DE4434929A1 - Nystatin-Haftsalbe - Google Patents
Nystatin-HaftsalbeInfo
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Description
Die vorliegende Erfindung betrifft ein pharmazeutisches
Mittel zur topischen Behandlung entzündlicher Schleimhauter
krankungen. Insbesondere betrifft die Erfindung eine Haftsalbe
zur lokalen Behandlung nichtmykotischer, entzündlicher Schleim
hautveränderungen.
Ursache entzündlicher Schleimhautveränderungen im Mund-
und Genitalbereich können bakterielle, mykotische oder virale
Infektionen sein, ebenso wie Begleitreaktionen anderer Erkran
kungen, wie Stoffwechsel-, Blut- und Infektionskrankheiten oder
Metallvergiftungen. Schwerere Entzündungsformen äußern sich
häufig durch eine Ausbildung von Aphthen im betroffenen
Schleimhautbereich.
Eine der am weitesten verbreiteten entzündlichen Erkran
kungen der Mundschleimhaut ist die rezidivierende Stomatitis
aphthosa (Recurrent Aphthous Stomatitis; RAS). Hierbei handelt
es sich um eine akute Entzündungserkrankung mit rezidivierendem
Verlauf, die durch schmerzhafte Geschwüre der Mundschleimhaut
gekennzeichnet ist. Das Krankheitsbild ist deutlich von der
pilzbedingten, opportunistischen Stomatitis mycotica (Soor der
Mundschleimhaut; Befall mit Candida albicans) unterscheidbar.
Es werden verschiedene Formen von RAS beschrieben, die je nach
Art und Schwere der jeweiligen Symptome voneinander unter
scheidbar sind.
Die am weitesten verbreitete Form von RAS ist durch die
gleichzeitige Ausbildung von etwa 1 bis 5 ovalen Aphthen mit
einem Durchmesser von gewöhnlich weniger als 5 mm gekennzeich
net. Diese Geschwüre sind mit einer grau-weißen Pseudomembran
bedeckt und werden von einem dünnen erythematösen Hof umgeben.
Die Geschwüre sind schmerzhaft und befallen den nicht-kerati
nisierten Teil der Mundschleimhaut (labiale und buccale Mucosa,
Zunge und Mundboden). Die Läsionen heilen innerhalb von 4 bis
14 Tagen ab, ohne zu vernarben. Diese Form bezeichnet man als
miRAS (minor Recurrent Aphthous Stomatitis).
In selteneren Fällen ist eine schwerere Form von RAS mit
der Kurzbezeichnung maRAS (major Recurrent Aphthous Stomati
tis) zu beobachten. Die dabei auftretenden Läsionen besitzen
ovale Form, sind etwa 1 bis 3 cm groß und sehr schmerzhaft.
maRAS kann wiederholt und in kurzen Intervallen auftreten und
beispielsweise Gaumen, Rachen und Lippen befallen. Häufig er
folgt Heilung erst nach 4 bis 6 Wochen unter Vernarbung.
Die seltenste Form von RAS wird als herpesartiger Ulcus
(HU) bezeichnet. Charakteristisch hierfür ist, daß der gesamte
Bereich der Mundschleimhaut gleichzeitig mit bis zu 100 Ge
schwüren besetzt sein kann, die einen Durchmesser von 2 bis 3
mm aufweisen und zu großen unregelmäßigen Geschwüren zusammen
wachsen können. Im Gegensatz zu den beiden anderen oben erwähn
ten Formen von Stomatitis tritt HU häufig bei älteren und neu
tropenischen Patienten auf.
Ein weiteres Beispiel für eine Schleimhauterkrankung ist
das sogenannte Behcet-Syndrom. Diese Erkrankung ist gekenn
zeichnet durch die Ausbildung von Geschwüren im Mund- und Geni
talbereich sowie durch Entzündungen der Augen. Das Behcet-Syn
drom tritt gewöhnlich bei Patienten in einem Alter von 15 bis
45 Jahren auf. Männliche Patienten werden häufiger befallen als
Frauen. Die damit verbundenen oralen Läsionen besitzen Ähnlich
keit mit den bei miRAS und maRAS zu beobachtenden Läsionen. Die
genitalen Läsionen ähneln den oralen Läsionen, sind jedoch grö
ßer.
