WO2010015253A1 - Pharmazeutische zusammensetzung für die nasale applikation - Google Patents

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WO2010015253A1
WO2010015253A1 PCT/DE2009/075040 DE2009075040W WO2010015253A1 WO 2010015253 A1 WO2010015253 A1 WO 2010015253A1 DE 2009075040 W DE2009075040 W DE 2009075040W WO 2010015253 A1 WO2010015253 A1 WO 2010015253A1
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composition
composition according
rhinitis
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ectoine
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PCT/DE2009/075040
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Anna-Maria Vestweber
Thomas Biegert
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Anna-Maria Vestweber
Thomas Biegert
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    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
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    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
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    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/10—Expectorants

Definitions

  • the present invention relates to the field of diseases or malfunction of the nasal mucosa, in particular in the form of dry nasal mucosa and rhinitis.
  • the present invention relates to a composition, preferably a pharmaceutical composition, which is suitable for the treatment of dry nasal mucosa or rhinitis, especially rhinitis sicca.
  • the composition according to the invention contains in combination ectoine or at least one ectoine derivative together with pantothenol and / or at least one pantothenol derivative or pantothenic acid and / or their physiologically acceptable salts.
  • the present invention relates to an application device containing the composition according to the invention.
  • the present invention relates to the use of the composition according to the invention in the field of pharmacy, medicine or cosmetics and for prophylactic see or therapeutic treatments of diseases or malfunction of the nose or nasal mucosa, such as dry nasal mucosa and / or rhinitis, especially rhinitis sicca.
  • the nasal mucous membrane is a thin and heavily perfused tissue layer of the nasal cavity, which, with the exception of the nasal vestibule, lines almost the entire nasal cavity, including the nasal turbinates.
  • the nasal mucosa includes, inter alia, the so-called ciliated epithelium and a specialized sensory epithelium for olfactory perception.
  • the nasal mucosa also has numerous seromucous glands, which form the nasal secretions and moisturize or moisten the nasal mucosa as such.
  • the nasal mucosa has important physiological functions: the nasal mucosa plays an important role in protecting against inhaled foreign bodies and pathogens, which stick to the mucous membrane.
  • the cilia of the ciliated epithelium push the product due to their own motion. graced mucus layers in the direction of the throat, so that the nasal mucosa constantly regenerated and thus the filter function is maintained.
  • specific antibodies are produced in the mucous membrane.
  • cold air that flows in through the nose is moistened and warmed, so that the bronchi and lungs are protected from dehydration and cold.
  • a dehydration of the nasal mucosa and thus a dry nasal mucosa for example, by frequent or continuous inhalation of dry air, eg. B. in heated or air-conditioned rooms arise.
  • dry air eg. B. in heated or air-conditioned rooms.
  • the dehydration or the dry nasal mucosa can cause the filtering of the air from germs or the warming and moistening of the air is impaired. Dry nasal mucous membranes are not only unpleasant against the background of excessive barking and excessive sneezing, but also result in increased nasal congestion
  • the nasal mucosa In the course of a chronic disease of the nasal mucosa in the form of a rhinitis sicca, the nasal mucosa atrophies more and more. It will cause irreversible damage, and in extreme cases, it may even lead to a breakthrough of the nasal septum.
  • Rhinitis sicca is synonymously also referred to as a so-called dry cold.
  • the disease brings the system of self-cleaning out of balance, so that pathogens, for example in the form of bacteria and viruses, can easily penetrate the body.
  • pathogens for example in the form of bacteria and viruses
  • Many patients suffering from rhinitis sicca may complain of recurrent sore throats and bacterial and viral respiratory infections. Discomfort during swallowing as well as a constant Räusperzwang are unwanted accompanying symptoms of rhinitis sicca.
  • there is often a constant sneezing sensation and sufferers of rhinitis sicca feel a persistent itching and burning in the nose.
  • nose bleeding can often occur, especially if the crusts on the mucous membrane break in or break up.
  • the feeling of a constantly congested nose is often associated with decongestant mucous membranes. However, this can lead to an additional irritation of the mucous membrane with burning pain and further swelling in the sense of a so-called "rebound effect”.
  • the present invention has for its object to provide a particular pharmaceutical composition which is suitable for the topical treatment of dry nasal mucosa and rhinitis and which, in particular, at least largely avoids or at least mitigates the disadvantages of the prior art described above.
  • a further object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition which effectively counteracts drying out of the nasal mucosa and inflammatory irritations of the nasal mucosa, and - A -
  • composition should be suitable for the treatment of dry nasal mucosa and of rhinitis, especially rhinitis sicca.
  • the object can be achieved by reacting a preparation or composition, in particular a pharmaceutical composition, based on ectoine or at least one Ectoinderivat one hand and on the basis of pantothenol and / or at least one pantothenol derivative, especially esters, and / or pantothenic acid or whose physiologically acceptable salts are formulated on the other hand.
  • pharmaceutical composition or “pharmaceutical preparation” or the like, as used in the context of the present invention, is to be understood very comprehensively and denotes not only pharmaceutical preparations or pharmaceuticals as such, but also so-called medical products, homeopathic
  • composition in particular a pharmaceutical composition or preparation, which is suitable for prophylactic and / or curative treatment dry nasal mucosa and / or rhinitis, the composition according to the invention being in combination and in each case in pharmaceutically effective amounts
  • pantothenol and / or at least one pantothenol derivative especially esters, and / or pantothenic acid and / or their physiologically acceptable salts
  • the Applicant has surprisingly found that the combined administration of ectoine or at least one ectoine derivative (synonymously also referred to below as Ectoinkomponente) on the one hand with pantothenol or at least one pantothenol derivative, especially esters, or pantothenic acid or its physiologically acceptable salts (synonymous also called Pantothenkomponente) on the other hand, an efficient therapy for the topical treatment of dry nasal mucosa or rhinitis, especially rhinitis sicca is provided, wherein the composition of the invention is also well tolerated and at least essentially causes no side effects.
  • the mode of action of the composition according to the invention without wishing to be bound by this theory - be justified such that (a) the Ectoinkomponente within the scope of the inventively preferred topical application to some extent as a protective layer on the nasal mucosa or on the cells of the Nasal mucosa sets and thus prevents their dehydration.
  • This is especially important if the nasal mucous membrane has already been damaged and exhibits, for example, micro-lesions and injuries, in particular due to crusting.
  • Ectoin or its derivatives protect the mucosal cells from further damage by laying surface-wise on the skin cells and shielding them against external influences, so to speak. at the same time the evaporation and thus the drying out of the nasal mucosa is reduced or reduced.
  • the Patentothenkomponente it results in the context of the application of the composition according to the invention that - without wishing to be bound by this theory - the moisture retention capacity of the nasal mucosa is significantly increased.
  • the nourishing properties also improve the elasticity of the nasal mucosa.
  • the formation of new mucus cells is supported, which contributes to the regeneration of the nasal mucous membrane, which has been damaged in the form of micro-lesions, for example.
  • the Pantothenkomponente also antipruritic and anti-inflammatory properties. Overall, the use of the Pantothenkomponente thus significantly improves the wound healing of the nasal mucosa.
  • the Applicant has found in a completely surprising way that both effects together - ie the formation of a protective layer by the Ectoinkomponente one hand and the Pantothenkomponente improved regeneration of the nasal mucosa while improving the moisturizing capacity on the other hand - work together in a synergistic manner and thus a significant increase in Effectiveness of the composition of the invention results.
  • the synergistic combination of the Ectoinkomponente on the one hand together with the Pantothenkomponente on the other hand thus represents a new potentiation with respect to the efficacy with respect to the treatment of dry nasal mucosa or rhinitis, especially rhinitis sicca.
  • the active substance ectoine used in the context of the present invention is (4S) -2-methyl-l, 4,5,6-tetrahydropyrimidine-4-carboxy acid according to the following structural formula:
  • the ectoine used according to the invention is a natural substance belonging to the group of compatible solutes and has strongly water-binding properties. Ectoin occurs in halo or extremophilic bacteria. Without wishing to be bound by theory, Ectoin stabilizes the natural structure of biopolymers, such as proteins, nucleic acids and biomembranes, and protects the mucosa from damage by stress factors, such as drought, heat or cold. Ectoin ensures a sustainable build-up of moisture in and on the nasal mucosa.
  • European patent EP 0 887 418 B1 the entire disclosure of which is hereby incorporated by reference.
  • the ectoine derivative in the composition of the invention may be hydroxyectoine.
  • a so-called med-ectoine is used, which is commercially available. This is a high purity medical device derived from extremophilic bacteria and has a total octoine content of more than 99%.
  • Med-ectoine preferably contains at least 96% by weight ectoine and at most 4 % By weight of hydroxyectoine. Due to its very high purity, Med-Ectoin is particularly well tolerated and has a defined spectrum of activity.
  • component (a) is in the form of a mixture containing ectoine and hydroxyectoine.
  • active substance (a) it is thus possible with respect to the active substance (a) to use a mixture of ectoine and hydroxyectoine, wherein the ectoine / hydroxyectoine ratio is, for example, 70:30 to 99: 1, in particular 80:20 to 95: 5 , may be.
