZA89 ZB11 ZC61 4C206 AA01 AA02 CA28 DA19 DB17 DB58 FA37 FA41 GA31 KA06 MA02 MA03 MA04 MA05 MA36 MA41 MA42 MA48 MA79 NA10 NA14 ZA33 ZA34 ZA89 ZC61

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 (i) 生体付着性物質； (ii) MMP抑制活性を有する生物学的活性物質；および、 (iii) 任意成分としての生理学上許容し得るビヒクル； を含み、上記生体付着性物質および任意成分としての生理学上許容し得るビヒク
    ルは、治療量の上記生物学的活性物質を粘膜上皮中にその正常菌相に影響を与え
    ることなく放出するように選択することを特徴とする粘膜上皮潰瘍および/また
    は糜爛治療用の生体付着性製薬組成物。
  2. 【請求項２】 上記生物学的活性物質を、少なくとも10分以内で約10％の放
    出を含む放出プロフィルで放出させる請求の範囲第1項記載の組成物。
  3. 【請求項３】 上記生物学的活性物質を少なくとも30分以内で約20％の放出
    を含む放出プロフィルで放出させる請求の範囲第1項または第2項記載の組成物。
  4. 【請求項４】 上記生物学的活性物質の濃度が、上記組成物の0.05〜0.5％
    、好ましくは0.1〜0.5％、最も好ましくは0.1〜0.3％(質量/質量)の範囲である
    請求の範囲第1項〜第3項のいずれか1項記載の組成物。
  5. 【請求項５】 上記生体付着性物質の濃度が、上記組成物の0.05〜10％、好
    ましくは0.1〜8％、最も好ましくは0.1〜5％(質量/質量)の範囲である請求の範
    囲第1項〜第4項のいずれか1項記載の組成物。
  6. 【請求項６】 ヒドロゲル、ゲル、フィルム、クリーム、軟膏、ローション
    、リニメント剤、リポソーム、溶液、懸濁液、発泡剤、スティック、スプレー、
    ペースト、パッチ、プラスター、座薬またはゼラチンカプセルの形である請求の
    範囲第1項〜第5項のいずれか1項記載の組成物。
  7. 【請求項７】 粘膜に対して生体付着性を有するヒドロゲルまたはゲルの形
    である請求の範囲第6項記載の組成物。
  8. 【請求項８】 下記からなる群から選ばれた1種以上の生体付着性物質成分
    をさらに含む請求の範囲第1項〜第7項のいずれか1項記載の組成物： ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロ
    キシエチルセルロース、カルボキシメチルセルロースおよびこれらの塩類のよう
    な多糖類；ポリアクリル酸類、ポリメタクリレート類、ポリ(ヒドロキシエチル
    メタクリレート)、ポリ(メトキシエチルメタクリレート)、ポリ(メトキシエトキ
    シエチルメタクリレート)のようなアクリルポリマー類；ゼラチンのようなたん
    ぱく質類；ポリビニルアルコール類のような高分子量ポリヒドロキシ化合物類；
    とりわけ約20,000〜約4,000,000の平均分子量を有して必要に応じ架橋させたポ
    リエチレングリコール類、グリコフロラムのような親水性または疎水性基で必要
    に応じて架橋させたプロピレングリコールのような高分子量ポリアルキレングリ
    コール類；とりわけ10，000〜約700,000の範囲の平均分子量を有するポリビニル
    ピロリドン類；キトサン類、ペクチン類、キサンサンガム類、カラゲナン類、イ
    ナゴマメガム類、アカシアガム類およびアルギン酸塩類。
  9. 【請求項９】 上記生体付着性物質が、カルボポール934、カルボポール940
    、カルボポール941、カルボポール971、カルボポール974、カルボポール980、カ
    ルボポール981、カルボポール1342、カルボポール1382；カルボキシメチルセル
    ロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、およびこれらの混合物；キサン
    サンガム類、ポリカルボフィル、およびこれらの混合物のような生体付着性成分
    /水ゲル化剤類からなる群から選ばれる1種以上の生体付着性成分を含む請求の範
    囲第1項〜第8項のいずれか1項記載の組成物。
  10. 【請求項１０】 上記生物学的活性物質が溶解形である請求の範囲第1項〜
    第9項のいずれか1項記載の組成物。
  11. 【請求項１１】 上記生物学的活性物質が粒状形である請求の範囲第1項〜
