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Die
vorliegende Erfindung betrifft den Bereich der Erkrankungen bzw.
Fehlfunktionen der Nasenschleimhaut, insbesondere in Form von trockener Nasenschleimhaut
und von Rhinitiden.
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Insbesondere
betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, vorzugsweise
eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche sich zur Behandlung
von trockener Nasenschleimhaut bzw. von Rhinitiden, insbesondere
Rhinitis sicca, eignet. Die Zusammensetzung nach der Erfindung enthält
in Kombination Ectoin bzw. mindestens ein Ectoinderivat zusammen
mit Pantothenol und/oder mindestens einem Pantothenolderivat bzw.
Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen.
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Des
weiteren betrifft die vorliegende Erfindung eine Applikationsvorrichtung,
welche die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält.
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Schließlich
betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Zusammensetzung
nach der Erfindung im Bereich der Pharmazie, Medizin oder Kosmetik
sowie zur prophylaktischen oder therapeutischen Behandlungen von
Erkrankungen bzw. Fehlfunktionen der Nase bzw. der Nasenschleimhaut,
wie trockener Nasenschleimhaut und/oder Rhinitiden, insbesondere
Rhinitis sicca.
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Die
Nasenschleimhaut stellt eine dünne und stark durchblutete
Gewebeschicht der Nasenhöhle dar, welche mit Ausnahme des
Nasenvorhofes nahezu die gesamte Nasenhöhle einschließlich
der Nasenmuscheln auskleidet. Die Nasenschleimhaut umfaßt
unter anderem das sogenannte Flimmerepithel sowie ein spezialisiertes
Sinnesepithel zur Riechwahrnehmung. Die Nasenschleimhaut weist zudem zahlreiche
seromuköse Drüsen auf, welche das Nasensekret
bilden und die Nasenschleimhaut als solche feuchthalten bzw. befeuchten.
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Der
Nasenschleimhaut kommen wichtige physiologische Funktionen zu: So
spielt die Nasenschleimhaut eine wichtige Rolle beim Schutz vor
eingeatmeten Fremdkörpern und Krankheitserregern, welche
an der Schleimhaut gewis sermaßen kleben bleiben. Die Flimmerhärchen
des Flimmerepithels schieben dabei aufgrund ihrer Eigenbewegung
die produzierten Schleimschichten in Richtung des Rachens, so daß die
Nasenschleimhaut ständig regeneriert und somit die Filterfunktion
aufrechtgehalten wird. Für die Abwehr von Krankheitserregern
werden spezifische Abwehrstoffe in der Schleimhaut produziert. Zudem
wird kalte Luft, die durch die Nase einströmt, befeuchtet
und angewärmt, so daß die Bronchien und die Lungen
vor Austrocknung und Kälte geschützt werden.
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Eine
Austrocknung der Nasenschleimhaut und somit eine trockene Nasenschleimhaut
kann beispielsweise durch häufiges bzw. andauerndes Einatmen
von trockener Luft, z. B. in geheizten oder klimatisierten Räumen,
entstehen. Aufgrund der vielfältigen Funktionen der Nasenschleimhaut
führen Erkrankungen bzw. Fehlfunktionen der Nasenschleimhaut
oftmals zu einer starken Beeinträchtigung der davon betroffenen
Personen. Die Austrocknung bzw. die trockene Nasenschleimhaut kann
dazu führen, daß die Filterung der Luft von Krankheitskeimen
bzw. das Erwärmen und Anfeuchten der Luft beeinträchtigt
ist. Trockene Nasenschleimhäute sind nicht nur vor dem
Hintergrund einer übermäßigen Borkenbildung
und eines übermäßigen Niesreizes unangenehm,
sondern führen auch zu einer erhöhten Anfälligkeit
gegenüber Krankheitserregern, da die Klimatisierungs- und
Filterfunktion der Nase nicht mehr vollständig gewährleistet
ist.
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Im
Verlauf einer chronischen Erkrankung der Nasenschleimhaut in Form
einer Rhinitis sicca verkümmert die Nasenschleimhaut mehr
und mehr. Es entstehen irreversible Schäden, und im Extremfall kann
es sogar zu einem Durchbruch der Nasenscheidewand kommen.
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Bei
Patienten mit Rhinitis sicca ist die trockene Nasenschleimhaut chronisch
entzündet, verbunden mit einer signifikanten Verminderung
der Sekretbildung bis hin zur Rückbildung der Nasenschleimhaut
als solche. Rhinitis sicca wird synonym auch als sogenannter trockener
Schnupfen bezeichnet.
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Durch
die Erkrankung wird das System der Selbstreinigung aus dem Gleichgewicht
gebracht, so daß Krankheitserreger, beispielsweise in Form
von Bakterien und Viren, leichter in den Körper eindringen
können. Viele Patienten, die unter einer Rhinitis sicca
leiden, klagen deswegen mitunter über ständig wiederkehrende
Halsschmerzen sowie bakterielle und virale Infekte der Atemwege.
Auch Beschwerden beim Schlucken sowie ein ständiger Räusperzwang sind
unerwünschte Begleitsymptome einer Rhinitis sicca. Zudem
liegt oftmals ein ständiger Niesreiz vor, und die Betroffenen
einer Rhinitis sicca verspüren ein andauerndes Jucken und
Brennen in der Nase. Zudem kann es oftmals zu Nasenblutungen kommen, insbesondere
wenn die Krusten auf der Schleimhaut ein- bzw. aufbrechen. Das Gefühl
einer ständig verstopften Nase wird oftmals mit schleimhautabschwellenden
Mitteln bekämpft, was jedoch zu einer zusätzlichen
Reizung der Schleimhaut mit brennenden Schmerzen und weiterem Anschwellen
im Sinne eines sogenannten ”Rebound-Effektes” führen
kann.
