JP5026789B2 - 抗菌組成物および方法 - Google Patents

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Description

抗菌剤（例えば、抗生物質、消毒剤）の使用は、現在の医薬療法において重要な役割を果たしている。これは特に、バクテリア、真菌類もしくはウイルス感染または病変を患っている皮膚または粘膜（例えば、鼻腔および特に前鼻孔における粘膜）の最も有効な治療コースが局所的な抗菌剤の使用を含むことの多い、皮膚科学ならびに皮膚および創傷消毒の分野において事実である。医学は何十年もの間、全身性感染ならびに局所的感染と戦う抗生物質を主に頼っている。例えば、バシトラシン、ネオマイシンスルフェート、ポリミキシンＢスルフェート、ゲンタミシン、フラマイセチン−グラミシジン、リソスタフィン、メチシリン、リファンピン、トブラマイシン、ナイスタチン、ムピロシンおよびそれらの組み合わせ、ならびに他の多くのものが、様々な効果を伴って使用されている。
抗生物質は、一般的に、非常に低いレベルで有効であり、そして副作用があるとしても非常に少ないため、安全である場合が多い。しばしば抗生物質は、哺乳類の細胞に対して毒性がないか、または非常に毒性が少ない。従って、それらは創傷治癒を遅延させることなく、さらには増強さえし得る。抗生物質は、一般的に、抗菌活性の範囲が狭いものである。さらにそれらは、細胞膜の非常に特異的な部位において、または非常に特異的な代謝経路において作用する場合が多い。このため、自然選択、プラスミドコード耐性の伝達、突然変異のいずれかを通して、または他の手段によって、バクテリアが抗生物質耐性（すなわち、抗生物質のより高い濃度に対して一般的に獲得された耐性能力）を相対的に容易に発達する傾向がある。
例えば、鼻の集落除去（ｄｅｃｏｌｏｎｉｚｉｎｇ）剤として使用される場合、ムピロシン耐性についての多くの報告がある。２５％程度の高さ、そしてさらには５０％程度の高さの耐性率が報告されている（例えば、Ｅ．ペレス−ロス（Ｅ．Ｐｅｒｅｚ−Ｒｏｔｈ）ら、Ｄｉａｇ．Ｍｉｃｒｏ．Ｉｎｆｅｃｔ．Ｄｉｓ．，４３：１２３−１２８（２００２）およびＨ．ワタナベら、Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｍｉｃｒｏ．，３９（１０）：３７７５−３７７７（２００１）を参照のこと）。ムピロシンを使用する前鼻孔の前外科的な集落除去によって外科部位の感染リスクが２〜１０倍程度まで低下されることが示されているが（Ｔ．ペール（Ｔ．Ｐｅｒｌ）ら、Ａｎｎ．Ｐｈａｒｍａｃｏｔｈｅｒ．，３２：Ｓ７−Ｓ１６（１９９８））、この抗生物質に対する高い耐性率のため、日常での使用に関しては不適切である。用量耐性が、疾患の治療のための薬物処置の能力を排除するだけではなく、患者にさらなるリスクをも与え得る。特に、抗生物質が全身的に日常使用される場合に顕著である。
一方、消毒剤は、より広範囲の抗菌活性を有する傾向があり、細胞膜の破壊、細胞成分の酸化、タンパク質の変性等のような非特異的な手段によって作用する場合が多い。このような非特異的な活性のため、消毒剤に対する耐性の発達は困難となる。例えば、ヨウ素、低級アルコール（エタノール、プロパノールなど）、クロルヘキシジン、第四級アミン界面活性剤、塩素化フェノール等のような消毒剤に対する真性耐性についての報告は非常に少ない。しかしながら、これらの化合物は、特に繰り返して適用される場合、刺激または組織損傷をしばしば生じる濃度で使用される必要がある。さらに、抗生物質とは異なって、多くの消毒剤は、高濃度の有機化合物の存在下では活性を示さない。例えば、ヨウ素または第四級アンモニウム化合物を含有する配合物は、鼻または膣分泌物中のもの、そしておそらく、さらには皮膚上のもののような有機物の存在によって不活性化されることが報告されている。
多くの消毒剤化合物が刺激物として考察されている。例えば、ヨウ素および／またはクロルヘキシジンを含有する組成物は、皮膚刺激を引き起こすものとして報告されている。特に他の点では健康な個体、ならびに慢性副鼻腔炎のような感染症を有する個体において高レベルの微生物集落形成を有し得る、前鼻孔、鼻腔および食道腔のような粘膜組織は、刺激に対して特に敏感であり得る。加えて、膿痂疹および帯状疱疹からの病変のような皮膚状態を治療するために、刺激または感染された真皮組織への適用に関して、これらの化合物の多くは刺激性のため不適切である。
また、ある種の適用に関して、特に鼻および口において、色が薄いか、または無色であって、臭気が少ないか、または無臭であって、そして容認できる味覚の組成物が特に望ましい。オレンジ色から茶色を有し、明確な臭気を有するヨウ素およびヨードフォアのような多くの消毒剤に関して、これは当てはまらない。
いくつかの従来の抗菌組成物は、真菌類、バクテリア、カビ等の抑制のために様々なカルボン酸または脂肪酸を使用している。これらの組成物は、それらの有効性、安定性および持続性レベルについて広範囲に変化する。加えて、それらは、広範囲の副作用も有する。例えば、これらの材料の多く、特にＣ８〜Ｃ１２脂肪酸は、刺激物として考察されている。特に他の点では健康な個体、ならびに慢性副鼻腔炎のような感染症を有する個体において高レベルの微生物集落形成を一般的に有し得る、前鼻孔および鼻腔のような敏感な粘膜組織に関して、これは特に事実である。加えて、膿痂疹および帯状疱疹からの病変のような刺激または感染された真皮組織、または鼻腔および特に前鼻孔のような敏感な組織への適用に関して、これらの薬剤の多くは刺激性のため不適切である。
また多くの従来の抗菌組成物は、本質的に粘度が低すぎて、そして／または親水性が高すぎて、前鼻孔または開放、浸出もしくは感染病変等のような湿潤組織上に十分な抗菌活性を提供するために十分な付着性および持続性を維持できない。
従って、追加的な抗菌組成物が依然として必要とされている。
本発明は、抗菌組成物、ならびに組成物の使用法および製造法を提供する。かかる組成物は、典型的に、特に粘膜組織（すなわち、粘膜）への局所的適用時に有用であるが、広範囲の表面を治療できる。それらは、微生物、特にバクテリア、真菌類およびウイルスの有効な減少、予防または排除を提供し得る。好ましくは、微生物は相対的に広範囲のものであり、本発明の組成物は広範囲の活性を有する。
本発明の組成物は、有効な局所的抗菌活性を提供し、従って、様々な哺乳類組織、特に皮膚、創傷および／または粘膜上で微生物（ウイルス、バクテリア、真菌類、マイコプラズマおよび原生動物を含む）によって引き起こされたか、または悪化させられた状態の局所的治療および／または予防において有用である。
驚くべきことに、本発明のある種の実施形態は、微生物耐性を発生する可能性が非常に低い。従って、局所的感染を治療するため、または望ましくないバクテリア（例えば、黄色ブドウ球菌の鼻集落形成）を除去するため、１日以上かけて複数回、かかる組成物を適用することができる。さらに、抗菌耐性を発生する恐れなく、同一患者の複数の治療領域に対して本発明の組成物を使用することができる。例えば、血液透析前に前鼻孔の集落除去が必要な慢性病患者にとって、または糖尿病による足部潰瘍のような慢性創傷の消毒治療のため、これは特に重要となり得る。
また本発明の好ましい組成物は、皮膚、皮膚病変および粘膜（前鼻孔、鼻腔および食道腔を含む）に対して、一般的に低刺激レベルを有する。また、本発明のある種の好ましい組成物は、十分な有効性を確実にするように相対的に長い時間で実質的である。
本発明の組成物は、抗菌脂質成分を含む。ある種の実施形態において、抗菌脂質（すなわち、抗菌脂質成分）は、好ましくは、脱イオン水１００グラム（ｇ）あたり少なくとも１００マイクログラム（μｇ）、そして最大で１ｇ／脱イオン水１００ｇの水溶解度を有する。ある種の実施形態において、抗菌脂質成分は、多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの脂肪族エーテル、それらのアルコキシル化誘導体（エステルもしくはエーテルのいずれかのもの）、またはそれらの組み合わせを含む。
ある種の組成物は、エンハンサー成分（すなわち、エンハンサー）をさらに含む。同様に含まれ得る他の成分は、界面活性剤、親水性成分および疎水性成分である。疎水性成分を有する組成物は、典型的に、哺乳類組織（特に、皮膚、粘膜組織、創傷）およびかかる表面と接触する医療デバイスにおいて使用されるが、親水性成分を有する組成物は、典型的に、これらの表面ならびに他の硬質表面（例えば、床タイル）において使用される。
重要なことに、本発明の組成物は、哺乳類組織上または中で微生物を破壊可能である。従って、利用される成分の濃度は、一般的に、ある種の局所的に適用された組成物を単に保存するために、すなわち、消毒以外の目的のための局所的な組成物における微生物の成長を防止するために使用されていたものよりも高い。適用次第で、これらの化合物の多くはこれらの濃度で、単一水性または親水性媒体配合物中で送達される場合に刺激性となり得る。本発明の組成物の多くは、実質的な量の親油性または疎水性相を組み入れる。親油性の相は、１以上の水不溶性成分を含んでなる。親油性の相中で送達される場合、刺激は著しく低下され得る。親油性相の組み入れによって、存在する組成物の刺激の可能性は著しく低下され得る。好ましい親油性相成分は、０．５重量％未満、しばしば０．１重量％未満の水溶解度を有する。加えて抗菌脂質は、好ましくは、親油性相の溶解限度に達するか、または好ましくは、それを超える濃度で存在する。
重要なことに、本発明の組成物は、鼻の集落除去のような適用のために鼻で使用される場合、肺中への吸入を防止するために十分な粘度を有する。本発明のある種の組成物の相対的に高い粘度は、他の組成物に関連し得る移動も低下し得、従って、刺激および混乱を低下し得る。疎水性相の存在にもかかわらず、本発明の組成物は、非常に有効かつ迅速な抗菌活性を示す。
加えて、それ自体は抗菌活性をほとんど持たないか、または持たないポリオール（例えば、グリセリンおよびポリエチレングリコール）のような親水性成分を含む抗菌組成物は、組成物の抗菌活性を著しく増強し得る。
一実施形態において、本発明は、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族エーテル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪族エーテル、それらのアルコキシル化誘導体またはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分であって、アルコキシル化誘導体が多価アルコール１モルあたり５モル未満のアルコキシドを有するが；ただしスクロース以外の多価アルコールに関しては、エステルがモノエステルを含み、かつエーテルがモノエーテルを含み、そしてスクロースに関しては、エステルがモノエステル、ジエステルまたはそれらの組み合わせを含み、かつエーテルがモノエーテル、ジエーテルまたはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分の有効量と；アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコールまたはそれらの組み合わせを含むエンハンサー成分の有効量と；抗菌脂質成分とは異なる界面活性剤と；親水性成分と；組成物の最大部分を形成する疎水性成分と；を含む抗菌組成物を提供する。好ましくは、水が１０重量％未満で存在する。
一実施形態において、本発明は、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族エーテル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪族エーテル、それらのアルコキシル化誘導体またはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分であって、アルコキシル化誘導体が多価アルコール１モルあたり５モル未満のアルコキシドを有するが；ただしスクロース以外の多価アルコールに関して、エステルがモノエステルを含み、かつエーテルがモノエーテルを含み、そしてスクロースに関して、エステルがモノエステル、ジエステルまたはそれらの組み合わせを含み、かつエーテルがモノエーテル、ジエーテルまたはそれらの組み合わせを含むもの、０．０１重量％〜２０重量％と；アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコールまたはそれらの組み合わせを含むエンハンサー成分、０．０１重量％〜２０重量％と；抗菌脂質成分とは異なる界面活性剤、０．１重量％〜１０重量％と；親水性成分、１重量％〜４０重量％と；疎水性成分、５０重量％〜９５重量％と；水、１０重量％未満と；を含む抗菌組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族エーテル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪族エーテル、それらのアルコキシル化誘導体またはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分であって、アルコキシル化誘導体が多価アルコール１モルあたり５モル未満のアルコキシドを有するが；ただしスクロース以外の多価アルコールに関しては、エステルがモノエステルを含み、かつエーテルがモノエーテルを含み、そしてスクロースに関しては、エステルがモノエステル、ジエステルまたはそれらの組み合わせを含み、かつエーテルがモノエーテル、ジエーテルまたはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分の有効量と；アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコールまたはそれらの組み合わせを含むエンハンサー成分の有効量と；抗菌脂質成分とは異なる界面活性剤と；親水性成分と；を含む、粘度が少なくとも５００センチポイズ（ｃｐｓ）の抗菌組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族エーテル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪族エーテル、それらのアルコキシル化誘導体またはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分であって、アルコキシル化誘導体が多価アルコール１モルあたり５モル未満のアルコキシドを有するが；ただしスクロース以外の多価アルコールに関しては、エステルがモノエステルを含み、かつエーテルがモノエーテルを含み、そしてスクロースに関しては、エステルがモノエステル、ジエステルまたはそれらの組み合わせを含み、かつエーテルがモノエーテル、ジエーテルまたはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分の有効量と；アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコールまたはそれらの組み合わせを含むエンハンサー成分の有効量と；抗菌脂質成分とは異なる界面活性剤と；重量で組成物の最大部分を形成する親水性成分と；疎水性成分と；１０重量％未満の水と；を含む抗菌組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族エーテル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪族エーテル、それらのアルコキシル化誘導体またはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分であって、アルコキシル化誘導体が多価アルコール１モルあたり５モル未満のアルコキシドを有するが；ただしスクロース以外の多価アルコールに関しては、エーテルがモノエーテルを含み、そしてスクロースに関しては、エーテルがモノエーテル、ジエーテルまたはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分の有効量と；アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコールまたはそれらの組み合わせを含むエンハンサー成分の有効量と；重量で組成物の最大部分を形成する疎水性成分と；を含む抗菌組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族エーテル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪族エーテル、それらのアルコキシル化誘導体またはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分であって、アルコキシル化誘導体が多価アルコール１モルあたり５モル未満のアルコキシドを有するが；ただしスクロース以外の多価アルコールに関しては、エーテルがモノエーテルを含み、そしてスクロースに関しては、エーテルがモノエーテル、ジエーテルまたはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分の有効量と；アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコールまたはそれらの組み合わせを含むエンハンサー成分の有効量と；組成物の最大部分を形成する親水性成分と；を含む、粘度が少なくとも５００ｃｐｓの抗菌組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、少なくとも１００μｇ／脱イオン水１００ｇ、そして最大１ｇ／脱イオン水１００ｇの水溶解度を有する抗菌脂質の有効量と；アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコールまたはそれらの組み合わせを含むエンハンサー成分の有効量と；抗菌脂質成分とは異なる界面活性剤と；親水性成分と；組成物の最大部分を形成する疎水性成分と；を含む抗菌組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、少なくとも１００μｇ／脱イオン水１００ｇ、そして最大１ｇ／脱イオン水１００ｇの水溶解度を有する抗菌脂質成分の有効量と；アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコールまたはそれらの組み合わせを含むエンハンサー成分の有効量と；組成物の最大部分を形成する親水性成分と；を含む、粘度が少なくとも５００ｃｐｓの抗菌組成物を提供する。
一実施形態において、本発明は、疎水性成分と、親水性成分とを含み、組成物が少なくとも５００ｃｐｓの粘度を有し、さらに疎水性成分が重量で組成物の最大部分を形成する、抗菌成分（例えば、消毒剤成分）の送達系を提供する。追加的な実施形態において、本発明は、疎水性成分と、親水性成分と、界面活性剤とを含み、そして疎水性成分が重量で組成物の最大部分を形成する、抗菌成分（例えば、消毒剤成分）の送達系を提供する。ある種の実施形態において、かかる送達系は抗菌脂質成分（および／または他の消毒剤）を含み得る。
もう１つの実施形態において、本発明は、疎水性成分と、親水性成分とを含み、少なくとも５００ｃｐｓの粘度を有し、さらに疎水性成分が重量で組成物の最大部分を形成する組成物を表面に適用する工程を含む、抗菌成分（例えば、消毒剤成分）の送達法を提供する。追加的な実施形態において、本発明は、疎水性成分と、親水性成分と、界面活性剤とを含み、疎水性成分が重量で組成物の最大部分を形成する組成物を表面に適用する工程を含む、抗菌成分（例えば、消毒剤成分）の送達法を提供する。ある種の実施形態において、かかる送達系は抗菌脂質成分（および／または他の消毒剤）を含み得る。
好ましくは、抗菌脂質成分は、少なくとも０．１重量％の量で存在する。特記されない限り、全ての重量パーセントは、「使用される」または「使用された」組成物の総重量に基づく。好ましくは、抗菌脂質成分が、多価アルコールのモノエステル、多価アルコールのモノエーテル、それらのアルコキシル化誘導体を含む場合、抗菌脂質成分の総重量に基づき、５０重量％以下、より好ましくは、４０重量％以下、さらにより好ましくは、２５重量％以下、そしてさらにより好ましくは、１５重量％以下のジエステル、ジエーテル、トリエステル、トリエーテルまたはそれらのアルコキシル化誘導体が存在する。
好ましくは、抗菌脂質成分は、グリセロールモノラウレート、グリセロールモノカプレート、グリセロールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノカプレート、プロピレングリコーモノカプリレートおよびそれらの組み合わせを含む。
ある種の実施形態において、エンハンサー成分は、好ましくは、カルボン酸を含む。ある種の実施形態において、エンハンサー成分は、好ましくは、アルファ−ヒドロキシ酸を含む。ある種の実施形態において、エンハンサー成分は、好ましくは、安息香酸を含む。ある種の実施形態において、エンハンサー成分は、好ましくは、キレーターを含む。ある種の実施形態において、エンハンサー成分は、好ましくは、ＥＤＴＡおよびその塩を含む。
好ましくは、界面活性剤は、スルホネート、スルフェート、ホスホネート、ホスフェート、ポロキサマー、カチオン性界面活性剤またはそれらの混合物を含む。
好ましくは、親水性成分は、グリコール、低級アルコールエーテル、短鎖エステルおよびそれらの組み合わせを含み、親水性成分は、２３℃で少なくとも２０重量％の量で水溶性である。
また本発明は、本発明の組成物の様々な使用法を提供する。一実施形態において、本発明は、哺乳類組織、特に皮膚および／または粘膜上の微生物によって引き起こされたか、または悪化させられた疾患の予防法および／または治療法を提供する。本方法は、哺乳類組織、特に皮膚および／または粘膜を、本発明の抗菌組成物と接触させる工程を含む。
一実施形態において、本発明は、被験者の鼻腔、前鼻孔および／または鼻咽頭の少なくとも一部の微生物集落除去法を提供する。本方法は、鼻腔、前鼻孔および／または鼻咽頭を、１以上の微生物を死滅させるために有効な量の本発明の抗菌組成物と接触させる工程を含む。
一実施形態において、本発明は、被験者の鼻腔、前鼻孔および／または鼻咽頭の少なくとも一部の微生物集落除去法を提供する。本方法は、鼻腔、前鼻孔および／または鼻咽頭を、１以上の微生物を死滅させるために有効な量の抗菌組成物と接触させる工程を含み、抗菌組成物が、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族エーテル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪族エーテル、それらのアルコキシル化誘導体またはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分であって、アルコキシル化誘導体が多価アルコール１モルあたり５モル未満のアルコキシドを有するが；ただしスクロース以外の多価アルコールに関しては、エステルがモノエステルを含み、かつエーテルがモノエーテルを含み、そしてスクロースに関しては、エステルがモノエステル、ジエステルまたはそれらの組み合わせを含み、かつエーテルがモノエーテル、ジエーテルまたはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分の有効量と；任意に、アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコールまたはそれらの組み合わせを含んでなるエンハンサー成分の有効量と；重量で組成物の最大部分を形成する疎水性成分と；任意に、親水性成分と；を含む。
一実施形態において、本発明は、被験者の鼻腔、前鼻孔および／または鼻咽頭の少なくとも一部の微生物集落除去法であって、鼻腔、前鼻孔および／または鼻咽頭を、１以上の微生物を死滅させるために有効な量の抗菌組成物と接触させる工程を含み、抗菌組成物が、少なくとも１００μｇ／脱イオン水１００ｇ、そして最大１ｇ／脱イオン水１００ｇの水溶解度を有する抗菌脂質成分の有効量と；重量で組成物の最大部分を形成する疎水性成分と；を含む方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、被験者の咽喉／食道の少なくとも一部の微生物集落除去法を提供する。本方法は、食道腔を、咽喉中の組織中または組織上の１以上の微生物を死滅させるために有効な量の本発明の抗菌組成物と接触させる工程を含む。
一実施形態において、本発明は、被験者の咽喉／食道の少なくとも一部の微生物集落除去法を提供する。本方法は、被験者の咽喉／食道の少なくとも一部の微生物集落除去法であって、口腔、鼻腔または両方を、十分な量の本発明の抗菌組成物を咽喉を通過させるための有効量の該組成物と接触させて、咽喉中の組織中または組織上の１以上のバクテリア集落形成を減少または排除する工程を含む。
一実施形態において、本発明は、被験者の口腔の少なくとも一部の微生物集落除去法を提供する。本方法は、口腔を、口腔中の軟組織中または組織上の１以上の微生物を死滅させるために有効な量の本発明の抗菌組成物と接触させる工程を含む。
一実施形態において、本発明は、被験者の中耳感染の治療法を提供する。本方法は、中耳、鼓膜および／または耳管を、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族エーテル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪族エーテル、それらのアルコキシル化誘導体またはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分であって、アルコキシル化誘導体が多価アルコール１モルあたり５モル未満のアルコキシドを有するが；ただしスクロース以外の多価アルコールに関しては、エステルがモノエステルを含み、かつエーテルがモノエーテルを含み、そしてスクロースに関しては、エステルがモノエステル、ジエステルまたはそれらの組み合わせを含み、かつエーテルがモノエーテル、ジエーテルまたはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分の有効量と；アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコールまたはそれらの組み合わせを含むエンハンサー成分の有効量と；を含んでなる抗菌組成物と接触させる工程を含む。中耳感染の治療のための別の組成物は、抗菌脂質成分の有効量と、任意に、エンハンサー成分の有効量と、重量で組成物の最大部分を形成する疎水性成分と（すなわち、疎水性成分は活性剤の媒体を形成する）を含む。ある種の実施形態において、疎水性成分は、抗菌脂質と同一であり得る。
一実施形態において、本発明は、被験者の中耳感染の治療法であって、中耳、鼓膜および／または耳管を、少なくとも１００μｇ／脱イオン水１００ｇ、そして最大１ｇ／脱イオン水１００ｇの水溶解度を有する抗菌脂質成分の有効量と；アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコールまたはそれらの組み合わせを含むエンハンサー成分の有効量と；を含む抗菌組成物と接触させる工程を含んでなる方法を提供する。
一実施形態において、本発明は、被験者の慢性副鼻腔炎の治療法を提供する。本方法は、呼吸器系（特に、鼻腔、前鼻孔および／または鼻咽頭を含む上部呼吸器系）の少なくとも一部を、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族エーテル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪族エーテル、それらのアルコキシル化誘導体またはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分であって、アルコキシル化誘導体が多価アルコール１モルあたり５モル未満のアルコキシドを有するが；ただしスクロース以外の多価アルコールに関しては、エステルがモノエステルを含み、かつエーテルがモノエーテルを含み、そしてスクロースに関しては、エステルがモノエステル、ジエステルまたはそれらの組み合わせを含み、かつエーテルがモノエーテル、ジエーテルまたはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分の有効量と；アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコールまたはそれらの組み合わせを含むエンハンサー成分の有効量と；を含む抗菌組成物と接触させる工程を含む。好ましくは、組成物は０．５０重量％未満の（Ｃ６〜Ｃ１８）脂肪酸を含む。慢性副鼻腔炎の治療のための別の組成物は、抗菌脂質成分の有効量と、任意に、エンハンサー成分の有効量と、重量で組成物の最大部分を形成する疎水性成分とを含む。さらにもう１つの組成物は、少なくとも１００μｇ／脱イオン水１００ｇ、そして最大１ｇ／脱イオン水１００ｇの水溶解度を有する抗菌脂質成分の有効量と；重量で組成物の最大部分を形成する疎水性成分と；を含む。
一実施形態において、本発明は、被験者の皮膚上での膿痂疹の治療法を提供する。本方法は、患部を、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族エーテル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪族エーテル、それらのアルコキシル化誘導体またはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分であって、アルコキシル化誘導体が多価アルコール１モルあたり５モル未満のアルコキシドを有するが；ただしスクロース以外の多価アルコールに関しては、エステルがモノエステルを含み、かつエーテルがモノエーテルを含み、そしてスクロースに関しては、エステルがモノエステル、ジエステルまたはそれらの組み合わせを含み、かつエーテルがモノエーテル、ジエーテルまたはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分の有効量と；アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコールまたはそれらの組み合わせを含むエンハンサー成分の有効量と；を含む抗菌組成物と接触させる工程を含む。好ましくは、組成物は親水性成分を含み、組成物の粘度は５００ｃｐｓ未満である。膿痂疹の治療のための別の組成物は、抗菌脂質成分の有効量と、任意に、エンハンサー成分の有効量と、重量で組成物の最大部分を形成する疎水性成分とを含む。さらにもう１つの膿痂疹の治療のための組成物は、少なくとも１００μｇ／脱イオン水１００ｇ、そして最大１ｇ／脱イオン水１００ｇの水溶解度を有する抗菌脂質成分の有効量と；アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコールまたはそれらの組み合わせを含んでなるエンハンサー成分の有効量と；を含む。
一実施形態において、本発明は、被験者の哺乳類組織（特に、皮膚、粘膜組織および／または創傷）上の感染の治療法および／または予防法を提供する。本方法は、哺乳類組織（特に、皮膚、粘膜組織および／または創傷）を、１以上の微生物を死滅または不活性化させるために有効な量の抗菌組成物と接触させる工程を含んでなり、抗菌組成物が、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族エーテル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪族エーテル、それらのアルコキシル化誘導体またはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分であって、アルコキシル化誘導体が多価アルコール１モルあたり５モル未満のアルコキシドを有するが；ただしスクロース以外の多価アルコールに関しては、エステルがモノエステルを含み、かつエーテルがモノエーテルを含み、そしてスクロースに関しては、エステルがモノエステル、ジエステルまたはそれらの組み合わせを含み、かつエーテルがモノエーテル、ジエーテルまたはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分の有効量と；アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコールまたはそれらの組み合わせを含むエンハンサー成分の有効量と；親水性成分もしくは界面活性剤、またはその両方と；重量で組成物の最大部分を形成する疎水性成分と；を含む。被験者の哺乳類組織（特に、皮膚、粘膜組織および／または創傷）上の感染の治療および／または予防のための別の組成物は、抗菌脂質成分の有効量と、任意に、エンハンサー成分の有効量と、重量で組成物の最大部分を形成する疎水性成分とを含む。
一実施形態において、本発明は、火傷の治療法を提供する。本方法は、被験者の火傷部分を、１以上の微生物を死滅または不活性化させるために有効な量の抗菌組成物と接触させる工程を含み、抗菌組成物が、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族エーテル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪族エーテル、それらのアルコキシル化誘導体またはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分であって、アルコキシル化誘導体が多価アルコール１モルあたり５モル未満のアルコキシドを有するが；ただしスクロース以外の多価アルコールに関しては、エステルがモノエステルを含み、かつエーテルがモノエーテルを含み、そしてスクロースに関しては、エステルがモノエステル、ジエステルまたはそれらの組み合わせを含み、かつエーテルがモノエーテル、ジエーテルまたはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分の有効量と；アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコールまたはそれらの組み合わせを含むエンハンサー成分の有効量と；を含む。火傷の治療のための別の組成物は、抗菌脂質成分の有効量と、任意に、エンハンサー成分の有効量と、重量で組成物の最大部分を形成する疎水性成分とを含む。