Trotz detaillierter wissenschaftlicher Untersuchungen ist
die Ätiologie von RAS und Behcet-Syndrom unklar. Eine spezifi
sche Behandlung dieser Erkrankungen gibt es nicht. Vorgeschla
gen für die Behandlung von RAS wurden unter anderem Mundspü
lungen, wie z. B. mit chlorhexidin-Gluconat, die Verabreichung
von Lokalanästhetika, wie z. B. Lidocain, die systemische Ver
abreichung von Immunmodulatoren, wie Levamisol, Colchicin und
Gaininaglobulin, die Verabreichung von Dapson, Thalidomid, Zink
sulfat und Monoaminoxidase-Inhibitoren. Außerdem wurde bereits
die topische Verabreichung von Tetracyclin-Antibiotika sowie
die topische Verabreichung von Corticosteroiden, wie Hydrocor
tison-Hemisuccinat, Betamethason-Valerat und Flumethason-Piva
lat vorgeschlagen. Jasmin et al. (Journal of Dentistry for
Children, 1993, 26-28) haben zur Schmerzlinderung bei RAS-Pa
tienten vorgeschlagen, maRAS-Geschwüre mit einem Cyanoacrylat
kleber zu bestreichen, der innerhalb von wenigen Sekunden
durchhärtet und das Geschwür abdeckt. Innerhalb von zwei bis
fünf Minuten führt diese Behandlung zu einer Schmerzlinderung
und erlaubt den Patienten normale Aufnahme von Essen und Trin
ken. Die Heilungszeit wird bei dieser Behandlung auf fünf bis
sieben Tage verringert.
Keine der oben beschriebenen Behandlungsformen kann jedoch
ein Wiederauftreten von RAS in verläßlicher Weise unterbinden.
Als Beispiel für eine auf dem Markt befindliche Haftsalbe
zur Behandlung von Aphthen, Gingivitis und Stomatitis ist eine
Haftsalbe zu nennen, welche unter der Handelsbezeichnung Volon®
A von Squibb-Heyden, München vertrieben wird. Das Präparat ent
hält als Wirkstoff Triamcinolon-16α,17α-acetonid. Salbengrund
lage ist ein Gemisch aus Polyethylen, Paraffin, Gelatine, Pek
tin und Carmellose-Natrium. Dieses Präparat ist jedoch weder in
bezug auf den verwendeten Wirkstoff (Glucocorticoid-Nebenwir
kungen) noch in bezug auf das Haftvermögen der verwendeten Sal
bengrundlage völlig zufriedenstellend. Der Wirkstoff kann näm
lich weder das erneute Auftreten der Krankheitssymptome verhin
dern, noch weist die Salbengrundlage eine zufriedenstellende
Haftfähigkeit auf. Die begrenzte Haftfähigkeit führt dazu, daß
die auf das Schleimhautgeschwur aufgetragene Salbenportion be
reits nach weniger als etwa 15 Minuten wieder verschwunden ist.
Diese Zeitspanne reicht aber nicht aus, um eine zufriedenstel
lende Penetration des Wirkstoffs aus der Salbengrundlage in die
Schleimhaut zu gewährleisten. Es ist daher erforderlich, die
Salbe in kurzen Intervallen wiederholt zu applizieren, wenn
ein optimaler Heilungserfolg erzielt werden soll. Da dies häu
fig als hinderlich empfunden wird, besteht ein Bedarf an der
Bereitstellung einer Salbe mit verbesserter Haftfähigkeit, da
mit eine längere Einwirkungszeit des Wirkstoffs auf den be
handelten Bereich gewährleistet ist, und damit das Arzneimittel
weniger häufig pro Zeiteinheit auf den Entzündungsherd aufge
tragen werden muß. Außerdem besteht der Bedarf an der Bereit
stellung einer Haftsalbe zur Behandlung chronischer, nicht
mykotischer Schleimhautentzündungen, wie RAS und Behcet-
Syndrom, die in bezug auf die verwendete Wirkstoff zusammenset
zung verbesserte Eigenschaften aufweist.
