JP2619257B2 - 歯周病予防治療口腔用製剤 - Google Patents
歯周病予防治療口腔用製剤Info
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Description
【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、歯周病治療剤に関し、さらに詳しくは、合
成抗菌剤オフロキサシンを有効成分とする歯周病予防治
療口腔用製剤に関する。
成抗菌剤オフロキサシンを有効成分とする歯周病予防治
療口腔用製剤に関する。
歯周病は、う蝕と並んで歯科領域における二大疾患の
ひとつで、成人の歯牙喪失の大きな部分を占めている。
歯周病は歯肉などの歯周組織に発症した炎症性疾患の総
称であり、病状の進行度や患者の年齢等に応じて現れる
さまざまな病型を含むが、一般的には炎症が歯肉部分に
限局した比較的軽度の歯肉炎（Gingivitis）と歯槽骨ま
で炎症が達している歯周炎（Periodontitis）に分けら
れる。さらに歯周炎は、壮年者に幅広くみられる成人性
歯周炎と、思春期や成人前の若年者に多く歯周組織破壊
の進行が速い若年性歯周炎に分けられる。
ひとつで、成人の歯牙喪失の大きな部分を占めている。
歯周病は歯肉などの歯周組織に発症した炎症性疾患の総
称であり、病状の進行度や患者の年齢等に応じて現れる
さまざまな病型を含むが、一般的には炎症が歯肉部分に
限局した比較的軽度の歯肉炎（Gingivitis）と歯槽骨ま
で炎症が達している歯周炎（Periodontitis）に分けら
れる。さらに歯周炎は、壮年者に幅広くみられる成人性
歯周炎と、思春期や成人前の若年者に多く歯周組織破壊
の進行が速い若年性歯周炎に分けられる。
歯周病は、かつては歯牙に沈着した歯石やプラーク
（歯垢）の非特異的な刺激によって発症すると考えられ
ていた。しかし近年、病因に関する細菌学的および免疫
化学的研究が精力的に行なわれた結果、プラーク中に存
在する200種を越す細菌の中でも、限られた特定の細菌
が大きく関与することも明らかとなってきた。
（歯垢）の非特異的な刺激によって発症すると考えられ
ていた。しかし近年、病因に関する細菌学的および免疫
化学的研究が精力的に行なわれた結果、プラーク中に存
在する200種を越す細菌の中でも、限られた特定の細菌
が大きく関与することも明らかとなってきた。
従来、歯周病の治療にはプラーク除去、特に歯肉縁下
の歯周ポケット内のプラークや歯石の機械的な除去を目
的としたスケーリング、炎症組織や歯周ポケットの除去
を目的とした歯肉切断手術、また歯根面を機械的に研磨
して歯肉の歯根への再付着を促進することを目的とした
ルートプレーニングなどが行なわれ、ある程度効果を挙
げてきている。しかしながら、循環器などに内科的な疾
患を併発し、外科的な手術ができない患者も多い。ま
た、薬物療法としては殺菌剤や抗菌症剤を配合した歯磨
剤、歯肉マッサージ用のパスタ剤などが用いられている
が、これらはいずれも歯周病の有効な治療剤とは言い難
い。従って、ある程度効果を挙げている機械的、外科的
療法と組み合わせて、歯周病の病原細菌を、より効果的
に除くことのできる、有効性の高い歯周病治療剤の開発
が強く望まれている。
の歯周ポケット内のプラークや歯石の機械的な除去を目
的としたスケーリング、炎症組織や歯周ポケットの除去
を目的とした歯肉切断手術、また歯根面を機械的に研磨
して歯肉の歯根への再付着を促進することを目的とした
ルートプレーニングなどが行なわれ、ある程度効果を挙
げてきている。しかしながら、循環器などに内科的な疾
患を併発し、外科的な手術ができない患者も多い。ま
た、薬物療法としては殺菌剤や抗菌症剤を配合した歯磨
剤、歯肉マッサージ用のパスタ剤などが用いられている
が、これらはいずれも歯周病の有効な治療剤とは言い難
い。従って、ある程度効果を挙げている機械的、外科的
療法と組み合わせて、歯周病の病原細菌を、より効果的
に除くことのできる、有効性の高い歯周病治療剤の開発
が強く望まれている。
前述のように歯周病は、特定の細菌が関与する。従っ
て、病原細菌に抗菌力を示す抗生物質などの抗菌剤を、
