DK175032B1 - Farmaceutiske præparater omfattende en vandig opløsning af et pyranoquinolinderivat - Google Patents

Description

i DK 175032 B1

Opfindelsen angår hidtil ukendte farmaceutiske præparater, frangangsmåder til deres fremstilling og fremgangsmåder til behandling ved anvendelse af disse.

Engelsk patent nr. 2 022 078 omhandler nogle py-5 ranoquinolinforbindelser, der er indiceret til anvendelse ved behandling af reversible luftvejstilstopninger. Farmaceutiske præparater indeholdende disse forbindelse, beskrives også, specielt præparater, i hvilke den aktive bestanddel er pulverformig med en gennemsnitlig 10 korndiameter på fra 0,1 til 10 mikron. Engelsk patentansøgning nr. 2 157 291A omhandler den specielle anvendelse af dinatriumsaltet af en af disse forbindelser, 9-ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo-10-propyl-4H-pyrano(3,2- g)quinolin-2,8-dicarboxylsyre, til behandling af rever-15 sibel lufvejstilstopning. Der beskrives også pulverfor-mige aerosolpræparater af dette salt til administrering til lungerne samt fysiske former af saltet, der er specielt egnede til formulering på denne måde.

Det har nu overraskende vist sig, at den samme 20 forbindelse, når den administreres i vandig opløsning, er aktiv til behandling af en række øjenlidelser, især conjunctivitis, samt til behandling af visse lidelser i andre organer.

Ifølge opfindelsen kan 9-ethyl-6,9-dihydro-4,6-2 5 dioxo-10-propyl-4H-pyrano{3,2-g)quinolin-2,8-dicarboxyl-syre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf således anvendes som aktiv bestanddel ved fremstilling af en vandig opløsning til behandling af en lidelse blandt: conjunctivitis, keratitis, "allergiske øjne”, 30 adenovirusinfektioner, afstødning af hornhinde- homotransplantat, uveitis anterioris; polyper i næsen, vasomotorisk rhinitis, allergiske lidelser i næse-svælg; og reversible luftvej stilstopninger.

2 DK 175032 B1

Ved betegnelsen "conjunctivitis" skal forstås inflammatoriske forstyrrelser i øjets bindehinde, sædvanligvis ledsaget af lysoverfølsomhed og irritation. Tilstanden kan være fremkaldt af bakterier eller virus og 5 omfatter flere specielle typer conjunctivitis; for eksempel sæsonbetonet allergisk conjunctivitis, stadig tilbagevendende allergisk conjunctivitis, forårskatar (forårs-kerato-conjunctivitis), "irritabelt øje" eller "ikke-specifik conjunctivitis", conjunctivitis fremkaldt 10 af herpes simplex eller herpes zoster og phlyctenular conjunctivitis.

Ved betegnelsen "keratitis" skal forstås inflammation af hordhinden, som kan omfatte dennes overflade ("overfladekeratitis" indbefattet den lokaliserede form, 15 der er kendt som "hornhinde ulceration") eller være begrænset til dybere lag ("mellemliggende keratitis"). Af andre specielle former for keratitis kan nævnes keratitis fremkaldt af herpes simplex og keratitis fremkaldt af herpes zoster.

20 Farmaceutisk acceptable salte af den aktive be standdel omfatter salte med metalkationer, såsom alkali-metalkationer. Specielt foretrækkes dinatriumsaltet, der sædvanligvis betegnes nedocromil natrium.

Opløsningen administreres på en måde, der er eg-25 net for den lidelse, der skal behandles. For eksempel kan der administreres til øjet, intranasalt (f.eks. som nasal spray), ved inhalering som forstøvet tåge.

Det foretrækkes at administrere opløsningen på en hvilken som helst anden måde end ved inhalation. Speci-30 elt foretrækkes administrering til øjet.

Opløsningen kan indeholde fra ca. 0,1 til 10% vægt/volumen aktiv bestanddel. Imidlertid foretrækkes det, at den aktive bestanddel er til stede i en mængde 3 DK 175032 B1 på mindre end 5% og mere specielt mindre end 3% vægt/ volumen, f.eks. 0,5%,. 1,0% eller 2,0% vægt/volumen. Den valgte koncentration afhænger naturligvis blandt andet af naturen af tilstanden, som skal behandles, dens al-5 vor, og den måde, på hvilken opløsningen skal administreres .