  • composition (a) according to the invention comprises ectoine and / or ectoine derivative (s) in amounts of from 0.001 to 10% by weight, in particular 0.01 to 5% by weight, preferably 0.1 to 3% by weight, particularly preferably 0.15 to 2 wt .-%, most preferably 0.2 to 1.5 wt .-%, based on the composition.
  • the pantothene component in the composition according to the invention may equally vary within wide ranges:
  • the composition (b) according to the invention contains pantothenol and / or its derivative (s), in particular esters, and / or pantothenic acid and / or their physiologically acceptable salts in total amounts of 0.001 to 15 wt .-%, in particular 0.01 to 10 wt .-%, preferably 0.1 to 5 wt .-%, particularly preferably 0.15 to 3 wt .-%, most preferably 0.2 to 2.5 wt .-%, based on the composition.
  • composition according to the invention in particular D (+) - pantothenol (dexpanthenol) or its physiologically acceptable derivatives, in particular its esters, are preferred with regard to component (b).
  • composition according to the invention may contain at least one cellulose derivative, in particular hydroxymethylcellulose and / or hydroxyethylcellulose.
  • the amounts involved can likewise vary widely.
  • the composition of the invention in amounts of 0.001 to 5 wt .-%, in particular 0.01 to 3 wt .-%, preferably 0.1 to 2 wt .-%, based on the composition according to the invention, included.
  • cellulose derivatives leads to a further improvement of the protection of the nasal mucosa against drying out, because the cellulose derivatives used according to the invention equally - without wishing to be limited to this theory - form a protective film on the nasal mucosa, which additionally reduces the drying out of the nasal mucosa.
  • the protective effects of the Ectoinkomponente and the cellulose derivative reinforce each other so to speak, so that overall results in an even more powerful protective film.
  • composition according to the invention may comprise at least one alkali metal salt, in particular a sodium salt, preferably sodium chloride ("common salt").
  • alkali metal salt preferably sodium chloride
  • Sodium chloride may be added in such amounts that the inventive composition as such - d. H. especially with the inclusion of all osmotically active substances - is at least substantially isotonic or represents an at least substantially physiological solution.
  • the alkali metal salt it may be present in the composition according to the invention in amounts of from 0.01 to 2.0% by weight, in particular from 0.1 to 1.5% by weight, preferably from 0.2 to 1.2% by weight .-%, based on the composition, are present.
  • the composition according to the invention comprises sea salts, in particular sodium chloride, magnesium sulfate, magnesium chloride, calcium chloride and / or sodium hydrogen phosphate.
  • the composition according to the invention may contain the sea salt in amounts of from 0.01 to 2.0% by weight, in particular from 0.1 to 1.5% by weight, preferably from 0.2 to 1.5% by weight, based on the composition.
  • the total concentration of the salts used can equally be chosen such that the composition according to the invention as such is at least substantially isotonic in the sense of the abovementioned definition.
  • an alkali metal salt preferably in the form of sodium chloride, or by the use of sea salts in particular such that the composition of the invention is physiological or isotonic
  • the effectiveness or compatibility of the composition according to the invention is further increased, in particular there - without up
  • - osmotic processes on the nasal mucosa which can cause further dehydration or further damage to the cell, avoided or reduced.
  • the use of the aforementioned salts leads to a certain antimicrobial effect.
  • composition according to the invention should be present as a solution and / or dispersion, preferably as a solution, preferably as an aqueous solution.
  • the composition of the invention may have at least substantially isotonic and / or at least substantially physiological and / or at least substantially physiological osmolarity.
  • composition according to the invention has an osmolarity of 200 to 400 mosmol / l, in particular 250 to 350 mosmol / l, preferably 290 to 320 mosmol / l.
  • osmolarity refers to the composition according to the invention as such, d. H. in particular with the inclusion of all osmotically active ingredients of the composition according to the invention.
  • the pH of the composition according to the invention may be in the range from 5 to 9, in particular 6 to 8, preferably 6.5 to 7.5.
  • composition according to the invention is provided with a mucous decongestant component.
  • the composition of the invention at least one suitable for topical application Sympathomimeticum with vasoconstrictive and / or mucous decongestant effect or its physiologically acceptable salts or
  • Derivatives in particular wherein the sympathomimetic is an ⁇ -sympathomimeticum, in particular an ⁇ -Sympathomimeticum with 2-imidazoline structure is, preferably from the group of oxymetazoline, xylometazoline, tramazoline, Tetryzolin and naphazoline and their physiologically acceptable salts or derivatives, particularly preferred Oxymetazoline and / or xylometazoline or their physiologically harmless
  • Sympathomimetic effective imidazoline derivatives are known to cause a contraction of the vessels, especially in the nasal mucosa, and are therefore given locally to the swelling of the mucous membrane in the nasal cavity. Against this background is the
  • ⁇ -sympathomimetic drugs directly stimulate the sympathetic nervous system ⁇ -adrenergic receptors but have little or no effect on ⁇ -adrenergic receptors.
  • Intranasal administration of such ⁇ - Sympathomimetic drugs generally lead to the constriction of dilated arterioles and thus to the normalization of increased mucosal blood flow, the reduction of edema formation and the improvement of nasal ventilation.
  • Pantothenolderivat especially esters, and / or pantothenic acid and / or their physiologically acceptable salts leads to a significant reduction in the side effects of Sympatomimetika especially with regard to inflammatory irritation and dehydration of the nasal mucous membranes.
  • the sympathomimetic can be selected from the group of ephedrine and ephedrine derivatives, such as pseudoephedrine, norephedrine, norpseudoephedrine, N-methylephedrine and N-methylpseudoephedrine.
  • the sympathomimetic can be present in amounts of from 0.001 to 1% by weight, in particular from 0.01 to 0.1% by weight, preferably from 0.01 to 0.05% by weight, based on the composition.
  • composition of the invention may have a liquid or viscous to semi-solid consistency.
  • the pharmaceutical composition of the invention may, for.
  • cream or gel for introduction into the nose or as a solution or dispersion for dripping or spraying in the nose.
  • Suitable carriers for liquid administration forms are, in particular, aqueous systems with or without the addition of glycerol, sorbitol or other polyols.
  • As carriers for viscous or semi-solid pharmaceutical preparations such as.
  • composition according to the invention may additionally comprise at least one customary pharmaceutical adjunct and / or adjuvant, in particular selected from the group of processing auxiliaries, stabilizers, emulsifiers, antioxidants, pH adjusters, pH buffer substances, thickeners, dyeing, buffering, perfuming agents. , Fragrance, extender, binder, wetting and / or preservatives and their combinations.
  • processing auxiliaries stabilizers, emulsifiers, antioxidants, pH adjusters, pH buffer substances, thickeners, dyeing, buffering, perfuming agents. , Fragrance, extender, binder, wetting and / or preservatives and their combinations.
  • composition of the invention may contain at least one other active ingredient and / or ingredient, in particular selected from the group of antiseptics, local anesthetics, vitamins, trace elements, minerals, micronutrients and combinations thereof.
  • the preparation of the pharmaceutical composition according to the invention is carried out in a manner known per se. This is done, for example, by mixing or dissolving the active compounds in pharmacologically active concentrations of the auxiliaries and / or additives and optionally further pharmacologically active substances in the intended carrier medium, in particular in the purified water.
  • the object according to a preferred embodiment of the present invention is a composition, in particular a pharmaceutical preparation, in particular for prophylactic and / or curative treatment of the dry nasal mucosa and / or rhinitis, in particular rhinitis sicca, in particular as defined above, containing in combination and in each case pharmaceutically effective amounts
  • ectoine and / or at least one ectoine derivative in particular in amounts of a total of 0.001 to 10% by weight, in particular 0.01 to 5% by weight, preferably 0.1 to 3% by weight, particularly preferably 0, 15 to 2 wt .-%, most preferably 0.2 to 1.5 wt .-%, based on the composition;
  • pantothenol and / or at least one pantothenol derivative, in particular esters, and / or pantothenic acid and / or their physiologically acceptable salts in particular in particular in amounts of from 0.001 to 15% by weight, in particular from 0.01 to 10% by weight, preferably from 0.1 to 5% by weight, more preferably from 0.15 to 3% by weight, very particularly preferably 0.2 to 2.5% by weight, based on the composition;
  • composition comprises components (a) and (b) in weight-related proportions of (a) :( b) in the range from 100: 1 to 1: 200, in particular 10: 1 to 1: 20, preferably 5: 1 to 1: 10, most preferably about 1: 2 contains.
  • Another object of the present invention - according to a second aspect of the present invention - is an application device, in particular in the form of a container with dripping or spraying, which contains the previously defined composition of the invention.
  • the application device according to the invention can be designed in particular for administering individual doses, in particular in the form of individual bursts of spray or for dropwise delivery.
  • Another object of the present invention - according to a third aspect of the present invention - is the use of the composition according to the invention, in particular as defined above, for the prophylactic and / or curative topical treatment of dry nasal mucosa and / or rhinitis, especially rhinitis sicca, or for the preparation of a medicament for the prophylactic and / or curative topical treatment of dry nasal mucosa and / or rhinitis, especially rhinitis sicca.
  • the pharmaceutical composition according to the invention is suitable for the treatment of rhinitis of all kinds, both acute and chronic rhinitis.
