EA030042B1 - Комбинированное терапевтическое средство для лечения ринита - Google Patents
Комбинированное терапевтическое средство для лечения ринита Download PDFInfo
- Publication number
- EA030042B1 EA030042B1 EA201492088A EA201492088A EA030042B1 EA 030042 B1 EA030042 B1 EA 030042B1 EA 201492088 A EA201492088 A EA 201492088A EA 201492088 A EA201492088 A EA 201492088A EA 030042 B1 EA030042 B1 EA 030042B1
- Authority
- EA
- Eurasian Patent Office
- Prior art keywords
- physiologically acceptable
- component
- composition
- present
- rhinitis
- Prior art date
Links
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 title claims abstract description 49
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 title 1
- SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N D-panthenol Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCCO SNPLKNRPJHDVJA-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 91
- 239000000150 Sympathomimetic Substances 0.000 claims abstract description 73
- GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N (D)-(+)-Pantothenic acid Chemical compound OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-ZETCQYMHSA-N 0.000 claims abstract description 58
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 54
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 43
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 41
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 claims abstract description 39
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 36
- 235000020957 pantothenol Nutrition 0.000 claims abstract description 33
- 239000011619 pantothenol Substances 0.000 claims abstract description 33
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 claims abstract description 30
- GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N Chick antidermatitis factor Natural products OCC(C)(C)C(O)C(=O)NCCC(O)=O GHOKWGTUZJEAQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 29
- 235000019161 pantothenic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 29
- 239000011713 pantothenic acid Substances 0.000 claims abstract description 29
- 229940055726 pantothenic acid Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims abstract description 18
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 124
- HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N Xylometazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCCN1 HUCJFAOMUPXHDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 75
- 230000001975 sympathomimetic effect Effects 0.000 claims description 53
- 229960000833 xylometazoline Drugs 0.000 claims description 37
- WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N oxymetazoline Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C)=C1CC1=NCCN1 WYWIFABBXFUGLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 16
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000645 desinfectant Substances 0.000 claims description 13
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 13
- 229960001528 oxymetazoline Drugs 0.000 claims description 11
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 claims description 10
- 229940000425 combination drug Drugs 0.000 claims description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 claims description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 claims description 4
- 125000005274 4-hydroxybenzoic acid group Chemical class 0.000 claims description 3
- GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N Chlorhexidine Chemical compound C=1C=C(Cl)C=CC=1NC(N)=NC(N)=NCCCCCCN=C(N)N=C(N)NC1=CC=C(Cl)C=C1 GHXZTYHSJHQHIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960003260 chlorhexidine Drugs 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000003841 chloride salts Chemical class 0.000 claims 2
- 229940064707 sympathomimetics Drugs 0.000 abstract description 45
- 239000011703 D-panthenol Substances 0.000 description 58
- 235000004866 D-panthenol Nutrition 0.000 description 58
- 229960003949 dexpanthenol Drugs 0.000 description 58
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 37
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 28
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 22
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-tert-butyl-2,6-dimethylphenyl)methyl]-4,5-dihydro-1h-imidazol-3-ium;chloride Chemical compound [Cl-].CC1=CC(C(C)(C)C)=CC(C)=C1CC1=NCC[NH2+]1 YGWFCQYETHJKNX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 description 14
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 14
- 229960001095 xylometazoline hydrochloride Drugs 0.000 description 14
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 12
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 11
- 230000009471 action Effects 0.000 description 10
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 10
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 9
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 9
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 9
- WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N ectoine Chemical compound CC1=[NH+][C@H](C([O-])=O)CCN1 WQXNXVUDBPYKBA-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 9
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 9
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 8
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 8
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 8
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 8
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 7
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 7
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 7
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 7
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 7
- DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogenphosphate dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.[Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O DGLRDKLJZLEJCY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 6
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 5
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 5
- -1 hydrogen ions Chemical class 0.000 description 5
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 5
- WQXNXVUDBPYKBA-UHFFFAOYSA-N Ectoine Natural products CC1=NCCC(C(O)=O)N1 WQXNXVUDBPYKBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L Phosphate ion(2-) Chemical compound OP([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 4
- 230000006641 stabilisation Effects 0.000 description 4
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 4
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 3
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 3
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 3
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 3
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- BTRXYXNWHKNMAB-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;dodecahydrate Chemical compound O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.O.OP(O)(O)=O BTRXYXNWHKNMAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 3
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 230000003639 vasoconstrictive effect Effects 0.000 description 3
- MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 2-Aminopropanol Chemical compound CCC(N)O MXZROAOUCUVNHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 2
- KIIBBJKLKFTNQO-WHFBIAKZSA-N 5-hydroxyectoine Chemical compound CC1=N[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)CN1 KIIBBJKLKFTNQO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M dihydrogenphosphate Chemical compound OP(O)([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 239000003205 fragrance Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 2
- 150000002462 imidazolines Chemical class 0.000 description 2
- 229910052738 indium Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 229910000402 monopotassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019796 monopotassium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 description 2
- PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N phosphoric acid;potassium Chemical compound [K].OP(O)(O)=O PJNZPQUBCPKICU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 2
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 2
- 108060003345 Adrenergic Receptor Proteins 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor Human genes 0.000 description 1
- 241000709661 Enterovirus Species 0.000 description 1
- 229920002683 Glycosaminoglycan Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010020772 Hypertension Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 239000006057 Non-nutritive feed additive Substances 0.000 description 1
- 208000013738 Sleep Initiation and Maintenance disease Diseases 0.000 description 1
- 206010047139 Vasoconstriction Diseases 0.000 description 1
- 206010064948 Viral rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N alfacalcidol Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)C[C@H](O)C1=C OFHCOWSQAMBJIW-AVJTYSNKSA-N 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 102000004305 alpha Adrenergic Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000861 alpha Adrenergic Receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000003139 buffering effect Effects 0.000 description 1
- 230000001364 causal effect Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 1
- 201000009151 chronic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 229940124581 decongestants Drugs 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective effect Effects 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 231100000676 disease causative agent Toxicity 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 210000003414 extremity Anatomy 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000036449 good health Effects 0.000 description 1
- 231100001261 hazardous Toxicity 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000036512 infertility Effects 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010022437 insomnia Diseases 0.000 description 1
- 238000009434 installation Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 1
- 230000002906 microbiologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 229940101267 panthenol Drugs 0.000 description 1
- 229940115458 pantolactone Drugs 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 229940083254 peripheral vasodilators imidazoline derivative Drugs 0.000 description 1
- 230000004526 pharmaceutical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 210000002460 smooth muscle Anatomy 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010972 statistical evaluation Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 1
- 230000001839 systemic circulation Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000003371 toe Anatomy 0.000 description 1
- 239000011573 trace mineral Substances 0.000 description 1
- 235000013619 trace mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 210000001944 turbinate Anatomy 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 101150117636 vapB gene Proteins 0.000 description 1
- 230000025033 vasoconstriction Effects 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 239000000341 volatile oil Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
- A61K31/164—Amides, e.g. hydroxamic acids of a carboxylic acid with an aminoalcohol, e.g. ceramides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/14—Quaternary ammonium compounds, e.g. edrophonium, choline
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/13—Amines
- A61K31/155—Amidines (), e.g. guanidine (H2N—C(=NH)—NH2), isourea (N=C(OH)—NH2), isothiourea (—N=C(SH)—NH2)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/365—Lactones
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/4164—1,3-Diazoles
- A61K31/4174—Arylalkylimidazoles, e.g. oxymetazolin, naphazoline, miconazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/715—Polysaccharides, i.e. having more than five saccharide radicals attached to each other by glycosidic linkages; Derivatives thereof, e.g. ethers, esters
- A61K31/726—Glycosaminoglycans, i.e. mucopolysaccharides
- A61K31/728—Hyaluronic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/08—Solutions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей в соответствующих фармацевтически эффективных количествах пантотенол или его физиологически приемлемые сложные эфиры и/или пантотеновую кислоту или ее физиологически приемлемые соли, и по меньшей мере один альфа-симпатомиметик, основанный на имидазолине, или его физиологически приемлемую соль, для получения топического назального комбинированного лекарственного средства для профилактического и/или лечения ринитоподобных состояний с целью уменьшения системной резорбции альфа-симпатомиметиков, основанных на имидазолине.
Description
Изобретение относится к применению фармацевтической композиции, содержащей в соответствующих фармацевтически эффективных количествах пантотенол или его физиологически приемлемые сложные эфиры и/или пантотеновую кислоту или ее физиологически приемлемые соли, и по меньшей мере один альфа-симпатомиметик, основанный на имидазолине, или его физиологически приемлемую соль, для получения топического назального комбинированного лекарственного средства для профилактического и/или лечения ринитоподобных состояний с целью уменьшения системной резорбции альфа-симпатомиметиков, основанных на имидазолине.
030042 Β1
030042
Настоящее изобретение относится к области лечения ринитоподобных состояний.
Настоящее изобретение предпочтительно относится к применению пантотенола (декспантенола) и пантотеновой кислоты для уменьшения системной резорбции альфа-симпатомиметиков, основанных на имидазолине, при топическом, преимущественно при назальном и предпочтительно при интраназальном применении.
Кроме того, настоящее изобретение относится к комбинированному терапевтическому средству в форме фармацевтической композиции для применения при топическом, преимущественно при назальном и предпочтительно при интраназальном лечении ринитоподобных состояний.
Наконец, настоящее изобретение относится к способу лечения ринитоподобных состояний путем топического, преимущественно назального и предпочтительно интраназального применения.
Под ринитом (в некоторых случаях синонимично обозначаемым так же, как катаральный ринит, насморк или ринопатия) в рамках настоящего изобретения предпочтительно понимают острое или хроническое воспаление слизистых оболочек носа, причем ринит предпочтительно может иметь инфекционное, аллергическое или псевдоаллергическое происхождение. Наиболее часто ринит проявляется в случае так называемых простудных заболеваний или гриппоподобных инфекций.
Наряду с различением острого ринита, с одной стороны, и хронического ринита, с другой стороны, различают также разные формы ринита, например ΚΗίηίίίδ аси!а, ΚΗίηίίίδ айорНюащ, ΚΗίηίίίδ а11сгд1са. ΚΗίηίίίδ НурейгорНюа, ΚΗίηίίίδ теб1сашей08а, ΠΠίηίΙίδ рзсиботстЬгапасса, ΚΗίηίίίδ 8юса и ΠΠίηίΙίδ уазото1ог1са.
В случае так называемого острого ринита (ΚΗίηίίίδ аси!а), т.е. в случае обычного насморка, речь идет, как правило, о неопасной в общем случае инфекции слизистых оболочек носа и, следовательно, об инфекционном рините, который может вызываться множеством вирусов (в частности, риновирусами и/или аденовирусами); главным признаком острого ринита является так называемый "текущий нос" и заложенность носа вследствие набухания слизистых оболочек.
В целом известно больше 200 "вирусов насморка" в качестве возможных возбудителей вирусного ринита, которые могут встречаться при обычной простуде. При простуде, которая в общем случае начинается с ринита, острый ринит (ΚΗίηίίίδ асШа) в общем случае проходит. Однако в некоторых случаях иногда может также наступать хронизация, которая часто вследствие увеличения объема слизистых оболочек, в частности в области носовой раковины, становится помехой дыханию через нос.