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Was
die Therapieansätze des Standes der Technik zur Behandlung
der trockenen Nasenschleimhaut bzw. von Rhinitis sicca anbelangt,
so zielen diese vorrangig auf ein direktes Befeuchten der Nasenschleimhaut
ab, beispielsweise durch Nasenspülungen mittels Salzlösungen.
Derartige Therapieansätze führen oftmals allenfalls
nur zu einer kurzzeitigen Linderung, da die Nase schnell wieder austrocknen
kann. Weiterhin sind im Stand der Technik Therapieansätze
bekannt, bei welchen die Nasenschleimhaut mit ätherischen Ölen,
wie Lavendelöl, benetzt wird. Die Applikation derartiger Öle
führt jedoch mitunter zu einem Verkleben der Flimmerhärchen,
so daß die Funktion der Flimmerepithels gestört
sein kann. Zudem kommt die Verwendung von die Nasenhaut abschwellenden
Nasensprays in Betracht. Insbesondere bei Dauergebrauch können
diese jedoch zu einer weiteren Schädigung der Nasenschleimhaut
führen, was den Krankheitsverlauf sogar weiter verschlimmert.
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Insgesamt
führen die im Stand der Technik vorgesehenen Behandlungs-
bzw. Therapieansätze zur Behandlung der trockenen Nasenschleimhaut bzw.
von Rhinitis sicca nicht immer zu einem ausreichenden Therapieerfolg
bzw. zu unerwünschten Nebenwirkungen.
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Vor
diesem Hintergrund besteht somit insbesondere aufgrund des häufigen
Auftretens der vorgenannten Fehlfunktionen bzw. Erkrankungen der
Nasenschleimhaut und den damit einhergehenden Komplikationen ein
großer Bedarf, geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen
und Therapieformen zur Behandlung von trockener Nasenschleimhaut
bzw. von Rhinitiden bereitzustellen.
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Somit
liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine insbesondere
pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche sich zur
topischen Behandlung von trockener Nasenschleimhaut und von Rhinitiden
eignet und welche insbesondere die zuvor geschilderten Nachteile
des Standes der Technik zumindest weitgehend vermeidet oder wenigstens
abschwächt.
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Eine
weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, eine pharmazeutische
Zusammensetzung bereitzustellen, welche in effizienter Weise einen
Austrocknen der Nasenschleimhaut und entzündlichen Irritationen
der Nasenschleimhaut entgegenwirkt und dabei gleichermaßen
gut verträglich ist. Insbesondere soll sich die Zusammensetzung
zur Behandlung von trockener Nasenschleimhaut und von Rhinitiden,
insbesondere Rhinitis sicca, eignen.
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Die
Anmelderin hat nun überraschenderweise herausgefunden,
daß die zuvor geschilderte Aufgabe dadurch gelöst
werden kann, daß man eine Zubereitung bzw. Zusammensetzung,
insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, auf Basis von
Ectoin bzw. mindestens einem Ectoinderivat einerseits und auf Basis
von Pantothenol und/oder mindestens einem Pantothenolderivat, insbesondere Ester,
und/oder Pantothensäure bzw. deren physiologisch unbedenklichen
Salzen andererseits formuliert.
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Es
versteht sich von selbst, daß Ausgestaltungen, Ausführungsformen,
Vorteile und dergleichen, welche nachfolgend zu Zwecken der Vermeidung
von Wiederholungen nur zu einem Erfindungsaspekt ausgeführt
sind, selbstverständlich auch in bezug auf die übrigen
Erfindungsaspekte entsprechen gelten.
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Der
Begriff ”pharmazeutische Zusammensetzung” bzw. ”pharmazeutische
Zubereitung” oder dergleichen, wie er im Rahmen der vorliegenden
Erfindung verwendet wird, ist sehr umfassend zu verstehen und bezeichnet
nicht nur pharmazeutische Präparate bzw. Pharmazeutika
als solche, sondern auch sogenannte Medizinprodukte, homöopathische Mittel,
Kosmetika oder dergleichen.
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Bei
allen nachstehend genannten relativen bzw. prozentualen gewichtsbezogenen
Mengenangaben ist zu beachten, daß diese im Rahmen der
erfindungsgemäßen Zusammensetzung bzw. Kombination
vom Fachmann derart auszuwählen sind, daß sie
sich in der Summe unter Einbeziehung der Komponenten bzw. Inhaltsstoffe
bzw. Zusatzstoffe bzw. Bestandteile bzw. Exzipienten, insbesondere
wie nachfolgend definiert, stets um 100 Gew.-% ergänzen.
Dies versteht sich für den Fachmann aber von selbst. Im übrigen
gilt, daß der Fachmann anwendungsbezogen oder einzelfallbedingt
von den nachfolgend aufgeführten Mengenangaben abweichen kann,
ohne daß er den Rahmen der vorliegenden Erfindung verläßt.
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Gegenstand
der vorliegenden Erfindung – gemäß einem
ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung – ist somit eine
Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung bzw.
Zubereitung, welche sich zur prophylaktischen und/oder kurativen
Behandlung von trockener Nasenschleimhaut und/oder von Rhinitiden
eignet, wobei die Zusammensetzung nach der Erfindung in Kombination und
jeweils in pharmazeutisch wirksamen Mengen
- (a)
Ectoin und/oder mindestens ein Ectoinderivat; und
- (b) Pantothenol und/oder mindestens ein Pantothenolderivat,
insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure und/oder deren
physiologisch unbedenklichen Salze,
enthält.
