JP6469843B2 - 経鼻適用のためのシネオール含有組成物 - Google Patents

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Description

本発明は、鼻炎を治療する技術的（すなわち、医学的及び治療的）分野に関する。
特に、本発明は、鼻炎の治療のための、好ましくは局所適用、特に経鼻適用、好ましくは鼻腔内適用のために適したシネオール含有組成物、特にシネオール含有医薬組成物に関し、且つ、前記シネオール含有組成物の使用に関し、且つ、前記シネオール含有組成物を含有するアプリケータに関する。以下では、本発明のシネオール含有組成物は、本発明の組合せ剤として、又は、本発明の有効成分の組み合わせとして、又は、本発明の抗鼻炎剤（抗鼻炎剤）として、同義語的に参照されるものである。
本発明の範囲内で、鼻炎（鼻腔カタル、風邪又は鼻風邪として同義語的に参照される）は、特に鼻粘膜の急性又は慢性の炎症を意味すると理解され、鼻炎は、特に感染性（例えば、ウィルス性または細菌性）、アレルギー性又は仮性アレルギー性の起源である。 最も一般的には、鼻炎はいわゆる風邪の一部として生じる。
一方で急性鼻炎と他方で慢性鼻炎との区別に加えて、区別は、鼻炎のいろいろな形態、例えば下記する鼻炎形態の間でもなされる：急性鼻炎、萎縮性鼻炎、アレルギー性鼻炎、肥厚性鼻炎、薬物性鼻炎、偽膜性鼻炎、乾燥性鼻炎、血管運動神経性鼻炎、及び環境鼻炎。
一般に、いわゆる急性鼻炎（Ｒｈｉｎｉｔｉｓ ａｃｕｔａ）、すなわち一般的な風邪は、鼻粘膜の一般的に無害な感染であり、したがって感染性鼻炎であり、これは通常、多数のウィルス（特にライノウィルス及び／若しくはアデノウィルス）によって、場合によっては細菌性によっても、引き起こされるものである。
急性鼻炎の主な特徴は、いわゆる鼻水であり、粘膜の腫脹の結果として生じる鼻の鬱血である。
結局、２００以上の「風邪ウィルス」は、ウィルス性鼻炎の可能な引き金として知られており、一般的な風邪の一部として起こる可能性がある。しかしながら、鼻炎で始まる風邪の間、急性鼻炎は一般的に消える。しかしながら、場合によっては、鼻呼吸の閉塞を伴う鼻甲介の領域における粘膜の体積の増加と関連する角質化も時によって生じるものである。
鼻炎（すなわち、鼻粘膜の炎症）、特に急性鼻炎は、しばしば副鼻腔の粘膜の炎症（副鼻腔炎）と同時に存在することもある。このような場合にも鼻副鼻腔炎が発症する。
鼻炎という言葉に関連したさらなる詳細については、シリンベル医学事典、２５７版、１１３１／１３３２頁、特にキーワード：「鼻炎」、「アレルギー性鼻炎」、萎縮性鼻炎」、「弛緩性鼻炎」、「偽膜性鼻炎」、「乾燥性鼻炎」及び「血管運動神経性鼻炎」を、特に参照することができる。
したがって、急性ウィルス性鼻炎を誘発する多くの異なる種類のウィルスが存在することから、また鼻炎の発生の原因が多様であることから、鼻炎、特に急性鼻炎は、一般に因果的に治療することができないが、それに代わって対症的にのみ、特に局所的にのみ治療することができるものである。
この目的のために、いわゆる交感神経作用薬（「膨潤低下薬」、「うっ血除去薬」などとも同義語的に参照される）、好ましくはアルファ交感神経作用薬（例えば、 キシロメタゾリン及びオキシメタゾリンまたはその生理学的に許容される若しくは安全な塩）を含有する鼻腔内に適用されるべき組成物のほとんどの場合において使用される。
前記交感神経作用薬は、鼻内での局所的適用後の血管収縮特性によって、鼻粘膜の腫脹の減少などを最初に生じるが、それらは、反復適用の場合には、鼻粘膜の炎症性刺激を伴って、頻繁に鼻粘膜の乾燥をもたらす（且つ、これは、乾燥及び炎症状態にある鼻粘膜がもはやその保護機能及びフィルター機能を完全に維持することができず、結果として病原体が、障害のない気道に到達することから、感染のリスクを増大させる）。
さらに、交感神経作用薬は、抗細菌的にも抗ウィルス的にも作用しない。また、交感神経作用薬は、特に過剰投与の場合または特定の患者の治療の場合（例えば、乳児、既存の心臓血管状態を有する患者など）に重篤な全身性（例えば、心臓血管系）副作用を有することさえある。
交感神経作用薬の多くの副作用の少なくとも一部を中和するために、鼻炎の治療の場合に交感神経作用薬の不適切な活性プロフィールを、少なくともいくつかの点で且つある種の場合において改善するために、鼻腔内投与のために意図された交感神経作用薬含有組成物、例えば植物抽出物又は植物成分、保湿若しくは粘膜ケア添加剤、抗ヒスタミン剤、塩等（例えば、ＤＥ１９５ ４１ ９１９Ａ１、ＤＥ１９５ ４９ ４２１Ａ１及びＤＥ１０３ ５６ ２４８Ａ１参照）に、さらなる活性成分又はさらなる成分が、組み込まれることがある。
さらに、鼻内適用を意図した交感神経作用薬を含まない組成物も、鼻炎の治療のための先行技術から知られているが、その組成物は、しばしば鼻炎の効率的な治療に関して十分な有効性を有していない。
ＤＥ１９５ ４１ ９１９Ａ１ ＤＥ１９５ ４９ ４２１Ａ１ ＤＥ１０３ ５６ ２４８Ａ１
したがって、本発明によって対処される課題は、特に鼻炎の治療のための局所適用、特に経鼻適用、好ましくは鼻腔内適用に最適であり、従来技術の上述した不利益点を少なくとも大部分を回避するか若しくは少なくとも減少させる組成物、特に医薬組成物を提供することである。
より具体的には、そのような組成物は、局所適用若しくは鼻腔内適用による鼻炎の治療を目的とする従来の交感神経作用性医薬製剤と比較して、改善された作用効率及び／若しくは改善された副作用プロファイルを有することが意図される。
上記問題を解決するために、本発明の第１の態様によれば、本発明は、請求項１に記載のシネオール含有組成物、特に医薬組成物を提案するものであり；さらに、本発明による組成物の特に有利な設計は、関連する従属請求項の主題である。
さらに、本発明の第２の態様によれば、本発明は、関連する装置請求項に請求される本発明によるシネオール含有組成物を含有するアプリケータを提供する。
最後に、本発明の更なる第３の態様によれば、本発明は、対応する使用の請求項に定義される本発明のシネオール含有組成物の本発明による使用を提供する。
以下の説明において、繰り返しを避けるために、本発明の一態様に関してのみ以下に説明する設計、実施形態、利点などが、別途の言及を必要とせずに、本発明の他の態様にも適用されることは自明である。
以下に言及する全ての相対的な若しくはパーセントの重量ベースのデータ、特に指定された量において、これらは、特に以下に定義されるような全ての成分若しくは材料の含有量の合計で１００％又は１００重量％まで占めるか若しくは付加するように、本発明の範囲内で当業者によって選択されるべきである；しかしながら、これは当業者に自明である。
それとは別に、当業者は、用途に応じて、または個々の場合に応じて、本発明の範囲から逸脱することなく、以下に述べる特定の重量、特定の量及び特定の範囲から逸脱することができる。
さらに、以下に述べるすべての特定値または指定パラメータなどは、基準化／標準化若しくは明示的に特定された決定方法を使用して、又は、当業者にとってそれ自体が同じであるような決定若しくは測定方法を使用して、絶対に確認または決定することができるものである。
これにより、本発明を以下に詳細に説明する。
したがって、本発明の第１の態様によれば、本発明は、局所投与、特に経鼻投与、好ましくは鼻腔内投与に最適であるシネオール含有組成物、特に医薬組成物において、
前記組成物が、組み合わせにおいて、且つ、効果的な、特に薬学的に効果的な量を、それぞれの場合において、
（ａ）シネオール、好ましくは１，８−シネオール；
及び
（ｂ）（ｂ１）パントテノール、好ましくはデクスパンテノール（Ｄ−パントテノール）若しくは生理学的に安全なそのエステル、及び／若しくは
（ｂ２）パントテン酸若しくはその生理学的に安全な塩、
を含有することにある。
本発明は、限定されない方法において下記に論じられ、且つ特許性の証拠として判断されるべき数多くの利点及び特徴と関連付けられる。
本発明の範囲内において、効果的に作用する抗鼻炎剤が、アルファ交感神経作用薬の義務的な存在なしに提供され、アルファ交感神経作用薬の副作用を回避することを可能にする。
シネオール、特に１，８−シネオールの形における成分（ａ）の存在によって、本発明による組成物は、その意図される用途において、抗菌性（すなわち、殺菌性または静菌性）効果だけでなく、加えて−完全に驚くべきことに本出願人が発見したように−抗ウィルス（すなわち、殺ウィルス性若しくは静ウィルス性）効果もまた有するものである。