他の実施形態において、本発明は、微生物を死滅または不活性化させる方法を提供する。本明細書において、「死滅または不活性化」とは、それらを死滅させること（例えば、バクテリアおよび真菌類）または不活性化させること（例えば、ウイルス）によって、微生物を無効性にさせることを意味する。本発明は、被験者の皮膚または粘膜組織上または中にしばしば存在する、ブドウ球菌属（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、連鎖球菌属（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、エシェリキア属（Ｅｓｃｈｅｒｉｃｈｉａ ｓｐｐ．）、腸球菌属（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｓｐｐ．）、シュードモナス属（Ｐｓｅｕｄａｍｏｎａｓ ｓｐｐ．）バクテリアおよびそれらの組み合わせ、特に、黄色ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ）（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（Ｍｅｔｈｉｃｉｌｌｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ Ａｕｒｅｕｓ）などの抗生物質耐性菌株を含む）、表皮ブドウ球菌（Ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ｅｐｉｄｅｒｍｉｄｉｓ）、大腸菌（Ｅ．Ｃｏｌｉ）、緑膿菌（Ｐｓｅｕｄｏｍｏｎａｓ ａｅ．）、化膿連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｙｏｇｅｎｅｓ）およびそれらの組み合わせなどのバクテリアを死滅させる方法を提供する。本方法は、微生物を、１以上の微生物（例えば、バクテリアおよび真菌類）を死滅または１以上の微生物（例えば、ウイルス、特にヘルペスウイルス）を不活性化させるために有効な量の本発明の抗菌組成物と接触させる工程を含む。
例えば一実施形態において、本発明は、被験者の哺乳類組織（特に、皮膚、粘膜組織および／または創傷）上の微生物を死滅または不活性化させる方法を提供する。本方法は、患部を、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族エーテル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪族エーテル、それらのアルコキシル化誘導体またはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分であって、アルコキシル化誘導体が多価アルコール１モルあたり５モル未満のアルコキシドを有するが；ただしスクロース以外の多価アルコールに関しては、エステルがモノエステルを含み、かつエーテルがモノエーテルを含み、そしてスクロースに関しては、エステルがモノエステル、ジエステルまたはそれらの組み合わせを含み、かつエーテルがモノエーテル、ジエーテルまたはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分の有効量と；アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコールまたはそれらの組み合わせを含むエンハンサー成分の有効量と；任意に、親水性成分と；を含む、粘度が少なくとも５００ｃｐｓの抗菌組成物と接触させる工程を含む。被験者の哺乳類組織（特に、皮膚、粘膜組織および／または創傷）上の微生物を死滅または不活性化させるための別の組成物は、抗菌脂質成分の有効量と、任意に、エンハンサー成分の有効量と、重量で組成物の最大部分を形成する疎水性成分とを含む。
残留抗菌有効性を表面上に提供するために、有効なままであって著しい抗菌活性を提供する本発明の組成物を使用することもできる。これは、表面（例えば、皮膚、前鼻孔、粘膜組織、創傷またはかかる組織（すなわち、哺乳類組織）と接触する医療デバイスであるが、特に、皮膚、粘膜組織および／または創傷）に残留物を残すこと、または状態を付与することから得られる。
例えば一実施形態において、本発明は、被験者の哺乳類組織（特に、皮膚、粘膜組織、前鼻孔および／または創傷）上に残留抗菌有効性を提供する方法を提供する。本方法は、哺乳類組織（典型的に、皮膚、粘膜組織および／または創傷）を、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族エーテル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪族エーテル、それらのアルコキシル化誘導体またはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分であって、アルコキシル化誘導体が多価アルコール１モルあたり５モル未満のアルコキシドを有するが；ただしスクロース以外の多価アルコールに関しては、エステルがモノエステルを含み、かつエーテルがモノエーテルを含み、そしてスクロースに関しては、エステルがモノエステル、ジエステルまたはそれらの組み合わせを含み、かつエーテルがモノエーテル、ジエーテルまたはそれらの組み合わせを含む抗菌脂質成分の有効量と；アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルアルコール、エーテルグリコールまたはそれらの組み合わせを含むエンハンサー成分の有効量と；界面活性剤および／または親水性成分と；を含む抗菌組成物と接触させる工程を含む。残留抗菌有効性を提供するための別の組成物は、抗菌脂質成分の有効量と、エンハンサー成分の有効量と、重量で組成物の最大部分を形成する疎水性成分とを含む。
もう１つの実施形態において、本発明は、微生物感染によって引き起こされた感冒および／または呼吸器疾患に関する被験者の予防法および／または治療法を提供する。本方法は、被験者の呼吸器系の少なくとも一部（例えば、限定されないが、鼻腔等の少なくとも一部）で、感冒および／または呼吸器疾患を引き起こす１以上の微生物を死滅または不活性化させるために有効な量で、被験者を本発明の組成物と接触させる工程を含む。本方法で使用するための代表的な抗菌組成物は、抗菌脂質成分の有効量と、エンハンサー成分の有効量とを含む。
製造方法も提供される。
定義
本明細書では、以下の定義に従って、以下の用語を使用する。
「有効量」とは、組成物中で、全体として、容認できるレベルの微生物が得られるように微生物の１以上の種を減少、予防または排除する抗菌性（例えば、抗ウイルス性、抗バクテリア性または抗真菌性を含む）活性を提供する抗菌脂質成分および／またはエンハンサー成分の量を意味する。典型的に、これは、臨床病状を引き起こさないような十分低いレベルであり、望ましくは検出不可能なレベルである。本発明の組成物中で、成分の濃度または量は、別々に考慮される場合、容認できるレベルまで微生物を死滅させなくても、もしくは広範囲の望ましくない微生物を死滅させなくても、または迅速に死滅させなくてもよいが、一緒に使用される場合、かかる成分は、（同一条件下で単独で使用される同一成分と比較して）増強された（好ましくは、相乗的）抗菌活性を提供することは理解されるべきである。
（特記されない限り、）全ての成分のリストされた濃度が、「使用される」または「使用された」組成物に関するものであることは理解されるべきである。組成物は濃縮物の形態であってもよい。従って、組成物のある種の実施形態は、使用者によって適切な媒体を用いて希釈される濃縮物の形態であってよい。
「親水性」は、２３℃の温度で、親水性材料および水の総重量に基づき、少なくとも７重量％、好ましくは、少なくとも１０重量％、より好ましくは、少なくとも２０重量％、さらにより好ましくは、少なくとも２５重量％、さらにより好ましくは、少なくとも３０重量％、そして最も好ましくは、少なくとも４０重量％の量で水（または明示された他の水溶液）中に溶解または分散する材料を指す。６０℃で少なくとも４時間、化合物と水とを徹底的に混合し、そしてこれを２４時間、２３℃〜２５℃まで冷却させ、そして組成物を徹底的に混合した後、それが４ｃｍの経路の長さを有する瓶中で、目に見える曇り、相分離または沈殿がなく、均一な透明溶液に見える場合、成分は溶解しているものと考えられる。典型的に、１×１ｃｍのセル中に配置した時に、６５５ｎｍの波長で適切な分光光度計で測定した場合に、試料は７０％より高い透過率を示す。水分散性の親水性材料は、５重量％の水中親水性成分の混合物の強力な振盪後、水中で分散して不均一な曇った分散体を形成する。好ましい親水性成分は水溶性である。
「疎水性」または「水不溶性」は、２３℃で水中に著しく溶解しない材料を指す。著しくない量とは、疎水性材料および水の総重量を基準として、５重量％未満、好ましくは、１重量％未満、より好ましくは、０．５重量％未満、そしてさらにより好ましくは、０．１重量％未満を意味する。２３℃で少なくとも２４時間（または、化合物を溶解する必要がある場合は高温で）、適切な濃度で化合物と水とを徹底的に混合し、これを２３℃〜２５℃で２４時間、静置させ、そして試料を観察することによって、溶解度を決定することができる。４ｃｍの経路の長さを有するガラス瓶中で、試料は、液体または固体であり得る第２の相の形跡を有し、これは、上部、底部または試料中で分散して分離され得る。結晶性化合物に関しては、過飽和溶液を製造することを避けるように注意すべきである。成分を混合して観察するべきである。曇り、または目に見える沈殿もしくは分相の存在は、溶解限度を超過していることを暗示する。典型的に、１×１ｃｍのセル中に配置した時に、６５５ｎｍの波長で適切な分光光度計で測定した場合に、試料は７０％未満の透過率を示す。肉眼で観察できる溶解度未満の溶解度の決定に関して、「ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中での長鎖脂肪酸の溶解度における従来の溶解度評価（Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｏｎｇ−Ｃｈａｉｎ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ｉｎ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ ａｔ ｐＨ７．４）」、ヘンリック ボルム（Ｈｅｎｒｉｋ Ｖｏｒｕｍ）ら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１１２６，１３５−１４２（１９９２）に記載されるような放射標識化合物を使用して溶解度を決定する。
「安定」は、物理的安定または化学的安定を意味し、以下、両方ともより詳細に定義される。
「エンハンサー」は、抗菌脂質成分のない組成物およびエンハンサー成分のない組成物を別々に使用した場合に、それらが組成物全体と同一レベルの抗菌活性を提供しないように、抗菌脂質成分の有効性を増強する成分を意味する。例えば、抗菌脂質成分がない場合にエンハンサー成分は、いずれも適切な抗菌活性を提供し得ない。増強効果は、死滅レベル、死滅率および／または死滅された微生物の範囲に関し、全ての微生物に見られなくてもよい。実際に、死滅レベルの増強は、大腸菌のようなグラム陰性バクテリアにおいて最も頻繁に観察される。エンハンサーは、組成物の残部と組み合わせられた時に、組成物が全体として、エンハンサー成分のない組成物および抗菌脂質成分のない組成物の活性の合計よりも高い活性を示すように、相乗剤であってもよい。
「微生物」は、バクテリア、酵母、カビ、真菌類、原生動物、マイコプラズマ、ならびにウイルス（脂質包皮ＲＮＡおよびＤＮＡウイルスを含む）を指す。
「抗生物質」は、希釈濃度で微生物を破壊または抑制する能力を有し、感染症を治療するために使用される、微生物によって産生された有機化学物質を意味する。これには、微生物によって産生された化合物の化学的誘導体である半合成化合物、または合成化合物も包括され、これは、細胞の生存のために必要とされる非常に特異的な生化学的経路において作用する。
「消毒剤」は、病原性および非病原性微生物を死滅させる化学試薬を意味する。好ましい消毒剤は、「クロルヘキシジン、イソチアゾリノン（カトン（Ｋａｔｈｏｎ）ＣＧ）とセチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）との混合物の試験管内の抗菌活性（Ｔｈｅ Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂｉａｌ Ａｃｔｉｖｉｔｙ ｉｎ ｖｉｔｒｏ ｏｆ ｃｈｌｏｒｈｅｘｉｄｉｎｅ，ａ ｍｉｘｔｕｒｅ ｏｆ ｉｓｏｔｈｉａｚｏｌｉｎｏｎｅｓ（Ｋａｔｈｏｎ ＣＧ）ａｎｄ ｃｅｔｙｌ ｔｒｉｍｅｔｈｙｌ ａｍｍｏｎｉｕｍ ｂｒｏｍｉｄｅ（ＣＴＡＢ）」，Ｇ．ニコルッティ（Ｇ．Ｎｉｃｏｌｅｔｔｉ）ら、Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｏｓｐｉｔａｌ Ｉｎｆｅｃｔｉｏｎ，２３，８７−１１１（１９９３）に記載の通り、適切な中和剤を使用する死滅率（Ｒａｔｅ ｏｆ Ｋｉｌｌ）アッセイにおいて、０．２５重量％の濃度で、３５℃で、ミュラー・ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス中で試験した場合、６０分間で１〜３×１０7ｃｆｕ／ｍｌの初期接種材料から緑膿菌（Ｐ．ａｅｒｕｇｉｎｏｓａ）および黄色ブドウ球菌（Ｓ．ａｕｒｅｕｓ）の両方の少なくとも４の対数減少を示す。消毒剤は一般的に、細胞代謝および／または細胞エンベロープをより広範囲に妨害する。
「粘膜」および「粘膜組織」は、交換可能に使用されて、鼻部（前鼻孔、鼻咽頭腔（ｎａｓｏｐａｒａｎｇｙｌ ｃａｖｉｔｙ）等）、口部（例えば、口）、外耳、中耳、膣腔および他の同様の組織の表面を指す。例としては、頬側、歯肉、鼻、眼球、気管、気管支、胃腸、直腸、尿道、尿管、膣、頸管および子宮粘膜のような粘膜が挙げられる。
「抗菌脂質」は、好ましくは、１００グラムの脱イオン水あたり１．０グラム（１．０ｇ／１００ｇ）以下の水溶解度を有する消毒剤を意味する。好ましい抗菌脂質は、０．５ｇ以下／脱イオン水１００ｇ、より好ましくは、０．２５ｇ以下／脱イオン水１００ｇ、そしてさらにより好ましくは、０．１０ｇ以下／脱イオン水１００ｇの水溶解度を有する。「ｐＨ７．４のリン酸緩衝液中での長鎖脂肪酸の溶解度における従来の溶解度評価（Ｃｏｎｖｅｎｔｉｏｎａｌ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ Ｅｓｔｉｍａｔｉｏｎｓ ｉｎ Ｓｏｌｕｂｉｌｉｔｙ ｏｆ Ｌｏｎｇ−Ｃｈａｉｎ Ｆａｔｔｙ Ａｃｉｄｓ ｉｎ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ ａｔ ｐＨ７．４）」，ヘンリック ボルム（Ｈｅｎｒｉｋ Ｖｏｒｕｍ）ら、Ｂｉｏｃｈｉｍｉｃａ ｅｔ．Ｂｉｏｐｈｙｓｉｃａ Ａｃｔａ，１１２６，１３５−１４２（１９９２）に記載されるような放射標識化合物を使用して溶解度を決定する。好ましい抗菌脂質は、１００グラムの脱イオン水あたり少なくとも１００マイクログラム（μｇ）、より好ましくは、少なくとも５００μｇ／脱イオン水１００ｇ、そしてさらにより好ましくは、少なくとも１０００μｇ／脱イオン水１００ｇの脱イオン水中溶解度を有する。抗菌脂質は、好ましくは、最大６．２、より好ましくは、最大５．８、そしてさらにより好ましくは、最大５．５の親水性／親油性比（ＨＬＢ）を有する。抗菌脂質は、好ましくは、少なくとも３、好ましくは、少なくとも３．２、そしてさらにより好ましくは、少なくとも３．４のＨＬＢを有する。
「脂肪族」は、本明細書で使用される場合、特記されない限り、６〜１４個（奇数および偶数）の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖アルキルまたはアルキレン部分を指す。
「疾患（Ａｆｆｌｉｃｔｉｏｎ）」は、病気、疾病、傷害、バクテリア集落形成等から得られる身体への状態を意味する。
「治療」は、典型的に、臨床症状の状態の期間で、疾患に対して被験者の状態を改善することを意味する。
「集落除去（Ｄｅｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ）」は、即時の臨床症状を必ずしも引き起こさない組織中または上に存在する微生物（例えば、バクテリアおよび真菌類）の数の減少を指す。集落除去の例としては、限定されないが、鼻腔および創傷の集落除去が挙げられる。通常、感染組織よりも少数の微生物が集落形成組織に存在する。組織を完全に集落除去した場合、微生物は「除去」される。
「被験者」および「患者」としては、ヒト、ヒツジ、ウマ、ウシ、ブタ、イヌ、ネコ、ラット、マウスまたは他の哺乳類が挙げられる。
「創傷」は、例えば、裂傷、外科手術、火傷；褥瘡、悪循環等のような基礎組織への損傷によって引き起こされる、下部組織を暴露する通常の皮膚バリアの破壊を伴う、被験者への傷害を指す。創傷は、急性および慢性創傷の両方を含む。
「含んでなる」という用語およびその変形は、これらの用語が明細書および特許請求の範囲で使用される場合、限定的な意味を持たない。
本明細書で使用される場合、「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」、「少なくとも１つ」および「１以上」は、交換可能に使用される。「および／または」という用語は、１つまたは全てのリストされた要素を意味する（例えば、疾患の予防および／または治療とは、さらなる疾患の予防、治療、または予防と治療の両方を意味する）。
また本明細書において、終点による数範囲の記述は、その範囲内に包含される全ての数を含む（例えば、１〜５は、１、１．５、２、２．７５、３、３．８０、４、５等を含む）。
上記本発明の概要は、本発明のそれぞれの開示された実施形態または全ての実行を説明する意図はない。以下の説明は、実例となる実施形態を特に例示する。本願を通して、いくつかの箇所で、様々な組み合わせで使用され得る例のリストによって、ガイダンスが提供される。各例において、記載されたリストは代表群としてのみ役立ち、排他的なリストとして解釈されるべきではない。
本発明は、抗菌性（例えば、抗ウイルス性、抗バクテリア性および抗真菌性を含む）組成物を提供する。これらの組成物は、例えば、多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの脂肪族エーテル、またはそれらのアルコキシル化誘導体（エステルもしくはエーテルのいずれかのもの）のような１以上の抗菌脂質を含む。ある種の実施形態において、組成物は１以上のエンハンサーも含む。ある種の組成物は、１以上の界面活性剤、１以上の親水性化合物および／または１以上の疎水性化合物も含む。ある種の実施形態において、疎水性成分は抗菌脂質成分と同一であり得る。
かかる組成物は、身体の組織（すなわち、皮膚、粘膜組織および創傷のような哺乳類組織）に良好に付着し、そして局所的に非常に有効である。従って、本発明は、組成物の広範囲の用途を提供する。特に好ましい方法は、特に粘膜組織（すなわち、前鼻孔および上部呼吸道の他の組織を含む粘膜）、ならびに皮膚（例えば、皮膚病変）および創傷への局所的適用を伴う。本明細書において、かかる組織は、哺乳類組織の好ましい例である。
限定的な抗菌活性が望ましいある種の適用に関して、抗菌脂質成分を含有する組成物を使用することができるが、より広範囲の抗菌活性が望ましい他の適用においては、抗菌脂質成分およびエンハンサー成分の両方を含有する組成物が使用される。例えば、ある種の条件では、存在する全ての微生物と対照的に、１種または１類の微生物（例えば、グラム陽性）のみを死滅または不活性化させることが望ましい。かかる場合、エンハンサー成分を含まず抗菌脂質成分を含有する本発明の組成物が適切である。
有効な局所的抗菌活性を提供するために、本発明の組成物を使用することができる。例えば、それらを手の消毒用に、特に外科用スクラブ中で使用することができる。様々な身体部を消毒するために、特に患者用の外科手術前の皮膚消毒剤中で、それらを使用することができる。
有効な局所的抗菌活性を提供し、それによって広範囲の疾患を治療および／または予防するために、本発明の組成物を使用することができる。例えば、鼻部（前鼻孔、鼻咽頭腔（ｎａｓｏｐｈａｒａｎｇｙｌ ｃａｖｉｔｙ）、鼻腔等）、外耳および中耳、口部、直腸、膣または他の同様の組織におけるもののような皮膚および／または粘膜上で、微生物（例えば、グラム陽性バクテリア、グラム陰性バクテリア、真菌類、原生動物、マイコプラズマ、酵母、ウイルスおよび脂質包皮ウイルス）によって引き起こされるか、または悪化される疾患の治療および／または予防において、それらを使用することができる。かかる疾患を引き起こすか、または悪化させる特に関連のある生物としては、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、シュードモナス属、腸球菌属およびエシェリキア属バクテリア、ならびにヘルペスウイルス、コウジカビ属（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｓｐｐ．）、フザリウム属（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｐｐ．）、カンジダ属（Ｃａｎｄｉｄａ ｓｐｐ．）ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。特に毒性の生物としては、黄色ブドウ球菌（メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）などの耐性菌株を含む）、表皮ブドウ球菌、肺炎連鎖球菌（Ｓｔｒｅｐｔｏｃｏｃｃｕｓ ｐｎｅｕｍｏｎｉａｅ）、エンテロコッカス−フェカーリス（Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ ｆａｅｃａｌｉｓ）、バンコマイシン耐性腸球菌（Ｖａｎｃｏｍｙｃｉｎ Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｅｎｔｅｒｏｃｏｃｃｕｓ）（ＶＲＥ）、緑膿菌、大腸菌、黒色麹菌（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｎｉｇｅｒ）、アスペルギルス−フミガーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｆｕｍｉｇａｔｕｓ）、アスペルギルス−クラバーツス（Ａｓｐｅｒｇｉｌｌｕｓ ｃｌａｖａｔｕｓ）、フザリウム−ソラニ（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｓｏｌａｎｉ）、フザリウム−オキシスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｏｘｙｓｐｏｒｕｍ）、フザリウム−クラマイドスポラム（Ｆｕｓａｒｉｕｍ ｃｈｌａｍｙｄｏｓｐｏｒｕｍ）、カンジダ−アルビカンス（Ｃａｎｄｉｄａ ａｌｂｉｃａｎｓ）、カンジダ−グラブラタ（Ｃａｎｄｉｄａ ｇｌａｂｒａｔａ）、カンジダ−クルセイ（Ｃａｎｄｉｄａ ｋｒｕｓｅｉ）およびそれらの組み合わせが挙げられる。
１以上の微生物が引き起こした感染または他の疾患の予防および／または治療のために、本発明の組成物を使用することができる。特に、以下の１以上の予防および／または治療のために、本発明の組成物を使用することができる。皮膚病変、皮膚状態、例えば、膿痂疹、湿疹、乳児および失禁成人のおむつ皮膚炎、造瘻器具（ｏｓｔｏｍｙ ｄｅｖｉｃｅｓ）周辺の炎症、帯状疱疹、および開放創傷（例えば、切り傷、掻き傷、火傷、裂傷、慢性創傷）におけるバクテリア感染；壊死性筋膜炎；外耳の感染；バクテリア、ウイルスまたは真菌類汚染によって引き起こされる急性または慢性中耳炎（中耳感染）；膣または直腸の菌類およびバクテリア感染；膣酵母感染；バクテリア鼻炎；眼感染；単純疱疹；陰部ヘルペス；前鼻孔における黄色ブドウ球菌による集落形成（例えば、外科または血液透析前）；粘膜炎（すなわち、典型的に非侵襲性菌類によって誘発された粘膜の感染と対照的な炎症）；慢性副鼻腔炎（例えば、バクテリアまたはウイルス汚染によって引き起こされるもの）；非侵襲性菌類によって誘発された鼻閉；慢性大腸炎；クローン（Ｃｒｏｈｎ）病；火傷；ナプキン皮膚炎；足部白癬（すなわち、水虫）；陰股部白癬（すなわち、いんきん）；体幹白癬（すなわち、白癬）；カンジダ症；連鎖球菌性咽喉炎、連鎖球菌性咽頭炎および他のグループＡ連鎖球菌性感染；酒さ（しばしば、アダルトアクネとも呼ばれる）；乾癬；感冒；および呼吸器疾患（例えば、ぜんそく）。要約すると、微生物感染（例えば、酵母、ウイルス、バクテリア感染）によって引き起こされた広範囲の局所的な疾患の予防および／または治療のために、本発明の組成物を使用することができる。
広範囲の表面上で、本発明の組成物を使用することができる。例えば、哺乳類組織（特に、皮膚、粘膜組織、慢性創傷、急性創傷、火傷等）および医療用（例えば、外科用）デバイス、床タイル、カウンタートップ、タブ、皿のような硬質表面、ならびにグローブ（例えば、外科用グローブ）において、それらを使用することができる。また、それらは、例えば、綿棒、布、スポンジ、フォーム、不織物および紙製品（例えば、紙タオルおよびワイプ）から送達されてもよい。典型的に、疎水性成分を有する組成物は、哺乳類組織（特に、皮膚、粘膜組織、創傷）およびかかる表面と接触する医療デバイス上で使用されるのに対して、親水性成分を有する組成物は、これらの表面、ならびに他の硬質表面（例えば、床タイル）上で使用される。
従って、本発明は、本発明の組成物の様々な使用法も提供する。本発明の様々な実施形態としては、哺乳類組織（特に、皮膚および／または粘膜）上で微生物によって引き起こされたか、または悪化させられた疾患の予防法；被験者の鼻腔、前鼻孔、および／または鼻咽頭の少なくとも一部の微生物集落除去法；被験者の中耳感染の治療法（中耳、耳管および／または鼓膜による）；被験者の慢性副鼻腔炎の治療法（呼吸器系、特に、鼻腔、前鼻孔、および／または鼻咽頭を含む上部呼吸器系の少なくとも一部の治療による）；被験者の皮膚上での膿痂疹の治療法；被験者の哺乳類組織（特に、皮膚、粘膜組織および／または創傷）上での感染の治療法および／または予防法；火傷の治療法；微生物を死滅または不活性化させる方法（例えば、バクテリアおよび／または真菌類の死滅、あるいはウイルスの不活性化）；表面（例えば、皮膚、粘膜組織、創傷および／またはかかる表面と接触する医療デバイス）に、有効なままであり、著しい抗菌活性を提供する残留物を残すこと、または状態を付与することから得られる残留抗菌有効性（例えば、抗バクテリア、抗真菌および／または抗ウイルス有効性）を提供する方法；微生物感染によって引き起こされた感冒および／または呼吸器疾患に関する被験者の予防法および／または治療法；被験者の咽喉／食道の少なくとも一部の微生物集落除去法；ならびに被験者の口腔の少なくとも一部の微生物集落除去法が挙げられる。
疾患の臨床的な徴候がない条件で本発明の組成物を使用することができることは、理解されるべきである。例えば、被験者の鼻腔（すなわち、鼻前庭の後ろの空間）、前鼻孔（すなわち、鼻腔への鼻の開口部、また外鼻孔とも呼ばれる）、および／または鼻咽頭（すなわち、咽頭の一部、すなわち、咽頭中への食物入口点上にある咽喉）の少なくとも一部の微生物集落除去法において、本発明の組成物を使用することができる。前鼻孔を集落除去する組成物の有効性に関して試験するための適切なモデルは確立されており、Ｋ．キサー（Ｋ．Ｋｉｓｅｒ）ら、Ｉｎｆｅｃｔ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ，６７（１０），５００１−５００６（１９９９）によって記載される。また、創傷からの微生物集落除去のためにも本発明の組成物を使用することができる。
本発明の組成物を使用する集落除去法は、免疫無防備状態の患者（腫瘍患者、糖尿病患者、ＨＩＶ患者、移植患者等を含む）において、特にコウジカビ属およびフザリウム属のような真菌類に関して、特に有用である。
特に、炎症、膿、滲出物等のような感染の臨床的徴候を示し得るかどうかに関係なくメチシリン耐性黄色ブドウ球菌を排除するため、慢性創傷において本発明の組成物を使用することができる。また、死滅させることが非常に困難であり得、そして帯状疱疹（ヘルペス）、慢性副鼻腔炎、中耳炎および他の局所的疾病を引き起こし得る脂質包皮ウイルスを、本発明のある種の組成物が死滅させることができることは注目に値する。
当該分野で周知のアッセイおよびバクテリアスクリーン法を使用して、本発明の組成物が抗菌活性をいつ提供するのか、当業者は容易に決定するだろう。１つの容易に実行されるアッセイは、腸球菌属、コウジカビ属、エシェリキア属、ブドウ球菌属、連鎖球菌属、シュードモナス属またはサルモネラ属（Ｓａｌｍｏｎｅｌｌａ ｓｐｐ．）のような選択された既知の、または容易に入手可能な生存可能な微生物菌株を、適切な温度で、培地中で、予め決められたバクテリアバーデンレベルで、試験組成物に暴露する工程を伴う。本発明の好ましい組成物に関して、実施例の項目に記載の抗菌性死滅率試験によって、これは最も都合よく実施される。簡単に、十分な接触時間後、暴露されたバクテリアを含有する試料のアリコートを回収し、希釈し、そして寒天上に接種する。接種されたバクテリア試料を４８時間、温置し、そしてプレート上で成長した生存可能なバクテリア集落を数える。一端、集落を数えたら、試験組成物によって引き起こされたバクテリアの数の減少は容易に決定される。バクテリア減少は一般的に、初期の接種数のｌｏｇ10と暴露後の接種数のｌｏｇ10との間の差異によって決定されるｌｏｇ10減少として報告される。本発明の好ましい組成物は、１０分間の試験バクテリア中、平均で少なくとも４の対数減少を有する。
ＭＲＳＡ（グラム陽性、ＡＴＣＣ番号１６２６６）、大腸菌（グラム陰性、ＡＴＣＣ番号１１２２９）および緑膿菌（グラム陰性、ＡＴＣＣ番号１５４４２）に対する抗菌活性に関して、実施例の項目に記載の通り、多くの好ましい組成物を試験した。一般的に、緑膿菌が最も死滅させることが困難である場合が多い。また本発明の好ましい組成物は、非常に迅速な抗菌活性を示す。実施例の項目に示すように、好ましい配合物は、１０分暴露後、好ましくは、５分暴露後に、これら３種の生物に対して少なくとも４対数の平均対数減少を達成し得る。より好ましい組成物は、１０分暴露後、好ましくは、５分暴露後に、これら３種の生物に対して、少なくとも５対数、そしてさらにより好ましくは、少なくとも６対数の平均対数減少を達成し得る。
残留抗菌有効性に関して、本発明の組成物は、好ましくは、患部への適用後、または被験者の前腕上での組成物の試験後、少なくとも０．５時間、より好ましくは、少なくとも１時間、そしてさらにより好ましくは、少なくとも３時間、少なくとも１対数、より好ましくは、少なくとも１．５対数、そしてさらにより好ましくは、少なくとも２対数の平均対数減少を維持する。これを試験するために、約５×５ｃｍの領域上で、健康な被験者の前腕に平方センチメートルあたり約４ミリグラム（ｍｇ／ｃｍ2）の量で均一湿潤コーティングとして組成物を被験者の前腕に適用し、そして徹底的に乾燥させた（典型的に最小１０分）。乾燥させた組成物を２３℃の生理食塩水（０．９重量％の塩化ナトリウム）で穏やかに洗浄した。１０6バクテリア／ｍｌ（典型的に、表皮ブドウ球菌または大腸菌）の接種材料で３０分間、既知量のバクテリアに食塩水洗浄部位を暴露した。バクテリアを回収し、そして有効な中和剤で処理し、温置して残留バクテリアを定量した。特に好ましい組成物は、食塩水をその部位上に落下させないように、可能な限り部位の近くに食塩水容器を配置することによって部位上に注がれた５００ｍｌ食塩水で穏やかにすすいだ後、少なくとも１の対数減少、そして好ましくは、少なくとも２の対数減少のバクテリアを保持する。
意義深いことに、本発明のある種の実施形態は、微生物耐性の発生に関して非常に低い可能性を有する。例えば、本発明の好ましい組成物は、１６未満、より好ましくは、８未満、そしてさらにより好ましくは、４未満の最終ＭＩＣレベルと初期ＭＩＣレベル（すなわち、最小阻止濃度）との比率の増加を有する。かかる耐性の出現に関するアッセイは、最初に微生物を抗菌脂質のサブＭＩＣレベル（例えば、ＭＩＣの１／２）に受けさせ、そして２４時間後に微生物を、２倍濃度の抗菌脂質を含有するブロスに通過させるように実行されるべきである。これを８日間繰り返し、そして毎日、微生物を除去して、新たなＭＩＣを決定する。従って、局所的感染を治療するため、または望ましくないバクテリア（例えば、黄色ブドウ球菌の鼻集落形成）を除去するため、１日以上で複数回、かかる組成物を適用することができる。
本発明の好ましい組成物は、皮膚、皮膚病変および粘膜上で微生物を迅速に死滅または不活性化させる抗菌脂質成分の有効量を含有する。ある種の実施形態において、１以上の用量を使用して、５日以内、好ましくは、３日以内、より好ましくは、２日以内、そして最も好ましくは、２４時間以内で、本質的に全ての微生物が除去または不活性化される。
本発明の好ましい組成物は、皮膚、皮膚病変および粘膜（前鼻孔、鼻腔、鼻咽頭腔、および上部呼吸道の他の部分を含む）に対して一般的に低い刺激レベルを有する。例えば、本発明のある種の好ましい組成物は、グラクソ スミス クライン（Ｇｌａｘｏ Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ）から入手可能な、バクトロバン（ＢＡＣＴＲＯＢＡＮ）軟膏（皮膚上）またはバクトロバン ネーズル（ＢＡＣＴＲＯＢＡＮ ＮＡＳＡＬ）（前鼻孔中）製品以下の刺激を有する。