効果を発揮すべき適切な部位に、有効な濃度を維持でき
る形で投与すれば、歯周病に有効である。しかしなが
ら、今日まで歯周病を化学療法で治療する試みは、下記
の理由からあまり行なわれていなかった。
て、病原細菌に抗菌力を示す抗生物質などの抗菌剤を、
効果を発揮すべき適切な部位に、有効な濃度を維持でき
る形で投与すれば、歯周病に有効である。しかしなが
ら、今日まで歯周病を化学療法で治療する試みは、下記
の理由からあまり行なわれていなかった。
（ｉ） 病原菌がはっきり特定されていなかった。
（ii） 歯周病は通常慢性の炎症の病態をとるので長期
に渡る治療が必要である。従って、化学療法剤を治療の
目的で長期間投与することは、薬物自体の副作用、口腔
内や腸内などの正常な細菌叢の撹乱による日和見感染な
どの恐れがある。
に渡る治療が必要である。従って、化学療法剤を治療の
目的で長期間投与することは、薬物自体の副作用、口腔
内や腸内などの正常な細菌叢の撹乱による日和見感染な
どの恐れがある。
（iii） 適切な投与方法がなかった。歯周病の病因と
なる細菌は、歯周ポケットと呼ばれる歯と歯肉のすきま
に存在する。歯周ポケットは解剖学的には生体外である
ので内服や注射で与えた化学療法剤は到達しにくい。ま
た歯磨剤、洗口剤や歯肉マッサージ剤として与えたとし
ても歯周ポケットには到達しにくく、また唾液の洗浄作
用により薬物がすぐに消失し、有効な局所濃度を維持し
ない。
なる細菌は、歯周ポケットと呼ばれる歯と歯肉のすきま
に存在する。歯周ポケットは解剖学的には生体外である
ので内服や注射で与えた化学療法剤は到達しにくい。ま
た歯磨剤、洗口剤や歯肉マッサージ剤として与えたとし
ても歯周ポケットには到達しにくく、また唾液の洗浄作
用により薬物がすぐに消失し、有効な局所濃度を維持し
ない。
本発明者らは上記のような歯周病の化学療法の問題点
を解決すべく研究を重ねた結果、ピリドンカルボン酸系
合成抗菌剤であるオフロキサシンが歯周病病原菌として
注目されている数種の細菌のいずれに対しても強い抗菌
性を示し、これを適当な賦形剤とともに製剤化し、歯周
ポケットに局所投与したときに歯周病の治療効果が高い
ことを見いだし、本発明を完成するに至った。
を解決すべく研究を重ねた結果、ピリドンカルボン酸系
合成抗菌剤であるオフロキサシンが歯周病病原菌として
注目されている数種の細菌のいずれに対しても強い抗菌
性を示し、これを適当な賦形剤とともに製剤化し、歯周
ポケットに局所投与したときに歯周病の治療効果が高い
ことを見いだし、本発明を完成するに至った。
本発明の歯周病口腔用製剤を製するには、オフロキサ
シン又はその塩を主成分として使用し、これに口腔用製
剤用として繁用される賦形剤または補助剤を添加し、適
当な剤型とすればよい。オフロキサシンの塩としては、
塩酸、硫酸等の無機酸、有機酸との酸付加塩及びナトリ
ウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアル
カリ土類金属との塩を例示することができる。上記製剤
型の代表例としては、口腔用ゲル製剤、口腔用粘膜付着
性軟膏、歯周ポケット挿入剤、歯肉付着テープ製剤等が
挙げられる。
シン又はその塩を主成分として使用し、これに口腔用製
剤用として繁用される賦形剤または補助剤を添加し、適
当な剤型とすればよい。オフロキサシンの塩としては、
塩酸、硫酸等の無機酸、有機酸との酸付加塩及びナトリ
ウム、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアル
カリ土類金属との塩を例示することができる。上記製剤
型の代表例としては、口腔用ゲル製剤、口腔用粘膜付着
性軟膏、歯周ポケット挿入剤、歯肉付着テープ製剤等が
挙げられる。
前記賦形剤または補助剤として好適に使用されるもの
としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、流動パラフ
ィン、白色ワセリン、プラスチベース、オイドラジット
Ｌ、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリ
コールエステル、プルラン、トラガント、キサンタンガ
ム、キトサン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアル
コール、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、メタア
クリル酸エチル、ジメチルアミノアセテート、酢酸セル
ロース、コラーゲンおよびアテロコラーゲンなどが好適
に使用される。
としては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチ
ルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウ
ム、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、流動パラフ
ィン、白色ワセリン、プラスチベース、オイドラジット
Ｌ、アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリ
コールエステル、プルラン、トラガント、キサンタンガ
ム、キトサン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアル
コール、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、メタア
クリル酸エチル、ジメチルアミノアセテート、酢酸セル
ロース、コラーゲンおよびアテロコラーゲンなどが好適
に使用される。
これら物質の使用は、単独又は複数個に組合わせて使
用でき、それらの種類は剤形に応じて適宜選択すればよ
く、その代表例として下記実施例を示す。
用でき、それらの種類は剤形に応じて適宜選択すればよ
く、その代表例として下記実施例を示す。
本発明の製剤を治療目的で投与する方法としてはゲル
製剤及び軟骨製造の場合は歯肉に塗布すればよく、テー
プ製剤の場合には、歯肉に付着させればよく、又ポケッ
ト挿入剤の場合には歯周ポケットに挿入すればよい。
製剤及び軟骨製造の場合は歯肉に塗布すればよく、テー
プ製剤の場合には、歯肉に付着させればよく、又ポケッ
ト挿入剤の場合には歯周ポケットに挿入すればよい。
投与量としては、歯周病の広がり度合により異なる
が、通常オフロキサシンとして0.01重量％以上を含有す
る製剤の適量を、通常１日１回以上局所に塗布、付着又
は挿入すればよく、経口投与の数千分の一ないし数十分
の一で有効である。
が、通常オフロキサシンとして0.01重量％以上を含有す
る製剤の適量を、通常１日１回以上局所に塗布、付着又
は挿入すればよく、経口投与の数千分の一ないし数十分
の一で有効である。
なお、オフロキサシンは優れた経口合成抗菌剤として
既に使用されている薬剤であり、安全性も高い物質であ
り、その急性毒性（経口投与時のLD50）はマウス5,450m
g/kg、イヌ200mg/kg以上、サル500〜1,000mg/kgであ
る。
既に使用されている薬剤であり、安全性も高い物質であ
り、その急性毒性（経口投与時のLD50）はマウス5,450m
g/kg、イヌ200mg/kg以上、サル500〜1,000mg/kgであ
る。
本発明は歯周病の治療に再し、投与量も少なく、細菌
叢の撹乱などの恐れも少ない優れた効果を呈する口腔用
製剤を提供しえたものである。
叢の撹乱などの恐れも少ない優れた効果を呈する口腔用
製剤を提供しえたものである。
次に実施例により本発明を説明するが、本発明はこれ
に限定されるものではない。
に限定されるものではない。
実施例１ 口腔用ゲル製剤 高分子量ヒドロキシプロピルセルロース50gに水を945
g加えてゲル化した後、オフロキサシン5gを加え、均一
に混合し口腔用ゲル製剤を調製した。
g加えてゲル化した後、オフロキサシン5gを加え、均一
に混合し口腔用ゲル製剤を調製した。
実施例２ 口腔用粘膜付着性軟膏 オフロキサシン30gに流動パラフィン313gを少量ずつ
加えながら混和した後、白色ワセリン115gおよびプラス
チベース229gを加えて練り合わせ、さらにカルボキシメ
チルセルロースナトリウム313gを加えて、よく練り合わ
せて全質均等とした。