Es ist außerdem bekannt, daß zur topischen Behandlung von
Pilzerkrankungen Salben verwendet werden können, die als
Wirkstoff den Polyen-Macroliden Nystatin enthalten.
Salbengrundlage für sämtliche auf dem Markt befindlichen
Nystatin-Salben zur Behandlung von Candida-Infektionen ist ein
Gemisch aus Paraffin und Polyethylen bzw. Vaselinum. Als Bei
spiele für im Handel erhältliche Nystatin-Salben können genannt
werden: Biofanal®-Salbe (Pfleger, Bamberg), Candida-Localizid®-
Salbe (Dorsch, Gräfelfing), Candio-Hermal®-Salbe (Hermal, Rein
bek), Moronal®-Salbe (Squibb-Heyden, München), Mykundex®-Mono-
Salbe (Jossa-Arznei, Steinau an der Str.) und Nystatin "Leder
le"-Salbe (Lederle, Wolfratshausen). Keine dieser Salben weist
jedoch eine nennenswerte Haftfähigkeit auf die Mundschleimhaut
auf. Keine dieser Salben wird außerdem zur Behandlung
nichtmykotischer Schleimhautentzündungen, wie z. B. den oben
erwähnten RAS-Formen, empfohlen.
Der Wirkstoff Nystatin ist ein bereits im Jahre 1951 aus
Streptomyces noursei isolierter Metabolit. Nystatin ist durch
folgende allgemeine Strukturformel charakterisiert:
Aufgrund seines π-Elektronensystems, das vier konjugierte
Doppelbindungen umfaßt, wird Nystatin auch als Tetraen-Makolid
bezeichnet.
Obwohl seit mehreren Jahrzehnten allgemein bekannt, ist
das therapeutische Spektrum für in vivo-Applikationen von Ny
statin praktisch auf die Verwendung als Antimycotikum be
schränkt. Nystatin zeigt eine sehr breite antimykotische Akti
vität. Abhängig von der applizierten Dosis wirkt Nystatin ent
weder fungistatisch oder fungizid. Man nimmt an, daß der anti
mykotische Effekt von Nystatin darauf beruht, daß es einen Kom
plex mit Ergosterol, einer Membrankomponente von Pilzen, bil
det. Als Folge dieser Wechselwirkung wird eine Zerstörung der
Membran und eine Lysierung der Pilzzellen postuliert. Der Me
tabolismus der Pilzzellen wird dadurch inhibiert, daß die Per
meabilität der Membran für Ionen, Wasser und andere lösliche
Komponenten erhöht wird.
Bis zum heutigen Zeitpunkt ist man davon ausgegangen, daß
Polyenmakrolide, wie Nystatin, aufgrund ihres ausgeprägten
lipophilen Charakters nicht oder nur in unzureichendem Ausmaß
bei oraler, intranasaler oder topischer Verabreichung
resorbiert werden. [Van den Boussche, H., et.al. CRC Crit. Rev.
Mikrobiol. (1987), Band 15, 1. Aufl., 57-72]. Dieses
allgemeine Vorurteil im Stand der Technik ist als Hauptgrund
dafür zu werten, daß die praktische therapeutische Verwendung
von Nystatin bis heute auf die lokale Behandlung mykotischer
Infektionen beschränkt ist.
Aufgabe der vorliegenden Erfindung ist somit die Bereit
stellung eines verbesserten pharmazeutischen Mittels zur topi
schen Behandlung nicht-mykotischer, entzündlicher Schleimhaut
veränderungen im Mund- und Genitalbereich.
Gelöst wird die erfindungsgemäße Aufgabe durch Bereitstel
lung eines pharmazeutischen Mittels in Form einer Haftsalbe,
die dadurch gekennzeichnet ist, daß diese eine therapeutisch
wirksame Menge Nystatin in Kombination mit einer
schleimhautverträglichen, stark haftenden Salbengrundlage als
Träger umfaßt.
