KR940002666B1 - 치근막 질환의 치료 또는 예방용 국소제제 - Google Patents

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Description

치근막 질환의 치료 또는 예방용 국소제제

본 발명은 국소 치근막 질환의 치료 또는 예방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 오플록사신(9-플루오로-2,3-디히드로-3-메틸-10-(4-메틸-1-피페라지닐)-7-옥소-7H-피리도[1,2,3-데][1,4]벤족사진-6-카르복실산) 또는 그의 염을 치근막 질환을 앓는 환자의 치근막 조직에 투여함을 특징으로 하는 치근막 질환의 치료 또는 예방법에 관한 것이다.

치근막 질환 및 우식증은 치과 분야에 있어서 두가지의 가장 유행성인 질환이다. 대부분의 경우, 성인에 있어서 치아의 손상은 치근막 질환에 기인한다. 치근막 질환은 치육과 같은 치근막 조직상의 염증성 질환이며, 및 질환의 진행정도 또는 환자의 나이에 따라서 변화하는 여러가지의 형태를 포함한다. 일반적으로, 상기의 형태를 주로 치육염 및 치근막염으로 분류할 수가 있다. 또한, 치근막염은 성인성 치근막염 및 유년성 치근막염으로 분류할 수가 있다.

예전에는, 치근막 질환은 치석(dentel calculus) 또는 치구(dental plaque)로부터 유래된 비-특이적 자극에 의해서 야기되는 것으로 제안되었다. 그러나, 최근의 집중적인 세균학적 및 면역화학적 연구에 의하면, 치구에 존재하는, 200 종류 이상의 세균 가운데 수가지의 특이 세균이 치근막 질환의 발생에 관계하는 것으로 나타났다.

특별히, 그러한 세균으로는, 악티노미세스 군(Actionmyces group), 스피로케테스 군(Spirochetes group) 및 박테로이데스 군(Bacteroides group), 악티노바실루스 군(Actinobacillus group), 푸소박테리움군(Fusobacterium group), 카프노시토파가 군(Capnocytophage group), 에이커넬라 군(Eikenella group)과 같은 그램 음성 세균이 언급된다.

또한, 수가지의 세균 및 수가지의 치근막 질환 사이의 관계에 대하여 보고되었다. 예를들어, 박테로이데스 진지발리스(Bacteroides gingivalis)가 성인성 치근막염의 발생에 관계하는 것으로 추측되며 및 악티노바실루스 악티노마세템코미탄스(Actinobacillus actinomycetemcomitans)는 유년성 치근막염의 발생에 관계하는 것으로 추측된다.

치근막 질환은 다음의 방법에 의해서 치료한다 ;

1) 치근막 낭(pocket)으로부터 아-치육 반 및 치석을 제거할 목적으로 스케일링(Scaling)을 실시하고,

2) 염증 조직 또는 치근막 낭을 제거할 목적으로 치육절제술을 실시하고, 및,

3) 치근상의 치육의 부착을 촉진하기 위해서 치근의 표면을 기계적으로 연마할 목적으로 치근 계획(root planning)을 실시한다.

상기의 방법은 어느 정도까지는 효과적이다. 그러나, 특이적 내과 질환, 예를들면, 순환제 질환을 앓는 수명의 환자는 상기와 같은 외과 수술을 받을 수가 없다.

또한, 치근막 질환용 치료제로서, 살균제 또는 항염증제를 함유하는 치약, 및 치육 마사지용 페이스트를 사용하여 왔다. 그러나, 상기의 제제는 아직까지 치근막 질환의 있어서 만족스럽지 못하다. 이러한 상황하에서, 기계적 또는 외과적 방법에 비해서 보다 효과적인, 치근막 질한의 치료법이 절실히 요망된다.

상기 기재된 바와같이, 특히 세균이 치근막 질환의 발생에 관계한다. 따라서, 치근막 질환의 장애에 유효한 농도를 유지하기 위해서 적합한 형태로 항생물질과 같은 항균제제를 이용하는 것이 치근막 질환의 치료에 효과적인 것으로 제시된다. 그러나, 상기의 방법은 다음과 같은 이유로 인해서 실행되지 못하고 있다 :

(i) 치근막 질환을 일으키는 세균이 확인되지 않았다.