Для выяснения других подробностей касательно термина "ринит" можно, в частности, сослаться на издание РзсйугетЬе1, МеЛ/иизсНез АойегЬисН, 257. Аийаде, 8ейеи 1331/1332, предпочтительные ключевые слова: "ΚΗίηίίίδ", "ΡΗίηίΙίδ а11егдюа", "ΡΗίηίΙίδ айорЫсаш", "ΚΗίηίίίδ Ьурегр1азИса", "ΚΗίηίίίδ рзеиάотетЬ^аηасеа", "ΡΗίηίΙίδ δί^-ι" и "ΚΗίηίίίδ νаδотоΐо^^са".
Так как имеется множество разных типов вирусов, которые могут вызывать ринит, и существует множество причин для возникновения ринита, в случае ринитоподобных состояний, в частности острых ринитоподобных состояний, в общем случае может осуществляться не каузальное, а только симптоматическое, предпочтительно топическое лечение преимущественно путем применения симпатомиметиков (синонимично обозначаемых также как "ослабители набухлости" или "противоотечные средства"), предпочтительно альфа-симпатомиметиков, таких как ксилометазолин и оксиметазолин или их физиологически приемлемые соли.
Симпатомиметики вследствие своих сосудосуживающих свойств при местном или топическом применении в носу ведут к устранению набухлости слизистой оболочки носа и уменьшенному кровоснабжению назальных сосудов. Обычно симпатомиметики действуют через прямую или косвенную связь с адренорецепторами и предпочтительно с альфа-адренорецепторами. В случае симпатомиметиков на основе производных имидазолина, предпочтительно ксило- или оксиметазолина, речь идет о непосредственно действующих симпатомиметиках, которые вызывают сокращение гладкой мускулатуры.
В целом существуют многочисленные рыночные препараты, которые содержат симпатомиметики, в частности ксило- или оксиметазолин или их физиологически приемлемые соли и предпочтительно их гидрохлориды, в качестве активного вещества, уменьшающего набухлость, для лечения ринитоподобных состояний (например, О1уйН®, назальный спрей гаНорНатт®, Νηδίνίη® и т.п.).
Однако при применении симпатомиметиков указанного ранее типа - наряду с высыханием и набуханием слизистых оболочек - проблему представляет также их системная резорбция в организме (и это несмотря на исключительно топическое или местное применение) вследствие прохождения через слизистые оболочки. Это может вести к отягощающим побочным действиям, так как сосудосуживающее действие не ограничивается исключительно назальными сосудами. Так, например, излишняя системная резорбция симпатомиметиков в организме может приводить к головным болям, бессоннице, усталости, нарушениям зрения и аллергическим реакциям. Кроме того, излишняя системная резорбция симпатомиметиков, в частности ксило- или оксиметазолина, вследствие вызванного ею сужения сосудов может оказывать отягчающее влияние на сердечно-сосудистую систему, так как пониженный кровоток должен быть компенсирован. В частности, она может приводить к общему повышению кровяного давления, а также к тахикардии. Также недостаток проявляется тогда, когда симпатомиметики благодаря системному распространению попадают в конечности, т.е. в части тела, удаленные далеко от туловища и, таким об- 1 030042
разом, слабо снабжаемые кровью, такие как пальцы рук, пальцы ног, подбородок и руки, и там, в частях тела, и без того естественным образом слабо снабжаемых кровью, вызывают сужение сосудов.
Следовательно, симпатомиметики указанного ранее типа могут быть введены даже местно только с крайне низкими дозами, чтобы в существенной степени исключить системную резорбцию, так как - соответственно изложенному выше - даже при топическом или интраназальном применении симпатомиметики всегда приводят к некоторой системной резорбции вследствие прохода через слизистые оболочки носа. Вследствие этого они не всегда могут быть применены в количестве, требуемом для оптимального терапевтического действия.
Проблема, лежащая в основе настоящего изобретения, состоит в разработке композиции, приемлемой для топического, преимущественно для назального и предпочтительно для интраназального применения предпочтительно для лечения ринитоподобных состояний, предпочтительно фармацевтической композиции, в которой указанные ранее недостатки предшествующего уровня техники, по меньшей мере, в значительной степени устранены или, по меньшей мере, ослаблены и которая предпочтительно способствует низкой системной резорбции симпатомиметиков, в частности окси- или ксилометазолина, при топическом или местном применении.
Для решения указанной ранее проблемы в настоящем изобретении согласно его первому аспекту предложено применение пантотенола (декспантенола) и пантотеновой кислоты для уменьшения системной резорбции альфа-симпатомиметика, основанного на имидазолине, при топическом, преимущественно при назальном и предпочтительно при интраназальном применении по п.1 формулы изобретения; другие предпочтительные варианты применения по настоящему изобретению являются объектами соответствующих зависимых пунктов формулы изобретения.
Настоящее изобретение относится также согласно его третьему аспекту к применению комбинированного терапевтического средства при топическом, преимущественно при назальном и предпочтительно при интраназальном лечении ринитоподобных состояний согласно соответствующему независимому пункту формулы изобретения.
При этом в случае последующих вариантов осуществления само собой подразумевается, что варианты исполнения, варианты осуществления, преимущества и прочие особенности, которые далее с целью избежания повторов изложены только в отношении одного аспекта изобретения, соответственно имеют силу также в отношении остальных аспектов настоящего изобретения без необходимости упоминать об этом особо.
В случае любых указанных далее данных в относительных процентах или в процентах по массе, в частности в случае количественных данных, следует обращать внимание на то, что они по настоящему изобретению специалистами в данной области техники выбираются так, что их сумма с учетом всех компонентов или ингредиентов, в частности, определенных далее, всегда составляет или равна 100% или 100 мас.%; это обстоятельство подразумевается специалистами само собой.
В остальном действует положение, что специалисты в данной области техники - в зависимости от применения или конкретного случая - могут отклоняться от приведенных далее в качестве примеров данных по массе, количеству и интервалам, не выходя за пределы настоящего изобретения.
Кроме того, действует положение, что все указанные далее значения или параметрические данные, или тому подобные характеристики принципиально могут быть найдены или определены нормализованными или стандартизованными, или конкретно указанными способами определения или в ином случае способами определения или измерения, традиционно применяемыми специалистами в данной области техники.
Настоящее изобретение далее подробно поясняется с учетом приведенных предпосылок.
Таким образом, объектом настоящего изобретения согласно его первому аспекту является применение (а) (а1) пантотенола (декспантенола) или его физиологически приемлемых сложных эфиров и/или (а2) пантотеновой кислоты или ее физиологически приемлемых солей совместно и/или в комбинации (Ь) по меньшей мере с одним альфа-симпатомиметиком, основанным на имидазолине, или с его физиологически приемлемыми солями для уменьшения системной резорбции альфа-симпатомиметика, основанного на имидазолине, при топическом, преимущественно при назальном и предпочтительно при интраназальном применении предпочтительно при лечении ринитоподобных состояний или для получения лекарственного средства для лечения ринитоподобных состояний путем топического, преимущественно назального и предпочтительно интраназального применения.
Другими словами, объектом настоящего изобретения является применение (а) (а1) пантотенола (декспантенола) или его физиологически приемлемых сложных эфиров или (а2) пантотеновой кислоты или ее физиологически приемлемых солей для уменьшения системной резорбции альфасимпатомиметика, основанного на имидазолине, при топическом, преимущественно при назальном и предпочтительно при интраназальном применении лекарственного средства, содержащего по меньшей мере один альфа-симпатомиметик, основанный на имидазолине, предпочтительно при лечении ринитоподобных состояний или для получения лекарственного средства для лечения ринитоподобных состояний, причем (а) (а1) пантотенол (декспантенол) или его физиологически приемлемые сложные эфиры и/или (а2) пантотеновая кислота или ее физиологически приемлемые соли вводятся совместно и/или в
- 2 030042
комбинации (Ь) с альфа-симпатомиметиком, основанным на имидазолине, или с его физиологически приемлемыми солями.
Таким образом, согласно настоящему изобретению предусмотрено, что (а) (а1) пантотенол (декспантенол) или его физиологически приемлемые сложные эфиры и/или (а2) пантотеновая кислота или ее физиологически приемлемые соли подготовлены для введения совместно и/или в комбинации (Ь) с альфа-симпатомиметиком, основанным на имидазолине, или с его физиологически приемлемыми солями.
В рамках настоящего изобретения оказалось совершенно неожиданным, что благодаря дополнительному введению пантотенола (декспантенола) и/или пантотеновой кислоты значительно может быть снижена системная резорбция симпатомиметиков, в частности симпатомиметиков, основанных на имидазолине, в систему кровообращения при топическом, преимущественно при назальном и предпочтительно при интраназальном применении при лечении ринитоподобных состояний. Кроме того, оказалось неожиданным, что симпатомиметик в отношении топической эффективности - т.е. в отношении своего сосудосуживающего или уменьшающего набухлость действия на слизистую оболочку носа - не ухудшает действие даже при введении в относительно большом количестве пантотенола и пантотеновой кислоты, предусмотренном по настоящему изобретению. До настоящего времени было известно, что пантотенол и пантотеновая кислота при совместном назальном или интраназальном применении с симпатомиметиками, в частности с симпатомиметиками, основанными на имидазолине, противодействует высыханию слизистых оболочек носа, появляющемуся исключительно вследствие введения симпатомиметиков.
Другими словами, в рамках настоящего изобретения пантотенол и пантотеновую кислоту применяют в варианте применения совершенно нового типа, а именно, для того, чтобы в значительной степени уменьшить нежелательную системную резорбцию симпатомиметиков, в частности симпатомиметиков, основанных на имидазолине, в систему кровообращения при их топическом или местном (например, при интраназальном) применении, причем такого типа оптимизация предполагает новый тип согласованных друг с другом количественных соотношений применяемых компонентов и ориентирует на новый состав со способом действия нового типа.
Таким образом, согласно тому, что в ходе клинических исследований неожиданно было найдено заявителем, совместное применение пантотенола и пантотеновой кислоты совместно с симпатомиметиками, такими как, например, ксилометазолин и/или оксиметазолин или их соли, при местном или топическом (предпочтительно при интраназальном) применении симпатомиметиков ведет к предотвращению или значительному уменьшению системной резорбции примененных симпатомиметиков, которая в ином случае всегда наблюдается вследствие прохода через слизистые оболочки носа; благодаря специальному согласованию количественного соотношения системная резорбция топически применяемого симпатомиметика может быть эффективно предотвращена или, по меньшей мере, ограничена.
Преимущество уменьшенной системной резорбции симпатомиметиков заключается, в частности, в том, что сосудосуживающее действие не распространяется на сердечно-сосудистую систему и отсутствуют побочные эффекты, такие как гипертензия, тахикардия или недостаточное кровоснабжение периферических частей тела.
Как показывают также примеры осуществления, выполненные заявителем и подробно описанные далее, указанные эффекты объясняются целенаправленным и оптимизированным применением пантотенола и пантотеновой кислоты в комбинации с симпатомиметиками, в частности с симпатомиметиками, основанными на имидазолине, при назальном и предпочтительно при интраназальном применении при лечении ринитоподобных состояний. В связи с этим в данном контексте можно сослаться, в частности, на выполненные заявителем примеры осуществления, которые подтверждают указанные эффекты впечатляющим образом.
