JPH01110628A - 歯周病予防治療口腔用製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は、歯周病治療剤に関し、さらに詳しくは、合成
抗菌剤オフロキサシンを有効成分とする歯周病予防治療
局所用剤に関する。

〔従来技術〕

歯周病は、う蝕と並んで歯科領域にふける三大疾患のひ
とつで、成人の歯牙喪失の大きな部分を占めている。歯
周病は歯肉などの歯周組織に発症した炎症性疾患の総称
であり、病状の進行度や患者の年齢等に応じて現れるさ
まざまな病型を含むが、−殻内には炎症が歯肉部分に限
局した比較的軽度の歯肉炎（Ｇｉｎｇｉｖｉｔｉｓ）と
歯槽骨まで炎症が達している歯周炎（Ｐｅｒｉｏｄｏｎ
ｔｉｔｉｓ）　　に分けられる。

さらに歯周炎は、壮年者に幅広くみられる成人性歯周炎
と、思春期や成人前の若年者に多く歯周組織破壊の進行
が速い若年性歯周炎に分けられる。

歯周病は、かつては歯牙に沈着した歯石やプラーク（歯
垢）の非特異的な刺激によって発症すると考えられてい
た。しかし近年、病因に関する細菌学的および免疫化学
的研究が精力的に行なわれた結果、プラーク中に存在す
る２００種を越す細菌の中でも、限られた特定の細菌が
大きく閲与す・ることも明らかとなってきた。

従来、歯周病の治療にはプラーク除去、特に歯肉縁下の
歯周ポケット内のプラークや歯石の機械的な除去を目的
としたスケーリング、炎症組織や歯周ポケットの除去を
目的とした朱肉切除手術、また歯根面を機械的に研暦し
て歯肉の歯根への再付着を促進することを目的としたル
ートプレーニングなどが行なわれ、ある程度効果を挙げ
てきている。しかしながら、循環器などに内科的な疾患
を併発し、外科的な手術ができない患者も多い。

また、薬物療法としては殺菌剤や抗炎症剤を配合した歯
磨剤、歯肉マツサージ用のパスタ剤などが用いられてい
るが、これらはいずれも歯周病の有効な治療剤とは言い
難い。従って、ある程度効果を挙げている機械的、外科
的療法と組み合わせて、歯周病の病原細菌を、より効果
的に除くことのできる、有効性の高い歯周病治療剤の開
発が強く望まれている。

前述のように歯周病は、特定の細菌が関与する。

従って、病原ｉ菌に抗菌力を示す抗生物質などの抗菌剤
を、効果を発揮すべき適切な部位に、有効な濃度を維持
できる形で投与すれば、歯周病に有効である。しかしな
がら、今日まで歯周病を化学療法で治療する試みは、下
記の理由からあまり行なわれていなかった。

（ｉ）　病原菌がはっきり特定されていなかった。

（ｉｉ）歯周病は通常慢性の炎症の病態をとるので長期
に渡る治療が必要である。従って、化学療法剤を治療の
目的で長期間投与することは、薬物自体の副作用、口腔
内や腸内などの正常な細菌叢の撹乱による日和見感染な
どの恐れがある。

（ｉｉｉ＞適切な投与方法がなかった。歯周病の病因と
なる細菌は、歯周ポケットと呼ばれる歯と歯肉のすきま
に存在する。歯周ポケットは躬剖学的には生体外である
ので内服や注射で与えた化学療法剤は到達しにくい。ま
た歯磨剤、洗口剤や歯肉マツサージ剤として与えたとし
ても歯周ポケットには到達しに＜＜、また唾液の洗浄作
用により薬物がすぐに消失し、有効な局所濃度を維持し
ない。