加えながら混和した後、白色ワセリン115gおよびプラス
チベース229gを加えて練り合わせ、さらにカルボキシメ
チルセルロースナトリウム313gを加えて、よく練り合わ
せて全質均等とした。
実施例３ 歯周ポケット挿入剤 オイドラジットL30D−55（30％分散液）を250g、オフ
ロキサシン5gおよびツイーン80を20g加えて混合し、キ
ャスティング法により溶媒を乾燥させて厚みが300μｍ
のフィルムを製し、カットして巾1mm、長さ10mmの歯周
ポケット挿入剤を調製した。
ロキサシン5gおよびツイーン80を20g加えて混合し、キ
ャスティング法により溶媒を乾燥させて厚みが300μｍ
のフィルムを製し、カットして巾1mm、長さ10mmの歯周
ポケット挿入剤を調製した。
実施例４ 歯肉付着テープ製剤 低分子量ヒドロキシプロピルセルロース85gを水100ml
に溶解してゲル化させたものに、オフロキサシン5gおよ
びポリエチレングリコール400を10g加えて混合し、キャ
スティング法により厚み300μｍのフィルムを調製し、
それをカットして巾10mm、長さ100mmの歯肉付着テープ
製剤を調製した。
に溶解してゲル化させたものに、オフロキサシン5gおよ
びポリエチレングリコール400を10g加えて混合し、キャ
スティング法により厚み300μｍのフィルムを調製し、
それをカットして巾10mm、長さ100mmの歯肉付着テープ
製剤を調製した。
試験例１ 実験歯周病に対するオフロキサシンゲル製剤
の効果 アクチノマイセス・ビスコーサス（Actinomyces visc
osus、以下、A.ビスコーサスと略記）を感染させること
によって誘発したハムスター実験歯周病に対するオフロ
キサシンを含有した口腔用ゲル製剤の有効性を検討し
た。
の効果 アクチノマイセス・ビスコーサス（Actinomyces visc
osus、以下、A.ビスコーサスと略記）を感染させること
によって誘発したハムスター実験歯周病に対するオフロ
キサシンを含有した口腔用ゲル製剤の有効性を検討し
た。
３週齢の雄性ゴールデン・シリアン・ハムスター18匹
を、固形の市販飼料CE−２（日本クレア）で２週間飼育
した。感染させた菌の定着を容易にするために、感染前
の３日間ペニシリンＧ（4000単位/ml）の飲料水に加え
て飼育し、常在細菌叢を抑制した後、治療群、感染群、
非感染群の３群（各６匹）に無作為に分けた。歯周病の
誘発は治療群および感染群のハムスター口腔内に、A.ビ
スコーサスATCC15987株の２日培養菌懇濁液（菌数:2.5
×108個/ml）を0.25mlずつ５日間感染させることによっ
て行なった。菌接種開始日より、各群の動物にはDiet20
50を与えて飼育した。なお、Diet2050は、28％蔗糖、28
％コーン・スターチ、28％脱脂粉乳、６％小麦粉、４％
ビール酵母、３％アルファルファ粉末、１％肝臓末、２
％食塩からなる粉末状の歯周病誘発飼料である。感染２
週目より治療群には実施例１に記載した口腔用ゲル製剤
を0.1ml/匹の量で毎日歯肉に塗布した。
を、固形の市販飼料CE−２（日本クレア）で２週間飼育
した。感染させた菌の定着を容易にするために、感染前
の３日間ペニシリンＧ（4000単位/ml）の飲料水に加え
て飼育し、常在細菌叢を抑制した後、治療群、感染群、
非感染群の３群（各６匹）に無作為に分けた。歯周病の
誘発は治療群および感染群のハムスター口腔内に、A.ビ
スコーサスATCC15987株の２日培養菌懇濁液（菌数:2.5
×108個/ml）を0.25mlずつ５日間感染させることによっ
て行なった。菌接種開始日より、各群の動物にはDiet20
50を与えて飼育した。なお、Diet2050は、28％蔗糖、28
％コーン・スターチ、28％脱脂粉乳、６％小麦粉、４％
ビール酵母、３％アルファルファ粉末、１％肝臓末、２
％食塩からなる粉末状の歯周病誘発飼料である。感染２
週目より治療群には実施例１に記載した口腔用ゲル製剤
を0.1ml/匹の量で毎日歯肉に塗布した。
感染11週後、麻酔下に全動物の唾液潜血を尿用潜血試
験紙（ヘマスティックスIII、マイルス三共）により比
色表に従って０〜４の５段階に判定した。歯肉炎指数