さらに、本発明による組成物は、炎症抑制若しくは抗炎の形で、さらに分泌物溶解若しくは去痰の形で作用する。このようにして、本発明による組成物は、（鼻炎において常に起こるような）鼻粘膜の炎症を効率的に抑制することができる。さらに、本発明による組成物は、鼻粘膜の良好な保湿をもたらす。
成分（ａ）と成分（ｂ）との相乗的な協働によって、全体的に抗鼻炎効果が達成される。より具体的には、鼻炎の症状、特にいわゆる鼻水（鼻漏）の効果的な拮抗作用がある（すなわち、本発明による組成物若しくは組合せは、抗鼻漏活性プロファイル若しくは活性ポテンシャルも有する）。
また、本発明による組成物は、鼻炎で生じる鼻呼吸の閉塞を効果的に抑制する。
しかしながら、本発明による組成物は、炎症抑制または抗炎症の形で作用するだけでなく、特に、成分（ｂ）の存在により、粘膜保護及び創傷治癒促進効果を有し、常に鼻炎において生じる鼻粘膜の炎症を効率的に抑制する。さらに、成分（ｂ）は、鼻粘膜をケアし保湿するという効果に作用するので、鼻粘膜の乾燥及び痂皮形成を抑制するものである。
特に、シオネールの抗菌性、特に殺菌性若しくは静菌性の活性ポテンシャルにより、本発明による組成物の良好な安定性、特に貯蔵安定性及び長期安定性も達成される。追加の手段（例えば、ｐＨ調整若しくはｐＨ制御並びに化学緩衝系、乳化剤、増粘剤などの使用）によって、本発明による組成物の安定性をさらに改善することが可能である。
さらなる活性成分及び／若しくはさらなる成分の任意の取り込みによって、本発明による組成物の活性プロファイル及び安定動作を制御若しくは特異的に調節することが可能である。
上述したように、本発明によるシネオール含有組成物は、成分（ａ）としてシネオール、好ましくは１，８−シネオールを含有する。
有効成分であるシネオール、特に１，８−シネオールに関しては、下記するものがそれに関連して陳述される：特に１，８−シネオールの形のシネオールは、二環式エポキシモノテルペン、より正確にはリモネン酸化物の一部である。
分子式Ｃ１０Ｈ１８Ｏを有する１，８−シネオールの同義名は、ユーカリトール、リモネン１，８−酸化物、１，８−エポキシ−ｐ−メンタン若しくは１，３，３−トリメチル−２−オキサビシクロ［２．２．２］オクタンである。これは、+１．５℃の融点及び１７６〜１７７℃の沸点を有するスパイシーな樟脳のような臭いを有する無色の液体であり、その液体は水に不溶性であるが、ほとんどの有機溶媒と混和性である。当然、１，８−シネオールは、ユーカリ油（ユーカリ油は１，８−シネオールを８５重量％まで含有する）の主成分として生じるだけでなく、他の植物、例えばミント、コモンセージ、タイム、 バジル及びティーツリー内にも生じる；さらに、１，８−シネオールは、例えばニアウリ油、ジュニパー油、パイパー油、カンナビス油、カユプテ油、セージ油、ギンバイカ油及び他の精油に存在する。一般に９９．６％〜９９．８％である工業銘柄の１，８−シネオールは、一般に、ユーカリ油の分留によって得られる。
有効成分１，８−シネオールに関するさらなる詳細については、例えば、ロンプ化学事典、ゲオルグ論文出版、シュタットガルト／ニューヨーク、第１０版、第１巻、第７５２頁 、キーワード：「シネオール」、及びその中で参照される文献に記載されている。
既に上述したように、本発明による組成物中のシネオール、特に１，８−シネオールは、その意図された使用において、抗菌（すなわち殺菌または静菌）効果だけでなく、（完全に驚くべきことに出願人によって見出されたように）抗ウィルス（すなわち、殺ウィルス性若しくは静ウィルス性）効果も有する。 さらに、本発明による組成物の範囲内において、シネオール、特に１，８−シネオールは、炎症抑制または抗炎症の形で、さらに分泌物溶解若しくは去痰の形で全体的に作用する；この方法において、それは、−成分（ｂ）（すなわち、パントテノールまたはパントテン酸）との相乗的な組合せにおいて−鼻粘膜の炎症を効果的に抑制し、さらに鼻粘膜の良好な保湿を保証する。成分（ｂ）との相乗的協働において、抗鼻炎効果が全体的に達成され、さらに、鼻炎の症状、特にいわゆる鼻水（鼻漏）の効果的な抑制を有する（すなわち、本発明による組成物若しくは組合せが、抗鼻漏活性プロフィール若しくは活性ポテンシャルを有する）。また、シネオールは、成分（ｂ）と協働して、鼻炎で生じる鼻呼吸の閉塞を効果的に抑制する。特にその抗菌性、特に殺菌性若しくは静菌性の活性ポテンシャルによって、シネオールはまた、本発明の組成物の安定性、特に貯蔵安定性及び長期安定性に関して有益である。
本発明によれば、成分（ａ）が、シネオールを基準にして、好ましくは少なくとも９５重量％、特に少なくとも９６重量％、好ましくは少なくとも９７重量％、特に好ましくは少なくとも９８重量％、非常に特に好ましくは少なくとも９９重量％、さらにより好ましくは少なくとも９９．５重量％の純度の、特に他のテルペンを含まない純粋な物質としてのシネオールを含有するときが好ましいものである。これは、前記組成物が、シネオールとは別のさらなるテルペンを含まないことが好ましいことを意味する。
言い換えれば、シネオールは、本発明によるシネオール含有組成物中に純物質として存在するものであり、いわゆる本発明によるシネオール含有組成物に使用されるシネオールは、他のテルペンからフリーであるか、又は、他のテルペンを全く含まない。
好ましくは成分（ａ）として使用されるシネオールは、シネオールを基準にして、少なくとも９５重量％、特に少なくとも９６重量％、好ましくは少なくとも９７重量％、特に好ましくは少なくとも９８重量％、非常に特に好ましくは少なくとも９９重量％、さらにより好ましくは少なくとも９９．５重量％の純度を有する。
本発明の特定の実施形態によれば、本発明による組成物は、１，８−シネオールとしてのシネオールを含有するか、又はシネオールが１，８−シネオールとして存在する（すなわち、この特定の実施形態によれば、成分（ａ）は１，８−シネオールの形のシネオールを含有する）。
特に１，８−シネオールの形の純物質としてのシネオールの使用は、定義され又は制御可能な活性プロファイルを確保する。特に、望ましくないまたは予測できない相互作用及び副作用が、さらなるテルペンが存在しないことから、回避される。
本発明の特定の実施形態によれば、成分（ａ）若しくはシネオールは、リポソームで囲まれた及び／若しくはリポソームにパッケージされた形で存在するか又は製剤化される。これは、特に、組成物中のシネオールの良好な安定化と、良好な生体利用効率とを伴うシネオールの改善された溶解性または乳化性を達成する。
本発明によるシネオール含有組成物中の成分（ａ）若しくはシネオールの量は、広い範囲内で変化し得るか、または調整され得る。より詳細には、本発明の組成物は、組成物を基準にして、０．００１〜１０重量％、特に０．００２〜５重量％ 、好ましくは０．０１〜３重量％、好ましくは０．０５〜３重量％、特に好ましくは０．１〜２．５重量％、非常に特に好ましくは０．２〜２重量％、さらにより好ましくは０．３〜１重量％ 、最も好ましくは０．４〜０．８重量％の範囲内の相対量において、成分（ａ）若しくはシネオールを含有することが予想可能である。それにもかかわらず、本発明の範囲から逸脱することなく、個々の場合に応じて、または用途に応じて、上記の値から逸脱することも必要な場合がある。これは、当業者の裁量に委ねられる。
成分（ａ）（すなわち、好ましくは１，８−シネオールの形のシネオール）の適用または投与に関連して、本発明によれば、成分（ａ）が、特に０．０１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲内、特に０．１ｍｇ〜２５ｍｇの範囲内、好ましくは０．５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲内、好ましくは１ｍｇ〜１５ｍｇの範囲内、特に好ましくは２ｍｇ〜１０ｍｇの範囲内の個人の適量で投与されるときに、又は、成分（ａ）が、０．０１〜５０ｍｇの範囲内、特に０．１ｍｇ〜２５ｍｇの範囲内、好ましくは０．５ｍｇ〜２０ｍｇの範囲内、好ましくは１ｍｇ〜１５ｍｇの範囲内、特に好ましくは２ｍｇ〜１０ｍｇの範囲内の個人の適量での投与のために調製されるときに、好ましいものである。上記の個人の適量に関して、１日当たり２〜１０個の個人適量、特に１日当たり３〜５個の個人適量が、好ましくは１日を通じて分配して投与されるか、又は、１日当たり２〜１０個の個人適量、特に１日当たり３〜５個の個人適量、好ましくは１日を通して分配して投与されるように調製されることは、本発明による決まり事である。