Ｃ発明が解決しようとする問題点〕 本発明者らは上記のような歯周病の化学療法の問題点を
解決すべ（研究を重ねた結果、ピリドンカルボン酸系合
成抗菌剤であるオフロキサシンが歯周病病原菌として注
目されている数種の細菌のいずれに対しても強い抗菌性
を示し、これを適当な賦形剤とともに製剤化し、歯周ポ
ケットに局所投与したときに歯周病の治療効果が高いこ
とを見いだし、本発明を完成するに至った。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明の歯周病局所用剤を製するには、オフロキサシン
又はその塩を主成分として使用し、これに口腔用製剤用
として繁用される賦形剤または補助剤を添加し、適当な
剤型とすればよい。オフロキサシンの塩としては、塩酸
、硫酸等の無機酸、有機酸との酸付加塩及びナトリウム
、カリウム、カルシウム等のアルカリ金属又はアルカリ
土類金属との塩を例示することができる。上記製剤型の
代表例としては、口腔用ゲル製剤、口腔用粘膜付着性軟
膏、歯周ポケット挿入剤、歯肉付着テープ製剤等が挙げ
られる。

前記賦形剤または補助剤として好適に使用されるものと
しては、例えば、メチルセルロース、ヒドロキシメチル
セルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、
ヒドロキシプロピルメチルセルロース、流動パラフィン
、白色ワセリン、プラスチベース、オイドラジットＬ１
アルギン酸ナトリウム、アルギン酸プロピレングリコー
ルエステル、プルラン、トラガント、キサンタンガム、
キトサン、ポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコー
ル、ポリアクリル酸、ポリメタアクリル酸、メタアクリ
ル酸エチル、ジメチルアミンアセテート、酢酸セルロー
ス、コラーゲンおよびアテロコラーゲンなどが好適に使
用される。

これら物質の使用は、単独又は複数個を組合わせて使用
でき、それらの種類は剤形に応じて適宜選択すればよく
、その代表例として下記実施例を示す。

本発明の製剤を治療目的で投与する方法としてはゲル製
剤及び軟膏製剤の場合は歯肉に塗布すればよく、テープ
製剤の場合には、歯肉に付着させればよく、又ポケット
挿入剤の場合には歯周ポケットに挿入すればよい。

投与量としては、歯周病の広がり度合により異なるが、
通常オフロキサシンとして０．０１重量％以上を含有す
る製剤の適量を、通常１日１回以上局所に塗布、付着又
は挿入すればよく、経口投与の数十分の−ないし数十分
の−で有効である。

なお、オフロキサシンは優れた経口合成抗菌剤として既
に使用されている薬剤であり、安全性も高い物質であり
、その急性毒性（経口投与時のしＤ５０）はマウス５．
４５０　ｍｇ／ｋｇ、イヌ２００　ｍｇ／　ｋｇ以上、
サル５００〜１．０００ｍｇ／ｋｇである。

〔発明の効果〕

本発明は歯周病の治療に際し、投与量も少なく、細菌叢
の撹乱などの恐れも少ない優れた効果を呈する局所用剤
を提供しえたものである。

次に実施例により本発明を説明するが、本発明はこれら
に限定されるものではない。

〔実施例〕

実施例１　　口腔用ゲル製剤 高分子量ヒドロキシプロピルセルロース５０ｇに水を９
４５ｇ加えてゲル化した後、オフロキサシン５ｇを加え
、均一に混合し口腔用ゲル製剤を調製した。

実施例２　　口腔用粘膜付着性軟膏 オフロキサシン３０ｇに流動パラフィン３１３ｇを少量
ずつ加えながら混和した後、白色ワセリン１１５ｇおよ
びプラスチベース２２９ｇを加えて練り合わせ、さらに
カルボキシメチルセルロースナトリウム３１３ｇを加え
て、よく練り合わせて全質均等とした。

実施例３　　歯周ポケット挿入剤 オイドラジットＬ３０Ｄ−５５（３０％分散液）を２５
０　ｇ、オフロキサシン５ｇおよびツイーン８０を２０
ｇ加えて混合し、キャスティング法により溶媒を乾燥さ
せて厚みが３００−のフィルムを製し、カットして巾１
ｍｍ、長さ１０叩の歯周ポケット挿入剤を調製した。