  • rhinitis acuta rhinitis allergica, rhinitis atrophicans, rhinitis hyperplastica or hypertrophicans, rhinitis mutilans, rhinitis nervosa or vasomotor, rhinitis pseudomembranacea and especially rhinitis sicca mentioned in this context.
  • composition according to the invention is particularly suitable for the treatment of rhinitis sicca, since due to the specific mode of action of the composition according to the invention, drying out of the nasal mucous membrane is prevented or significantly reduced.
  • the composition according to the invention can generally be administered intranasally, in particular several times a day.
  • the pharmaceutical composition according to the invention leads to a rapid lessening of the symptoms of a dry nasal mucosa or rhinitis, in particular
  • Rhinitis sicca as an intensive humidification of the nasal mucosa or an effective prevention or reduction of the drying out of the nasal mucosa is achieved.
  • the double strategy realized in the context of the inventive composition on the basis of the use of an ectoine component on the one hand and a pantothene component on the other hand leads in a completely surprising manner to an active synergism with an activity of the composition according to the invention that significantly exceeds the effect of the individual substances while at the same time being very well tolerated. The applicant was able to substantiate this in corresponding application studies.
  • composition of the invention due to the moistening and the formation of a protective film also leads to a swelling of the nasal mucosa and thus to an improvement of the nasal ventilation, in particular for the ventilation of the sinuses and the tubes, or to prevent a congestion. At the same time dehydration and inflammatory irritations of the nasal mucous membranes are reduced.
  • the decongestant effect can be further enhanced, so that the composition according to the invention can also be used for vasoconstriction of the vessels of the nasal mucosa or to normalize the increased mucosal blood flow or to reduce edema formation.
  • the composition according to the invention can also be used for vasoconstriction of the vessels of the nasal mucosa or to normalize the increased mucosal blood flow or to reduce edema formation.
  • sympathomimetics such as reduced secretion of the nasal mucosa or inflammatory reactions.
  • Example 1 (according to the invention):
  • the composition according to the invention may also contain benzalkonium chloride as a preservative, for example in an amount of 0.02 g.
  • the formulation has a pH of about 6.9 and an osmolarity value of about 310 mosmol / l. To use the solution according to the invention, one or more drops or one or more are taken several times a day
  • Example 1 is repeated, except that 1 g of dexpanthenol is replaced by 1 g
  • composition thus represents a seawater nasal spray with ectoin.
  • Example 1 is repeated, with the exception that 0.5 g of ectoine is replaced by 0.5 g of water.
  • the resulting composition thus represents a seawater nasal spray with dexpanthenol.
  • Example 4 (comparison):
  • Example 2 is repeated except that 0.67 g of sea salt is replaced by 0.67 g of water.
  • the resulting composition thus represents a solution based on ectoine as an active substance.
  • Example 3 is repeated, with the exception that 0.67 g of sea salt is replaced by 0.67 g of water.
  • the resulting composition thus provides a solution
  • Example 1 is repeated, except that 0.5 g of ectoine and 1 g
  • Dexpanthenol be replaced by a total of 1.5 g of water.
  • the resulting solution thus represents an isotonic seawater nasal spray.
  • a total of 24 patients (35 to 52 years, 12 males and 12 females) with diagnosed rhinitis sicca were treated with the inventive solution according to Example 1 and with the non-inventive solutions according to Examples 2 to 6.

Abstract

Die Erfindung betrifft eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zubereitung, welche sich insbesondere zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung von trockener Nasenschleimhaut und/oder von Rhinitiden eignet. Die erfindungsgemässe Zusammensetzung enthält in Kombination und jeweils in pharmazeutisch wirksamen Mengen (a) Ectoin und/oder mindestens ein Ectoinderivat; und (b) Pantothenol und/oder mindestens ein Pantothenolderivat, insbesondere Ester, und/oder Pantothensaure und/oder deren physiologisch unbedenkliche Salze. Aufgrund eines synergistischen Zusammenwirkens der Ectoinkomponente mit der Pantothenkomponente wird bei topischer Anwendung der pharmazeutischen Zusammensetzung eine hohe Wirksamkeit gegenüber trockener Nasenschleimhaut und gegenüber Rhinitiden erreicht.

Description

Pharmazeutische Zusammensetzung für die nasale Applikation
Die vorliegende Erfindung betrifft den Bereich der Erkrankungen bzw. Fehlfunktionen der Nasenschleimhaut, insbesondere in Form von trockener Nasenschleimhaut und von Rhini- tiden.
Insbesondere betrifft die vorliegende Erfindung eine Zusammensetzung, vorzugsweise eine pharmazeutische Zusammensetzung, welche sich zur Behandlung von trockener Nasen- Schleimhaut bzw. von Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca, eignet. Die Zusammensetzung nach der Erfindung enthält in Kombination Ectoin bzw. mindestens ein Ectoinderivat zusammen mit Pantothenol und/oder mindestens einem Pantothenolderivat bzw. Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen.
Des weiteren betrifft die vorliegende Erfindung eine Applikationsvorrichtung, welche die erfindungsgemäße Zusammensetzung enthält.
Schließlich betrifft die vorliegende Erfindung die Verwendung der Zusammensetzung nach der Erfindung im Bereich der Pharmazie, Medizin oder Kosmetik sowie zur prophylakti- sehen oder therapeutischen Behandlungen von Erkrankungen bzw. Fehlfunktionen der Nase bzw. der Nasenschleimhaut, wie trockener Nasenschleimhaut und/oder Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca.
Die Nasenschleimhaut stellt eine dünne und stark durchblutete Gewebeschicht der Nasen- höhle dar, welche mit Ausnahme des Nasenvorhofes nahezu die gesamte Nasenhöhle einschließlich der Nasenmuscheln auskleidet. Die Nasenschleimhaut umfaßt unter anderem das sogenannte Flimmerepithel sowie ein spezialisiertes Sinnesepithel zur Riechwahrnehmung. Die Nasenschleimhaut weist zudem zahlreiche seromuköse Drüsen auf, welche das Nasensekret bilden und die Nasenschleimhaut als solche feuchthalten bzw. befeuchten.
Der Nasenschleimhaut kommen wichtige physiologische Funktionen zu: So spielt die Nasenschleimhaut eine wichtige Rolle beim Schutz vor eingeatmeten Fremdkörpern und Krankheitserregern, welche an der Schleimhaut gewissermaßen kleben bleiben. Die Flimmerhärchen des Flimmerepithels schieben dabei aufgrund ihrer Eigenbewegung die produ- zierten Schleimschichten in Richtung des Rachens, so daß die Nasenschleimhaut ständig regeneriert und somit die Filterfunktion aufrechtgehalten wird. Für die Abwehr von Krankheitserregern werden spezifische Abwehrstoffe in der Schleimhaut produziert. Zudem wird kalte Luft, die durch die Nase einströmt, befeuchtet und angewärmt, so daß die Bronchien und die Lungen vor Austrocknung und Kälte geschützt werden.
Eine Austrocknung der Nasenschleimhaut und somit eine trockene Nasenschleimhaut kann beispielsweise durch häufiges bzw. andauerndes Einatmen von trockener Luft, z. B. in geheizten oder klimatisierten Räumen, entstehen. Aufgrund der vielfältigen Funktionen der Nasenschleimhaut führen Erkrankungen bzw. Fehlfunktionen der Nasenschleimhaut oftmals zu einer starken Beeinträchtigung der davon betroffenen Personen. Die Austrocknung bzw. die trockene Nasenschleimhaut kann dazu führen, daß die Filterung der Luft von Krankheitskeimen bzw. das Erwärmen und Anfeuchten der Luft beeinträchtigt ist. Trockene Nasenschleimhäute sind nicht nur vor dem Hintergrund einer übermäßigen Borkenbildung und eines übermäßigen Niesreizes unangenehm, sondern führen auch zu einer erhöhten
Anfälligkeit gegenüber Krankheitserregern, da die Klimatisierungs- und Filterfunktion der Nase nicht mehr vollständig gewährleistet ist.
Im Verlauf einer chronischen Erkrankung der Nasenschleimhaut in Form einer Rhinitis sicca verkümmert die Nasenschleimhaut mehr und mehr. Es entstehen irreversible Schäden, und im Extremfall kann es sogar zu einem Durchbruch der Nasenscheidewand kommen.
Bei Patienten mit Rhinitis sicca ist die trockene Nasenschleimhaut chronisch entzündet, verbunden mit einer signifikanten Verminderung der Sekretbildung bis hin zur Rückbildung der Nasenschleimhaut als solche. Rhinitis sicca wird synonym auch als sogenannter trockener Schnupfen bezeichnet.