При этом применение по настоящему изобретению может быть реализовано различным образом; предпочтительные варианты осуществления приведены далее для лучшего понимания.
Компонент (а) обычно выбирают из пантотенола (декспантенола) или его физиологически приемлемых сложных эфиров, и он предпочтительно представляет собой пантотенол (декспантенол).
Особенно предпочтительным по настоящему изобретению оказался случай, когда компонент (Ь) или альфа-симпатомиметик, основанный на имидазолине, выбирают из ксилометазолина или оксиметазолина предпочтительно в виде их физиологически приемлемых солей и более предпочтительно в виде их гидрохлоридных солей.
Согласно особенно предпочтительному варианту осуществления компонент (Ь) или альфасимпатомиметик, основанный на имидазолине, представляет собой ксилометазолин предпочтительно в виде его физиологически приемлемых солей и более предпочтительно в виде его гидрохлоридной соли (гидрохлорида ксилометазолина).
Таким образом, по настоящему изобретению комбинация компонента (а) и компонента (Ь) предусмотрена для того, чтобы предотвратить или, по меньшей мере, ограничить системную резорбцию компонента (Ь) при топическом или местном применении.
При этом в рамках настоящего изобретения предпочтительным является вариант, когда (а) пантотенол (декспантенол) или его физиологически приемлемые сложные эфиры совместно и/или в комбинации (Ь) по меньшей мере с одним альфа-симпатомиметиком, основанным на имидазолине, из группы ксило- 3 030042
метазолина и/или оксиметазолина или их физиологически приемлемых солей и более предпочтительно в виде их гидрохлоридных солей вводятся и/или подготовлены для введения.
В рамках настоящего изобретения предпочтительно может быть предусмотрено, что (а) пантотенол (декспантенол) или его физиологически приемлемые сложные эфиры, предпочтительно пантотенол (декспантенол), совместно и/или в комбинации (Ь) с ксилометазолином или его физиологически приемлемыми солями и более предпочтительно в виде его гидрохлоридной соли (гидрохлорида ксилометазолина) вводятся и/или подготовлены для введения. В рамках применения по настоящему изобретению оказалось, что действие пантотенола и пантотеновой кислоты, уменьшающее резорбцию симпатомиметиков, проявляется, в частности, при применении в комбинации с симпатомиметиками, основанными на имидазолине, и предпочтительно с ксилометазолином.
При этом по настоящему изобретению обычно предусмотрено, что компонент (а), с одной стороны, и компонент (Ь), с другой стороны, содержатся в общей композиции и предпочтительно в фармацевтической композиции или в лекарственном средстве. Однако также может быть предусмотрено, что компонент (а), с одной стороны, и компонент (Ь), с другой стороны, содержатся в пространственно разделенных композициях, но затем применяются функционально связанным образом или функционально совместно действующим образом (например, в непосредственной по времени очередности). Однако по настоящему изобретению предпочтительным является вариант, когда компонент (а), с одной стороны, и компонент (Ь), с другой стороны, содержатся в общей композиции, так как это обеспечивает надежное совместное применение обоих компонентов (а) и (Ь).
Другими словами, в рамках настоящего изобретения в общем случае обычным является вариант, когда указанные компоненты (а) и (Ь) содержатся в общей композиции, такой как, например, комбинированный препарат. Однако принципиально также возможно (хотя и менее предпочтительно), что компонент (а), с одной стороны, и компонент (Ь), с другой стороны, содержатся в отдельных, предпочтительно в пространственно отделенных друг от друга композициях, представляющих собой набор. Для требуемого действия более решающее значение имеет именно то обстоятельство, что оба компонента применяют функционально связанным образом, в частности, с незначительной во времени разницей друг после друга. При этом не имеет решающего значения то обстоятельство, содержатся ли компоненты в общей композиции или применяются ли исходя из отдельных композиций, хотя общая композиция компонентов (а) и (Ь) представляет собой более надежную форму применения.
В связи с применением или введением пантотенола и пантотеновой кислоты по настоящему изобретению предпочтительным является вариант, когда компонент (а), предпочтительно в виде пантотенола (декспантенола), вводят со стандартной дозой в интервале от 0,1 до 50 мг, преимущественно в интервале от 0,5 до 25 мг, предпочтительно в интервале от 1 до 20 мг, более предпочтительно в интервале от 2,5 до 10 мг и наиболее предпочтительно в интервале от 4 до 8 мг или компонент (а), предпочтительно в виде пантотенола (декспантенола), подготовлен для введения со стандартной дозой в интервале от 0,1 до 50 мг, преимущественно в интервале от 0,5 до 25 мг, предпочтительно в интервале от 1 до 20 мг, более предпочтительно в интервале от 2,5 до 10 мг и наиболее предпочтительно в интервале от 4 до 8 мг. Кроме того, в связи с указанными стандартными дозами по настоящему изобретению обычным является вариант, когда вводят от 2 до 10 стандартных доз в день и предпочтительно от 3 до 5 стандартных доз в день, предпочтительно распределенных в течение дня, или компонент (а), предпочтительно в виде пантотенола (декспантенола), подготовлен для введения в количестве от 2 до 10 стандартных доз в день и предпочтительно от 3 до 5 стандартных доз в день, предпочтительно распределенных в течение дня.
В отношении введения симпатомиметика в рамках настоящего изобретения предпочтительным является вариант, когда компонент (Ь), предпочтительно в виде ксилометазолина и/или оксиметазолина или их физиологически приемлемых солей и более предпочтительно в виде гидрохлорида ксилометазолина, вводят со стандартной дозой в интервале от 0,001 до 10 мг, преимущественно в интервале от 0,01 до 5 мг, предпочтительно в интервале от 0,05 до 2 мг, более предпочтительно в интервале от 0,08 до 1 мг и наиболее предпочтительно в интервале от 0,1 до 0,8 мг или когда компонент (Ь), предпочтительно в виде ксилометазолина и/или оксиметазолина или их физиологически приемлемых солей и предпочтительно в виде гидрохлорида ксилометазолина, подготовлен для введения со стандартной дозой в интервале от 0,001 до 10 мг, преимущественно в интервале от 0,01 до 5 мг, предпочтительно в интервале от 0,05 до 2 мг, более предпочтительно в интервале от 0,08 до 1 мг и наиболее предпочтительно в интервале от 0,1 до 0,8 мг. В связи с описанными ранее стандартными дозами симпатомиметика в рамках настоящего изобретения предусмотрено, что обычно вводят от 2 до 10 стандартных доз в день и предпочтительно от 3 до 5 стандартных доз в день, предпочтительно распределенных в течение дня, или компонент (Ь), предпочтительно в виде ксилометазолина и/или оксиметазолина или их физиологически приемлемых солей и более предпочтительно в виде гидрохлорида ксилометазолина, подготовлен для введения в количестве от 2 до 10 стандартных доз в день и предпочтительно от 3 до 5 стандартных доз в день, предпочтительно распределенных в течение дня.
Кроме того, для обеспечения достаточного действия, с одной стороны, и уменьшенной или пониженной системной резорбции симпатомиметика, с другой стороны, в рамках применения по настоящему изобретению оказалось, что значение имеет, в частности, количественное отношение компонента (а) к
- 4 030042
компоненту (Ь). В связи с этим предпочтительным является вариант, когда компонент (а) совместно и/или в комбинации с компонентом (Ь) вводится с массовым отношением компонента (а) к компоненту (Ь) в интервале от 10:1 до 1000:1, преимущественно от 15:1 до 500:1, в основном от 20:1 до 250:1, предпочтительно от 25:1 до 200:1, более предпочтительно от 30:1 до 175:1, еще более предпочтительно от 40:1 до 150:1 и наиболее предпочтительно от 45:1 до 125:1 или когда компонент (а) совместно и/или в комбинации с компонентом (Ь) подготовлен для введения с массовым отношением компонента (а) к компоненту (Ь) в интервале от 10:1 до 1000:1, преимущественно от 15:1 до 500:1, в основном от 20:1 до 250:1, предпочтительно от 25:1 до 200:1, более предпочтительно от 30:1 до 175:1, еще более предпочтительно от 40:1 до 150:1 и наиболее предпочтительно от 45:1 до 125:1.
Благодаря указанным ранее количествам и количественным соотношениям равным образом обеспечивается эффективность действия и уменьшение резорбции. Однако это положение не исключает того, что специалисты в данной области техники в зависимости от конкретного случая или применения могут отклоняться от указанных интервалов значений, не выходя за пределы настоящего изобретения.
Количество введенного компонента а) в рамках применения по настоящему изобретению может изменяться в широких пределах. Чтобы обеспечить достаточное действие компонента (а) при его применении, обычно предусмотрено, что компонент (а) введен в композицию и предпочтительно в фармацевтическую композицию или в лекарственное средство или вводится в композицию и предпочтительно в фармацевтическую композицию или в лекарственное средство, причем композиция содержит компонент (а) в количестве от 0,01 до 10 мас.%, преимущественно от 0,1 до 9 мас.%, в основном от 0,5 до 8 мас.%, предпочтительно от 1 до 7 мас.%, более предпочтительно от 2 до 6 мас.% и наиболее предпочтительно от 3 до 6 мас.% в расчете на композицию.
Если указанные ранее количественные интервалы заметно превысить, то слизистая оболочка носа, при этом выдвижение этой теории не означает желание ограничиться только ею, устилается или покрывается слоем пантотенола и пантотеновой кислоты таким образом, что связывание симпатомиметиков, в частности симпатомиметиков, основанных на имидазолине, с целевыми рецепторами не может происходить, так как диффузия через кожу к рецепторам невозможна или возможна только в плохой степени. Однако если указанные ранее количества не превзойдены, то действие, уменьшающее резорбцию, не может быть обеспечено, так как - при этом выдвижение этой теории также не означает желание ограничиться только ею - симпатомиметики совершенно беспрепятственно могут диффундировать в системное кровообращение. В связи с этим в данном контексте можно сослаться на примеры осуществления по настоящему изобретению.
Аналогичным образом количество компонента (Ь) может изменяться в широких пределах. В рамках настоящего изобретения обычно предусмотрено, что компонент (Ь) введен в композицию и предпочтительно в фармацевтическую композицию или в лекарственное средство или вводится в композицию и предпочтительно в фармацевтическую композицию или в лекарственное средство, причем композиция содержит компонент (Ь) в количестве от 0,001 до 2 мас.%, преимущественно от 0,005 до 1,5 мас.%, в основном от 0,01 до 1,2 мас.%, предпочтительно от 0,02 до 1 мас.%, более предпочтительно от 0,03 до 0,5 мас.% и наиболее предпочтительно от 0,04 до 0,2 мас.% в расчете на композицию.
Как уже было ранее описано, компонент (а) и компонент (Ь) принципиально могут содержаться в общей композиции или в отделенных друг от друга отдельных композициях. Однако предпочтительным является вариант, когда компонент (а) и компонент (Ь) применяют исходя из общей композиции. Таким образом, можно, в частности, избегать ошибок дозировки, если оба компонента содержатся в общей композиции, так как при этом может быть обеспечено, что компонент (а) и компонент (Ь) всегда вводятся в оптимальном и оптимизированном по настоящему изобретению количественном соотношении между собой. Таким образом, в рамках применения по настоящему изобретению обычно предусмотрено, что компонент (а) и компонент (Ь) введены в общую композицию и предпочтительно в общую фармацевтическую композицию или в общее лекарственное средство или компонент (а) и компонент (Ь) вводятся в общую композицию и предпочтительно в фармацевтическую композицию или в лекарственное средство.