実施例４　　歯肉付着テープ製剤 低分子量ヒドロキシプロピルセルロース８５ｇを水１０
００−に溶解してゲル化させたものに、オフロキサシン
５ｇおよびポリエチレングリフ１−ル４００を１０ｇ加
えて混合し、キャスティング法により厚み３００−のフ
ィルムを調製し、それをカットして巾１０市、長さ１０
０ｍｍの歯肉付着テープ製剤を調製した。

試験例１　　実験歯周病に対するオフロキサシンゲル製
剤の効果 アクチノマイセス・ビスコ−サス（Ａｃｔ　ｉｎｏｍｙ
ｃｅｓｖｉｓｃｏｓｕｓ　、以下Ａ、ビスコーサスと略
記）を感染させることによって誘発したハムスター実験
歯周病に対するオフロキサシンを含有した口腔用ゲル製
剤の有効性を検討した。

３適齢の雄性ゴールデン・シリアン・ハムスター１８匹
を、固形の市販飼料ＣＥ−２（日本シリア）で２週間飼
育した。感染させた菌の定着を容易にするために、感染
前の３日間ペニシリンＧ（４０００単位／ｍ１）を飲料
水に加えて飼育し、常在細菌叢を抑制した後、治療群、
感染群、非感染群の３群（各６匹）に無作為に分けた。

歯周病の誘発は治療群および感染群のハムスター口腔内
に、Ａ、ビスコ−曲スＡＴＣＣ１５９８７株の２日培養
菌懸濁液（菌数：２．５Ｘ１０８個／ｍｉりを０、２５
　ｍｌずつ５日間感染させることによって行なった。菌
接種開始日より、各群の動物にはＤｉｅｔ２０５０を与
えて飼育した。なお、Ｄｉｅｔ　２０５０は、２８％蔗
糖、２８％コーン・スターチ、２８％脱脂粉乳、６％小
麦粉、４％ビール酵母、３％アルファルファ粉末、１％
肝臓末、２％食塩からなる粉末状の歯周病誘発飼料であ
る。感染２週目より治療群には実施例１に記載した口腔
用ゲル製剤を０．１ｍｌ！／匹の量で毎日歯肉に塗布し
た。

感染１１週後、麻酔下に全動物の唾液潜血を床用潜血試
験紙（ヘマスティックス■、マイルス三共）により比色
表に従って０〜４の５段階に判定した。歯肉炎指数は、
Ｒｏｓｅｎｂｅｒｇの基準（Ｊ。

Ｐｅｒｉｏｄｏｎｔｏｌ、　３ユニ２０８．１９６６）
により肉眼的に０〜３０４段階に評価した。次に全動物
を断頭し、各動物の上顎第一大臼歯よりプラークをでき
るだけ掻き取り、直ちに嫌気性リンゲル液に入れ、嫌気
性グローブボックス中で１０倍希釈系列を作成して総画
数はＧＡＭ寒天培地（日水製草）で、Ａ、ビ、スコーサ
スはジョーダンの培地（Ｊ。

Ｃｌ１ｎ、　ｊＪｉｃｒｏｂｉｏｌ、ユ５：２５３，１
９８２）により、バクテロイデスはＣＤＣ嫌気性菌用Ｋ
Ｖ羊血液寒天培地（ＢＢＬ社）によって菌数を計測した
。

プラーク指数は歯牙を色素（レッド・コート、パトラ−
社）で染色後ＲｅｇｏｌａｔｉとＨｏｔｚの方法（Ｈｅ
ｌｖ。

Ｑｄｏｎｔｏ、へｃｔａ、ユ６：１３，１９７２）ｌこ
よって測定した。プラーク指数測定後、顎骨を摘出し、
左顎は軟組織を除いて骨標本とした後、実体顕微鏡にて
舌側より臼歯部の写真を撮影した。写真上で歯槽骨頂か
らセメント・エナメル接合部までの距離を測定し、その
合計を歯槽骨吸収量として個体ごとに求めた。一方右顎
はホルマリン固定、脱水、脱灰、パラフィン包埋の後、
切片を作成し、ヘマトキシリン・エオシン染色して、顕
微鏡下に組織学的な観察を行なった。