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Die
Anmelderin hat überraschend herausgefunden, daß durch
die kombinierte Verabreichung von Ectoin bzw. mindestens einem Ectoinderivat (nachfolgend
synonym auch als Ectoinkomponente bezeichnet) einerseits mit Pantothenol
bzw. mindestens einem Pantothenolderivat, insbesondere Ester, bzw.
Pantothensäure bzw. deren physiologisch unbedenklichen
Salzen (nachfolgend synonym auch als Pantothenkomponente bezeichnet)
andererseits eine effiziente Therapie zur topischen Behandlung von trockener
Nasenschleimhaut bzw. Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca, bereitgestellt
wird, wobei die erfindungsgemäße Zusammensetzung
darüber hinaus gut verträglich ist und zumindest
im wesentlichen keine Nebenwirkungen verursacht.
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Diesbezüglich
hat die Anmelderin in völlig überraschender Weise
herausgefunden, daß die Kombination der Ectoinkomponente
mit der Pantothenkomponente zu einer synergistischen Wirkweise führt,
welche über die Einzelwirkung der Monopräparate
in signifikanter Weise hinausgeht. Somit ist es im Rahmen der vorliegenden
Erfindung in eindrucksvoller Weise gelungen, eine hochwirksame Zusammensetzung
zur Behandlung der vorgenannten Indikationen bereitzustellen.
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In
diesem Zusammenhang kann die Wirkweise der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung – ohne sich auf diese Theorie festlegen
zu wollen – derart begründet werden, daß (a)
die Ectoinkomponente sich im Rahmen der erfindungsgemäß bevorzugten
topischen Anwendung gewissermaßen wie eine Schutzschicht
auf die Nasenschleimhaut bzw. auf die Zellen der Nasenschleimhaut
legt und somit deren Austrocknung verhindert. Dies ist besonders wichtig,
wenn die Nasenschleimhaut bereits geschädigt ist und beispielsweise
Mikroläsionen und Verletzungen insbesondere durch Krustenbildung
aufweist. Ectoin bzw. dessen Derivate schützen die Schleimhautzellen
vor weiteren Schäden, indem es sich oberflächenmäßig
auf die Hautzellen legt und diese gegen äußere
Einflüsse sozusagen abschirmt, wobei gleichzeitig die Verdunstung
und somit das Austrocknen der Nasenschleimhaut vermindert bzw. verringert
wird.
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Was
(b) die Patentothenkomponente anbelangt, so führt diese
im Rahmen der Anwendung der Zusammensetzung nach der Erfindung dazu,
daß – ohne sich auf diese Theorie festlegen zu
wollen – das Feuchthaltevermögen der Nasenschleimhaut
signifikant erhöht wird. Durch die pflegenden Eigenschaften
wird gleichermaßen die Elastizität der Nasenschleimhaut
verbessert. Zudem wird die Neubildung von Schleimhautzellen unterstützt,
was zur Regeneration der beispielsweise in Form von Mikroläsionen geschädigten
Nasenschleimhaut beiträgt. Darüber hinaus hat
die Pantothenkomponente auch juckreizlindernde und entzündungshemmende
Eigenschaften. Insgesamt wird somit durch die Verwendung der Pantothenkomponente
die Wundheilung der Nasenschleimhaut deutlich verbessert.
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Die
Anmelderin hat nun in völlig überraschender Weise
gefunden, daß beide Effekte zusammen – also die
Ausbildung einer Schutzschicht durch die Ectoinkomponente einerseits
und die durch die Pantothenkomponente verbesserte Regeneration der
Nasenschleimhaut bei gleichzeitiger Verbesserung des Feuchthaltevermögens
andererseits – in synergistischer Weise zusammenwirken
und somit eine deutliche Steigerung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung resultiert. Die synergistische Kombination der Ectoinkomponente
einerseits zusammen mit der Pantothenkomponente andererseits stellt
somit eine neue Potenzierung hinsichtlich der Wirksamkeit in bezug
auf die Behandlung von trockener Nasenschleimhaut bzw. Rhinitiden,
insbesondere Rhinitis sicca, dar.
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Bei
der im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Wirksubstanz
Ectoin handelt es sich um (4S)-2-Methyl-1,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-carboxysäure
gemäß der folgenden Strukturformel:
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Bei
dem erfindungsgemäß verwendeten Ectoin handelt
es sich um einen zu der Gruppe der kompatiblen Solute gehörenden
Naturstoff, welcher über stark wasserbindende Eigenschaften
verfügt. Ectoin tritt in halo- bzw. extremophilen Bakterien
auf. Ohne sich auf diese Theorie festlegen zu wollen, stabilisiert Ectoin
die natürliche Struktur von Biopolymeren, wie Proteinen,
Nukleinsäuren und Biomembranen, und schützt die
Schleimhaut vor Schäden durch Streßfaktoren, wie
Trockenheit, Hitze oder Kälte. Dabei sorgt Ectoin für
einen nachhaltigen Feuchtigkeitsaufbau in und auf der Nasenschleimhaut.
Für weitergehende diesbezügliche Ausführungen
in bezug auf Ectoin, insbesondere in bezug auf dessen Herstellung,
kann verwiesen werden auf die europäische Patentschrift
EP 0 887 418 B1 ,
deren gesamter diesbezüglicher Offenbarungsgehalt hiermit
durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
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Gemäß einer
erfindungsgemäßen Ausführungsform kann
das Ectoinderivat in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
Hydroxyectoin sein. Erfindungsgemäß ist es zudem
bevorzugt, wenn ein sogenanntes Med-Ectoin eingesetzt wird, welches kommerziell
erhältlich ist. Hierbei handelt es sich um ein hochreines
Medizinprodukt, welches aus extremophilen Bakterien gewonnen wird
und welches einen Gesamtectoingehalt von mehr als 99% aufweist. Med-Ectoin
enthält vorzugsweise mindestens 96 Gew.-% Ectoin und höchstens
4 Gew.-% Hydroxyectoin. Aufgrund der sehr hohen Reinheit ist Med-Ectoin
besonders gut verträglich und weist ein definiertes Wirkspektrum
auf.
