MXPA06002717A - Composiciones antimicrobianas y metodos. - Google Patents

Composiciones antimicrobianas y metodos.

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Abstract

Se describen las composiciones antimicrobianas, especialmente utiles cuando se aplican topicamente, particularmente a los tejidos mucosales (por ejemplo, las membranas mucosas), incluyendo, en particular, un componente lipidico antimicrobiano, tal como un ester de acido graso, eter graso, o derivado alcoxido de los mismos. Las composiciones pueden tambien incluir un componente aumentador, un surfactante, un componente hidrofobico, y/o un componente hidrofilico. Tales composiciones proporcionan actividad antimicrobiana topica efectiva, y son en consecuencia utiles en el tratamiento y/o prevencion de condiciones que son provocadas, o agravadas por microorganismos (incluyendo virus).

Description

pueden incluso aumentar el sanado de heridas . Los antibióticos son en general de un espectro estrecho de actividad antimicrobiana. Además, éstos actúan frecuentemente sobre sitios muy específicos en las membranas celulares o sobre vías metabólicas muy específicas. Esto puede tender a hacerlo relativamente fácil para que las bacterias desarrollen resistencia a antibióticos (por ejemplo, la habilidad genéticamente adquirida para tolerar concentraciones mucho más altas de antibiótico) ya sea a través de la selección natural, transmisión de plásmidos que codifican para la resistencia, mutación o por otros medios. Por ejemplo, existen múltiples reportes de resistencia a la mupirocina cuando se utiliza como un agente descolonizante nasal. Las proporciones de resistencia han sido reportadas tan altas como de 25% e incluso tan altas como de 50% (ver por ejemplo, E. Perez-Roth et al., Diag. Micro. Infect. Dis . 43:123-128 (2002); y H. Watanabe et al., J. Clin. Micro, 39 (10) : 3775-3777 (2001)). Aún cuando la descolonización prequirúrgica de las narinas anteriores utilizando mupirocina ha mostrado que disminuye el riesgo de infección en el sitio quirúrgico tanto como 2 a 10 veces (T. Perl et al., Ann. Pharmacother, 32:S7-S16 (1998)), las altas tasas de resistencia a este antibiótico lo hacen inadecuado para el uso rutinario. No solamente la resistencia elimina la habilidad de un medicamento para tratar una afección, sino que también puede poner al paciente en un riesgo adicional, especialmente si el antibiótico es uno que es rutinariamente utilizado de manera sistémica. Los antisépticos, por una parte, tienden a tener un espectro más amplio de actividad antimicrobiana y frecuentemente actúan por medios más específicos tales como la desorganización de las membranas celulares, la oxidación de los componentes celulares, la desnaturalización de las proteínas, etc. Esta actividad no específica hace difícil desarrollar resistencia a los antisépticos. Por ejemplo, existen muy pocos reportes de la resistencia verdadera a antisépticos como el yodo, alcoholes inferiores (etanol, propanol, etc.), clorhexidina, surfactantes de amina cuaternaria, fenoles clorados, y similares. Estos compuestos, no obstante, necesitan ser utilizados a concentraciones que f ecuentemente dan como resultado irritación o daño al tejido, especialmente si son aplicados repetidamente. Además, de manera contraria a los antibióticos, muchos antisépticos no son activos en presencia de altos niveles de compuestos orgánicos. Por ejemplo, las formulaciones que contienen yodo o compuestos de amonio cuaternario han sido reportadas como inactivadas por la presencia de materia orgánica tal como aquella encontrada en la secreciones nasales o vaginales, y quizás incluso sobre la piel.
Muchos compuestos antisépticos son considerados como irritantes. Por ejemplo, las composiciones que contienen yodo y/o clorhexidina han sido reportadas como promotoras de irritación de la piel. Los tejidos mucosales, tales como las narinas anteriores, las cavidades nasales y esofágicas, que pueden tener un alto nivel de colonización microbiana en ciertos individuos de otro modo saludables, asi como individuos saludables con enfermedades infecciosas tales como sinusitis crónica, pueden ser par icularmente sensibles a la irritación. Además, debido a la naturaleza irritante, muchos de estos compuestos pueden ser inadecuados para la aplicación al tejido dérmico irritado o infectado, para tratar condiciones de la piel, tal como lesiones por impétigo y herpes zoster. Además, para ciertas aplicaciones, especialmente en la nariz y en la boca, es particularmente deseable que las composiciones tengan poco o ningún color, poco o ningún olor, y un sabor aceptable. Este no es el caso para muchos antisépticos tales como el yodo y los yodóforos, los cuales tienen un color anaranjado a café y un olor definido. Algunas composiciones antimicrobianas convencionales han utilizado diversos ácidos carboxílicos o ácidos grasos para la supresión de hongos, bacterias, mohos y similares. Estas composiciones varían ampliamente en su eficacia, estabilidad y niveles de persistencia. Además, éstas poseen una variedad incluso más amplia de efectos colaterales. Por ejemplo, muchos de estos materiales son considerados como irritantes, particularmente, los ácidos grasos de 8 a 12 átomos de carbono. Esto es particularmente cierto para tejidos mucosales sensibles, tales como las narinas anteriores y las cavidades nasales, que pueden tener un nivel en general alto de colonización microbiana en ciertos individuos de otro modo saludables, así como en individuos con enfermedades tales como sinusitis crónica. Además, debido a la naturaleza' irritante muchos de estos agentes podrían ser inadecuados para la aplicación al tejido dérmico irritado o infectado, tales como lesiones por impétigo o herpes zoster, o tejidos sensibles tales como las cavidades nasales y especialmente las narinas anteriores . También, muchas composiciones antimicrobianas convencionales son demasiado bajas en viscosidad y/o de naturaleza demasiado hidrofilica para mantener sustantividad suficiente y persistencia para proporcionar actividad antimicrobiana suficiente sobre el tejido húmedo, tales como las narinas anteriores o lesiones abiertas, con exudación o infectadas, y similares. De este modo, existe una necesidad para composiciones antimicrobianas adicionales .
BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona las composiciones antimicrobianas y los métodos para utilizar y elaborar las composiciones. Tales composiciones son particularmente útiles cuando son aplicadas tópicamente, particularmente a los tejidos mucosales (por ejemplo, membranas mucosas) aunque pueden ser tratadas una amplia variedad de superficies. Éstas pueden proporcionar reducción efectiva, prevención o eliminación de microbios, particularmente, bacterias, hongos y virus. Preferentemente, los microbios son de una variedad relativamente amplia, tal que las composiciones de la presente invención tienen un amplio espectro de actividad. Las composiciones de la presente invención proporcionan actividad antimicrobiana tópica efectiva y son en consecuencia útiles en el tratamiento local y/o prevención de condiciones que son provocadas o agravadas por microorganismos (incluyendo virus, bacterias, hongos, microplasmas, y protozoarios) sobre tejidos de mamíferos, particularmente la piel, las heridas y/o las membranas mucosas. Significativamente, ciertas modalidades de la presente invención tienen un potencial muy bajo para generar resistencia microbiana. De este modo, tales composiciones pueden ser aplicadas múltiples veces en uno o más días para tratar infecciones tópicas o para erradicar bacterias no deseadas (tales como la colonización nasal de Staphylococcus aureus) . Además, las composiciones de la presente invención pueden ser utilizadas para múltiples regímenes de tratamiento sobre el mismo paciente, sin el temor de generar resistencia antimicrobiana. Esto puede ser particularmente importante para pacientes crónicamente enfermos quienes están en necesidad de descolonización de las narinas anteriores, antes de la hemodiálisis, por ejemplo, o para el tratamiento antiséptico de heridas crónicas tales como úlceras por pie diabético. También, las composiciones preferidas de la presente invención tienen un nivel de irritación en general bajo para la piel, lesiones en la piel, membranas mucosas (incluyendo las narinas anteriores, las cavidades nasales y la cavidad nasofaríngea) . También, ciertas composiciones preferidas de la presente invención son sustantivas por periodos de tiempo relativamente prolongados para asegurar la eficacia adecuada. Las composiciones de la presente invención incluyen un componente lipídico antimicrobiano. En ciertas modalidades, el lípido antimicrobiano (por ejemplo, componente lipídico antimicrobiano) tiene preferentemente una solubilidad en agua de al menos 100 microgramos ^g) por 100 gramos (g) de agua desionizada, y a lo más 1 g/100 g de agua desionizada. En ciertas modalidades, el componente lipídico antimicrobiano incluye un éster de ácido graso de un alcohol polihídrico, un éter graso de un alcohol polihídrico, derivados alcoxilados de los mismos (ya sea de éster o de éteres) o combinaciones de los mismos . Ciertas composiciones incluyen además un componente aumentador (por ejemplo, un aumentador) . Otros componentes que pueden ser incluidos también, son los surfactantes, componentes hidrofílicos y componentes hidrofóbicos . Las composiciones con componentes hidrofóbicos son típicamente utilizadas sobre tejidos de mamíferos (particularmente la piel, el tejido mucosal, las heridas y los dispositivos médicos que entran en contacto con tales superficies, mientras que las composiciones con componentes hidrofílicos son típicamente utilizadas sobre estas superficies, así como sobre otras superficies duras (por ejemplo, azulejos de piso) . De manera importante, las composiciones de la presente invención son capaces de destruir microorganismos sobre o en tejido de mamífero. Por lo tanto, las concentraciones de los componentes empleados son en general mayores que aquellas que han sido utilizadas para preservar simplemente ciertas composiciones tópicamente aplicadas, por ejemplo, previenen el desarrollo de microorganismos en composiciones tópicas para fines diferentes de la antisepsis. Dependiendo de la aplicación, muchos de estos compuestos a estas concentraciones pueden ser irritantes si son administrados en formulaciones de vehículos acuosos o hidrofllicos simples. Muchas de las composiciones de la presente invención incorporan una cantidad sustancial de una fase lipofílica o hidrofóbica. La fase lipofllica está comprendida de uno o más componentes insoluoles en agua. Si se distribuye en una fase lipofílica, la irritación puede ser significativamente reducida. La incorporación de la fase lipofílica puede reducir significativamente el potencial de irritación de las presentes composiciones. Los componentes de fase lipofílica preferidos tienen una solubilidad en agua menor de 0.5% en peso y frecuentemente menor de 0.1% en peso. Además, el lípido antimicrobiano está preferentemente presente a una concentración que se aproxima o que excede preferentemente el límite de solubilidad de la fase lipofílica. De manera importante, ciertas composiciones de la presente invención tienen suficiente viscosidad para prevenir la inhalación hacia los pulmones, si se utilizan en la nariz para aplicaciones tales como la descolonización nasal. La viscosidad relativamente alta de ciertas composiciones de la presente invención también reduce la migración que puede estar asociada con otras composiciones, reduciendo de este modo la irritación y el malestar. A pesar de la presencia de la fase hidrofóbica, las composiciones de la presente invención muestran actividad antimicrobiana muy efectiva y rápida. Además, las composiciones antimicrobianas incluyen componentes hidrofílicos tales como polioles (por ejemplo, glicerina y polietilenglicol) que por sí mismos tienen poca o ninguna actividad antimicrobiana, pueden aumentar considerablemente la actividad antimicrobiana de las composiciones . En una modalidad, la presente invención proporciona una composición antimicrobiana que incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter de ácido saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol de alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihidricos diferentes de la sucrosa, los ésteres incluyen monóesteres y los éteres incluyen monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyen monoésteres, diésteres, o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyen monoéteres, diéteres, o combinaciones de los mismos; una cantidad efectiva de un componente mejorador o aumentador que incluye un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; un surfactante distinto del componente lipídico antimicrobiano; un componente hidrofílico; y un componente hidrofpbico; en donde el componente hidrofóbico forma la proporción mayor de la composición. Preferentemente, el agua está presente en menos de 10 por ciento en peso (% p) . En una modalidad, la presente invención proporciona una composición antimicrobiana que incluye: 0.01% en peso hasta 20% en peso de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado del mismo, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol de alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los ésteres incluyen monoésteres y los éteres incluyen monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyen monoésteres, diésteres, o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyen monoéteres, diéteres, o combinaciones de los mismos; 0.01% en peso a 20% en peso de un' componente aumentador que incluye un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; 0.1% en peso a 10% en peso de un surfactante distinto del componente lipídico antimicrobiano; 1% en peso a 40% en peso de un componente hidrofílico; 50% en peso a 95% en peso de un componente hidrofóbico; y menos de 10% en peso de agua. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición antimicrobiana que incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso, insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter de ácido saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol de alcohol polihxdrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los ésteres incluyen monóesteres y los éteres incluyen monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyen monoésteres, diésteres, o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyen monoéteres, diéteres, o combinaciones de los mismos; una cantidad efectiva de un componente mej orador o aumentador que incluye un, alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; un surfactante distinto del componente lipídico antimicrobiano; y un componente hidrofílico; en donde la viscosidad de la composición es al menos de 500 Centipoises (cps) . En una modalidad, la presente invención proporciona una composición antimicrobiana que incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter de ácido saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol de alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los ésteres incluyen monóesteres y los éteres incluyen monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyen monoésteres, diésteres, o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyen monoéteres, diéteres, o combinaciones de los mismos; una cantidad efectiva de un componente mej orador o aumentador que incluye un alfa-hidroxiácido, un beta- hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos~~de carbono) carboxílico,"~üñ "acido (aralquil" de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; un surfactante distinto del componente lipídico antimicrobiano; y un componente hidrofílico; un componente hidrofóbico; y menos del 10% en peso de agua, en donde el componente hidrofílico forma la mayor porción de la composición en peso. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición antimicrobiana que incluye : una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihidrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol de alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los éteres incluyen monoéteres, y para la sucrosa los éteres incluyen monoéteres, diéteres, o combinaciones de los mismos; una cantidad efectiva de un componente aumentador que incluye un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a "12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter ' de glicol, o combinaciones de los mismos; y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en peso.