本発明の好ましい組成物は、十分な有効性を確実にするように相対的に長期間、実質的である。例えば、本発明のある種の組成物は、少なくとも４時間、そしてより好ましくは、少なくとも８時間、抗菌活性を有するまま適用部位に残る。
本発明の好ましい組成物は、物理的に安定である。本明細書で定義されるように、「物理的に安定な」組成物は、実質的な沈殿、結晶化、相分離等によって、その最初の状態から、２３℃で少なくとも３ヶ月間、そして好ましくは、少なくとも６ヶ月間、著しく変化しないものである。組成物の１０−ミリリットル（１０−ｍｌ）試料が、１５−ｍｌの円錐形目盛つきプラスチック遠心分離管（コーニング（Ｃｏｒｎｉｎｇ））中に配置され、そして３，０００毎分回転数（ｒｐｍ）で１０分間、西ドイツ、オステロードのヘラオイス ゼバテヒ ＧｍｂＨ（Ｈｅｒａｅｕｓ Ｓｅｐａｔｅｃｈ ＧｍｂＨ，Ｏｓｔｅｒｏｄｅ，Ｗｅｓｔ Ｇｅｒｍａｎｙ）によって製造されたラボフージ（Ｌａｂｏｆｕｇｅ）Ｂ、モデル２６５０（または２２７５Ｘ ｇで同一の遠心分離機）を使用して遠心分離された時に、管の底部または上部において可視の相分離を有さない場合、特に好ましい組成物は物理的に安定である。
本発明の好ましい組成物は、良好な化学的安定性を示す。これは特に、例えば、エステル転移反応をしばしば受け得る抗菌脂肪酸エステルと関係する。好ましい組成物は、初期の５日間の２３℃での平衡期間を超えて４週間４０℃での熟成後に、（３試料の平均で）少なくとも８５％、より好ましくは、少なくとも９０％、さらにより好ましくは、少なくとも９２％、そしてさらにより好ましくは、少なくとも９５％の抗菌脂質成分を保持する。最も好ましい組成物は、初期の５日間の２３℃での平衡期間を超えて、密封容器中で４週間４０℃での熟成後に、平均で少なくとも９７％の抗菌脂質成分を保持する。保持率は、保持された抗菌脂質成分の重量パーセントを意味するものと理解される。これは、分解を引き起こさない密閉容器中の熟成試料中（すなわち、初期の５日間の平衡期間を超えて熟成されたもの）に残る量を、（好ましくは、同一バッチから）同様に調製され、そして２３℃で５日間放置された試料中の実際に測定されたレベルと比較することによって決定される。抗菌脂質成分のレベルは、好ましくは、実施例の項目に含まれる「ガスクロマトグラフィー試験法を使用する熟成の調査」に記載のように、ガスクロマトグラフィーを使用して決定される。
一般的に、本発明の組成物は、以下の形態の１つ中にあってよい。
疎水性軟膏：組成物を、疎水性ベース（例えば、ワセリン、増粘化またはゲル化水不溶性油等）と配合する。これは任意に少量の水溶性相を有する。
水中油型乳濁液：組成物は、疎水性成分の不連続相と、水および任意の１以上の極性親水性キャリア、ならびに塩、界面活性剤、乳化剤および他の成分を含む連続水相とを含んでなる乳濁液中に抗菌脂質成分が乳化された配合物であってよい。これらの乳濁液は、水溶性または水膨潤性高分子、ならびに乳濁液の安定化を補助する１以上の乳化剤を含んでよい。これらの乳濁液は、一般的に、２００１年９月２８日出願の米国特許出願第０９／９６６，５１１号明細書に記載のように、より高い伝導率の値を有する。
油中水型乳濁液：組成物は、疎水性成分の連続相と、水および任意の１以上の極性親水性キャリア、ならびに塩または他の成分を含む水相とを含む乳濁液中に抗菌脂質成分が組み入れられた配合物であってよい。これらの乳濁液は、油溶性または油膨潤性高分子、ならびに乳濁液の安定化を補助する１以上の乳化剤を含んでよい。
増粘化水性ゲル：これらの系は、少なくとも５００センチポイズ（ｃｐｓ）、より好ましくは、少なくとも１，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも１０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも２０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも５０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも７５，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも１００，０００ｃｐｓ、そしてさらにより好ましくは、少なくとも２５０，０００ｃｐｓ（そしてさらに、５００，０００ｃｐｓ、１，０００，０００ｃｐｓ、またはそれ以上と同程度の高さ）の粘度を達成するように増粘化された水相を含む。本明細書に記載の粘度試験を使用して、粘度を決定する。以下に記載の適切な天然高分子、変性天然高分子または合成高分子によって、これらの系を増粘化することができる。あるいは、組成物を有効に増粘化する適切なポリエトキシル化アルキル鎖界面活性剤ならびに他の非イオン性、カチオン性またはアニオン性乳化剤系を使用して、増粘化水性ゲルを増粘化することができる。好ましくは、いくつかのポリエトキシル化乳化剤は、特に高濃度で抗菌脂質を不活性化し得るため、カチオン性またはアニオン性乳化剤系を選択する。ある種の実施形態に関して、アニオン性乳化剤系を使用する。例としては、ポラワックス（Ｐｏｌａｗａｘ）、コスモワックス（Ｃｏｓｍｏｗａｘ）およびクロシックス（Ｃｒｏｔｈｉｘ）系のような非イオン性の系、ならびにカチオン性の系（ベヘニル（Ｂｅｈｅｎｙｌ）ＴＭＳ）およびアニオン性の系（クロダホス（Ｃｒｏｄａｐｈｏｓ）ＣＥＳ）（クロダ インコーポレイテッド（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．）から）が挙げられる。
親水性ゲル：これらは、連続相が、少なくとも１つの水以外の水溶性親水性成分を含む系である。この配合物は、２０重量％までの水も任意に含有してよい。いくつかの組成物においては、より高レベルが適切であり得る。適切な親水性成分としては、１以上のグリコール、例えば、グリセリン、プロピレングリコール、ブチレングリコール等、ポリエチレングリコール（ＰＥＧ）、エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよび／またはブチレンオキシドのランダムまたはブロックコポリマー、１分子あたり１以上の疎水性部分を有するポリアルコキシル化界面活性剤、シリコーンコポリマー、ならびにそれらの組み合わせ等が挙げられる。当業者は、エトキシル化レベルが、２３℃で親水性成分を水溶性または水分散性にさせるために十分であるべきことを認識するであろう。ほとんどの実施形態において、水含量は、組成物の２０重量％未満、好ましくは、１０重量％未満、そしてより好ましくは、５重量％未満である。
抗菌脂質成分
抗菌脂質成分は、抗菌活性の少なくとも一部を提供する組成物の成分である。すなわち、抗菌脂質成分は、少なくとも１種の微生物に対して、少なくともいくらかの抗菌活性を有する。これは、一般的に、本発明の組成物の主な活性成分と考えられる。
ある種の実施形態において、抗菌脂質は、好ましくは、１００グラムの脱イオン水あたり１．０グラム（１．０ｇ／１００ｇ）以下の水溶解度を有する。より好ましい抗菌脂質は、０．５ｇ以下／脱イオン水１００ｇ、さらにより好ましくは、０．２５ｇ以下／脱イオン水１００ｇ、そしてさらにより好ましくは、０．１０ｇ以下／脱イオン水１００ｇの水溶解度を有する。好ましい抗菌脂質は、１００グラムの脱イオン水あたり少なくとも１００マイクログラム（μｇ）、より好ましくは、少なくとも５００μｇ／脱イオン水１００ｇ、そしてさらにより好ましくは、少なくとも１０００μｇ／脱イオン水１００ｇの脱イオン水中溶解度を有する。
抗菌脂質は、好ましくは、最大６．２、より好ましくは、最大５．８、そしてさらにより好ましくは、最大５．５の親水性／親油性比（ＨＬＢ）を有する。抗菌脂質は、好ましくは、少なくとも３、好ましくは、少なくとも３．２、そしてさらにより好ましくは、少なくとも３．４のＨＬＢを有する。
好ましい抗菌脂質は非荷電であり、そして少なくとも７個の炭素原子を含有するアルキルまたはアルケニル炭化水素鎖を有する。
ある種の実施形態において、抗菌脂質成分は、好ましくは、１以上の多価アルコールの脂肪酸エステル、多価アルコールの脂肪族エーテル、またはそれらのアルコキシル化誘導体（エステルおよびエーテルのいずれか、または両方のもの）、あるいはそれらの組み合わせを含む。より特に、そして好ましくは、抗菌成分は、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪酸エステル（好ましくは、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ１２）飽和脂肪酸エステル）、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル（好ましくは、多価アルコールの（Ｃ１２〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステル）、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族エーテル（好ましくは、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ１２）飽和脂肪族エーテル）、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪族エーテル（好ましくは、多価アルコールの（Ｃ１２〜Ｃ２２）不飽和脂肪族エーテル）、それらのアルコキシル化誘導体、およびそれらの組み合わせよりなる群から選択される。好ましくは、エステルおよびエーテルは、それらがスクロースのエステルおよびエーテルではない限り、モノエステルおよびモノエーテルであり、スクロースのエステルおよびエーテルの場合は、それらは、モノエステル、ジエステル、モノエーテルまたはモノエーテルであり得る。モノエステル、ジエステル、モノエーテルおよびジエーテルの様々な組み合わせを本発明の組成物中で使用することができる。
多価アルコールの脂肪酸エステルは、好ましくは、次式：
（Ｒ1−Ｃ（Ｏ）−Ｏ）n-Ｒ2（式中、Ｒ1は、（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪酸（好ましくは、（Ｃ８〜Ｃ１２）飽和脂肪酸）、または（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和（好ましくは、Ｃ１２〜Ｃ２２）不飽和、高度不飽和を含む）脂肪酸の残基であり、Ｒ2は、多価アルコール（典型的に、好ましくは、グリセリン、プロピレングリコールおよびスクロースであるが、ペンタエリトリトール、ソルビトール、マンニトール、キシリトール等を含む広範囲の他のものを使用することができる）の残基であり、そしてｎ＝１または２である）のものである。Ｒ2基は、少なくとも１個の遊離ヒドロキシル基（好ましくは、グリセリン、プロピレングリコールまたはスクロースの残基）を含む。多価アルコールの好ましい脂肪酸エステルは、Ｃ７、Ｃ８、Ｃ９、Ｃ１０、Ｃ１１およびＣ１２飽和脂肪酸から誘導されたエステルである。多価アルコールがグリセリンまたはプロピレングリコールである実施形態に関して、ｎ＝１であるが、スクロースの場合はｎ＝１または２である。
代表的な脂肪酸モノエステルとしては、限定されないが、ラウリン酸（モノラウリン）、カプリル酸（モノカプリリン）およびカプリン酸（モノカプリン）のグリセロールモノエステル、ならびにラウリン酸、カプリル酸およびカプリン酸のプロピレングリコールモノエステル、ならびにスクロースのラウリン酸、カプリル酸およびカプリン酸モノエステルが挙げられる。他の脂肪酸モノエステルとしては、オレイン酸（１８：１）、リノレイン酸（１８：２）、リノレン酸（１８：３）およびアラコン（ａｒａｃｈｏｎｉｃ）酸（２０：４）不飽和（高度不飽和を含む）脂肪酸のグリセリンおよびプロピレングリコールモノエステルが挙げられる。周知であるように、例えば、１８：１は、化合物が、１８個の炭素原子と１個の炭素−炭素二重結合を有することを意味する。好ましい不飽和鎖は、シス異性体型で少なくとも１個の不飽和基を有する。ある種の好ましい実施形態において、本発明の組成物において使用するために適切な脂肪酸モノエステルとしては、ＧＭＬまたは商品名ラウリシジン「ＬＡＵＲＩＣＩＤＩＮ」（モノラウリンまたはグリセロールモノラウレートとして一般的に呼ばれるラウリン酸のグリセロールモノエステル）、グリセロールモノカプレート、グリセロールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノカプレート、プロピレングリコールモノカプリレートおよびそれらの組み合わせとして既知のもののようなラウリン酸、カプリル酸およびカプリン酸の既知のモノエステルが挙げられる。
スクロースの代表的な脂肪酸ジエステルとしては、限定されないが、スクロースのラウリン酸、カプリル酸およびカプリン酸ジエステル、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
多価アルコールの脂肪族エーテルは、好ましくは、式（Ｒ3−Ｏ）n−Ｒ4（式中、Ｒ3は、（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪族基（好ましくは、（Ｃ８〜Ｃ１２）飽和脂肪族基）、または（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和（好ましくは、（Ｃ１２〜Ｃ２２）不飽和、高度不飽和を含む）脂肪族基であり、Ｒ4は、グリセリン、スクロースまたはプロピレングリコールの残基であり、そしてｎ＝１または２である）のものである。グリセリンおよびプロピレングリコールに関して、ｎ＝１であり、そしてスクロースに関して、ｎ＝１または２である。好ましい脂肪族エーテルは、（Ｃ７〜Ｃ１２）アルキル基（より好ましくは、（Ｃ８〜Ｃ１２）アルキル基）のモノエーテルである。
代表的な脂肪族モノエーテルとしては、限定されないが、ラウリルグリセリルエーテル、カプリルグリセリルエーテル、カプリリルグリセリルエーテル、ラウリルプロピレングリコールエーテル、カプリルプロピレングリコールエーテルおよびカプリリルプロピレングリコールエーテルが挙げられる。他の脂肪族モノエーテルとしては、オレイル（１８：１）、リノレイル（１８：２）、リノレニル（１８：３）およびアラコニル（ａｒａｃｈｏｎｙｌ）（２０：４）不飽和および高度不飽和脂肪族アルコールのグリセリンおよびプロピレングリコールモノエーテルが挙げられる。ある種の好ましい実施形態において、本組成物での使用のために適切な脂肪族モノエーテルとしては、ラウリルグリセリルエーテル、カプリルグリセリルエーテル、カプリリルグリセリルエーテル、ラウリルプロピレングリコールエーテル、カプリルプロピレングリコールエーテル、カプリリルプロピレングリコールエーテルおよびそれらの組み合わせが挙げられる。不飽和鎖は、好ましくは、シス異性体型中に少なくとも１個の不飽和結合を有する。
全アルコキシレートが相対的に低く保持される限り、前記脂肪酸エステルおよび脂肪族エーテルのアルコキシル化誘導体（例えば、アルコール残基上でエトキシル化および／またはプロポキシル化されたもの）も抗菌活性を有する。好ましいアルコキシル化レベルは、米国特許第５，２０８，２５７号明細書（カバラ（Ｋａｂａｒａ））に開示される。エステルおよびエーテルがエトキシル化される場合、エチレンオキシドの全モル数は、好ましくは、５未満、そしてより好ましくは、２未満である。
従来技術によって、多価アルコールの脂肪酸エステルまたは脂肪族エーテルを、アルコキシル化、好ましくは、エトキシル化および／またはプロポキシル化することができる。アルコキシル化化合物は、好ましくは、エチレンオキシド、プロピレンオキシドおよびそれらの混合物、ならびに同様のオキシラン化合物よりなる群から選択される。
本発明の組成物は、所望の結果を生じるために適切なレベルで、１以上の脂肪酸エステル、脂肪族エーテル、アルコキシル化脂肪酸エステルまたはアルコキシル化脂肪族エーテルを含む。かかる組成物は、好ましくは、「使用される」または「使用された」組成物の総重量を基準として、少なくとも０．０１重量％、より好ましくは、少なくとも０．１重量％、さらにより好ましくは、少なくとも０．２５重量％、さらにより好ましくは、少なくとも０．５重量％、そしてさらにより好ましくは、少なくとも１重量％の総量のかかる材料を含む。好ましい実施形態において、それらは、「使用される」または「使用された」組成物の総重量を基準として、２０重量％以下、より好ましくは、１５重量％以下、さらにより好ましくは、１０重量％以下、そしてさらにより好ましくは、５重量％以下の総量で存在する。ある種の組成物は、使用前に希釈されることが意図される場合、濃度がより高い。
１以上の脂肪酸モノエステル、脂肪族モノエーテルまたはそれらのアルコキシル化誘導体を含む本発明の好ましい組成物は、少量のジ脂肪酸エステルまたはトリ脂肪酸エステル（すなわち、脂肪酸ジエステルまたはトリエステル）、ジ脂肪族エーテルまたはトリ脂肪族エーテル（すなわち、脂肪族ジエーテルまたはトリエーテル）、あるいはそれらのアルコキシル化誘導体も含み得る。好ましくは、かかる成分は、抗菌脂質成分の総重量を基準として、５０重量％以下、より好ましくは、４０重量％以下、さらにより好ましくは、２５重量％以下、さらにより好ましくは、１５重量％以下、さらにより好ましくは、１０重量％以下、さらにより好ましくは、７重量％以下、さらにより好ましくは、６重量％以下、そしてさらにより好ましくは、５重量％以下の量で存在する。例えば、グリセリンのモノエステル、モノエーテルまたはアルコキシル化誘導体に関して、好ましくは、組成物中に存在する抗菌脂質成分の総重量を基準として、１５重量％以下、より好ましくは、１０重量％以下、さらにより好ましくは、７重量％以下、さらにより好ましくは、６重量％以下、そしてさらにより好ましくは、５重量％以下の、ジエステル、ジエーテル、トリエステル、トリエーテル、またはそれらのアルコキシル化誘導体が存在する。しかしながら、より詳細に以下に説明されるように、配合物が、エステル転移反応のため、最初に遊離グリセリンを含む場合、原材料中のより高濃度のジエステルおよびトリエステルが許容可能である。
いくつかの条件では、出発材料の成分としてジエステルまたはトリエステルを避けることが望ましいが、本発明のある種の組成物の調製において（例えば、疎水性成分として）相対的に純粋なトリエステルを使用すること、および有効な抗菌活性を有することが可能である。
迅速な抗菌活性を達成するために、配合物は、組成物に、疎水性相における溶解限度に達するか、または好ましくは、それを超えるように１以上の抗菌脂質を組み入れてよい。理論に拘束される意図はないが、好ましくは、疎水性成分に区画される抗菌脂質は、組織中または組織上の水相中にあるか、またはそれに関連する微生物を死滅させるために容易に利用可能ではないと思われる。ほとんどの組成物において、抗菌脂質は、好ましくは、２３℃での抗菌脂質の溶解限度の少なくとも６０％、好ましくは、少なくとも７５％、より好ましくは、少なくとも１００％、そして最も好ましくは、少なくとも１２０％で組み入れられる。抗菌脂質を含まない配合物を製造し、（例えば、遠心分離または他の適切な分離技術によって）相を分離し、そして沈殿が生じるまで累進的に高いレベルの抗菌脂質を添加することによって溶解限度を決定することにより、これを都合よく決定する。当業者は、正確な決定のために、過飽和溶液の生成を避けなければならないことを認識するであろう。
エンハンサー成分
本発明の組成物は、特に、大腸菌およびシュードモナス属のようなグラム陰性バクテリアに対して抗菌活性を増強するエンハンサー（好ましくは、相乗剤）を含む。選択されたエンハンサーは、好ましくは、バクテリアの細胞エンベロープに影響を及ぼす。理論に拘束される意図はないが、現在、抗菌脂質をより容易に細胞質に入れ、そして／または細胞エンベロープの分裂を促進することによって、エンハンサーが機能すると考えられている。エンハンサー成分は、アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、他のカルボン酸、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸、フェノール系化合物（例えば、ある種の酸化防止剤およびパラベン）、（Ｃ１〜Ｃ１０）モノヒドロキシアルコール、キレート剤またはグリコールエーテル（すなわち、エーテルグリコール）を含んでよい。所望により、エンハンサーの様々な組み合わせを使用することができる。
アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸および他のカルボン酸エンハンサーは、好ましくは、それらのプロトン化遊離酸型で存在する。全ての酸性エンハンサーが遊離酸型で存在する必要はないが、しかしながら、以下に記載される好ましい濃度は遊離酸型で存在する量を指す。抗菌活性を維持するためのｐＨで配合物の酸性化または緩衝のために、追加的な非アルファヒドロキシ酸、ベータヒドロキシ酸または他のカルボン酸エンハンサーを添加してもよい。さらに、カルボン酸基を含むキレーターエンハンサーは、それらの遊離酸型中で好ましくは、少なくとも１個、そしてより好ましくは、少なくとも２個のカルボン酸基と一緒に存在する。以下に与えられる濃度は、これを確実に事実とする。
本発明の組成物において、所望の結果を生じるために適切なレベルで１以上のエンハンサーを使用してもよい。好ましい実施形態において、それらは、使用される組成物の総重量を基準として、０．０１重量％より多い総量で、より好ましくは、０．１重量％より多い量で、さらにより好ましくは、０．２重量％より多い量で、さらにより好ましくは、０．２５重量％より多い量で、そして最も好ましくは、０．４重量％より多い量で存在する。好ましい実施形態において、それらは、使用される組成物の総重量を基準として、２０重量％未満の総量で存在する。かかる濃度は典型的に、アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、他のカルボン酸、キレート剤、フェノール系、エーテルグリコール、（Ｃ５〜Ｃ１０）モノヒドロキシアルコールに適用される。一般的に、より詳細に以下に記載されるように、（Ｃ１〜Ｃ４）モノヒドロキシアルコールに関して、より高い濃度が必要とされる。
アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、および他のカルボン酸エンハンサー、ならびにカルボン酸基を含むキレーターは、好ましくは、配合された組成物の１００グラムあたり１００ミリモル以下の濃度で存在する。ほとんどの実施形態において、アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸および他のカルボン酸エンハンサー、ならびにカルボン酸基を含むキレーターは、好ましくは、配合された組成物の１００グラムあたり７５ミリモル以下、より好ましくは、１００グラムあたり５０ミリモル以下、そして最も好ましくは、１００グラムあたり２５ミリモル以下の濃度で存在する。
抗菌脂質成分の全濃度に対するエンハンサー成分の全濃度は、好ましくは、重量基準で１０：１〜１：３００、そしてより好ましくは、５：１〜１：１０の範囲内である。
エンハンサーを使用するときの追加的な考慮は、組成物中の溶解度と物理的安定性である。本明細書で論じられる多くのエンハンサーは、ワセリンのような好ましい疎水性成分において不溶性である。少量（典型的に、３０重量％未満、好ましくは、２０重量％未満、そしてより好ましくは、１２重量％未満）の親水性成分の添加によって、組成物の溶解および物理的安定が補助されるだけではなく、抗菌活性も改善されることがわかっている。これらの親水性成分は、以下に記載される。
あるいは、エンハンサーは溶解限度を超過して存在してもよいが、ただし、組成物は物理的に安定である。これは、抗菌脂質の層別化（例えば、沈降またはクリーミング）が明らかに生じていない十分に粘性の組成物を利用することによって達成され得る。
アルファ−ヒドロキシ酸。アルファ−ヒドロキシ酸は、典型的に、次式：
Ｒ5（ＣＲ6ＯＨ）nＣＯＯＨ
（式中、Ｒ5およびＲ6は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基（直鎖、分枝鎖または環式）、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基、または（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキル基もしくはアルカリール基（ここで、アルキル基は、直鎖、分枝鎖もしくは環式である）であり、Ｒ5およびＲ6は、任意に１以上のカルボン酸基によって置換されていてもよく；そしてｎ＝１〜３、好ましくは、ｎ＝１〜２である）によって表される化合物である。
代表的なアルファ−ヒドロキシ酸としては、限定されないが、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、２−ヒドロキシブタン酸、３−ヒドロキシブタン酸、マンデル酸、グルコン酸、グリコール酸、酒石酸、アルファ−ヒドロキシエタン酸、アスコルビン酸、アルファ−ヒドロキシオクタン酸、ヒドロキシカプリル酸およびサリチル酸、ならびにそれらの誘導体（例えば、ヒドロキシル基、フェニル基、ヒドロキシフェニル基、アルキル基、ハロゲンならびにそれらの組み合わせによって置換された化合物）が挙げられる。好ましいアルファ−ヒドロキシ酸としては、乳酸、リンゴ酸およびマンデル酸が挙げられる。これらの酸は、Ｄ型、Ｌ型またはＤＬ型であってよく、そしてそれらの遊離酸、ラクトンまたは部分的な塩として存在してもよい。全てのかかる形態は、用語「酸」によって包括される。好ましくは、酸は遊離酸型で存在する。ある種の好ましい実施形態において、本発明の組成物において有用なアルファ−ヒドロキシ酸は、乳酸、マンデル酸およびリンゴ酸、ならびにそれらの混合物からなる群から選択される。他の適切なアルファ−ヒドロキシ酸は、米国特許第５，６６５，７７６号明細書（ユ（Ｙｕ））に記載される。
本発明の組成物において、１以上のアルファ−ヒドロキシ酸を、所望の結果を生じるために適切なレベルで使用してよい。好ましい実施形態において、それらは、使用される組成物の総重量を基準として、少なくとも０．２５重量％、より好ましくは、少なくとも０．５重量％、そしてさらにより好ましくは、少なくとも１重量％の総量で存在する。好ましい実施形態において、それらは、使用される組成物の総重量を基準として、１０重量％以下、より好ましくは、５重量％以下、そしてさらにより好ましくは、３重量％以下の総量で存在する。より高濃度は刺激性となり得る。
アルファ−ヒドロキシ酸エンハンサーと全抗菌脂質成分との比率は、好ましくは、最大１０：１、より好ましくは、最大５：１、そしてさらにより好ましくは、最大１：１である。アルファ−ヒドロキシ酸エンハンサーと全抗菌脂質成分との比率は、好ましくは、少なくとも１：２０、より好ましくは、少なくとも１：１２、そしてさらにより好ましくは、少なくとも１：５である。好ましくは、アルファ−ヒドロキシ酸エンハンサーと全抗菌脂質成分との比率は１：１２〜１：１の範囲内である。
ベータ−ヒドロキシ酸。ベータ−ヒドロキシ酸は、典型的に、次式：
Ｒ7（ＣＲ8ＯＨ）n（ＣＨＲ9）mＣＯＯＨ または
Figure 0005026789
 （式中、Ｒ7、Ｒ8およびＲ9は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基（飽和直鎖、分枝鎖または環式基）、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基、または（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキル基もしくはアルカリール基（ここで、アルキル基は、直鎖、分枝鎖もしくは環式である）であり、Ｒ7およびＲ8は、１以上のカルボン酸基によって任意に置換されていてもよく；ｍ＝０または１；ｎ＝１〜３（好ましくは、ｎ＝１〜２）；そしてＲ21はＨ、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルまたはハロゲンである）によって表される化合物である。
代表的なベータ−ヒドロキシ酸としては、限定されないが、サリチル酸、ベータ−ヒドロキシブタン酸、トロパ酸およびトレトカン酸が挙げられる。ある種の好ましい実施形態において、本発明の組成物において有用なベータ−ヒドロキシ酸は、サリチル酸、ベータ−ヒドロキシブタン酸およびそれらの混合物よりなる群から選択される。他の適切なベータ−ヒドロキシ酸は、米国特許第５，６６５，７７６号明細書（ユ（Ｙｕ））に記載される。
本発明の組成物において、１以上のベータ−ヒドロキシ酸を、所望の結果を生じるために適切なレベルで使用してよい。好ましい実施形態において、それらは、使用される組成物の総重量を基準として、少なくとも０．１重量％、より好ましくは、少なくとも０．２５重量％、そしてさらにより好ましくは、少なくとも０．５重量％の総量で存在する。好ましい実施形態において、それらは、使用される組成物の総重量を基準として、１０重量％以下、より好ましくは、５重量％以下、そしてさらにより好ましくは、３重量％以下の総量で存在する。より高濃度は刺激性となり得る。
ベータ−ヒドロキシ酸エンハンサーと全抗菌脂質成分との比率は、好ましくは、最大１０：１、より好ましくは、最大５：１、そしてさらにより好ましくは、最大１：１である。ベータ−ヒドロキシ酸エンハンサーと全抗菌脂質成分との比率は、好ましくは、少なくとも１：２０、より好ましくは、少なくとも１：１５、そしてさらにより好ましくは、少なくとも１：１０である。好ましくは、ベータ−ヒドロキシ酸エンハンサーと全抗菌脂質成分との比率は１：１５〜１：１の範囲内である。
水が低濃度であるか、または本質的に水を含まない系において、エステル転移反応は、脂肪酸モノエステルおよびこれらの活性成分のアルコキシル化誘導体の損失の原則ルートであり得、そしてエステル化のため、カルボン酸含有エンハンサーの損失が生じ得る。従って、ある種のアルファ−ヒドロキシ酸（ＡＨＡ）およびベータ−ヒドロキシ酸（ＢＨＡ）は、ＡＨＡまたはＢＨＡのヒドロキシル基の反応によって、エステル抗菌脂質または他のエステルをエステル転移する可能性が少ないと考えられるため、特に好ましい。例えば、サリチル酸は、フェノール系ヒドロキシル基がさらに酸性のアルコールであって反応する可能性が低いため、ある種の配合物において特に好ましい。無水または水含量の低い配合物における他の特に好ましい化合物としては、乳酸、マンデル酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸およびグリコール酸が挙げられる。ヒドロキシル酸ではないが、ヒドロキシル基を含まない安息香酸および置換安息香酸も、エステル基を形成する傾向の低下のため、好ましい。
他のカルボン酸。エンハンサー成分における使用に関して、アルファ−およびベータ−カルボン酸以外のカルボン酸が適切である。これらとしては、典型的に１２個以下の炭素原子を有するアルキル、アリール、アラルキルまたはアルカリールカルボン酸が挙げられる。これらの好ましい種類を、次式：
Ｒ10（ＣＲ11 2）nＣＯＯＨ
（式中、Ｒ10およびＲ11は、それぞれ独立して、Ｈ、あるいは（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル基（直鎖、分枝鎖または環式基であり得る）、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリール基、アリール基およびアルキル基の両方を含有する（Ｃ６〜Ｃ１２）基（直鎖、分枝鎖または環式基であり得る）であり、Ｒ10およびＲ11は、１以上のカルボン酸基によって任意に置換されていてもよく；そしてｎ＝０〜３、好ましくは、ｎ＝０〜２である）によって表すことができる。好ましくは、カルボン酸は、（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルカルボン酸、（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルカルボン酸または（Ｃ６〜Ｃ１２）アルカリールカルボン酸である。代表的な酸としては、限定されないが、酢酸、プロピオン酸、安息香酸、ベンジル酸、ノニル安息香酸等が挙げられる。特に好ましいものは、安息香酸である。
本発明の組成物において、１以上のカルボン酸を、所望の結果を生じるために適切なレベルで使用してよい。好ましい実施形態において、それらは、使用される濃縮組成物を基準として、少なくとも０．１重量％、より好ましくは、少なくとも０．２５重量％、さらにより好ましくは、少なくとも０．５重量％、そして最も好ましくは、少なくとも１重量％の総量で存在する。好ましい実施形態において、それらは、使用される組成物を基準として、１０重量％以下、より好ましくは、５重量％以下、そしてさらにより好ましくは、３重量％以下の総量で存在する。
カルボン酸（アルファ−またはベータ−ヒドロキシ酸以外）の全濃度と抗菌脂質成分の全濃度との比率は、好ましくは、重量基準で、１０：１〜１：１００、そしてより好ましくは、２：１〜１：１０の範囲内である。
キレーター。キレート剤（すなわち、キレーター）は、典型的に、溶液中で金属イオンとの複数の配位部位が可能な有機化合物である。典型的に、これらのキレート剤はポリアニオン性化合物であり、多価金属イオンと最良に配位する。代表的なキレート剤としては、限定されないが、エチレンジアミン四酢酸（ＥＤＴＡ）およびそれらの塩（例えば、ＥＤＴＡ（Ｎａ）2、ＥＤＴＡ（Ｎａ）4、ＥＤＴＡ（Ｃａ）、ＥＤＴＡ（Ｋ）2）、酸性ピロリン酸ナトリウム、酸性ヘキサメタリン酸ナトリウム、アジピン酸、コハク酸、ポリリン酸、酸性ピロリン酸ナトリウム、ヘキサメタリン酸ナトリウム、酸性化ヘキサメタリン酸ナトリウム、ニトリロトリス（メチレンホスホン酸）、ジエチレントリアミンペンタ酢酸、１−ヒドロキシエチレン、１，１−ジホスホン酸およびジエチレントリアミンペンタ−（メチレンホスホン酸）が挙げられる。ある種のカルボン酸、特に、アルファ−ヒドロキシ酸およびベータ−ヒドロキシ酸、例えば、リンゴ酸および酒石酸は、キレーターとしても機能し得る。