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Erfindungsgemäß kann
es vorgesehen sein, daß die Komponente (a) in Form einer
Ectoin und Hydroxyectoin enthaltenden Mischung vorliegt. Im Rahmen
der vorliegenden Erfindung ist es somit möglich, in bezug
auf die Wirksubstanz (a) eine Mischung aus Ectoin und Hydroxyectoin
einzusetzen, wobei das Ectoin/Hydroxyectoin-Verhältnis
beispielsweise 70:30 bis 99:1, insbesondere 80:20 bis 95:5, betragen
kann.
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Was
die Menge an (a) Ectoin und/oder Ectoinderivat(en) anbelangt, so
kann diese in weiten Bereichen variieren. Insbesondere enthält
die erfindungsgemäße Zusammensetzung (a) Ectoin und/oder
Ectoinderivat(e) in Mengen von insgesamt 0,001 bis 10 Gew.-%, insbesondere
0,01 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt
0,15 bis 2 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 1,5 Gew.-%,
bezogen auf die Zusammensetzung.
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Was
(b) die Pantothenkomponente in der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung anbelangt, so kann diese gleichermaßen
in weiten Bereichen variieren: Im allgemeinen enthält die
erfindungsgemäße Zusammensetzung (b) Pantothenol
und/oder dessen Derivat(e), insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze in Mengen von
insgesamt 0,001 bis 15 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 10 Gew.-%,
vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,15 bis 3 Gew.-%,
ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung.
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In
bezug auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung
sind hinsichtlich der Komponente (b) insbesondere D(+)-Pantothenol
(Dexpanthenol) oder dessen physiologisch unbedenklichen Derivate,
insbesondere dessen Ester, bevorzugt.
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Im
allgemeinen liegt das Verhältnis von (a) Ectoin und/oder
mindestens einem Ectoinderivat einerseits zu (b) Pantothenol und/oder
mindestens einem Pantothenolderivat, insbesondere Ester, und/oder
Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen
Salzen andererseits in der Zusammensetzung nach der Erfindung in
gewichtsbezogenen Mengenverhältnissen (Gewichtsverhältnissen)
von (a):(b) im Bereich von 100:1 bis 1:200, insbesondere 10:1 bis
1:20 bevorzugt 5:1 bis 1:10, ganz besonders bevorzugt etwa 1:2,
vor.
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Weiterhin
kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens
ein Cellulosederivat, insbesondere Hydroxymethylcellulose und/oder
Hyroxyethylcellulose, enthalten. Die diesbezüglichen Mengen
können gleichermaßen in weiten Bereichen variieren.
Insbesondere kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung
das Cellulosederivat in Mengen von 0,001 bis 5 Gew.-%, insbesondere
0,01 bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 2 Gew.-%, bezogen auf die
erfindungsgemäße Zusammensetzung, enthalten. Die
Verwendung von Cellulosederivaten führt zu einer weiteren
Verbesserung des Schutzes der Nasenschleimhaut gegenüber
Austrocknen, weil die erfindungsgemäß verwendeten
Cellulosederivate gleichermaßen – ohne sich auf
diese Theorie beschränken zu wollen – einen Schutzfilm
auf der Nasenschleimhaut ausbilden, welcher das Austrocknen der
Nasenschleimhaut zusätzlich vermindert. Dabei verstärken
sich die Schutzwirkungen der Ectoinkomponente und des Cellulosederivates
gewissermaßen gegenseitig, so daß insgesamt ein
noch leistungsfähigerer Schutzfilm resultiert.
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Was
die erfindungsgemäße Zusammensetzung weiterhin
anbelangt, so kann diese mindestens ein Alkalimetallsalz, insbesondere
ein Natriumsalz, vorzugsweise Natriumchlorid (”Kochsalz”),
aufweisen. In diesem Zusammenhang kann das Alkalimetallsalz, vorzugsweise
Natriumchlorid in solchen Mengen zugegeben werden, daß die
erfindungsgemäße Zusammensetzung als solche – d.
h. insbesondere unter Einbezug sämtlicher osmotisch aktiver Substanzen – zumindest
im wesentlichen isotonisch ist bzw. eine zumindest im wesentlichen
physiologische Lösung darstellt.
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Der
Begriff ”isotonisch” bzw. ”physiologisch”, wie
er im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bezieht
sich dabei insbesondere auf phy siologische Bedingungen, also insbesondere
auf die Osmolarität eines physiologischen Systems, beispielsweise
der Osmolarität von Blut(-flüssigkeit).
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Was
das Alkalimetallsalz weiterhin anbelangt, so kann dieses in der
erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Mengen von
0,01 bis 2,0 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 1,5 Gew.-%, vorzugsweise
0,2 bis 1,2 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, vorliegen.
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Gleichermaßen
ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung möglich, daß die
erfindungsgemäße Zusammensetzung Meersalze, insbesondere
Natriumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid
und/oder Natriumhydrogenphosphat, aufweist. Insbesondere kann die
Zusammensetzung nach der Erfindung das Meersalz in Mengen von 0,01 bis
2,0 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 1,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis
1,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, enthalten. Diesbezüglich
kann die Gesamtkonzentration der verwendeten Salze gleichermaßen
derart gewählt werden, daß die erfindungsgemäße
Zusammensetzung als solche zumindest im wesentlichen isotonisch
im Sinne der vorgenannten Definition ist.