En una modalidad, la presente invención proporciona una composición antimicrobiana que incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihldrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol de alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los éteres incluyen monoéteres, y para la sucrosa los éteres incluyen monoéteres, diéteres, o combinaciones de los mismos; una cantidad efectiva de un componente aumentador que incluye un; alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de "1 á 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; y un componente hidrofílico que forma la mayor porción de la composición; en donde la viscosidad de la composición es al menos de 500 cps. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición antimicrobiana que incluye: una cantidad efectiva de un lipido antimicrobiano que tiene una solubilidad en agua de al menos 100 µ9/100 g de agua desionizada y a lo más 1 g/100 g de agua desionizada; una cantidad efectiva de un componente aumentador que incluye un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un compuesto fenolico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; un surfactante distinto del componente lipido antimicrobiano; un componente hidrofílico; y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición. En una modalidad, la presente invención proporciona una composición antimicrobiana que incluye: una cantidad efectiva de un lipido antimicrobiano que tiene una solubilidad en agua de al menos 100 µg/100 g de agua desionizada y a lo más 1 g/100 g de agua desionizada; una cantidad efectiva de un componente aumentador que incluye un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono)carboxilico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; y un componente hidrofílico que forma la mayor porción de la 5 composición; en donde la viscosidad de la composición es al menos de 500 cps. En una modalidad, la presente invención proporciona un sistema de distribución para un componente antimicrobiano (por ejemplo, componente antiséptico) que incluye un 10 componente hidrofobico y un componente hidrofílico, en donde la composición tiene una viscosidad de al menos 500 cps, y en donde además el componente hidrofobico forma la mayor porción de la composición en peso. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un sistema de distribución 15 para un componente antimicrobiano (por ejemplo, un componente antiséptico) que incluye un componente hidrofobico, un componente hidrofílico, y un surfactante, en donde el componente hidrofobico forma la mayor porción de la composición en peso. En ciertas modalidades, tales sistemas "2"0 dé distribución " pueden ' "incluir un componente lipídico antimicrobiano (y/u otros antisépticos) . En otra modalidad, la presente invención proporciona un método para distribuir un componente antimicrobiano (por ejemplo, componente antiséptico) , el 25 método incluye aplicar a una superficie, una composición que incluye un componente hidrofobico y un componente hidrofílico, en dónde la composición tiene una viscosidad de al menos 500 cps, y en donde además el componente hidrofobico forma la mayor porción de la composición en peso. En una modalidad adicional, la presente invención proporciona un método para distribuir un componente antimicrobiano (por ejemplo, componente antiséptico) , el método incluye aplicar a una superficie una composición que incluye un componente hidrofobico, un' componente hidrofílico, y un surfactante, en donde el componente hidrofobico forma la mayor porción de la composición en peso. En ciertas modalidades, tales sistemas de distribución pueden incluir un componente lipídico antimicrobiano (y/o otros antisépticos) . Preferentemente, el componente lipídico antimicrobiano está presente en una cantidad de al menos 0.1% en peso. A no ser que se especifique de otro modo, todos los porcentajes en peso están basados en el peso total de una composición "lista para utilizarse" o "como se usa" . Preferentemente, si el componente lipídico antimicrobiano incluye un monoéster de un alcohol polihídrico, un monoéter de un alcohol polihídrico, o un derivado alcoxilado del mismo, entonces existe no más de 50% en peso, más preferentemente no más de 40% en peso, aún más preferentemente más de 25% en peso, y aún más preferentemente no más del 15% en peso de un diéster, diéter, triéster, triéter, o derivado alcoxilado del mismo, presente, con base en el peso total del componente lipidico antimicrobiano. Preferentemente, el componente lipidico .antimicrobiano incluye monolaurato de glicerol, monocaprato de glicerol, . monocaprilato de glicerol, monolaurato de poliprolenglicol, monocaprato de propilenglicol , monocaprilato de propilenglicol, y combinaciones de los mismos . En ciertas modalidades, el componente aumentador incluye preferentemente un ácido carboxílico. En ciertas modalidades, el componente aumentador incluye preferentemente un alfa-hidroxiácido . En ciertas modalidades, el componente aumentador incluye preferentemente ácido benzoico. En ciertas modalidades, el componente aumentador incluye preferentemente un guelante. En ciertas modalidades, el componente' aumentador preferentemente incluye EDTA y sus sales. Preferentemente, el surfactante incluye un sulfonato, un sulfato, un fosfonato, un fosfato, un poloxámero, un surfactante catiónico, o mezclas de los mismos . Preferentemente, el componente hidrofílico incluye un glicol, un éter de alcohol inferior, un éster de cadena corta, y combinaciones de los mismos, en donde el componente hidrofílico es soluble en agua en una cantidad de al menos 20% en peso a 23 °C. La presente invención también proporciona diversos métodos de uso de las composiciones de la presente invención. En una modalidad, la presente invención proporciona un método de prevenir y/o tratar una afección provocada, o agravada por un microorganismo sobre tejido de mamífero, particularmente la piel y/o una membrana mucosa. El método incluye poner en contacto el tejido del mamífero, particularmente la piel y/o la membrana mucosa, por una composición antimicrobiana de la presente invención. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de las cavidades nasales, las narinas anteriores, y/o la nasofaringe de un sujeto. El método incluye el poner en contacto las cavidades nasales, las narinas anteriores, y/o la nasofaringe con una composición antimicrobiana de la presente invención en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos . En una modalidad, la presente invención proporciona n"nttétodó~p¾r"§f descólonizar de microorganismos al menos una porción de las cavidades nasales, las narinas anteriores, y/o la nasof ringe de un suj eto . El método incluye el poner en contacto las cavidades nasales, las narinas anteriores, y/ó la nasofaringe con una composición antimicrobiana en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos en donde la composición antimicrobiana incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los ésteres incluyen monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyan monoésteres, di steres o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; opcionalmente, una cantidad efectiva de un componente aumentador que incluye un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido .(alquil.de 1 a 4 átomos de carbono) cárboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) cárboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) cárboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) cárboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en peso; y opcionalmente, un componente hidrofílico. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de las cavidades nasales, las narinas anteriores, y/o la nasofaringe de un sujeto, el método incluye el poner en contacto las cavidades nasales, las narinas anteriores, y/o la nasofaringe con una composición antimicrobiana en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos, en donde la porción antimicrobiana incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que tiene una solubilidad en agua de al menos 100 µg/l00 g de agua desionizada y a lo más 1 g/100 g de agua desionizada; y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en peso. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la garganta/esófago de un sujeto. El método incluye poner en contacto la cavidad esofágica con una composición antimicrobiana de la presente invención en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos en o sobre el tejido en la garganta. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la garganta/esófago de un sujeto. El método incluye poner en contacto la cavidad oral, la cavidad nasal, o ambas con una composición antimicrobiana de la presente invención en una - cantidad efectiva para permitir que una cantidad suficiente de la composición pase hacia abajo de la 5 garganta, para reducir o eliminar la colonización bacteriana en o sobre el tejido en la garganta. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la cavidad oral de un sujeto. El método incluye 10 poner en contacto la cavidad oral, con una composición antimicrobiana de la presente invención en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos en o sobre el tejido suave en la cavidad oral. En una modalidad, la presente invención proporciona 15 un método para tratar una infección del oído medio en un sujeto. El método incluye poner en contacto el oído medio, el tubo de Eustaquio y/o la membrana timpánica con una composición antimicrobiana que incluye: una cantidad efectiva de un componente lip dico antimicrobiano que incluye un éster "2"0 &e"~áci"dó"~graso saturado" de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de 25 carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los esteres incluyen monoesteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los esteres incluyan monoesteres, diésteres o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; y una cantidad efectiva de un componente aumentador que incluye alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos. Una composición alternativa para tratar una infección del oído medio incluye una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano, opcionalmente una cantidad efectiva de un componente aumentador, y un componente hidrofobico que forma la mayor porción de la composición en peso (por ejemplo, el componente hidrofobico forma un vehículo para el o los agentes activos) . En ciertas modalidades, el componente hidrofobico puede ser el mismo que el lípido antimicrobiano .