(ii) 치근막 질환은 일반적으로 만성 염증 질환으로 분류되며 및, 상기 질환을 치료하는데는 시간이 오래 걸린다. 따라서, 항균 제제를 장기간 투여할때, 제제의 부작용이 나타날 수도 있으며, 또는 구강 및 장관내의 일반적인 세균상의 장해로 기회 감염이 나타날 수도 있다.

(iii) 적합한 투여 방법이 제시되지 못하고 있다. 치근막 질환을 일으키는 세균을 치아와 치육사이의 치근막 낭대에 존재한다. 안은 해부학적으로 몸체의 바깥 부분이기 때문에, 항균제제를 경구 또는 주사 투여할 때, 낭에 효과적으로 운송되지 않는다. 또한, 항균제제를 치약, 함수제 또는 치육 마사지제의 형태로 투여 할 때에도, 이를 약제들은 실질적으로 치주성 낭에 운송되지 않으며 또한, 타액의 세척 효과로 인해서 신속히 제거된다. 따라서, 치근막 질환의 장애에 있어서 약제의 유효 농도를 유지할 수가 없다.

상기의 문제를 해결하기 위해서 집중적인 연구를 하여, 발명자들은, 오플록사신 또는 그의 염이 이들 세균에 대해 강력한 항균 효과를 나타내며 및 상기의 약제를 치근막 질환의 장애에, 특별히 치근막 낭에 국소 투여시, 치근막 질환의 치료에 있어서 뛰어난 효과가 수득된다는 것을 발견하였다.

본 발명은 치근막 조직에 오플록사신 또는 그의 염을 국소적으로 투여함을 특징으로 하는 치근막 질환의 치료 또는 예방법에 관한 것이다.

오플록사신 염의 예에는, 염산 황산과 같은 무기산 또는 유기산과의 그의 산 부가염, 및 소듐, 포타슘 및 칼슘과 같은 알칼리 금속 또는 알칼리 토금속과의 카르복실테이트가 포함된다.

치근막 조직에 오플록사신 또는 그의 염을 국소적으로 투여하는데 사용하는 약학 제제의 대표적인 예에는, 구강용 겔, 구강 막에 부착하는 연고, 치근막 낭에 삽입되는 제제 및 치육에 부착되는 테이프가 포함된다.

국소 투여용 제제는, 활성성분, 즉 오플록사신 또는 그의 염을 통상적인 방법을 이용하여 구강 제제용으로 사용되는 부형제 또는 기초제와 혼합함으로써 제조될 수가 있다.

상기 제제용의 바람직한 부형제 및 기초제에는, 히드록시프로 필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 소듐 카트복시메틸셀룰로오스, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 유동 파라핀, 백색바셀린, 플라스티베이스, 유드라지트L, 소듐 알기네이트, 프로필렌 글리콜 알기네이트, 풀룰란, 트라간타, 크산탄검, 키토산, 폴리비닐 피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리아크릴산, 폴리메타크릴산, 에틸 메타크릴레이트, 디메틸아미노 아세테이트, 셀룰로오스 아세테이트, 폴리에틸렌 글리콜, 콜라콘 및 아테로콜라겐이 포함된다.

이들 물질을 각각 또는 둘 또는 그 이상의 종류를 조합하여 사용할 수가 있다. 조합은 제제 형태의 따라 적절히 선택된다. 상기 제제에는 첨가물로서 착색제 또는 항료를 함유할 수가 있다. 이들 제제의 대표적 예를 이하에 나타낸다.

상기 제제의 투여에 있어서, 겔 또는 연고는 치육에 바르고, 테이프는 치육에 부착시키며 및 낭에 삽입되는 제제는 그 안에 삽입 시킨다.

용량은 치근막 질환의 정도에 따라서 변환한다. 일반적으로, 최소한 0.01중량%의 오플록사신을 함유하는 적당량의 제제를 치근막 질환의 장애에 적용한다.