Erfindungsgemäß wurde nun überraschenderweise festge
stellt, daß Nystatin auch zur Behandlung anderer topischer Er
krankungen als lokalen Pilzinfektionen erfolgreich applizierbar
ist. Die der erfindungsgemäßen Auswahl des Wirkstoffs Nystatin
zugrundeliegenden theoretischen Überlegungen sind in den
gleichzeitig anhängenden britischen Patentanmeldungen
94 13 010 und 94 12 987 genauer dargelegt. Auf diese beiden
Anmeldungen wird hiermit vollinhaltlich Bezug genommen.
Die vorliegende Erfindung beruht nun außerdem auf der Er
kenntnis, daß durch die spezielle Wahl einer geeigneten Haft
salbengrundlage der erstmals beobachtete überraschende thera
peutische Effekt von Nystatin bei der Behandlung von RAS und
anderen lokalen, nicht-mykotischen Schleimhauterkrankungen wei
ter verbessert werden kann.
Bei der Haftsalbengrundlage handelt es sich erfindungsge
mäß um ein hydrophobes, plastisches Kohlenwasserstoffgel, das
die topische Applikation besonders begünstigt. Als Haftvermitt
ler enthält die erfindungsgemäß verwendete Salbengrundlage we
nigstens eine Verbindung, die ausgewählt ist unter Acrylsäure
polymeren mit hohem Molekulargewicht. Das Molekulargewicht der
erfindungsgemäßen Polyacrylsäuren liegt bei etwa 0,8-4,5
Mio., vorzugsweise etwa 2-4 Mio., am meisten bevorzugt etwa
3 Mio. Gegebenenfalls können weitere Verbindungen zugesetzt
werden, welche die Haftfähigkeit weiter modifizieren können,
wie z. B. Gelatine, wie etwa Gelita® oder Pharmagel®; Pektin;
und Cellulosederivate, wie z. B. das Celluloseglycolat CMC®-Na
trium. Gemäß einer weiteren bevorzugten Ausführungsform wird
zur weiteren Viskositätserhöhung ein zweiwertiges Metallsalz
wie CaCl₂ oder CaCO₃, in einem Anteil von etwa 1-5 Gew. -%,
vorzugsweise etwa 2-4 Gew.-%, bezogen auf die
Haftsalbengrundlage, zugesetzt. Beispiele für erfindungsgemäß
verwendbare Acrylsäurepolymere sind Verbindungen, die unter den
Handelsbezeichnungen Carbopol®, wie Carbopol®, 934, 934P, 940,
941, 980 und 981 der Firma Goodrich, USA, oder Latekoll®, der
Firma BASF, Ludwigshafen erhältlich sind. Besonders bevorzugt
ist hierbei Carbopol® 934 oder 934P.
Erfindungsgemäß ist der Haftvermittler in einem Anteil von
etwa 20 bis 60%, vorzugsweise von etwa 20 bis 35%, bezogen
auf das Gesamtgewicht der Salbengrundlage im Mittel enthalten.
Bei Verwendung von Carbopol® 934 oder 934P als Haftvermittler
ist ein Gewichtsanteil von etwa 25 bis 30%, bezogen auf das
Gesamtgewicht der Salbengrundlage, vorteilhaft.
Der oder die Haftvermittler liegen erfindungsgemäß im Ge
misch mit einer geeigneten flüssigen oder halbfesten Kohlen
stoffgelbasis vor, wie z. B. dickflüssiges Paraffin (Paraffinum
liguidum DAB 9), wie Obstinol®; Plastibase®; oder Vaselin, wie
Vaselinum album. Die Kohlenstoffgelbasis ist in einem Anteil
von etwa 20 bis 80%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Haft
salbengrundlage, enthalten. Erfindungsgemäß am meisten bevor
zugt ist die Verwendung von dickflüssigem Paraffin.
Die erfindungsgemäße Haftsalbe besitzt den überraschenden
Vorteil, daß sie um ein mehrfaches länger anhaftet als
handelsübliche Haftsalben, wie z. B. die obengenannte Volon ®A
Salbe.
Der in den erfindungsgemäßen Mitteln verwendete Wirkstoff
Nystatin ist in einem Anteil von 0,5 bis 5%, vorzugsweise 2
bis 3%, bezogen auf das Gesamtgewicht des Mittels enthalten.