シデロホアのような第一鉄および／または第二鉄イオンの結合に関して高い特異性を有する化合物、ならびに鉄結合タンパク質もキレーターとして含まれる。鉄結合タンパク質としては、例えば、ラクトフェリンおよびトランスフェリンが挙げられる。シデロホアとしては、例えば、エンテロケリン、エンテロバクチン、ビブリオバクチン、アングイバクチン、ピオケリン、ピオベルジンおよびアエロバクチンが挙げられる。
ある種の好ましい実施形態において、本発明の組成物において有用なキレート剤としては、エチレンジアミン四酢酸およびそれらの塩、コハク酸およびそれらの混合物よりなる群から選択されるものが挙げられる。好ましくは、遊離酸、またはＥＤＴＡの一塩型もしくは二塩型のいずれかが使用される。
本発明の組成物において、１以上のキレート剤を、所望の結果を生じるために適切なレベルで使用してよい。好ましい実施形態において、それらは、使用される組成物の重量を基準として、少なくとも０．０１重量％、より好ましくは、少なくとも０．０５重量％、さらにより好ましくは、少なくとも０．１重量％、そしてさらにより好ましくは、少なくとも１重量％の総量で存在する。好ましい実施形態において、それらは、使用される組成物の重量を基準として、１０重量％以下、より好ましくは、５重量％以下、そしてさらにより好ましくは、１重量％以下の総量で存在する。
キレート剤（アルファ−またはベータ−ヒドロキシ酸以外）の全濃度と抗菌脂質成分の全濃度との比率は、好ましくは、重量基準で、１０：１〜１：１００、そしてより好ましくは、１：１〜１：１０の範囲内である。
フェノール系化合物。フェノール系化合物エンハンサーは、典型的に、次の一般構造：
Figure 0005026789
 （式中、ｍは０〜３（特に、１〜３）であり、ｎは１〜３（特に、１〜２）であり、各Ｒ12は、独立して、鎖中もしくは上でＯ（例えば、カルボニル基として）または鎖上でＯＨによって任意に置換された１２個までの炭素原子（特に、８個までの炭素原子）のアルキルまたはアルケニルであり、そして各Ｒ13は、独立して、Ｈ、あるいは鎖中もしくは上でＯ（例えば、カルボニル基として）または鎖上でＯＨによって任意に置換された８個までの炭素原子（特に、６個までの炭素原子）のアルキルまたはアルケニルであるが、Ｒ13はＨである場合、ｎは、好ましくは、１または２である）を有する化合物である。
フェノール系エンハンサーの例としては、限定されないが、ブチル化ヒドロキシアニソール、例えば、３（２）−第三級−ブチル−４−メトキシフェノール（ＢＨＡ）、２，６−ジ−第三級−ブチル−４−メチルフェノール（ＢＨＴ）、３，５−ジ−第三級−ブチル−４−ヒドロキシベンジルフェノール、２，６−ジ−第三級−４−ヘキシルフェノール、２，６−ジ−第三級−４−オクチルフェノール、２，６−ジ−第三級−４−デシルフェノール、２，６−ジ−第三級−ブチル−４−エチルフェノール、２，６−ジ−第三級−４−ブチルフェノール、２，５−ジ−第三級−ブチルフェノール、３，５−ジ−第三級−ブチルフェノール、４，６−ジ−第三級−ブチル−レソルシノール、メチルパラベン（４−ヒドロキシ安息香酸メチルエステル）、エチルパラベン、プロピルパラベン、ブチルパラベン、２−フェノキシエタノール、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。フェノール系化合物の好ましい群は、Ｒ13＝Ｈであり、そしてＲ12が、８個までの炭素原子のアルキルまたはアルケニルであり、そしてｎが０、１、２または３であり、特に、少なくとも１つのＲ12がブチル、特に第三級ブチルであり、そして特にそれらの非毒性の構成員である、上記で示される一般構造を有するフェノール種である。好ましいフェノール系相乗剤のいくつかは、ＢＨＡ、ＢＨＴ、メチルパラベン、エチルパラベン、プロピルパラベンおよびブチルパラベン、ならびにこれらの組み合わせである。
本発明の組成物において、１以上のフェノール系化合物を、所望の結果を生じるために適切なレベルで使用してよい。医療用グレード組成物中のフェノール系化合物の濃度は、広範囲に変更されてよいが、上記エステルが上記範囲内で存在する場合、組成物の総重量を基準として、０．００１重量％程度の少なさが有効であり得る。好ましい実施形態において、それらは、使用される組成物を基準として、少なくとも０．０１重量％、より好ましくは、少なくとも０．１０重量％、そしてさらにより好ましくは、少なくとも０．２５重量％の総量で存在する。好ましい実施形態において、それらは、使用される組成物を基準として、８重量％以下、より好ましくは、４重量％以下、そしてさらにより好ましくは、２重量％以下の総量で存在する。
フェノール系の全濃度と抗菌脂質成分の全濃度との比率が、重量基準で、１０：１〜１：３００の範囲内、そしてより好ましくは、１：１〜１：１０の範囲内であることが好ましい。
フェノール系の上記濃度は、その後の希釈のために濃縮された配合物が意図されない限り、通常、遵守される。他方、抗菌効果を提供するフェノール系および抗菌脂質成分の最小濃度は、特定の適用によって変更される。
モノヒドロキシアルコール。追加的なエンハンサーは、１個〜１０個の炭素原子を有するモノヒドロキシアルコールである。これには、低級（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４）モノヒドロキシアルコール（例えば、メタノール、エタノール、イソプロパノールおよびブタノール）、ならびに長鎖（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１０）モノヒドロキシアルコール（例えば、イソブタノール、ｔ−ブタノール、オクタノールおよびデカノール）が挙げられる。ある種の好ましい実施形態において、本発明の組成物において有用なアルコールは、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールおよびそれらの混合物よりなる群から選択される。
本発明の組成物において、１以上のアルコールを、所望の結果を生じるために適切なレベルで使用してよい。好ましい実施形態において、短鎖（すなわち、Ｃ１〜Ｃ４）アルコールは、使用される組成物の総重量を基準として、少なくとも１０重量％、さらにより好ましくは、少なくとも１５重量％、さらにより好ましくは、少なくとも２０重量％、そしてさらにより好ましくは、少なくとも２５重量％の総量で存在する。
好ましい実施形態において、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコールは、使用される組成物の総重量を基準として、９０重量％以下、より好ましくは、７０重量％以下、さらにより好ましくは、６０重量％以下、そしてさらにより好ましくは、５０重量％以下の総量で存在する。
ある種の適用に関して、強い臭気、ならびに刺痛および刺激の可能性のため、低級アルコールは好ましくない。これは特に、高レベルにおいて生じ得る。刺痛または灼熱痛が懸念される適用において、（Ｃ１〜Ｃ４）アルコールの濃度は、好ましくは、２０重量％未満、より好ましくは、１５重量％未満である。
もう１つの好ましい実施形態において、長鎖（すなわち、Ｃ５〜Ｃ１０）アルコールは、使用される組成物を基準として、少なくとも０．１重量％、より好ましくは、少なくとも０．２５重量％、そしてさらにより好ましくは、少なくとも０．５重量％、そして最も好ましくは、少なくとも１．０％の総量で存在する。好ましい実施形態において、（Ｃ６〜Ｃ１０）アルコールは、使用される組成物の総重量を基準として、１０重量％以下、より好ましくは、５重量％以下、そしてさらにより好ましくは、２重量％以下の総量で存在する。
エーテルグリコール。追加的なエンハンサーは、エーテルグリコールである。代表的なエーテルグリコールとしては、次式：
Ｒ’−Ｏ−（ＣＨ2ＣＨＲ”Ｏ）n（ＣＨ2ＣＨＲ”Ｏ）Ｈ
（式中、Ｒ’＝Ｈ、（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル、または（Ｃ６〜Ｃ１２）アラルキルもしくはアルカリールであり；そして各Ｒ”は、独立して、Ｈ、メチルまたはエチルであり；そしてｎ＝０〜５、好ましくは、１〜３である）のものが挙げられる。例としては、２−フェノキシエタノール、ジプロピレングリコール、トリエチレングリコール、商品名ダワノール（ＤＯＷＡＮＯＬ）ＤＢ（ジ（エチレングリコール）ブチルエーテル）、ダワノール（ＤＯＷＡＮＯＬ）ＤＰＭ（ジ（プロピレングリコール）モノメチルエーテル）およびダワノール（ＤＯＷＡＮＯＬ）ＴＰｎＢ（トリ（プロピレングリコール）モノブチルエーテル）で入手可能な製品系列、ならびにミシガン州ミッドランドのダウ ケミカル（Ｄｏｗ Ｃｈｅｍｉｃａｌ，Ｍｉｄｌａｎｄ ＭＩ）から入手可能な他の多くのものが挙げられる。
本発明の組成物において、１以上のエーテルグリコールを、所望の結果を生じるために適切なレベルで使用してよい。好ましい実施形態において、それらは、使用される組成物の総重量を基準として、少なくとも０．０１重量％の総量で存在する。好ましい実施形態において、それらは、使用される組成物の総重量を基準として、２０重量％以下の総量で存在する。
界面活性剤
本発明の組成物は、組成物を乳化するため、そして表面の湿潤を補助するため、そして／または微生物の接触時の補助のため、１以上の界面活性剤を含み得る。本明細書で使用される場合、用語「界面活性剤」は、水の表面張力、および／または水と非混合性液体との界面張力を低下させることが可能な両親媒性物質（共有結合された極性および非極性領域の両方を有する分子）を意味する。この用語は、石鹸、洗剤、乳化剤、表面活性剤等を含むことを意味する。界面活性剤は、カチオン性、アニオン性、非イオン性または両性であり得る。これには広範囲の従来の界面活性剤が含まれるが、ある種のエトキシル化界面活性剤は、抗菌脂質成分の抗菌有効性を低下または排除し得る。
この機構は正確には既知ではなく、そして全てのエトキシル化界面活性剤がこのマイナスの効果を示すわけではない。例えば、ポロキサマー（ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシド）界面活性剤は、抗菌脂質成分と適合性であると示されているが、ＩＣＩによって商品名トィーン（ＴＷＥＥＮ）で販売されるもののようなエトキシル化ソルビタン脂肪酸エステルは適合性ではない。これらは広範囲の総括であり、活性は配合物次第であることは注目されるべきである。当業者は、配合物を製造して、実施例の項目に記載のように抗菌活性に関して試験することによって、界面活性剤の適合性を容易に決定することができる。所望であれば、様々な界面活性剤の組み合わせを使用することができる。
ある種の抗菌脂質は両親媒性物質であり、そして表面活性であることは注目されるべきである。例えば、本明細書に記載のある種の抗菌剤アルキルモノグリセリドは表面活性である。本発明のある種の実施形態に関して、抗菌脂質成分は、「界面活性剤」成分とは別であると考えられる。
好ましい界面活性剤は、少なくとも４、そしてより好ましくは、少なくとも８のＨＬＢ（すなわち、親水性／親油性比）を有するものである。さらにより好ましい界面活性剤は、少なくとも１２のＨＬＢを有する。最も好ましい界面活性剤は、少なくとも１５のＨＬＢを有する。
様々な種類の界面活性剤の例を以下に記載する。ある種の好ましい実施形態において、本発明の組成物において有用な界面活性剤は、スルホネート、スルフェート、ホスホネート、ホスフェート、ポロキサマー（ポリエチレンオキシド／ポリプロピレンオキシドブロックコポリマー）、カチオン性界面活性剤およびそれらの混合物よりなる群から選択される。ある種のより好ましい実施形態において、本発明の組成物において有用な界面活性剤は、スルホネート、スルフェート、ホスフェートおよびそれらの混合物よりなる群から選択される。
本発明の組成物において、１以上の界面活性剤を、所望の結果を生じるために適切なレベルで使用してよい。好ましい実施形態において、それらは、使用される組成物の総重量を基準として、少なくとも０．１重量％、より好ましくは、少なくとも０．５重量％、そしてさらにより好ましくは、少なくとも１．０重量％の総量で存在する。本発明の組成物の多くは、所望の徴候のため、例えば、鼻組織の集落除去または膿痂疹の治療のため、組織上に残されるように意図される。従って、刺激を避けるために、好ましい実施形態において、それらは、使用される組成物の総重量を基準として、１０重量％以下、より好ましくは、５重量％以下、さらにより好ましくは、３重量％以下、そしてさらにより好ましくは、２重量％以下の総量で存在する。界面活性剤の全濃度と抗菌脂質成分の全濃度との比率は、好ましくは、重量基準で、５：１〜１：１００、より好ましくは、３：１〜１：１０、そして最も好ましくは、２：１〜１：３の範囲内である。
カチオン性界面活性剤。代表的なカチオン性界面活性剤としては、限定されないが、任意にポリオキシアルキレン化された第一級、第二級または第三級脂肪族アミンの塩；第四級アンモニウム塩、例えば、テトラアルキルアンモニウム、アルキルアミドアルキルトリアルキルアンモニウム、トリアルキルベンジルアンモニウム、トリアルキルヒドロキシアルキルアンモニウムまたはアルキルピリジニウムハライド（好ましくは、クロリドまたはブロミド）、ならびに他のアニオン性対イオン、例えば、限定されないが、アルキルスルフェート、例えば、限定されないが、メトスルフェートおよびエトスルフェート；イミダゾリン誘導体；カチオン性（例えば、酸性ｐＨで）のアミンオキシドが挙げられる。
ある種の好ましい実施形態において、本発明の組成物において有用なカチオン性界面活性剤は、テトラアルキルアンモニウム、トリアルキルベンジルアンモニウムおよびアルキルピリジニウムハライド、ならびに他のアニオン性対イオン、例えば、限定されないが、Ｃ１〜Ｃ４アルキルスルフェート、例えば、限定されないが、メトスルフェートおよびエトスルフェート、ならびにそれらの混合物よりなる群から選択される。
次式：
（Ｒ14）3−Ｎ→Ｏ
（式中、Ｒ14は、（Ｃ１〜Ｃ３０）アルキル基（好ましくは、（Ｃ１〜Ｃ１４）アルキル基）または（Ｃ６〜Ｃ１８）アラルキル基もしくはアルカリール基であり、これらの基のいずれも、アミド、エステル、ヒドロキシル等のようなＮ−、Ｏ−もしくはＳ−含有基によって鎖中または鎖上で任意に置換可能であり、各Ｒ14は、同一であっても異なってもよいが、ただし、少なくとも１個のＲ14基は、少なくとも８個の炭素を含む）のアルキルおよびアルキルアミドアルキルジアルキルアミンオキシドを含むアミンオキシド界面活性剤も特に好ましい。任意にＲ14基は、窒素を有する複素環を形成するように結合され得、アルキルモルホリン、アルキルピペラジン等のアミンオキシドのような界面活性剤を形成する。好ましくは、２個のＲ14基がメチルであり、そして１個のＲ14基が（Ｃ１２〜Ｃ１６）アルキル基またはアルキルアミドプロピル基である。アミンオキシド界面活性剤の例としては、全て、ステパン カンパニー（Ｓｔｅｐａｎ Ｃｏｍｐａｎｙ）から商品名アモニックス（ＡＭＭＯＮＹＸ）ＬＯ、ＬＭＤＯおよびＣＯで市販品として入手可能な、ラウリルジメチルアミンオキシド、ラウリルアミドプロピルジメチルアミンオキシドおよびセチルアミンオキシドが挙げられる。
アニオン性界面活性剤。代表的なアニオン性界面活性剤としては、限定されないが、サルコシネート、グルタメート、アルキルスルフェート、ナトリウムまたはカリウムアルキレススルフェート、アンモニウムアルキレススルフェート、アンモニウムラウレス−ｎ−スルフェート、ラウレス−ｎ−スルフェート、イセチオネート、グリセリルエーテルスルホネート、スルホサクシネート、アルキルグリセリルエーテルスルホネート、アルキルホスフェート、アラルキルホスフェート、アルキルホスホネートおよびアラルキルホスホネートが挙げられる。これらのアニオン性界面活性剤は、金属または有機アンモニウム対イオンを有し得る。ある種の好ましい実施形態において、本発明の組成物において有用なアニオン性界面活性剤は、以下よりなる群から選択される。
１．スルホネートおよびスルフェート。適切なアニオン性界面活性剤としては、アルキルスルフェート、アルキルエーテルスルフェート、アルキルスルホネート、アルキルエーテルスルホネート、アルキルベンゼンスルホネート、アルキルベンゼンエーテルスルフェート、アルキルスルホアセテート、第二級アルカンスルホネート、第二級アルキルスルフェート等のようなスルホネートおよびスルフェートが挙げられる。これらの多くは、次式：
Ｒ14−（ＯＣＨ2ＣＨ2）n（ＯＣＨ（ＣＨ3）ＣＨ2）p−（Ｐｈ）a−（ＯＣＨ2ＣＨ2）m−（Ｏ）b−ＳＯ3−Ｍ+
および
Ｒ14−ＣＨ［ＳＯ3−Ｍ+］−Ｒ15
（式中、ａおよびｂ＝０または１；ｎ、ｐおよびｍ＝０〜１００（好ましくは、０〜２０、そしてより好ましくは、０〜１０）；Ｒ14は上記の通り定義されるが、ただし、Ｒ14またはＲ15の少なくとも１個は少なくともＣ８であり；Ｒ15は、Ｎ、ＯもしくはＳ原子、またはヒドロキシル、カルボキシル、アミドもしくはアミン基によって任意に置換されていてもよい（Ｃ１〜Ｃ１２）アルキル基（飽和直鎖、分枝鎖または環式基）であり；Ｐｈ＝フェニル；そしてＭは、Ｈ、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉ、アンモニウム、またはトリエタノールアミンのようなプロトン化第三級アミン、または第四級アンモニウム基のようなカチオン性対イオンである）によって表すことができる。
上記式中、エチレンオキシド基（すなわち、「ｎ」および「ｍ」基）ならびにプロピレンオキシド基（すなわち、「ｐ」基）は、逆順で、ならびにランダム、連続的またはブロック配列で生じ得る。好ましくは、この種類に関して、Ｒ14は、Ｒ16−Ｃ（Ｏ）Ｎ（ＣＨ3）ＣＨ2ＣＨ2−のようなアルキルアミド基、ならびに−ＯＣ（Ｏ）−ＣＨ2−（式中、Ｒ16は、（Ｃ８〜Ｃ２２）アルキル基（分枝鎖、直鎖または環式基）である）のようなエステル基を含む。例としては、限定されないが：アルキルエーテルスルホネート、例えば、ラウリルエーテルスルフェート、例えば、イリノイ州ノースフィールドのステパン カンパニー（Ｓｔｅｐａｎ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｎｏｒｔｈｆｉｅｌｄ，ＩＬ）から入手可能なポリステップ（ＰＯＬＹＳＴＥＰ）Ｂ１２（ｎ＝３〜４、Ｍ＝ナトリウム）およびＢ２２（ｎ＝１２、Ｍ＝アンモニウム）、ならびにナトリウムメチルタウレート（日本、東京の日光ケミカルズ株式会社から商品名ニッコール（ＮＩＫＫＯＬ）ＣＭＴ３０で入手可能）；第二級アルカンスルホネート、例えば、ナトリウム（Ｃ１４〜Ｃ１７）第二級アルカンスルホネート（アルファ−オレフィンスルホネート）である、ノースカロライナ州シャーロットのクラリアント コーポレイション（Ｃｌａｒｉａｎｔ Ｃｏｒｐ．，Ｃｈａｒｌｏｔｔｅ，ＮＣ）から入手可能なホスタピュア（Ｈｏｓｔａｐｕｒ）ＳＡＳ；メチル−２−スルホアルキルエステル、例えば、ステパン カンパニー（Ｓｔｅｐａｎ Ｃｏｍｐａｎｙ）から商品名アルファステップ（ＡＬＰＨＡＳＴＥＰ）ＰＣ−４８で入手可能な、ナトリウムメチル−２−スルホ（Ｃ１２〜１６）エステルおよび二ナトリウム２−スルホ（Ｃ１２〜Ｃ１６）脂肪酸；両方ともステパン カンパニー（Ｓｔｅｐａｎ Ｃｏｍｐａｎｙ）から、ナトリウムラウリルスルホアセテート（商品名ランタノール（ＬＡＮＴＨＡＮＯＬ）ＬＡＬ）および二ナトリウムラウレススルホスクシネート（ステパンマイルド（ＳＴＥＰＡＮＭＩＬＤ）ＳＬ３）として入手可能なアルキルスルホアセテートおよびアルキルスルホスクシネート；アルキルスルフェート、例えば、ステパン カンパニー（Ｓｔｅｐａｎ Ｃｏｍｐａｎｙ）から商品名ステパノール（ＳＴＥＰＡＮＯＬ）ＡＭで市販品として入手可能なアンモニウムラウリルスルフェート；ジアルキルスルホスクシネート、例えば、サイテック インダストリーズ（Ｃｙｔｅｃ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ）からエアロゾル（Ａｅｒｏｓｏｌ）ＯＴとして入手可能なジオクチルナトリウムスルホスクシネートが挙げられる。
２．ホスフェートおよびホスホネート。適切なアニオン性界面活性剤としては、アルキルホスフェート、アルキルエーテルホスフェート、アラルキルホスフェートおよびアラルキルエーテルホスフェートのようなホスフェートも挙げられる。多くは、次式：
［Ｒ14−（Ｐｈ）a−Ｏ（ＣＨ2ＣＨ2Ｏ）n（ＣＨ2ＣＨ（ＣＨ3）Ｏ）p］q−Ｐ（Ｏ）［Ｏ-Ｍ+］r
（式中、Ｐｈ、Ｒ14、ａ、ｎ、ｐおよびＭは、上記で定義される通りであり；ｒは０〜２であり；そしてｑ＝１〜３であるが；ただし、ｑ＝１である場合、ｒ＝２であり、そしてｑ＝２である場合、ｒ＝１であり、そしてｑ＝３である場合、ｒ＝０である）によって表すことができる。上記の通り、エチレンオキシド基（すなわち、「ｎ」基）ならびにプロピレンオキシド基（すなわち、「ｐ」基）は、逆順で、ならびにランダム、連続的またはブロック配列で生じ得る。例としては、モノ−、ジ−およびトリ−（アルキルテトラグリコールエーテル）−ｏ−リン酸エステルの混合物が挙げられ、これは一般的に、クラリアント コーポレイション（Ｃｌａｒｉａｎｔ Ｃｏｒｐ．）から商品名ホスタファット（ＨＯＳＴＡＰＨＡＴ）３４０ＫＬで市販品として入手可能なトリラウレス−４−ホスフェート、ならびにニュージャージー州パーシパニーのクロダ インコーポレイテッド（Ｃｒｏｄａ Ｉｎｃ．，Ｐａｒｓｉｐａｎｎｙ，ＮＪ）から商品名クロダホス（ＣＲＯＤＡＰＨＯＳ）ＳＧで入手可能なＰＰＧ−５セテス１０ホスフェートおよびそれらの混合物を指す。
両性界面活性剤。両性型の界面活性剤としては、プロトン化されていてもよい第三級アミン基を有する界面活性剤、ならびに第四級アミン含有双性イオン性界面活性剤が挙げられる。特に有用であるものとしては、以下のものが挙げられる。
１．アンモニウムカルボキシレート両性物質。この種類の界面活性剤を次式：
Ｒ17−（Ｃ（Ｏ）−ＮＨ）a−Ｒ18−Ｎ+（Ｒ19）2−Ｒ20−ＣＯＯ-
（式中、ａ＝０または１；Ｒ17は（Ｃ７〜Ｃ２１）アルキル基（飽和直鎖、分枝鎖もしくは環式基）、（Ｃ６〜Ｃ２２）アリール基、あるいは（Ｃ６〜Ｃ２２）アラルキル基またはアルカリール基（飽和直鎖、分枝鎖または環式アルキル基）であって、Ｒ17は、１以上のＮ、ＯもしくはＳ原子、または１以上のヒドロキシル、カルボキシル、アミドもしくはアミン基によって任意に置換されていてもよく；Ｒ19は、Ｈまたは（Ｃ１〜Ｃ８）アルキル基（飽和直鎖、分枝鎖もしくは環式基）であって、Ｒ19は、１以上のＮ、ＯもしくはＳ原子、または１以上のヒドロキシル、カルボキシル、アミン基、（Ｃ６〜Ｃ９）アリール基、または（Ｃ６〜Ｃ９）アラルキルもしくはアルカリール基によって任意に置換されていてもよく；そしてＲ18およびＲ20は、それぞれ独立して、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキレン基であって、同一であっても異なってもよく、そして１以上のＮ、ＯもしくはＳ原子、または１以上のヒドロキシルもしくはアミン基によって任意に置換されていてよい）によって表すことができる。
より好ましくは、上記式において、Ｒ17は（Ｃ１〜Ｃ１８）アルキル基であり、Ｒ19は（Ｃ１〜Ｃ２）アルキル基であり、好ましくは、メチル基またはベンジル基によって、そして最も好ましくは、メチル基によって置換されている。Ｒ19がＨである場合、より高いｐＨ値において界面活性剤が、Ｎａ、Ｋ、Ｌｉのようなカチオン性対イオンを有する第三級アミン、または第四級アミン基として存在し得ることは理解される。
かかる両性界面活性剤の例としては、限定されないが：ある種のベタイン、例えば、ココベタインおよびコカミドプロピルベタイン（イリノイ州ユニバーシティ パークのマクインタイア グループ リミテッド（ＭｃＩｎｔｙｒｅ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．，Ｕｎｉｖｅｒｓｉｔｙ Ｐａｒｋ，ＩＬ）から商品名マッカム（ＭＡＣＫＡＭ）ＣＢ−３５およびマッカム（ＭＡＣＫＡＭ）Ｌで市販品として入手可能であるもの）；モノアセテート、例えば、ナトリウムラウロアンフォアセテート；ジアセテート、例えば、二ナトリウムラウロアンフォアセテート；アミノ−およびアルキルアミノ−プロピオネート、例えば、ラウラミノプロピオン酸（マクインタイア グループ リミテッド（ＭｃＩｎｔｙｒｅ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）から、それぞれ商品名マッカム（ＭＡＣＫＡＭ）１Ｌ、マッカム（ＭＡＣＫＡＭ）２Ｌおよびマッカム（ＭＡＣＫＡＭ）１５１Ｌで市販品として入手可能であるもの）が挙げられる。
２．アンモニウムスルホネート両性物質。この種類の両性界面活性剤は、「スルタイン」または「スルホベタイン」と呼ばれることが多く、そして次式：
Ｒ17−（Ｃ（Ｏ）−ＮＨ）a−Ｒ18−Ｎ+（Ｒ19）2−Ｒ20−ＳＯ3 -
（式中、Ｒ17−Ｒ20および「ａ」は、上記で定義される）によって表すことができる。例としては、コカミドプロピルヒドロキシスルタイン（マクインタイア グループ リミテッド（ＭｃＩｎｔｙｒｅ Ｇｒｏｕｐ Ｌｔｄ．）から、マッカム（ＭＡＣＫＡＭ）５０−ＳＢとして市販品として入手可能）が挙げられる。非常に低いｐＨ値でスルホネート基がイオン化されたままであるため、スルホ両性物質はカルボキシレート両性物質より好ましい。
非イオン性界面活性剤。代表的な非イオン性界面活性剤としては、限定されないが、アルキルグルコシド、アルキルポリグルコシド、ポリヒドロキシ脂肪酸アミド、スクロースエステル、脂肪酸と多価アルコールとのエステル、脂肪酸アルカノールアミド、エトキシル化脂肪酸、エトキシル化脂肪族酸、エトキシル化脂肪族アルコール（例えば、両方ともミズーリ州セントルイスのシグマ（Ｓｉｇｍａ，Ｓｔ．Ｌｏｕｉｓ，ＭＯ）から、商品名トリトン（ＴＲＩＴＯＮ）Ｘ−１００として入手可能なオクチルフェノキシポリエトキシエタノール、および商品名ノニデット（ＮＯＮＩＤＥＴ）Ｐ−４０として入手可能なノニルフェノキシポリ（エチレンオキシ）エタノール）、エトキシル化および／またはプロポキシル化脂肪族アルコール（例えば、デラウェア州ウィルミントン（Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）のＩＣＩから商品名ＢＲＩＪで入手可能なもの）、エトキシル化グリセリド、エトキシル化／プロポキシル化ブロックコポリマー、例えば、ＢＡＳＦから入手可能なプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）およびテトロニック（ＴＥＴＲＯＮＩＣ）界面活性剤、エトキシル化環式エーテル付加物、エトキシル化アミドおよびイミダゾリン付加物、エトキシル化アミン付加物、エトキシル化メルカプタン付加物、アルキルフェノールとのエトキシル化縮合物、エトキシル化窒素ベース疎水性物質、エトキシル化ポリオキシプロピレン、高分子シリコーン、フッ素化界面活性剤（例えば、ミネソタ州セント ポールのミネソタ マイニング アンド マニュファクチャリング カンパニー（Ｍｉｎｎｅｓｏｔａ Ｍｉｎｉｎｇ ａｎｄ Ｍａｎｕｆａｃｔｕｒｉｎｇ Ｃｏ．，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）から商品名フルオラド（ＦＬＵＯＲＡＤ）−ＦＳ３００、およびデラウェア州ウィルミントンのデュポン ド ヌムール カンパニー（Ｄｕｐｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ Ｃｏ．，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）から商品名ゾニル（ＺＯＮＹＬ）で入手可能なもの）、ならびに重合性（反応性）界面活性剤（例えば、ペンシルバニア州ピッツバーグのＰＰＧ インダストリーズ インコーポレイテッド（ＰＰＧ Ｉｎｄｕｓｔｒｉｅｓ，Ｉｎｃ．，Ｐｉｔｔｓｂｕｒｇｈ，ＰＡ）から商品名マゾン（ＭＡＺＯＮ）で入手可能なサム（ＳＡＭ）２１１（アルキレンポリアルコキシスルフェート）界面活性剤が挙げられる。ある種の好ましい実施形態において、本発明の組成物において有用な非イオン性界面活性剤は、ＢＡＳＦからのプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）のようなポロキサマー、ソルビタン脂肪酸エステル、およびそれらの混合物よりなる群から選択される。
親水性成分
本発明の組成物は、組成物中のエンハンサー成分の可溶化および／または物理的安定化を補助し、ならびに／あるいは抗菌有効性および／または抗菌有効性速度を増加する親水性または水溶性成分を含み得る。疎水性軟膏における親水性成分の十分量の組み入れは、死滅率および死滅範囲の両方で抗菌活性を増加させ得る。理論に拘束される意図はないが、親水性成分の組み入れによって、使用時に、より多くの抗菌脂質成分が表面上で利用可能になるか、またはより迅速に軟膏の表面へと拡散する。
一般的に、全親水性成分と全疎水性成分（水不溶性成分）との比率は、少なくとも５：９５重量比（重量／重量）、好ましくは、少なくとも１０：９０重量／重量、より好ましくは、少なくとも１５：８５重量／重量、そしてさらにより好ましくは、少なくとも２０：８０重量／重量である。３０：７０、４０：６０および５０：５０重量／重量程度の高レベルの全親水性成分と全疎水性成分（水不溶性成分）との比率、またはそれ以上は、ある種の組成物に関して適切であり得る。
ある種の組成物は、溶液、乳濁液（１つの液体／ゲル／ペーストがもう１つの液体／ゲル／ペーストに分散されたもの）、分散系（液体／ゲル／ペースト中の固体）、またはそれらの組み合わせであってよい。
親水性材料は、典型的に、２３℃で少なくとも７重量％、好ましくは、少なくとも１０重量％、より好ましくは、少なくとも２０重量％、さらにより好ましくは、少なくとも２５重量％、そしてさらにより好ましくは、少なくとも４０重量％の水溶解度を有する化合物である。最も好ましくは、親水性成分は２３℃で水と無限混和性である。
代表的な親水性成分としては、限定されないが、水、多価アルコール、低級アルキルエーテル（すなわち、上記溶解度の限度に適合するように十分に少数の炭素原子を有するもの）、Ｎ−メチルピロリドン、アルキルエステル（すなわち、上記溶解度の限度に適合するように十分に少数の炭素原子を有するもの）、およびエンハンサーとして上記された低級モノヒドロキシアルコール、ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。従って、低級モノヒドロキシアルコールは、親水性化合物およびエンハンサーの両方として機能し得る。好ましくは、親水性成分としては、多価アルコール、低級アルキルエーテルおよび短鎖エステルが挙げられる。より好ましくは、親水性成分としては多価アルコールが挙げられる。
適切な多価アルコール（すなわち、１個より多いヒドロキシル基を有する有機化合物）は、５００未満、好ましくは、４００未満、そしてより好ましくは、２００未満の分子量を有する。多価アルコールの例としては、限定されないが、グリセロール、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、トリプロピレングリコール、ポリプロピレングリコール、ポリエチレングリコール、ジエチレングリコール、ペンタエリトリトール、トリメチロールプロパン、トリメチロールエタン、トリメチロールブタン、ソルビトール、マンニトール、キシリトール、パントテノール、多価アルコールのエチレングリコール付加物、多価アルコールのプロピレンオキシド付加物、１，３−ブタンジオール、ジプロピレングリコール、ジグリセリン、ポリグリセリン、エリスリトール、ソルビタン、糖類（例えば、スクロース、グルコース、フルクトース、マンノース、キシロース、サッカロース、トレハロース）、糖アルコール等が挙げられる。ある種の好ましい多価アルコールとしては、グリセリンおよびプロピレングリコールを含むグリコール（すなわち、２個のヒドロキシル基を含有するもの）が挙げられる。ある種の他の好ましい多価アルコールとしては、スクロース、キシリトール、マンニトールおよびソルビトールが挙げられる。
エーテルとしては、ジメチルイソソルビド、ポリエチレングリコールおよびメトキシポリエチレングリコール、エチレンオキシドおよびプロピレンオキシドのブロックおよびランダムコポリマー、ならびにラウレス−４のような材料が挙げられる。アルキルエステルとしては、トリアセチン、酢酸メチル、乳酸メチル、乳酸エチルエステル、ポリエトキシル化グリコールのエステルおよびそれらの組み合わせが挙げられる。
ある種の好ましい実施形態において、本発明の組成物において有用な親水性成分としては、グリコール、特にグリセリンおよびプロピレングリコール、ならびにそれらの混合物よりなる群から選択されるものが挙げられる。最も好ましくは、親水性成分は、存在する抗菌性の多価アルコールのいずれの脂肪酸モノエステルの多価アルコール部分に適合するように選択される。例えば、抗菌剤がグリセロールモノラウレート（モノラウリン）である場合、最も好ましい親水性成分はグリセリンである。この様式において、キャリア溶媒によって生じ得るいずれのエステル転移反応も、望ましくない副産物を生じない。ヒドロキシ官能性親水性成分によってエステル化され得る他の成分が組成物中に存在する場合、この発生を最小限にするような条件が選択される。例えば、長期間、成分を一緒に加熱せず、そして／または可能な限りｐＨは中性に近い、等。
本発明の組成物において、所望の結果を生じるために適切なレベルで１以上の親水性材料を使用してもよい。疎水性成分（すなわち、最大量で使用されて、「媒体」と呼ばれる成分）も主成分として含む、ある種の好ましい実施形態において、親水性成分は、使用される組成物の重量を基準として、少なくとも０．１％、好ましくは、少なくとも１重量％、より好ましくは、少なくとも４重量％、そしてさらにより好ましくは、少なくとも８重量％の総量で存在する。ある種の実施形態において、例えば、より迅速な死滅率が望まれる場合、より高レベルの親水性成分が利用されてよい。これらの場合、親水性成分は、少なくとも１０重量％、より好ましくは、少なくとも２０重量％、そしてさらにより好ましくは、少なくとも２５重量％の総量で存在する。