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Zu
weiteren Ausführungen zu Meersalzen kann verwiesen werden
auf
Römpp Chemielexikon, 10. Auflage, Band 4, 1998,
Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, Stichwort "Meersalz" und
Stichwort "Meerwasser", Seiten 2566 und 2567,
sowie auf die dortigen Literaturangaben.
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Durch
den Einsatz eines Alkalimetallsalzes, vorzugsweise in Form von Natriumchlorid,
bzw. durch den Einsatz von Meersalzen insbesondere derart, daß die
erfindungsgemäße Zusammensetzung physiologisch
bzw. isotonisch ist, wird die Wirksamkeit bzw. Verträglichkeit
der erfindungsgemäßen Zusammensetzung weiter erhöht,
insbesondere da – ohne sich auf diese Theorie festlegen
zu wollen – osmotische Vorgänge an der Nasenschleimhaut,
welche ein weiteres Austrocknen bzw. eine weitere Zellschädigung
hervorrufen können, vermieden bzw. vermindert werden. Zudem
führt die Verwendung der vorgenannten Salze zu einem gewissen
antimikrobiellen Effekt.
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Die
Zusammensetzung nach der Erfindung sollte als Lösung und/oder
Dispersion, vorzugsweise als Lösung, bevorzugt als wässrige
Lösung, vorliegen.
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Wie
zuvor angeführt, kann die erfindungsgemäße
Zusammensetzung zumindest im wesentlichen isotonisch und/oder zumindest
im wesentlichen physiologisch und/oder zumindest im wesentlichen eine
physiologische Osmolarität aufweisen.
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Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es vorgesehen sein, daß die
Zusammensetzung nach der Erfindung eine Osmolarität von
200 bis 400 mosmol/l, insbesondere 250 bis 350 mosmol/l, vorzugsweise
290 bis 320 mosmol/l, aufweist.
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In
diesem Zusammenhang bezieht sich auch der Begriff ”Osmolarität” auf
die erfindungsgemäße Zusammensetzung als solche,
d. h. insbesondere unter Einbezug sämtlicher osmotisch
aktiver Inhaltsstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
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Was
den pH-Wert der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
anbelangt, so kann dieser im Bereich von 5 bis 9, insbesondere 6
bis 8, bevorzugt 6,5 bis 7,5 liegen.
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Im
Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es gleichermaßen
vorgesehen sein, daß die erfindungsgemäße
Zusammensetzung mit einer schleimhautabschwellenden Komponente versehen
wird. So kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung
mindestens ein zur topischen Anwendung geeignetes Sympathomimeticum
mit vasokonstriktorischer und/oder schleimhautabschwellender Wirkung
oder dessen physiologisch unbedenkliche Salze oder Derivate enthalten,
insbesondere wobei das Sympathomimeticum ein α-Sympathomimeticum,
insbesondere ein α-Sympathomimeticum mit 2-Imidazolinstruktur,
ist, vorzugsweise aus der Gruppe von Oxymetazolin, Xylometazolin,
Tramazolin, Tetryzolin und Naphazolin sowie deren physiologisch
unbedenklichen Salzen oder Derivaten, besonders bevorzugt Oxymetazolin
und/oder Xylometazolin oder deren physiologisch unbedenklichen Salze.
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Sympathomimetisch
wirksame Imidazolinderivate verursachen bekanntermaßen
eine Kontraktion der Gefäße, insbesondere in der
Nasenschleimhaut, und werden daher lokal zur Abschwellung der Schleimhaut
im Nasenraum gegeben. Vor diesem Hintergrund ist der Einsatz von
Sympathomimetika zur Be handlung von Rhinitiden als solchen interessant,
da eine Sekretionshemmung und Abschwellung der Schleimhäute
zu einer Linderung der Rhinitiden führt. Solche α-Sympathomimetika
auf Basis von Imidazolinderivaten stimulieren direkt die α-adrenerge Rezeptoren
des sympathischen Nervensystems, haben jedoch wenig oder keine Wirkung
auf β-adrenerge Rezeptoren. Die intranasale Applikation
solcher α-Sympathomimetika führt im allgemeinen
zur Konstriktion dilatierter Arteriolen und damit zur Normalisierung
einer vermehrten Schleimhautdurchblutung, zur Reduktion der Ödembildung
und zur Verbesserung der nasalen Ventilation.
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Nach
wiederholter Anwendung von Sympathomimetika kann es jedoch zu einem
sogenannten ”Rebound-Effekt” kommen, so daß die
vielfältigen therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten
der Sympathomimetika weitgehend eingeschränkt sind. Es
wurde nun aber überraschend gefunden, daß der Einsatz
von α-Sympathomimetika in der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung, d. h. in Kombination mit (a) Ectoin und/oder mindestens
einem Ectoinderivat einerseits und (b) Pantothenol und/oder mindestens
einem Pantothenolderivat, insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure
und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen zu einer deutlichen Verringerung
der Nebenwirkungen von Sympatomimetika insbesondere im Hinblick
auf entzündliche Irritationen und Austrocknungen der Nasenschleimhäute
führt.
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Was
das Sympatomimeticum anbelangt, so kann es sich hierbei um Oxymetazolinhydrochlorid oder
Xylometazolinhydrochlorid handeln. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung
kann das Sympathomimeticum ausgewählt sein aus der Gruppe
von Ephedrin und Ephedrinderivaten, wie Pseudoephedrin, Norephedrin,
Norpseudoephedrin, N-Methylephedrin und N-Methylpseudoephedrin.
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Weiterhin
kann das Sympathomimeticum in Mengen von 0,001 bis 1 Gew.-%, insbesondere
0,01 bis 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 0,05 Gew.-%, bezogen
auf die Zusammensetzung, enthalten sein.