Кроме того, в рамках применения по настоящему изобретению предпочтительным является вариант, когда компонент (а) совместно и/или в комбинации с компонентом (Ь) вводится и/или подготовлен для введения в виде (общей) водной композиции и/или в (общей) водной композиции. Таким образом, по настоящему изобретению может быть предусмотрено, что компонент (а) совместно и/или в комбинации с компонентом (Ь) вводится и/или подготовлен для введения в виде водной системы и предпочтительно в виде (общего) водного раствора или (общего) водного солюбилизата.
Компонент (а) совместно и/или в комбинации с компонентом (Ь) предпочтительно вводится и/или подготовлен для введения в виде водной системы, преимущественно в виде однофазной водной системы и предпочтительно в виде водного раствора или водного солюбилизата. В связи с этим также может быть предусмотрено, что компонент (а) совместно и/или в комбинации с компонентом (Ь) вводится и/или подготовлен для введения с эксципиентом или носителем на водной основе. Кроме того, может быть предусмотрено, что компонент (а) совместно и/или в комбинации с компонентом (Ь) вводится и/или подготовлен для введения в виде прозрачного бесцветного водного раствора.
В отношении стабилизации компонентов (а) и (Ь) в растворе или солюбилизате и прежде всего в
- 5 030042
отношении долговременной стабильности или стабильности при хранении особенно эффективным оказалось соблюдение очень узкого интервала значений рН от 5,0 до 6,2, в частности, даже без дополнительного введения стабилизаторов или консервантов. Так, например, в рамках применения по настоящему изобретению особенно предпочтительным является вариант, когда компонент (а) совместно и/или в комбинации с компонентом (Ь) вводится или подготовлен для введения в системе, предпочтительно в композиции и предпочтительно в фармацевтической композиции или в лекарственном средстве со значением рН в интервале от 5, 0 до 6,2, преимущественно в интервале от 5,0 до 6,0, предпочтительно в интервале от 5, 1 до 6,0 и более предпочтительно в интервале от 5,2 до 5,9. Как показано в предыдущих вариантах осуществления, в частности, благодаря поддержанию значения рН в слабокислой области может быть достигнута особенно эффективная стабилизация обоих введенных компонентов (а) и (Ь). В частности, благодаря поддержанию указанных значений рН в слабокислой области предотвращается гидролитическое разложение компонентов (а) и (Ь), что проявляется в особенно хорошей стабильности при хранении.
По настоящему изобретению определение или измерение значения рН осуществляют способами, которые, по существу, известны специалистам в данной области техники или традиционно применяются ими, или стандартизованы, предпочтительно при 20°С и атмосферном давлении 1013,25 гПа. Как известно, так называемое значение рН представляет собой безразмерную числовую величину, которая по ΌΙΝ 19260: 1971-03 определяется как отрицательный десятичный логарифм активности ионов водорода. В рамках настоящего изобретения данные по значениям рН предпочтительно определяют способом по стандарту ΌΙΝ 19266: 2000-01, изданному взамен устаревшего стандарта ΌΙΝ 19266: 1979-08. Касательно других подробностей в отношении термина "значение рН", его измерения и определения можно сослаться, в частности, на издание ΚΌΜΡΡ Ьсх1коп Скспис. 10. ЛиПадс. Ссогд-Т1истс-Усг1ад. 5ишдаг1/№\у Уогк, Байб 4, 1998, с. 3230-3232, ключевое слово "рН", а также на приведенный там список литературы, причем все указанные ранее литературные источники в приведенном там списке литературы указаны в настоящем тексте в порядке ссылки.
Кроме того, в связи со стабилизацией введенных компонентов (а) и (Ь) имеет значение тип введенной буферной системы. Так, например, в рамках применения по настоящему изобретению предпочтительным является вариант, когда для установки и/или поддержания постоянства значения рН композиции и предпочтительно фармацевтической композиции или лекарственного средства вводят по меньшей мере одну химическую буферную систему и предпочтительно одну или несколько солей с буферирующими свойствами. Касательно терминов "химический буферный раствор" или "буферная система" можно, в частности, сослаться на издание ΚΟΜΡΡ Ьсх1кои Скстю, 10. Лийадс, Осотд ТНстс Уст1ад, δΙηΙΙдаг1/№\у Уогк, Вапб 5, 1998, с. 3618-3619, ключевое слово "ΡυΤα", а также на приведенный там список литературы, на содержание которого в настоящем тексте указано в порядке ссылки.
В связи с этим предпочтительно может быть предусмотрено, что в качестве химической буферной системы предпочтительно вводят буферную систему "дигидрофосфат/моногидрофосфат" ("буферная система Η2ΡΟ4 -/ΗΡΟ4 2-" или "фосфатная буферная система") и предпочтительно буферную систему "дигидрофосфат щелочного металла/моногидрофосфат щелочного металла".
При этом особенно предпочтительным оказался вариант, когда вводят буферную систему "дигидрофосфат/моногидрофосфат" с молярным соотношением "дигидрофосфат/моногидрофосфат" больше 5:1, предпочтительно в интервале от 5:1 до 110:1, более предпочтительно в интервале от 6:1 до 105:1 и наиболее предпочтительно в интервале от 7:1 до 100:1 или когда композиция и предпочтительно фармацевтическая композиция или лекарственное средство содержит буферную систему "дигидрофосфат/моногидрофосфат" с молярным соотношением "дигидрофосфат/моногидрофосфат" больше 5:1, предпочтительно в интервале от 5:1 до 110:1, более предпочтительно в интервале от 6:1 до 105:1 и наиболее предпочтительно в интервале от 7:1 до 100:1. Как было показано в исследованиях на стабильность, проведенных заявителем, фосфатная буферная система такого типа способствует надежной долговременной стабилизации компонентов (а) и (Ь) в течение нескольких месяцев и даже лет.
Кроме того, в отношении иных вариантов стабилизации или предотвращения роста микроорганизмов по настоящему изобретению может быть предусмотрено, что введение компонентов (а) и (Ь) осуществляют совместно и/или в комбинации (с) по меньшей мере с одним консервантом и/или дезинфицирующим средством. Также может быть предусмотрено, что компоненты (а) и (Ь) подготовлены для введения совместно и/или в комбинации (с) по меньшей мере с одним консервантом и/или дезинфицирующим средством. При этом в исследованиях, проведенных заявителем, неожиданно обнаружилось, что наличие дополнительного количества консерванта или дезинфицирующего средства, в частности, на основе хлорида бензалкония способствует дальнейшему уменьшению системной резорбции симпатомиметика, введенного локально или топически; такое действие дополнительно введенного консерванта или дезинфицирующего средства было совершенно неожиданным и непредсказуемым.
В связи с этим обычно предусмотрено, что компоненты (а)-(с) введены или входят в общую композицию и предпочтительно в фармацевтическую композицию или в лекарственное средство или вводятся в общую композицию и предпочтительно в фармацевтическую композицию или в лекарственное средство.
- 6 030042
Касательно применения, в частности, консерванта или дезинфицирующего средства в качестве компонента (с) в рамках применения по настоящему изобретению предпочтительным является вариант, когда консервант или дезинфицирующее средство выбирают из группы, в которую входят (ί) хлориды алкилбензилдиметиламмония, предпочтительно хлориды С8-С18-алкилбензилдиметиламмония, и смеси различных хлоридов алкилбензилдиметиламмония, предпочтительно хлорид бензалкония, (ίί) эфиры парагидроксибензойной кислоты и смеси различных эфиров парагидроксибензойной кислоты, предпочтительно сложные эфиры №ра, (ίίί) хлоргексидин, а также комбинации указанных соединений, и более предпочтительно из хлорида бензалкония. Так же в рамках применения по настоящему изобретению заявителем неожиданно было найдено, что применение дополнительного количества консервирующих или дезинфицирующих средств, в частности хлорида бензалкония, еще более усиливает действие компонентов (а) и (Ь). В частности, применение консервирующих или дезинфицирующих средств связано с тем преимуществом, что вследствие дезинфицирующего эффекта усиливается действие компонентов (а) и (Ь) и, кроме того, рост микроорганизмов - как при хранении, так и после нанесения на слизистые оболочки подавляется эффективным образом.
Введенное количество компонента (с), в частности хлорида бензалкония, также является переменным. Предпочтительно может быть предусмотрено, что компонент (с), предпочтительно в виде хлорида бензалкония, вводят со стандартной дозой в интервале от 0,001 до 5 мг, преимущественно в интервале от 0,005 до 2 мг и предпочтительно в интервале от 0,01 до 1 мг или компонент (с), предпочтительно в виде хлорида бензалкония, подготовлен для введения со стандартной дозой в интервале от 0,005 до 2 мг и предпочтительно в интервале от 0,01 до 1 мг; при этом могут вводиться преимущественно от 2 до 10 стандартных доз в день и предпочтительно от 3 до 5 стандартных доз в день, предпочтительно распределенных в течение дня. Другими словами, при этом предпочтительно может быть предусмотрено, что компонент (с), предпочтительно в виде хлорида бензалкония, подготовлен для введения в количестве от 2 до 10 стандартных доз в день и предпочтительно от 3 до 5 стандартных доз в день, предпочтительно распределенных в течение дня.
Кроме того, в рамках настоящего изобретения обычным является вариант, когда компонент (с) введен в композицию и предпочтительно в фармацевтическую композицию или в лекарственное средство или компонент (с) вводится в композицию и предпочтительно в фармацевтическую композицию или в лекарственное средство, причем композиция содержит компонент (с) в количестве от 0,001 до 10 мас.%, преимущественно от 0,005 до 5 мас.%, в основном от 0,01 до 2 мас.%, предпочтительно от 0,01 до 1 мас.% и более предпочтительно от 0,01 до 0,5 мас.% в расчете на композицию. Следовательно, в этом случае композиция предпочтительно содержит компоненты (а)-(с).
Таким образом, в рамках настоящего изобретения преимущество проявляется, в частности, тогда, когда компоненты (а)-(с) введены или входят в общую композицию и предпочтительно в общую фармацевтическую композицию или в общее лекарственное средство и/или вводятся в общую композицию и предпочтительно в общую фармацевтическую композицию или в общее лекарственное средство.
Как также неожиданно было найдено заявителем, глюкозаминогликаны, в частности гиалуроновая кислота или ее соли, могут поддерживать действие остальных компонентов и, в частности, пантенола и пантотеновой кислоты. Кроме того, указанные глюкозаминогликаны, предпочтительно гиалуроновая кислота, могут оказывать полезное действие в отношении ослабления инфекций и воспаления слизистой оболочки носа - вероятно вследствие своей способности связывать большие количества жидкости - и, следовательно, содействовать ускорению регенерации воспаленной ткани. Кроме того, глюкозаминогликаны, в частности гиалуроновая кислота и ее соли, вызывают совместно с компонентом (а) дальнейшее уменьшение или снижение нежелательной системной резорбции топически или локально примененных симпатомиметиков.