好ましい実施形態において、親水性成分は、使用される組成物の重量を基準として、７０重量％以下、好ましくは、６０重量％以下、より好ましくは、４０重量％以下、さらにより好ましくは、３０重量％以下の総量で存在する。親水性成分が最大量で存在する場合、「媒体」と呼ばれる。
ある種の適用に関して、可溶性、膨潤性または不溶性（例えば、不溶性）有機高分子増粘剤または無機増粘剤、例えば、シリカ、ヒュームドシリカ、沈殿シリカ、シリカエーロゾルおよびカーボンブラック等；他の粒子フィラー、例えば、炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム、カオリン、タルク、酸化チタン、ケイ酸アルミニウム、珪藻土、酸化第二鉄および酸化亜鉛、粘土等；セラミックミクロスフィアまたはガラスミクロバブル；セラミックミクロスフィア、例えば、ミネソタ州セントポールの３Ｍ カンパニー（３Ｍ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）から商標名「ゼオスフィアズ（ＺＥＯＳＰＨＥＲＥＳ）」または「Ｚ−ライト（Ｚ−ＬＩＧＨＴ）」で入手可能であるものによって増粘化された親水性成分媒体を含む組成物中で抗菌脂質を配合することが望ましい。上記フィラーを単独で、または組み合わせて使用することができる。
ある種の実施形態において水を使用する場合、好ましくは、使用される組成物を基準として、２０％未満、好ましくは、１０重量％未満、より好ましくは、５重量％未満、そしてさらにより好ましくは、２重量％未満の量で存在する。これは組成物の化学安定性を助け、そして刺激性を低下し得る。ある種の他の実施形態に関して、より多い量で水を使用することができ、そして組成物が非常に粘性である限り、主成分でさえあり得る。好ましくは、かかる高粘性組成物は、少なくとも５００センチポズ（ｃｐｓ）、より好ましくは、少なくとも１，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも１０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも２０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも５０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも７５，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも１００，０００ｃｐｓ、そしてさらにより好ましくは、少なくとも２５０，０００ｃｐｓ（そしてさらに５００，０００ｃｐｓ、１，０００，０００ｃｐｓ程度の高さ、またはそれより高い）の粘度を有する。粘性試験において下記の通り、粘度を測定することができる。最も好ましい組成物は、哺乳類組織との接触時に組成物が確実に実質的なままであるために、３２℃またはさらに３５℃まで、または３７℃程度の高さまで加熱後さえも、これらの粘度の値に適合する。
本発明のいくつかの実施形態において、本明細書に記載の粘度試験によって測定される場合に、組成物は、少なくとも２０ｃｐｓ、好ましくは、少なくとも１００ｃｐｓの粘度を有する。長期間の抗菌活性を確実にするように、移動を減少するため、ならびに付着性（流体による移動への抵抗）を提供するため、より高粘度が好ましい。
疎水性成分
本発明のある種の好ましい組成物は、１以上の疎水性材料を含む。ある種の実施形態において、疎水性成分は抗菌脂質成分と同一であり得る。疎水性材料は、典型的に、２３℃で液体、ゼラチン質、半固体または固体である有機化合物であり、かつ５重量％未満、好ましくは、１重量％未満、より好ましくは、０．５重量％未満、そしてさらにより好ましくは、０．１重量％未満の水溶解度を有する。これらの材料としては、化粧品分野で典型的に考慮される軟化薬化合物が挙げられる。
一般的な軟化薬の例としては、限定されないが、長い（すなわち、Ｃ８〜Ｃ３６）直鎖または分枝鎖アルキルもしくはアルケニルアルコールあるいは酸の短鎖（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールエステル、およびアルコールのポリエトキシル化誘導体；利用可能な位置で−ＯＨによって任意に置換された（Ｃ４〜Ｃ１２）二酸または（Ｃ４〜Ｃ１２）ジオールの短鎖（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールエステル；グリセロール、ペンタエリトリトール、エチレングリコール、プロピレングリコールの（Ｃ２〜Ｃ１８）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールエステル、ならびにこれらのポリエトキシル化誘導体；ポリプロピレングリコールの（Ｃ１２〜Ｃ２２）アルキルエステルまたは（Ｃ１２〜Ｃ２２）エーテル；ポリプロピレングリコール／ポリエチレングリコールコポリマーの（Ｃ１２〜Ｃ２２）アルキルエステルまたは（Ｃ１２〜Ｃ２２）エーテル；ならびにポリエーテルポリシロキサンコポリマーが挙げられる。疎水性成分の追加的な例としては、Ｄ３およびＤ４のような揮発性環式シリコーンを含む環式ジメチコン、ポリジアルキルシロキサン、ポリアリール／アルキルシロキサン、シリコーンコポリマー、長い（すなわち、Ｃ８〜Ｃ１８）直鎖または分枝鎖アルキルもしくはアルケニルアルコールあるいは酸の長鎖（すなわち、Ｃ８〜Ｃ３６）アルキルおよびアルケニルエステル、長い直鎖または分枝鎖（すなわち、Ｃ８〜Ｃ３６）アルキルもしくはアルケニルアミンあるいは酸の長鎖（すなわち、Ｃ８〜Ｃ３６）アルキルおよびアルケニルアミド；イソパラフィン（例えば、イソオクタン、イソドデカン、イソオクタデカン等）のような直鎖および分枝鎖アルカンおよびアルケンを含む炭化水素、スクアレン、および鉱物油、ポリシロキサンポリアルキレンコポリマー、ジアルコキシジメチルポリシロキサン；（Ｃ１２〜Ｃ２２）アルキルおよび（Ｃ１２〜Ｃ２２）アルケニルアルコール、およびイソパラフィンのような石油由来アルカン、ワセリン、ペトロラタムＵＳＰ、ならびに精製天然油（特に、ＮＦまたはＵＳＰグレード）、例えば、オリーブ油ＮＦ、綿実油、落花生油、トウモロコシ油、ゴマ油、ダイズ油等、ならびにそれらのブレンドが挙げられる。ある種の好ましい実施形態において、本発明の組成物において有用な疎水性成分は、ペトロラタムＵＳＰ、ならびに長い（すなわち、Ｃ８〜Ｃ３６）直鎖または分枝鎖アルキルもしくはアルケニルアルコールあるいは酸の短鎖（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールエステル、およびアルコールのポリエトキシル化誘導体；−ＯＨによって利用可能な位置で任意に置換された（Ｃ４〜Ｃ１２）二酸または（Ｃ４〜Ｃ１２）ジオールの短鎖（すなわち、Ｃ１〜Ｃ６）アルキルもしくは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールエステル（例えば、アジピン酸ジイソプロピル、セバシン酸ジイソプロピル）；グリセロール、ペンタエリトリトール、エチレングリコール、プロピレングリコールの（Ｃ１〜Ｃ９）アルキルまたは（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールエステル（例えば、グリセリルトリカプリレート／カプレート）；ならびにそれらの混合物よりなる群から選択されるものが挙げられる。ある種の特に好ましい実施形態に関して、疎水性成分はワセリンである。
本発明の組成物において、所望の結果を生じるために適切なレベルで１以上の疎水性材料を使用してもよい。好ましい実施形態において（組成物が非常に少量の水を含むか、または無水のものである）、疎水性成分は、使用される組成物を基準として、少なくとも５０重量％、より好ましくは、少なくとも７０重量％、そしてさらにより好ましくは、少なくとも８０重量％の総量で存在する。好ましい実施形態において、疎水性成分は、使用される組成物を基準として、９９重量％以下、より好ましくは、９５重量％以下、そしてさらにより好ましくは、９２重量％以下の総量で存在する。疎水性成分が最大量で存在する場合、これは「媒体」と呼ばれる。疎水性成分および親水性成分が同一濃度で存在する配合物において、連続相が「媒体」と考えられる。
任意の添加剤
本発明の組成物は、追加的に、それらの当該分野で確立された様式およびそれらの当該分野で確立されたレベルで、医薬組成物において従来から見られる補助成分を使用してもよい。従って、例えば、この組成物は、組合せの療法に関して適合性の医薬的に活性な追加材料（例えば、補助抗菌物質、抗寄生虫剤、止痒剤、収斂剤、局所麻酔薬、ステロイド、非ステロイド性抗炎症剤、または他の抗炎症剤）を含有してよく、または賦形剤、染料、香水、潤滑油、増粘剤、安定剤、皮膚透過エンハンサー、防腐剤または酸化防止剤のような、本発明の様々な剤形の物理的配合において有用な材料を含有してよい。
本明細書に記載の必須または任意の成分に関して選択されるレベルまたは範囲が、直接的な使用のため、または使用前に希釈される濃縮物のために、組成物を配合するかどうかということ、ならびに選択される具体的な成分、組成物の最終用途、および当業者に周知の他の要因次第であることを、当業者は認識するであろう。
追加的な消毒剤、殺菌剤または抗生物質が含まれてもよく、そして熟考されることも認識されるだろう。これらとしては、例えば、銀、銅、亜鉛のような金属；ヨウ素およびヨードフォア；クロルヘキシジン、およびクロルヘキシジンジグルコネートのようなその様々な塩；ポリヘキサメチレンビグアニド、パラクロロメタキシレノール、トリクロサン、高分子第四級アミンを含む抗菌性第四級アミン、クロルトリマゾール、ミコナゾール、エコナゾール、ケトコナゾールおよびそれらの塩を含む「アゾール」抗真菌剤；等の添加が挙げられる。ネオマイシンスルフェート、バシトラシン、ムピロシン、ポリミクシン、リファムプシン、テトラサイクリン等のような抗生物質も挙げられる。しかしながら、耐性形成の機会のため、好ましい組成物は抗生物質を含まない。
配合および調製法
本発明の組成物の多くは、例外的な広範囲の抗菌活性を有し、従って、一般的に、末期的に殺菌されないが、様々な業界標準技術によって必要に応じて殺菌されてよい。例えば、電子ビームを使用して、それらの最終包装の形態で組成物を殺菌することが好ましい。またガンマ放射線または加熱によって試料を殺菌することも可能である。他の形態の殺菌も許容され得る。ある種の生物の成長を防ぐ防腐剤が配合物中に含まれることも適切であり得る。適切な防腐剤としては、パラベン（メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、イソブチル等）、２ブロモ−２ニトロ−１，３ジオール；５ブロモ−５−ニトロ−１，３ジオキサン、クロルブタノール、ジアゾリジニル尿素；ヨードプロピルニルブチルカルバメート、フェノキシエタノール、ハロゲン化クレゾール、メチルクロロイソチアゾリノン等のような業界標準化合物、ならびにこれらの化合物の組み合わせが挙げられる。
本発明の組成物は、好ましくは、発汗、排液（例えば、粘膜分泌物）または穏やかな洗浄液の存在下でさえ、長期間、意図された部位に抗菌性を送達するために、哺乳類組織（特に、皮膚、粘膜および創傷）に良好に付着する。組成物は典型的に非水性であるが、高粘度組成物は多量の水を含み得る。本発明の配合物中で最大量の成分（すなわち、媒体）は、ヒトまたは動物の皮膚の局所的治療のために一般的に使用されるいずれの従来の媒体であってもよい。配合物は、典型的に以下の３種類の１つから選択される：（１）疎水性媒体（すなわち、１以上の疎水性化合物を含み得る疎水性成分が最大量で存在する）による、無水またはほぼ無水の配合物；（２）親水性媒体（すなわち、１以上の親水性化合物を含み得る親水性成分が最大量で存在する）による、無水またはほぼ無水の配合物；および（３）高粘度の水ベース配合物。これらを以下で考察する。
（１）疎水性媒体による、無水またはほぼ無水の配合物。本発明のある種の好ましい実施形態において、組成物は、界面活性剤、エンハンサー成分および少量の親水性成分と組み合わせて、疎水性媒体中に抗菌脂質成分を含む。ほとんどの場合、エンハンサーは室温で疎水性成分に不溶性であるが、高温では溶解し得る。親水性成分は、一般的に、組成物中のエンハンサーを安定化（好ましくは、可溶化）するために十分な量で存在する。例えば、ワセリン中で有機酸エンハンサーまたはある種の固体界面活性剤と配合した場合、多くのエンハンサーおよび界面活性剤は８５℃より高温でワセリン中に溶解するが、冷却時に溶液から再び生じるエンハンサーおよび／または界面活性剤の結晶また沈殿物によって、均一な配合物の製造は困難となる。少なくとも０．１％、そして好ましくは、少なくとも１．０％、より好ましくは、少なくとも５％、そして最も好ましくは、少なくとも１０重量％の親水性化合物（例えば、グリコール）を添加した場合、安定な配合物を得ることができる。これらの配合物によって、疎水性成分へと乳化される親水性成分中でエンハンサーおよび／または界面活性剤が溶解されたか、乳化されたか、または分散された乳濁液が生じると考えられる。これらの組成物は、冷却および遠心分離時に安定性である。
親水性成分は、好ましい配合物中で使用される多くの界面活性剤を安定させるためにも役立つ。例えば、ジオクチルスルホスクシネートナトリウム塩（ＤＯＳＳ）は高温でグリセリン中に溶解し、そして組成物中でのＤＯＳＳの物理的安定性を保持するように役立つ。さらに、配合物中の親水性成分の組み入れは、抗菌活性を改善すると考えられる。これに関する機構は未知であるが、そして、それはエンハンサー成分および／または抗菌脂質成分の放出速度を高め得る。
これらの配合物の含水量は、存在するエステルベースの抗菌脂質のいずれの加水分解も最小にするために、好ましくは、２０％未満、好ましくは、１０重量％未満、より好ましくは、５重量％未満、そしてさらにより好ましくは、２重量％未満である。
さらに、抗菌脂質成分がエステルを含む場合、親水性成分中にグリセリンまたはプロピレングリコールのいずれかを使用することが特に望ましいということが見出されている。抗菌脂質のグリコール部分と同一である親水性化合物を使用すること、例えば、プロピレングリコールエステルに対してプロピレングリコール、およびグリセリンエステルに対してグリセリンを使用することが、最も好ましい。この様式において、親水性化合物による抗菌脂質エステルのエステル転移反応は、追加的な化学種の存在をもたらさない。実際に、いくつかの証拠によって、純度９５％のグリセロールモノラウレートの使用によって、親水性化合物としてのグリセリンとの配合時に、ジエステルとグリセリンとのエステル転移反応によって追加的なグリセロールモノラウレートの配合物の形成が得られ、２モルのモノエステルが生じるということが示されている。この理由のため、製造および／または貯蔵間のエステル転移反応によって、存在する抗菌脂質の総重量を基準として１５％未満のジエステル、そして好ましくは、５％未満のジエステルを含む配合物が製造される限り、かなりのレベルのジエステルの存在を含有する低級グリセリンエステルと最初に配合することが可能である。
最初に８５℃まで疎水性成分を加熱し、界面活性剤、親水性成分およびエンハンサー成分を添加し、６５℃まで冷却し、そしてその融点より高温で抗菌脂質成分を添加することによって、これらの配合物を相対的に容易に製造することができる。あるいは、エンハンサー成分を親水性成分中に（任意に、界面活性剤と一緒に）予め溶解し、そして抗菌脂質成分の添加の前または後のいずれかに、疎水性成分に添加することができる。抗菌脂質成分または疎水性成分のいずれかが室温で固体である場合、全成分を溶解するために必要な最低温度でこれを実行する。長期間、高温に、酸基またはエーテル基のいずれかを含むエンハンサーへのエステルを含有する抗菌脂質の暴露は、エステル転移反応を防止するために回避されるべきである（上記の通り、モノエステルを製造するためにグリコール親水性成分との組み合わせで低純度の脂肪酸エステルを利用する場合において、故意ではない限り）。
従って、本発明は製造方法を提供する。１つの好ましい方法は、親水性成分中でエンハンサー成分を溶解する工程と；混合しながら、疎水性媒体と、エンハンサー成分が溶解された親水性成分とを組み合わせて、混合物を形成する工程と；疎水性媒体と、親水性成分およびエンハンサー成分との組み合わせの前又は後に、流動性液体を形成するために十分な温度（多くの疎水性媒体に関して、これは融点より高い）まで疎水性媒体を任意に加熱する工程と；混合物に抗菌脂質成分を添加する工程と；抗菌脂質成分の添加の前又は後に、混合物を冷却する工程と；を含む。
疎水性媒体を含む配合物中に、親水性成分は存在してもしなくてもよい。従って、もう１つの好ましい製造方法は、混合しながらエンハンサー成分と疎水性媒体とを組み合わせて、混合物を形成する工程と；疎水性媒体とエンハンサー成分との組み合わせの前又は後に、流動性液体を製造するために十分な温度（多くの疎水性媒体に関して、これは融点より高い）まで疎水性媒体を任意に加熱する工程と；混合しながら抗菌脂質成分を混合物に添加する工程と；抗菌脂質成分の添加の前又は後に、混合物を冷却する工程と；を含む。
驚くべきことに、これらの組成物は、完全に親水性の成分を使用している配合物より著しく刺激性が低いことが見出された。ヒトの盲験試験において、参加者に、ＡＨＡエンハンサー、界面活性剤および１０％親水性成分（例えば、グリセリン）を含む疎水性成分（例えば、ワセリン）をベースとする軟膏０．５グラム（ｇ）、ならびに同一のエンハンサーおよび界面活性剤を使用する親水性成分（例えば、ＰＥＧ４００）をベースとする軟膏を滴下注入するように依頼した。驚くべきことに、１００％の参加者が、疎水性成分をベースとする軟膏を好んだ。
皮膚上または前鼻孔中での使用を目的とするこれらの配合物の粘度は、治療部位からの過剰な排液を防止するため、好ましくは、相対的に高い。これに関連して、粘度は、好ましくは、少なくとも５００センチポイズ（ｃｐｓ）、より好ましくは、少なくとも１，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも１０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも２０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも５０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも７５，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも１００，０００ｃｐｓ、そしてさらにより好ましくは、少なくとも２５０，０００ｃｐｓ（そしてさらに、５００，０００ｃｐｓ、１，０００，０００ｃｐｓ程度の高さ、またはそれ以上）である。下記の粘度試験の通り、粘度を測定することができる。
最も好ましくは、皮膚、前鼻孔、または排液が懸念される場所での使用を目的とする配合物は、本質的に、室温でゼラチン質であり、３５℃未満の温度で容易に流動しないように著しい降伏点を有する。本明細書に記載の粘度試験を使用して粘度を測定する。また、ある種のゼラチン質媒体は、それらが「溶解する」か、または劇的に粘度を喪失し始める特性温度を有し得る。好ましくは、これは体温より高く、確実に、治療部位の組成物の過剰な排液が生じないようにもする。従って、組成物の融点は、好ましくは、３２℃より高く、より好ましくは、３５℃より高く、そしてさらにより好ましくは、３７℃より高い。この融点は、粘度が劇的に低くなるか、または１００，０００ｃｐｓに等しくなるか、もしくはそれ未満である最低温度として取られる。
同様に、高融点のワセリンのような結晶質もしくは半結晶質疎水性キャリアの組み入れ、不溶性フィラー／チキソトロープ剤の添加、または高分子増粘剤（例えば、ワセリン媒体中ポリエチレンワックス）の添加のいずれかによって、粘度および／または融解温度を高めることができる。高分子増粘剤は、直鎖、分岐鎖またはわずかに架橋されたものであってよい。配合物が相対的に柔軟であること、およびそれらが容易に延展し、特に、創傷、発疹もしくは感染領域、または前鼻孔中で容易な適用が可能であることは、快適さに関して重要である。皮膚上で、前鼻孔中で、または高粘度が望ましい他の領域中で特に好ましい媒体は、４０℃より高い融点を有する白色ペトロラタムＵＳＰである。
（２）油中水型乳濁液。エンハンサーおよび界面活性剤と組み合わせて、本発明の抗菌脂質成分を油中水型乳濁液中に配合することができる。特に好ましい組成物は、少なくとも３５重量％、好ましくは、少なくとも４０重量％、より好ましくは、少なくとも４５重量％、そして最も好ましくは、少なくとも５０重量％の油相を含む。本明細書で使用される場合、油相としては、２３℃で存在する水に不溶性であるか、または好ましくは、油に可溶性である全成分が挙げられる。これらの乳濁液の調製法の１つは、２００１年９月２８日出願の出願人の譲渡人の同時係属中の米国特許出願第０９／９６６，５１１号明細書に記載される。一般的に言うと、容器Ａ中で、高分子乳化剤を任意に含むいずれかの乳化剤と一緒に疎水性成分（油）を混合し、そして確実に均一な組成物、そしてその後は安定な乳濁液にするために十分な温度まで加熱する。温度は、典型的に、少なくとも６０℃まで、好ましくは、少なくとも８０℃まで、そしてより好ましくは、１００℃以上まで高められる。別の容器Ｂにおいて、水、親水性成分、エンハンサー、界面活性剤、および最終組成物のｐＨを調節する酸／塩基の１以上を含む親水性成分を混合する。容器Ｂの内容物を、いずれの成分も著しく分解することなく、確実に最終乳濁液組成物を安定にするために十分な温度まで、典型的に、４０℃より高い、好ましくは、５０℃より高い、そしてより好ましくは、６０℃より高い温度まで加熱する。加熱しながら高剪断ミキサーを使用して、容器Ｂを容器Ａへと添加する。冷却するまで（例えば、４０℃未満の温度まで）組成物を連続的に混合することができるか、または内容物が均一に混合され続ける限り、静置させることができる。抗菌脂質が熱に対して感応性である場合、冷却期間に混合しながら添加する。熱に対して感応性でない場合、容器Ａまたは容器Ｂのいずれに添加してもよい。乳化剤レベルの変更；水と油相との比率の変更；油相の選択（例えば、より粘性であるか、または粘性の低い油（疎水性成分）からの選択）；高分子増粘剤または粒状増粘剤の組み入れ等によって、これらの組成物の粘度を調節することができる。
（３）親水性媒体。任意にエンハンサーおよび界面活性剤と組み合わせて、（上記）親水性化合物をベースとするもののような親水性成分中に本発明の抗菌脂質成分を配合することができる。特に好ましくは、任意に１以上のグリコールを含有する、異なる分子量のＰＥＧのブレンドを含むポリエチレングリコール（ＰＥＧ）である。媒体（すなわち、１以上の親水性化合物を含み得る、最大量で使用される成分）として親水性成分を使用する場合、好ましくは、疎水性媒体を使用する無水またはほぼ無水の配合物に関して上記されたものと同様の粘度および融解温度特性を維持するように選択されるべきである。
同様に、十分な分子量のＰＥＧのような結晶質または半結晶質親水性化合物の組み入れ、不溶性フィラー／チキソトロープ剤の添加、または高分子増粘剤の添加のいずれかによって、粘度を高めることができる。高分子増粘剤は、直鎖、分岐鎖またはわずかに架橋されたものであってよい。配合物が相対的に柔軟であること、およびそれらが容易に延展し、特に、前鼻孔中で、または創傷、発疹もしくは感染領域上で容易な適用が可能であることは、快適さに関して望ましい。この理由のため、特に好ましい媒体は、液体または半固体ＰＥＧ（ＰＥＧ４００〜１０００）と、より結晶質のＰＥＧ（ＰＥＧ１０００〜２０００）とのブレンドをベースとするものである。４：１の比率のＰＥＧ４００とＰＥＧ１４５０とのブレンドが特に好ましい。
本発明のある種の好ましい実施形態において、組成物は軟膏またはクリームの形態である。すなわち、組成物は、それらが鼻経路への適用に関して適切であるように相対的に粘性状態の形態である。好ましくは、かかる組成物は、少なくとも５００センチポイズ（ｃｐｓ）、より好ましくは、少なくとも１，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも１０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも２０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも５０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも７５，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも１００，０００ｃｐｓ、そしてさらにより好ましくは、少なくとも２５０，０００ｃｐｓ（そしてさらに、５００，０００ｃｐｓ、１，０００，０００ｃｐｓ程度の高さ、またはそれ以上）の粘度を有する。下記の粘度試験の通り、粘度を測定することができる。好ましい配合物は、３２℃〜３７℃で哺乳類組織への適用後さえも高い粘度を有する。
（４）水ベース配合物。本発明の水性組成物は、水が最大量で存在し、それによって「媒体」を形成するものである。これらの系に関して、確実に、抗菌組成物が患部から迅速に分散しないように、組成物に相対的に高粘度が付与されることが特に重要である。またこれらの配合物は組織に良好に付着するため、発汗、排液（例えば、粘膜分泌物）または穏やかな洗浄液の存在下でさえ、長期間、意図された部位に抗菌性を送達する。増粘剤系によって、かかる高粘度を付与することができる。本発明の増粘剤系は、適切な抗菌有効性、化学的および物理的安定性、容認できる化粧品特性ならびに患部での保持のために適切な粘度を提供するため、上記の抗菌脂質組成物と適合性を有する。
好ましくは、本発明の組成物は、少なくとも５００センチポイズ（ｃｐｓ）、より好ましくは、少なくとも１，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも１０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも２０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも５０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも７５，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも１００，０００ｃｐｓ、そしてさらにより好ましくは、少なくとも２５０，０００ｃｐｓ（そしてさらに、５００，０００ｃｐｓ、１，０００，０００ｃｐｓ程度の高さ、またはそれ以上）の粘度を有する。下記の粘度試験の通り、粘度を測定することができる。好ましい配合物は、３２℃〜３７℃で哺乳類組織への適用後さえも高い粘度を有する。エンハンサー、親水性化合物、疎水性化合物等のようなある種の任意の成分が、（プラスにもマイナスにも）粘度に影響を及ぼし得るため、測定された粘度は、最終組成物のものである。
本発明の組成物において使用される好ましい増粘剤系は、非常に安定性である粘弾性組成物を製造可能である。増粘剤の量および種類を変更することによって、ほぼ単に粘性の組成物から、非常に弾性があってゲル様でさえある組成物まで、弾性度を調節することができる。軟化薬を添加する場合、系の弾性および／または降伏応力の増加は、追加的な安定性を付与し、非混和性の軟化薬の分離を防止する。しかしながら、過度の弾性組成物は通常、美的魅力のある製品を提供しないため、過度の弾性は好ましくない。
意義深いことに、本発明において使用される増粘剤系は、相対的に低い全濃度で高い粘度を達成することができる。増粘剤系の全濃度は、好ましくは、使用される組成物の総重量を基準として８重量％未満、より好ましくは、５重量％未満、そして最も好ましくは、３重量％未満である。好ましくは、増粘剤系の全濃度は、組成物の総重量を基準として０．５重量％程度の低さであり得る。しかしながら、ある種の実施形態に関して、増粘剤系の全濃度は、使用される組成物の総重量を基準として１重量％より高い。
増粘剤系は、有機高分子または無機チキソトロープ剤、例えば、シリカゲル、粘土（例えば、ベントナイト、ラポナイト、ヘクトライト、モンモリロナイト等）、ならびに有機的に変性された無機粒子材料等を含み得る。本明細書で使用される場合、有機高分子は、組成物中のその存在が組成物の粘度増加をもたらす場合、増粘剤系の一部と考慮される。これらの特性を有さないある種の高分子も組成物中に存在してよいが、組成物の粘度には著しく寄与しない。本発明の目的のために、それらは増粘剤系の一部とは考えられない。例えば、低分子量ポリエチレングリコール（例えば、２０，０００未満の分子量を有するもの）のようなある種の非イオン性高分子は、組成物の粘度を著しく増加させることはない。これらは、例えば、増粘剤系の一部よりも、親水性成分の一部と考えられる。
増粘剤系は、組成物の抗菌脂質およびエンハンサー成分と適合性を有する限り、１以上の非イオン性、カチオン性、アニオン性、双性イオン性または会合性高分子から調製さ得る。例えば、カルボン酸基を含むもののようなある種の酸性エンハンサーは、それらのプロトン化型において最も有効である。これは、組成物が酸性ｐＨを有することを要求する。この理由のために、中和されたカルボン酸基をベースとする多くのアニオン性増粘剤は適切でない。例えば、ポリアクリル酸塩をベースとするカルボポール（Ｃａｒｂｏｐｏｌ）型増粘剤は、典型的に、５未満のｐＨ値、そして確実に４．５未満のｐＨで良好に増粘化しない。従って、より低いｐＨ値で（すなわち、酸性エンハンサーが存在する場合）、水性組成物がアニオン性高分子によって増粘化される場合、高分子は、好ましくは、スルホン酸、スルフェート、ホスホン酸またはホスフェート基をベースとする。これらの高分子は、これらの酸性基のより低いｐＫａのため、非常に低いｐＨ値で増粘化可能である。この種類の好ましい高分子としては、クラリアント コーポレイション（Ｃｌａｒｉａｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）からのアリストフレックス（ＡＲＩＳＴＯＦＬＥＸ）ＨＭＢ（アンモニウムアクリロイルジメチルタウレート／ベヘネス（ｂｅｈｅｎｅｔｈ）−２５メタクリレートクロスポリマー）およびアリストフレックス（ＡＲＩＳＴＯＦＬＥＸ）ＡＳＶ（アンモニウムアクリロイルジメチルタウレート／ＮＶＰコポリマー）が挙げられる。他の好ましいスルホン酸高分子は、米国特許第５，３１８，９５５号明細書に記載されるものである。
好ましくは、酸性エンハンサー成分を含む組成物は、低ｐＨで良好に機能するため、カチオン性または非イオン性増粘剤を使用して増粘化される。加えて、非イオン性およびカチオン性高分子の多くは、より高レベルの塩および他の添加剤に耐性があり、そしてなお高粘度を維持し得る。
非イオン性高分子増粘剤の好ましい群としては、変性セルロース、グアー、キサンタンガム、ならびに多糖類およびタンパク質のような他の天然高分子、少なくとも１つのコモノマーが少なくとも１６個の炭素原子を有する非イオン性エチレン系不飽和モノマーをベースとする会合性高分子、ならびにアクリレート、アクリルアミド、ビニルラクタム、酢酸ビニルおよびその加水分解誘導体、メチルビニルエーテル、スチレンおよびアクリロニトリルよりなる群から選択されるエチレン系不飽和モノマーをベースとする高分子が挙げられる。
カチオン性高分子増粘剤の好ましい群としては、カチオン性に変性されたセルロース、四級化天然アミノ官能性高分子、ならびにアクリレート、アクリルアミド、ビニルラクタム、酢酸ビニル、メチルビニルエーテル、スチレンおよびアクリロニトリルよりなる群から選択されるエチレン系不飽和モノマーをベースとする高分子が挙げられる。
本発明の組成物で使用するためのカチオン性高分子を、永久荷電第四級高分子（下記のポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）４、１０、２４、３２および３７ような第四級アミンによる高分子）、ならびに適切なプロトン酸によってプロトン化されているプロトン化第一級、第二級、第三級アミン官能性高分子の両方から選択することができる。好ましいプロトン化カチオン性高分子は、第三級アミンをベースとする。プロトン化カチオン性高分子は、好ましくは、不適当な皮膚刺激を生じない適切な酸によってプロトン化される。これらとしては、例えば、酸素によって任意に置換された（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルカルボン酸（例えば、酢酸、アルファ−ヒドロキシ酸、例えば、乳酸、グルコン酸、安息香酸、マンデル酸等）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキルスルホン酸（例えば、メチルスルホン酸およびエチルスルホン酸）、（Ｃ１〜Ｃ１０）アルキル水素スルフェート（例えば、メチル水素スルフェート）、ならびに鉱酸（例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、リン酸等）が挙げられる。
プロトン化カチオン性高分子上の電荷は、ｐＨ依存性である。この理由のため、確実に高分子が十分プロトン化されるように、ｐＨを適切に調節し、そして好ましくは、２〜９．５、より好ましくは、２〜８、そして最も好ましくは、２．５〜７．５の範囲にあるべきである。酸性エンハンサーを含む好ましい組成物のｐＨは、より低いべきであり、そして典型的に２〜５、そして好ましくは、２〜４である。プロトン化された特定の高分子上に全てのアミンを有する必要がない点は、留意されるべきである。特定の範囲までのプロトン化レベルは、ｐＨ依存性である。ある種の高分子によって、低い皮膚刺激を伴って最適な増粘化を得るために、利用可能なアミン基の少ないパーセントのみをプロトン化することが有利であるが、一方、他の高分子に関しては、実質的に全てのアミン基をプロトン化することが有利である。これは、当業者によって容易に決定される。