En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una infección del oído medio en un sujeto, el método incluye el poner en contacto el oído medio, la membrana timpánica, y/o el tubo de Eustaquio con una composición antimicrobiana que incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que tiene una solubilidad en agua de al menos 100 µ9/?00 g de agua desionizada y a lo más 1 g/100 g de agua desionizada; y una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar la sinusitis crónica en un sujeto. El método incluye el poner en contacto al menos una porción del sistema respiratorio (particularmente el sistema respiratorio superior incluyendo las cavidades nasales, las narinas anteriores y/o la nasofaringe) con una composición antimicrobiana que incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihidrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los ésteres incluyen monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyan monoésteres, diésteres o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; y una cantidad efectiva de un componente aumentador que incluye un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos. Preferentemente, la composición incluye menos de 0.50 por ciento en peso de ácido graso de 6 a 18 átomos de carbono. Una composición alternativa para tratar la sinusitis crónica incluye una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano, opcionalmente una cantidad efectiva de un componente aumentador, y un componente hidrofóbico, que forma la mayor porción de la composición en peso. Otra composición más incluye : una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que tiene una solubilidad en agua de al menos 100 µg/100 g de agua desionizada y a lo más 1 g/100 g de agua desionizada; y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en peso. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar el impetigo sobre la piel de un sujeto. El método incluye poner en contacto el área afectada con una composición antimicrobiana que incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los ésteres incluyen monoesteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los esteres incluyan monoésteres, diésteres o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; una cantidad efectiva de un componente aumentador que incluye un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos. Preferentemente, la composición incluye un componente hidrofílico y la viscosidad de la composición es menor de 500 cps. Una composición alternativa para tratar el impétigo incluye una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano, opcionalmente una cantidad efectiva de un componente aumentador, y un componente hidrofóbico, el cual forma la mayor porción de la composición en peso. Otra composición más para tratar el impétigo incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que tiene una solubilidad en agua de al menos 100 µg/100 g de agua desionizada y a lo más 1 g/100 g de agua desionizada; y una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxxlico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar y/o prevenir una infección sobre el tejido de un mamífero (particularmente, la piel, el tejido mucosal, y/o heridas) de un sujeto. El método incluye poner en contacto el tejido de mamífero (particularmente, piel, tejido mucosal, y/o herida) con una composición antimicrobiana en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos, en donde la composición antimicrobiana incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihidrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihidrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihidrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihidrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihidrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los ésteres incluyen monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyan monoésteres, diésteres o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan 5 monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; una cantidad efectiva de un componente aumentador que incluye un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido 10 (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; un componente hidrofílico o un surfactante o ambos; y un 15 componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en peso. Una composición alternativa para tratar y/o prevenir una infección sobre la piel de un mamífero (particularmente la piel, el tejido mucosal y/o 'herida) de un sujeto, incluye una cantidad efectiva de un componente -~2Q tÍrp~í¾iT2ó"_añtÍmÍc"robiano, opciohalmehté una cantidad efectiva de un componente aumentador, y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en peso. En una modalidad, la presente invención proporciona un método para tratar una quemadura. El método incluye poner 25 en contacto el área quemada de un sujeto con una composición antimicrobiana en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos, en donde la composición antimicrobiana incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicro iano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihidrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihidrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihidrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihidrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihidrico; con la condición de que para los alcoholes polihxdricos diferentes de la sucrosa, los ésteres incluyen monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyan monoésteres, diésteres o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; y una cantidad efectiva de un componente aumentador que incluye un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos. Una composición alternativa para tratar quemaduras incluye una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano, opcionalmente una cantidad efectiva de un componente aumentador, y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en peso. En otras modalidades, la presente invención proporciona los métodos para matar o inactivar microorganismos. En la presente, "matar o inactivar" significa hacer a los microorganismos ineficientes al matarlos (por ejemplo, bacterias y hongos) o de otro modo hacerlos inactivos (por ejemplo, virus) . La presente invención proporciona los métodos para matar bacterias tales como Staphylococcus spp. , Streptococcus spp., Escherichia spp., Enterococcus spp., Pseudomonas spp., bacterias y combinaciones de las mismas, y más particularmente Staphylococcus aureus (incluyendo cepas resistentes a antibióticos tales como Staphylococcus aureus resistente a la meticilina) , Staphylococcus epider idis, Escherichia coli (E. colx)~~, Pseudomonas ~~ aeruginosa (Pseudomonas ae.) , Streptococcus pyogenes, y combinaciones de los mismos que frecuen emente están sobre o en la piel o el tej ido mucosal de un sujeto. El método incluye el poner el contacto el microorganismo con una composición antimicrobiana de la presente invención en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos (por ejemplo, bacterias y hongos) o inactivar uno o más microorganismos (por ejemplo, virus, particularmente virus del herpes) . Por ejemplo, en una modalidad, la presente invención proporciona un método para matar o inactivar microorganismos sobre el tejido de un mamífero (particularmente, la piel, el tejido mucosal y/o en una herida) de un sujeto. El método incluye poner en contacto el área afectada con una composición antimicrobiana que incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihidrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihidrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihidrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihidrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol porEíHrico"; "con" 'la "condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los ésteres incluyen monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyan monoésteres, diésteres o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; y una cantidad efectiva de un componente aumentador que incluye un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; y opcionalmente un componente hidrofílico, en donde la viscosidad de la composición es al menos de 500 cps . Una composición alternativa para matar o inactivar microorganismos sobre el tejido de una mamífero (particularmente, la piel, el tejido mucosal y/o en una herida) de un sujeto, incluye una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano, opcionalmente, una cantidad efectiva de un componente aumentador, y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en peso. Las composiciones de la presente invención pueden también" ser utilizadas para proporcionar eficacia antimicrobiana residual sobre una superficie que resulta de dejar un residuo o impartir una condición a la superficie (por ejemplo, la piel, las narinas anteriores, el tejido mucosal, herida, o un dispositivo médico que entra en' contacto con tales tejidos (por ejemplo, tejidos de mamíferos), pero particularmente la piel, el tejido mucosal y/o heridas) que permanece efectiva y proporciona actividad antimicrobiana significativa. Por ejemplo, en una modalidad, la presente 5 invención proporciona un método para proporcionar eficacia antimicrobiana residual sobre el tejido de un mamífero, (particularmente, la piel, el tejido mucosal, las narinas anteriores, y/o en una herida) de un sujeto, el método incluye poner en contacto el tej ido del mamífero 10 (típicamente, la piel, el tejido mucosal y/o una herida) con una composición antimicrobiana que incluye: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado 15 de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el ~20~ derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihidricos diferentes de la sucrosa, los esteres incluyen monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ásteres incluyan monoésteres, diésteres o 25 combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; y una cantidad efectiva de un componente aumentador que incluye un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; y un surfactante y/o un componente hidrofílico. Una composición alternativa para proporcionar eficacia antimicrobiana residual, incluye una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano, una cantidad efectiva de un componente aumentador, y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en peso. En otra modalidad, la presente invención proporciona los métodos para prevenir y/o tratar a un sujeto para una afección respiratoria y/o resfriado común, provocado por una infección microbiana. El método incluye poner en contacto al sujeto con una composición de la presente invención en al menos una porción del sistema respiratorio de un sujeto (tal como, pero no limitado a, al menos una porción de las cavidades nasales, etc.) en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos que provocan un resfriado común y/o afección respiratoria. Una composición antimicrobiana ejemplar para el uso en este método incluye una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano y una cantidad efectiva de un componente aumentador. 5 Son también proporcionados los métodos de fabricación.