Neben den oben erwähnten Bestandteilen können weitere
Hilfsstoffe dem erfindungsgemäßen Mittel zugesetzt werden.
Diese sind vorzugsweise ausgewählt unter pH-Wert-einstellenden
Mitteln, Geschmacksverbesserern, Farbstoffen, Emulgatoren,
Antioxidantien, Penetrationsverbesserern, Sorptionsvermittlern,
vernetzenden Mitteln und Konservierungsmitteln. Geeignete pH-
Wert-einstellende Mittel sind beispielsweise organische oder
anorganische Säuren oder Basen, wie z. B. Natronlauge,
Kalilauge, Ammoniumhydroxid, niedermolekulare Amine,
Alkanolamine, wie Triethanolamin, oder Alkali- oder Erdal
kalimetallsalze, wie z. B. Calciumcarbonat. Beispiele für geeig
nete Antioxidantien sind Tocopherole oder Butylhydroxianisol.
Beispiele für geeignete Geschmacksverbesserer sind Menthol,
Menthylsalicylat und pflanzliche Extrakte, wie Pfefferminzöl.
Beispiele für geeignete Emulgatoren sind Wollwachsalkohole und
Fettalkohole, wie z. B. Cetylalkohol, Stearylalkohol oder Gemi
sche davon. Beispiele für geeignete vernetzende Substanzen
sind Salze zweiwertiger Metallionen, wie z. B. CaCl₂ oder CaCO₃.
Falls gewünscht, kann der Wirkstoff Nystatin in Kombina
tion mit einer weiteren pharmazeutisch aktiven Substanz verwen
det werden, vorausgesetzt, daß diese die Wirkung von Nystatin
nicht nachteilig beeinflußt.
Die erfindungsgemäßen Mittel können unter Anwendung belie
biger Verfahren, die dem Fachmann auf dem Gebiet der Arzneimit
telherstellung bekannt sind, zubereitet werden. Beispielsweise
werden die erfindungsgemäßen Mittel dadurch hergestellt, daß
man zunächst die Haftsalbengrundlage zubereitet und anschlie
ßend den oder die Wirkstoffe mit der Haftsalbengrundlage kom
biniert. Zur Herstellung der Haftsalbengrundlage werden bei
spielsweise die festen Bestandteile (wie z. B. Polyacrylsäure,
Calciumcarbonat, Gelatine und dergleichen) mit den flüssigen
oder halbfesten Bestandteilen, wie dickflüssiges Paraffin und
Plastibase®, gleichmäßig verrührt. Mit der fertiggestellten
Haftsalbengrundlage verreibt man anschließend den pulverförmi
gen Wirkstoff Nystatin und bewahrt die fertige Salbe bis zum
Gebrauch im Kühlschrank auf.
Die vorliegende Erfindung wird anhand der folgenden Bei
spiele weiter erläutert.
Grundlage A | |
Polacrylsäure (Carbopol®934)|28,9 g | |
dickflüssiges Paraffin, ad | 100 g |
Grundlage B | |
Polyacrylsäure (Carbopol®934)|25,3 g | |
Calciumcarbonat | 3,6 g |
dickflüssiges Paraffin, ad | 100 g |
Die Haftsalbengrundlagen A und B werden dadurch
hergestellt, daß man die festen Bestandteile mit den flüssigen
Bestandteilen gemäß obiger Formulierung verrührt, bis ein
homogenes, plastisches Gel erhalten wird. Falls erforderlich,
kann die Mischung während des Verrührens kurzzeitig erwärmt
werden.
2 g Nystatin (5000 IE/mg) verreibt man mit 98 Gew. -Teilen einer
der Haftsalbengrundlagen A oder B gemäß Beispiel 1, bis man
eine homogene Salbe erhält. Die hergestellte Salbe wird bis zur
Verwendung unter Kühlung aufbewahrt.
Zwölf an miRAS oder maRAS leidende Patienten wurden mit einer
Haftsalbe, hergestellt gemäß Beispiel 2, (Haftsalbengrundlage
A) behandelt. Die Auftragung der Salbe erfolgte in der akuten
Phase in 1 bis 2-stündigen Intervallen.