第四級、第三級、第二級および第一級アミン官能性高分子は、天然高分子、変性された天然高分子、ならびに合成高分子から選択されてよい。これらの高分子は、水性溶媒中で可溶性であっても、膨潤性であってもよい。さらに、これらの高分子は疎水性側鎖を有してもよく、従って、会合性高分子であってもよい。
水性組成物中で可溶性であるか、膨潤性であるか、または会合性であるものとして、高分子を分類することができる。いくつかの高分子は、これらの種類の１以上に分類されてもよい。例えば、ある種の会合性高分子は水性の系で可溶性であり得る。それらが、水性の系中で可溶性と考えられても、膨潤性と考えられても、または会合性と考えられても、本発明の組成物で使用される適切な高分子はフィルム形成性であっても、なくてもよい。フィルム形成高分子は、より長期間、患部で活性抗菌成分を保持し得る。これは、ある種の適用に関して望ましい。例えば、いくつかのフィルム形成高分子は、適用および乾燥後の水洗浄で容易に除去できない組成物を製造し得る。
本明細書で使用される場合、可溶性高分子は、希釈溶液（すなわち、水およびいずれかの他の親水性化合物を含有するものとして定義される所望の水性溶媒系中で０．０１重量％〜０．１重量％）中で、いずれの潜在的に可溶性の成分も確実に可溶化するために十分な時間の加熱後、例えば、マサチューセッツ州ボストンのマルベルン カンパニー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｃｏ．，Ｂｏｓｔｏｎ，ＭＡ）から入手可能なマルベルン マスタライザー Ｅ レーザー パーティクル サイズ アナライザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｉｓｉｚｅｒ Ｅ Ｌａｓｅｒ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ）を使用して光散乱測定によって決定された粒度１ミクロンより大きく著しく観察可能な粒子を有さないものである。
本明細書で使用される場合、膨潤性高分子は、希釈溶液（すなわち、所望の水性溶媒系中で０．０１重量％〜０．１重量％）中で、いずれの潜在的に可溶性の成分も確実に可溶化するために十分な時間の加熱後、例えば、マルベルン マスタライザー Ｅ レーザー パーティクル サイズ アナライザー（Ｍａｌｖｅｒｎ Ｍａｓｔｅｒｉｓｉｚｅｒ Ｅ Ｌａｓｅｒ Ｐａｒｔｉｃｌｅ Ｓｉｚｅ Ａｎａｌｙｚｅｒ）を使用して光散乱測定によって決定された粒度１ミクロンより大きく観察可能な粒子を著しい（すなわち、検出可能な）数で有するものである。
本明細書で使用される場合、会合性高分子は、１６個の炭素原子より多い高分子の分子あたり２個より多い疎水性鎖を有するものである。かかる高分子の例は、以下の通りである。
可溶性高分子−カチオン性天然高分子誘導体。カチオン性変性セルロース高分子は、水中で可溶性であることが文献に報告されている。かかる高分子は、本発明において有用であることが見出された。最も好ましい変性セルロース製品は、商品名セルクォート（ＣＥＬＱＵＡＴ）（ニュージャージー州ブリッジウォーターのナショナル スターチ アンド ケミカルズ コーポレイション（Ｎａｔｉｏｎａｌ Ｓｔａｒｃｈ ａｎｄ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｃｏｒｐ．，Ｂｒｉｄｇｅｗａｔｅｒ，ＮＪ））およびユケア（ＵＣＡＲＥ）（ニュージャージー州エディソンのアメルコール コーポレイション（Ａｍｅｒｃｈｏｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｅｄｉｓｏｎ，ＮＪ））で販売されている。セルクォート（ＣＥＬＱＵＡＴ）は、ポリエトキシル化セルロースおよびジメシルジアリルアンモニウムクロリドのコポリマーであって、コスメティック，トイレトリー アンド フレグランス アソシエーション（Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ ａｎｄ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＣＴＦＡ）名ポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−４を有する。
ヒドロキシエチルセルロースのアルキル変性第四級アンモニウム塩、およびトリメチルアンモニウムクロリド置換エポキシドも使用可能である。この高分子は、ＣＴＦＡ名ポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）２４に一致し、そしてニュージャージー州エディソンのアメルコール コーポレイション（Ａｍｅｒｃｈｏｌ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ，Ｅｄｉｓｏｎ，ＮＪ）からクアトリソフト（ＱＵＡＴＲＩＳＯＦＴ）ＬＭ−２００として市販品として入手可能である。
使用可能なカチオン性多糖類高分子の特に適切な種類は、グアーヒドロキシプロピルトリモニウムクロリド（商品名ジャガー（ＪＡＧＵＡＲ）でローヌ−プーラン（Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）から市販品として入手可能）のようなカチオン性グアーゴム誘導体である。
可溶性高分子−カチオン性合成高分子。本発明で有用な合成カチオン性直鎖高分子は、好ましくは、カチオン性電荷密度が非常に高く、一般的に、１０重量％より多いカチオン性モノマーを有し、好ましくは、２５重量％より多く、そしてより好ましくは、５０重量％より多い。これによって良好な化粧品の感触が確実となり、そして実際に水溶解度を改善し得る。一般的に、本発明で有用な高分子は、一般的に５重量％未満の高分子で増粘化を達成するために十分な分子量を有するが、ローション／クリーム／軟膏は粘液性および粘質に感られるほど高すぎない。高分子の組成は、十分な増粘化が生じる分子量に劇的に影響を及ぼすが、高分子は、好ましくは、少なくとも２５０，０００ダルトン、そしてより好ましくは、少なくとも５００，０００ダルトンの分子量を有する。高分子は、好ましくは、３，０００，０００ダルトン以下、そしてより好ましくは、１，０００，０００ダルトン以下の分子量を有する。ホモポリマーは、好ましくは、メタクリロイルオキシアルキルトリアルキルアンモニウム塩、アクリロイルオキシアルキルトリアルキルアンモニウム塩、および／または四級化ジアルキルアミノアルキルアクリルアミジン塩から調製される。好ましくは、高分子は、トリアルキルアミノアルキルアクリレートおよびメタクリレート塩、ジアルキルジアリルアンモニウム塩、アクリルアミドアルキルトリアルキル塩、メタクリルアミドアルキルトリアルキル塩、およびアルキルイミダゾリニウム塩、Ｎ−ビニルピロリジノン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、メチルビニルエーテル、アクリレート、メタクリレート、スチレン、アクリロニトリル、ならびにそれらの組み合わせよりなる群から選択される少なくとも２つのモノマーのコポリマーである。典型的に、塩に関して対イオンは、好ましくは、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-およびＣＨ3（ＣＨ2）nＳＯ4 -（式中、ｎ＝０〜４）である。
様々な四級化の様々な第四級コポリマーを、メチル、エチルまたはプロピル側鎖を有するアミノアクリレートのホモまたはコポリマーをベースとして合成することができる。これらのモノマーは、他の非イオン性モノマーと共重合可能でもあり、２−メタクリロキシエチルトリメチルアンモニウムクロリドおよび２−メタクリロキシエチルメチルジエチルアンモニウムブロミドのホモポリマーのような第四級アクリル系ホモポリマー；および第四級アクリレートモノマーと水溶性モノマーとのコポリマー、例えば、ペトロライト プロダクト（Ｐｅｔｒｏｌｉｔｅ Ｐｒｏｄｕｃｔ）Ｎｏ．Ｑ−００４３、高分子量（４〜５ミリオンＭＷ）の直鎖第四級アクリレートとアクリルアミドとの専売のコポリマーを含む。
もう１つの有用な可溶性カチオン性高分子は、ポリアクリロニトリルの１ブロックに結合されたＮ，Ｎ−ジメチルアミノプロピル−Ｎ−アクリルアミジン（ジエチルスルフェートによって四級化されたもの）である。このブロックコポリマーは、ニュージャージー州パターソンのリポ ケミカルズ インコーポレイテッド（Ｌｉｐｏ Ｃｈｅｍｉｃａｌｓ Ｉｎｃ．，Ｐａｔｅｒｓｏｎ，ＮＪ）から商標名ハイパン（Ｈｙｐａｎ）ＱＴ−１００で入手可能である。これは、水性系の増粘化において非常に有効であり、そして良好な化粧品感触を有する。しかしながら、この高分子は、不快なアミン臭気を有するものとして一般に認識されている。この臭気は、おそらく適切な香料によって隠すことができるだろうが、香料を使用せずに配合物を供給できるように、（例えば、溶媒洗浄プロセスによって）配合の前に除去することが好ましい。好ましい組成物は、香料および着色料を含まない。
適切なカチオン性高分子としては、例えば、１−ビニル−２−ピロリジンおよび１−ビニル−３−メチル−イミダゾリウム塩（例えば、クロリド塩）のコポリマーが挙げられる。これは、コスメティック，トイレトリー アンド フレグランス アソシエーション（Ｃｏｓｍｅｔｉｃ，Ｔｏｉｌｅｔｒｙ ａｎｄ Ｆｒａｇｒａｎｃｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ）（ＣＴＦＡ）によって当業界で、ポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１６と呼ばれる。この材料は、ＢＡＳＦ ワイアンドット コーポレイション（ＢＡＳＦ Ｗｙａｎｄｏｔｔｅ Ｃｏｒｐ．）（米国、ニュージャージー州パーシッパニー（Ｐａｒｓｉｐｐａｎｙ，ＮＪ，ＵＳＡ））からルビクォート（ＬＵＶＩＱＵＡＴ）の商品名（例えば、ルビクォート（ＬＵＶＩＱＵＡＴ）ＦＣ３７０）で市販品として入手可能な、１−ビニル−２−ピロリジンおよびジメチルアミノエチルメタクリレートのコポリマーであり、当業界（ＣＴＦＡ）で、ポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１１と呼ばれる。この材料は、商標名ガフクォート（ＧＡＦＱＵＡＴ）で、ニュージャージー州ウェインのＩＣＩ コーポレイション（ＩＣＩ Ｃｏｒｐ．，Ｗａｙｎｅ，ＮＪ）高分子であり、例えば、アクリルアミドおよびジメチルジアリルアンモニウムクロリドのジメチルジアリルアンモニウムクロリドホモポリマーおよびコポリマーが含まれ、当業界（ＣＴＦＡ）で、それぞれ、ポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）６およびポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）７と呼ばれる。
可溶性非イオン性高分子。様々なセルロース系エーテルは、水中で可溶性であることが文献で報告されている。非イオン性であって有用であることが示されたこの種類の材料としては、ベネセル（ＢＥＮＥＣＥＬ）ＭＰ９４３としてデラウェア州ウィルミントンのアクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ，Ｗｉｌｍｉｎｇｔｏｎ，ＤＥ）から入手可能なメチルヒドロキシプロピルセルロース；クルセル（ＫＬＵＣＥＬ）（ＬＦ、ＧＦ、ＭＦ、ＨＦ）としてアクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ）から入手可能なヒドロキシプロピルセルロース；ニューヨーク州オンタリオのサイエンティフィック ポリマー プロダクツ（Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｐｏｌｙｍｅｒ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ，Ｏｎｔａｒｉｏ，ＮＹ）からのヒドロキシブチルメチルセルロース（３．５％ヒドロキシブチルおよび３０％メトキシル）；ならびに商品名ナトロソル（ＮＡＴＲＯＳＯＬ）でアクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ）から入手可能なヒドロキシエチルセルロースが挙げられる。キサンタンガム、グアー、ローカストビーンガムおよび他の多糖類も適切であり得る。これらの高分子を植物源から製造してもよく、または微生物細胞培養を通して製造することができる。ポリビニールアルコール（ＰＶＡ）も適切であり得る。例えば、８７％まで加水分解されているポリ酢酸ビニルから製造されるＰＶＡは、室温で非常に水溶性である。より高いパーセントの加水分解によるものは、累進的により結晶性となり、そして溶液にするために加熱する必要があり得る。ゼラチンおよびペクチンのようなタンパク質増粘剤も有用であり得る。
米国特許第６，１２３，９３３号明細書に記載のもの、ならびにクラリアント コーポレイション（Ｃｌａｒｉａｎｔ Ｃｏｒｐ．）から商標名ダイアフォーマー（ＤＩＡＦＯＲＭＥＲ）Ｚ−７１１、Ｚ−７１２、Ｚ−７３１およびＺ−７５１で市販品として入手可能なもののようなアミンオキシド高分子は有用である。加えて、クラリアント コーポレイション（Ｃｌａｒｉａｎｔ Ｃｏｒｐ．）から商標名ダイアフォーマー（ＤＩＡＦＯＲＭＥＲ）Ｚ−４００で市販品として入手可能であるメタクリロイルエチルベタイン／アクリレートコポリマーのような双性イオン性高分子も使用可能である。米国特許第６，５９０，０５１号明細書に記載の双性イオン性高分子も有用であり得る。
カルボン酸官能性高分子も有用であり得、天然由来カルボン酸官能性高分子、例えば、カルボキシメチルセルロースのような天然高分子のヒアルロン酸および誘導体、アルギン酸および他のアルギネート高分子、フコーゲル（Ｆｕｃｏｇｅｌ）（３個の単糖類、フコース、ガラクトースおよびガラクツロン酸よりなる多糖類）、ヒアルロン酸等が挙げられる。限定されないが、アクリル酸、メタクリル酸、無水マレイン酸、無水イタコン酸、ナトリウムＡＭＰＳ（２−アクリルアミド−２−メチルプロパンスルホン酸のナトリウム塩）、スルホプロピルアクリレートまたはメタクリレート、スルホメチル化アクリルアミド、アリルスルホネート、ナトリウムビニルスルホネート、それらの組み合わせ、あるいはこれらまたは他の重合性カルボン酸もしくはスルホン酸の他の水溶性の形態から誘導された高分子を含む、カルボン酸、ホスホン酸またはスルホン酸官能性モノマーをベースとするもののような合成高分子も有用であり得る。
膨潤性高分子。多くの膨潤性高分子は、わずかに架橋され、水性溶媒系で粘性化剤として機能する。一般的に、これらの膨潤性高分子は、連続的に、および手が発汗した後も「粘液性」が低い傾向があり、そして治療後に水に暴露されるため、好ましい。過剰な架橋によって、組成物の粘度を増加させるために十分に膨潤しない高分子が得られる。適切な膨潤を確実にするために、化学的架橋が使用される場合、架橋剤の濃度は非常に低く、乾燥高分子の重量を基準として、例えば、１０００百万分率（ｐｐｍ）未満、そして好ましくは、５００ｐｐｍ未満である。
本発明の組成物での使用のために適切な架橋高分子の種類としては、アクリルアミド、ならびにトリアルキルアミノアルキルアクリレートおよびメタクリレート塩、ジアルキルジアリルアンモニウム塩、アクリルアミドアルキルトリアルキルアンモニウム塩、メタクリルアミドアルキルトリアルキルアンモニウム塩、およびイミダゾリニウム塩を含むモノマーよりなる群から選択される少なくとも１つの他の第四級モノマーが挙げられる。対イオンは、好ましくは、Ｆ-、Ｃｌ-、Ｂｒ-およびＣＨ3（ＣＨ2）nＳＯ4 -（式中、ｎ＝０〜４）である。Ｎ−ビニルピロリドン、Ｎ−ビニルカプロラクタム、メチルビニルエーテル、アクリレート、メタクリレート、スチレン等を含む他のコモノマーも添加されてよい。特に好ましい高分子は、ポリ（２−メタクリロキシエチルトリメチルアンモニウムクロリド）ポリジメチルアミノエチルメタクリレートであり、ＣＴＦＡ名ポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）３７に一致する。もう１つの好ましい高分子としては、アクリルアミドおよびメタクリロイルオキシエチルトリメチルアンモニウムクロリドが挙げられ、ＣＴＦＡ名ポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）３２に一致する。これらは、サルキュア（ＳＡＬＣＡＲＥ）ＳＣ９５、ＳＣ９６およびＳＣ９２として、バージニア州サフォーク（Ｓｕｆｆｏｌｋ，ＶＡ）のアライド コロイズ インコーポレイテッド（Ａｌｌｉｅｄ Ｃｏｌｌｏｉｄｓ Ｉｎｃ．）から市販品として入手可能である。
他の膨潤性高分子（すなわち、わずかに架橋された高分子）は、電離放射線を使用して架橋することによって調製可能である。例えば、Ｎ−ビニルピロリドンのようなＮ−ビニルラクタムの高分子は、ガンマ放射線への暴露時に分子量が増加し、そして実際に架橋し得る。この架橋は、より有効な増粘化（特定の粘度を達成するために必要とされる、より少ない高分子）および改善された化粧品の感触を考慮する。ガンマ放射線への暴露時に架橋が得られる他の高分子としては、ルビクォート（ＬＵＶＩＱＵＡＴ）ＨＭ５５２（ビニルイミダゾリウムメトクロリドおよびビニルピロリドンのコポリマー、ＣＴＦＡ名ポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−１６に一致する）、およびガフクォート（ＧＡＦＱＵＡＴ）ＨＳ−１００（ビニルピロリドン／メタクリルアミドプロピルトリメチルアンモニウムクロリドコポリマー、ＣＴＦＡ名ポリクオタニウム（Ｐｏｌｙｑｕａｔｅｒｎｉｕｍ）−２８に一致する）のような高分子が挙げられる。
マレイン酸ジアリルのような高度不飽和モノマーを使用する化学的架橋も有用であることがわかっている。他の適切な架橋剤は、エチレン基が、ビニル基（イソプロペニル基のような置換ビニル基を含む）、アリル基および／またはメタリル基であって、窒素または酸素原子に結合されている、多エチレン系不飽和化合物である。ビニル基、アリル基およびメタリル基は、本明細書で使用される場合、置換された誘導体を含む。代表的な化合物としては、ジビニル、ジアリルまたはジメタリルエステル、エーテル、アミドまたは尿素を含む。具体的な例は、米国特許第５，２２５，４７３号明細書（デュアン（Ｄｕａｎ））および米国特許第４，９３１，２８２号明細書（アスムス（Ａｓｍｕｓ）ら）に開示される。
架橋されたポリビニルピロリドン（ＰＶＰ）材料の範囲は、マレイン酸ジアリルによる共有結合架橋によって、または直鎖ＰＶＰ粉末の放射線架橋によって調製されている。これらの技術で調製された架橋ＰＶＰは、水溶液中で非常に膨潤性のコロイド粒子を製造することができ、それによって粘性溶液を製造する。また高分子は非イオン性であり、そしてカチオン性賦形剤との優れた適合性を有する。
アニオン性膨潤性高分子増粘剤も有用であり得る。上記の通り、カルボン酸官能性エンハンサーを含む（従って、より低いｐＨで配合される）抗微生物組成物による使用のために好ましいアニオン性高分子は、スルホン酸、スルホネート、ホスホン酸またはホスフェート基を有する高分子である。
会合性高分子。同様に、本発明の組成物を増粘化するために、会合性高分子を使用することができる。かかる高分子は、疎水性側鎖の疎水性またはファンデルワールス会合の結果として増粘化する。かかる会合性高分子は、それらの相対的に低分子量にもかかわらず、粘性〜ゲル化水溶液を形成し得る。長鎖疎水性基の添加によって、アルコール可溶性である高分子を変性することができる。かかる会合性高分子の好ましい種類は、少なくとも１つのコモノマーが少なくとも１６個の炭素原子を有する非イオン性エチレン系不飽和モノマーをベースとする。
例は、ナトロソル プラス（ＮＡＴＲＯＳＯＬ ＰＬＵＳ）でアクアロン（Ａｑｕａｌｏｎ）から入手可能なセチルヒドロキシエチルセルロースであって、生じる粘度を増加させる会合機構を利用するものである。セチルアルキル基のグラフト化側鎖は、近位のアルキル疎水性物質と会合可能である。これらのインターポリマー会合は、高分子の粘性化効率を劇的に増加させ得る。より長鎖のアルキル、アルケニルおよびアラルキル基も適切であり得る。例えば、もう１つの好ましい会合性高分子は、アリストフレックス（ＡＲＩＳＴＯＦＬＥＸ）ＨＭＢであり、これはアンモニウムアクリロイルジメチルタウレート／ベヘネス（ｂｅｈｅｎｅｔｈ）−２５メタクリレートクロスポリマーであり、クラリアント コーポレイション（Ｃｌａｒｉａｎｔ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ）から入手可能である。
（５）ニート組成物。本発明の組成物は、ニートな形態で、または迅速に蒸発してニート組成物を残す揮発性溶媒中で、治療部位に送達されてもよい。かかる組成物は、固体、半固体または液体であってよい。組成物が固体である場合、送達を維持するか、または容易に送達される粉末の製造を促進するために、抗菌脂質および／またはエンハンサーおよび／または界面活性剤は任意にマイクロカプセル化されてもよい。あるいは、他の成分を添加せずに、組成物を微細粉末へと微粉化することができ、またはそれは粉末製品を促進するフィラーおよび他成分を任意に含有してもよい。適切な粉末としては、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのような高分子が挙げられる。
疎水性抗菌脂質が使用される場合、高分子を含まない第１の溶媒の有効量中に疎水性薬剤が溶解される、疎水性薬剤を微粉化する方法が使用されてもよい（例えば、米国特許第６，７４６，６３５号明細書に記載の方法）。疎水性薬剤および溶媒は、連続相を有する混合物を形成する。第二の溶媒と、次いで水溶液を混合物中に導入する。水溶液の導入によって疎水性薬剤の沈殿が生じ、そして平均１ミクロン以下の粒度を有する微粉化された疎水性薬剤の組成物が製造される。鼻または他の組織への送達で使用するための粒度は、適切な部位へ直接的に送達するように著しく大きくてもよい。例えば、肺中へと移動することなく、抗菌粉末を鼻、鼻腔および／または咽喉に送るために、より大きい粒子が必要とされ得る。
生体付着性高分子は、ニート組成物ならびに他の物理的な形態に任意に添加されてもよい。国際公開第９３／２１９０６号パンフレットにおいて、多数の適切な生体付着性高分子が考察されている。特に興味深い代表的な生体付着性高分子としては、Ｈ．Ｓ．ソウニー（Ｈ．Ｓ．Ｓａｗｈｎｅｙ）ら、Ｍａｃｒｏｍｏｌｅｃｕｌｅｓ，２６：５８１−５８７（１９９３）に記載の生体分解性ヒドロゲルが挙げられ、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリアンヒドリド、ポリアクリル酸、アルギネート、キトサン、ポリ（メタクリル酸メチル）、ポリ（メタクリル酸エチル）、ポリ（メタクリル酸ブチル）、ポリ（メタクリル酸イソブチル）、ポリ（メタクリル酸ヘキシル）、ポリ（メタクリル酸イソデシル）、ポリ（メタクリル酸ラウリル）、ポリ（メタクリル酸フェニル）、ポリ（アクリル酸メチル）、ポリ（アクリル酸イソプロピル）、ポリ（アクリル酸イソブチル）およびポリ（アクリル酸オクタデシル）が挙げられる。好ましい高分子は、ポリアクリル酸（例えば、カルボマー（ＣＡＲＢＯＭＥＲ）高分子）およびポリ（フマル−コ−セバシン）酸である。他の生体付着性および生体分解性高分子は、米国特許第６，７４６，６３５号明細書に記載される。ＢＦグッドリッチ（ＢＦ Ｇｏｏｄｒｉｃｈ）によってカルボポール（ＣＡＲＢＯＰＯＬ）ブランドで販売されるもののような、わずかに架橋されたポリアクリル酸が特に好ましい。
抗菌組成物は、適切な固体またはゲルの相キャリアもしくは賦形剤も含んでよい。かかるキャリアまたは賦形剤の例としては、限定されないが、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、様々な糖類、デンプン、セルロース誘導体、ゼラチン、およびポリエチレングリコールのような高分子が挙げられる。
本発明によるニート組成物は、適切な推進剤、例えば、ジクロロジフルオロメタン、トリクロロフルオロメタン、ジクロロテトラフルオロエタン、二酸化炭素または他の適切な気体を使用して、加圧パックまたは噴霧器からエアロゾルスプレーの形態で都合よく送達されてよい。加圧エアロゾルの場合、投与単位は、定量を送達するための弁を提供することによって決定され得る。例えば、吸入器または吸引器で使用するためのゼラチンのカプセルおよびカートリッジは、化合物、およびラクトースまたはデンプンのような適切な粉末ベースの粉末混合物を含有するように配合されてもよい。当業者は、過度の実験に頼らずに、エアロゾルを製造するための様々なパラメータおよび条件を容易に決定することができる。いくつかの実施形態において、肺への直接的な送達のため、吸入薬物治療は好ましい。いくつかの種類の定量吸入器は、吸入による投与のために定期的に使用される。これらの種類のデバイスとしては、定量吸入器（ＭＤＩ）、呼吸作動ＭＤＩ、乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）、ＭＤＩと組み合わせたスペーサー／保持チャンバー、および噴霧器が挙げられる。エアロゾル送達系を調製するための技術は、当業者に周知である。一般的に、かかる系は、薬剤の生物学的特性を著しく害さない部品を利用するべきである（例えば、サイアラ（Ｓｃｉａｒｒａ）およびキューティ（Ｃｕｔｉｅ）による、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，第１８版，１６９４−１７１２（１９９０）における「エアロゾエルズ（Ａｅｒｏｓｏｌｓ）」を参照のこと）。
例えば、ココアバターまたは他のグリセリドのような従来の座薬ベースを含有する、座薬または停留浣腸のような直腸用または膣用組成物中に化合物を配合してもよい。
粘度
本発明のある種の好ましい組成物は、局所的適用の容易さのため、少なくとも５００センチポイズ（ｃｐｓ）の粘度を有する。より好ましくは、本発明の組成物は、少なくとも１，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも１０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも２０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも５０，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも７５，０００ｃｐｓ、さらにより好ましくは、少なくとも１００，０００ｃｐｓ、そしてさらにより好ましくは、少なくとも２５０，０００ｃｐｓ（そしてさらに、５００，０００ｃｐｓ、１，０００，０００ｃｐｓ程度の高さ、またはそれ以上）の粘度を有する。しかしながら、中耳感染および慢性副鼻腔炎の治療のようなある種の適用においては、より低粘度の組成物を使用することができる。例えば、１０００ｃｐｓより低い粘度を有する本発明の組成物によって、鼻を通して耳管中に投与することによって、より容易に中耳の疾患（例えば、中耳炎または中耳の感染）を治療することができる。本明細書に記載の粘度試験によって粘度を測定する。好ましい組成物は、３２℃まで加温された場合さえも上記の粘度の限度に適合する。最も好ましい組成物は、３５℃まで、または３７℃程度の高さまで加温された場合さえも上記の粘度の限度に適合する。
本発明のいくつかの実施形態において、本明細書に記載の粘度試験によって測定される場合に、組成物は、少なくとも２０ｃｐｓ、好ましくは、少なくとも１００ｃｐｓの粘度を有する。長期間の抗菌活性を確実にするように、移動を減少するため、ならびに付着性（流体による移動への抵抗）を提供するため、より高粘度が好ましい。
送達法およびデバイス
本発明の抗菌組成物は、単一の複合配合物で、または複数部分で、医療専門家に提供され得る。例えば、一部が抗菌脂質成分を含有し、そしてもう一部がエンハンサーを含有するように、組成物を２部分で提供することができる（例えば、２つの別々の容器中で、または同一容器の２つの別々の区画で）。組成物の他の成分を、２部分のうちのいずれか一方と組み合わせることができる。あるいは、第３の部分中に他の成分を含むことができる。
他の実施形態において、組成物を２部分で提供することができ、そして抗菌脂質成分は原位置で製造可能である。例えば、哺乳類またはバクテリア性誘導リパーゼのようなリパーゼの存在下で、原位置で、ジグリセリドまたはトリグリセリドからモノグリセリドを形成することができる。これは、組織上で、または組織への適用前に生じ得る。
本発明の実施に従う局所的治療養生法は、感染したか、もしくは危険にさらされている皮膚、創傷または粘膜；特に、鼻孔、および微生物汚染に特に感応性である経路への、本明細書に記載の組成物の安全かつ有効な量の直接的な適用を含む。
様々な技術を使用して、本発明の組成物を送達することができる。典型的に、組織を通して血流中へとは対照的に、皮膚および／または粘膜組織にそれらを浸透させる様式で、組成物は皮膚および／または粘膜組織に送達される。これは、治療の必要な部位において局所的に組成物を濃縮する。吹付け、浸漬、拭き、滴下、注入、タオル拭き、吸入等によって、治療領域上へとこの送達を達成することができる。
本発明の方法において、哺乳類の組織（例えば、皮膚および／または粘膜表面）への送達のために適切な配合物として組成物が提供されてもよい。適切な配合物としては、限定されないが、クリーム、ゲル、フォーム、軟膏、ローション、香膏、ワックス、膏薬、溶液、懸濁液、分散系、油中水型または水中油型乳濁液、ミクロエマルジョン、ペースト、粉末、油、ロゼンジ、ボーラスおよびスプレー等が挙げられる。
加圧容器から組成物を噴霧してもよい。容器の搾出、機械式ポンプの使用または推進剤の使用のような外部手段によって圧力を供給してよい。適切な推進剤としては、クロロフルオロカーボン（ＣＦＣ）、ヒドロクロロフルオロカーボン（ＨＣＦＣ）、ヒドロフルオロカーボン（ＨＦＣ）、ヒドロフルオロエーテル（ＨＦＥ）、ペルフッ素化アルカンおよび（Ｃ１〜Ｃ５）アルカン、例えば、プロパンおよびブタン、ならびに亜酸化窒素およびジメチルエーテルが挙げられる。好ましい推進剤は、プロパン、ブタン、イソブテンのような低級アルカン、ならびにＨＣＦＣである。
フォームとして送達される場合、フロリダ州ポンパノビーチのエア スプレー インターナショナル（Ａｉｒ Ｓｐｒａｙ Ｉｎｔｅｒｎａｔｉｏｎａｌ Ｐｏｍｐａｎｏ Ｂｅａｃｈ，ＦＬ）から入手可能なＦ２ フィンガー ポンプ フォーマー（Ｆ２ Ｆｉｎｇｅｒ Ｐｕｍｐ Ｆｏａｍｅｒ）のような通気分配器から組成物を分配することができる。あるいは、上記されたもののような適切な推進剤を使用することによって、フォームを発生することができる。
いくつかの実施形態において、本発明の組成物を、防臭剤、シャンプー、シャワーゲル、洗剤、家庭用掃除製品等のような様々な消費者製品中に配合することができる。
非常に高粘度の配合物のため、治療される組織中または上に組成物を置くことによって、本質的に固体の剤形で組成物を送達してもよい。例えば、小型座薬タイプの送達は、ブドウ球菌の根絶のために前鼻孔中に配置可能である。
本発明の抗菌組成物が接触する所望の場所次第で、当業者に周知であるように、様々な他の投与の様式を使用することができる。例えば、本発明の組成物によって、鼻を通して耳管中に投与することによって、中耳の疾患（例えば、中耳炎または中耳の感染）を治療することができるか、またはそれらを、鼓膜を通して中耳中に直接滴下注入することができる。配合物が、注射器を使用して鼓膜を移動しても、または拡散によって移動してもよい。鼓膜を横切って拡散を増強するために、浸透エンハンサーを使用してもよい。
皮膚または粘膜組織への適用のために、例えば、屈曲性チューブ、中空／充填／密封容器、ポーチ、カプセル等のような圧潰可能な容器から、組成物を直接的に組織へと適用してもよい。この実施形態において、第１の容器自体を、組織上に直接的に組成物を分配するために使用するか、または組成物を別のアプリケーター上に分配するために使用することができる。例えば、鼻または局所的組織への送達のために、組成物を直接的にチューブから分配することができ、そして鼻の外側を一緒に繰り返し搾出すること、チューブ先端で、あるいはスパチュラ、綿、レーヨンまたは他の天然もしくは合成繊維の綿棒のような別のデバイスで拭くことを含む多くの手段によって延展することができる。
フォームチップ、ブラシ等を有するアプリケーターを含む他の適用デバイスも適切であり得る。重要なことに、アプリケーターは、組織へと組成物の必要量を送達可能でなければならない。従って、多くの場合、ウェブおよび綿棒のようなアプリケーターデバイスは、乾燥ウェブの５０重量％より高く、そして好ましくは、乾燥ウェブの１００重量％を超えて、アプリケーターウェブ上で被覆される。（綿棒においては、これはウェブの重量のみを含み、アプリケータースティックを含まない。）
圧潰可能な容器は、様々な単層、ラミネートまたは共押出構造体で製造されてもよい。構造体の材料としては、低密度および直鎖低密度ポリエチレンを含む、低密度、中密度または高密度ポリエチレン、ポリプロピレン、ならびにエチレンおよび／またはプロピレンと他の極性もしくは非極性コモノマーとのコポリマーのようなポリオレフィン；ナイロンのようなポリアミド；ポリエチレンテレフタレート、ポリブチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレートのようなポリエステル；ポリウレタン；ポリアクリレート等が挙げられる。いくつかの構造体において、配合物の１以上の成分の蒸発を防ぐためにバリヤ材料を含むことが望ましい。適切なバリヤ材料としては、ポリエステル（例えば、ポリエチレンテレフタレート、ポリエチレンナフタレート、ポリブチレンテレフタレート等）、ポリテトラフルオロエチレン（ＰＴＦＥ、例えば、テフロン（登録商標）（ＴＥＦＬＯＮ（登録商標）））のようなフッ素化層、ポリアミド（例えば、ナイロン）、クロロトリフルオロエチレン（ＡＣＬＡＲ）、ポリフッ化ビニリデン、ならびにペルフッ素化モノマーと部分的にフッ素化されたモノマーとのコポリマー、例えば、テトラフルオロエチレン／ヘキサフルオロプロピレン／フッ化ビニリデンのコポリマー（ダイネオン カンパニー（Ｄｙｎｅｏｎ Ｃｏｍｐａｎｙ）からのＴＨＶフルオロサーモプラスチック（Ｆｌｕｏｒｏｔｈｅｒｍｏｐｌａｓｔｉｃ））、ポリ塩化ビニル、ポリ塩化ビニリデン（ＰＶＤＣ、例えば、サラン（ＳＡＲＡＮ）ＨＢ）、エチレンビニルアルコール（ＥＶＯＨ）、ポリオレフィン（例えば、ポリエチレン、高密度ポリエチレン、ポリプロピレンおよびそれらの組み合わせ）が挙げられる。配向および二軸配向高分子が特に好ましい。