Durch die Erkrankung wird das System der Selbstreinigung aus dem Gleichgewicht gebracht, so daß Krankheitserreger, beispielsweise in Form von Bakterien und Viren, leichter in den Körper eindringen können. Viele Patienten, die unter einer Rhinitis sicca leiden, klagen deswegen mitunter über ständig wiederkehrende Halsschmerzen sowie bakterielle und virale Infekte der Atemwege. Auch Beschwerden beim Schlucken sowie ein ständiger Räusperzwang sind unerwünschte Begleitsymptome einer Rhinitis sicca. Zudem liegt oftmals ein ständiger Niesreiz vor, und die Betroffenen einer Rhinitis sicca verspüren ein an- dauerndes Jucken und Brennen in der Nase. Zudem kann es oftmals zu Nasenblutungen kommen, insbesondere wenn die Krusten auf der Schleimhaut ein- bzw. aufbrechen. Das Gefühl einer ständig verstopften Nase wird oftmals mit schleimhautabschwellenden Mit- teln bekämpft, was jedoch zu einer zusätzlichen Reizung der Schleimhaut mit brennenden Schmerzen und weiterem Anschwellen im Sinne eines sogenannten "Rebound-Effektes" führen kann.
Was die Therapieansätze des Standes der Technik zur Behandlung der trockenen Nasenschleimhaut bzw. von Rhinitis sicca anbelangt, so zielen diese vorrangig auf ein direktes Befeuchten der Nasenschleimhaut ab, beispielsweise durch Nasenspülungen mittels Salzlösungen. Derartige Therapieansätze führen oftmals allenfalls nur zu einer kurzzeitigen Linderung, da die Nase schnell wieder austrocknen kann. Weiterhin sind im Stand der Technik Therapieansätze bekannt, bei welchen die Nasenschleimhaut mit ätherischen Ölen, wie La- vendelöl, benetzt wird. Die Applikation derartiger Öle führt jedoch mitunter zu einem Verkleben der Flimmerhärchen, so daß die Funktion der Flimmerepithels gestört sein kann. Zudem kommt die Verwendung von die Nasenhaut abschwellenden Nasensprays in Betracht. Insbesondere bei Dauergebrauch können diese jedoch zu einer weiteren Schädigung der Nasenschleimhaut führen, was den Krankheitsverlauf sogar weiter verschlimmert.
Insgesamt führen die im Stand der Technik vorgesehenen Behandlungs- bzw. Therapieansätze zur Behandlung der trockenen Nasenschleimhaut bzw. von Rhinitis sicca nicht immer zu einem ausreichenden Therapieerfolg bzw. zu unerwünschten Nebenwirkungen.
Vor diesem Hintergrund besteht somit insbesondere aufgrund des häufigen Auftretens der vorgenannten Fehlfunktionen bzw. Erkrankungen der Nasenschleimhaut und den damit einhergehenden Komplikationen ein großer Bedarf, geeignete pharmazeutische Zusammensetzungen und Therapieformen zur Behandlung von trockener Nasenschleimhaut bzw. von Rhinitiden bereitzustellen.
Somit liegt der vorliegenden Erfindung die Aufgabe zugrunde, eine insbesondere pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche sich zur topischen Behandlung von trockener Nasenschleimhaut und von Rhinitiden eignet und welche insbesondere die zuvor geschilderten Nachteile des Standes der Technik zumindest weitgehend vermeidet oder wenigstens abschwächt.
Eine weitere Aufgabe der vorliegenden Erfindung liegt darin, eine pharmazeutische Zusammensetzung bereitzustellen, welche in effizienter Weise einen Austrocknen der Nasen- Schleimhaut und entzündlichen Irritationen der Nasenschleimhaut entgegenwirkt und da- - A -
bei gleichermaßen gut verträglich ist. Insbesondere soll sich die Zusammensetzung zur Behandlung von trockener Nasenschleimhaut und von Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca, eignen.
Die Anmelderin hat nun überraschenderweise herausgefunden, daß die zuvor geschilderte
Aufgabe dadurch gelöst werden kann, daß man eine Zubereitung bzw. Zusammensetzung, insbesondere eine pharmazeutische Zusammensetzung, auf Basis von Ectoin bzw. mindestens einem Ectoinderivat einerseits und auf Basis von Pantothenol und/oder mindestens einem Pantothenolderivat, insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure bzw. deren phy- siologisch unbedenklichen Salzen andererseits formuliert.
Es versteht sich von selbst, daß Ausgestaltungen, Ausführungsformen, Vorteile und dergleichen, welche nachfolgend zu Zwecken der Vermeidung von Wiederholungen nur zu einem Erfindungsaspekt ausgeführt sind, selbstverständlich auch in bezug auf die übrigen Erfin- dungsaspekte entsprechen gelten.
Der Begriff "pharmazeutische Zusammensetzung" bzw. "pharmazeutische Zubereitung" oder dergleichen, wie er im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, ist sehr umfassend zu verstehen und bezeichnet nicht nur pharmazeutische Präparate bzw. Pharmazeutika als solche, sondern auch sogenannte Medizinprodukte, homöopathische
Mittel, Kosmetika oder dergleichen.
Bei allen nachstehend genannten relativen bzw. prozentualen gewichtsbezogenen Mengenangaben ist zu beachten, daß diese im Rahmen der erfindungsgemäßen Zusammenset- zung bzw. Kombination vom Fachmann derart auszuwählen sind, daß sie sich in der Summe unter Einbeziehung der Komponenten bzw. Inhaltsstoffe bzw. Zusatzstoffe bzw. Bestandteile bzw. Exzipienten, insbesondere wie nachfolgend definiert, stets um 100 Gew.-% ergänzen. Dies versteht sich für den Fachmann aber von selbst. Im übrigen gilt, daß der Fachmann anwendungsbezogen oder einzelfallbedingt von den nachfolgend aufgeführten Mengenangaben abweichen kann, ohne daß er den Rahmen der vorliegenden Erfindung verläßt.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist somit eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zusammenset - zung bzw. Zubereitung, welche sich zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung von trockener Nasenschleimhaut und/oder von Rhinitiden eignet, wobei die Zusammensetzung nach der Erfindung in Kombination und jeweils in pharmazeutisch wirksamen Mengen
(a) Ectoin und/oder mindestens ein Ectoinderivat; und
(b) Pantothenol und/oder mindestens ein Pantothenolderivat, insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze,
enthält.
Die Anmelderin hat überraschend herausgefunden, daß durch die kombinierte Verabreichung von Ectoin bzw. mindestens einem Ectoinderivat (nachfolgend synonym auch als Ectoinkomponente bezeichnet) einerseits mit Pantothenol bzw. mindestens einem Pantothenolderivat, insbesondere Ester, bzw. Pantothensäure bzw. deren physiologisch unbedenklichen Salzen (nachfolgend synonym auch als Pantothenkomponente bezeichnet) andererseits eine effiziente Therapie zur topischen Behandlung von trockener Nasenschleimhaut bzw. Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca, bereitgestellt wird, wobei die erfindungsgemäße Zusammensetzung darüber hinaus gut verträglich ist und zumindest im wesentlichen keine Nebenwirkungen verursacht.
Diesbezüglich hat die Anmelderin in völlig überraschender Weise herausgefunden, daß die Kombination der Ectoinkomponente mit der Pantothenkomponente zu einer synergistischen Wirkweise führt, welche über die Einzelwirkung der Monopräparate in signifikanter Weise hinausgeht. Somit ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung in eindrucksvoller Weise gelungen, eine hochwirksame Zusammensetzung zur Behandlung der vorgenannten
Indikationen bereitzustellen.
In diesem Zusammenhang kann die Wirkweise der erfindungsgemäßen Zusammensetzung - ohne sich auf diese Theorie festlegen zu wollen - derart begründet werden, daß (a) die Ectoinkomponente sich im Rahmen der erfindungsgemäß bevorzugten topischen Anwendung gewissermaßen wie eine Schutzschicht auf die Nasenschleimhaut bzw. auf die Zellen der Nasenschleimhaut legt und somit deren Austrocknung verhindert. Dies ist besonders wichtig, wenn die Nasenschleimhaut bereits geschädigt ist und beispielsweise Mikroläsio- nen und Verletzungen insbesondere durch Krustenbildung aufweist. Ectoin bzw. dessen De- rivate schützen die Schleimhautzellen vor weiteren Schäden, indem es sich oberflächenmäßig auf die Hautzellen legt und diese gegen äußere Einflüsse sozusagen abschirmt, wo- bei gleichzeitig die Verdunstung und somit das Austrocknen der Nasenschleimhaut vermindert bzw. verringert wird.
Was (b) die Patentothenkomponente anbelangt, so führt diese im Rahmen der Anwendung der Zusammensetzung nach der Erfindung dazu, daß - ohne sich auf diese Theorie festlegen zu wollen - das Feuchthaltevermögen der Nasenschleimhaut signifikant erhöht wird. Durch die pflegenden Eigenschaften wird gleichermaßen die Elastizität der Nasenschleimhaut verbessert. Zudem wird die Neubildung von Schleimhautzellen unterstützt, was zur Regeneration der beispielsweise in Form von Mikroläsionen geschädigten Nasenschleim- haut beiträgt. Darüber hinaus hat die Pantothenkomponente auch juckreizlindernde und entzündungshemmende Eigenschaften. Insgesamt wird somit durch die Verwendung der Pantothenkomponente die Wundheilung der Nasenschleimhaut deutlich verbessert.