DEFINICIONES Los siguientes términos fueron utilizados en la 10 presente de acuerdo a las siguientes definiciones. "Cantidad efectiva" significa la cantidad del componente lipídico antimicrobiano y/o el componente aumentador cuando en una composición, como un todo, proporciona una actividad antimicrobiana (incluyendo, por 15 ejemplo, antiviral, antibacteriana, o antifúngica) que reduce, previene o elimina unas o más especies de microbios tal que resulta un nivel aceptable del microbio. Típicamente, éste es un nivel lo suficientemente bajo para no provocar síntomas clínicos, y es deseablemente un nivel "2? detéctablé. Se" ""debe entender que las composiciones de la presente invención, las concentraciones o cantidades de los componentes, cuando se consideran separadamente, pueden no matar a un nivel aceptable, o pueden no matar un espectro tan amplio de microorganismos no deseados, o pueden no matar tan 25 rápidamente; sin embargo, cuando se utilizan conjuntamente tales componentes proporcionan una actividad antimicrobiana aumentada (preferentemente sinérgica) (en comparación a los mismos componentes utilizados solos bajo las mismas condiciones) . Se debe entender que (a no ser que se especifique de otro modo) las concentraciones listadas de todos los componentes son para las composiciones "listas para utilizarse" o "como son utilizadas" . Las composiciones pueden estar en una forma concentrada. Es decir, ciertas modalidades de las composiciones pueden estar en la forma de concentrados que podrían ser diluidas por el usuario con un vehículo apropiado. "Hidrofílico" se refiere a un material que se disolverá o dispersará en agua (u otra solución acuosa como se especifica) a una temperatura de 23 °C en una cantidad de al menos 7% en peso, preferentemente al menos 10% en peso, más preferentemente al menos 20% en peso, aún más preferentemente al menos 25% en peso, aún más preferentemente al menos 30% en peso, y lo más preferentemente al menos 40% en peso, con base en el peso total del material hidrofílico y el agua. El componente es considerado disuelto si después de mezclar perfectamente el compuesto con agua a 60 °C por al menos 4 horas y permitiendo que ésta se enfríe a 23-25°C por 24 horas, y mezclando la composición perfectamente, aparece una solución clara y uniforme sin turbidez visible, separación de fases o precipitado en un recipiente que tiene una longitud de trayectoria de 4 cm. Típicamente, cuando es colocada en una celda de 1 x 1 cm, la muestra exhibe más del 70% de transmisión medida en un espectrofotometro adecuado a una longitud de onda de 655 nm. Los materiales hidrofílicos dispersables en agua se dispersan en agua para formar dispersiones turbias uniformes después de la agitación vigorosa de una mezcla al 5% en peso del componente hidrofílico en agua. Los compuestos hidrofílicos preferidos son solubles en agua. "Hidrofóbico" o "insoluble en agua" se refiere a un material que no se disolverá significativamente en agua a 23 °C. Ninguna cantidad significativa significa menos de 5% en peso, preferentemente menos de 1% en peso, más preferentemente menos de 0.5% en peso, y aún más preferentemente menos de 0.1% en peso, con base en el peso total del material hidrof bico y el agua. La solubilidad puede ser determinada al · mezclar perfectamente un compuesto con agua a la concentración apropiada a 26°C por al menos 24 Horas ~(o a temperatura elevada si es necesario disolver el compuesto) , permitiendo que éste repose a 23-25°C por 24 horas, y observando la muestra. En un recipiente de vidrio con una longitud de trayectoria de 4 cm, la muestra debe tener la evidencia de una segunda fase, la cual puede ser líquida o sólida, y puede estar separada sobre la parte superior, al fondo, o distribuida a todo lo largo de la muestra. Para los compuestos cristalinos, se debe tener cuidado en evitar la producción de una solución sobresaturada. Los compuestos deben ser mezclados y observados. La turbidez o la presencia de un precipitado visible o fase separada, indica que el límite de solubilidad ha sido excedido. Típicamente, cuando se coloca en una celda de 1 x 1 cm, la muestra tiene menos de 70% de transmisión medida en un espectrómetro adecuado a una longitud de onda de 655 nm. Para las determinaciones de solubilidad, menos de lo que puede ser observado a simple vista, la solubilidad es determinada utilizando compuestos radiomarcados como se describe bajo "Conventional Solubility Estimations in Solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH 7.4"; Henrik Forum, et al., en Biochimica et Biophysica Acta, 1126, 135-142 (1992) . "Estable" significa físicamente estable o químicamente estable, los cuales son ambos definidos con más detalle más adelante.. " " "Amentador" significa un componente que aumenta o mejora la efectividad del componente lipídico antimicrobiano, tal que cuando la composición menos el componente lipídico antimicrobiano y la composición menos el componente aumentador son utilizadas separadamente, éstos no proporcionan el mismo nivel de actividad antimicrobiana como la composición como un todo. Por ejemplo, un componente aumentador en ausencia del componente lipídico antimicrobiano puede no proporcionar alguna actividad antimicrobiana apreciable . El efecto aumentador puede ser con respecto al nivel de muerte, la velocidad de muerte, y/o el espectro de microorganismos muertos, y puede no ser observada para todos los microorganismos. De hecho, un nivel aumentado de muerte es más frecuentemente observado en bacterias Gram negativas, tales como Escherichia coli. Un aumentador puede ser un sinergista tal que cuando se combina con el resto de la composición, la composición como un todo muestra actividad que es mayor que la suma de la actividad de la composición menos en componente aumentador, y la composición menos el componente lipídico antimicrobiano. "Microorganismo" o "microbio" o "microorganismo" se refieren a bacterias, levaduras, mohos, hongos, protozoarios, microplasma, así como virus (incluyendo virus de AR y de ADN envueltos en lípido) . "Antibiótico" significa un producto químico orgánico producido por los microorganismos, que tiene la habilidad, a concentraciones diluidas, de destruir o inhibir a los microorganismos y es utilizada para tratar la enfermedad infecciosa. Éste puede también abarcar compuestos semisintéticos que son derivados químicos del compuesto producido por el microorganismo o compuestos sintéticos que actúan sobre vías bioquímicas muy específicas necesarias para la supervivencia de la célula. "Antiséptico" significa un agente químico que mata microorganismos patógenos y · no- patógenos . Los antisépticos preferidos muestran al menos una reducción 4 log de la P. aeruginosa y S. aureus en 60 minutos a partir de un inoculo inicial de 1-3 x 107 ufc/ml, cuando se prueban en el caldo de Mueller Hinton a 35°C a una concentración de 0.25% en peso en un Ensayo de Velocidad o Proporción de Muerte utilizando un neutralizador apropiado como se describe en "The Antimicrobial Activity in Vitro of chlorhexidine, a mixture of isothiazolinones ( athon CG> and cetyl trimethyl a monium bromide (CTAB) " , G. Nicoletti et al., Journal of Hospital Infection, 23, 87-111 (1993) . Los antisépticos en general interfieren más ampliamente con el metabolismo celular y/o la envoltura celular. Las "membranas mucosas" , "membranas mucosales" y "tejido mucosal" se utilizan intercambiablemente y se refieren a las superficies de las cavidades nasales (incluyéñcLo las narinas anteriores, cavidad nasof ríngea, etc.), oral (por ejemplo, la boca), oído externo, oído medio, cavidades vaginales, y otros tejidos similares. Los ejemplos incluyen membranas mucosales tales como las membranas mucosas, bucales, gingivales, nasales, oculares, traqueales, bronquiales, gastrointestinales, rectales, uretrales, ureterales, vaginales, cervicales y uterinas. "Lípido antimicrobiano" significa un antiséptico que preferentemente tiene una solubilidad en agua no mayor de 1.0 gramo por 100 gramos (1.0 g/100 g) de agua desionizada. Los lípidos antimicrobianos preferidos tienen una solubilidad en agua no mayor de 0.5 g/100 g de agua desionizada, más preferentemente no mayor de 0.25 g/100 g de agua desionizada, más preferentemente no mayor de 0.25 g/100 g de agua desionizada, y aún más preferentemente no mayor de 0.10 g/100 g de agua desionizada. Las solubilidades son determinadas utilizando compuestos radiomarcados como se describen bajo "Conventional Solubility Estimations" en Solubility of Long-Chain Fatty Acids in Phosphate Buffer at pH 7.4, Henrik Vorum et al., en Biochimica et Biophysica Acta, 1126, 135-142 (1992) . Los lípidos antimicrobianos preferidos tienen una solubilidad en agua desionizada de al menos 100 microgramos (ug) por 100 gramos de agua desionizada, más preferentemente, al menos 500 µg/l00 g de agua desionizada, y aún más preferentemente al menos 1000 g de agua desionizada. Los lipidos antimicrobianos tienen preferentemente un balance hidrofílico/lipofílico (HLB) de a lo más 6.2, más preferentemente a lo más 5.8, y aún más preferentemente a lo más 5.5. Los lípidos antimicrobianos tienen preferentemente un HLB de al menos 3 , preferentemente de al menos 3.2, y aún más preferentemente de al menos 3.4. "Graso" como se utiliza en la presente, se refiere a una porción de alquilo o alquileno de cadena lineal o ramificada, que tiene 6 a 14 átomos de carbono (número par o impar) átomos de carbono, a no ser que se especifique de otro modo. "Afección" o "aflicción" significa una condición para un cuerpo, que resulta de la enfermedad, el mal, el daño, la colonización bacteriana, etc. "Tratar" o "tratamiento" significa mejorar la condición de un sujeto con relación a la afección, típicamente en términos de los síntomas clínicos de la condición. "Descolonización" se refiere a una reducción en el número de microorganismos (por ejemplo, bacterias y hongos) presentes en o sobre el tejido, que no necesariamente provocan síntomas clínicos inmediatos. Los ejemplos de descolonización incluyen, pero no están limitados a, descolonización de la cavidad nasal y las heridas. Ordinariamente, menos microorganismos están presentes en el tejido colonizado que en el tejido infectado. -Cuando el tejido es completamente desconolizado, los microorganismos han sido "erradicados" .