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Was
die erfindungsgemäße Zusammensetzung weiterhin
anbelangt, so kann diese eine flüssige oder dickflüssige
bis halbfeste Konsistenz aufweisen. Beispielsweise kann die erfindungsgemäße
pharmazeutische Zusammensetzung z. B. als Salbe, Creme oder Gel
zum Einbringen in die Nase oder als Lösung oder Dispersion
zum Tropfen oder Sprühen in die Nase vorliegen.
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Als
Träger für flüssige Darreichungsformen eignen
sich insbesondere wäßrige Systeme mit oder ohne
Zusatz von Glycerin, Sorbit oder anderen Polyolen. Als Trägerstoffe
für dickflüssige oder halbfeste pharmazeutische
Zubereitungen, wie z. B. Salben, Cremes oder Gelen, eignen sich
z. B. Paraffinkohlenwasserstoffe, Vaseline, Wollwachsprodukte und
andere pharmazeutische verwendbare, viskositätserhöhende
Grundstoffe, bei hydrophilen Gelen z. B. Wasser, Glycerin oder Sorbit,
die mit geeigneten Zellstoffen, wie z. B. Polyacrylsäure,
Stärke oder Traganth, geliert werden.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zudem mindestens
einen üblichen pharmazeutischen Zusatz- und/oder Hilfsstoff,
insbesondere ausgewählt aus der Gruppe von Verarbeitungshilfsmitteln,
Stabilisatoren, Emulgatoren, Antioxidantien, pH-Stellmitteln, pH-Puffersubstanzen,
Verdickungsmitteln, Färbe-, Puffer-, Riech-, Duft-, Streck-,
Binde-, Netz- und/oder Konservierungsstoffen sowie deren Kombinationen
enthalten. Die vorgenannten Substanzen bzw. Inhaltsstoffe sind dem
Fachmann als solche bekannt, so daß es hierzu keiner weiteren Ausführungen
bedarf.
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Die
erfindungsgemäße Zusammensetzung kann mindestens
einen weiteren Wirk- und/oder Inhaltsstoff enthalten, insbesondere
ausgewählt aus der Gruppe von Antiseptika, Lokalanästhetika,
Vitaminen, Spurenelementen, Mineralien, Mikronährstoffen
sowie deren Kombinationen.
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Die
Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen
Zusammensetzung erfolgt in an sich bekannter Weise. Dies geschieht
beispielsweise durch Mischen bzw. Lösen der Wirkstoffe
in pharmakologisch wirksamen Konzentrationen der Hilfs- und/oder
Zusatzstoffe sowie der gegebenenfalls weiteren pharmakologisch wirksamen
Substanzen in dem vorgesehenen Trägermedium, insbesondere
im gereinigten Wasser.
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Gegenstand
gemäß einer bevorzugten Ausführungsform
der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung, insbesondere
pharmazeutische Zubereitung, insbesondere zur prophylaktischen und/oder
kurativen Behandlung der trockenen Nasenschleimhaut und/oder von
Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca, insbesondere wie zuvor
definiert, enthaltend in Kombination und jeweils in pharmazeutisch
wirksamen Mengen
- (a) Ectoin und/oder mindestens
ein Ectoinderivat, insbesondere in Mengen von insgesamt 0,001 bis 10
Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%,
besonders bevorzugt 0,15 bis 2 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt
0,2 bis 1,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung; und
- (b) Pantothenol und/oder mindestens ein Pantothenolderivat,
insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure und/oder deren
physiologisch unbedenkliche Salze, insbesondere in Mengen von insgesamt
0,001 bis 15 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise
0,1 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,15 bis 3 Gew.-%, ganz besonders
bevorzugt 0,2 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung;
insbesondere
wobei die Zusammensetzung die Komponenten (a) und (b) in gewichtsbezogenen Mengenverhältnissen
von (a):(b) im Bereich von 100:1 bis 1:200, insbesondere 10:1 bis
1:20 bevorzugt 5:1 bis 1:10, ganz besonders bevorzugt etwa 1:2,
enthält.
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Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung – gemäß einem
zweiten Aspekt der vorliegenden Erfindung – ist eine Applikationsvorrichtung,
insbesondere in Form eines Behältnisses mit Tropf- oder
Sprüheinrichtung, welche die zuvor definierte Zusammensetzung
nach der Erfindung enthält. In diesem Zusammenhang kann
die erfindungsgemäße Applikationsvorrichtung insbesondere
zur Verabreichung von Einzeldosen, insbesondere in Form einzelner
Sprühstöße oder zur tropfenweisen Abgabe, ausgebildet
sein.
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Weiterer
Gegenstand der vorliegenden Erfindung – gemäß einem
dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung – ist die Verwendung
der Zusammensetzung nach der Erfindung, insbesondere wie zuvor definiert,
zur prophylaktischen und/oder kurativen topischen Behandlung von
trockener Nasenschleimhaut und/oder von Rhinitiden, insbesondere
Rhinitis sicca, bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen
und/oder kurativen topischen Behandlung von trockener Nasenschleimhaut
und/oder von Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca.
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Die
erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung
eignet sich zur Behandlung von Rhinitiden aller Art, und zwar von
akuten wie chronischen Rhinitiden. Beispielhaft seien in diesem
Zusammenhang Rhinitis acuta, Rhinitis allergica, Rhinitis atrophicans,
Rhinitis hyperplastica oder hypertrophicans, Rhinitis mutilans,
Rhinitis nervosa oder vasomotorica, Rhinitis pseudomembranacea und
insbesondere Rhinitis sicca genannt.
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Besonders
eignet sich die erfindungsgemäße pharmazeutische
Zusammensetzung zur Behandlung von Rhinitis sicca, da aufgrund der
spezifischen Wirkweise der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
ein Austrocknen der Nasenschleimhaut verhindert bzw. signifikant
verringert wird.