Die Anmelderin hat nun in völlig überraschender Weise gefunden, daß beide Effekte zusammen - also die Ausbildung einer Schutzschicht durch die Ectoinkomponente einerseits und die durch die Pantothenkomponente verbesserte Regeneration der Nasenschleimhaut bei gleichzeitiger Verbesserung des Feuchthaltevermögens andererseits - in synergistischer Weise zusammenwirken und somit eine deutliche Steigerung der Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung resultiert. Die synergistische Kombination der Ectoinkomponente einerseits zusammen mit der Pantothenkomponente andererseits stellt somit eine neue Potenzierung hinsichtlich der Wirksamkeit in bezug auf die Behandlung von trockener Nasenschleimhaut bzw. Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca, dar.
Bei der im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendeten Wirksubstanz Ectoin handelt es sich um (4S)-2-Methyl-l,4,5,6-tetrahydropyrimidin-4-carboxysäure gemäß der folgenden Strukturformel:
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Bei dem erfindungsgemäß verwendeten Ectoin handelt es sich um einen zu der Gruppe der kompatiblen Solute gehörenden Naturstoff, welcher über stark wasserbindende Eigenschaften verfügt. Ectoin tritt in halo- bzw. extremophilen Bakterien auf. Ohne sich auf diese Theorie festlegen zu wollen, stabilisiert Ectoin die natürliche Struktur von Biopolymeren, wie Proteinen, Nukleinsäuren und Biomembranen, und schützt die Schleimhaut vor Schäden durch Streßfaktoren, wie Trockenheit, Hitze oder Kälte. Dabei sorgt Ectoin für einen nachhaltigen Feuchtigkeitsaufbau in und auf der Nasenschleimhaut. Für weitergehende diesbezügliche Ausführungen in bezug auf Ectoin, insbesondere in bezug auf dessen Herstellung, kann verwiesen werden auf die europäische Patentschrift EP 0 887 418 Bl, deren gesamter diesbezüglicher Offenbarungsgehalt hiermit durch Bezugnahme eingeschlossen ist.
Gemäß einer erfindungsgemäßen Ausführungsform kann das Ectoinderivat in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung Hydroxyectoin sein. Erfindungsgemäß ist es zudem be- vorzugt, wenn ein sogenanntes Med-Ectoin eingesetzt wird, welches kommerziell erhältlich ist. Hierbei handelt es sich um ein hochreines Medizinprodukt, welches aus extremophilen Bakterien gewonnen wird und welches einen Gesamtectoingehalt von mehr als 99 % aufweist. Med-Ectoin enthält vorzugsweise mindestens 96 Gew.-% Ectoin und höchstens 4 Gew.-% Hydroxyectoin. Aufgrund der sehr hohen Reinheit ist Med-Ectoin besonders gut verträglich und weist ein definiertes Wirkspektrum auf.
Erfindungsgemäß kann es vorgesehen sein, daß die Komponente (a) in Form einer Ectoin und Hydroxyectoin enthaltenden Mischung vorliegt. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung ist es somit möglich, in bezug auf die Wirksubstanz (a) eine Mischung aus Ectoin und Hydroxyectoin einzusetzen, wobei das Ectoin/Hydroxyectoin-Verhältnis beispielsweise 70 : 30 bis 99 : 1, insbesondere 80 : 20 bis 95 : 5, betragen kann.
Was die Menge an (a) Ectoin und/oder Ectoinderivat(en) anbelangt, so kann diese in weiten
Bereichen variieren. Insbesondere enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung (a) Ectoin und/oder Ectoinderivat(e) in Mengen von insgesamt 0,001 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,15 bis 2 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 1,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung.
Was (b) die Pantothenkomponente in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung anbelangt, so kann diese gleichermaßen in weiten Bereichen variieren: Im allgemeinen enthält die erfindungsgemäße Zusammensetzung (b) Pantothenol und/oder dessen Derivat(e), insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze in Mengen von insgesamt 0,001 bis 15 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,15 bis 3 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung.
In bezug auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung sind hinsichtlich der Komponente (b) insbesondere D(+)-Pantothenol (Dexpanthenol) oder dessen physiologisch unbedenklichen Derivate, insbesondere dessen Ester, bevorzugt.
Im allgemeinen liegt das Verhältnis von (a) Ectoin und/oder mindestens einem Ectoinderivat einerseits zu (b) Pantothenol und/oder mindestens einem Pantothenolderivat, insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen andererseits in der Zusammensetzung nach der Erfindung in gewichtsbezogenen Mengenverhältnissen (Gewichtsverhältnissen) von (a) : (b) im Bereich von 100 : 1 bis 1 : 200, insbesondere 10 : 1 bis 1 : 20 bevorzugt 5: 1 bis 1 : 10, ganz besonders bevorzugt etwa 1 : 2, vor.
Weiterhin kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens ein Cellulosederivat, insbesondere Hydroxymethylcellulose und/oder Hyroxyethylcellulose, enthalten. Die diesbezüglichen Mengen können gleichermaßen in weiten Bereichen variieren. Insbesondere kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung das Cellulosederivat in Mengen von 0,001 bis 5 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 2 Gew.-%, bezogen auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung, enthalten. Die Verwendung von Cellulosederivaten führt zu einer weiteren Verbesserung des Schutzes der Nasenschleimhaut gegenüber Austrocknen, weil die erfindungsgemäß verwendeten Cellulosederivate gleichermaßen - ohne sich auf diese Theorie beschränken zu wollen - einen Schutzfilm auf der Nasenschleimhaut ausbilden, welcher das Austrocknen der Nasenschleimhaut zusätzlich vermindert. Dabei verstärken sich die Schutzwirkungen der Ectoinkomponente und des Cellulosederivates gewissermaßen gegenseitig, so daß insgesamt ein noch leistungsfähigerer Schutzfilm resultiert.
Was die erfindungsgemäße Zusammensetzung weiterhin anbelangt, so kann diese mindestens ein Alkalimetallsalz, insbesondere ein Natriumsalz, vorzugsweise Natriumchlorid ("Kochsalz"), aufweisen. In diesem Zusammenhang kann das Alkalimetallsalz, vorzugsweise
Natriumchlorid in solchen Mengen zugegeben werden, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung als solche - d. h. insbesondere unter Einbezug sämtlicher osmotisch aktiver Substanzen - zumindest im wesentlichen isotonisch ist bzw. eine zumindest im wesentlichen physiologische Lösung darstellt.
Der Begriff "isotonisch" bzw. "physiologisch", wie er im Rahmen der vorliegenden Erfindung verwendet wird, bezieht sich dabei insbesondere auf physiologische Bedingungen, also insbesondere auf die Osmolarität eines physiologischen Systems, beispielsweise der Osmolarität von Blut(-flüssigkeit). Was das Alkalimetallsalz weiterhin anbelangt, so kann dieses in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Mengen von 0,01 bis 2,0 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 1,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 1,2 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, vorliegen.
Gleichermaßen ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung möglich, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung Meersalze, insbesondere Natriumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesiumchlorid, Calciumchlorid und/oder Natriumhydrogenphosphat, aufweist. Insbesondere kann die Zusammensetzung nach der Erfindung das Meersalz in Mengen von 0,01 bis 2,0 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 1,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 1,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, enthalten. Diesbezüglich kann die Gesamtkonzentration der verwendeten Salze gleichermaßen derart gewählt werden, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung als solche zumindest im wesentlichen isotonisch im Sinne der vorgenannten Definition ist.
Zu weiteren Ausführungen zu Meersalzen kann verwiesen werden auf Römpp Chemielexikon, 10. Auflage, Band 4, 1998, Georg Thieme Verlag Stuttgart/New York, Stichwort "Meersalz" und Stichwort "Meerwasser", Seiten 2566 und 2567, sowie auf die dortigen Literaturangaben.
Durch den Einsatz eines Alkalimetallsalzes, vorzugsweise in Form von Natriumchlorid, bzw. durch den Einsatz von Meersalzen insbesondere derart, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung physiologisch bzw. isotonisch ist, wird die Wirksamkeit bzw. Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung weiter erhöht, insbesondere da - ohne sich auf diese Theorie festlegen zu wollen - osmotische Vorgänge an der Nasenschleimhaut, welche ein weiteres Austrocknen bzw. eine weitere Zellschädigung hervorrufen können, vermieden bzw. vermindert werden. Zudem führt die Verwendung der vorgenannten Salze zu einem gewissen antimikrobiellen Effekt.
Die Zusammensetzung nach der Erfindung sollte als Lösung und/oder Dispersion, vorzugs- weise als Lösung, bevorzugt als wässrige Lösung, vorliegen. Wie zuvor angeführt, kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung zumindest im wesentlichen isotonisch und/oder zumindest im wesentlichen physiologisch und/oder zumindest im wesentlichen eine physiologische Osmolarität aufweisen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es vorgesehen sein, daß die Zusammensetzung nach der Erfindung eine Osmolarität von 200 bis 400 mosmol/l, insbesondere 250 bis 350 mosmol/l, vorzugsweise 290 bis 320 mosmol/l, aufweist.
In diesem Zusammenhang bezieht sich auch der Begriff "Osmolarität" auf die erfindungs- gemäße Zusammensetzung als solche, d. h. insbesondere unter Einbezug sämtlicher osmotisch aktiver Inhaltsstoffe der erfindungsgemäßen Zusammensetzung.