Bereits die erste Applikation der Haftsalbe führte zu einem
unmittelbaren Nachlassen des Schmerzempfindens. In Abhängigkeit
vom Durchmesser der behandelten Läsionen verschwanden die RAS-
Symptome nach 24 bis 48 Stunden.
Die erfindungsgemäße Haftsalbengrundlagen A und B gemäß
Beispiel 1 werden mit der in der Volon®A-Haftsalbe zur Anwen
dung kommenden Salbengrundlage bezüglich der Haftfähigkeit ver
glichen.
Zwei gesunden Testpersonen wird unabhängig voneinander je eine
gleiche Portion der beiden Salbengrundlagen an gegenüberliegen
den, einander entsprechenden Stellen der Mundschleimhaut mit
einem Holzspatel appliziert. In etwa 5-minütigen Intervallen
wird überprüft, ob noch Salbengrundlage am Auftragungsort nach
weisbar ist.
Es wird festgestellt, daß die gemäß Stand der Technik verwende
te Volon®A-Salbengrundlage bereits spätestens 15 Minuten nach
Auftragung von der Schleimhaut abgelöst ist. Demgegenüber
bleiben die erfindungsgemäßen Salbengrundlagen bis zu 60 Minu
ten haften.
Claims (11)
1. Haftsalbe zur lokalen Behandlung nicht-mykotischer ent
zündlicher Schleimhauterkrankungen,
dadurch gekennzeichnet, daß
sie eine therapeutisch wirksame Menge Nystatin in Kombination
mit einer Haftsalbengrundlage umfaßt.
2. Haftsalbe nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die
Haftsalbengrundlage als Haftvermittler wenigstens eine Verbin
dung umfaßt, die ausgewählt ist unter Acrylsäurepolymeren mit
hohem Molekulargewicht, gegebenenfalls in Kombination mit wei
teren, die Haftfähigkeit fördernden Substanzen.
3. Haftsalbe nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das
Acrylsäurepolymer ein Molekulargewicht von etwa 0,8 bis 4,5
Mio., vorzugsweise etwa 2 bis 4 Mio. aufweist.
4. Haftsalbe nach Anspruch 2 oder 3, dadurch gekennzeichnet,
daß der Haftvermittler in einem Anteil von etwa 20 bis 60%,
vorzugsweise etwa 20 bis 35%, bezogen auf das Gesamtgewicht
der Salbengrundlage enthalten ist.
5. Haftsalbe nach einem der Ansprüche 2 bis 4, dadurch
gekennzeichnet, daß als Haftvermittler Carbopol® 934, 934P,
940, 941, 980 oder 981 in einem Anteil von etwa 25 bis 30%,
bezogen auf das Gesamtgewicht der Haftsalbengrundlage, enthal
ten ist.
6. Haftsalbe nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß der
Haftvermittler Carbopol®934 oder 934P in einem Anteil von etwa
25 bis 30%, bezogen auf das Gesamtgewicht der Haftsalbengrund
lage, enthalten ist.
7. Haftsalbe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß sie Nystatin in einem Anteil von etwa 0,5
bis 5%, vorzugsweise etwa 2 bis 3%, bezogen auf das Gesamt
gewicht der Salbe enthält.
8. Haftsalbe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß sie weitere Hilfsstoffe umfaßt, die ausge
wählt sind unter den pH-Wert einstellenden Substanzen, Ge
schmacksverbesserern, Farbstoffen, Emulgatoren, Konservierungs
mitteln und Antioxidantien.
9. Haftsalbe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß sie Nystatin in kombination mit einer wei
teren pharmazeutisch aktiven Substanz umfaßt.
10. Haftsalbe nach einem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch
gekennzeichnet, daß die Haftsalbengrundlage ein Kohlenwasser
stoffgel ist.
11. Haftsalbe nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß
die Haftsalbengrundlage als Träger Vaselin oder ein Paraffinde
rivat, vorzugsweise dickflüssiges Paraffin, umfaßt.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
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Applications Claiming Priority (2)
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Family Applications (1)
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