本発明による組成物の成分（ｂ）に関して、前記成分（ｂ）は、−すでに説明したように−（ｂ１）パントテノール、好ましくはデクスパンテノール（Ｄ−パントテノール）若しくはその生理学的に安全なエステル及び／若しくは（ｂ２）パントテン酸またはその生理的に安全な塩（パントテネート）を具備するものである。
以上のように、本発明のシネオール含有組成物は、成分（ｂ）としてパントテノール、好ましくはデクスパンテノール（Ｄ−パントテノール）またはその生理的に安全なエステル及び／若しくはパントテン酸またはその生理的に安全な塩を含有する。活性成分パントテノールは、化学的観点から、ポリオール及びアミドの一部であり、生理学的観点からは、体内においてパントテン酸（ビタミンＢ５）に変換されるプロビタミン（すなわち、ビタミンＢ群のビタミンの前駆体）である。活性成分であるパントテン酸は、順にコエンザイムＡの構成成分であり、これによって（粘液の）膜代謝において主要な役割を果たす。
既に説明したように、本発明による組成物中の成分（ｂ）（すなわち、パントテノール、好ましくはデクスパンテノール若しくはその生理学的に安全なエステル又はパントテン酸若しくはその生理学的に安全な塩）は、意図された用途において、粘膜保護及び創傷治癒促進効果を有するが、炎症抑制または抗炎症の形で、独自に作用する。シネオール、特に１，８−シネオールとの相乗的な組合せにおいて、結果として鼻内でいつも起こるような鼻粘膜の炎症を効率的に抑制することができる。さらに、成分（ｂ）は、ケア及び保湿の形で鼻粘膜に作用し、これによってこの方方において鼻粘膜の良好な保湿がもたらされるか、または鼻粘膜の乾燥及び痂皮形成を抑制することができるものである。また、成分（ｂ）は成分（ａ）と協働して、改善された鼻呼吸を達成する。成分（ａ）との相乗的な協働において、結果的に抗鼻炎効果が達成され、さらに鼻炎、特に鼻水（鼻漏）の症状を効果的に抑制する（すなわち、本発明による組成物または組合せは、上述したように、抗鼻漏活性プロファイルまたは活動ポテンシャルを有する）。
本発明によれば、組成物が成分（ｂ）としてパントテノール、好ましくはデクスパンテノール（Ｄ−パントテノール）またはその生理学的に安全なエステルを含有することが好ましい。
本発明によれば、組成物が成分（ｂ）としてパントテノールを、好ましくはデクスパンテノール（Ｄ−パントテノール）の形で含有する場合が特に好ましい。
本発明によるシネオール含有組成物中の成分（ｂ）の量は、広い範囲内で変化し得るか、または調整され得る。より詳細には、本発明による組成物は、組成物を基準にして、好ましくは０．０１〜１０重量％の範囲内、特に０．１〜８重量％の範囲内、好ましくは０．５〜７重量％の範囲内、好ましくは１〜６．５重量％の範囲内、特に好ましくは２〜６重量％の範囲内、非常に特に好ましくは４〜６重量％の範囲内、さらにより好ましくは４．５〜５．５重量％の範囲内の相対量で、成分（ｂ）を含有することが想定され得るものである。それにもかかわらず、本発明の範囲から逸脱することなく、個々の場合に応じて、または用途に応じて、上記の値から逸脱する場合もあり得る。これは、当業者の裁量に委ねられる。
成分（ｂ）（すなわち、パントテノール若しくはパントテン酸）の適用若しくは投与に関連して、好ましくはパントテノール、特にデクスパンテノールの形の成分（ｂ）が、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲内、特に０．５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲内、好ましくは１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲内、好ましくは２．５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲内、特に好ましくは４ｍｇ〜８ｍｇの範囲内の個人の適量で投与されるときに、又は、パントテノール、特に好ましくはデクスパンテノールの形の成分（ｂ）が、０．１ｍｇ〜５０ｍｇの範囲内、特に０．５ｍｇ〜２５ｍｇの範囲内、好ましくは１ｍｇ〜２０ｍｇの範囲内、好ましくは２．５ｍｇ〜１０ｍｇの範囲内、特に好ましくは４ｍｇ〜８ｍｇの範囲内の個人の適量での投与のための調製されるときに、本発明により好ましいものである。前記個人の適量に関して、本発明によれば、１日当たり２〜１０個の個人適量、特に１日当たり３〜５個の個人適量が１日を通して分配されて投与されること、又は、好ましくはパントテノール、特に好ましくはデクスパンテノールの形の成分（ｂ）が、１日当たり２〜１０個の個人適量、特に１日当たり３〜５個の個人適量において好ましくは１日を通して投与されるように調製されることは、本発明による決まり事である。
本発明による組成物中の成分（ａ）及び（ｂ）の有効性のために、その量比も重要である。本発明による好ましい実施形態によれば、本発明の組成物が、１：１〜１：５００の範囲内、特に１：１．２５〜１：１００の範囲内、好ましくは１：１．５〜１：７５の範囲内、好ましくは１：２〜１：５０の範囲内、特に好ましくは１：２．５〜１：２５、 好ましくは１：２．７５〜１：２０の範囲内さらにより好ましくは１：３〜１：１０の範囲内の成分（ａ）と（ｂ）との質量比において、成分（ａ）と成分（ｂ）とを含有することを、本発明によって想定することができる。それにもかかわらず、本発明の範囲から逸脱することなく、個々の場合に応じて、または用途に応じて、上記の値から逸脱する場合があり得る（これは当業者の裁量に基づく）。
本発明の特定の実施形態によれば、本発明による組成物は、成分（ｃ）として少なくとも１つの乳化剤も含有することが想定され得る。
本発明に関連した乳化剤は、互いに混和しないか若しくは互いに最小限に混和して微細に分布した混合物（すなわち、エマルション）を形成する２つの物質若しくは液体を混合し且つ安定化するのに役立つ製剤賦形剤である。本発明の範囲内において、本発明の組成物の水性賦形剤（増量剤）と共にまたはその中で、成分（ａ）の、すなわちシネオールの混和性若しくは溶解性だけでなく、可能ならば成分（ｂ）の混和性若しくは溶解性が改善され、結果として得られたエマルジョンを安定化させることを意図するものである。しかしながら、このようにして、水ベースの賦形剤中の活性成分の混和性若しくは乳化性が改善され、本発明によって結果として得られる組成物の安定性が増加するだけでなく、活性成分、特にシネオールの生体への利用性も改善されるものである。
本発明による組成物に関する乳化剤の使用は、絶対的に任意であるが、前述の理由のための好ましい実施形態である。
本発明によるシネオール含有組成物中の成分（ｃ）若しくは乳化剤の量は、広い範囲内で変化し得るか、または調整され得る。
より詳細には、本発明による組成物は、組成物を基準にして、０．０００１〜１０重量％の範囲内、特に０．００１〜５重量％の範囲内、好ましくは０．００５〜４重量％の範囲内、好ましくは０．０１〜３重量％の範囲内、特に好ましくは０．０５〜２．５重量％の範囲内、非常に特に好ましくは０．１〜２重量％の範囲内、さらにより好ましくは０．２〜１．８重量％の範囲内、最も好ましくは０．５〜１．５重量％の範囲内の相対量で、成分（ｃ）及び／若しくは乳化剤を含有することが想定され得る。
０．０２〜０．０８重量％を含有する。それにもかかわらず、本発明の範囲から逸脱することなく、個々の場合に応じて、または用途に応じて、上記の値から逸脱する必要があり得る。 これは、当業者の裁量に委ねられる。
成分（ｃ）若しくは乳化剤は、多様な化合物の中から選択することができる。好ましい実施形態によれば、成分（ｃ）若しくは乳化剤は、（ｉ）脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸アミド及び脂肪酸エステル、（ｉｉ）付加的に、（ポリ）エトキシル化及び／若しくは水素化された（すなわち、部分的または完全に水素添加された）リシナス油（=ヒマシ油）、（ｉｉｉ）有機カルボン酸並びにその塩及びエステル、特にクエン酸及びその塩（クエン酸塩）、（ｉｖ）有機ベタイン、（ｖ）有機アンモニウム化合物、（ｖｉ）生理学的に安全なイオン性若しくは非イオン性界面活性剤、（ｖｉｉ）リン脂質、特にホスファチジルコリン及びレシチン、（ｖｉｉｉ）ポロキサマー（エチレンオキシド− プロピレンオキシドブロックコポリマー）、（ｉｘ）多価アルコール（ポリアルコール）のエステル、特にグリセロールエステル、（ｘ）グリコール、特にポリアルキレングリコール、好ましくはポリエチレングリコール並びにそれらの（ポリ）エーテル及び（ポリ）エステル、並びに上記の化合物の２つ以上の組合せからなる群から選択されることが想定される。