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Zu
diesem Zweck kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung
im allgemeinen intranasal appliziert werden, insbesondere mehrmals
täglich.
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Die
erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung
führt zu einer raschen Linderung der Symptome einer trockenen
Nasenschleimhaut bzw. von Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca,
da eine intensive Befeuchtung der Nasenschleimhaut bzw. eine effektive
Verhinderung bzw. Verminderung des Austrocknens der Nasenschleimhaut
erreicht wird. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung realisierte Doppelstrategie auf Basis der Verwendung
einer Ectoinkomponente einerseits und einer Pantothenkomponente
andererseits führt in völlig überraschender
Weise zu einem Wirksynergismus mit einer über die Wirkung
der Einzelsubstanzen signifikant hinausgehenden Wirksamkeit der
erfindungsgemäßen Zusammensetzung bei gleichzeitig
sehr guter Verträglichkeit. Dies konnte die Anmelderin
in entsprechenden Anwendungsstudien belegen.
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Darüber
hinaus führt die erfindungsgemäße Zusammensetzung
aufgrund des Befeuchtens und der Ausbildung eines Schutzfilmes auch
zu einer Abschwellung der Nasenschleimhaut und somit zu einer Verbesserung
der nasalen Ventilation, insbesondere zur Belüftung der
Nebenhöhlen und der Tuben, bzw. zur Verhinderung eines
Sekretstaus. Gleichzeitig werden Austrocknungen und entzündliche
Irritationen der Nasenschleimhäute vermindert.
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Durch
die fakultative Verwendung eines Vasokonstriktors kann die abschwellende
Wirkung weiter verstärkt werden, so daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung
zudem zu einer Vasokonstriktion der Gefäße der
Nasenschleimhäute bzw. zu einer Normalisierung der vermehrten
Schleimhautdurchblutung bzw. zur Reduktion einer Ödembildung
eingesetzt werden kann. Dabei ist es im Rahmen der vorliegenden
Erfindung zudem gelungen, die mit der fakultativen Verwendung von
Sympathomimetika einhergehenden Nebenwirkungen, wie eine verminderte Sekretbildung
der Nasenschleimhaut oder entzündliche Reaktionen, wirksam
zu vermindern.
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Weitere
Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen sowie Vorteile der
vorliegenden Erfindung sind für den Fachmann beim Lesen
der Beschreibung ohne weiteres erkennbar und realisierbar, ohne
daß er dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verläßt.
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Die
folgenden Ausführungsbeispiele dienen lediglich der Veranschaulichung
der vorliegenden Erfindung, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken.
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Ausführungsbeispiele:
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Beispiel 1 (erfindungsgemäß):
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Zur
Herstellung von 100 ml der erfindungsgemäßen Zusammensetzung
in Form eines gepufferten und isotonischen Meerwassersprays wird
in einem 100 ml-Kolben 0,13 g Natriumdihydrogenphosphat in Form
des Dihydrates (NaH2PO4·2H2O) mit etwas Wasser gelöst. Anschließend
erfolgt die Zugabe von 0,14 g wasserfreiem Dinatriumhydrogenphosphat
(NaHPO4), welches ebenfalls unter Zugabe
von etwas Wasser gelöst wird. In einem weiteren Schritt erfolgt
die Zugabe von 0,5 g Ectoin sowie 1 g Dexpanthenol mit anschließender
Wasserzugabe. Es wird 0,67 g Meersalz hinzugegeben, welches wiederum
unter Zugabe von wenig Wasser gelöst wird. Anschließend
wird der 100 ml-Kolben mit Wasser bis zur 100 ml-Markierung aufgefüllt.
Die resultierende Lösung wird anschließend, gegebenenfalls
nach Filtration mit neutralen Cellulosefiltern, in Enghalsflaschen
aus Braunglas zu 10 oder 20 ml abgefüllt, welche wahlweise
mit einer Tropfpipette oder einer Sprühdosierpumpe ausgerüstet
sind. Gegebenenfalls kann die erfindungsgemäße
Zusammensetzung noch Benzalkoniumchlorid als Konservierungsstoff aufweisen,
beispielsweise in einer Menge von 0,02 g. Die Rezeptur weist einen
pH-Wert von etwa 6,9 und einen Osmolaritätswert von etwa
310 mosmol/l auf. Zur Anwendung der erfindungsgemäßen
Lösung werden mehrmals täglich ein oder mehrere
Tropfen bzw. ein oder mehrere Sprühstöße
in jedes Nasenloch appliziert.
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Beispiel 2 (Vergleich):
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Beispiel
1 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 1 g Dexpanthenol
durch 1 g Wasser ersetzt wird. Die resultierende Zusammensetzung stellt
somit ein Meerwassemasenspray mit Ectoin dar.
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Beispiel 3 (Vergleich):
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Beispiel
1 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 0,5 g Ectoin
durch 0,5 g Wasser ersetzt wird. Die resultierende Zusammensetzung
stellt somit ein Meerwassernasenspray mit Dexpanthenol dar.
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Beispiel 4 (Vergleich):
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Beispiel
2 wird wiederholt, wobei jedoch 0,67 g Meersalz durch 0,67 g Wasser
ersetzt wird. Die resultierende Zusammensetzung stellt somit eine
Lösung auf Basis von Ectoin als Wirksubstanz dar.
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Beispiel 5 (Vergleich):
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Beispiel
3 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 0,67 g
Meersalz durch 0,67 g Wasser ersetzt werden. Die resultierende Zusammensetzung
stellt somit eine Lösung auf Basis von Dexpanthenol als
Wirkstubstanz dar.