は、Rosenbergの基準（J.Periodontol,37:208,1966）に
より肉眼的に０〜３の４段階に評価した。次に全動物を
断頭し、各動物の上顎第一臼歯よりプラークをできるだ
け掻き取り、直ちに嫌気性リンゲン液に入れ、嫌気性グ
ローブボックス中で10倍希釈系列を作成して総菌数はGA
M寒天培地（日水製薬）で、A.ビスコーサスはジョーダ
ンの培地（J.Clin.Microbiol,15:253,1982）により、バ
クテロイデスはCDC嫌気性菌用KV羊血液寒天培地（BBL
社）によって菌数を計測した。プラーク指数は歯牙を色
素（レッド・コート、パトラー社）で染色後Regolatiと
Hotzの方法（Helv,Odonto.Acta,16:13,1972）によって
測定した。プラーク指数測定後、顎骨を摘出し、左顎は
軟組織を除いて骨標本とした後、実体顕微鏡にて舌側よ
り臼歯部の写真を撮影した。写真上で歯槽骨頂からセメ
ント・エナメル接合部までの距離を測定し、その合計を
歯槽骨吸収量として個体ごとに求めた。一方右顎はホル
マリン固定、脱水、脱灰、パラフィン包埋の後、切片を
作成し、ヘマトキシリン・エオジン染色して、顕微鏡下
に組織学的な観察を行なった。
験紙（ヘマスティックスIII、マイルス三共）により比
色表に従って０〜４の５段階に判定した。歯肉炎指数
は、Rosenbergの基準（J.Periodontol,37:208,1966）に
より肉眼的に０〜３の４段階に評価した。次に全動物を
断頭し、各動物の上顎第一臼歯よりプラークをできるだ
け掻き取り、直ちに嫌気性リンゲン液に入れ、嫌気性グ
ローブボックス中で10倍希釈系列を作成して総菌数はGA
M寒天培地（日水製薬）で、A.ビスコーサスはジョーダ
ンの培地（J.Clin.Microbiol,15:253,1982）により、バ
クテロイデスはCDC嫌気性菌用KV羊血液寒天培地（BBL
社）によって菌数を計測した。プラーク指数は歯牙を色
素（レッド・コート、パトラー社）で染色後Regolatiと
Hotzの方法（Helv,Odonto.Acta,16:13,1972）によって
測定した。プラーク指数測定後、顎骨を摘出し、左顎は
軟組織を除いて骨標本とした後、実体顕微鏡にて舌側よ
り臼歯部の写真を撮影した。写真上で歯槽骨頂からセメ
ント・エナメル接合部までの距離を測定し、その合計を
歯槽骨吸収量として個体ごとに求めた。一方右顎はホル
マリン固定、脱水、脱灰、パラフィン包埋の後、切片を
作成し、ヘマトキシリン・エオジン染色して、顕微鏡下
に組織学的な観察を行なった。
表１に示す通り治療群は、歯肉よりの出血を現す唾液
潜血、歯肉の炎症度を現す歯肉炎指数、プラークの付着
度を現すプラーク指数、また歯周病の最もおおきな特徴
である歯槽骨の吸収においても、感染群に比較して軽度
で、歯周組織は非感染群と同程度の状態を維持してい
た。
潜血、歯肉の炎症度を現す歯肉炎指数、プラークの付着
度を現すプラーク指数、また歯周病の最もおおきな特徴
である歯槽骨の吸収においても、感染群に比較して軽度
で、歯周組織は非感染群と同程度の状態を維持してい
た。
また、表２に各群のプラーク中の菌数を示す。治療群
の総菌数は感染群のそれより若干低い程度であったが、
感染されたA.ビスコーサス数、歯周病原性の高いバクテ
ロイデス数では著しく低かった。
の総菌数は感染群のそれより若干低い程度であったが、
感染されたA.ビスコーサス数、歯周病原性の高いバクテ
ロイデス数では著しく低かった。
表には示していないが、組織学的な観察からも感染群
では著しいプラークの蓄積と多形核白血球の遊送が観察
され、歯周病の病態が形成されていたのに対し、治療群
ではそれらは軽度で、非感染群とほぼ同程度の状態であ
った。
では著しいプラークの蓄積と多形核白血球の遊送が観察
され、歯周病の病態が形成されていたのに対し、治療群
ではそれらは軽度で、非感染群とほぼ同程度の状態であ
った。
これらの結果よりオフロキサシンゲルの局所投与が歯
周病に対し、有効であることが認められた。
周病に対し、有効であることが認められた。
試験例２ 経口投与と局所投与におけるオフロキサシン
の口腔内濃度の比較 オフロキサシンを含有する歯周ポケット挿入剤をボラ