特に好ましくは、成分（ｃ）または乳化剤は、（ｉ）脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸アミド及び脂肪酸エステル、特に脂肪酸エステル、及び（ｉｉ）付加的に（ポリ）エトキシル化及び／若しくは水素化されたリシナス油、及びそれらの組合せからなる群から選択されるものである。
さらに、本発明による組成物は、成分（ｄ）として、特に緩衝塩の形の少なくとも１つの化学緩衝系を含有することが想定され得る。
化学緩衝液若しくは化学緩衝系という用語に関連して、特にロンプ化学事典、第１０版、ゲオルグ論文出版、シュタットガルト／ニューヨーク、第５巻、１９９８年、第３６１８／３６１９頁、キーワード：「緩衝」、及びその中で参照される文献に記載されている。
本発明の範囲内で、特に緩衝塩の形の化学的緩衝系は、特に、本発明の組成物を安定化するのに役立つ。より詳細には、緩衝系による一定ｐＨの設定は、驚くべきことに、貯蔵中に、比較的長期間でさえも、活性成分、特に成分（ａ）及び（ｂ）の望ましくない分解の効率的な抑制を生じる。このようにして、本発明による組成物の貯蔵寿命が改善される。
本発明によるシネオール含有組成物中の成分（ｄ）若しくは化学緩衝系の量は、広い範囲内で変化し得るか、または調整され得る。本発明によれば、本発明による組成物が、組成物を基準にして、化学緩衝系の全成分の合計として計算され、 ０．００１〜４重量％の範囲内、特に０．０１〜３重量％の範囲内、好ましくは０．０５〜２重量％の範囲内、好ましくは０．１〜１．５重量％の範囲内、特に好ましくは０．２〜１重量％の範囲内の相対量において、成分（ｄ）若しくは化学緩衝系を含有することが好ましい。
本発明の範囲内で、成分（ｄ）または化学的緩衝系は、特に、本発明による組成物のｐＨを設定及び／若しくは一定に保つために使用される。上述されたように、これは、保存の間、比較的長い期間にわたってですら、有効成分、特に成分（ａ）及び（ｂ）の望ましくない分解の効果的な抑制を生じ、これによって本発明による組成物の寿命が改善される。
好ましくは、本発明によれば、成分（ｄ）若しくは化学的緩衝系は、好ましくは５：１より大きい、特に５：１〜１１０：１の範囲内、好ましくは６：１〜１０５：１の範囲内、特に好ましくは７：１〜２００：１の範囲内、さらにより好ましくは７：１〜１００：１の範囲内のリン酸二水素／リン酸一水素のモル比を有するリン酸二水素／リン酸一水素緩衝系（「Ｈ２ＰＯ４ −／ＨＰＯ４ ２−緩衝（系）」若しくは「リン酸緩衝（系）」として同義語的に参照されることがある）として、特にアルカリ金属リン酸二水素／アルカリ金属一水素緩衝系として、存在することが想定され得る。この特定の緩衝系を使用する場合、特に上述のモル比を同時に遵守している場合、保存の間、比較的長い期間にわたってですら、成分（ａ）及び（ｂ）の活性成分の望ましくない分解が、特定のレベルまで改善され、本発明による組成物の貯蔵寿命が、特定のレベルまで改善されるものである。
本発明の組成物のｐＨは、広い範囲で絶対に変化し得る。本発明によれば、本発明による組成物が、（好ましくは、特に上述されるように少なくとも１つの化学的緩衝系によって）、４．５〜８．０の範囲内、特に５．０〜６．５の範囲内、好ましくは５．０〜６．２の範囲内、好ましくは５．０〜６．０の範囲内、さらにより好ましくは５．１〜６．０の範囲内、非常に特に好ましくは５．２〜５．９の範囲内、最も好ましくは５．３〜５．９の範囲内のｐＨを有する場合、又は、本発明による組成物のｐＨが、４．５〜８．０の範囲内、特に５．０〜６．５の範囲内、好ましくは５．０〜６．２の範囲内、好ましくは５．０〜６．０の範囲内、さらにより好ましくは５．１〜６．０の範囲内、非常に特に好ましくは５．２〜５．９の範囲内、最も好ましくは５．３〜５．９の範囲内に設定及び／若しくは一定に保持される場合が、好ましいものである。前記ｐＨの範囲を遵守することで、保存の間、比較的長い期間にわたってですら、活性成分、特に成分（ａ）及び（ｂ）の望ましくない分解を特定のレベルまで抑制することができ、本発明の組成物の寿命もまた特定のレベルまで改善される。
本発明の範囲内で、ｐＨは、当業者にそれ自体公知の方法を用いて決定することができる。 より具体的には、ｐＨは、ヨーロッパ薬局方、第７版、基本編２０１１、第２．２．３項による方法によって決定されるものである。
本発明の特定の実施形態によれば、本発明による組成物は、成分（ｅ）として少なくとも１つの防腐剤及び／若しくは殺菌剤（消毒剤）も含有することが想定され得る。
本発明に関連した防腐剤及び／若しくは殺菌剤（消毒剤）は、微生物を軽減する且つ／又は抗菌若しくは創傷消毒効果を発揮するために役立つ製剤賦形剤である。本発明の範囲内では、微生物の本発明による組成物への蔓延及びこれによる望ましくない汚染を、成分（ｅ）の使用を介して、軽減することが意図される。微生物による本発明の組成物の（過剰な）寄生を妨害するための成分（e）の使用、したがって望ましくない汚染が意図される。このようにして、本発明によって結果として得られる組成物の安定性は、特に比較的長い期間にわたる保存に関しても改善される。しかしながら、驚くべきことに本出願人が見出したように、保存剤及び／若しくは殺菌剤（消毒剤）の存在は、鼻炎の治療において、本発明による組成物の適用の間、シネオールの抗炎症及び抗細菌並びに抗ウィルス活性プロファイルをも支持するものである。
本発明による組成物に関する防腐剤及び／若しくは殺菌剤（消毒剤）の使用は、絶対的に任意であるが、上述した理由のための好ましい実施形態である。
本発明によるシネオール含有組成物中の成分（ｅ）若しくは防腐剤及び／若しくは殺菌剤（消毒剤）の量は、広い範囲内で変化または調整することができる。より詳細には、本発明による組成物は、組成物を基準にして、０．００１〜１０重量％の範囲内、特に０．００５〜５重量％の範囲内、好ましくは０．０１〜２重量％の範囲内、好ましくは０．０１〜１重量％の範囲内、特に好ましくは０．０１〜０．５重量％の範囲内、さらにより好ましくは０．０２〜０．１重量％の範囲内の相対量で、成分（ｅ）若しくは防腐剤及び／若しくは殺菌剤（消毒剤）を含有することが想定され得る。それにもかかわらず、本発明の範囲から逸脱することなく、個々の場合に応じて、または用途に応じて、上記の値から逸脱する場合もあり得る。これは、当業者の裁量に委ねられる。
成分（ｅ）及び防腐剤及び／若しくは殺菌剤（消毒剤）は、多様な化合物の中から選択することができる。好ましい実施形態によれば、成分（ｅ）若しくは防腐剤及び／若しくは殺菌剤（消毒剤）は、（ｉ）塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、特にＣ８−Ｃ１８−塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、及び種々の塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物、好ましくは塩化ベンザルコニウム、（ｉｉ）ポリヘキサニド、（ｉｉｉ）ソルビン酸及びその塩（ソルベート）、特にソルビン酸カリウム、（ｉｖ）クロルヘキシジン、（ｖ）パラ−ヒドロキシ安息香酸エステル及び種々のパラ−ヒドロキシ安息香酸エステルの混合物、好ましくは４−ヒドロキシ安息香酸アルキル、及び上述した化合物の２つ以上の組合せの群から選択されること、好ましくは（ｉ）塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、特にＣ８−Ｃ１８−塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウム、及び種々の塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物、好ましくは塩化ベンザルコニウム、（ｉｉ）ポリヘキサニド、（ｉｉｉ）ソルビン酸及びその塩（ソルベート）、特にソルビン酸カリウム、（ｉｖ）クロルヘキシジン、（ｖ）パラ−ヒドロキシ安息香酸エステル及び種々のパラ−ヒドロキシ安息香酸エステルの混合物、好ましくは４−ヒドロキシ安息香酸アルキル、及び上述した化合物の２つ以上の組合せの群から選択されることが想定され得る。特に好ましくは、成分（ｅ）若しくは防腐剤及び／若しくは殺菌剤（消毒剤）は、塩化ベンザルコニウム、ポリヘキサニド及びソルベート（例えば、ソルビン酸カリウム）及びそれらの組合せからなる群から選択される。本発明によれば、塩化ベンザルコニウム（すなわちアルキル部分がＣ８−Ｃ１８鎖からなる塩化アルキルベンジルジメチルアンモニウムの混合物）が特に好ましい。