"Sujeto" y "paciente" incluye humanos, ovejas, caballos, reses, cerdos, perros, gatos, ratas, ratones, u otros mamíferos. "Herida" se refiere un daño a un sujeto, que involucra un rompimiento de la barrera del tejido normal, exponiendo el tejido por deba o, que es provocado, por ejemplo, por laceraciones, cirugía, quemaduras, daño al tejido subyacente tales como llagas por presión, mala circulación, y similares. Se entiende que las heridas incluyen heridas agudas y crónicas. Los términos "comprende" y variaciones de la misma no tienen un significado limitante donde estos términos aparecen en la descripción y en las reivindicaciones . Como se utiliza en la presente, "un", "uno", "una", "el", "la", "al menos uno", o "al menos una", y "uno o más" se utilizan intercambiablemente. El término "y/o" significa uno o todos los elementos listados (por ejemplo, la prevención y el tratamiento de una afección significa la prevención, el tratamiento o el tratamiento y la prevención de afecciones posteriores) . También en la presente, las citas de los intervalos numéricos por puntos finales incluyen todos los números incluidos dentro de ese intervalo (por ejemplo, 1 a 5 incluye 1, 1.5, 2, 2.75, 3, 3.80, 4, 5, etc.). La breve descripción anterior de la presente invención está destinada a describir cada modalidad descrita o cada implementación de la presente invención. La descripción siguiente ejemplifica más particularmente las modalidades ilustrativas . En varios sitios a todo lo largo de la solicitud, es proporcionada una guía a través de la lista de ejemplos, cuyos ejemplos pueden ser utilizados en varias combinaciones. En cada caso, la lista indicada sirve únicamente como un grupo representativo y no debe ser interpretado como una lista exhaustiva.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCION La presente invención proporciona las composiciones antimicrobianas (incluyendo por ejemplo, antivirales, antibacterianas, y antifúngicas) . Estas composiciones incluyen uno o más lípidos antimicrobianos tales como por ejemplo, un éster de ácido graso de un alcohol polihídrico, un éster graso de un alcohol polihídrico, o derivados alcoxilados de los mismos (ya sea de éster o de éter) . En ciertas modalidades, las composiciones también incluyen uno o más aumentadores . Ciertas composiciones también incluyen uno o más surfactantes , uno o más compuestos hidrofílieos, y uno o más compuestos hidrofóbicos . En ciertas modalidades, el componente hidrofóbico puede ser el mismo que el componente lipídico antimicrobiano. Tales composiciones se adhieren perfectamente a los tejidos corporales (por ejemplo, tejidos de mamífero tales como la piel, el tejido mucosal, y las heridas) y de este modo son muy efectivas tópicamente. De este modo, la presente invención proporciona una amplia variedad de uso de las composiciones. Los métodos particularmente preferidos involucran aplicación tópica, particularmente a tejidos mucosales (por ejemplo, membranas mucosas que incluyen las narinas anteriores y otros tej idos del tracto respiratorio superior) , así como la piel (por ejemplo, lesiones cutáneas) y heridas. En la presente, tales tejidos son los ejemplos preferidos de los tejidos de mamífero. Para ciertas aplicaciones en las cuales es deseada la actividad antimicrobiana limitada, las composiciones que contienen un componente lipídico antimicrobiano pueden ser utilizadas, mientras que en otras aplicaciones en las cuales es deseada actividad antimicrobiana más amplia, son utilizadas composiciones que contienen un componente lipídico antimicrobiano y un componente aumentador. Por ejemplo, en ciertas situaciones, puede ser deseable matar o ina-ctivar únicamente un tipo o clase de microorganismo (por ejemplo, gram positivo) en oposición a todos los otros microorganismos presentes. En tales situaciones, las composiciones de la presente invención que contienen un componente lipídico antimicrobiano sin un componente aumentador, pueden ser adecuadas . Las composiciones de la presente invención pueden ser utilizadas para proporcionar actividad antimicrobiana tópica efectiva. Por ejemplo, éstas pueden ser utilizadas para la desinfección de manos, particularmente en lavados prequirurgicos. Éstas pueden ser utilizadas para desinfectar diversas partes del cuerpo, particularmente en antisépticos para piel prequirurgicos para pacientes . Las composiciones de la presente invención pueden ser utilizadas para proporcionar actividad antimicrobiana tópica efectiva y con esto tratar y/o prevenir una amplia variedad de afecciones. Por ejemplo, pueden ser utilizadas en el tratamiento y/o prevención de afecciones que son provocadas, o agravadas por microorganismos (por ejemplo, bacterias gram positivas, bacterias gram negativas, hongos, protozoarios, micoplasmas, levaduras, virus e incluso virus envueltos con lípidos) sobre la piel y/o las membranas mucosas, tales como aquellas en la nariz (narinas anteriores, cavidad nasofaríngea, cavidades nasales, etc.)/ oído externo, y oído medio, boca, recto, vagina, u otros tejidos similares. Los organismos particularmente relevantes que provocan o agravan tales afecciones incluyen Staphyloccus spp. , Streptococcus spp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp., y Esherichia spp., bacterias, así como virus del herpes, Aspergillus spp., Fusarium spp., Candida ssp. así como combinaciones de los mismos. Organismos particularmente virulentos incluyen Staphylococcus aureus (incluyendo cepas resistentes tales como Staphylococcus Aureus resistente a meticilina (MRSA) , Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoníae, Enterococcus f ecalis, Enterococcus resistente a vancomicina (VRE) , Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli, Aspergillus Níger, Aspergillus fumigatus, Aspergillus clavatus, Fusarium solani, Fusarium oxysporum, Fusarium chlamydosporum, Candida albicans, Candida glábrata, Candida krusei, y combinaciones de los mismos. Las composiciones de la presente invención pueden ser utilizadas para la prevención y/o tratamiento de una o más infecciones provocadas por microorganismos u otras afecciones. En particular, las composiciones de la presente invención pueden ser utilizadas para prevenir y/o tratar una o más de las siguientes: lesiones cutáneas, condiciones de la piel tal como impétigo, eczema, rozadura por pañales en infantes, así como adultos incontinentes, inflamación alrededor de los dispositivos de ostomía, herpes zoster e infecciones bacterianas en heridas abiertas (por ejemplo, cortadas, raspones, quemaduras, laceraciones, heridas crónicas) ; faciitis necrosante; infecciones del oído externo; otitis media aguda o crónica (infección del oído medio) provocada por contaminación bacteriana, viral o fúngica; infecciones por hongos y bacterias de la vagina o el recto; infecciones vaginales por levaduras; rinitis bacteriana, infecciones oculares; llagas por frío; herpes genital; colonización por Staphylococcus aureus en las narinas anteriores (por ejemplo, antes de la cirugía o hemodiálisis) ; mucositis (por ejemplo, inflamación en oposición a la infección de una membrana mucosa típicamente inducida por hongos no invasores); sinusitis crónica (por ejemplo, aquella provocada por contaminación bacteriana o viral) ; rinosinusitis inducida por hongos no invasores; colitis crónica; enfermedad de Crohn; quemaduras; esantema por servilletas; tinea pedis (por ejemplo, pie de atleta) ; tinea curis (por ejemplo, comezón por suspensorio masculino) ; tinea corporis {por ejemplo, tiña) ; candidiasis; garganta infectada por estreptococos, faringitis por estreptococos y otras infecciones por estreptococos del Grupo A; rosácea (frecuentemente llamada acné del adulto) ; psoriasis; resfriado común; aflicciones respiratorias (por ejemplo, asma) . En suma, las composiciones de la presente invención pueden ser utilizadas para prevenir y/o tratar una amplia variedad de infecciones tópicas provocadas por infección microbiana (por ejemplo, infecciones por levadura, por virus o por bacterias) . Las composiciones de la presente invención pueden ser utilizadas en una amplia variedad de superficies. Por ejemplo, éstas pueden ser utilizadas sobre tejidos de mamíferos (particularmente, la piel, el tejido mucosal, las heridas crónicas, las heridas agudas, las quemaduras y similares) y superficies duras tales como dispositivos médicos (por ejemplo, quirúrgicos) , azulejos de piso, cubiertas de mostradores, tinas, platos, así como sobre guantes (por ejemplo, guantes quirúrgicos) . Éstas pueden ser también distribuidas a partir de torundas, telas, esponjas, espumas, productos no tejidos y de papel (por ejemplo, toallas de papel y trapos) , por ejemplo. Típicamente, las composiciones con los componentes hidrofobicos son utilizadas sobre tejidos de mamíferos (particularmente, la piel, el tejido mucosal, heridas) y dispositivos médicos que entran en contacto con tales superficies, mientras que las composiciones con componentes hidrofílicos son utilizadas sobre estas superficies así como sobre otras superficies duras (por ejemplo, azulejos de piso) . De este modo, la presente invención también proporciona diversos métodos de uso de las composiciones de la presente invención. Las diversas modalidades de la presente invención incluyen: un método para prevenir una afección provocada, o agravada por un microorganismo sobre el tejido de mamífero (particularmente, la piel y/o una membrana mucosa) ; un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de