오플록사신은 경구 투여에 의해 우수한 합성 항균 제제로서 임상적으로 이미 사용되고 있다. 오플록사신의 급성 독성(경구 투여시 LD₅₀)은 생쥐에 있어서는 5,450㎎/㎏이고, 개에 있어서는 200㎎/㎏ 또는 그 이상이며 및 원숭이에 있어서는 500 내지 1,000㎎/㎏이다.

본 발명에 의해서, 적은 용량에서 조차 세균상의 오플록사신 또는 그의 염의 우수한 유효 농도를, 상기 화합물을 경구 또는 주사제의 형태로 투여함으로써 수득된 농도와 비교하여 유지한다.

다음의 실시예들은 본 발명을 보다 설명하지만, 그러나 본 발명을 제한하다는 것은 아니다.

[실시예]

[실시예 1]

구강용 겔 :

물 945g을 고분자량의 히드록시프로필셀룰로오스 50g에 가하여, 겔을 만든다. 오플록사신 5g을겔에 가하여, 구강용 겔로서 사용되는 균질 혼합물을 제조한다.

[실시예 2]

구강 점막에 부착하는 연고제 :

구강용 파라핀 313g을 소량씩 오플로사신 30g에 가하여, 혼합물을 수득한다. 백색 바셀린 115g 및 플라스티베이스 229g을 혼합물에 가하고 수득된 혼합물을 반죽한다. 또한, 소듐 카르복시메틸셀룰로오스 313g을 가하고 혼합물을 완전하게 반죽하여, 균질한 연고를 수득한다.

[실시예 3]

치근막 낭에 삽입되는 제제 :

유트라지트 L30D-5(30% 분산액) 250g, 오플록사신 5g 및 트윈 80 20g을 함께 혼합한다. 주조법을 이용해 300㎛의 두께를 갖는 필름을 혼합물로부터 제조한다. 필름을 치근막 낭에 삽입되는, 1㎜의 폭 및 10㎜의 길이를 갖는 조각(strips)으로 자른다.

[실시예 4]

치육에 부착되는 테이프 :

저분자량의 히드록시프로필셀룰로오스 85g을 물 1,000㎖ 내에 용해시켜서 겔을 형성한다. 오플록사신 5g 및 폴리에틸렌 글리콜 400 10g을 그 안에 혼합한다. 혼합물을 주조법에 의해서 300㎛의 두께를 갖는 필름으로 만든다. 필름을 치육에 부착되는 테이프로서 사용되는 10㎜의 폭 및 100㎜의 길이를 갖는 조각으로 자른다.

[시험예 1]

실험상 치근막염에 대한 오플록사신을 함유하는 겔의 효과 :

악티노미세스 비스코수스(Actinomyces viscosus ; 이후 A viscosus라 약한다)로 감염된 햄스터의 실험상 치근막염에 대한 오플록사신을 함유하는 겔 제제의 효과를 시험한다.

18 수컷 골덴 시리안 햄스터(3-주)에게 2주 동안 통상의 고형 식사, CE-2(CLEA Japan Co.)를 공급하고, 및 선천적인 세균상을 억제하고 감염을 용이하게 하기 위해서 감염 이전에 3일 동안 자유롭게 페니실린 G 용액(400U/㎖)을 투여한다. 그 다음 햄스터를 이하의 3군 가운데 하나로 임의로 정한다 : 처리된 감염균, 처리되지 않은 감염군 및 비-감염균, 각군은 6 햄스터로 구성된다. 감염군의 각 동물의 구강에 에이, 비스코수스 ATCC 15987 배양 브로쓰(2.5×10⁸집락 형성 단위/㎖ ; 이후 GFU/㎖라 약한다) 0.25㎖를 접종시킨다. 세균 접종을 5일 동안 매일 수행한다. 감염후 첫째날부터, 모든 동물에게 CE-2를 공급하는 대신 식사 2050을 공급한다. 식사 2050은 슈크로오스 28%, 옥수수 전분 28%, 탈지 분유 분말 28%, 밀가루 6%, 맥주 이스트 4%, 자주개자리 분말 3%, 간 분말 1% 및 보통의 염 2%로 구성된 분말상의 치근막염-유발 먹이이다, 2주후, 실시예 1에서 제조된 겔 0.1㎖/일을 각각의 햄스터의 치육에 매일 바른다.