Was den pH-Wert der erfindungsgemäßen Zusammensetzung anbelangt, so kann dieser im Bereich von 5 bis 9, insbesondere 6 bis 8, bevorzugt 6,5 bis 7,5 liegen.
Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann es gleichermaßen vorgesehen sein, daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung mit einer schleimhautabschwellenden Komponente versehen wird. So kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung mindestens ein zur topischen Anwendung geeignetes Sympathomimeticum mit vasokonstriktorischer und/oder schleimhautabschwellender Wirkung oder dessen physiologisch unbedenkliche Salze oder
Derivate enthalten, insbesondere wobei das Sympathomimeticum ein α-Sympatho- mimeticum, insbesondere ein α-Sympathomimeticum mit 2-lmidazolinstruktur, ist, vorzugsweise aus der Gruppe von Oxymetazolin, Xylometazolin, Tramazolin, Tetryzolin und Naphazolin sowie deren physiologisch unbedenklichen Salzen oder Derivaten, besonders bevorzugt Oxymetazolin und/oder Xylometazolin oder deren physiologisch unbedenklichen
Salze.
Sympathomimetisch wirksame Imidazolinderivate verursachen bekanntermaßen eine Kontraktion der Gefäße, insbesondere in der Nasenschleimhaut, und werden daher lokal zur Abschwellung der Schleimhaut im Nasenraum gegeben. Vor diesem Hintergrund ist der
Einsatz von Sympathomimetika zur Behandlung von Rhinitiden als solchen interessant, da eine Sekretionshemmung und Abschwellung der Schleimhäute zu einer Linderung der Rhinitiden führt. Solche α-Sympathomimetika auf Basis von Imidazolinderivaten stimulieren direkt die α-adrenerge Rezeptoren des sympathischen Nervensystems, haben jedoch wenig oder keine Wirkung auf ß-adrenerge Rezeptoren. Die intranasale Applikation solcher α- Sympathomimetika führt im allgemeinen zur Konstriktion dilatierter Arteriolen und damit zur Normalisierung einer vermehrten Schleimhautdurchblutung, zur Reduktion der Ödembildung und zur Verbesserung der nasalen Ventilation.
Nach wiederholter Anwendung von Sympathomimetika kann es jedoch zu einem sogenannten "Rebound-Effekt" kommen, so daß die vielfältigen therapeutischen Anwendungsmöglichkeiten der Sympathomimetika weitgehend eingeschränkt sind. Es wurde nun aber überraschend gefunden, daß der Einsatz von α-Sympathomimetika in der erfindungsgemäßen Zusammensetzung, d. h. in Kombination mit (a) Ectoin und/oder mindestens einem Ectoinderivat einerseits und (b) Pantothenol und/oder mindestens einem
Pantothenolderivat, insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salzen zu einer deutlichen Verringerung der Nebenwirkungen von Sympatomimetika insbesondere im Hinblick auf entzündliche Irritationen und Austrocknungen der Nasenschleimhäute führt.
Was das Sympatomimeticum anbelangt, so kann es sich hierbei um Oxymetazolinhydrochlorid oder Xylometazolinhydrochlorid handeln. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung kann das Sympathomimeticum ausgewählt sein aus der Gruppe von Ephedrin und Ephedrinderivaten, wie Pseudoephedrin, Norephedrin, Norpseudoephedrin, N-Methylephedrin und N-Methylpseudoephedrin.
Weiterhin kann das Sympathomimeticum in Mengen von 0,001 bis 1 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 0,05 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, enthalten sein.
Was die erfindungsgemäße Zusammensetzung weiterhin anbelangt, so kann diese eine flüssige oder dickflüssige bis halbfeste Konsistenz aufweisen. Beispielsweise kann die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung z. B. als Salbe, Creme oder Gel zum Einbringen in die Nase oder als Lösung oder Dispersion zum Tropfen oder Sprühen in die Nase vorliegen.
Als Träger für flüssige Darreichungsformen eignen sich insbesondere wäßrige Systeme mit oder ohne Zusatz von Glycerin, Sorbit oder anderen Polyolen. Als Trägerstoffe für dickflüssige oder halbfeste pharmazeutische Zubereitungen, wie z. B. Salben, Cremes oder Gelen, eignen sich z. B. Paraffinkohlenwasserstoffe, Vaseline, Wollwachsprodukte und andere pharmazeutische verwendbare, Viskositätserhöhende Grundstoffe, bei hydrophilen Gelen z. B. Wasser, Glycerin oder Sorbit, die mit geeigneten Zellstoffen, wie z. B. Polyacrylsäure, Stärke oder Traganth, geliert werden.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann zudem mindestens einen üblichen pharma- zeutischen Zusatz- und/oder Hilfsstoff, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe von Verarbeitungshilfsmitteln, Stabilisatoren, Emulgatoren, Antioxidantien, pH-Stellmitteln, pH- Puffersubstanzen, Verdickungsmitteln, Färbe-, Puffer-, Riech-, Duft-, Streck-, Binde-, Netz- und/oder Konservierungsstoffen sowie deren Kombinationen enthalten. Die vorgenannten Substanzen bzw. Inhaltsstoffe sind dem Fachmann als solche bekannt, so daß es hierzu kei- ner weiteren Ausführungen bedarf.
Die erfindungsgemäße Zusammensetzung kann mindestens einen weiteren Wirk- und/oder Inhaltsstoff enthalten, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe von Antiseptika, Lokalanästhetika, Vitaminen, Spurenelementen, Mineralien, Mikronährstoffen sowie deren Kombinationen.
Die Herstellung der erfindungsgemäßen pharmazeutischen Zusammensetzung erfolgt in an sich bekannter Weise. Dies geschieht beispielsweise durch Mischen bzw. Lösen der Wirkstoffe in pharmakologisch wirksamen Konzentrationen der Hilfs- und/oder Zusatzstoffe so- wie der gegebenenfalls weiteren pharmakologisch wirksamen Substanzen in dem vorgesehenen Trägermedium, insbesondere im gereinigten Wasser.
Gegenstand gemäß einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung ist eine Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zubereitung, insbesondere zur pro- phylaktischen und/oder kurativen Behandlung der trockenen Nasenschleimhaut und/oder von Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca, insbesondere wie zuvor definiert, enthaltend in Kombination und jeweils in pharmazeutisch wirksamen Mengen
(a) Ectoin und/oder mindestens ein Ectoinderivat, insbesondere in Mengen von insgesamt 0,001 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,15 bis 2 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 1,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung; und
(b) Pantothenol und/oder mindestens ein Pantothenolderivat, insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenkliche Salze, insbe- sondere in Mengen von insgesamt 0,001 bis 15 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,15 bis 3 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung;
insbesondere wobei die Zusammensetzung die Komponenten (a) und (b) in gewichtsbezogenen Mengenverhältnissen von (a) : (b) im Bereich von 100 : 1 bis 1 : 200, insbesondere 10 : 1 bis 1 : 20 bevorzugt 5: 1 bis 1 : 10, ganz besonders bevorzugt etwa 1 : 2, enthält.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem zweiten Aspekt der vor- liegenden Erfindung - ist eine Applikationsvorrichtung, insbesondere in Form eines Behältnisses mit Tropf- oder Sprüheinrichtung, welche die zuvor definierte Zusammensetzung nach der Erfindung enthält. In diesem Zusammenhang kann die erfindungsgemäße Applikationsvorrichtung insbesondere zur Verabreichung von Einzeldosen, insbesondere in Form einzelner Sprühstöße oder zur tropfenweisen Abgabe, ausgebildet sein.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung - gemäß einem dritten Aspekt der vorliegenden Erfindung - ist die Verwendung der Zusammensetzung nach der Erfindung, insbesondere wie zuvor definiert, zur prophylaktischen und/oder kurativen topischen Behandlung von trockener Nasenschleimhaut und/oder von Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca, bzw. zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder kurativen topischen Behandlung von trockener Nasenschleimhaut und/oder von Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung eignet sich zur Behandlung von Rhinitiden aller Art, und zwar von akuten wie chronischen Rhinitiden. Beispielhaft seien in diesem Zusammenhang Rhinitis acuta, Rhinitis allergica, Rhinitis atrophicans, Rhinitis hyperplastica oder hypertrophicans, Rhinitis mutilans, Rhinitis nervosa oder vasomotorica, Rhinitis pseudomembranacea und insbesondere Rhinitis sicca genannt.
Besonders eignet sich die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Rhinitis sicca, da aufgrund der spezifischen Wirkweise der erfindungsgemäßen Zusammensetzung ein Austrocknen der Nasenschleimhaut verhindert bzw. signifikant verringert wird. Zu diesem Zweck kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung im allgemeinen intranasal appliziert werden, insbesondere mehrmals täglich.
Die erfindungsgemäße pharmazeutische Zusammensetzung führt zu einer raschen Linde- rung der Symptome einer trockenen Nasenschleimhaut bzw. von Rhinitiden, insbesondere
Rhinitis sicca, da eine intensive Befeuchtung der Nasenschleimhaut bzw. eine effektive Verhinderung bzw. Verminderung des Austrocknens der Nasenschleimhaut erreicht wird. Die im Rahmen der erfindungsgemäßen Zusammensetzung realisierte Doppelstrategie auf Basis der Verwendung einer Ectoinkomponente einerseits und einer Pantothenkomponente andererseits führt in völlig überraschender Weise zu einem Wirksynergismus mit einer über die Wirkung der Einzelsubstanzen signifikant hinausgehenden Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung bei gleichzeitig sehr guter Verträglichkeit. Dies konnte die Anmelderin in entsprechenden Anwendungsstudien belegen.