В связи с этим в рамках настоящего изобретения предпочтительным оказался вариант, когда введение компонентов (а) и (Ь) и при необходимости (с) осуществляют совместно и/или в комбинации (б) по меньшей мере с одним предпочтительно кислым глюкозаминогликаном или его физиологически приемлемыми солями или производными, предпочтительно с гиалуроновой кислотой или ее физиологически приемлемыми солями, или компоненты (а) и (Ь) и при необходимости (с) подготовлены для введения совместно и/или в комбинации (б) по меньшей мере с одним предпочтительно кислым глюкозаминогликаном или его физиологически приемлемыми солями или производными, предпочтительно с гиалуроновой кислотой или ее физиологически приемлемыми солями. При этом преимущество проявляется, в частности, тогда, когда компоненты (а)-(с) введены или входят в общую композицию и предпочтительно в общую фармацевтическую композицию или в общее лекарственное средство и/или вводятся в общую композицию и предпочтительно в общую фармацевтическую композицию или в общее лекарственное средство.
Введенные количества указанных ранее глюкозаминогликанов также могут изменяться в широких пределах. В рамках применения по настоящему изобретению предпочтительно может быть предусмотрено, что компонент (б) введен в композицию и предпочтительно в фармацевтическую композицию или в лекарственное средство и/или компонент (б) вводится в композицию и предпочтительно в фармацевтическую композицию или в лекарственное средство, причем композиция содержит компонент (б) в коли- 7 030042
честве от 0,0001 до 10 мас.%, преимущественно от 0,001 до 5 мас.% и предпочтительно от 0,01 до 2 мас.% в расчете на композицию.
Кроме того, в рамках настоящего изобретения может быть предусмотрено, что введение компонентов (а) и (Ь) и при необходимости (с) и/или (ά) осуществляют совместно и/или в комбинации (е) с эктоином или по меньшей мере с одним производным эктоина, предпочтительно с гидроксиэктоином, или компоненты (а) и (Ь) и при необходимости (с) и/или (ά) подготовлены для введения совместно и/или в комбинации (е) с эктоином или по меньшей мере с одним производным эктоина, предпочтительно с гидроксиэктоином. В связи с этим предпочтительно может быть предусмотрено, что компоненты (а) и (Ь), а также при необходимости (с) и/или при необходимости (ά) и компонент (е) введены или входят в общую композицию и предпочтительно в общую фармацевтическую композицию или в общее лекарственное средство и/или вводятся в общую композицию и предпочтительно в общую фармацевтическую композицию или в общее лекарственное средство.
Таким образом, как неожиданно было найдено заявителем, применение эктоина или производных эктоина дает преимущество в отношении ускорения регенерации воспаленной и/или травмированной слизистой оболочки носа, что часто наблюдается в случае ринитоподобных состояний. Эктоин или производные эктоина способствуют также уменьшению системной резорбции локально примененных симпатомиметиков.
Введенное количество эктоина изменяется в широких пределах. В рамках применения по настоящему изобретению обычно предусмотрено, что компонент (е) введен в композицию и предпочтительно в фармацевтическую композицию или в лекарственное средство и/или компонент (е) вводится в композицию и предпочтительно в фармацевтическую композицию или в лекарственное средство, причем композиция содержит компонент (е) в количестве от 0,0001 до 10 мас.%, преимущественно от 0,001 до 5 мас.% и предпочтительно от 0,01 до 2 мас.% в расчете на композицию.
Кроме того, в рамках применения по настоящему изобретению может быть предусмотрено, что введение компонентов (а) и (Ь) и при необходимости (с), (ά) и/или (е) осуществляют совместно и/или в комбинации (£) с хлоридом натрия или компоненты (а) и (Ь) и при необходимости (с), (ά) и/или (е) подготовлены для введения совместно и/или в комбинации (ί) с хлоридом натрия. В связи с этим также обычным является вариант, когда компоненты (а) и (Ь), а также при необходимости (с), (ά) и/или (е) и компонент (ί) введены или входят в общую композицию и предпочтительно в общую фармацевтическую композицию или в общее лекарственное средство и/или вводятся в общую композицию и предпочтительно в общую фармацевтическую композицию или в общее лекарственное средство. Хлорид натрия способствует, в частности, увлажнению слизистых оболочек носа и ведет, таким образом, также к ускоренной регенерации воспаленной слизистой оболочки носа.
Количество введенного хлорида натрия также может изменяться в широких пределах. По настоящему изобретению предпочтительно может быть предусмотрено, что компонент (ί) введен в композицию и предпочтительно в фармацевтическую композицию или в лекарственное средство и/или компонент (ί) вводится в композицию и предпочтительно в фармацевтическую композицию или в лекарственное средство, причем композиция содержит компонент (ί) в количестве от 0,001 до 5 мас.%, преимущественно от 0,01 до 2 мас.% и предпочтительно от 0,1 до 1 мас.% в расчете на композицию.
Кроме того, по настоящему изобретению может быть предусмотрено, что компонент (а) совместно и/или в комбинации с компонентом (Ь) вводится или подготовлен для введения по меньшей мере с одним другим ингредиентом. В связи с этим более предпочтительным является вариант, когда другой ингредиент выбирают из группы, в которую входят улучшающие переработку вспомогательные вещества, стабилизаторы, эмульгаторы, антиоксиданты, влагоудерживающие средства, загустители, антисептические средства, красители, ароматизаторы, природные душистые вещества, отдушки, наполнители, связующие вещества, смачиватели, витамины, олигоэлементы, минеральные вещества, микроэлементы и/или эфирные масла, а также их комбинации.
Кроме того, в рамках настоящего изобретения оказалось, что благодаря установке осмоляльности в заданных пределах обеспечивается хорошая совместимость со слизистыми оболочками носа. Осмоляльность - как показано в приведенных далее вариантах осуществления - может изменяться в широких пределах. По настоящему изобретению предпочтительным оказался вариант, когда все активные вещества и/или ингредиенты, в частности компоненты (а) и (Ь) и при необходимости (с)-(е) и/или (ί), введены и/или вводятся предпочтительно в общую композицию и предпочтительно в общую фармацевтическую композицию или в общее лекарственное средство, причем осмоляльность композиции находится в интервале от 300 до 600 мосм/кг, преимущественно в интервале от 310 до 550 мосм/кг, в основном в интервале от 300 до 525 мосм/кг, предпочтительно в интервале от 325 до 510 мосм/кг и более предпочтительно в интервале от 350 до 500 мосм/кг.
Кроме того, в рамках настоящего изобретения предпочтительным является вариант, когда все активные вещества и/или ингредиенты, в частности компоненты (а) и (Ь) и при необходимости (с)-(е) и/или (ί), введены и/или вводятся предпочтительно в общую композицию и предпочтительно в общую фармацевтическую композицию или в общее лекарственное средство, причем композиция при температуре 20°С и давлении 1013,25 гПа имеет относительную плотность по сравнению с чистой водой в интервале
- 8 030042
от 1,001 до 1,2, преимущественно в интервале от 1,005 до 1,15 и предпочтительно в интервале от 1,005 до 1,105.
Кроме того, введенные компоненты, в частности компоненты (а) и (Ь), в рамках применения по настоящему изобретению в нормальных условиях являются стабильными в течение крайне продолжительных промежутков времени и, в частности, являются стабильными при хранении. Так, например, по настоящему изобретению обычным является вариант, когда все активные вещества и/или ингредиенты, в частности компоненты (а) и (Ь) и при необходимости (с)-(е) и/или (Т), введены или вводятся предпочтительно в общую композицию и предпочтительно в общую фармацевтическую композицию или в общее лекарственное средство, причем композиция при температуре в интервале от 20 до 50°С, при давлении 1013,25 гПа и при относительной влажности воздуха в интервале от 50 до 90% по меньшей мере в течение 6 месяцев, преимущественно по меньшей мере в течение 12 месяцев, в основном по меньшей мере в течение 24 месяцев и предпочтительно по меньшей мере в течение 36 месяцев является стабильной и предпочтительно стабильной при хранении.
Как показано в приведенных ранее вариантах осуществления, в рамках применения по настоящему изобретению все активные вещества или ингредиенты, в частности пантотенол и пантотеновая кислота, а также симпатомиметик, основанный на имидазолине, характеризуются исключительной стабильностью или крайне низким содержанием продуктов разложения.
Продукты разложения компонентов (а) или (Ь) даже при долговременном хранении образуются только в крайне незначительном количестве.
Симпатомиметики, основанные на имидазолине, такие как ксило- или оксиметазолин, в общем случае разлагаются при гидролитическом расщеплении имидазольного кольца с образованием соответствующего амида. В дальнейшем продукты разложения такого типа обозначены как "примесь А". Так, например, в рамках настоящего изобретения обычным является вариант, когда все активные вещества и/или ингредиенты, в частности компоненты (а) и (Ь) и при необходимости (с)-(е) и/или (Т), введены и/или вводятся предпочтительно в общую композицию и предпочтительно в общую фармацевтическую композицию или в общее лекарственное средство, причем композиция содержит один или несколько продуктов разложения компонента (Ь), в частности примесь А, в количестве не более 5 мас.%, преимущественно не более 3 мас.%, предпочтительно не более 2 мас.% и более предпочтительно не более 1 мас.% в расчете на активное вещество (Ь) предпочтительно даже после хранения лекарственного средства при температуре в интервале от 20 до 50°С, при давлении 1013,25 гПа и при относительной влажности воздуха в интервале от 50 до 90% по меньшей мере в течение 6 месяцев, преимущественно по меньшей мере в течение 12 месяцев, в основном по меньшей мере в течение 24 месяцев и предпочтительно по меньшей мере в течение 36 месяцев.
При разложении компонента (а) или пантотенола, или пантотеновой кислоты в качестве продукта разложения, напротив, образуется аминопропанол и/или Ό-пантолактон. В рамках настоящего изобретения обычным является вариант, когда все активные вещества и/или ингредиенты, в частности компоненты (а) и (Ь) и при необходимости (с)-(е) и/или (Т), введены и/или вводятся предпочтительно в общую композицию и предпочтительно в общую фармацевтическую композицию или в общее лекарственное средство, причем композиция содержит один или несколько продуктов разложения компонента (а), в частности аминопропанол и/или Ό-пантолактон, в количестве по каждому из них не более 5 мас.%, преимущественно не более 3 мас.%, предпочтительно не более 2 мас.% и более предпочтительно не более 1 мас.% в расчете на активное вещество (а) предпочтительно даже после хранения лекарственного средства при температуре в интервале от 20 до 50°С, при давлении 1013,25 гПа и при относительной влажности воздуха в интервале от 50 до 90% по меньшей мере в течение 6 месяцев, преимущественно по меньшей мере в течение 12 месяцев, в основном по меньшей мере в течение 24 месяцев и предпочтительно по меньшей мере в течение 36 месяцев. Компонент (а) также характеризуется исключительной стабильностью.
В рамках настоящего изобретения предпочтительным является применение описанной ранее композиции для лечения ринитоподобных состояний любого вида, в частности ΚΓίηίΐίδ аеи!а, ΚΓίηίΐίδ а11егщса. ΚΓίηίίίδ а1торЫеап8, ΒΙιίηίΙίδ Ьуретр1а8Йса или йурейторЫсапв, ΚΓίηίίίδ ти1пап8, ΒΙιίηίΙίδ петуова или уа8ошо1от1са или ΚΓίηίΐίδ рвеиботетЬтапасеа и предпочтительно ΚΓίηίίίδ аси!а. Однако применение по настоящему изобретению предпочтительно приемлемо для профилактики и/или топического лечения ринитоподобных состояний и предпочтительно острого ринита (ΚΓίηίΐίδ аси!а).