Foruden den aktive bestanddel indeholder opløsningen sædvanligvis en eller flere farmaceutisk acceptable tilsætningsstoffer. Eksempler på klasser af til-10 sætningsstoffer, som kan være til stede, er: a) Chelaterings- eller sekvesteringsmidler, b) konserveringsmidler, og c) viskositetsændrende midler.

Egnede chelaterings- eller sekvesteringsmidler 15 omfatter natriumcarboxymethylcellulose, citron-, vineller fosforsyre og aminocarboxylatforbindelser. Det foretrukne chelateringsmiddel er imidlertid ethylendia-mintetraeddikesyre eller et salt deraf, specielt dinatriumsaltet deraf.

20 Koncentrationen af chelaterings- eller sekveste- ringsmidlet skal være således, at det sikres, at der ikke udfældes noget bundfald af metalsalte af den aktive bestanddel. En egnet koncentration af chelaterings- eller sekvesteringsmiddel kan være fra 0,005 til 0,5, f.

25 eks. 0,01 eller 0,1% vægt/volumen.

Valget af konserveringsmiddel, når opløsningen indeholder et konserveringsmiddel, kan afhænge af administreringsvejen. Konserveringsmidler, der er egnede til opløsninger, som skal administreres ad en vej , kan 30 have skadelige egenskaber, som udelukker administrering ad en anden vej. Til nasale og ophthalmiske opløsninger omfatter konserveringsmidler kvaternære ammoniumforbindelser, specielt blandingen af alkylbenzyldimethylammo- 4 DK 175032 B1 niumforbindelser, der er almindelig kendt som "benzalko-niumchlorid". Til opløsninger, der skal administreres ved inhalering, er det foretrukne konserveringsmiddel imidlertid chlorbutol. Andre konserveringsmidler, som 5 kan anvendes, omfatter alkylestere af p-hydroxybenzosyre og blandinger deraf, såsom blandingen af methyl-, ethyl-/ propyl- og butylestrene, der sælges under handelsnavnet "Nipastat".

Koncentrationen af konserveringsmiddel skal være 10 således, at der sikres effektiv konservering af opløsningen, dvs. således at bakterievækst i opløsningen hindres. For de fleste konserveringsmidler ligger koncentrationen typisk i området fra 0,001 til 0,1% vægt/volu-men. Imidlertid er acceptable koncentrationer i tilfæl-15 de af chlorbutol større end 0,25%, men mindre end 0,6% vægt/vægt, dvs. koncentrationen af chlorbutol er 0,25 til 0,6%, fortrinsvis 0,3 til 0,55%, f.eks. 0,5% vægt/ vægt.

Egnede viskositetsforøgende midler, som kan ind-20 føres i opløsningen, omfatter carbomere, dvs. polymere af acrylsyre tværbundet med en polyalkenylpolyether, al-uminiummagnesiumsilikat, methylcellulose, hydroxypropyl-methylcellulose og andre cellulosederivater.

Viskositeten af opløsningen afhænger blandt andet 25 af det specielle anvendte viskositetsforøgende middel og dettes molekylvægt og af det organ, som skal behandles. Imidlertid har opløsningen fortrinsvis en viskositet på mindst 100 cps, mere foretrukkent mindst 200 cps og specielt mere end 400 cps ved en forskydning på 50 s-1.

30 Viskositeten af opløsningen er foretrukkent mindre end 10000 cps, mere foretrukkent mindre end 1000 cps og specielt mindre end 500 cps, ved en forskydning på 50 s"1.

Viskositeterne bestemmes fortrinsvis ved anvendelse af et rotationsviskometer, såsom en Rheomat 30 5 DK 175032 B1 (Rheomat er et varemærke), ved en temperatur på fra 15 til 25°C, f.eks. 20°C.

Til anvendelser, hvor opløsningen skal administreres som en spray, f.eks. gennem en nasalpumpe, foretrækkes det, at det viskositetsforøgende middel har lav 5 viskositet ved høj forskydning, f.eks. fra ca. 100 cps til caJ. 300 cps ved 140s-1, og høj viskositet ved lav forskydning, f.eks. fra ca. 700 cps til ca. 1200 cps ved 15 s-1.

Foretrukne viskositetsforøgende midler omfatter 10 hydroxypropylmethylcellulose og carbomere, specielt den carbomer, der sælges som Carbopol 934, for hvilken viskositeten af en neutraliseret 0,5% vægt/vægt vandig dispersion ligger i området fra 29400 til 39400 cps og tungmetalindholdet er 0,002% eller mindre.