Darüber hinaus führt die erfindungsgemäße Zusammensetzung aufgrund des Befeuchtens und der Ausbildung eines Schutzfilmes auch zu einer Abschwellung der Nasenschleimhaut und somit zu einer Verbesserung der nasalen Ventilation, insbesondere zur Belüftung der Nebenhöhlen und der Tuben, bzw. zur Verhinderung eines Sekretstaus. Gleichzeitig werden Austrocknungen und entzündliche Irritationen der Nasenschleimhäute vermindert.
Durch die fakultative Verwendung eines Vasokonstriktors kann die abschwellende Wirkung weiter verstärkt werden, so daß die erfindungsgemäße Zusammensetzung zudem zu einer Vasokonstriktion der Gefäße der Nasenschleimhäute bzw. zu einer Normalisierung der vermehrten Schleimhautdurchblutung bzw. zur Reduktion einer Ödembildung eingesetzt werden kann. Dabei ist es im Rahmen der vorliegenden Erfindung zudem gelungen, die mit der fakultativen Verwendung von Sympathomimetika einhergehenden Nebenwirkungen, wie eine verminderte Sekretbildung der Nasenschleimhaut oder entzündliche Reaktionen, wirksam zu vermindern.
Weitere Ausgestaltungen, Abwandlungen und Variationen sowie Vorteile der vorliegenden
Erfindung sind für den Fachmann beim Lesen der Beschreibung ohne weiteres erkennbar und realisierbar, ohne daß er dabei den Rahmen der vorliegenden Erfindung verläßt.
Die folgenden Ausführungsbeispiele dienen lediglich der Veranschaulichung der vorliegen- den Erfindung, ohne sie jedoch hierauf zu beschränken. Ausführungsbeispiele:
Beispiel 1 (erfindungsgemäß):
Zur Herstellung von 100 ml der erfindungsgemäßen Zusammensetzung in Form eines gepufferten und isotonischen Meerwassersprays wird in einem lOOml-Kolben 0,13 g Natriumdihydrogenphosphat in Form des Dihydrates (NaH2PO4 - 2 H2O) mit etwas Wasser gelöst. Anschließend erfolgt die Zugabe von 0,14 g wasserfreiem Dinatriumhydrogenphosphat (NaHPO4), welches ebenfalls unter Zugabe von etwas Wasser gelöst wird. In einem weiteren Schritt erfolgt die Zugabe von 0,5 g Ectoin sowie 1 g
Dexpanthenol mit anschließender Wasserzugabe. Es wird 0,67 g Meersalz hinzugegeben, welches wiederum unter Zugabe von wenig Wasser gelöst wird. Anschließend wird der lOOml-Kolben mit Wasser bis zur lOOml-Markierung aufgefüllt. Die resultierende Lösung wird anschließend, gegebenenfalls nach Filtration mit neutralen Cellulosefiltern, in Enghals- flaschen aus Braunglas zu 10 oder 20 ml abgefüllt, welche wahlweise mit einer Tropfpipette oder einer Sprühdosierpumpe ausgerüstet sind. Gegebenenfalls kann die erfindungsgemäße Zusammensetzung noch Benzalkoniumchlorid als Konservierungsstoff aufweisen, beispielsweise in einer Menge von 0,02 g. Die Rezeptur weist einen pH-Wert von etwa 6,9 und einen Osmolaritätswert von etwa 310 mosmol/l auf. Zur Anwendung der erfindungsgemä- ßen Lösung werden mehrmals täglich ein oder mehrere Tropfen bzw. ein oder mehrere
Sprühstöße in jedes Nasenloch appliziert.
Beispiel 2 (Vergleich):
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 1 g Dexpanthenol durch 1 g
Wasser ersetzt wird. Die resultierende Zusammensetzung stellt somit ein Meerwasserna- senspray mit Ectoin dar.
Beispiel 3 (Vergleich):
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 0,5 g Ectoin durch 0,5 g Wasser ersetzt wird. Die resultierende Zusammensetzung stellt somit ein Meerwassernasenspray mit Dexpanthenol dar. Beispiel 4 (Vergleich):
Beispiel 2 wird wiederholt, wobei jedoch 0,67 g Meersalz durch 0,67 g Wasser ersetzt wird. Die resultierende Zusammensetzung stellt somit eine Lösung auf Basis von Ectoin als Wirksubstanz dar.
Beispiel 5 (Vergleich):
Beispiel 3 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 0,67 g Meersalz durch 0,67 g Wasser ersetzt werden. Die resultierende Zusammensetzung stellt somit eine Lösung auf
Basis von Dexpanthenol als Wirkstubstanz dar.
Beispiel 6 (Vergleich):
Beispiel 1 wird wiederholt, jedoch mit der Ausnahme, daß 0,5 g Ectoin und 1 g
Dexpanthenol durch insgesamt 1,5 g Wasser ersetzt werden. Die resultierende Lösung stellt somit ein isotonisches Meerwassernasenspray dar.
Anwendungsbeobachtungen:
Insgesamt 24 Patienten (35 bis 52 Jahre, 12 männliche und 12 weibliche Personen) mit diagnostizierter Rhinitis sicca wurden mit der erfindungsgemäßen Lösung gemäß Beispiel 1 und mit den nichterfindungsgemäßen Lösungen gemäß den Beispielen 2 bis 6 behandelt. Vier Patienten wurden auf beiden Nasenseiten mit der erfindungsgemäßen Lösung gemäß Beispiel 1 behandelt (Gruppe 1). Die übrigen Patienten wurden in fünf Gruppen zu je vier
Personen unterteilt, wobei die jeweiligen Gruppen jeweils auf einer Nasenseite mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 und jeweils auf der anderen Nasenseite mit den nichterfindungsgemäßen Zusammensetzungen gemäß den Beispielen 2 bis 6 behandelt wurden (Gruppen 2 bis 6). Die Behandlung wurde für einen Zeitraum von 12 Tagen durchgeführt, wobei die Zusammensetzungen 3 bis 4 mal täglich appliziert wurden. Zur Kontrolle der Behandlung und des Therapieerfolges wurden rhinoskopische Untersuchungen bei allen Probanden nach 4, 8 bzw. 12 Tagen nach Versuchsbeginn durchgeführt. Bei den Patienten der Gruppe 6 (einseitige Behandlung mit einer Meersalzlösung) zeigte sich auch nach 12 Tagen in bezug auf die mit der nichterfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelten Nasenseiten keine signifikante oder allenfalls eine geringe Verbesserung der Trockenheit und Krustenbildung der Nasenschleimhaut, während die mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelten Nasenseiten bereits nach vier Tagen eine deutliche Verbesserung der Symptome aufwiesen.
Hinsichtlich der Patienten der Gruppen 4 und 5 (einseitige Behandlung mit einer wäßrigen Ectoinlösung gemäß Beispiel 4 (Gruppe 4) bzw. einer wäßrigen Dexpanthenollösung gemäß Beispiel 5 (Gruppe 5) konnten in bezug auf die mit den nichterfindungsgemäßen Zusammensetzungen behandelten Nasenseiten nach acht Tagen moderate Verbesserungen hinsichtlich einer Verminderung der Trockenheit der Nasenschleimhaut beobachtet werden, wobei gleichermaßen die entzündlichen Erscheinungen bzw. Einblutungen der Nasenschleimhaut leicht zurückgegangen sind. Für die mit der erfindungsgemäßen Zusammen- setzung behandelten Nasenseiten zeigte sich bereits nach vier Tagen eine deutliche Verbesserung; nach acht Tagen waren die Symptome vollständig abgeklungen.
Was die Patienten der Gruppe 2 und Gruppe 3 (Ectoinlösung mit Meersalz gemäß Beispiel 2 bzw. Dexpanthenollösung mit Meersalz gemäß Beispiel 3) anbelangt, so konnte bei diesen Probanden in bezug auf die mit den nichterfindungsgemäßen Zusammensetzungen behandelten Nasenseiten nach vier Tagen eine leichte Verbesserung der Symptome der Rhinitis sicca beobachtet werden, wobei sich die Symptome nach acht Tagen weiter abschwächten, d. h. die Trockenheit der Nasenschleimhaut und die Krustenbildung war weiter verringert. Bei zwei Probanden konnten jedoch auch nach acht Tagen nach Behandlungsbeginn nur leichte Verbesserungen der Symptome festgestellt werden. In bezug auf die mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung behandelten Nasenseiten konnte bei sämtlichen Probanden bereits nach vier Tagen eine deutliche und gegenüber den mit den Vergleichszusammensetzungen behandelten Nasenseiten signifikant stärker ausgebildete Linderung der Symptome festgestellt werden.