表１に示す通り治療群は、歯肉よりの出血を現す唾液潜
血、歯肉の炎症度を現す歯肉炎指数、プラークの付着度
を現すプラーク指数、また歯周病の最もおおきな特徴で
ある歯槽骨の吸収においても、感染群に比較して軽度で
、歯周組織は非感染群と同程度の状態を維持していた。

また、表２に各群のプラーク中の菌数を示す。

治療群の総画数は感染群のそれより若干低い程度であっ
たが、感染させたＡ、ビスコ−サス数、歯周病原性の高
いバクテロイデス数では著しく低かった。

表には示していないが、組織学的な観察からも感染群で
は著しいプラークの蓄積と多形核白血球の遊走が観察さ
れ、歯周病の病態が形成されていたのに対し、治療群で
はそれらは軽度で、非感染群とほぼ同程度の状態であっ
た。

これらの結果よりオフロキサシンゲルの局所投与が歯周
病に対し、有効であることが認められた。

試験例２　　経口投与と局所投与におけるオフロキサシ
ンの口腔内濃度の比較 オフロキサシンを含有する歯周ポケット挿入剤をボラン
ティアの歯周ポケットに局所投与したときの歯周ポケッ
ト内オフロキサシンの濃度を測定し、オフロキサシンｊ
−Ｑロ投与したときの唾液中の濃度と比較した。即ち、
実施例３で調製した歯周ポケット挿入剤（厚さ０．３正
、巾１ｍｍ）をさらに長さ４　ｍｍにカットしたもの（
０，０６ｍｇのオフロキサシンを含有）をボランティア
の歯周ポケット（ポケット深さ５１［１１０）に挿入し
た。任意の時間後、歯周ポケットに巾１　ｍｍに切った
濾紙を挿入して歯肉ポケット浸出液を採取した。浸出液
中のオフロキサシン量は大腸菌（Ｅ、ｃｏｌｉ　Ｋ　１
２株）を用いた寒天平板拡散法により阻止円の径から求
めた。

浸出液の採取液量は予め作成しておいた液量と濾紙の濡
れ面積の検量線から求め、オフロキサシン濃度を算出し
た。またオフロキサシンの経口投与時の唾液中濃度推移
は飛昇らの報告（Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒａｐｙ。

３２：Ｓｌ、１０７０．１９８４）より引用した。

結果は表３に示したように、オフロキサシンの２００　
ｍｇ経口投与で唾液中の最高濃度は１．８　ｊｇ　／ｍ
１（３時間後）であったのに対し、歯周ポケット挿入剤
として局所投与（オフロキサシンｆｆ１０．０６ｍｇ）
することによって、５時間以上１０ＡＫ／ｒｄ以上の歯
周ポケット内濃度を維持し、２４時間後も１６、（Ｂｉ
ｒ／ｍｊ２の濃度を保っていた。即ち、オフロキサシン
を挿入剤として歯周ポケット内に局所投与した場合、経
口投与の１／３０００以下の投与口で経口投与を上回る
局所の薬物濃度維持が可能であった。またこのような歯
周ポケット挿入剤は高分子の賦形剤の組成を変えること
によりさらに長時間の濃度の持続も可能である。

表　２　　プラーク中の細菌数の比較 値は、採取したプラークを懸濁したリンゲル液中の菌濃
度ｌｏｇ　　（個／−）で、すべて平均値上標準誤差で
示した。

本　：もとのリンゲル液の１０’倍以上の希釈液からは
全くコロニーが生じなかったことを示す。

Claims (1)

【特許請求の範囲】
1. オフロキサシン又はその塩を含有する歯周病予防治療局
   所用剤。