첫번째 세균 접종후 11주째에, 각 동물의 타액 잠복 혈정도를 잠복 혈 시험지(Hemasticks III ; Miles Sankyo Co.)를 사용하여 마취하에서 평가하고, 및 결과를 색 표준접에 의해서 0~4의 5단계로 분류한다.

판정기준(Rosenerg et al. ; J. Periodoontol, 37 : 208,1966)에 따라서 치육 지수를 평가하여 육안 관찰에 의해 0~3의 단계로 나눈다. 그 다음, 모든 햄스터를 단두한다. 치구를 각 햄스텅의 좌측 상악골의 제1대구치로부터 완전히 긁어내고, 및 즉시 혐기성 링거 용액내에 현탁시킨다. 10배 회석계를 혐기성 글러브 상자내에서 제조한다. 세균의 총 수는 그램 아가 배양 배지(Nissui Seiyaku Co.) 상에서 산출하고, 에이. 비스코수스의 수는 에이. 비스코수스용 선택 배지상에서 산출하며(J. Clin, Microbiol., 15 : 253,1982) 및 흑색으로 물들은 박테로이데스의 수는 가나마이신-반코마이신-메나디온-혈 아가 배지(BBL Co.) 상에서 산출한다. 치구 지수(plaque index)를 착색제(Red-Cote ; Buttler Co.)로 치아를 염색한후 방법(the method of Regolati and Hotz ; Helv. Odonto Acta 16 : 13,1972)에 의해서 평가한다. 치구지수의 평가후, 하악골을 꺼낸다. 연질조직 및 그 부스러기를 좌측 하약골로부터 제거하여 뼈 표본을 만단다. 각 턱의 확대도를 혀 부분을 따라 입체 현미경으로 찍는다. 시멘트-에나멜 연결로부터 치조릉까지의 거리를 확대도 상에서 대구치의 모든 설 근에 대해서 측정한다. 각 햄스터에서 이들 거리의 합을 계산하여, 치조뼈 손상 값을 결정한다. 한편, 우측 턱을 포르말린내에 고정시키고, 탈수시키고, 석회질을 빼내고 파라민내에 봉매한다. 그 다음 절단하고 헤마톡실린 및 에오신으로 염색한다. 시료의 조직학적 관찰을 현미경을 이용해 수행한다.

표 1에 나타난 바와같이 처리군내에서 치근막염의 정도는, 치욕구로부터의 출혈을 나타내는 타액 잠복혈, 치육의 염증 정도를 나타내는 치육지수, 치구량을 나타내는 치구지수, 및 특별히 치근막염에 특유한 치조터 손상에 있어, 비처리된, 감염군내에서의 정도에 비해 보다 낮다. 처리군내에서 치근막 조직의 상태는 비-감염 군의 상태와 유사하다.

각 군에서의 치구내의 세균의 수를 표 2에 나타낸다. 처리군에서, 감염용으로 사용되는 에이.비스코수스의 수 및 치근막염에서 그의 병원성이 나타난 흑색으로 물들은 박테로이데스 의수는, 세균의 총 수가 감염군에서 보다 단지 약간만 낮다고 할지라도, 매우 작다.

조직학적 관찰에 의해, 대량의 치구의 침착 및 다형액 백혈구의 유주가 감염군에서 관찰되며, 이는 표에는 나타나 있지 않다고 하더라도, 치근막염의 존재를 증명해준다. 반대로, 처리군에서는 단지 약간만 나타나며 및 그의 정도는 비-감염군의 경우와 유사하다.

상기 결과는, 오플록사신 겔의 국소 투여가 치근막 질환, 특히, 치근막염에 대해 효과적이라는 것을 나타나다.