15 Den mængde viskositetsændrende middel, der er nødvendig for at opnå den ønskede viskositet, afhænger af det specielle anvendte middel og af dets molekylvægt. Imidlertid foretrækkes det at anvende op til ca. 2% vægt/vægt, f.eks. 0,5 til 1,5% vægt/vægt viskositetsfor-20 øgende middel.

Opløsningen kan også indeholde andre sædvanlige tilsætningsstoffer, f.eks. natriumchlorid, dextrose eller mannitol, og puffere, f.eks. natriumdihydrogenortho-phosphat (natriumsurt phosphat BP), dinatriumhydrogen-25 phosphat (natriumphosphat BP), natriumcitrat/citronsyre og borsyre/natriumborat. Mængden og koncentrationen af tilsætningsstoffer og puffere kan varieres inden for vi-v de grænser, blot den resulterende opløsning er stabil og ikke-irriterende, når den påføres væv. Den maksimale 30 totale koncentration af tilsætningsstoffer og puffere er fortrinsvis mindre end 5% vægt/volumen og mere foretruk-kent mindre end 2% vægt/volumen.

6 DK 175032 B1

Opløsningen kan gøres isotonisk med fysiologiske væsker ved tilsætning af et egnet tonicitetsmiddel, f. eks. natriumchlorid. Opløsningen indeholder typisk fra ca. 0,1 til 1,0, mere typisk 0,5 til 1,0% vægt/volumen 5 natriumchlorid.

Skønt fysiologisk pH er ca. 7,4, foretrækkes det, at pH åf opløsningen er fra 3,5 til 6, fortrinsvis fra 4 til 5,5. I dette pH-område forøges stabiliteten af opløsningen og overraskende uden skadelige virkninger, så-10 som for stor vævsirritation.

Præparatet Ifølge opfindelsen kan f.eks. fremstilles ved opløsning af den aktive bestanddel, chelate-ring eller sekvesteringsmiddel (hvis et sådant anvendes) og tilsætningsstoffer (hvis sådanne anvendes) i frisk 15 destilleret vand, tilsætning hertil af en vandig opløsning indeholdende konserveringsmiddel (hvis et sådant anvendes), om nødvendigt indstilling af pH, fortynding med destilleret vand til det ønskede volumen, omrøring og derefter sterilisering. Alternativt kan den aktive 20 bestanddel, chelaterings- eller sekvesteringsmiddel (hvis et sådant anvendes) og tilsætningsstoffer (hvis sådanne anvendes) opløses i en opløsning indeholdende konserveringsmidlet. Sterilisering udføres fortrinsvis ved sterilfiltrering til en forud steriliseret beholder.

25 Når det anvendte konserveringsmiddel er benzalkonium-chlorid, kan der forekomme kompleksdannelse, når opløsninger af aktiv bestanddel og konserveringsmiddel blan des. Det kan således være nødvendigt at anvende en større mængde konserveringsmiddel, end der ønskes i 30 slutproduktet.

vandige opløsninger indeholdende aktiv bestanddel, et viskositetsforøgende middel, f.eks. en carbomer, og eventuelt et konserveringsmiddel, f.eks. benzalkoni- 7 DK 175032 B1 umchlorid, kan fremstilles ved dispergering af det viskositetsforøgende middel i en vandig opløsning af konserveringsmidlet (hvis et sådant anvendes) og den aktive bestanddel og derefter, om nødvendigt, indstilling af 5 pH, f.eks. ved tilsætning af natriumhydroxid, og, om ønsket, yderligere fortynding med vand.

Opløsningen af konserveringsmidlet og aktiv bestanddel kan fremstilles ved opløsning af bestanddelene i vand, som har et lavt indhold af metalioner.

10 Opløsningen foretages fortrinsvis ved en tempera tur fra ca. 10 til 50°C, f.eks. ved stuetemperatur.

Opløsningen kan opdeles i enhedsdoser, i hvilket tilfælde konserveringsmidler kan være tilsat, men sæd-vandligvis ikke er nødvendige. Alternativt kan opløs- 15 ningen fordeles til flergangs-doser. Sædvanligvis er det nødvendigt at tilsætte et eller flere konserveringsmidler til flergangs-dosis-opløsninger for at sikre, at opløsningen forbliver steril efter første anvendelse.

20 Multidosis-opløsninger kan pakkes i volumener på fra 5 til 300 ml. Foretrukne volumener af inhalationspræparater er 60, 120 og 240 ml. Til nasale og opthal-miske præparater indeholder multidosis-pakninger fortrinsvis fra 5 til 20 ml opløsning.