ンティアの歯周ポケットに局所投与したときの歯周ポケ
ット内オフロキサシンの濃度を測定し、オフロキサシン
を経口投与したときの唾液中の濃度と比較した。即ち、
実施例３で調製した歯周ポケット挿入剤（厚さ0.3mm、
巾1mm）をさらに長さ4mmにカットしたもの（0.06mgのオ
フロキサシンを含有）をボランティアの歯周ポケット
（ポケット深さ5mm）に挿入した。任意の時間後、歯周
ポケットに巾1mmに切った濾紙を挿入して歯肉ポケット
浸出液を採取した。浸出液中のオフロキサシン量は大腸
菌（E.coli K12株）を用いた寒天平板拡散法により阻止
円の径から求めた。浸出液の採取液量は予め作成してお
いた液量と濾紙の濡れ面積の検量線から求め、オフロキ
サシン濃度を算出した。またオフロキサシンの経口投与
時の唾液中濃度推移は森鼻からの報告（Chemotherapy,3
2:S1,1070,1984）より引用した。
の口腔内濃度の比較 オフロキサシンを含有する歯周ポケット挿入剤をボラ
ンティアの歯周ポケットに局所投与したときの歯周ポケ
ット内オフロキサシンの濃度を測定し、オフロキサシン
を経口投与したときの唾液中の濃度と比較した。即ち、
実施例３で調製した歯周ポケット挿入剤（厚さ0.3mm、
巾1mm）をさらに長さ4mmにカットしたもの（0.06mgのオ
フロキサシンを含有）をボランティアの歯周ポケット
（ポケット深さ5mm）に挿入した。任意の時間後、歯周
ポケットに巾1mmに切った濾紙を挿入して歯肉ポケット
浸出液を採取した。浸出液中のオフロキサシン量は大腸
菌（E.coli K12株）を用いた寒天平板拡散法により阻止
円の径から求めた。浸出液の採取液量は予め作成してお
いた液量と濾紙の濡れ面積の検量線から求め、オフロキ
サシン濃度を算出した。またオフロキサシンの経口投与
時の唾液中濃度推移は森鼻からの報告（Chemotherapy,3
2:S1,1070,1984）より引用した。
結果は表３に示したように、オフロキサシンの200mg
経口投与で唾液中の最高濃度は1.8μg/ml（３時間後）
であったのに対し、歯周ポケット挿入剤として局所投与
（オフロキサシン量0.06mg）することによって、５時間
以上70μg/ml以上の歯周ポケット内濃度を維持し、24時
間後も16.6μg/mlの濃度を保っていた。即ち、オフロキ
サシンを挿入剤として歯周ポケット内に局所投与した場
合、経口投与の1/3000以下の投与量で経口投与を上回る
局所の薬物濃度維持が可能であった。またこのような歯
周ポケット挿入剤は高分子の賦形剤の組成を変えること
によりさらに長時間の濃度の接続も可能である。
経口投与で唾液中の最高濃度は1.8μg/ml（３時間後）
であったのに対し、歯周ポケット挿入剤として局所投与
（オフロキサシン量0.06mg）することによって、５時間
以上70μg/ml以上の歯周ポケット内濃度を維持し、24時
間後も16.6μg/mlの濃度を保っていた。即ち、オフロキ
サシンを挿入剤として歯周ポケット内に局所投与した場
合、経口投与の1/3000以下の投与量で経口投与を上回る
局所の薬物濃度維持が可能であった。またこのような歯
周ポケット挿入剤は高分子の賦形剤の組成を変えること
によりさらに長時間の濃度の接続も可能である。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 亀田 欣也 東京都中央区日本橋３丁目14番10号 第 一製薬株式会社内 (56)参考文献 特開 昭60−130510（ＪＰ，Ａ) 歯科薬物療法、Ｖｏｌ．５，Ｎｏ．２ （1986），第78−86ページ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ，Ｖｏｌ. 32Ｓ−１（1984），ＰＰ．1059−1069
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- 【請求項１】オフロキサシン又はその塩を含有する歯周
病予防治療口腔用製剤。
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