Введение композиций, описанных в рамках применения по настоящему изобретению, осуществляют традиционными устройствами для топического и предпочтительно для назального применения. Так, например, в рамках настоящего изобретения может быть предусмотрено, что все активные вещества и/или ингредиенты, в частности компоненты (а) и (Ь) и при необходимости (с), (б), (е) и/или (Т), введены и/или вводятся предпочтительно в общую композицию и предпочтительно в общую фармацевтическую композицию или в общее лекарственное средство, причем композиция вводится и/или подготовлена для введения посредством устройства для применения, выполненного предпочтительно в виде сосуда с устройством для формирования капель или распыления.
В отношении введения достаточного количества по настоящему изобретению предпочтительным
- 9 030042
является вариант, когда устройство для применения включает в себя распыливающее устройство для однообразного введения композиции в количестве в интервале от 25 до 300 мкл, преимущественно в интервале от 50 до 200 мкл и предпочтительно в интервале от 75 до 125 мкл за один акт распыления.
В связи с этим обычно также предусмотрено, что устройство для применения включает в себя емкость вместимостью от 5 до 100 мл и предпочтительно от 10 до 50 мл.
Как показано в приведенных ранее вариантах осуществления, в рамках настоящего изобретения впервые удалось разработать концепцию совершенно нового типа в отношении применения пантотенола и пантотеновой кислоты с целью уменьшения системной резорбции симпатомиметиков, основанных на имидазолине, и предпочтительно ксилометазолина. Согласно этой концепции нового типа обеспечивается введение достаточного количества симпатомиметика для достижения исключительного сосудосуживающего действия при одновременном уменьшении побочных явлений, в частности побочного действия на сердечно-сосудистую систему, при назальном и предпочтительно при интраназальном применении для лечения ринитоподобных состояний любого вида благодаря уменьшению системной резорбции симпатомиметика.
Кроме того, настоящее изобретение относится согласно его второму аспекту к пантотенолу (декспантенолу) или его физиологически приемлемым сложным эфирам и/или к пантотеновой кислоте или ее физиологически приемлемым солям для применения при профилактике и/или лечении ринитоподобных состояний предпочтительно путем топического, преимущественно назального и предпочтительно интраназального применения с целью уменьшения системной резорбции альфа-симпатомиметика, основанного на имидазолине, причем пантотенол (декспантенол) или его физиологически приемлемые сложные эфиры и/или пантотеновая кислота или ее физиологически приемлемые соли вводятся совместно и/или в комбинации с альфа-симпатомиметиком, основанным на имидазолине, или с его физиологически приемлемыми солями.
Настоящее изобретение относится также к пантотенолу (декспантенолу) или его физиологически приемлемым сложным эфирам и/или к пантотеновой кислоте или ее физиологически приемлемым солям для применения при топическом, преимущественно при назальном и предпочтительно при интраназальном лечении ринитоподобных состояний совместно и/или в комбинации по меньшей мере с одним альфа-симпатомиметиком, основанным на имидазолине, или с его физиологически приемлемыми солями с целью уменьшения системной резорбции альфа-симпатомиметика, основанного на имидазолине.
Касательно дальнейших подробностей второго аспекта настоящего изобретения можно сослаться на предыдущие варианты осуществления введения по настоящему изобретению, которые соответственно имеют силу в отношении второго аспекта настоящего изобретения.
Другим объектом настоящего изобретения согласно его третьему аспекту является комбинированное терапевтическое средство в виде фармацевтической композиции для применения при топическом, преимущественно при назальном и предпочтительно при интраназальном лечении ринитоподобных состояний с целью уменьшения системной резорбции альфа-симпатомиметиков, основанных на имидазолине, причем фармацевтическая композиция содержит в комбинации и в соответствующих фармацевтически эффективных количествах (а) (а1) пантотенол (декспантенол) или его физиологически приемлемые сложные эфиры и/или (а2) пантотеновую кислоту или ее физиологически приемлемые соли и (Ь) по меньшей мере один альфа-симпатомиметик, основанный на имидазолине, или его физиологически приемлемую соль.
Касательно дальнейших подробностей в отношении комбинированного терапевтического средства по настоящему изобретению можно сослаться на предыдущие варианты осуществления в случае остальных аспектов настоящего изобретения, которые соответственно имеют силу в отношении комбинированного терапевтического средства по настоящему изобретению.
Наконец, объектом настоящего изобретения согласно его четвертому аспекту является способ лечения ринитоподобных состояний путем топического, преимущественно назального и предпочтительно интраназального применения лекарственного средства, содержащего по меньшей мере один альфасимпатомиметик, основанный на имидазолине, или его физиологически приемлемые соли, и предпочтительно средства против насморка, причем для уменьшения системной резорбции альфасимпатомиметика, основанного на имидазолине, совместно и/или в комбинации с альфасимпатомиметиком, основанным на имидазолине, вводят по меньшей мере одно соединение из группы пантотенола (декспантенола) или его физиологически приемлемых сложных эфиров и/или пантотеновой кислоты или ее физиологически приемлемых солей.
Касательно дальнейших подробностей в отношении способа по настоящему изобретению можно сослаться на предыдущие варианты осуществления в случае остальных аспектов настоящего изобретения, которые соответственно имеют силу в отношении способа по настоящему изобретению.
Таким образом, в рамках настоящего изобретения впервые разработаны эффективная концепция лечения и комбинированное терапевтическое средство для уменьшения системной резорбции симпатомиметиков, основанных на имидазолине, при их топическом применении. Как неожиданно было найдено заявителем, именно комбинированное введение пантотенола (декспантенола) и пантотеновой кислоты с симпатомиметиками способствует значительному уменьшению и даже предотвращению системной ре- 10 030042
зорбции локально введенного симпатомиметика. Это было совершенно неожиданно и, таким образом, непредсказуемо. Таким образом, благодаря заданию оптимального количества активного вещества по обоим указанным ранее компонентам (а) и (Ь) впервые может быть разработано оптимальное по активности комбинированное терапевтическое средство, которое обеспечивает оптимальную дозу симпатомиметиков при лечении ринитоподобных состояний.
Другие варианты осуществления, исполнения и модификаций, а также преимущества настоящего изобретения непосредственно доступны специалистам в данной области техники при чтении описания и могут быть реализованы без выхода за пределы настоящего изобретения.
Приведенные далее примеры осуществления служат исключительно для пояснения настоящего изобретения, не ограничивая его.
Примеры осуществления
1. Примеры получения.
Общая методика получения.
Для получения 1000 г прозрачного водного раствора композиции согласно применению по настоящему изобретению осуществляют процедуры, по существу, известным специалистам в данной области техники образом. Сначала при комнатной температуре и атмосферном давлении в соответствующий реакционный или стеклянный сосуд с перемешивающим устройством вносят заданное количество очищенной воды (например, от 300 до 600 мл) и далее раствором буферной системы на основе "дигидрофосфат калия/моногидрофосфат натрия (додекагидрат)" устанавливают заданное значение рН с конечным контролем достигнутого значения рН. Установленные значения рН изменяются в интервалах значений, указанных в примерах композиций. Затем, как и в последующих примерах композиций, прибавляют декспантенол в специфицированном количестве и растворяют при тщательном перемешивании до получения прозрачного раствора. Затем к раствору при необходимости прибавляют консервирующее или дезинфицирующее средство, предпочтительно хлорид бензалкония, предпочтительно в виде водного раствора и также растворяют при перемешивании. Далее прибавляют требуемое количество гидрохлорида ксилометазолина, другой порцией воды дополняют до конечной массы 1000 г и перемешивают до однородности. При необходимости раствор фильтруют через нейтральный целлюлозный фильтр. Затем еще один раз контролируют значение рН. Также контролируют остальные показатели раствора в отношении установленных или предварительно выбранных интервалов значений (например, осмоляльность от 350 до 395 мосм/кг; относительная плотность при 20°С: от 1,01 до 1,05; микробиологическая чистота и стерильность; содержание примесей, в частности продуктов разложения введенных компонентов). В заключение, часть полученного раствора наливают в узкогорлые бутылочки из коричневого стекла вместимостью 10 или 20 мл, которые при необходимости могут быть оснащены капельной пипеткой или распыливающей дозирующей помпой; для применения согласно предписанию в каждую ноздрю можно вводить или вносить по нескольку раз в день от 1 до 3 капель или выполнять от 1 до 3 актов распыления объемом от 75 до 125 мкл.
По этой общей методике получают специфицированные далее композиции для исследования влияния (а) введенного количества декспантенола, (Ь) влияния значения рН и (с) влияния консервантов.
а) Влияние введенного количества декспантенола.
Для исследования влияния введенного количества декспантенола согласно описанной ранее методике получения готовили шесть композиций, которые соответственно содержали декспантенол в количестве 0 мас.% (рецептура А, не соответствующая настоящему изобретению), 0,1 мас.% (рецептура В), 3,0 мас.% (рецептура С), 5,0 мас.% (рецептура Ό), 6,0 мас.% (рецептура Е), а также 9,0 мас.% (рецептура Р). Кроме того, композиции содержали соответственно 0,1 мас.% гидрохлорида ксилометазолина и имели значения рН в интервале от 5,2 до 5,9, значения осмоляльности в интервале от 350 до 395 мосм/кг и значения относительной плотности при 20°С в интервале от 1,005 до 1,105. Точные данные в отношении указанных ранее композиций можно выяснить из приведенных далее таблиц. Приведенные количественные данные относятся к 10 г композиции.
- 11 030042
Сравнительная рецептура А (без декспантенола), не соответствующая настоящему изобретению.
Ингредиент | Количество, мг | Качество | |
Гидрохлорид ксилометазолина | 10, 00 | Европейская фармакопея | |
Декспантенол | 0 | Европейская фармакопея | |
Буферная | система | 89, 30 | Европейская |
"дигидрофосфат калия/моногидрофосфат (додекагидрат)" | натрия | 2,70 | фармакопея |
Очищенная вода | 9, 902 | Европейская фармакопея |
Рецептуры по настоящему изобретению. Рецептура В (0 1 мас.% декспантенола)
Ингредиент | Количество, мг | Качество |
Гидрохлорид | 10, 00 | Европейская |
ксилометазолина | фармакопея | |
Декспантенол | 10 | Европейская фармакопея |
Буферная система | 89, 30 | Европейская |
"дигидрофосфат калия/моногидрофосфат натрия (додекагидрат)" | 2,70 | фармакопея |
Очищенная вода | 9, 892 | Европейская фармакопея |
Рецептура С (3,0 мас.% декспантенола)
Ингредиент | Количество, мг | Качество | |
Гидрохлорид ксилометазолина | 10, 00 | Европейская фармакопея | |
Декспантенол | 300 | Европейская фармакопея | |
Буферная | система | 89, 30 | Европейская |
"дигидрофосфат калия/моногидрофосфат (додекагидрат)" | натрия | 2,70 | фармакопея |
Очищенная вода | 9, 602 | Европейская фармакопея |
Рецептура I.) (5,0 мас.% декспантенола)
Ингредиент | Количество, мг | Качество |
Гидрохлорид ксилометазолина | 10, 00 | Европейская фармакопея |
Декспантенол | 500 | Европейская фармакопея |
Буферная система | 89, 30 | Европейская |
"дигидрофосфат калия/моногидрофосфат натрия (додекагидрат)" | 2,70 | фармакопея |
Очищенная вода | 9,402 | Европейская фармакопея |
- 12 030042
Рецептура Е (6,0 мас.% декспантенола)
Ингредиент | Количество, мг | Качество |
Гидрохлорид ксилометазолина | 10, 00 | Европейская фармакопея |
Декспантенол | 600 | Европейская фармакопея |
Буферная система | 89,30 | Европейская |
"дигидрофосфат калия/моногидрофосфат натрия (додекагидрат)" | 2,70 | фармакопея |
Очищенная вода | 9, 302 | Европейская фармакопея |
Рецептура Г (9,0 мас.% декспантенола)
Ингредиент | Количество, мг | Качество | |
Гидрохлорид ксилометазолина | 10, 00 | Европейская фармакопея | |
Декспантенол | 900 | Европейская фармакопея | |
Буферная | система | 89, 30 | Европейская |
"дигидрофосфат калия/моногидрофосфат (додекагидрат)" | натрия | 2,70 | фармакопея |
Очищенная вода | 9, 002 | Европейская фармакопея |
b) Влияние значения рН.