[시험예 2]

경구 투여 및 구소 투여에 의한 구강내에서의 오플록사신 농도의 비교 : 치근막 낭에 삽입되는 오플록사신을 함유하는 실시예 3의 제제를 지원자의 낭에 국소적으로 투여하고 낭내 삼출액내의 오플록사신의 농도를 측정하고 그의 경우 투여에 의해서 수득된 타액내의 농도와 비교한다. 시험에서, 0.3㎜의 두께 및 1㎜의 폭을 갖는 실시예 3의 제재를 4㎜의 길이를 갖는 조각(각각 0.06㎎의 오플록사신이 함유되어 있다)으로 자른다. 조각을 각 지원자의 치근막 낭에 삽입한다. 낭의 탐침 깊이는 5㎜이다. 주어진 시간 후, 1㎜의 폭을 갖는 여과지를 낭에 삽입하여 삼출액을 낭의 바깥으로 꺼낸다. 삼출액내의 오플록사신의 양을 이.콜리 K12를 사용한 아가 플레이트 확산법에 따라서 억제 원의 직경으로부터 측정한다. 따라서 꺼낸 삼출액의 양을 미리 제조된 액체 시료의 양 및 여과지의 젖은 면적으로부터 작성된 검량 곡선으로부터 측정한다. 따라서 오플록사신의 농도를 결정한다. 경구 투여시 타액내의 오플록사신 농도의 시간 프로필을 모리하나 등의 보고(Chemotherapy, 32 ; Sl, 1070, 1984)에서 얻는다.

결과는 표 3에 있다. 오플록사신 0.06㎎을 치근막 낭에 국소적으로 삽입할때, 낭내에서 그의 농도는 5시간 보다 긴 시간 동안은 70㎕/㎖ 이상으로 유지되고 24시간후에도 16.6㎕/㎖ 이상으로 유지되는 반면, 타액내의 최대 농도는 200㎎을 경구 투여한 후 3시간이 지나면 1.8㎛/㎖이다. 즉, 경구 투여시 양의 1/3,000보다 적은 양의 오플록사신을 국소 투여에 의해서 치근막 낭내에 삽입할 때, 낭내의 그의 농도는 경우 투여시 수득된 농도에 의해 보다 높게 유지될 수가 있다. 치근막 낭내의 오플록사신의 농도를, 고분자 기초제의 조성물을 변화시킴으로써 보다 긴 시간 동안 유지할 수가 있다.

[표 1]

햄스터의 치근막염에 대한 실험 결과

각 값은 평균치 ± 표준 오차

a : 시험(Student's t-test)

* * * ; p

0.001, * * ; 0.001

p

0.01, * ; 0.001

p

0.05

b : 시험(Mann-Whitney's U-test)

* * ; 0.001

p

0.001, * ; 0.01

p

0.05

[표 2]

치구내의 세균수의 비교

*1/10³이하로 희석된 링거 용액으로부터 집락이 전혀 형성되지 않았다. 다른 값은 링거 용액내의 세균의 대수치이고, 및 평균치 ±표준 오차의 형태로 표현한다.(CFU/㎖).

[표 3]

구강내에서 어플록사신 농도의 변화에 미치는 투여 방법의 영향

* : 모리하나 등의 보고에 의해서(Chemotherapy 32 : Sl, 1070~1083, 1984). 숫자는 경구 투여법에 의해 투여된 타액내 오플록사신의 평균 농도(㎍/㎖)이다.

* * : 숫자는 치근막낭으로 실시예 3의 제제(1㎜ 폭×0.3㎜ 두께×4㎜ 길이)의 삽입후 낭내의 삼출액내 오츨록사신의 평균농도(㎍/㎖)이다.

Claims (2)

1. 유효량의 오플록사신 또는 그의 염을 함유함을 특징으로 하는 치근막 질환의 치료 또는 예방용 국소 제제.
2. 제1항에 있어서, 오플록사신 또는 그의 염의 양이 최소한 0.01중량% 임을 특징으로 하는 국소 제제.