さらに、本発明の組成物は、成分（ｆ）として少なくとも１つの増粘剤を含有することも想定することができる。
本発明に関連した増粘剤は、本発明による組成物の粘度を増加させる（すなわち、組成物をより粘性にするかまたは流動性がより少なくする）ために役立つ処方賦形剤である。本発明の範囲内において、成分（ｆ）の使用による意図された達成は、鼻腔内適用の間に、本発明の組成物が鼻粘膜でより長く付着し、これによって作用持続時間が延長されることである。より詳細には、このようにして、いわゆる生体接着性が改善される。また、このようにして、活性成分の放出を特異的に制御することが可能である。増粘剤の存在により改善される粘膜付着効果により、作用部位でより長い滞留時間及び鼻粘膜の改善された保湿を達成することが可能である。
本発明によるシネオール含有組成物中の成分（ｆ）若しくは増粘剤の量は、広い範囲内で変化し得るか、または調整され得る。より詳細には、本発明の組成物は、組成物を基準にして、０．０００１〜１０重量％の範囲内、特に０．００１〜８重量％の範囲内、好ましくは０．００５〜５重量％の範囲内、好ましくは０．０１〜３重量％の範囲内、特に好ましくは０．０５〜２重量％の範囲内、さらにより好ましくは０．１〜１重量％の範囲内の相対量で、成分（ｆ）若しくは増粘剤を含有することが想定され得る。それにもかかわらず、本発明の範囲から逸脱することなく、個々の場合に応じて、または用途に応じて、上記の値から逸脱する場合もあり得る。これは、当業者の裁量に委ねられる。
成分（ｆ）若しくは増粘剤は、多様な化合物の中から選択することができる。好ましい実施形態によれば、成分（ｆ）若しくは増粘剤は、（ｉ）好ましくは酸性グリコサミノグリカン若しくはその生理学的に安全な塩または誘導体、特にヒアルロン酸またはその生理学的に安全な塩（ヒアルロン酸塩）、（ｉｉ）多糖類及び親水コロイド、特にカラギーナン、（ｉｉｉ）セルロース及びセルロース誘導体、特にセルロースエステル及びセルロースエーテル、（ｉｖ）アルギン酸及びその塩（アルギン酸塩）、（ｖ）ポリ（メタ）アクリル酸及びポリ（メタ）アクリレート、（ｖｉ）ポリアルキレングリコール、特にポリエチレングリコール、（ｖｉｉ）キサンタン、さらには前記化合物の２以上の組合せからなる群から選択されることが想定され得る。
特に好ましくは、成分（ｆ）若しくは増粘剤は、ヒアルロン酸またはその生理学的に安全な塩（ヒアルロン酸塩）、カラギーナン及びそれらの組合せからなる群から選択される。
セルロースまたはセルロース誘導体が、成分（ｆ）若しくは増粘剤として使用される場合、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（「ＨＰＭＣ」「ヒプロメロース」などと同義である）若しくはその誘導体（特にエーテル及び／若しくはエステル）が特に使用される。ヒドロキシプロピルメチルセルロース（ＨＰＭＣ）は、様々な部分的にアルキル置換されたセルロースの物質混合物である。それは、種々の重合度及び異なる置換度で市販されている。
さらに、本発明による組成物は、成分（ｇ）として、組成物を基準にして、０．０００１〜１０重量％の範囲内、特に０．００１〜５重量％の範囲内、好ましくは０．０１〜２重量％の範囲内の相対量で、少なくとも１つのエクトイン若しくはエクトイン誘導体、特にヒドロキシエクトインを含有することが想定され得る。
同様に、本発明の組成物は、成分（ｈ）として、少なくとも１つの好ましくはイミダゾリンベースのα交感神経作用薬若しくはその生理学的に安全な塩も含有することが想定され得る；これは、特に本発明の組成物の充血除去若しくは膨張低下効果が、特定の範囲まで付加的に要求される場合に、特に適用される（たとえα交感神経作用の存在が、本発明の組成物の治療上の成功のために絶対に必要ではないとしても）。この実施形態において、好ましくは、イミダゾリン系α交感神経作用薬は、特にその生理学的に安全な塩の形で、特に好ましくはその塩酸塩の形で、キシロメタゾリン若しくはオキシメタゾリンから選択することができ、特に好ましくはキシロメタゾリン塩酸塩である。この実施形態において、本発明による組成物は、組成物を基準にして、０．００１〜２重量％の範囲内、特に０．００５〜１．５重量％の範囲内、好ましくは０．０１〜１．２重量％の範囲内、好ましくは０．０２〜１．０重量％の範囲内、特に好ましくは０．０３〜０．５重量％の範囲内、非常に特に好ましくは０．０４〜０．２重量％の範囲内の相対量で、好ましくはイミダゾリン系α交感神経作用薬を含有することができるものである。
さらに、本発明による組成物は、組成物を基準にして、０．００１〜５重量％の範囲内、特に０．０１〜２重量％の範囲内、好ましくは０．１〜１重量％の範囲内の相対量で、塩化ナトリウムを含有することが想定され得る。これは、鼻粘膜の付加的な保湿が意図される場合に、特に適用することができるものである。
特定の実施形態によれば、本発明は、局所適用、特に鼻内適用、好ましくは鼻腔内適用のために、特に鼻炎の治療のために最適であるシネオール含有組成物、特に医薬組成物を提供するもので、特に上述されたような本発明による組成物であって、前記組成物が、組合せにおいて、且つそれぞれの場合において、効果的に特に薬学的に有効な量において：
（ａ）０．００１〜１０重量％の範囲内、特に０．００２〜５重量％の範囲内、好ましくは０．０１〜３重量％の範囲内、好ましくは０．０５〜３重量％の範囲内、特に好ましくは０．１〜２．５重量％の範囲内、非常に特に好ましくは０．２〜２重量％の範囲内、さらにより好ましくは０．３〜１重量％の範囲内、最も好ましくは０．４〜０．８重量％の範囲内の相対量におけるシネオール、好ましくは１，８−シネオール；
（ｂ）０．００１〜１０重量％の範囲内、特に０．１〜８重量％の範囲内、好ましくは０．５〜７重量％の範囲内、好ましくは１〜６．５重量％の範囲内、特に好ましくは２〜６重量％の範囲内、非常に特に好ましくは４〜６重量％の範囲内、さらにより好ましくは４．５〜５．５5重量％の範囲内の相対量におけるパントテノール、好ましくはデクスパンテノール（Ｄ−パントテノール）またはその生理学的に安全なエステル；
（ｃ）付加的に、０．０００１〜５重量％の範囲内、特０．００１〜２．５重量％の範囲内、好ましくは０．００５〜２重量％の範囲内、好ましくは０．０１〜１．５重量％の範囲内、特に好ましくは０．０１〜１重量％の範囲内、非常に特に好ましくは０．０１〜０．５重量％、さらにより好ましくは０．０２〜０．０８重量％の範囲内の相対量における少なくとも１つの乳化剤；
（ｄ）付加的に、０．００１〜４重量％の範囲内、特に０．０１〜３重量％の範囲内、好ましくは０．０５〜２重量％の範囲内、好ましくは０．１〜１．５重量％の範囲内、特に好ましくは０．２〜１重量％の範囲内の、化学量論的緩衝系の全成分の合計として計算される相対量における特に緩衝塩の形の少なくとも１つの化学的緩衝系；
（ｅ）付加的に、０．００１〜１０重量％の範囲内、特に０．００５〜５重量％の範囲内、好ましくは０．０１〜２重量％の範囲内、好ましくは０．０１〜１重量％の範囲内、特に好ましくは０．０１〜０．５重量％の範囲内、さらにより好ましくは０．０２〜０．１重量％の範囲内の相対量における少なくとも１つの防腐剤及び／若しくは殺菌剤（消毒剤）；
（ｆ）付加的に、０．０００１〜１０重量％の範囲内、特に０．００１〜８重量％の範囲内、好ましくは０．００５〜５重量％の範囲内、好ましくは０．０１〜３重量％の範囲内、特に好ましくは０．０１〜３重量％の範囲内 、より好ましくは０．０５〜２重量％の範囲内、さらにより好ましくは０．１〜１重量％の範囲内の相対量における少なくとも１つの増粘剤；
（ｇ）付加的に、０．０００１〜１０重量％の範囲内、特に０．００１〜５重量％、の範囲内、好ましくは０．０１〜２重量％の範囲内の相対量における少なくとも１つのエクトイン若しくはエクトイン誘導体、特にヒドロキシエクトイン；
（ｈ）付加的に０．００１〜２重量％の範囲内、特に０．００５〜１．５重量％の範囲内、好ましくは０．０１〜１．２重量％の範囲内、好ましくは０．０２〜１．０重量％の範囲内、特に好ましくは０．０３〜０．５重量％の範囲内、非常に特に好ましくは０．０４〜０．２重量％の範囲内の相対量における少なくとも１つの好ましくはイミダゾリンベースのα交感神経作用薬若しくはその生理学的に安全な塩；