Schließlich zeigten die rhinoskopischen Untersuchungen bei den Patienten der Gruppe 1, welche ausschließlich mit der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 behandelt wurden, bereits nach vier Tagen in bezug auf beide Nasenseiten deutlich verringerte Symptome der Rhinitis sicca. Die Nasenschleimhäute wiesen eine hohe Feuchtigkeit auf, wobei Einblutungen bzw. Krustenbildungen deutlich zurückgegangen sind. Die Patienten verspürten zudem einen deutlich verminderten Juck- und Niesreiz.
Die Anwendungsbeobachtungen auf Basis der rhinoskopischen Untersuchungen zeigen, daß die Anwendung der erfindungsgemäßen Zusammensetzung gemäß Beispiel 1 gegen- über den Vergleichsbeispielen 2 bis 6 einen gesteigerteren Erfolg bewirkt, insbesondere auch in bezug auf die Vergleichsbeispiele gemäß den Beispielen 4 und 5 sowie 2 und 3, da die Trockenheit der Nasenschleimhaut und Läsionen der Nasenschleimhaut bereits nach kurzer Anwendungsdauer deutlich verringert waren und somit die Rhinitiden bzw. Entzündungen noch schneller abklangen.

Claims

Patentansprüche:
1. Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zubereitung, insbesondere zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung von trockener Nasenschleimhaut und/oder von Rhinitiden, enthaltend in Kombination und jeweils in pharmazeutisch wirksamen Mengen
(a) Ectoin und/oder mindestens ein Ectoinderivat; und
(b) Pantothenol und/oder mindestens ein Pantothenolderivat, insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenkliche Salze.
2. Zusammensetzung nach Anspruch 2, wobei (a) das Ectoinderivat Hydroxyectoin ist.
3. Zusammensetzung nach Anspruch 1 oder 2, enthaltend als Komponente (a) eine Mischung von Ectoin und Hydroxyectoin.
4. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, enthaltend (a) Ectoin und/oder Ectoinderivat(e) in Mengen von insgesamt 0,001 bis 10 Gew.-%, insbeson- dere 0,01 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,15 bis
2 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 1,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung.
5. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, enthaltend (b) Pantothenol oder dessen Derivat(e), insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenklichen Salze in Mengen von insgesamt 0,001 bis 15 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,15 bis 3 Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung.
6. Zusammensetzung nach mindestens einem der vorangehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, daß die Zusammensetzung die Komponenten (a) und (b) in gewichtsbezogenen Mengenverhältnissen von (a) : (b) im Bereich von 100 : 1 bis 1 : 200, insbesondere 10 : 1 bis 1 : 20 bevorzugt 5: 1 bis 1 : 10, ganz besonders bevorzugt etwa 1 : 2, enthält.
7. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung mindestens ein Cellulosederivat, insbesondere Hydroxymethylcellulose und/oder Hyroxyethylcellulose, enthält, insbesondere in Mengen von 0,001 bis 5 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 3 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 2 Gew.-%, bezogen auf die erfindungsgemäße Zusammensetzung.
8. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung mindestens ein Alkalimetallsalz, insbesondere ein Natriumsalz, vorzugsweise Natriumchlorid, aufweist.
9. Zusammensetzung nach Anspruch 8, wobei die Zusammensetzung das Alkalimetall- salz in Mengen von 0,01 bis 2,0 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 1,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 1,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, enthält.
10. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung Meersalze, insbesondere Natriumchlorid, Magnesiumsulfat, Magnesi- umchlorid, Calciumchlorid und/oder Natriumhydrogenphosphat, aufweist, insbesondere wobei die Zusammensetzung das Meersalz in Mengen von 0,01 bis 2,0 Gew.-%, insbesondere 0,1 bis 1,5 Gew.-%, vorzugsweise 0,2 bis 1,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung, enthält.
11. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung als Lösung und/oder Dispersion, vorzugsweise als Lösung, bevorzugt als wässrige Lösung, vorliegt.
12. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusam- mensetzung zumindest im wesentlichen isotonisch und/oder zumindest im wesentlichen physiologisch und/oder zumindest im wesentlichen eine physiologische Osmolarität aufweist.
13. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung eine Osmolarität von 200 bis 400 mosmol/l, insbesondere 250 bis 350 mosmol/l, vorzugsweise 290 bis 320 mosmol/l, aufweist.
14. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung einen pH-Wert im Bereich von 5 bis 9, insbesondere 6 bis 8, bevorzugt 6,5 bis 7,5, aufweist.
15. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusam- mensetzung mindestens ein zur topischen Anwendung geeignetes Sympathomi- meticum mit vasokonstriktorischer und/oder schleimhautabschwellender Wirkung oder dessen physiologisch unbedenkliche Salze oder Derivate enthält, insbesondere wobei daß das Sympathomimeticum ein α-Sympathomimeticum, insbesondere ein α-Sympathomimeticum mit 2-lmidazolinstruktur, ist, vorzugsweise aus der Gruppe von Oxymetazolin, Xylometazolin, Tramazolin, Tetryzolin und Naphazolin sowie deren physiologisch unbedenklichen Salzen oder Derivaten, besonders bevorzugt Oxymetazolin und/oder Xylometazolin oder deren physiologisch unbedenkliche Salze.
16. Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das
Sympathomimeticum Oxymetazolinhydrochlorid oder Xylometazolinhydrochlorid ist.
17. Zusammensetzung nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das
Sympathomimeticum ausgewählt ist aus der Gruppe von Ephedrin und Ephedrinderivaten, wie Pseudoephedrin, Norephedrin, Norpseudoephedrin, N-
Methylephedrin und N-Methylpseudoephedrin.
18. Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß das Sympathomimeticum in Mengen von 0,001 bis 1 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 0,1 Gew.-%, vorzugsweise 0,01 bis 0,05 Gew.-%, bezogen auf die pharmazeutische Zusammensetzung, enthalten ist.
19. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, wobei die Zusammensetzung mindestens einen weiteren Wirk- und/oder Inhaltsstoff enthält, insbe- sondere ausgewählt aus der Gruppe von Antiseptika, Lokalanästhetika, Vitaminen, Spurenelementen, Mineralien, Mikronährstoffen sowie deren Kombinationen.
20. Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche, enthaltend außerdem mindestens einen üblichen pharmazeutischen Zusatz- und/oder Hilfsstoff, insbesondere ausgewählt aus der Gruppe von Verarbeitungshilfsmitteln, Stabilisatoren, Emulgatoren, Antioxidantien, pH-Stellmitteln, pH-Puffersubstanzen, Verdickungsmit- teln, Färbe-, Puffer-, Riech-, Duft-, Streck-, Binde-, Netz- und/oder Konservierungsstoffen sowie deren Kombinationen.
21. Zusammensetzung, insbesondere pharmazeutische Zubereitung, insbesondere zur prophylaktischen und/oder kurativen Behandlung der trockenen Nasenschleimhaut und/oder von Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca, insbesondere nach einem der vorangehenden Ansprüche, enthaltend in Kombination und jeweils in pharmazeu- tisch wirksamen Mengen
(a) Ectoin und/oder mindestens ein Ectoinderivat, insbesondere in Mengen von insgesamt 0,001 bis 10 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 5 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 3 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,15 bis 2 Gew.-%, ganz besonders be- vorzugt 0,2 bis 1,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung; und
(b) Pantothenol und/oder mindestens ein Pantothenolderivat, insbesondere Ester, und/oder Pantothensäure und/oder deren physiologisch unbedenkliche Salze, insbesondere in Mengen von insgesamt 0,001 bis 15 Gew.-%, insbesondere 0,01 bis 10 Gew.-%, vorzugsweise 0,1 bis 5 Gew.-%, besonders bevorzugt 0,15 bis 3
Gew.-%, ganz besonders bevorzugt 0,2 bis 2,5 Gew.-%, bezogen auf die Zusammensetzung;
insbesondere wobei die Zusammensetzung die Komponenten (a) und (b) in ge- wichtsbezogenen Mengenverhältnissen von (a) : (b) im Bereich von 100 : 1 bis
1 : 200, insbesondere 10 : 1 bis 1 : 20 bevorzugt 5: 1 bis 1 : 10, ganz besonders bevorzugt etwa 1 : 2, enthält.
22. Applikationsvorrichtung, insbesondere in Form eines Behältnisses mit Tropf- oder Sprüheinrichtung, enthaltend eine Zusammensetzung nach einem der vorangehenden Ansprüche.
23. Verwendung einer Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 zur prophylaktischen und/oder kurativen topischen Behandlung von trockener Nasenschleimhaut und/oder von Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca, und/oder zur Herstellung eines Arzneimittels zur prophylaktischen und/oder kurativen topischen Behandlung von trockener Nasenschleimhaut und/oder von Rhinitiden, insbesondere Rhinitis sicca.
24. Verwendung nach Anspruch 23 zur Behandlung von Rhinitiden aller Art, insbesondere Rhinitis acuta, Rhinitis allergica, Rhinitis atrophicans, Rhinitis hyperplastica oder hypertrophicans, Rhinitis mutilans, Rhinitis nervosa oder vasomotorica, Rhinitis pseudomembranacea und insbesondere Rhinitis sicca.
25. Verwendung nach Anspruch 23 oder 24, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Zusammensetzung nach einem der Ansprüche 1 bis 21 intranasal appliziert wird.
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