las cavidades nasales, las narinas anteriores y/o la nasofaringe de un sujeto; un método para tratar una infección del oído medio en un sujeto, a través del oído medio, el tubo Eustaquio, la membrana timpánica) ; un método para tratar la sinusitis crónica en un sujeto (mediante tratamiento de al menos una porción del sistema respiratorio, particularmente el sistema respiratorio superior, incluyendo las cavidades nasales, las narinas anteriores y/o la nasofaringe) ; un método para tratar el impétigo sobre la piel de un sujeto; un método para tratar y/o prevenir una infección sobre el tejido del mamífero (particularmente, la piel, el tejido mucosal y/o heridas) de un sujeto; un método para tratar una quemadura; un método para matar o inactivar microorganismos (por ejemplo, para matar bacterias y/o hongos, o inactivar virus) ; un método para proporcionar eficacia antimicrobiana residual (por ejemplo, eficacia antibacteriana, antifúngica y/o antiviral) que resulta de dejar un residuo o impartir una condición sobre una superficie (tal como la piel, el tejido mucosal, heridas y/o un dispositivo médico que hace contacto con tales superficies) que permanece efectiva y proporciona actividad antimicrobiana significativa; un método para prevenir y/o tratar a un sujeto para un resfriado común y/o afección respiratoria provocada por una infección microbiana; un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la garganta/esófago de un sujeto; y un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la cavidad oral de un sujeto. Se debe entender que las composiciones de la presente invención pueden ser utilizadas en situaciones en las cuales no existen indicaciones clínicas de alguna afección. Por ejemplo, las composiciones de la presente invención pueden ser utilizadas en métodos para descolonizar de microorganismos, al menos una porción de las cavidades nasales {por ejemplo, el espacio detrás del vestíbulo de la nariz) , las narinas anteriores, por ejemplo, la abertura en la nariz hacia las cavidades nasales, también denominadas como narinas externas) y/o la nasofaringe (por ejemplo, la porción de la faringe, por ejemplo, la garganta, que yace por arriba del punto de entrada del alimento hacia la faringe) de un sujeto. Un modelo adecuado para probar la efectividad de las composiciones para descolonizar las narinas anteriores, ha sido establecido y descrito por . Kiser et al., Infect and Immunity, 67(10), 5001-5006 (1999). Las composiciones de la presente invención pueden ser también utilizadas para descolonizar microorganismos de heridas. Los métodos de descolonización que utilizan las composiciones de la presente invención son particularmente útiles en pacientes inmunocomprometidos (incluyendo pacientes de oncología, diabéticos, pacientes con VIH, pacientes con trasplante y similares) , particularmente para hongos tales como Aspergillus spp. y Fusarium spp. En particular, las composiciones de la presente invención pueden ser utilizadas en heridas crónicas para eliminar Staphylococcus aureus, resistentes a la meticilina, que pueden o no mostrar signos clínicos de infección tales como inflamación, pus, exudado, etc. También, es de significancia hacer notar que ciertas composiciones de la presente invención pueden matar virus envueltos con lípidos, los cuales pueden ser muy difíciles de matar y pueden provocar herpes zoster (Herpes) , sinusitis crónica, otitis media, y otras enfermedades locales. Aquellos de experiencia ordinaria en la técnica determinarán fácilmente cuando una composición de la presente invención proporciona actividad antimicrobiana utilizando ensayos y métodos de selección de bacterias bien conocidos en la técnica. Un ensayo fácilmente realizado involucra la exposición de las cepas de microorganismos viables, " seleccionadas, conocidas, o fácilmente disponibles, tales como Enterococcus spp. , Aspergillus spp. , Escherichia spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Pseudo onas spp., o Salmonella spp., a una composición de prueba a un nivel predeterminado de carga bacteriana en un medio de cultivo a una temperatura apropiada. Para las composiciones preferidas de la presente invención esto es más convenientemente realizado por la Prueba de Velocidad de Muerte Antimicrobiana descrita en la sección de ejemplos. En resumen, después de un tiempo de contacto suficiente, una alícuota de una muestra que contiene las bacterias expuestas, es recolectada, diluida y sembrada en placas sobre agar. La muestra de bacterias sembrada en placa es incubada por 48 horas y se cuenta el número de colonias bacterianas viables que se desarrollan sobre la placa. Una vez que las colonias han sido contadas, es fácilmente determinada la reducción de un número de bacterias, provocada por la composición de prueba. La reducción bacteriana es en general reportada como la reducción en logio determinada por la diferencia entre logio de la cuenta de inoculo inicial y el logio de la cuenta de inoculo después de la exposición. Las composiciones preferidas de la presente invención tienen un promedio de al menos una reducción de 4 log en las bacterias de prueba en 10 minutos . Muchas de las composiciones preferidas fueron probadas como se describe en- la Sección de Ejemplos para la actividad antimicrobiana contra MRSA (gram positivo, ATCC Número 16266) , E. coli (gram negativo, ATTC Número 11229) , y Pseudomonas aeruginosa (gram negativo, ATCC Número 15442) . En general , Pseudomonas aeruginosa es frecuentemente la más difícil de matar. Las composiciones preferidas de la presente invención también muestran afinidad antimicrobiana muy rápida. Como se muestra en la Sección de Ejemplos, las formulaciones preferidas son capaces de lograr una reducción logarítmica promedio de al menos 4 log contra estos tres organismos después de una exposición de 10 minutos, y preferentemente después de una exposición de 5 minutos. Las composiciones más preferidas son capaces de lograr una reducción logarítmica promedio de al menos 5 log y aún más preferentemente al menos 6 log contra estos tres organismos después de una exposición de 10 minutos, y preferentemente después de una exposición de 5 minutos . Para la eficacia antimicrobiana residual, las composiciones de la presente invención mantienen preferentemente una reducción logarítmica promedio de al menos 1 log, más preferentemente al menos 1.5 log, y aún más preferentemente al menos 2 log, por al menos 0.5 horas, más preferentemente por al menos 1 hora, y aún más preferentemente por al menos 3 horas después de la aplicación a un sitio afectado, o después de la prueba de la composición sobre el antebrazo de un sujeto. Para probar esto, una composición fue aplicada al antebrazo de un sujeto como un recubrimiento uniforme en una cantidad de aproximadamente 4 miligramos por centímetro cuadrado (mg/cm2) al antebrazo de un sujeto saludable, y se dejó secar perfectamente (típicamente, un mínimo de 10 minutos) sobre un área de aproximadamente 5 x 5 cm. La composición seca fue suavemente lavada con solución salina normal a 23 °C (0.9% en peso de cloruro de sodio) . El sitio lavado con solución salina fue expuesto a una cantidad conocida de bacterias en un inóculo de 106 bacterias/ml (típicamente Staphylococcus epider idis o E. coli) por 30 minutos. Las bacterias fueron recuperadas y tratadas con un neutralizador efectivo e incubadas para cuantificar las bacterias remanentes. Las composiciones particularmente preferidas conservan al menos una reducción 1 log y preferentemente al menos una reducción 2 log de bacterias después de un enjuague suave con 500 mi de solución salina vaciada sobre el sitio, mediante la colocación del recipiente de solución salina tan cercano como sea posible al sitio, de modo que la solución salina no caiga sobre el sitio. Significativamente, ciertas modalidades de la presente invención tienen un potencial muy bajo para generar resistencia microbiana. Por ejemplo, las composiciones preferidas de la presente invención tienen un incremento en la proporción de los niveles finales a iniciales de MIC (por ejemplo concentración inhibitoria mínima) de menos de 16, más preferentemente menos de 8, y aún más preferentemente menos de 4. Tal emergencia del ensayo de resistencia debe ser llevado a cabo tal que los microorganismos sean sometidos inicialmente a niveles sub MIC (por ejemplo, ½ del MIC) del lípido antimicrobiano y después de 24 horas los microorganismos pasados hacia el caldo que contienen dos veces la concentración del lípido antiraicrobiano . Esto es repetido por 8 días y cada día los microorganismos son retirados para determinar la nueva MIC. De este modo, tales composiciones pueden ser aplicadas múltiples veces en uno o más días para tratar infecciones tópicas o para erradicar bacterias no deseadas (tales como la colonización nasal de Staphylococcus aureus) . Las composiciones preferidas de la presente invención contienen una cantidad efectiva de componente lipídico antimicrobiano para matar rápidamente o inactivar los microorganismos sobre la piel, lesiones sobre la piel y membranas mucosas. En ciertas modalidades, esencialmente todos los microorganismos son erradicados o inactivados dentro de cinco días, preferentemente dentro de tres días, más preferentemente dentro de dos días, y lo más preferentemente dentro de 24 horas utilizando una o más dosis. Las composiciones preferidas de la presente invención tienen un nivel de irritación en