Для исследования влияния значения рН на эффективность композиции получали две другие композиции (рецептуры О и Н), содержавшие комбинацию активных веществ на основе 5 мас.% декспантенола и 0,1 мас.% гидрохлорида ксилометазолина и имевшие осмоляльность в интервале от 350 до 395 мосм/кг, плотность в интервале от 1,005 до 1,105 и значение рН, равное 5,0 (рецептура О) или 6,2 (рецептура Н). Также вводили буферную систему на основе "дигидрофосфат калия/моногидрофосфат натрия (додекагидрат)". Таким образом, композиции относительно своих ингредиентов за исключением значений рН соответствовали ранее уже описанной композиции с декспантенолом в количестве 5,0 мас.% (рецептура Ό), на которую и дается ссылка во избежание излишних повторов.
c) Влияние введения хлорида бензалкония.
Для исследования влияния консервирующих или дезинфицирующих средств на основе хлорида бензалкония получали композицию, которая содержала 5,0 мас.% декспантенола, 0,1 мас.% ксилометазолина, а также 0,02 мас.% хлорида бензалкония, введенного в виде 50%-го раствора (рецептура I). Композиция имела значение рН в интервале от 5,2 до 5,9, плотность в интервале от 1,005 до 1,105, а осмоляльность в интервале от 350 до 395 мосм/кг. Рецептуру композиции можно выяснить из приведенной далее таблицы.
Рецептура I (0,02 мас.% хлорида бензалкония)
Ингредиент | Количество, мг | Качество |
Гидрохлорид ксилометазолина | 10, 00 | Европейская фармакопея |
Декспантенол | 500 | Европейская фармакопея |
Буферная система "дигидрофосфат калия/моногидрофосфат натрия (додекагидрат)" | 89, 30 2,70 | Европейская фармакопея |
Консервирующее/дезинфицирующие средство: хлорид бензалкония (в виде 50%-го раствора) | 4,00 | Европейская фармакопея |
Очищенная вода | 9, 398 | Европейская фармакопея |
- 13 030042
2. Наблюдения по применению.
Для проверки эффективности испытуемых композиций группы по 12 участников испытаний из 108 пациентов, составлявших коллектив участников испытаний в возрасте от 20 до 73 лет (66 мужчин и 42 женщины), страдавших острыми ринитоподобными состояниями, лечили одной из рецептур от А до I, описанных в разделе 1), на протяжении заболевания (в общем случае от 3 до 7 дней); рецептуры применяли топически по нескольку раз в день в виде спрея. В общем, со всеми примененными композициями можно было достигнуть хорошего сосудосуживающего действия, т.е. удовлетворительного устранения набухлости слизистых оболочек носа.
Особенно хорошие результаты в отношении действия, устраняющего набухлость, с одной стороны, а также препятствования высыханию слизистой оболочки носа, с другой стороны, были достигнуты с композициями В-Н по настоящему изобретению.
У участников испытаний, с которыми испытывали композицию согласно рецептуре А, не соответствующей настоящему изобретению, вследствие отсутствия действия декспантенола согласно настоящему изобретению наблюдалось более сильное высыхание слизистой оболочки носа.
У участников испытаний, с которыми испытывали композицию согласно рецептуре Р по настоящему изобретению, которая содержала декспантенол в количестве 9 мас.%, по сравнению с остальными композициями наблюдалось слегка уменьшенное сосудосуживающее действие. Тем не менее, в целом эффективность была оценена как хорошая.
3. Клиническое исследование резорбции ксилометазолина.
В рамках открытого, двойного перекрестного, плацебо-контролируемого, рандомизированного исследования стандартной дозы исследовали системную резорбцию ксилометазолина после топического интраназального применения при наличии или отсутствии декспантенола.
С этой целью была сформирована группа участников испытаний из 108 человек в возрасте от 18 до 55 лет, в числе которых были 52 женщины и 56 мужчин. Индекс массы тела (ΒΜΙ) участников испытаний находился в интервале от 19 до 28 кг/м2. Участники испытаний согласно предписанию находились в хорошем состоянии здоровья. В рамках клинического исследования 108 участников испытаний были разделены на 9 подгрупп по 12 участников, которые получали одну из описанных ранее композиций в целях анализа. Порядок действий в рамках клинического исследования описан далее.
Как было указано ранее, испытания в рамках открытого, с рандомизированными блоками, двойного перекрестного плацебо-контролируемого исследования стандартной дозы осуществляли в виде двух периодов или двух последовательностей. Участников испытаний до момента истечения 24 часов после применения испытуемой композиции обследовали или наблюдали в клинических условиях. Порядок действий в рамках исследования был таким, что участники испытаний в ходе первого периода клинического исследования в момент 0 получали стандартную дозу испытуемой композиции (т.е. в каждую ноздрю осуществляли один акт распыления объемом от 75 до 125 мкл). Перед применением композиции (в момент 0) у участников испытаний отбирали две пробы крови объемом 5 и 20 мл. В моменты времени 5, 10, 15 мин и 0,5, 1,0, 1,5, 2,0, 2,5, 3,0, 3,5, 4,0, 5,0, 6,0, 8,0, 12,0 и 24,0 ч после применения соответствующей испытуемой композиции отбирали для анализа пробы крови объемом 5 мл. Время выведения от момента применения составляло пять дней. В заключение осуществляли второй период, в рамках которого вводили еще одну стандартную дозу соответствующей композиции. Отбор проб крови осуществляли аналогично первому периоду. Таким образом, каждая группа участников испытаний участвовала в обоих периодах применения. В пробах крови способом ВЭЖХ-МС/МС определяли концентрацию ксилометазолина. Кроме того, определяли фармакокинетические параметры максимальной системной концентрации ксилометазолина (Стах) в крови, а также фармакокинетический параметр ΑϋΟ0-ΐ, который представляет собой интегральную площадь под кривой концентрации ксилометазолина в плазме между моментом 1о и моментом отбора последней анализируемой пробы (124Н). Результаты представлены в приведенной далее таблице, причем низкие значения параметров Стах и АИС0-4 представляют собой индикатор пониженной системной резорбции ксилометазолина, требуемой по настоящему изобретению.
Результаты клинического исследования системной резорбции ксилометазолина (в виде гидрохлорида)
Рецептура | А | В | С | ϋ | Е | Е | С | Н | I |
Стах, пг/мл | 62,7 | 60,3 | 59,9 | 56,4 | 55,4 | 52,2 | 57,3 | 56, 9 | 55,2 |
АиСо-ί | 629,3 | 580,2 | 490,0 | 424,5 | 422,1 | 419,3 | 426,3 | 427,2 | 420,9 |
Для статистической оценки Стах или АИС0-1 сначала осуществляли логарифмическое преобразование измеренных значений. Затем посредством дисперсионного анализа находили указанные ранее фармакокинетические параметры.
Приведенные результаты по измеренным и статистически значимым количествам ксилометазолина в крови, т.е. в отношении системной резорбции ксилометазолина, показывают, что благодаря целенаправленному введению декспантенола в заданном количестве системно воспринятое количество ксилометазолина может быть снижено значительным образом.
В связи с этим содержание декспантенола 5,0 мас.% оказалось оптимальным (рецептура Ό). При
- 14 030042
введении 5,0 мас.% декспантенола по сравнению с 0 мас.% декспантенола (рецептура А, не соответствующая настоящему изобретению) резорбируется на 33% меньше ксилометазолина в расчете на общее количество ксилометазолина в крови, определенное в течение времени испытания. Кроме того, максимальная концентрация ксилометазолина при введении 5 мас.% декспантенола больше чем на 10% ниже максимальной концентрации ксилометазолина без введения декспантенола. Благодаря введению декспантенола с содержанием 5 мас.% эффективность ксилометазолина, т.е. сосудосуживающее действие, не ухудшается, что, в частности, также показывают результаты, описанные в разделе 2.
В случае введения только 0,1 мас.% декспантенола (рецептура В) системно резорбированное количество ксилометазолина в крови увеличивается, однако все же намного меньше, чем без введения декспантенола.
Введение 9,0 мас.% декспантенола (рецептура Р) ведет лишь к легкому снижению системной резорбции ксилометазолина по сравнению с введением 5,0 или 6,0 мас.% декспантенола, причем, однако, сосудосуживающее действие ксилометазолина вследствие введения декспантенола в количестве 9,0 мас.% ухудшается в легкой степени (см. результаты раздела 2).
С учетом всех существенных факторов - эффективности, с одной стороны, и уменьшения резорбции, с другой стороны, содержание декспантенола в интервале от 3,0 до 6,0 мас.% представляется оптимальным.
Кроме того, значение рН в интервале от 5,2 до 5,9 также оказалось оптимальным. Как показывают результаты касательно рецептур С и Н, установление более низких или более высоких значений рН типа 5,0 или 6,2 также дает хорошие результаты.
Благодаря введению хлорида бензалкония в качестве консервирующего или дезинфицирующего средства (рецептура I) свойства композиций для интраназального применения можно улучшить в еще большей степени, что можно выяснить из приведенных ранее результатов.
В целом приведенные результаты показывают, что декспантенол совершенно неожиданным образом оказывает значительное влияние на системную резорбцию ксилометазолина при интраназальном применении. Таким образом, в рамках настоящего изобретения неожиданным образом был найден подход нового типа с собственной оптимизацией, который ведет к ограничению или ослаблению отягчающих побочных действий ксилометазолина. Кроме того, фармацевтическое действие, т.е. сосудосуживающее действие ксилометазолина или альфа-симпатомиметиков, не ухудшается благодаря дополнительному введению декспантенола, в частности, в количественных интервалах, выбранных для ослабления системного введения.