25 Det foretrækkes, at multidosis-opløsninger pakkes således, at enhed s volumener af den opløsning, der skal administreres, kan opmåles nøjagtigt. Opløsningen kan f.eks. pakkes i en beholder med bløde vægge, som er for-v synet med et låg, der kan rumme en enhedsdosis.

30 Den dosis, der skal administreres, varierer na turligvis med den tilstand, der skal behandles, dens alvor og hvor den er lokaliseret. Det har imidlertid vist sig, at til anvendelse i øjet, er en dosis på ca. en DK 175032 B1 Θ eller to dråber (f.eks. fra ca. 0,3 til 1,2 mg aktiv bestanddel afhængigt af koncentrationen af den aktive bestanddel) til det angrebne øje fra to til fire gange dagligt sædvanligvis tilfredsstillende. Om ønsket kan 5 der naturligvis behandles hyppigere. Til anvendelse 1 nssen anbefales en dosis på ca. 0,25 ml (f.eks. fra 1,2 mg til/5,0 mg aktiv bestanddel).

Til administrering ved inhalering har en daglig dosis på fra ca. 10 mg til 100 mg vist sig at være til-10 fredsstillende. Den daglige dosis kan administreres i opdelte doser, f.eks. fra to til fire gange om dagen.

Om nødvendigt kan der naturligvis anvendes flere doser.

De vandige opløsninger ifølge opfindelsen er for-15 delagtige ved at have længere virkningstid, ved at være mere acceptable for patienten, ved at fremkalde højere koncentrationer af aktiv bestanddel i de væv, der skal behandles, ved at fremkalde effektive koncentrationer af aktiv bestanddel i de væv, der skal behandles, i længere 20 tid, eller ved at være mere stabile end lignende kendte formuleringer.

Opfindelsen belyses nærmere ved hjælp af de følgende Eksempler.

j 9 DK 175032 B1

Eksempel l

Forstøvnlnqsopløsnlnq uden konserveringsmiddel 5 Nedocromil natrium 0,5% vægt/volumen

Natriumchlorid 0,79 }Saltsyre efter behov

Renset vand til 100 10 5 g Nadocromil natrium og 7,9 g natriumchlorid blev opløst i 900 ml renset vand. pH-værdien af opløsningen blev indstillet til mellem 5 og 5,5 ved tilsætning af saltsyre, og der blev fortyndet til 1000 ml med renset vand.

15 Opløsningen blev sterilt påfyldt ampuller af po- lyethylen med lav vægtfylde, som derefter blev lukket.

Eksempel 2 20 Forstøvninqsopløsninq med konserveringsmiddel

Nedocromil natrium 0,5% vægt/volumen

Natriumchlorid 0,79

Chlorbutol 0,5 25 Natriumhydroxid efter behov

Renset vand til 100 5 g Chlorbutol blev opløst i 900 ml renset vand.

Til opløsningen blev sat 5 g Nedocromil natrium og 7,9 g 30 natriumchlorid. pH-værdien af opløsningen blev indstillet til mellem 5 og 5,5 ved tilsætning af natriumhydroxid, og der blev fortyndet til 1000 ml med renset vand.

10 DK 175032 B1

Opløsningen blev fyldt på polyethylenflasker, som kunne rumme 120 ml.

Eksempel 3 5

Nasal opløsning

Nedocromil natrium 1,00% vægt/volumen

Natriumchlorid 0,715 10 Dinatriumedetat 0,01

Benzalkoniumchlorid 0,02

Renset vand til 100 100 g Nedocromil natrium, 71,5 g natriumchlorid 15 og 1 g dinatriumedetat blev opløst i ca. 5 liter renset vand. Til denne opløsning blev sat en dispersion af 4 g benzalkoniumchloridopløsning, 50% USNF i ca. en liter renset vand. Opløsningen blev fortyndet til 10 liter med renset vand, omrørt i 30 minutter, filtreret til 20 fjernelse af eventuelt dannede komplekser og derefter sterilfiltreret og fyldt på flasker.

DK 175032 B1 11

Eksempel 4 Ophthalmisk opløsning 5 Nedocromil natrium 2,00 vægt/volumen

Benzalkoniumchlorid 0,01

Dinatriumedetat 0,05

Natriumchlorid 0,55

Renset vand til 100 10

Fremstillet ifølge Eksempel 3 ovenfor.