特に好ましいバリヤ構造体としては、アルミニウム箔ラミネートのような金属箔バリヤ、ポリエステルおよびポリオレフィンのＨＤＰＥ、ＰＥＴ、ＰＥＴＧ、ＰＥＮラミネート（特に、ＰＥＴ／ＨＤＰＥまたはＨＤＰＥ／ＰＥＴ／ＨＤＰＥ）、ＰＥＴおよびＥＶＯＨのラミネート、二軸配向ナイロン、ＰＶＤＣ、ナイロン（Ｎｙｌｏｎ）／ＥＶＯＨ／ナイロン（Ｎｙｌｏｎ）（オキシシールド（ＯＸＹＳＨＩＥＬＤ）ＯＵＢ−Ｒ）、クロロトリフルオロエチレンおよびそのラミネート、酸化ケイ素（ＳｉＯx、式中、ｘ＝０．５〜２、そして好ましくは、１〜２）を含むセラミック層被覆熱可塑性プラスチック、ならびにセラミック被覆ＰＥＴ（ニュージャージー州オークリッジのＣＣＬ コンテナー／チューブ デビジョン（ＣＣＬ Ｃｏｎｔａｉｎｅｒ／Ｔｕｂｅ Ｄｉｖｉｓｉｏｎ，Ｏａｋ Ｒｉｄｇｅ，ＮＪ）から入手可能なセラミス（ＣＥＲＡＭＩＳ））が挙げられる。
子宮頸部キャップ、隔膜および固体マトリックス、例えば、タンポン、綿スポンジ、綿棒、フォームスポンジおよび座薬のような送達デバイスを使用して、本発明の組成物を粘膜表面に適用してよい。
従って、例えば、布、スポンジ、ペーパー製品（例えば、ペーパータオル、タオレットおよびワイプ）、タンポン、アンダーキャストパディングおよびデンタルフロスから、本発明の組成物を送達することもできる。
いくつかの実施形態において、適当な場所に、例えば、膣、鼻腔、直腸等の粘膜表面の上にデバイスおよび／または抗菌組成物を配置するために、アプリケーターを使用してもよい。かかるアプリケーターの例としては、例えば、タンポンまたは座薬を挿入するために一般的に使用されるボール紙またはプラスチックチューブアプリケーターが挙げられる。
組織への送達のために、様々な基材から本発明の組成物を送達することができる。例えば、組織への接触時に少なくとも一部の組成物を組織へと送達するワイプまたはパッドから、組成物を送達することができる。鼻腔への適用のため、フォームチップアプリケーター等中に、「Ｑ−チップ」ブランド綿棒のような不織綿棒によって組成物が提供されてもよい。基材が、本質的に即座に組成物を送達するために使用されても、または組織と接触したままにされてもよい。例えば、適切なアプリケーターを使用して、チューブ状の形態の基材を前鼻孔に送達することができ、そして前鼻孔に残すことができる。患者が鼻から自由に呼吸できながら、デバイスの環状の性質は活性物の送達を可能にするように設計されている。
また、本発明の組成物を、哺乳類の組織（例えば、皮膚、粘膜、創傷等）と接触する医療デバイス上に被覆することができる。かかるデバイスの例としては、尿路カテーテルおよび血管アクセスカテーテルのようなカテーテルが挙げられる。
所望であれば、（以前に考察された組成物によって提供されるものを超えて）追加的な徐放のために、本発明の抗菌組成物を配合することができる。例えば、抗菌脂質成分を、適合性リポソーム、マイクロカプセル、ミクログロビュール、ミクロビーズおよび／またはミクロスフェア、例えば、限定されないが、多糖類、寒天、デンプンおよびデンプン誘導体、セルロースおよびセルロース誘導体を含む天然高分子、ならびにポリオレフィン（例えば、ポリエチレンおよびポリプロピレン）、ポリスチレン、ポリアクリレート等のような合成高分子から製造されたもの、ならびに無機材料、例えば、粘土およびゼオライト中に配合してよい。また、抗菌脂質成分を、油が有機油またはシリコーンをベースとする油である油中水中油型乳濁液または水中油中水型乳濁液のような多数の乳濁液中に配合してもよい。加えて、水溶性または膨潤性高分子を、可溶性または膨潤状態の抗菌脂質と組み合わせ、乾燥させ、そして様々な組成物に添加して、さらに放出を維持することができる。抗菌脂質の長期放出が所望である場合、抗菌脂質が可溶性である疎水性成分を組み入れることも有用であり得る。
本発明の実施に従う局所的な抗菌性の治療養生法は、感染したか、もしくは危険に晒されている哺乳類組織（特に、皮膚または粘膜）；特に、鼻孔、および微生物汚染に特に感応性である経路への本明細書に記載の組成物の有効量の直接的な適用を含む。様々な技術を使用して、本発明の組成物を送達することができる。典型的に、組織を通して血流中へとは対照的に、組織中にそれらを浸透させる様式で、組成物は哺乳類組織（特に、皮膚および／または粘膜組織）に送達される。これは、それらの必要な部位において局所的に組成物を濃縮する。吹付け、浸漬、拭き、滴下、注入、タオル拭き等によって、治療領域上へと、これを達成することができる。
本発明の組成物が、一般的に、６０モル％より高いポリエチレンオキシドを有する、エチレンオキシドとプロピレンオキシドとのある種のポロキサマーブロックコポリマー（例えば、ＢＡＳＦコーポレイション（ＢＡＳＦ Ｃｏｒｐ．）から商標名プルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｆ１２７およびＦ１０８で入手可能であるもの）、ならびにある種の変性セルロース高分子を含み、そして局所的に適用される場合、例えば、熱的に誘発されるゲル化が生じ得る。従って、所望の適用効果が生じるように、本発明の組成物で使用するための様々な成分を選択することができる。
適用の用量および頻度は、治療される状態、抗菌脂質およびエンハンサーの濃度、死滅させる微生物等を含む多くの要因次第である。典型的に、ほとんどの適用に関して、組織１平方センチメートルあたり少なくとも１０ミリグラム（ｍｇ／ｃｍ2）、好ましくは、少なくとも２０ｍｇ／組織ｃｍ2、より好ましくは、少なくとも３０ｍｇ／組織ｃｍ2、そして最も好ましくは、少なくとも５０ｍｇ／組織ｃｍ2の用量で組成物を送達する。１日以上の期間で、毎日１回または数回（例えば、２〜４回）、適用を実行することができる。典型的に、１〜７日間、１日につき１回または２回で、組成物は適用される。例えば、前鼻孔の集落除去では、１〜５日間、１日につき１〜３回で、鼻孔あたり０．２５グラム（ｇ）の用量が必要とされる。膿痂疹の治療では、３〜１０日間、１日につき１〜３回で、０．５ｇ／１５ｃｍ2（３３ｍｇ／組織ｃｍ2）の適用が必要とされ得る。
追加的な抗菌成分および送達系
本発明は、抗菌性成分（例えば、抗菌脂質、ならびに他の抗菌剤、特に、消毒剤）のための送達系も提供する。かかる送達系は、疎水性成分と、親水性成分とを含み、組成物は少なくとも５００ｃｐｓの粘度を有し、そしてさらに疎水性成分は重量で組成物の最大部分を形成する。あるいは、かかる送達系は、疎水性成分と、親水性成分と、界面活性剤とを含み、疎水性成分は重量で組成物の最大部分を形成する。
抗菌成分の送達方法も、かかる送達系（すなわち、組成物）を使用して提供される。かかる方法は、疎水性成分と、親水性成分とを含んでなり、少なくとも５００ｃｐｓの粘度を有し、そしてさらに疎水性成分が重量で組成物の最大部分を形成する組成物を、表面に適用する工程を含む。あるいは、この方法は、疎水性成分と、親水性成分と、界面活性剤とを含んでなり、そして疎水性成分が重量で組成物の最大部分を形成する組成物を、表面に適用する工程を含み得る。
かかる送達系において、抗菌成分は、本明細書に記載のもののような抗菌脂質成分を含み得る。あるいは（または加えて）、抗菌性成分は、他の抗菌剤、特に、他の消毒剤を含み得る。適切な消毒剤の例としては、例えば、出願人の譲渡人の同時継続中の２００４年９月７日出願の米国特許出願第＿＿＿＿＿＿＿＿号明細書（代理人整理番号５９８８９ＵＳ００２）に記載の、ペルオキシド、（Ｃ６〜Ｃ１４）アルキルカルボン酸およびアルキルエステルカルボン酸、抗菌性油；出願人の譲渡人の同時継続中の２００４年９月７日出願の米国特許出願第＿＿＿＿＿＿＿＿号明細書（代理人整理番号５９８８７ＵＳ００２）に記載の、ハロゲン化フェノール、ジフェニルエーテル、ビスフェノール（限定されないが、ｐ−クロロ ｍ−キシレノール（ＰＣＭＸ）およびトリクロサン）、およびハロゲン化カルバニリド；ジグルコネート、ジアセテート、ジメトスルフェートおよびジラクテート塩；ポリヘキサメチレンビグアニドのような高分子第四級アンモニウム化合物；銀および様々な銀錯体；ベンザルコニウムクロリドおよびアルキル置換誘導体のような小分子第四級アンモニウム化合物；ジ−長鎖アルキル（Ｃ８〜Ｃ１８）第四級アンモニウム化合物；セチルピリジニウムハライドおよびそれらの誘導体；ベンゼトニウムクロリドおよびそのアルキル置換誘導体；ならびに出願人の譲渡人の同時継続中の２００４年９月７日出願の米国特許出願第＿＿＿＿＿＿＿＿号明細書（代理人整理番号５７８８８ＵＳ００２）に記載のオクテニジン；ならびにそれらの組み合わせが挙げられる。
（特に、エンハンサー、界面活性剤、他の添加剤、およびかかる組成物の製造に関して）本明細書に提供された実例となる実施形態の詳細な記述は、特に抗菌脂質成分について言及するが、かかる記載は、他の抗菌剤、特に消毒剤にも適用する。
試験手順
抗菌性死滅率試験
メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）＃ＭＳ１６２６６および黄色ブドウ球菌、ＡＴＣＣ＃２５９２３（メリーランド州ロックビルのアメリカン タイプ カルチャー コレクション（Ａｍｅｒｉｃａｎ Ｔｙｐｅ Ｃｕｌｔｕｒｅ Ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ，Ｒｏｃｋｖｉｌｌｅ，ＭＤ）から市販品として入手可能）、大腸菌、ＡＴＣＣ＃１１２２９、ならびに緑膿菌、ＡＴＣＣ＃１５４４２の試験培養液を使用して、微生物組成物を検証した。
バクテリア培養液の調製：
３５℃で１８〜２４時間、トリプティックソイブロス（Ｔｒｙｐｔｉｃ Ｓｏｙ Ｂｒｏｔｈ）（ＴＳＢ）（ミシガン州デトロイトのディフコ（Ｄｉｆｃｏ，Ｄｅｔｒｏｉｔ，ＭＩ）から市販品として入手可能）中でバクテリアを増殖させた。３５℃で１８〜２４時間温置されたトリプティックソイ寒天平板の表面上に、０．３ミリリットル（ｍｌ）の培養懸濁液を延展した。３ｍｌのＴＳＢを添加することによってガラスＬ−ロッドで寒天平板からバクテリア細胞を収集し、そしてスナップキャップ５ｍｌポリプロピレン培養試験管中に移し、得られた細胞懸濁液を作業培養液と呼んだ。
軟膏試験手順：
５０ｍｌの遠心管に１０ｍｌの各軟膏抗菌組成物を充填した。この管を、撹拌能力を備えた温度制御水浴中に配置した。組成物の温度を、大部分の組成物が軟化されて容易に混合可能になる４０℃＋／−２℃に調節した。他の組成物がより高温または低温を必要としてもよい。重要なことに、温度の影響によってバクテリアが死滅する約４５℃より高温に、温度を増加させてはならない。抗菌組成物が存在しない場合に温度によってバクテリアが殺されないことは、確認されるべきである。
液体試験手順：
磁気撹拌棒を含む２５ｍｌエルレンマイヤーフラスコに、２０．０ｍｌの液体抗菌組成物を充填した。このフラスコを、撹拌能力を備えた温度制御水浴中に配置した。磁気攪拌器の電源を入れ、そして組成物の温度を２３℃＋／−２℃に調節した。
組成物へのバクテリア暴露：
各暴露時間の開始時、抗菌組成物に、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌、ブドウ球菌、大腸菌、または緑膿菌の作業培養液０．１ｍｌを添加した。暴露時間は、２分、５分および１０分であった。各暴露時間の終了時に、２３℃または４０℃で、９ｍｌのリティーン（Ｌｅｔｈｅｅｎ）ブロス（イリノイ州バタビアのＶＷＲ サイエンティフィック（ＶＷＲ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ，Ｂａｔａｖｉａ，ＩＬ））を含有する試験管に１ｍｌの懸濁液を移した（１０-1細胞懸濁液）。ボルテックス後、中和された１０-1細胞懸濁液を、９ｍｌのリティーン（Ｌｅｔｈｅｅｎ）ブロス管中に１ｍｌを移すことによって１０-2にさらに希釈した。２つの希釈物のそれぞれから、ＴＳＡ平板上へ容積０．１ｍｌを接種し、そしてＬ−ロッドで延展して１０-2および１０-3希釈物を作成した。平板を３５℃±２℃で４８時間温置し、そして集落形成単位（ＣＦＵ）を数えて記録した。各組成物の複製試料３〜５個を使用して、この手順を繰返した。希釈されたバクテリア懸濁液を２回重複して接種した。
データ分析：
初期の接種数のｌｏｇ10と、２分間（Ｔ2）、５分間（Ｔ5）および１０分間（Ｔ10）の間隔で組成物または組成物成分への暴露後の接種数のｌｏｇ10との間の差異の計算によって決定されるｌｏｇ10減少として、微生物死滅率を報告した。
選択された希釈レベルでの２枚の複製平板を平均し、そして次式：
初期の接種数Ｔ0＝３つの複製の平均ＣＦＵ×１／希釈レベル×０．００５
を使用して、初期の接種数を計算した。ここでは、試料接種を希釈した（組成物１０ｍｌ中０．１ｍｌ、初期の接種を０．１ｍｌ／１０ｍｌまで減少させた、これは０．０１０に等しい）。
各期間の各生物の試験平板に関して、全ての１０-2および１０-3平板上のＣＦＵを数えた。２５と２５０との間の数を有する希釈レベルが決定された。選択された希釈レベルの２枚の複製平板を平均し、そして次式：
Ｔ2、Ｔ5およびＴ10＝３つの複製の平均ＣＦＵ×１／希釈レベル
に従って、所定の時間での試験平板数を計算した。ここでは、３つの複製の平板数は、それぞれ、２分、５分および１０分の間隔であった。
組成物に関して、Ｔ0、Ｔ2、Ｔ5およびＴ10の底１０の対数を取って、次式：
２分における対数減少＝ｌｏｇ10Ｔ0−ｌｏｇ10Ｔ2
５分における対数減少＝ｌｏｇ10Ｔ0−ｌｏｇ10Ｔ5
１０分における対数減少＝ｌｏｇ10Ｔ0−ｌｏｇ10Ｔ10
を使用することによって、対数減少を決定した。
各期間における対数減少を平均することによって、複製の平均を計算した。
ガスクロマトグラフィーを使用する熟成の調査
抗菌組成物を調製し、そして良好に混合された液体流動状態で、個々のバイアル瓶に注入し、凝固させた。０時間（Ｔ0）バイアル瓶を４℃で冷凍し、そして他のバイアル瓶をラボ ライン オービタル エンバイロンメンタル インキュベーター（ＬＡＢ ＬＩＮＥ Ｏｒｂｉｔａｌ Ｅｎｖｉｒｏｎｍｅｎｔａｌ Ｉｎｃｕｂａｔｏｒ）に配置し、そして２００ＲＰＭで２３℃または４０℃および６５℃で温置した。６５℃で温置される組成物は、液体状態であった。撹拌がＧＭＬの損失に寄与するかどうか確認するために、振盪しながら、および振盪せずに、これらの組成物を温置した。各組成物の１つのバイアル瓶を７日後、および４週間後に取り出した。それらを取り出した後、それらが凝固するまで振盪し、そして分析まで４℃で冷凍した。
全ての抽出に関して使用される内部標準は、クロロホルム中シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）からのモノデシルグリセリン（ＧＭＣ10）０．４ｍｇ／ｍｌを含有し、そしてテフロン（登録商標）（ＴＥＦＬＯＮ（登録商標））線付きねじ口で密封された清潔なガラス瓶中で調製および保存された。アッセイの時、ＧＭＣ10が０．２６７ｍｇ／ｍｌである貯蔵内部標準を与えるように、クロロホルム２部とメタノール１部との比率でメタノールを貯蔵標準と混合した。
シグマ−アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ−Ａｌｄｒｉｃｈ）からの１８ｍｇのＧＭＬを、風袋計測された１０ｍｌのメスフラスコに添加し、正確な重量を記録し、貯蔵内部標準によってそれを印まで充填し、そして良好に混合することによって、貯蔵標準（１．８ｍｇ／ｍｌ）を調製した。溶液を清潔なガラスバイアル瓶へと移し、そしてテフロン（登録商標）（ＴＥＦＬＯＮ（登録商標））線付きねじ口によってそれを密封した。
以下のスキームに従って、メスピペット、追加的な貯蔵内部標準および清潔なガラスバイアル瓶を使用して、作業標準を希釈した。
Figure 0005026789
希釈物を清潔なガラスバイアル瓶に保存し、そしてテフロン（登録商標）（ＴＥＦＬＯＮ（登録商標））線付きねじ口で密封した。
アッセイの前に、全ての試験試料およびマトリックスを室温まで到達させた。清潔なガラスロッドで撹拌することによって、それらを良好に混合した。目盛ピペットと、７〜８ｍｌを保持する清潔なガラスバイアル瓶とを使用して、以下の通り摘出を実行した：風袋測定されたバイアル瓶に、各熟成組成物の５０ｍｇ試料３複製分を添加し、そして正確な重量を測定した。（より大きい液滴径を有する乳濁液の試料に関しては、確実に均一な試料にするためにより大きい試料が必要だった。それらの場合、より大きい試料径が得られ、そして比例的に加工された。）これらの５．０ｍｌの内部標準に添加された。それらが溶解するか、または均一に分散するまで試料を混合し、次いで、０．４重量％の塩化カリウム溶液１．７ｍｌをそれぞれに添加した。バイエル瓶にキャップをして、１分間、ボルテックスし、次いで、明白な２相が得られるまで（３〜５分）、臨床用遠心分離機（ＩＥＣ）で最高速度で遠心分離した。上部相を通して挿入されたパスツールピペットを使用して吸引することによって、上部相（水性）から下部相（有機性）を分離した。試料を乾燥するための少量（約２００ミリグラム（ｍｇ））の硫酸ナトリウムを含有する第２のバイエル瓶に、それを移した。次いで、ＧＣ分析のために、一部を自動サンプラーへ移した。
５０ｍｇの配合物マトリックス（ＧＭＬを使用せずに配合され、その差異は、もう１つの成分（比較例Ｄに関して、ワセリンまたはグリセリン）によって配合される）を各抽出バイエル瓶に添加し、続いて、５．０ｍｌの各作業標準を添加したことを除き、試料と同一の様式で、４つの標準のそれぞれの単抽出物を作成した。内部標準ブランクも、いずれの内部標準もない試料マトリックスと同様に抽出された。
分析の順序は、内部標準ブランク、標準（最低から最高へ）、溶媒ブランク、試料（無作為な順番で）、そして１６回のインジェクション毎および終了時のキャリブレーションチェック（レベル２標準）であった。各試料および標準を一度にインジェクションした。
Figure 0005026789
各時点での３複製分の試料を、一度で調製および分析した。標準曲線を使用して、ＧＭＬ／内部標準（ＧＭＣ10）の面積比を、ｍｇ ＧＭＬ／試料へと変換した。次いで、これを、試料重量（１００ｍｇ）で除算し、そして１００を掛算し、試料中のＧＭＬの重量％を得た。次いで、３複製分の各試料からの重量％を平均し、標準偏差を得た。
分析範囲上で、相関係数、Ｒ＞０．９９９の良好な線形が得られた。標準キャリブレーションチェックのための応答因子は、初期曲線で標準の２．６％以下であった。
耐性出現試験
３０のＭＲＳＡ分離株および３０のメチシリン感応性黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）分離株のそれぞれの一晩培養液を、室内空気中３５℃で、ミュラー−ヒントン（Ｍｕｅｌｌｅｒ−Ｈｉｎｔｏｎ）ブロス（ＭＨＢ）中で増殖させた。ブロス中のバクテリアを、１５分間、２，２００毎分回転数（ｒｐｍ）で遠心分離によって濃縮した。消費されたブロスをデカンテーションし、そして、１ｍｌあたり０．５μＬの各３つの抗菌組成物（実施例３１（ＩＰＡ）、３２（ＩＰＡ）および３３（ＩＰＡ））または０．１２５μｇ／ｍＬのムピロシンリチウム塩（ウィスコンシン州ミルウォーキーのシグマ アルドリッチ（Ｓｉｇｍａ Ａｌｄｒｉｃｈ，Ｍｉｌｗａｕｋｅｅ，ＷＩ））を含有する新しいＭＨＢで置き換えた。培養液を１８時間、恒温器に戻した。温置に続いて、各培養液を再び遠心分離し、そしてバクテリアペレットを２つのアリコートに分割した。１つのアリコートを、以前の濃度の２倍で新しい抗菌組成物を含有するＭＨＢ中に再懸濁し、そして継続暴露のため、恒温器に戻した。
４μｇ／ｍＬのムピロシン、あるいは１，２００μｇ／ｍＬの実施例３１（ＩＰＡ）または３２（ＩＰＡ）または３３（ＩＰＡ）を含有する２ｍＬのＭＨＢで温置によって、ＭＲＳＡおよびＭＳＳＡに対して第２のアリコートをスクリーニングした。耐性スクリーンを、室内空気中３５℃で一晩温置した。温置後、各スクリーンを新しいＭＨＢに継代培養し、そして４〜６時間温置した。スクリーンから回収された、対数的に増殖するバクテリア上で、最小阻止濃度（ＭＩＣ）試験を実行した。この手順を８日間繰り返した。連続的暴露の８日以後、各バクテリアペレットを無菌性ＭＨＢ中に再懸濁し、そして一晩温置した。連続継代の前、およびその間、毎日、ＭＩＣ90（範囲）として各抗菌組成物またはムピロシンのＭＩＣを決定した。
粘度試験
以下の実施例において、（特記される場合を除き、）モデルＤブルックフィールド ヘリオパスおよびＴスピンドリルＢ−Ｆを備えたブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）ＬＶＤＶ−Ｉ+粘度計を使用して、周囲圧力下２３℃で粘度を測定した。各特定試料に関して、粘度計がその範囲の中央で作動するように、スピンドルおよび速度を選択した。全ての試料を、測定前に２４時間２３℃で平衡させた。好ましくは、粘度計の２０％〜８０％の範囲内に停在する間、そしてより好ましくは、３０％〜７０％の範囲の間に可能な最低速度で、粘度を測定した。全ての場合において、壁効果が確実にないように、試料径および容器幾何学を選択した。「壁効果」とは、粘度値が容器によって影響を受けず、そして無限に大きい容器中で測定される粘度と本質的に等しいことを意味する。この理由のために、より低粘度の試料は、より大きいスピンドルに適応するように、より大きい試料径を必要とした。以下の表は、様々な試料粘度に関して好ましいスピンドルを概説する。
Figure 0005026789
ヘリオパスアダプターを使用してスピンドルが横切る第１の経路において達成された、最高の相対的に安定な読み取り値として、各試料の粘度を測定した。
以下の実施例によって本発明の対象および利点をさらに説明するが、これらの実施例に記載された特定の材料およびそれらの量、ならびに他の条件および詳細は、本発明を過度に限定するものとして解釈されるべきではない。
Figure 0005026789
Figure 0005026789
Figure 0005026789
実施例１〜２および比較例Ａ
表１ａに示される成分を使用して、抗菌組成物を調製した。ビーカー中で、白色ワセリンを少なくとも約８２℃まで加熱した。もう１つのビーカー中で、ＤＯＳＳが溶解するまでグリセリンおよびＤＯＳＳを加熱し、そしてこの溶液を約８２℃まで冷却させた。次に、混合プロペラを使用して、第１のビーカーの内容物を第２のビーカーの内容物と混合した。混合物が７１℃まで冷却されるまで混合を続け、この時点で、ＧＭＬを添加し、そして混合物が冷却され続けるように混合を続けた。混合物が約５４℃まで冷却された時に乳酸を添加し、そして組成物がほぼ凝結するまで混合を続けた。約４３℃で組成物が凝結する直前に、組成物をミキサーから除去し、そして軟膏ジャー中に注入した。
Figure 0005026789
抗菌性死滅率試験を使用して、実施例１〜２および比較例Ａの組成物を評価し、そして結果を表１ｂに示す。
Figure 0005026789
この結果は、実施例１の十分な配合物が、ＭＲＳＡ（グラム陽性）および大腸菌（グラム陰性）生物の両方に対して良好な死滅力を有したことを示す。対数減少は、５分後に３．５対数、そして１０分後に５対数を超過していた。配合物からの界面活性剤の排除（実施例２）によって、抗菌有効性の著しい低下が生じた。抗菌脂質およびエンハンサーの排除によって、１０分後に３未満の対数減少の乏しい死滅率が生じた（比較例Ａ）。
実施例３〜７
実施例１〜２に記載の通り、表２ａに示される成分を使用して、抗菌組成物を調製した。乳鉢と乳棒を使用してマンデル酸を微細粉末へと粉砕し、そしてグリセリンおよびＤＯＳＳに添加し、そして実施例３および４に関しては、約８８℃まで加熱するか、または実施例５および６に関しては、約８２℃の熱融解ワセリンに直接添加した。
Figure 0005026789
抗菌性死滅率試験を使用して実施例３〜７の組成物を評価し、そして結果を表２ｂおよび２ｃに示す。
Figure 0005026789
実施例３は、抗菌脂質（ＧＭＬ）およびエンハンサー（マンデル酸）に加えて、親水性成分（グリセリン）および界面活性剤（ＤＯＳＳ）を含有した。この試料は、全体的に最良の抗菌活性を有し、１０分間で全３つの生物に対して５．９より高い対数減少を達成した。実施例４は界面活性剤を含有せず（ＤＯＳＳを含有せず）、そしてそれは実施例３よりも活性低下が導かれた。親水性成分を含有しない実施例５は、実施例３よりも活性低下が導かれたが、界面活性剤を排除した場合ほど影響は大きくなかった。親水性成分も界面活性剤も含有しない実施例６は、比較的貧しい抗菌活性を示した。１％のみの親水性成分の添加によって（実施例７）、添加抗菌活性の改善が示された。
実施例８
表３ａに記載の成分を使用して、抗菌組成物を調製した。ビーカー中で、ＧＭＬ、イソプロピルイソステレート、ミツロウおよびフィナソルブ（ＦＩＮＳ（登録商標）ＯＬＶ）ＴＮを組み合わせて、透明溶液が得られるまで加熱およびプロペラミキサーで撹拌した。約４８℃まで溶液が冷却される間、撹拌を続け、この時、乳酸を添加した。温度が４３℃になるまで撹拌および冷却を続け、この時、組成物をミキサーから取り出し、そして軟膏ジャー中に注入した。
Figure 0005026789
抗菌性死滅率試験を使用して実施例８の組成物を評価し、そして結果を表３ｂおよび３ｃに示す。
Figure 0005026789
この結果は、非ワセリンベースの軟膏中の、エンハンサーを加えた抗菌脂質が、ＭＲＳＡ、大腸菌および緑膿菌の例外的な死滅率を有することを示した。
実施例９〜１６
実施例１〜２に記載の通り、表４ａに示される成分を使用して、抗菌組成物を調製した。実施例１のＤＯＳＳと同様に、界面活性剤を添加した。
Figure 0005026789
抗菌性死滅率試験を使用して実施例９〜１６の組成物を評価し、そして結果を表４ｂに示す。
Figure 0005026789
この結果は、実施例９、１３、１５および１６が、ＭＲＳＡおよび大腸菌に対して、たった２分後に例外的な死滅率（＞５の対数）を有したことを示した。これらの実施例における界面活性剤は、アニオン性（スルフェート、スルホネートおよびホスフェート）であった。実施例１１も非常に良好な死滅率を有したが、この界面活性剤におけるエトキシル化が、２分および５分の時間間隔で大腸菌に対して示される、より低い有効性に寄与したようである。実施例１０はＤＯＳＳを含有し、これは、１０分暴露後のＭＲＳＡおよび大腸菌の両方に対して例外的な死滅率（＞６の対数）を有した。実施例１２および１４はそれぞれ、双性イオン性およびアミンオキシド界面活性剤を含有し、そして死滅率は、なお良好であるが、アニオン性界面活性剤のものほど良好ではなかった。
実施例１７
Ｃ10Ｈ23グリセリンエーテルの調製は、２工程プロセスであった。
第１に、１リットルのキャップ付きナルゲン（ＮＡＬＧＥＮＥ）瓶に、１００グラム（ｇ）のグリセリン、４００ｍｌのアセトン、０．６５ｇのｐ−トルエンスルホン酸および５０ｇの３Ａモレキュラーシーブを添加することによって、イソプロピリデングリセリンを調製した。ローラー上で瓶を２４時間回転させ、瓶の内容物を混合した。次に、０．９５ｇの炭酸カリウム（Ｋ2ＣＯ3）を内容物に添加した。混合物を濾過し、活性アルミナカラム中に通し、ロータリーエバポレーター上で濃縮し、そして真空まで吸引するために水吸引器を使用して蒸留した（沸点（ｂｐ）約１００℃）。次いで、グリセリンエーテルを調製するために、最終生成物を使用した。
第２に、１リットル丸底フラスコに窒素パージし、そして５００ｍｌのキシレン、４２ｇのイソプロピリデングリセリンおよび５３．５ｇの水酸化カリウム（ＫＯＨ）をフラスコに添加した。反応フラスコにはオーバーヘッド撹拌機およびディーン−スターク（Ｄｅａｎ−Ｓｔａｒｋ）トラップが備え付けられた。Ｈ2Ｏの共沸除去によって、還流下で内容物を約１５時間加熱した。還流下で加熱し続けながら、１００ｍｌキシレン中６１．４ｇの臭化デシルを反応物中へ滴下して添加した。添加の完了後、さらに２４時間、反応物を還流下で加熱した。内容物を冷却し、分液ロートへ移し、各回１００ｍｌの水を使用して、脱イオン水で５回洗浄し、硫酸マグネシウム（ＭｇＳＯ4）上で乾燥させ、濾過し、そしてエバポレーター上で濃縮した。減圧下で最終生成物を蒸留した（沸点は、０．５ミリメートル（ｍｍ）Ｈｇで約１３６℃であった）。
表５ａの成分を使用して、抗菌組成物を調製した。白色ワセリンを約９３℃まで加熱し、そして混合プロペラを使用して撹拌しながら、それにＤＯＳＳおよびグリセリルエーテルを添加した。透明溶液が形成されるまで、９３℃に保持しながら混合物を撹拌した。連続的に撹拌しながら、混合物を冷却し始めた。混合物が約６５℃に達した時、グリセリンを添加し、そして冷却および撹拌を続けた。混合物が約４９℃に達した時に、乳酸を添加し、そして組成物がほぼ凝結（約３８℃）するまで冷却および撹拌を続け、次いで、それを軟膏ジャーに注入した。
Figure 0005026789
抗菌性死滅率試験を使用して実施例１７の組成物を評価し、そして結果を表５ｂに示す。
Figure 0005026789
この結果は、エンハンサー（アルファ−ヒドロキシ酸）と組み合わせて抗菌性グリセリンエーテルを使用して、ＭＲＳＡおよび大腸菌の両方に対して、暴露の２分後に３以上の対数減少および暴露の１０分後に４．５以上の対数減少が生じたことを示した。
実施例１８
実施例１および２に関して記載の通り、表６ａの成分を使用して抗菌組成物を調製したが、プロピレングリコールモノカプレートをＧＭＬと置き換えた。
Figure 0005026789
抗菌性死滅率試験を使用して実施例１８の組成物を評価し、そして結果を表６ｂに示す。
Figure 0005026789
この結果は、プロピレングリコールモノカプレートおよびエンハンサー（乳酸、アルファ−ヒドロキシ酸）を含有する抗菌組成物が、ＭＲＳＡに対して例外的な死滅率（２分で６以上の対数減少）、ならびに大腸菌に対して例外的な死滅率（２分で５．５以上の対数減少）することを示した。
実施例１９〜２４
実施例１〜２に関して記載された通り、表７ａの成分を使用して抗菌組成物を調製した。しかしながら、親水性成分をグリセリンと置き換えた。
Figure 0005026789
抗菌性死滅率試験を使用して実施例１９および２１〜２４の組成物を評価し、そして結果を表７ｂに示す。
Figure 0005026789
この結果は、多種多様な親水性成分によって、ＭＲＳＡおよび大腸菌の両方に対して良好な死滅率（１０分で＞４の対数減少）が達成されることを示した。最良な結果は、小分子グリコール（実施例１９および２４）、ならびにトリプロピレングリコールモノブチルエーテル（実施例２３）を含有する抗菌組成物にあるように見える。
実施例２５〜３０
実施例１〜２に記載の方法および表８ａの成分を使用して、抗菌組成物を調製した。白色ワセリンの代わりにビーカー中で疎水性成分を少なくとも約８２℃まで加熱し、そして親水性成分をグリセリンと置き換えた。実施例３０において、サリチル酸を乳酸と置き換えた。
Figure 0005026789
抗菌性死滅率試験を使用して実施例２８の組成物を評価し、そして結果を表８ｂに示す。
Figure 0005026789
実施例２８は、ＭＲＳＡならびに大腸菌に対して例外的な死滅率を有した。ＤＭＩの使用によって、実施例２５以上に組成物の安定性が改善され、そしてそれは静置時に別の相に分離する傾向があった。
実施例３１〜３３および３１（ＩＰＡ）〜３３（ＩＰＡ）
表９ａに示される成分を使用して、抗菌組成物を調製した。ビーカー中に白色ワセリンおよびＤＯＳＳを入れ、約１０４℃で溶液が形成されるまで加熱した。オーバーヘッドエアミキサー（モデル番号１ＡＭ−ＮＣＣ−１２、ミシガン州ベントン ハーバーのガスト（Ｇａｓｔ，Ｂｅｎｔｏｎ Ｈａｒｂｏｒ，ＭＩ））で混合しながら、グリセリンおよび酸（エンハンサー）を添加した。次に組成物を６６℃まで冷却し、そして６０℃と６６℃との間の温度に保持しながら、ＧＭＬを添加した。全成分が溶液中にある時、それを約４６℃まで冷却し、ミキサーから除去し、そして軟膏ジャーに注入した。
Figure 0005026789
抗菌性死滅率試験を使用して実施例３１および３３の組成物を評価し、そして結果を表９ｂに示す。
Figure 0005026789
発明者の一人の鼻に２日間、１日につき２回、組成物３１〜３３を滴下注入したが、いずれの刺激も示されなかった。臭気も味も検出されなかった。
実施例３１および３２からの組成物において、ワセリンおよびグリセリンの代わりにイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）を使用した。各成分の量を表９ｃに示す。
Figure 0005026789
成分が完全に溶解されるまで、成分を混合することによって組成物を調製した。
耐性出現試験を使用して、ＩＰＡ変性抗菌組成物を試験した。表９ｄに、ベースライン（Ｔ0）、８日後（Ｔ8）およびＴ0とＴ8との比率で結果を示す。
Figure 0005026789
この結果は、ムピロシンへのＭＩＣは劇的に増加するが、本発明の組成物のＭＩＣが４倍未満まで増加し、そしていくつかは全く増加しなかったことを示す。これは、著しい耐性がムピロシンに発生したが、本発明の組成物にはなかったことを示す。