Claims (8)
- ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ1. Применение фармацевтической композиции, содержащей в соответствующих фармацевтически эффективных количествах:(a) (а1) пантотенол или его физиологически приемлемые сложные эфиры и/или(а2) пантотеновую кислоту или ее физиологически приемлемые соли;(b) по меньшей мере один альфа-симпатомиметик, основанный на имидазолине, или его физиологически приемлемую соль для получения топического назального комбинированного лекарственного средства для профилактики и/или лечения ринитоподобных состояний с целью уменьшения системной резорбции альфа-симпатомиметиков, основанных на имидазолине.
- 2. Применение по п.1, причемкомпонент (а) представляет собой пантотенол или его физиологически приемлемый сложный эфир; компонент (Ь) выбирают из ксилометазолина или оксиметазолина или их физиологически приемлемых солей.
- 3. Применение по любому из пп.1 или 2, причем комбинированное терапевтическое средство содержиткомпонент (а) в количестве от 0,01 до 10 мас.% в расчете на комбинированное терапевтическое средство;комбинированное терапевтическое средство содержит компонент (Ь) в количестве от 0,001 до 2 мас.% в расчете на комбинированное терапевтическое средство.
- 4. Применение по любому из предыдущих пунктов, причем указанное комбинированное лекарственное средство дополнительно содержит по меньшей мере один консервант и/или дезинфицирующее средство, выбранное из группы, в которую входят (ί) хлориды алкилбензилдиметиламмония и смеси различных хлоридов алкилбензилдиметиламмония; (ίί) эфиры парагидроксибензойной кислоты и смеси различных эфиров парагидроксибензойной кислоты; (ίίί) хлоргексидин; а также комбинации указанных соединений.
- 5. Применение по п.4, причем компонент (с) представляет собой хлорид бензалкония в количестве от 0,001 до 10 мас.% в расчете на комбинированное терапевтическое средство.
- 6. Применение по любому из предыдущих пунктов, причем указанное комбинированное лекарственное средство дополнительно содержит компонент (й), представляющий собой по меньшей мере один- 15 030042предпочтительно кислый глюкозаминогликан или его физиологически приемлемые соли в количестве от 0,0001 до 10 мас.% в расчете на комбинированное терапевтическое средство.
- 7. Применение по любому из предыдущих пунктов, где ринитоподобные состояния выбирают из группы, состоящей из ΡΙιίηίΙίκ аси!а, КЫшйк а11егдюа, ΚΠίηίΙίδ айорЫсаш. КЫшйк Ьурегр1акйса или Ьурег1горЫсаи8, КЫшйк тиШаш. КЫтйк мегуока или уакотоЮпса или КЫтйк р5еиάотетЪ^аиасеа и предпочтительно Ρΐιίηίΐίκ аси!а.
- 8. Применение пантотенола или его физиологически приемлемых сложных эфиров и/или пантотеновой кислоты или ее физиологически приемлемых солей в комбинации по меньшей мере с одним альфа-симпатомиметиком, основанным на имидазолине, или его физиологически приемлемой солью для получения топического назального комбинированного лекарственного средства для профилактики и/или лечения ринитоподобных состояний с целью уменьшения системной резорбции альфасимпатомиметиков, основанных на имидазолине.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE102012009495 | 2012-05-14 | ||
DE102012011447.8A DE102012011447B4 (de) | 2012-05-14 | 2012-05-15 | Verwendung von Pantothenol oder Pantothensäure in einem Kombinationstherapeutikum für die Behandlung von Rhinitis zur Verringerung der systemischen Resorption imidazolinbasierter alpha-Sympathomimetika |
PCT/EP2013/001117 WO2013170921A1 (de) | 2012-05-14 | 2013-04-16 | Kombinationstherapeutikum für die behandlung von rhinitis |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
EA201492088A1 EA201492088A1 (ru) | 2015-06-30 |
EA030042B1 true EA030042B1 (ru) | 2018-06-29 |
Family
ID=48608188
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
EA201492088A EA030042B1 (ru) | 2012-05-14 | 2013-04-16 | Комбинированное терапевтическое средство для лечения ринита |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP2822537B1 (ru) |
DE (2) | DE102012011447B4 (ru) |
EA (1) | EA030042B1 (ru) |
ES (1) | ES2561380T3 (ru) |
HU (1) | HUE028492T2 (ru) |
PL (1) | PL2822537T3 (ru) |
UA (1) | UA111123C2 (ru) |
WO (1) | WO2013170921A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE102012011447B4 (de) | 2012-05-14 | 2022-11-24 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Verwendung von Pantothenol oder Pantothensäure in einem Kombinationstherapeutikum für die Behandlung von Rhinitis zur Verringerung der systemischen Resorption imidazolinbasierter alpha-Sympathomimetika |
DE102017117987A1 (de) * | 2017-07-31 | 2019-01-31 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Neue Zusammensetzung für die nasale Applikation |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0773022A2 (de) * | 1995-11-10 | 1997-05-14 | M.C.M. KLOSTERFRAU VERTRIEBSGESELLSCHAFT m.b.H. | Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden, enthaltend Sympthomimeticum und Pantothenol und/oder Pantothensäure |
WO2003049747A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-19 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische zusammensetzung zur ophtalmologischen und rhinologischen anwendung |
WO2010015253A1 (de) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Anna-Maria Vestweber | Pharmazeutische zusammensetzung für die nasale applikation |
DE202012002792U1 (de) * | 2011-12-30 | 2013-01-03 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Zusammensetzung für die nasale Applikation mit verbesserter Stabilität |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DE19541919C2 (de) | 1995-11-10 | 1997-11-20 | Klosterfrau Mcm Vetrieb Gmbh | Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden |
DE10121466A1 (de) | 2001-05-02 | 2002-11-14 | Rainer Eckardt | Pflege und Heilsalbe zur Behandlung trockener und entzündeter Nasenschleimhaut |
DE10356248A1 (de) | 2003-11-13 | 2005-06-23 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Pharmazeutische Zusammensetzung zur Behandlung von Rhinitiden |
CN101756964A (zh) | 2008-11-20 | 2010-06-30 | 北京利乐生制药科技有限公司 | 一种含有盐酸赛洛唑啉的复方药用鼻腔喷雾剂 |
DE202008016517U1 (de) | 2008-12-12 | 2009-03-05 | Ratiopharm Gmbh | Wässrige Zusammensetzung enthaltend Dexpanthenol und Natriumchlorid |
DE102012011447B4 (de) | 2012-05-14 | 2022-11-24 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Verwendung von Pantothenol oder Pantothensäure in einem Kombinationstherapeutikum für die Behandlung von Rhinitis zur Verringerung der systemischen Resorption imidazolinbasierter alpha-Sympathomimetika |
-
2012
- 2012-05-15 DE DE102012011447.8A patent/DE102012011447B4/de active Active
- 2012-05-15 DE DE202012005650U patent/DE202012005650U1/de not_active Expired - Lifetime
-
2013
- 2013-04-16 EP EP13727040.1A patent/EP2822537B1/de not_active Revoked
- 2013-04-16 HU HUE13727040A patent/HUE028492T2/en unknown
- 2013-04-16 EA EA201492088A patent/EA030042B1/ru not_active IP Right Cessation
- 2013-04-16 WO PCT/EP2013/001117 patent/WO2013170921A1/de active Application Filing
- 2013-04-16 PL PL13727040T patent/PL2822537T3/pl unknown
- 2013-04-16 ES ES13727040.1T patent/ES2561380T3/es active Active
- 2013-04-16 UA UAA201413246A patent/UA111123C2/uk unknown
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0773022A2 (de) * | 1995-11-10 | 1997-05-14 | M.C.M. KLOSTERFRAU VERTRIEBSGESELLSCHAFT m.b.H. | Pharmazeutische Zubereitung zur Behandlung akuter Rhinitiden, enthaltend Sympthomimeticum und Pantothenol und/oder Pantothensäure |
WO2003049747A1 (de) * | 2001-12-12 | 2003-06-19 | Ursapharm Arzneimittel Gmbh & Co. Kg | Pharmazeutische zusammensetzung zur ophtalmologischen und rhinologischen anwendung |
WO2010015253A1 (de) * | 2008-08-07 | 2010-02-11 | Anna-Maria Vestweber | Pharmazeutische zusammensetzung für die nasale applikation |
DE202012002792U1 (de) * | 2011-12-30 | 2013-01-03 | Maria Clementine Martin Klosterfrau Vertriebsgesellschaft Mbh | Zusammensetzung für die nasale Applikation mit verbesserter Stabilität |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Anonymous: "Peer Reviewed Opne Drug Database", 1 October 2004 (2004-10-01), XP002699452, Retrieved from the Internet: URL:http://ch.oddb.org/de/gcc/fachinfo/reg/56839 [retrieved on 2013-06-24], the whole document * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
DE102012011447B4 (de) | 2022-11-24 |
EP2822537B1 (de) | 2015-12-09 |
HUE028492T2 (en) | 2016-12-28 |
EP2822537A1 (de) | 2015-01-14 |
DE102012011447A1 (de) | 2013-11-14 |
EA201492088A1 (ru) | 2015-06-30 |
UA111123C2 (uk) | 2016-03-25 |
ES2561380T3 (es) | 2016-02-25 |
PL2822537T3 (pl) | 2016-06-30 |
WO2013170921A1 (de) | 2013-11-21 |
DE202012005650U1 (de) | 2013-05-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20130085149A1 (en) | Osmolyte-containing preparation for the treatment of dry mucous membranes | |
US20090304813A1 (en) | Virucidal compositions and uses | |
JP6774435B2 (ja) | 抗ウイルス活性を有する鼻づまり解除組成物 | |
JP6469843B2 (ja) | 経鼻適用のためのシネオール含有組成物 | |
US20110245202A1 (en) | Pharmaceutical composition for the treatment of rhinitis | |
EP2034956B1 (en) | Compositions comprising glycosaminoglycans of low viscosity and use of said composition in therapy of chronic cystitis | |
DK2766008T3 (en) | PHARMACEUTICAL COMPOSITION FOR NASAL APPLICATION WITH IMPROVED STABILITY | |
US5801199A (en) | Pharmaceutical composition for treating acute rhinitis | |
EA008165B1 (ru) | Композиции для лечения простуды | |
EA030042B1 (ru) | Комбинированное терапевтическое средство для лечения ринита | |
CN111904977A (zh) | 一种用于皮肤及软组织抗感染治疗的组合物及其应用 | |
US20230000796A1 (en) | Intranasal administration of ketamine to cluster headache patients | |
DK175032B1 (da) | Farmaceutiske præparater omfattende en vandig opløsning af et pyranoquinolinderivat | |
US20230019880A1 (en) | Compositions | |
US11707433B2 (en) | Methods and compositions for treating diabetic foot ulcers | |
EP4091608A1 (en) | Composition with antiviral effect | |
JP2008526898A (ja) | 物質の混合物、それを含む薬剤及びその使用 | |
WO2023046590A1 (en) | An improved pharmaceutical composition for nasal use, preparation, and use thereof | |
CA3179806A1 (en) | Nasal spray formulation with moisturizing benefits | |
US20200061103A1 (en) | Inhibition of neurological disease | |
JP2024510021A (ja) | タシピミジン製剤およびその使用 | |
US20140357723A1 (en) | Tricholine Nasal Formulation and Method of Use |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MD4A | Opposition filed against granted eurasian patent |
Effective date: 20181116 |
|
MM4A | Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s) |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM |
|
MC4A | Revocation of a eurasian patent under opposition procedure |
Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM RU |