Eksempel 5 15 Viskos nasalopløsnlng eller ophthalmisk opløsning

Nedocromil natrium 1,0 vægt/vægt

Dinatriumedetat 0,1

Benzalkoniumchlorid 0,01 20 Carbopol 934P 0,73

Natriumhydroxid efter behov

Renset vand til 100 20 g Nedocromil natrium og 2 g dinatriumedetat 25 blev opløst i ca. 600 g renset vand. En dispersion af 0,808 g benzalkoniumchloridopløsning, 50 % USNF, i ca.

200 g renset vand blev tilsat, og den resulterende dispersion blev fortyndet til 1000 g med renset vand og omrørt i 30 minutter.

30 Dispersionen blev filtreret gennem et for-filter af glasfiber, og de første 100 ml blev bortkastet. Resten af den filtrerede opløsning blev filtreret gennem et forud steriliseret 0,22 μιη membran-filter, og filtratet blev opsamlet.

12 DK 175032 B1 250 g af filtratet blev sat til 4,15 g Carbopol 934 P og omrørt, indtil Carbopolen var fuldstændig di-spergeret. pH-værdlen af dispersionen blev indstillet til mellem 5,5 og 5,8 ved tilsætning af 2 M natriumhy-5 droxidopløsning. Dispersionen blev omrørt, indtil der var dannet en homogen ensartet gel. Gelen blev fortyndet til 500 g med renset vand, genomrørt og filtreret gennem et 13 ym filter af rustfrit stål.

Viskositeten af opløsningen ved 20°C og en for-10 skydning på 50s -1 viste sig at ligge i området fra 420 til 480 cps.

Eksempel 6

Undersøgelse af 2% Nedocromil natrium øjendråber til be-15 handling af sæsonbetonet allergisk Conjunctivitis_ 32 patienter (11 hankøn, 21 hunkøn) af en alder fra 4 til 69 år (gennemsnitlig 25,2 år) deltog i en undersøgelse af effektiviteten af en vandig opløsning af 20 nedocromil natrium til behandling af sæsonbetonet allergisk conjunctivitis. Den anvendte opløsning havde den i Eksempel 4 givne sammensætning. En dråbe (0,04 ml) blev administreret pr. øje fire gange dagligt i fire uger.

25 Efter undersøgelse blev både patienten og den be handlende læge bedt om at vurdere effektiviteten af behandlingen ved anvendelse af følgende skala fra 0 til 3: 0 « ingen ændring af symptomer 25 1 = svag ændring 2 * moderat ændring 3 = fuld helbredelse.

13 DK 175032 B1

Endvidere blev patienterne spurgt om øjendråberne var en acceptabel behandlingsform.

For de 23 patienter, som deltog i undersøgelsen, var resultaterne følgende: 5 * / vurdering _Antal patienter_ _Patientens vurdering Lægens vurdering 10 3 10 7 2 9 9 1 2 4 0 11 15 '_ 'i·.· ·% (En patient afgav ikke udtalelse, og lægen afgav ikke udtalelse om to patienter).

18 af de 23 patienter angav, at de fandt behand-20 lingen acceptabel.

«

Claims (5)

1. Anvendelse af 9-ethyl-6,9-dihydro-4,6-dioxo- 10-propyl-4H-pyrano(3,2-g)quinolin-2,8-dicarboxylsyre eller et farmaceutisk acceptabelt salt deraf til fremstilling af en vandig opløsning til behandling af en af « 5 følgende tilstande: Conjunctivitis, keratitis, "allergiske øjne", adenovirus-infektioner, afstødning af hornhinde-homo-transplantat, uveitis anterioris; polypper i næsen, vasomotorisk rhinitis, allergiske symptomer i nsse-svælg; og 10 reversibel tilstopning af luftvejene.

2. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at lidelsen er en øjenlidelse udvalgt blandt: Conjunctivitis, keratitis, "allergiske øjne", 15 adenovirus-infektioner, afstødning af hornhinde-homo-transplantat og uveitis anterioris.

3. Anvendelse ifølge krav 1, kendetegnet ved, at lidelsen er en næselidelse blandt følgende:

20 Polypper i næsen, vasomotorisk rhinitis og aller giske symptomer i næse-svælg.

4. Anvendelse ifølge krav l, kendetegnet ved, at lidelsen er reversibel tilstopning af luftvejene.

5. Anvendelse ifølge et hvilken som helst af de forudgående krav, kendetegnet ved, at forbindelsen er nedocromil-natrium.