    第10項のいずれか1項記載の組成物。
  12. 【請求項１２】 上記生物学的活性物質が、テトラサイクリン、ドキシサク
    リン、ミノサイクリンまたはオキシテトラサイクリンのようなテトラサイクリン
    類またはその誘導体からなる群から選ばれ、抗微生物濃度よりも低い濃度にある
    請求の範囲第1項〜第11項のいずれか1項記載の組成物。
  13. 【請求項１３】 1種以上の追加の活性成分をさらに含む請求の範囲第1項〜
    第12項のいずれか1項記載の組成物。
  14. 【請求項１４】 上記1種以上の追加活性成分が、ベンゾカイン、プラモキ
    シン、ジブカイン、ジクロニン、リドカイン、メピラカイン、プリロカインおよ
    びテトラカインのような麻酔薬；カラマイン、酸化亜鉛、タンニン酸、マンサク
    水、硫酸亜鉛のような収斂剤；ベンズアルコニウムクロライド、カルバミドパー
    オキサイド、タンニン酸、サリチル酸、トリクロサン、ベンゾイルパーオキサイ
    ドおよびホウ酸のような創傷クレンジング剤；魚油、サメ肝臓油、ひまし油、サ
    クラルフェートおよび肝臓酵母細胞誘導体のような創傷治癒剤；ジフェンヒドラ
    ミン、プロメタジン、クロモリン、シプロヘプタジンおよびアザタジンのような
    抗ヒスタミン剤からなる群から選ばれる請求の範囲第13項記載の組成物。
  15. 【請求項１５】 1種以上の追加成分をさらに含む請求の範囲第1項〜第14項
    のいずれか1項記載の組成物。
  16. 【請求項１６】 上記1種以上の追加成分が、界面活性剤類、水分吸収性ポ
    リマー類、酵素分解を抑制する物質類、アルコール類のような有機溶媒類、油類
    、pH調整剤、可溶化剤、安定剤、HLB調整剤、粘度調整剤、保存剤、浸透圧調整
    剤、推進剤、空気置換剤、水、およびこれらの混合物からなる群から選ばれる請
    求の範囲第15項記載の組成物。
  17. 【請求項１７】 ヒトの粘膜上皮潰瘍および/または糜爛治療用の薬剤製造
    における請求の範囲第1項〜第16項記載の組成物の使用。
  18. 【請求項１８】 投与が粘膜表面に対してである請求の範囲第17項記載の使
    用。
  19. 【請求項１９】 上記粘膜表面が炎症性、潰瘍性または表面糜爛性の粘膜部
    分を含み、上記潰瘍性および表面糜爛性粘膜が粘膜の表面上皮層に全体的または
    部分的に延びているがその下の固有層中にはほんの僅かしか延びていない請求の
    範囲第18項記載の使用。
  20. 【請求項２０】 粘膜表面が、鼻、肺、口、目、耳、胃腸管、生殖管、膣お
    よび直腸の粘膜表面からなる群から選ばれる請求の範囲第17項〜第19項のいずれ
    か1項記載の使用。
  21. 【請求項２１】 哺乳動物に、有効量の請求の範囲第1項〜第16項のいずれ
    か1項記載の組成物を投与することを特徴とする哺乳動物の粘膜上皮潰瘍および/
    または糜爛の治療方法。
  22. 【請求項２２】 哺乳動物に、有効量の請求の範囲第1項〜第16項のいずれ
    か1項記載の組成物を投与することを特徴とする粘膜上皮潰瘍および/または糜爛
    治療のための哺乳動物の粘膜への生物学的活性物質の伝達方法。
  23. 【請求項２３】 哺乳動物が、ウマ、ウシ、ネコ、イヌ、ハムスター、モル
    モットまたはペットとしてまたは繁殖用に用いる他の動物である請求の範囲第22
    項記載の方法。
  24. 【請求項２４】 上記生物学的活性物質を、粘膜表面に存在する正常菌相に
    影響を与えない投与量で投与する請求の範囲第21項〜第23項のいずれか1項記載
    の方法。
  25. 【請求項２５】 上記生物学的活性物質を、口、鼻、目、直腸または膣粘膜
    に、口、鼻および目の粘膜においては2 mlを越えない容量、好ましくは0.01〜0.
    5 mlで、直腸または膣粘膜においては30 mlを越えない容量で投与する請求の範
    囲第21項〜第24項のいずれか1項記載の方法。
  26. 【請求項２６】 上記製剤を、脾臓摘出対象者、癌罹患対象者、抗がん薬使
    用中の対象者、抗生剤を使用中の対象者、抗炎症薬を使用中の対象者、甲状腺機
    能亢進症および低下症を有する対象者、下痢のような吸収不全を伴う問題を有す
    る対象者に投与する請求の範囲第21項〜第25項のいずれか1項記載の方法。
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