（ｉ）０．００１〜５重量％の範囲内、特に０．０１〜２重量％の範囲内、好ましくは０．１〜１重量％の範囲内の相対量における塩化ナトリウム；
を含有するものであり、
上記の全ての相対指定量は組成物に基づくものである。
本発明によるシネオール含有組成物は、多様な外側形態において絶対的に存在することができ、且つ／又は、多様な製剤形態で展開することができる。
一般に、本発明による組成物は、水性組成物として存在することができる。 より具体的には、本発明による組成物は、水性であり、且つ／又は水性に処方された形において、特に水溶液若しくは水性可溶化の形において存在するものである。このようにして、良好な生理学的適合性及び良好な適用性が確保される。
好ましい実施形態によれば、本発明によるシネオール含有組成物は、水性系として、特に水性単相系として、好ましくは水溶液若しくは水性可溶化として存在することができる。一般に、本発明による組成物は、水性賦形剤若しくは増量剤を含有する。 好ましくは、本発明による組成物は、無色透明の水溶液として存在する。これは、第１に、良好な生理学的寛容性及び良好な適用性を、そして第２に、良好な安定性、特に長い期間にわたる貯蔵安定性を確実にする。
本発明の範囲内において、本発明による組成物の外観は、当業者にそれ自体公知の方法を用いて決定することができる。より詳細には、本発明の組成物の外観は、ヨーロッパ薬局方、第７版、２０１１年版、第２．２．１項及び第２．２．２項による方法によって決定することができるものである。
本発明によるシネオール含有組成物のオスモル濃度は、広い範囲で変化し得る。良好な生理学的適合性を確保すると同時に良好な適用性を確保するために、
本発明による組成物が、３００〜６００ｍｏｓｍ／ｋｇの範囲内、特に３１０〜５５０ｍｏｓｍ／ｋｇの範囲内、好ましくは３００〜５２５ｍｏｓｍ／ｋｇの範囲内、好ましくは３２５〜５１０ｍｏｓｍ／ｋｇの範囲内、特に好ましくは３５０〜５００ｍｏｓｍ／ｋｇの範囲内のオスモル濃度を有する場合に有用であることが判明している。それにもかかわらず、個々の場合に応じて若しくは用途に応じて、本発明の範囲から逸脱することなく、上記の値から逸脱することは場合によってあり得る。これは、この分野で活躍する当業者の自由裁量によるものである。
本発明の範囲内で、本発明による組成物のオスモル濃度は、当業者にそれ自体公知の方法を用いて決定することができる。より詳細には、本発明による組成物の浸透圧は、ヨーロッパ薬局方、第７版、２０１１年基本編、第２．２．３５項、第６．３．９項による方法によって決定することができる。
同様に、本発明によるシネオール含有組成物の密度は、広い範囲で変えることができる。より詳細には、本発明によるシネオール含有組成物は、２０℃の温度及び１０１３．２５ミリバール（大気圧）の圧力で、純水を基準にして、１．００１〜１．２の範囲内、特に１．００５〜１．１５の範囲内、好ましくは１．００５〜１．１０５の範囲内の相対密度を有することが想定され得る。それにもかかわらず、個々の場合に応じて若しくは用途に応じて、本発明の範囲から逸脱することなく、上記の値から逸脱する場合があり得る。
本発明の範囲内において、本発明による組成物の相対密度は、当業者にそれ自体公知の方法を用いて決定することができる。より詳細には、本発明の組成物の相対密度は、ヨーロッパ薬局方、第７版、２０１１年基本編、第２．２．５項による方法によって決定することができる。
用途に応じて、本発明によるシネオール含有組成物の粘度は、広い範囲内で調節若しくは選択することもできる。
本発明による組成物が、増粘剤の非存在下で（すなわち、本発明の組成物が、増粘剤なしで配合されているかまたは増粘剤を含有していない場合に）存在するという特別な実施例によれば、本発明による組成物は、２０℃の温度で、１．００１〜２ｍＰａｓの範囲内、特に１．０１〜１．９ｍＰａｓの範囲内、好ましくは１．０５〜１．８ｍＰａｓの範囲内、特に好ましくは１．１〜１．５ｍＰａｓの範囲内の動粘度を有することができる （特に、ヨーロッパ薬局方、第７版、２０１１年基本版、第２．２．９項、毛細管粘度計［好ましくはウベローデ粘度計］による方法によって動粘度を決定することができる）。このような実施形態は、スプレー塗布による組成物の良好な適用性が卓越しているときに、特に好ましいものである。
本発明による組成物が、増粘剤の存在下で（すなわち、本発明による組成物が、増粘剤と配合されるかまたは増粘剤を含有する場合に）存在する別の特定の実施形態によれば、本発明による組成物は、２０℃の温度で、少なくとも１．５ｍＰａｓ、特に１．５〜１０５ｍＰａｓの範囲内、好ましくは１．６〜１０４ｍＰａｓの範囲内、特に好ましくは１．７〜１０３ｍＰａｓの範囲内、特により好ましくは２〜１００ｍＰａｓの範囲内のの動的粘度を有することができる（特に、ヨーロッパ薬局方、第７版、２０１１年基本版、第２．２．９項、毛細管粘度計［好ましくはウベローデ粘度計］による方法によって、動粘度を決定することができる）。このような実施形態は、組成物の作用の持続時間及び／若しくは生物学的接着の改善が卓越しているときに、特に好ましいものである。
同様に、本発明によるシネオール含有組成物の屈折率は、広い範囲で変えることができる。より詳細には、本発明によるシネオール含有組成物は、２０℃の温度及び１０１３．２５ｍｂａｒ（大気圧）の圧力で、１．１０〜１．５０の範囲内、特に １．２０〜１．４０の範囲内、好ましくは１．２５〜１．３９の範囲内の屈折率を有する。それにもかかわらず、本発明の範囲から逸脱することなく、個々の場合に応じて、または用途に応じて、上記の値から逸脱する場合があり得る。
本発明の範囲内において、本発明による組成物の屈折率は、当業者にそれ自体公知の方法を用いて決定することができる。より詳細には、本発明の組成物の屈折率は、ヨーロッパ薬局方、第７版、２０１１年基本版、第２．２．６項による方法によって決定することができる。
既に上述したように、本発明によるシネオール含有組成物は、良好な安定性、特に貯蔵安定性及び長期安定性を有する。特定の実施形態によれば、組成物は、２０℃〜５０℃、１．０１３．２５ｍｂａｒの圧力（大気圧）、５０％〜９０％の範囲内の相対湿度で、少なくとも６ヶ月間、特に少なくとも１２ヶ月間、好ましくは少なくとも２４ヶ月間、好ましくは少なくとも３６ヶ月間の安定性を有し、特に貯蔵安定性を有するように設定されるものである。
さらに、本発明によるシネオール含有組成物は、少なくとも１つのさらなる成分、特に賦形剤及び／若しくは添加剤を含有することが、本発明にしたがって想定され得る。さらなる成分、特に賦形剤及び／若しくは添加剤は、加工助剤、安定剤、乳化剤、酸化防止剤、保湿剤、増粘剤、防腐剤、染料、香料、香料、香料、希釈剤、結合剤、湿潤剤、 ビタミン、微量元素、ミネラル、微量栄養素及び／若しくは精油並びにこれらの組合せ（すなわち、上記の成分の２つ以上の組合せ）からなる群から特に選択されるものである。
最初に説明したように、本発明によるシネオール含有組成物は、広い適用プロファイルを有する。より詳細には、本発明は、鼻炎、特に急性鼻炎の予防的及び／若しくは治癒的局所治療に使用するための上記のシネオール含有組成物を提供する。
さらに、本発明の第２の態様によれば、本発明は、上記の本発明のシネオール含有組成物を含有するアプリケータであって、本発明によるアプリケータは、局所適用、特に経鼻適用、好ましくは鼻腔内適用に最適で有り、好ましくは滴下装置若しくはスプレー装置を有する容器の形で存在する。
本発明によれば、本発明によるアプリケータが、２５μＬ〜３００μＬの範囲内、特に５０μＬ〜２００μＬの範囲内、好ましくは７５μＬ〜１２５μＬの範囲内の噴霧動作毎の量において、本発明による組成物の好ましくは均一な塗布のためのスプレー装置を有することが好ましい。
これに関連して、本発明によるアプリケータは、５ｍＬ〜１００ｍＬの範囲内、特に１０ｍＬ〜５０ｍＬの範囲内の容積を有する容器若しくはタンクを有することが特に想定される。前記容器若しくは前記タンクは、本発明による組成物を収容する働きをする。
本発明によるアプリケータに関する更なる詳細については、本発明によるアプリケータに相応して適用される本発明の組成物に関連して前述の説明を参照することができる。