Ｋ，カンテ−カイザー（Ｃａｎｔｅ−Ｋｉｓｅｒ）Ｊ，リー（Ｌｅｅ）Ｊ．マウスにおける黄色ブドウ球菌の鼻集落形成の発達および特徴付け（Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ ａｎｄ ｃｈａｒａｃｔｅｒｉｚａｔｉｏｎ ｏｆ ｓｔａｐｈｙｌｏｃｏｃｃｕｓ ａｕｒｅｕｓ ｎａｓａｌ ｃｏｌｏｎｉｚａｔｉｏｎ ｍｏｄｅｌ ｉｎ ｍｉｃｅ）．１９９９ Ｉｎｆｅｃｔ ａｎｄ Ｉｍｍｕｎｉｔｙ ６７（１０）５００１−５００６に基づき、マウスモデルを使用して、ＭＲＳＡの臨床分離株に対する生体内有効性を証明した。活性組成物の評価の前に、検証後５日、および検証後少なくとも１０日持続して検出可能なマウスの７０％における鼻集落形成を確立するために必要とされる黄色ブドウ球菌の最小数を決定した。これは、１０8ｃｆｕ／鼻孔の接種材料を使用した。１０8ＭＲＳＡ＃５６１（ミネソタ州ロッチェスターのメイヨ クリニック（Ｍａｙｏ Ｃｌｉｎｉｃ，Ｒｏｃｈｅｓｔｅｒ，ＭＮ）から得られたメチシリン耐性ブドウ球菌の臨床分離株）によって、マウス（２５ｇ〜３０ｇ Ｈｓｄとみなされる２３９個体：ＩＣＲ）を鼻腔内で検証し、そして５つの治療養生法：ムピロシン軟膏、ブランド軟膏、実施例３１、３２および３３の抗菌組成物の１つに任意に割り当てた。ブランド軟膏は、ワセリン（８９％）、グリセリン（１０％）およびＤＯＳＳ（１％）からなった。マウスに治療を施さないか（ゼロ）、または各鼻孔に、２日間、１日につき３回、１つの鼻孔につき１０μＬの加温（４２℃）された軟膏（５つのうちの１つ）で治療を受けさせた。治療から３日後、両方の前鼻孔を綿棒で拭き、ＭＲＳＡのために培養した。黄色ブドウ球菌であるように見える集落を、ラテックス凝集試験によって確認した。黄色ブドウ球菌は、検証された２３９個体のマウスから、１６０の集落形成培養液において検出された。これらのマウスを検査し続けた。（成功した）治療後にＭＲＳＡが検出されなかった動物の数、治療が成功した動物のパーセント、ＭＲＳＡのある動物の数（失敗）および治療が失敗した動物のパーセントとして、治療の結果を表９ｅに記載する。
Figure 0005026789
鼻のＭＲＳＡ集落除去の結果は、前鼻咽頭からのＭＲＳＡの根絶によって測定される場合、実施例３３の抗菌組成物はムピロシンより活性であり、そして実施例３１および３２の抗菌組成物はムピロシンと同程度に活性であることを示した。
フィッシャーの直接確率検定（Ｆｉｓｈｅｒ’ｓ ｅｘａｃｔ ｔｅｓｔ）を使用する。ムピロシン、実施例３１、実施例３２および実施例３３による治療の結果は、治療しなかったものとは著しく（Ｐ＜０．０５）異なった。実施例３３または実施例３２による治療は、ブランド軟膏による治療よりも著しく（Ｐ＜０．０５）活性であった。実施例３３による治療は、ムピロシンよりも著しく（Ｐ＜０．００２）活性であった。実施例３１による治療（Ｐ＝０．４６）は、ムピロシンによる治療より著しく異ならなかった。実施例３２による治療は、ムピロシンによる治療（Ｐ＝０．０６）より有効となる傾向を示した。
実施例３４
表１０ａに与えられる成分を使用して、実施例３４を調製した。ビーカー中で、白色ワセリンおよびＧＭＬを少なくとも約９３℃まで加熱した。もう１つのビーカー中で、約１４３℃でＤＯＳＳが溶解するまで、グリセリン、ＤＯＳＳおよび乳酸を加熱した。混合プロペラを使用してこの溶液を混合し、そして約５９℃まで冷却させた。次に、混合プロペラを使用して、第２のビーカーの内容物を第１のビーカーの内容物と混合した。約４６℃で組成物がほぼ凝結するまで混合および冷却を続けた。組成物が凝結する直前に、組成物をミキサーから除去し、そして軟膏ジャー中に注入した。
Figure 0005026789
組成物は、この別法を使用する実施例３１のものと非常に類似しているように見えた。
実施例３５〜３７
表１１ａに示される成分を使用して、抗菌組成物を調製した。１つのビーカー中でＰＥＧ４００およびＰＥＧ１４５０を約８２℃で一緒に溶解した。第２のビーカー中で、グリセリンを約６０℃まで加熱し、そしてＧＭＬを加熱グリセリン中で溶解した。溶解ＰＥＧの第１のビーカー中にエンハンサーおよび界面活性剤を添加し、そして温度を約８２℃に保持しながら、プロペラミキサーを使用して混合した。ＰＥＧ成分中で界面活性剤およびエンハンサーが溶解した後、溶液を混合し、そして約６３℃まで冷却した。次いで、一定に混合しながら、第２のビーカーの内容物、グリセリンおよびＧＭＬを添加した。連続的に混合しながら、凝結点（約３８℃）のすぐ上まで組成物を冷却し、そして軟膏ジャーに注入した。
Figure 0005026789
抗菌性死滅率試験を使用して実施例３５〜３７の組成物を評価し、そして結果を表１１ｂに示す。
Figure 0005026789
全３種の生物に対して、これらの組成物の抗菌性死滅率は優秀であり、広範囲の死滅を示した。抗菌性死滅率は、２分、５分および１０分で、５の対数減少より大きかった。
実施例３８〜４１
表１２ａに示される成分を使用して、抗菌組成物を調製した。ホットプレート上のビーカー中で、約８８℃〜９３℃に加熱しながらプロペラミキサーを使用して穏やかに撹拌しながら、白色ワセリンを溶解した。第２のビーカー中、約７７℃で、エンハンサーをグリセリン中に溶解または懸濁した。第１のビーカー中で熱ワセリン（８８℃〜９３℃）にＤＯＳＳを添加し、そして透明溶液が得られるまで混合した。第２のビーカーの内容物（グリセリン−エンハンサー混合物）を第１のビーカーに添加し、そして一定に撹拌しながら、組成物を冷却した。組成物を約７１℃まで冷却した場合、一定に撹拌しながらＧＭＬを添加した。連続的に混合しながら、凝結点（約４３℃）のすぐ上まで組成物を冷却し、そして軟膏ジャーに注入した。
Figure 0005026789
抗菌性死滅率試験を使用して実施例３８〜４１の組成物を評価し、そして結果を表１２ｂおよび１２ｃに示す。
Figure 0005026789
Figure 0005026789
この結果は、実施例３８〜４１の組成物を使用して、５分における少なくとも４の対数減少の死滅率が達成されたことを示した。これは、迅速な広範囲の活性を示した。
実施例４２〜４３、比較例Ｂ〜Ｅ、実施例３１〜３２および実施例３８〜４９ ガスクロマトグラフィーを使用する熟成の調査
いくつかの抗菌組成物に関して、熟成の調査を実行した。どのような成分が消失し、そして損失を防ぐために、どのような成分が使用され得るかを決定するために、ガスクロマトグラフィー（ＧＣ）を使用した。
表１３ａの成分を使用して、実施例３８〜４１に関して記載される通り、様々なエンハンサーを使用して、そしてエンハンサーを使用せずに、追加的な抗菌組成物を調製した。
Figure 0005026789
試験手順に記載の通り、ＧＣによる熟成の調査を使用して、実施例３１〜３２、３８〜４０および４２〜４３、ならびに比較例Ｂ〜Ｅの組成物を評価し、そして結果を表１３ｂ、１３ｃ、１３ｄおよび１３ｅに示す。
実施例３１は乳酸を含有し、そして実施例３２はマンデル酸を含有する。表１３ｂおよび表１３ｃの結果は、２３℃で９ヶ月間、および４０℃で４週間の２つの組成物の熟成における差異を示す。
Figure 0005026789
Figure 0005026789
表１３ｄの結果は、示された温度で７日間の熟成後のＧＭＬ損失についての量的結果を示す。６５℃で温置された組成物は液体状態であるため、それらは分相であり、そして振盪を使用して、および使用せずに温置して、ＧＭＬ損失に対して撹拌がさらに寄与するかどうか確認した。
Figure 0005026789
表１３ｅの結果は、４０℃で２８日間の熟成後のＧＭＬ損失についての量的結果を示す。組成物は、様々なエンハンサー：乳酸（実施例３１）、サリチル酸（実施例３８）、ＢＨＡおよびＥＤＴＡ（実施例３９）、メチルおよびプロピルパラベン（実施例４０）、安息香酸（実施例４２）、ならびにグリコール酸（実施例４３）を含有する。
Figure 0005026789
４０℃で４週間後にそれらが＞９０％のＧＭＬ保持率を有したという点で、表１３ｅの実施例は全て、許容できる熟成を有し得る。実施例３９、３１、４０および４２は、最も良好な熟成を示した。
被験者容認性 第１のパネル評価
容認性を決定するため、および将来の評価のための評価方法論を発展させるために、年齢１８歳以上の男女の健常者のボランティア１０人のパネルが、活性抗菌脂質のない成分組成物を評価した。
評価される組成物を表１４に示す。
Figure 0005026789
試験手順
服用量は、前負荷された１ｃｍ-3のプラスチック製シリンジを使用して適用される、０．５ｍｌの組成物ＷまたはＸであった。ボランティアは、手法の実演を見た後に、第１の服用量を適用した。ボランティアは、１日目の間に第２および第３の服用を適用した。
１日目、ボランティアの半数（５人）には組成物Ｗを服用させ、そしてボランティアの別の半数（５人）には組成物Ｘを服用させ、そして１日目および２４時間後の２日目の適用前後に鼻孔の検鼻試験を実行した。８日目、１日目に組成物Ｗを服用したボランティアは組成物Ｘを受け、そして組成物Ｘを服用したボランティアは組成物Ｗを受けた。８日目および２４時間後の９日目の適用前後に、彼らに鼻孔の検鼻試験を実行した。
ボランティアは、１日目および９日目にアンケートを完了した。
結果：
１０人のボランティアは全員、首尾よく両方の調査期間を完了した。調査における各カテゴリー変数のため、記述的分析が提供された。
組成物Ｗは、ボランティア１０人中１０人によって好まれた。ボランティア１０人中５人は、組成物Ｘの全３回の適用を完了することができなかった。第１の理由として、刺激性、灼熱痛および鼻水が挙げられた。組成物Ｘは、組成物Ｗより多くの鼻漏を引き起こした。組成物Ｘを使用したボランティアは、組成物Ｗよりも短い期間は、軟膏を使用することができると感じた。組成物Ｗは、組成物Ｘ（平均１４５分）よりも長く（平均２１８分）、鼻前庭に残ると感じることができた。
被験者容認性 第２のパネル評価
乳酸またはマンデル酸を含有する疎水性媒体をベースとする、本質的に無水軟膏の容認性を決定するために、第２のパネル評価を実行した。パネルの基準は、第１のパネルに関するものと同一であった。評価される組成物を表１５に示す。
Figure 0005026789
組成物を適用するために、チューブではなく綿棒が使用されたことを除き、試験手順は第１のパネルに使用されたものと同一であった。
結果：
あるとしても最小の副作用によって、両軟膏は容認可能である。２つの軟膏に対する好みは、全く等しく分かれた。ボランティア１０人中４人は、マンデル酸組成物に対してわずかに好みを表し、ボランティア１０人中３人は乳酸組成物に対してわずかに好みを表し、そしてボランティア１０人中３人は組成物間の差異を指摘しなかった。
各ボランティアは、０．５ｍｌの組成物を適用したが、約０．１グラムは綿棒上に通常残された。従って、服用は、１つの鼻孔につき約０．２ｍｌであった。軟膏がボランティアの鼻の中に残った時間は、ボランティアによって異なったが、軟膏が２４時間までその場所に残ったままであったという兆候があった。ボランティア２人は、軟膏が適用の度に蓄積するようであったと報告した。
鼻の中の軟膏の感触および臭気は両軟膏の最も指摘された特徴であったが、この特徴は全て容認可能な範囲であった。
実施例４４〜４７
表１６ａに記載される成分を使用して、水性抗菌組成物を調製した。水またはグリセリン（実施例４４）、ＧＭＬ、マンデル酸およびプルロニック（ＰＬＵＲＯＮＩＣ）Ｐ−６５を一緒に混合し、そして７０℃まで加熱した。成分を乳化するために１分間、混合物をシリバーソン ホモジェナイザー（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ Ｈｏｍｏｇｅｎｉｚｅｒ）上で剪断した。実施例４５〜４７に関して、高分子を温溶液に添加した。この組成物を振盪し、ガラスジャーに密封し、そしてジャーをローラー上に配置し、混合および冷却した。
Figure 0005026789
ｐＨメーター（デンバー インストロメント（Ｄｅｎｖｅｒ Ｉｎｓｔｒｕｍｅｎｔ）、モデル２２５、ＶＷＲ サイエンティフィック（ＶＷＲ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）から）を使用して、実施例４４〜４７のｐＨを決定し、そして充填されたゲル、エポキシ、組み合わせのｐＨプローブ（ＶＷＲ サイエンティフィック（ＶＷＲ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ））および結果を表１６ｂに示す。上記の通り、ヘリパス（Ｈｅｌｉｐａｔｈ）スピンドルを使用することによって、ブルックフィールド（Ｂｒｏｏｋｆｉｅｌｄ）粘度を決定し、そして結果と一緒に、毎分回転数（ｒｐｍ）の回転速度を表１６ｂに示した。
Figure 0005026789
抗菌性死滅率試験を使用して実施例４４〜４７の組成物を評価し、そして結果を表１６ｃおよび１６ｄに示す。
Figure 0005026789
Figure 0005026789
全３種の生物に対して、これらの組成物の抗菌性死滅率は優秀であり、広範囲の死滅を示した。全３種のバクテリアに対して、抗菌性死滅率は、２分で４の対数減少より大きく、そして５分および１０分で５の対数減少より大きかった。実際に、多くの時間点に関して、完全な死滅が達成された（「＞」記号によって示される通り）。
実施例４８〜７６
表１７に示される成分に加えて、０．５％重量比（ｗ／ｗ）の安息香酸および残りのパーセントのｗ／ｗ量のワセリンを使用して、追加の抗菌組成物を調製した。完全に溶解するまで、オーブン中で、ワセリン、グリセリンおよびＤＯＳＳを７７℃まで加熱した。次いで、それらを加熱から取り出し、そして７５％速度で６０秒間、シルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）ラボホモジェナイザーを使用して混合した。内容物が６０℃まで冷却した後、安息香酸を添加し、そして７５％速度で６０秒間、シルバーソン（Ｓｉｌｖｅｒｓｏｎ）ホモジェナイザーを使用して剪断した。その直後、グリセリンモノラウレート（ラウリシジン（Ｌａｕｒｉｃｉｄｉｎ））を添加し、そして７５％速度で６０秒間、均質化した。冷却されるまで、オーバーヘッドプロペラミキサーを使用して、組成物の混合を続けた。ガラス混合ジャーに内容物を密封した。ＭＲＳＡおよびＭＳＳＡ（それぞれ１つの株菌）に対して、抗菌性フィルターアッセイ試験に従って、抗菌活性に関して各試料を２回重複して試験した。
製造された試料を、実験の中心複合デザイン（Ｃｅｎｔｒａｌ Ｃｏｍｐｏｓｉｔｅ Ｄｅｓｉｇｎ ｏｆ Ｅｘｐｅｒｉｍｅｎｔｓ）（ＤＯＥ）として設定した。最初に、以下の範囲で成分を変更した。グリセリン５〜２５重量％；ＤＯＳＳ０．５〜２重量％；およびＧＭＬ２〜６重量％。
追加の組成物をこの最初のデザインに添加した。これらを表１７に示す。表１７に示される実行順序で試料を製造した。
ＤＯＥの結果は、デザイン エキスパート（Ｄｅｓｉｇｎ Ｅｘｐｅｒｔ）６．０．３（ミネソタ州ミネアポリスのスタット−アース インコーポレイテッド（Ｓｔａｔ−Ｅａｓｅ Ｉｎｃ．，Ｍｉｎｎｅａｐｏｌｉｓ，ＭＮ））を使用して分析した。偏差を使用する減少モデルの分析は、ＭＳＳＡの死滅に関して、重要な変数としてグリセリンおよびＤＯＳＳの濃度を有する線形モデルが、０．０００３未満の「ｐ値」を有する優秀な適合であることを示す。最終的な方程式を以下に示す。
コード化ファクターの点での最終的な方程式：
ＭＳＳＡフィルターアッセイ死滅＝
＋２．７６＋０．６６*Ａ（グリセリン）＋１．７６*Ｂ（ＤＯＳＳ）＋０．５１*Ｃ（ＧＭＬ）
実際のファクターの点での最終的な方程式：
ＭＳＳＡフィルターアッセイ死滅
＝−２．１８８＋０．０６６３*グリセリン＋２．３５３*ＤＯＳＳ＋０．２５４*ＧＭＬ
偏差を使用する減少モデルの分析は、ＭＲＳＡの死滅に関して、重要な変数としてグリセリンおよびＤＯＳＳの濃度を有する線形モデルが、０．０００１未満の「ｐ値」を有する優秀な適合であることを示す。最終的な方程式を以下に示す。
コード化ファクターの点での最終的な方程式：
ＭＲＳＡフィルターアッセイ死滅＝＋３．３２＋１．３７*Ａ（グリセリン）＋１．５８*Ｂ（ＤＯＳＳ）−０．１０*Ｃ（ＧＭＬ）
実際のファクターの点での最終的な方程式：
ＭＲＳＡフィルターアッセイ死滅＝
−１．１６＋０．１３７*グリセリン＋２．１０６*ＤＯＳＳ−０．０５２３３０*ＧＭＬ
方程式および統計上の結果は、親水性成分（グリセリン）および界面活性剤（ＤＯＳＳ）の濃度の増加は、疎水性媒体を含んでなる組成物中の抗菌有効性を改善することを示す。
抗菌性フィルターアッセイ有効性試験
この方法は、多くの局所消毒剤の実際の使用条件を模倣しようとするものである。ほとんどの場合、局所消毒剤は、ある領域に適用されて、接触したままにされ、そして本質的に定常状態で存在するいずれの微生物も死滅させる。このアッセイで、厚さ１０ミル（２５０μｍ）の均一コーティングを作成するために、組成物をフィルム上に延展した。表面上にバクテリアを有する膜フィルターを組成物の表面上へ直接接触させた。一定期間（通常、２時間）後、接種されたディスクを中和ブロス中に入れ、そして少なくともこの一部を希釈し、そして生存するバクテリアを数えた。より低粘性の組成物に関して、少なくとも２０，０００ｃｐｓ、そして好ましくは、少なくとも５０，０００ｃｐｓの粘度を達成するために、適合性を有する増粘剤を組み入れるべきである。
中和溶液（ＮＳ)調製は、標準試料溶液（Ｐ．ウィリアムソン（Ｐ．Ｗｉｌｌｉａｍｓｏｎ）ら、「皮膚バクテリアの量的調査に関する新規法（Ａ Ｎｅｗ Ｍｅｔｈｏｄ ｆｏｒ ｔｈｅ Ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｉｏｎ ｏｆ Ｃｕｔａｎｅｏｕｓ Ｂａｃｔｅｒｉａ）」 Ｊ．Ｉｎｖｅｓｔ．Ｄｅｒｍ．，４５，４９８−５０３（１９６５））の変形であった。記載された量で以下の成分を組み合わせ、そしてレシチンが完全に溶解して溶液が白色になるまで、撹拌しながら高温で加熱した。次いで溶液を冷却し、そしてｐＨを７．９±０．１に調節し（必要であれば）、次いで２０分間、オートクレーブ処理した。殺菌直後、溶液を旋回させた。
Figure 0005026789
バターフィールドのリン酸緩衝液（Ｂｕｔｔｅｒｆｉｅｌｄ’ｓ Ｐｈｏｓｐｈａｔｅ Ｂｕｆｆｅｒ)，Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ ｔｈｅ Ａｓｓｏｃｉａｔｉｏｎ ｏｆ Ｏｆｆｉｃｉａｌ Ａｎａｌｙｔｉｃａｌ Ｃｈｅｍｉｓｔｓ，２２，６２５（１９３９）に従って、リン酸緩衝液（ＰＢＷ）を調製した。簡単に説明すると、５００ｍＬ脱イオン水中に３４グラムのリン酸二水素カリウムを溶解することによって、０．２５Ｍ貯蔵溶液を調製した。１０Ｎ水酸化ナトリウムを使用してｐＨを７．２に調節し、そして容積を正確に１リットルまで希釈した。これをフィルター殺菌し、そして無菌瓶に分配し、これを使用時まで４℃で保存した。脱イオン水１リットルに１．２５ｍＬの貯蔵溶液を添加することによって、ＰＢＷの作業溶液を調製し、そして２０分間オートクレーブ処理した。
初期実験を実行し、微生物に損害を与えないで、中和溶液（ＮＳ）が消毒剤の中和に有効であることを確認した。一般的に、中和を確認するために、１００μＬ（約１０4ＣＦＵ／ｍＬ）の接種材料（１０〜１００ＣＦＵ／ｍＬの標的の最終生物濃度）を、加温された（３５℃±２℃）２０ｍＬの中和溶液に添加し、そしてボルテックスした（毒性制御）。添加において、軟膏を有する２３ｍｍ試料ディスクをＮＳに落下させ、そしてチューブを強力にボルテックスした（試験試料）。１ｍＬアリコートの複製試料を、（１）直ちに（＜１分）トリプティックソイ寒天（ＴＳＡ）に、および（２）周囲温度で１時間後の２つの時間点で注入接種した。４８時間まで、平板を３５℃±２℃で温置した。集落を数えて、そしてＣＦＵ／ｍＬを計算した。データをｌｏｇ10ＣＦＵ／ｍＬに変換した。
数制御は、１０〜１００ＣＦＵ／ｍＬの生物濃度を得るために、２０ｍＬのＰＢＷ（リン酸緩衝液）に添加された１００μＬの接種材料からなった。
中和剤有効性：試験試料のｌｏｇ10ＣＦＵ／ｍＬが、対応する数制御のｌｏｇ10ＣＦＵ／ｍＬよりも０．３ｌｏｇ低い値以下である場合、中和は有効であると考えられた。
中和剤毒性：毒性制御（ＴＣ）が、対応する数制御試料のｌｏｇ10ＣＦＵ／ｍＬよりも０．３ｌｏｇ低い値以下である場合、中和溶液は無毒性と考えられた。
試験生物および接種材料の調製
このアッセイのための試験生物は、メチシリン耐性黄色ブドウ球菌（ＭＲＳＡ）、ＡＴＣＣ３３９５３および黄色ブドウ球菌（ＭＳＳＡ）、ＡＴＣＣ２７２１７であった。リン酸緩衝水（ＰＢＷ）中で一晩増殖された平板からのバクテリア集落を懸濁することによって、初期懸濁液を調製した。０．５マクファーランド（ＭｃＦａｒｌａｎｄ）濁度基準を使用して、約１．５×１０8ＣＦＵ／ｍＬの細胞密度を得た。
初期および最終的な数は、試験期間の開始および終了時に取られた接種材料懸濁液のものであり、これらが、有効な試験に関して１．０ｌｏｇ／ｍｌの範囲内であったことを確認した。
試験材料
厚さ１００μｍの二軸配向の清潔な、７０％ｖ／ｖイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）消毒されたポリエステルテレフタレート（ＰＥＴ）フィルム上に、実験室用ハンドヘルドのナイフコーター（溝付きナイフ）を使用して、０．０１０インチ（２５０μｍ）の厚さまで室温で実施例を延展した。これらの被覆された試料を無菌ペトリ皿中に置き、そして蒸発を防ぎ、かつ清潔さを保持するためにパラフィン（Ｐａｒａｆｉｌｍ）で密封した。配合物中の気泡は、可能な限り最小にされた。次いで、７０％ｖ／ｖイソプロピルアルコール（ＩＰＡ）消毒２３ｍｍダイを使用して、ＰＥＴ被覆フィルムから試験試料をカットした。試験まで、無菌ペトリ皿中で薄層の無菌ガーゼまたは他の同様の支持体上で、試料ディスクを貯蔵した。抗菌活性の試験前に、ディスクを３６℃まで加温した。
抗菌活性の測定：
無菌技術を使用して、０．２２μｍフィルター（ミリポア（Ｍｉｌｌｉｐｏｒｅ）（マサチューセッツ州ビルリカ（Ｂｉｌｌｅｒｉｃａ，ＭＡ））白色ＧＳＷＰ、２５ｍｍ（ニトロセルロース、カタログ番号ＧＳＷＰ０２５００）を、フリットガラス支持体を有するガラスフィルターホルダー中に挿入した。真空ポンプに接続されたエルレンマイヤーフィルターフラスコ上に、フィルターホルダーを配置した。真空を引きながら、２ｍＬの接種材料をゆっくりとフィルター上へ落下させ、そして約５ｍＬのＰＢＷでゆっくりとすすぎ、フィルター表面上に約８ｌｏｇバクテリア（１０8）が得られた。
真空を解放した後、７０％ＩＰＡ消毒ピンセットを使用してフィルターをフィルターホルダーから取り出し、そして加温された軟膏ディスク上部にバクテリア側を下にして配置した。ピンセットを使用して、適切な場所でフィルターを穏やかに押した。乾燥を防ぐために、約１ｍＬの無菌水をペトリ皿に添加した。試料を３５℃±２℃で２時間温置した。全ての試料を２回重複して試験した。
フィルターに捕獲されたバクテリアのレベルを数えるために対照試料を調製した。バクテリアを含有するフィルターを、消毒されたＰＥＴフィルムディスク（軟膏なし）上に配置した。他の全ての手順は、試験試料と同一であった。
暴露時間（バクテリアを組成物に接触させている時間）の最後に、接種されたディスクを２０ｍＬの温（３５℃±２℃）ＮＳ中に落下させた。フィルターが軟膏から分離するまで、手でチューブを振盪し、次いで、ＶＷＲ サイエンティフィック ボルテックス ジーニー（ＶＷＲ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ Ｖｏｒｔｅｘ Ｇｅｎｉｅ）２上でいずれの生存バクテリアも懸濁されるように、強力に２分間ボルテックスした。ＰＢＷ中で連続的な希釈を調製し、そしてＴＳＡで２回重複して接種した。４８時間まで平板を３５℃±２℃で温置した。
集落を数え、そして生データを記録した。複製平板を平均し、そして希釈因子によって掛け算して、ＣＦＵ／ｍＬとした。ＣＦＵ／ｍＬを総容積（２０ｍｌ）で掛け算することによって平均ＣＦＵ／試料を算出し、次いで、ｌｏｇ10ＣＦＵ／ｍＬに換算した。対数変換がゼロであるように、１ＣＦＵ／試料未満の数を１ＣＦＵ／試料として処理した。対照の平均ｌｏｇ10バクテリア回復から、試験材料のｌｏｇ10バクテリア回復を減算することによって、対数減少を算出した。
２時間でＭＲＳＡを死滅させるそれらの能力に関して、本発明の組成物を分析した。データを表１７に示す。
Figure 0005026789
好ましい組成物は、ＭＲＳＡラダンド（ｌａｄｄｅｎｅｄ）フィルターペーパーとの接触の２時間後、少なくとも１．５の対数減少、より好ましくは、少なくとも２の対数減少、そして最も好ましくは、少なくとも３の対数減少を達成した。本発明の特に好ましい組成物は、接触の２時間の後、少なくとも４の対数減少を達成した。最も好ましい配合物は、試験生物（ＭＲＳＡおよびＭＳＳＡ）に対して、これらの対数減少値を達成した。
表１７に示される結果は、抗菌組成物が疎水性媒体中に配合される場合、親水性成分（グリセリン）および界面活性剤（ＤＯＳＳ）の両方が濃度増加すると、抗菌有効性も増加することを示す。
組織上での微生物の死滅
本発明の組成物の多くは、皮膚および粘膜組織のような哺乳類組織上で微生物を死滅させることが目的である。以下の様式に従って、死滅範囲を決定することができる。関心のある微生物によって自然に集落形成される被験者を確認する。これは、非常在菌叢によって組織が人工的に集落形成される方法よりも好ましい。実施例に関して、前鼻孔を綿棒で拭き、そして綿棒を培養することによって、前鼻孔中で黄色ブドウ球菌（ＳＡ）によって集落形成される被験者を確認してもよい。これは、通常、被験者が、確実に「慢性保菌者」、すなわち、いつもまたはほとんどいつも生物を保持する人であるようにするために、少なくとも１回追加に繰返される。また被験者が、実際に、保菌者であるという可能性を高めるために、治療前に数日、綿棒を取ってもよい。次いで、表示される服用量および頻度で、指示された組成物によって被験者を治療する。バクテリアが減少しているか、または根絶された（集落除去された）かどうかを決定するために、もう一度、前鼻孔を綿棒で拭く。好ましい配合物は、７２時間未満、より好ましくは、４８時間未満、そして最も好ましくは、２４時間以内でＳＡを根絶する。皮膚上で、治療日に治療部位とは別の対照部位を選択できることを除き、手順は同様である。この場合、対数減少を決定することができる。皮膚上の手順は、官報、２１ ＣＦＲ Ｐａｒｔｓ ３３３および３６９、ヘルスケア消毒薬製品に関する試験的な最終研究論文（Ｔｅｎｔａｔｉｖｅ Ｆｉｎａｌ Ｍｏｎｏｇｒａｐｈ ｆｏｒ Ｈｅａｌｔｈｃａｒｅ Ａｎｔｉｓｅｐｔｉｃ Ｄｒｕｇ Ｐｒｏｄｕｃｔｓ）；規定案、１９９４（スクラブカップ法）に記載される。皮膚上で、本方法を実行する場合、一般的に、商標名テガデーマ（ＴＥＧＡＤＥＲＭ）でミネソタ州セントポールの３Ｍ カンパニー（３Ｍ Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｓｔ．Ｐａｕｌ，ＭＮ）から入手可能であるもののような適切な包帯下で、消毒剤組成物を少なくとも６時間、皮膚と接触させたままにし、抗菌活性に関して検査する。好ましい配合物は、６時間、乾燥皮膚（例えば、腹部）側で、少なくとも１の対数減少、そして好ましくは、少なくとも１．５の対数減少を示す。
本発明への様々な修正および変更は、本発明の範囲および精神から逸脱することなく、当業者にとって明白であろう。本発明が、本明細書に明示された実例となる実施形態および実施例によって過度に限定される意図はなく、そしてかかる実施例および実施形態が単なる例として提供されることは理解されるべきである。本発明の範囲は、明示された特許請求の範囲によってのみ限定される。

Claims (15)

  1. 抗菌組成物であって、以下の：
    ０．０１重量％〜２０重量％の、多価アルコールの（Ｃ７〜Ｃ１２）飽和脂肪酸エステル、多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステルまたはそれらの組み合わせを含んでなる抗菌脂質成分と、
    ０．０１重量％〜２０重量％の、アルファ−ヒドロキシ酸、ベータ−ヒドロキシ酸、キレート剤、（Ｃ６〜Ｃ１２）アリールカルボン酸またはそれらの組み合わせを含んでなるエンハンサー成分と、
    ０．１重量％〜１０重量％の、前記抗菌脂質成分とは異なる界面活性剤と、
    １重量％〜４０重量％の親水性成分と、
    ５０重量％〜９５重量％の、前記組成物の最大部分を形成する疎水性成分と、
    を含んでなる、前記抗菌組成物。
  2. 前記抗菌脂質が、少なくとも１００μｇ／脱イオン水１００ｇ、そして最大１ｇ／脱イオン水１００ｇの水溶解度を有する、請求項１に記載の抗菌組成物。
  3. 請求項１に記載の抗菌組成物であって、前記抗菌脂質成分とは異なる界面活性剤が少なくとも４のＨＬＢを有し、前記組成物の粘度が少なくとも５００ｃｐｓであるが、ただし、前記抗菌脂質成分が多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステルを含む場合、該組成物は、前記抗菌脂質成分の総重量に基いて５０重量％以下のトリ脂肪酸エステルを含む、前記抗菌組成物。
  4. 請求項１に記載の抗菌組成物であって、ここで、
    前記抗菌脂質が、以下の：グリセロールモノラウレート、プロピレングリコールモノカプレート、グリセロールモノカプリレート、プロピレングリコールモノラウレート、プロピレングリコールモノカプレート、プロピレングリコールモノカプリレート及びそれらの組み合わせから成る群から選ばれ、
    前記親水性成分が、以下の：グリコール、低級アルコールエーテル、短鎖エステル及びそれらの組み合わせから成る群から選ばれ、ここで、前記親水性成分が、２３℃で少なくとも２０重量％の量で水に溶解可能であり、そして、
    前記界面活性剤が、以下の：スルホネート、スルフェート、ホスホネート、ホスフェート、ポロキサマー、カチオン性界面活性剤及びそれらの組み合わせから成る群から選ばれる、前記抗菌組成物。
  5. 前記エンハンサーが、以下の、乳酸、リンゴ酸、マンデル酸、サリチル酸、安息香酸、EDTA、BHA、BTA及びそれらの組み合わせから選ばれる、請求項４に記載の抗菌組成物。
  6. 請求項４又は５に記載の抗菌組成物であって、ここで、
    前記抗菌脂質成分とは異なる界面活性剤が、１０重量％以下の量で存在し、
    前記組成物の粘度が少なくとも１０００ｃｐｓである、前記抗菌組成物。
  7. 請求項４又は５に記載の抗菌組成物であって、ここで、
    前記抗菌脂質成分が、少なくとも１００μｇ／脱イオン水１００ｇ、そして最大１ｇ／脱イオン水１００ｇの水溶解度を有し、
    前記抗菌脂質成分とは異なる界面活性剤が、１０重量％以下の量で存在し、そして、
    前記組成物の粘度が少なくとも１０００ｃｐｓである、前記抗菌組成物。
  8. 被験者の鼻腔、前鼻孔および／または鼻咽頭の少なくとも一部の微生物集落除去のための、請求項１〜７のいずれか1項に記載の医薬組成物であって、ここで、鼻腔、前鼻孔および／または鼻咽頭と、１以上の微生物を死滅させるために有効な量の前記医薬組成物とが接触させられる、前記医薬組成物。
  9. 被験者の鼻腔、前鼻孔および／または鼻咽頭の少なくとも一部の微生物集落除去のための、請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗菌組成物であって、ここで、鼻腔、前鼻孔および／または鼻咽頭と、１以上の微生物を死滅させるために有効な量の前記抗菌組成物とが接触させられる、前記抗菌組成物。
  10. 被験者の中耳感染の治療のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗菌組成物であって、ここで、中耳、鼓膜および／または耳管と前記抗菌組成物とが接触させられる、前記抗菌組成物。
  11. 被験者の慢性副鼻腔炎の治療のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗菌組成物であって、ここで、該組成物が０．５０重量％未満の（Ｃ６〜Ｃ１８）脂肪酸を含んでなるが、ただし、前記抗菌脂質成分が多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステルを含む場合、該組成物は、前記抗菌脂質成分の総重量に基いて５０重量％以下のトリ脂肪酸エステルを含み、ここで、前記抗菌組成物と、呼吸器系の少なくとも一部とが接触させられる、前記抗菌組成物。
  12. 被験者の哺乳類組織上の感染の治療および／または予防のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗菌組成物であって、ここで、前記哺乳類組織が、１以上の微生物を死滅または不活性化させるために有効な量の前記抗菌組成物と接触させられ、ここで、前記疎水性成分が重量で前記組成物の最大部分を形成し、ただし、前記抗菌脂質成分が多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステルを含む場合、該組成物は、前記抗菌脂質成分の総重量に基いて５０重量％以下のトリ脂肪酸エステルを含む、前記抗菌組成物。
  13. 被験者の哺乳類組織上の微生物を死滅または不活性化させるための請求項１〜７のいずれか１項に記載の抗菌組成物であって、ここで、患部と、１以上の微生物を死滅または不活性化させるために有効な量の前記抗菌組成物とが接触させられ、該抗菌組成物が、存在する場合には、１０重量％未満の量の水を含み、ただし、前記抗菌脂質成分が多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステルを含む場合、該組成物は、前記抗菌脂質成分の総重量に基いて５０重量％以下のトリ脂肪酸エステルを含む、前記抗菌組成物。
  14. 被験者の哺乳類組織上に残留抗菌有効性を提供するための請求項１〜７のいずれか１項に抗菌組成物であって、ここで、前記哺乳類組織と前記抗菌組成物とが接触させられ、該抗菌組成物が、存在する場合には、１０重量％未満の量の水を含み、さらにここで、前記抗菌脂質成分とは異なる界面活性剤が、少なくとも４のＨＬＢを有し、かつ少なくとも０．１重量％の量で存在し、ただし、前記抗菌脂質成分が多価アルコールの（Ｃ８〜Ｃ２２）不飽和脂肪酸エステルを含む場合、該組成物は、前記抗菌脂質成分の総重量に基いて５０重量％以下のトリ脂肪酸エステルを含む、前記抗菌組成物。
  15. 被験者の咽喉／食道の少なくとも一部の微生物集落除去のための請求項１〜７のいずれか１項に記載の医薬組成物であって、ここで、食道腔と、咽喉中の組織中または組織上の１以上の微生物を死滅させるために有効な量の前記組成物とが接触させられる、前記医薬組成物。
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