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Beispiel 6 (Vergleich):
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Beispiel
1 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 0,5 g Ectoin
und 1 g Dexpanthenol durch insgesamt 1,5 g Wasser ersetzt werden.
Die resultierende Lösung stellt somit ein isotonisches Meerwassernasenspray
dar.
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Anwendungsbeobachtungen:
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Insgesamt
24 Patienten (35 bis 52 Jahre, 12 männliche und 12 weibliche
Personen) mit diagnostizierter Rhinitis sicca wurden mit der erfindungsgemäßen
Lösung gemäß Beispiel 1 und mit den nichterfindungsgemäßen
Lösungen gemäß den Beispielen 2 bis 6
behandelt. Vier Patienten wurden auf beiden Nasenseiten mit der
erfindungsgemäßen Lösung gemäß Beispiel
1 behandelt (Gruppe 1). Die übrigen Patienten wurden in
fünf Gruppen zu je vier Personen unterteilt, wobei die
jeweiligen Gruppen jeweils auf einer Nasenseite mit der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 und jeweils auf der
anderen Nasenseite mit den nichterfindungsgemäßen
Zusammensetzungen gemäß den Beispielen 2 bis 6
behandelt wurden (Gruppen 2 bis 6). Die Behandlung wurde für
einen Zeitraum von 12 Tagen durchgeführt, wobei die Zusammensetzungen
3 bis 4 mal täglich appliziert wurden. Zur Kontrolle der
Behandlung und des Therapieerfolges wurden rhinoskopische Untersuchungen
bei allen Probanden nach 4, 8 bzw. 12 Tagen nach Versuchsbeginn
durchgeführt.
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Bei
den Patienten der Gruppe 6 (einseitige Behandlung mit einer Meersalzlösung)
zeigte sich auch nach 12 Tagen in bezug auf die mit der nichterfindungsgemäßen
Zusammensetzung behandelten Nasenseiten keine signifikante oder
allenfalls eine geringe Verbesserung der Trockenheit und Krustenbildung
der Nasenschleimhaut, während die mit der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung behandelten Nasenseiten bereits nach vier Tagen
eine deutliche Verbesserung der Symptome aufwiesen.
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Hinsichtlich
der Patienten der Gruppen 4 und 5 (einseitige Behandlung mit einer
wäßrigen Ectoinlösung gemäß Beispiel
4 (Gruppe 4) bzw. einer wäßrigen Dexpanthenollösung
gemäß Beispiel 5 (Gruppe 5) konnten in bezug auf
die mit den nichterfindungsgemäßen Zusammensetzungen
behandelten Nasenseiten nach acht Tagen moderate Verbesserungen hinsichtlich
einer Verminderung der Trockenheit der Nasenschleimhaut beobachtet
werden, wobei gleichermaßen die entzündlichen
Erscheinungen bzw. Einblutungen der Nasenschleimhaut leicht zurückgegangen
sind. Für die mit der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung behandelten Nasenseiten zeigte sich bereits nach
vier Tagen eine deutliche Verbesserung; nach acht Tagen waren die
Symptome vollständig abgeklungen.
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Was
die Patienten der Gruppe 2 und Gruppe 3 (Ectoinlösung mit
Meersalz gemäß Beispiel 2 bzw. Dexpanthenollösung
mit Meersalz gemäß Beispiel 3) anbelangt, so konnte
bei diesen Probanden in bezug auf die mit den nichterfindungsgemäßen
Zusammensetzungen behandelten Nasenseiten nach vier Tagen eine leichte
Verbesserung der Symptome der Rhinitis sicca beobachtet werden,
wobei sich die Symptome nach acht Tagen weiter abschwächten,
d. h. die Trockenheit der Nasenschleimhaut und die Krustenbildung
war weiter verringert. Bei zwei Probanden konnten jedoch auch nach
acht Tagen nach Behandlungsbeginn nur leichte Verbesserungen der
Symptome festgestellt werden. In bezug auf die mit der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung behandelten Nasenseiten konnte bei sämtlichen
Probanden bereits nach vier Tagen eine deutliche und gegenüber
den mit den Vergleichszusammensetzungen behandelten Nasenseiten
signifikant stärker ausgebildete Linderung der Symptome
festgestellt werden.
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Schließlich
zeigten die rhinoskopischen Untersuchungen bei den Patienten der
Gruppe 1, welche ausschließlich mit der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 behandelt wurden,
bereits nach vier Tagen in bezug auf beide Nasenseiten deutlich
verringerte Symptome der Rhinitis sicca. Die Nasenschleimhäute
wiesen eine hohe Feuchtigkeit auf, wobei Einblutungen bzw. Krustenbildungen
deutlich zurückgegangen sind. Die Patienten verspürten
zudem einen deutlich verminderten Juck- und Niesreiz.
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Die
Anwendungsbeobachtungen auf Basis der rhinoskopischen Untersuchungen
zeigen, daß die Anwendung der erfindungsgemäßen
Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 gegenüber
den Vergleichsbeispielen 2 bis 6 einen gesteigerteren Erfolg bewirkt,
insbesondere auch in bezug auf die Vergleichsbeispiele gemäß den
Beispielen 4 und 5 sowie 2 und 3, da die Trockenheit der Nasenschleimhaut und
Läsionen der Nasenschleimhaut bereits nach kurzer Anwendungsdauer
deutlich verringert waren und somit die Rhinitiden bzw. Entzündungen
noch schneller abklangen.
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ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
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Zitierte Patentliteratur
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Zitierte Nicht-Patentliteratur
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- - Römpp
Chemielexikon, 10. Auflage, Band 4, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New
York, Stichwort ”Meersalz” und Stichwort ”Meerwasser”, Seiten
2566 und 2567 [0039]