さらに、本発明の第３の態様によれば、本発明は、任意のタイプの鼻炎、特に鼻炎の予防及び／若しくは治癒的局所治療のための、且つ／又は、上記の本発明によるシネオール含有組成物の使用、且つ／又は、任意のタイプの鼻炎、特に急性鼻炎の予防的及び／若しくは治癒的な局所治療のための医薬の調合のための上記の本発明による組成物の使用を提供するものである。
本発明の範囲内で使用される医薬品（同義語として調剤ともいう）という用語は、非常に広範な方法で理解されるべきであり、そのような医薬品若しくは調剤（すなわち、医薬品を扱う規制に関して）だけでなく、特にいわゆる医療装置、さらにはホメオパシーや栄養補助食品、さらには化粧品や器具などを包含する。換言すれば、本発明によるシネオール含有組成物は、医薬品（調剤）、医療機器、ホメオパシー、栄養補助食品、化粧品または器具の形で存在することができる。
より具体的には、本発明による組成物は、いろいろなタイプの鼻炎、特に急性鼻炎、アレルギー性鼻炎、萎縮性鼻炎、過形成性若しくは肥厚性鼻炎、破壊性鼻炎、神経性若しくは血管運動性鼻炎、環境性鼻炎若しくは偽膜性鼻炎、好ましくは急性鼻炎の治療のために使用することができる。
上記のように、本発明による使用の範囲内で、上記のような本発明の組成物は、局所的に、特に経鼻的に、好ましくは鼻腔内に適用することができる。この場合、上述したように、本発明によるアプリケータを特に使用することができる。
本発明による使用に関するさらなる詳細については、本発明の他の態様に関連する先の説明を参照することができ、その説明は本発明による使用に応じて適用される。
本発明のさらなる設計、修正、変形、及び利点は、本発明の範囲から逸脱することなく、その説明を読むことにより、当業者にとって容易に識別可能かつ実現可能である。
以下の実施形態は、本発明を例示するものであり、本発明を限定するものではない。
１．調製例
一般的な準備手順
それぞれの場合において、本発明による組成物の透明な水溶液１０００ｇを調製するための手順は、当業者にそれ自体公知の方法で行われる：最初に、定義された量の精製水が、攪拌機を備えた適当なガラス容器内に、室温及び大気圧で投入され、続いて、選択された緩衝液系の溶液を用いて、５．３〜５．９の間の範囲内の所定のｐＨに（例えば、約ｐＨ５．５に）調整され、次に達成されたｐＨがチェックされる。その後、さらなる活性成分及び処方箋例において特定されるさらなる成分（１，８−シネオール、デクスパンテノール及び場合によっては例えば乳化剤、保存剤／殺菌剤（消毒剤）、増粘剤など）が、 そこに付加されて、その全体が、徹底的な撹拌によって溶解し、透明な溶液が得られる。続いて、全体をさらに１０００ｇの最終重量になるまで水で補充し、攪拌して均質な溶液を得る。必要に応じて、溶液を中性セルロースフィルターでろ過する。最後に、ｐＨを再度チェックする。溶液についての他の関連仕様は、値の設定若しくは予め選択された範囲（例えば浸透圧；相対密度；微生物学的純度及び無菌性；汚染物質、特に成分及び活性成分の分解生成物の排除；粘度；外観；屈折率）をチェックする。得られた溶液の一部は、最後に、滴下ピペットまたは噴霧分配ポンプのいずれかを装備する１０ｍＬ若しくは２０ｍＬの褐色ガラスの頸細瓶に充填する；意図された使用のために、１〜３滴若しくは１〜２回の噴霧動作が、１日複数回それぞれの鼻孔に付加され充填される。得られた溶液の残りの部分は、安定性試験のために使用される。
下記で特定される処方箋は、これらの一般的な調製指示書に従って調製される。すべての処方箋は３６ヶ月間安定して保存される。
Figure 0006469843
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２．安定性試験及びさらなる試験
ａ）ｐＨに依存する安定性挙動
上記の一般的な調製指示書に従って、本発明による水性組成物は、（いずれの場合も組成物を基準にして）それぞれ０．６００重量％の１，８−シネオール及び５．０００重量％のデクスパンテノールで調製される。
異なる量の緩衝液、及び必要に応じて異なる緩衝液系を用いて、組成物のｐＨをそれぞれの場合で変化させ、安定性挙動を（それぞれの場合２５℃、１０１３．２５ｍｂａｒの圧力（大気圧）及び７５％の相対湿度で）試験する。
以下のデータは、指定された異なるｐH値での最大貯蔵寿命を示す（安定性の要件：シネオールに基づいた１％以下のシネオールの分解；デクスパンテノールに基づいた１％以下のデクスパンテノールの分解）：
Figure 0006469843
試験によって示されるように、最良の貯蔵寿命は、５．０〜６．５の範囲内、特に５．３〜５．９の範囲内のｐＨで達成される。これらの組成物の場合、上記に特定されたようなリン酸塩ベースのｐＨ緩衝系（すなわち、リン酸二水素／リン酸一水素緩衝系若しくはＨ２ＰＯ４ −／ＨＰＯ４ −緩衝液）が使用される。
ｂ）さらなる成分に依存する安定性挙動
上記の一般的な調製指示書に従って、本発明による水性組成物（「組成物Ａ１〜Ａ６」）は、０．８００重量％の１，８−シネオール及び４．７５０重量％のデクスパンテノールで（組成物のそれぞれに場合を基準にして）それぞれの場合において調製される。それぞれの場合において、５．３〜５．９の範囲内のｐＨは、上述されたようなリン酸塩ベースのｐＨ緩衝系（各場合を基準にして、０．８５３重量％のリン酸二水素カリウム及び０．０２７重量％のリン酸一水素ナトリウム十二水和物）を使用して設定される。
本発明による第１の組成物（「組成物Ａ１」）は、前記の成分に加えてさらなる成分を含まない。さらなる成分（すなわち、乳化剤［ポリエトキシル化水素化リシナス油］及び／若しくは増粘剤［防腐剤／殺菌剤［塩化ベンザルコニウム］及び／若しくは増粘剤［ヒアルロン酸ナトリウム］は、本発明の別の組成物（「組成物Ａ２〜Ａ６」）に、特に下記するような（組成物Ａ２：１．２５０重量％の乳化剤；組成物Ａ３：０．０５０重量％の防腐剤／殺菌剤；組成物Ａ４：１．２５０重量％の乳化剤及び０．０５０重量％の防腐剤／殺菌剤；組成物Ａ５：１．５００重量％の増粘剤；組成物Ａ６：１．２５０重量％の乳化剤、０．０５０重量％の防腐剤／殺菌剤、及び１．５００重量％の増粘剤）に付加的に添加されるものである。
これらの組成物の安定性挙動は、規定の条件下（それぞれ場合で、２５℃、１０１３．２５ｍｂａｒの圧力［大気圧］、相対湿度７５％で保存）で試験される。以下のデータは、最大貯蔵寿命（安定性の要件：シネオールに基づく１％以下のシネオールの分解；デクスパンテノールに基づく１％以下のデクスパンテノールの分解）を指す。
Figure 0006469843
試験によって示されるように、実際の活性成分（シネオール及びデクスパンテノール）に加えて、乳化剤、防腐剤／殺菌剤及び／若しくは増粘剤に基づくさらなる成分が本発明の組成物に添加されると、特に良好な貯蔵寿命が得られる。
ｃ）抗菌及び抗ウィルス活性挙動に関する試験
上記の例示的な実施形態２ｂ）に記載されている本発明による組成物Ａ１〜Ａ６は、それらの抗菌活性及び抗ウィルス活性の挙動について試験される。しかしながら、本発明によらないさらなる組成物Ａ７が試験される。この組成物Ａ７は、本発明による組成物Ａ１に対応するものであるが、シネオールが対応する割合の水で置換されているものである。
組成物の抗菌活性は、プレート拡散試験及び（黄色ブドウ球菌、インフルエンザ菌、カタラリス菌、肺炎連鎖球菌、バチルス種、シトロバクター種、大腸菌、クレブシエラ種、サルモネラ種及びコレラ菌を含有する）１８種の細菌株の希釈試験シリーズにおいて試験される（ＭＩＣ濃度（ミネラル抑制濃度）の測定）。本発明による組成物Ａ１〜Ａ６は、良好な抗菌活性を示すと共に、組成物Ａ６は最良の抗菌活性を示し、続いて（抗菌効力の順に）組成物Ａ４、Ａ３、Ａ２、Ａ５及びＡ１である；非特許組成物Ａ７は本質的に抗菌活性を示さない。
組成物の抗ウィルス活性は、Ｖｅｒｏ−Ｅ６（アフリカミドリザル腎臓細胞）におけるいわゆるＭＴＴアッセイ（ＩＣ５０濃度の測定）においてＩＢＶ（感染性気管支炎ウィルス、ＩＢＶグレイ株）に対して試験される。本発明による組成物Ａ１〜Ａ６は、良好な抗ウィルス活性（抗ＩＢＶ特性）を示すと共に、組成物Ａ６が最良の抗ウィルス活性を示し、（抗ウィルス有効性の順に）組成物Ａ４、Ａ３、Ａ２、Ａ５及びＡ１である；非特許組成物Ａ７は本質的に抗ウィルス活性を示さない。
３．適用観察及び臨床試験
パートＡ
上記の例示的な実施形態２ｂ）に記載されている本発明の組成物Ａ１〜Ａ６及び上記の実施形態２ｃ）に記載されている非特許組成物Ａ７は、臨床応用（無作為化プラセボ対照二重盲検試験）において試験される。
１８歳から７７歳（男性３１名、女性５８名）及び急性ウィルス性鼻炎（「風邪」）を患っている９６名の患者からなる被験者群からの１２名の被験者が、組成物Ａ１〜Ａ７を、病気の期間の５日間、１日に数回スプレーとして局所適用する。被験者の群から選択された別の１２人の被験者は、有効成分（プラセボ対照）を含まない非特許組成物Ａ８を用いて治療する。
鼻呼吸の障害、鼻漏（鼻水）、鼻粘膜の赤み、鼻粘膜の乾燥、痂皮形成、治癒の進行及び耐容性の評価は、目標変数（目標パラメータ）として記載されている。
試験した全ての組成物は、優れた耐性を示す。治癒の進行の速さに関しては、組成物Ａ６が最良の結果をもたらし、続いて（有効性または治癒の進行の速い順に）組成物Ａ４、Ａ３，Ａ２，Ａ５及びＡ１である；非特許組成物Ａ７及びＡ８は、本質的に治癒の進行を促進することはない。
他の目標変数（目標パラメータ）、すなわち鼻呼吸の障害の評価、鼻水（鼻水）の評価、及び鼻粘膜の赤みの評価については、いろいろな組成物について下記する表においていわゆるスコア（スコア値）の形で報告される（０＝症状なし、１＝軽い症状、２＝中程度症状、３＝重い症状及び４＝非常に重い症状）；したがって、比較的高いスコア値は、疾患の比較的高い活性または比較的低い効力を示す。
Figure 0006469843
全体として、本発明による試験された組成物Ａ１〜Ａ６の全ては、急性鼻炎の治療において優れた有効性を示す。有効性に関しては、本発明の組成物Ａ６が最良の結果をもたらし、続いて（有効性の順に）本発明の組成物Ａ４、Ａ３、Ａ２、Ａ５及びＡ１である。対照的に、非特許組成物Ａ７及びＡ８は、本質的に有効性を有さない。
また、さらなる臨床研究及びさらなる無作為化プラセボ対照二重盲検試験は、本発明の組成物の活性成分（すなわち、シネオール及びデクスパンテノール）の作用の相乗作用を裏付けるものであり、これにより、鼻炎の治療に、より臨床的に明白な若しくは有意な改善を生じ、特に個々の活性成分の範囲をはるかに超えて進歩しているものである。
パートＢ
さらに、各々が充血除去剤を含有する２つのさらなる組成物を調製され、試験される：
上記の一般的な調製指示書に従って、２つの水性組成物（「組成物Ａ９及びＡ１０」）が調製される：本発明の組成物Ａ９は、（それぞれの場合に組成物を基準にして）０．６５０重量％の１，８−シネオールと、５．２５０重量％のデキスパンテノールを含有し、さらに、充血除去剤として０．０５０重量％の塩酸キシロメタゾリン、１．５００重量％の乳化剤、０．０６５重量％の防腐剤／殺菌剤を含有し、上記に特定されたような（それぞれの場合に組成物を基準にして、０．８５３重量％のリン酸二水素カリウム及び０．０２７重量％のリン酸一水素ナトリウム十二水和物）としてのリン酸塩ベースのｐＨ緩衝系を使用して、約５．５ｐＨが設定される。非特許組成物Ａ１０は組成物Ａ９に対応するが、第１にシネオール部分が完全に水で置換されている（すなわち、非特許組成物Ａ１０は１，８−シネオールを含有しない）こと、第２に、塩酸キシロメタゾリン部分が２倍であること （すなわち、塩酸キシロメタゾリン部分は、組成物を基準にして０．１００重量％である）ことという相違点を有する。
組成物Ａ９及びＡ１０は、臨床応用（無作為化プラセボ対照二重盲検試験）で試験される：１９歳から７９歳の間の年齢の２２人の患者（男性１０名、女性１２名）からなる被験者の群から同時に選択され、急性ウィルス性鼻炎を患う１１人の被験者が、病気の期間の５日間、それぞれの組成物Ａ９及びＡ１０で、１日数回のスプレーとして居所適用されて、治療された。鼻呼吸の障害、鼻漏（鼻水）、鼻粘膜の赤み、鼻粘膜の乾燥、痂皮形成、治癒の進行及び耐容性の評価は、目標変数（目標パラメータ〜として記載されている。
充血除去効果を示す鼻呼吸障害の目標変数（標的パラメータ）に関しては、本発明による組成物Ａ９（基準値：３．１±０．６）について、それぞれ３日後及び５日後に、（１．０±０．３）及び（０．５±０．２）のスコア値が達成されるに対して、非特許組成物Ａ１０について、充血除去剤の量（基準値：３．０±０．４）を２倍にしたにもかかわらず、それぞれ３日後及び５日後に、スコア値は、（１．２±０．４）及び（０．７±０．３）である。
これは、驚くべきことに、シネオールの存在が充血除去剤との相乗的相互作用をもたらし、充血除去剤の効果を有意に増加させることを示す。このようにして、充血除去剤の量を減少させることができ、同時に効果を増強することができ、これにより副作用のプロファイルが大幅に改善されるものである。

Claims (9)

  1. 鼻炎の局所治療のための１，８−シネオール含有医薬組成物であって、
    該組成物が、組合せにおいて及び有効量において、以下の化合物を含有すること：
    （ａ）１，８−シネオールであって、該１，８−シネオールが、１，８−シネオールを基準として少なくとも９５％の純度を有する純物質として存在し、他のテルペンを含まないものであること、且つ、前記組成物を基準にして０．００１〜１０重量％の範囲内の相対量で前記組成物に含有されるもの；及び、
    （ｂ）デクスパンテノールであって、該組成物を基準として０．０１〜１０重量％の範囲内の相対量で前記組成物に含有されるもの：且つ、
    前記組成物が、成分（ｃ）として少なくとも１つの乳化剤も含有すること；
    前記組成物が、該組成物を基準として、０．０００１〜１０重量％の範囲内の相対量で、成分（ｃ）を含有すること、及び、
    前記成分（ｃ）が、（ｉ）脂肪酸、脂肪酸塩、脂肪酸アミド及び脂肪酸エステル、（ｉｉ）（ポリ）エトキシル化及び／若しくは水素化されたヒマシ油、（ｉｉｉ）有機カルボン酸並びにその塩及びエステル、（ｖ）有機アンモニウム化合物、（ｖｉ）生理学的に安全なイオン性若しくは非イオン性界面活性剤、（ｖｉｉ）リン脂質、（ｖｉｉｉ）エチレンオキシド−プロピレンオキシドブロックコポリマー、（ｉｘ）多価アルコール、（ｘ）グリコール、並びに上記の化合物の２つ以上の組合せからなる群から選択されること；且つ、
    前記組成物が、５．０〜６．５の範囲内のｐＨを有することを特徴とする組成物。
  2. 前記１，８−シネオールは、該１，８−シネオールを基準として、少なくとも９９重量％の純度を有することを特徴とする請求項１記載の組成物。
  3. 前記組成物が、該組成物を基準にして、０．００２〜５重量％の範囲内の相対量で成分（ａ）を含有すること；且つ、
    前記組成物が、該組成物を基準にして、０．１〜８重量％の範囲内の相対量で成分（ｂ）を含有することを特徴とする請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 前記組成物が、さらに成分（ｄ）として少なくとも１つの化学緩衝系を含有することを特徴とする請求項１〜３のいずれか１つに記載の組成物。
  5. 前記組成物が、該組成物を基準とし、化学緩衝系の全成分の合計として計算される０．００１〜４重量％の範囲内の相対量で成分（ｄ）を含有すること、且つ、
    成分（ｄ）が、リン酸二水素塩／リン酸一水素緩衝系を含有することを特徴とする請求項４に記載の組成物。
  6. 前記組成物が、さらに成分（ｅ）として少なくとも１つの防腐剤若しくは殺菌剤を含有することを特徴とする請求項１〜５のいずれか１つに記載の組成物。
  7. 前記組成物が、さらに成分（ｆ）として少なくとも１つの増粘剤を含有することを特徴とする請求項１〜６のいずれか１つに記載の組成物。
  8. 前記組成物が、組合せにおいて且つ効果的な量において下記する化合物を具備すること：
    （ａ）０．００１〜１０重量％の範囲内の相対量の１，８−シネオールであって、１，８−シネオールが純物質として存在し、前記シネオールが他のテルペンを含まないもの；
    （ｂ）０．０１〜１０重量％の範囲内の相対量のデクスパンテノール；
    （ｃ）０．０００１〜５重量％の範囲内の相対量の少なくとも１つの乳化剤；
    （ｄ）化学緩衝系の全構成成分の合計として計算して、０．００１〜４重量％の範囲内の相対量の少なくとも１つの化学的緩衝系；
    全ての上述した相対的に特定された量が、前記組成物を基準とするものであることを特徴とする請求項１〜７のいずれか１つに記載の組成物。
  9. 局所鼻腔内適用のためのアプリケータにおいて、
    前記アプリケータが、滴下または噴霧装置を含む容器の形であり、請求項１〜８のいずれか１つに記載の１，８−シネオール含有医薬組成物を具備することを特徴とするアプリケータ。
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