general bajo para la piel, las lesiones cutáneas, y las membranas mucosas (incluyendo las narinas anteriores, las cavidades nasales, la cavidad nasofaríngea y otras porciones del tracto respiratorio superior) . Por ejemplo, ciertas composiciones preferidas de la presente invención no son más irritantes que el ungüento BACTOBRAN (sobre la piel) o BACTROBA NASAL (en las narinas anteriores) que son productos disponibles de Glaxo Smith Kline. Las composiciones preferidas de la presente invención son sustantivas para periodos de tiempo relativamente prolongados, para asegurar la eficacia adecuada. Por ejemplo, ciertas composiciones de la presente invención permanecen en el sitio de aplicación con actividad antimicrobiana por al menos 4 horas y más preferentemente por al menos 8 horas . Las composiciones preferidas de la presente invención son físicamente estables. Como se define en la presente, composiciones "físicamente estables" son aquellas que no cambian significativamente debido a la precipitación sustancial, cristalización, separación de fases y similares, de su condición original durante el almacenamiento a 23 °C por al menos 3 meses, y preferentemente por al menos 6 meses. Las composiciones particularmente preferidas son físicamente estables si una muestra de 10 mililitros (10 mi) de la composición, cuando se coloca en un tubo para centrífuga de plástico, graduado, de forma cónica, de 15 mm (Corning) y se centrifuga a 3,000 revoluciones por minuto (rpm) por 10 minutos utilizando una centrifuga Labofuge B, modelo 2650 fabricada por Heraeus Sepatech GmbH, Osterode, Alemania Occidental (o centrífuga similar a 2275X g) no tiene separación de fases visible en el fondo o en la parte superior del tubo. Las composiciones preferidas de la presente invención muestran buena estabilidad química. Esto puede ser especialmente un problema con los esteres de ácido graso antimicrobianos, los cuales pueden frecuentemente sufrir transesterificación, por ejemplo. Las composiciones preferidas conservan al menos 85%, más preferentemente al menos 90%, aún más preferentemente al menos 92%, y aún más preferentemente al menos 95% del componente lipídico antimicrobiano después de envejecer por 4 semanas a 40 °C (un promedio de tres muestras) más allá del periodo inicial de equilibrio de 5 días a 23 °C. Las composiciones más preferidas conservan un promedio de al menos 97% del componente lipídico antimicrobiano después de envejecer por 4 semanas a 40°C, en un recipiente sellado más allá del periodo inicial de equilibrio de 5 días a 23 °C. Se entiende que la retención porcentual significa el porcentaje en peso del componente lipídico antimicrobiano retenido. Esto es determinado al comparar la cantidad remanente en una muestra envejecida (por ejemplo, envejecida más allá de un periodo de equilibrio inicial de 5 días) en un recipiente sellado que no provoca degradación, al nivel medido efectivo en una muestra idénticamente preparada (preferentemente del mismo lote) y dejada reposar a 23 CC por cinco días. El nivel de componente lipídico antimicrobiano es preferentemente determinado utilizando cromatografía de gases como se describe en el método de prueba de Estudio de Envejecimiento Utilizando Cromatografía de Gases incluido en la Sección de Ejemplos. En general, las composiciones de la invención pueden estar en una de las siguientes formas : Un ungüento hidrofóbico : Las composiciones son formuladas con una base hidrofóbica (por ejemplo, petrolato, aceites insolubles en agua, espesados o gelificados, y similares) y tienen opcionalmente una cantidad menor de una fase soluble en agua. Una emulsión aceite en agua: Las composiciones pueden ser formulaciones en las cuales el componente lipídico antimicrobiano es emulsificado en una emulsión que comprende una fase discreta de un componente hidrofóbico y una fase acuosa continua que incluye agua y opcionalmente uno o más portadores hidro ílieos polares, así como sales, surfactantes, emulsificantes y otros componentes. Estas emulsiones pueden incluir polímeros solubles en agua o hinchables en agua así como uno o más emulsificantes que ayudan a estabilizar la emulsión. Estas emulsiones tienen en general más altos niveles de conductividad, como se describe en la solicitud de patente de los Estados Unidos No. de Serie 09/966,511, presentada el 28 de Septiembre del 2001. Una emulsión agua en aceite. Las composiciones pueden ser formulaciones en las cuales el componente lipxdico antimicrobiano es incorporado en una solución que incluye una fase continua de un componente hidrofobico y una fase acuosa que incluye agua y opcionalmente uno o más portadores hidrofílicos polares así como sales u otros componentes. Estas emulsiones pueden incluir polímeros solubles en aceite o hinchables en aceite así como uno o más emulsificantes que ayudan a estabilizar la emulsión. Genes acuosos espesados: Estos sistemas incluyen una fase acuosa que ha sido espesada para alcanzar una viscosidad de al menos 500 centipoises (csp) , más preferentemente al menos 1,000 cps, aún más preferen emente al menos 10,000 cps, aún más preferentemente al menos 20,000 cps, aún más preferentemente al menos 50,000 cps, aún más preferentemente al menos 75,000 cps, aún más preferentemente al menos 100,000 cps, y aún más preferentemente al menos 250,000 cps (e incluso tan alto como 500,000 cps, 1,000,000 cps, o más) . La viscosidad es determinada utilizando la Prueba de Viscosidad descrita en la presente. Estos sistemas pueden ser espesados por polímeros adecuados naturales, naturales modificados, o sintéticos, como se describe más adelante. Alternativamente, los geles acuosos espesos pueden ser espesados utilizando surfactantes de cadena de alquilo polietoxilado adecuada, que espesan efectivamente la composición, así como otros sistemas no iónicos, catiónicos o aniónicos emulsificantes . Preferentemente, los sistemas emulsificantes catiónicos o aniónicos son elegidos ya que algunos emulsificantes polietoxilados pueden inactivar los lípidos antimicrobianos especialmente a concentraciones más altas. Para ciertas modalidades, son utilizados sistemas emulsificantes aniónicos. Los ejemplos incluyen los sistemas no iónicos tales como los sistemas Polawax, Cosmowax, y Crothix, así como los sistemas aniónicos (Behenyl T S) y aniónicos (Crodaphos CES) de Croda Inc. Geles hidrofílicos : Estos son sistemas en los cuales la fase continua incluye al menos un componente hidrofílico soluble en agua, diferente del agua. Las formulaciones pueden contener opcionalmente agua hasta 20% en peso. Niveles más altos pueden ser adecuados en algunas composiciones . Los componentes hidrofllicos adecuados incluyen uno o más glicoles tales como glicerina, propilenglicol , butilenglicoles, etc., polietilenglicoles (PEG) , copolímeros aleatorios o con bloque de óxido de etileno, óxido de propileno y/o óxido de butileno, surfactantes polialcoxilados que tienen una o más porciones hidrofóbicas por molécula, copolioles de silicona, así como combinaciones de los mismos, y similares. Un experto en la técnica reconocerá que · el nivel de etoxilación puede ser suficiente para hacer al componente hidrofílico soluble en agua o dispersable en agua a 23 CC. En la mayoría de las modalidades, el contenido de agua es menor de 20%, preferentemente menor de 10%, y más preferentemente menor de 5% en peso de la composición.
Componente lipídico antimicrobiano El componente lipídico antimicrobiano es aquel componente de la composición que proporciona al menos parte de la actividad antimicrobiana. Es decir, el componente lipídico antimicrobiano tiene al menos alguna actividad microbiana para al menos un microorganismo. Este es considerado en general el componente activo principal de las composiciones de la presente invención. En ciertas modalidades, el lípido antimicrobiano tiene preferentemente una solubilidad en agua no mayor de 1.0 gramo por 100 gramos (1.0 g/100 g) de agua desionizada. Más preferentemente, los lipidos antimicrobianos tienen una solubilidad en agua no mayor de 0.5 g/100 de agua desionizada, aún más preferentemente, no mayor de 0.25 g/100 g de agua desionizada, y aún más preferentemente no mayor de 0.10 g/100 g de agua desionizada. Los lipidos antimicrobianos preferidos tienen una solubilidad en agua desionizada de al menos 100 microgramos ^g) por 100 gramos de agua desionizada, más preferentemente al menos 500 µg 100 g de agua desionizada y aún más preferentemente, al menos 1000 µg/100 g d de agua desionizada. Los lipidos antimicrobianos tienen preferentemente un balance hidrofílico/lipofílico <HLB) de a lo más 6.2, más preferentemente a lo más 5.8, y aún más preferentemente a lo más 5.5. Los lipidos antimicrobianos tienen preferent-emente un HLB de al menos 3 , preferentemente de al menos 3.2, y aún más preferentemente de al menos 3.4. Los lipidos antimicrobianos preferidos son sin carga y tienen una cadena de hidrocarburo alquilo o alquenilo que contiene al menos 7 átomos de carbono.
En ciertas modalidades, el componente lipídico ant microbiano incluye preferentemente uno o más esteres de ácido graso de un alcohol polihidrico, éteres grasos de un alcohol polihidrico, o derivados alcoxilados de los mismos (de uno o ambos de éster y éter) , o combinaciones de los mismos. Más específica y preferentemente, el componente antimicrobiano se selecciona del grupo que consiste de un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihidrico (preferentemente un éster de ácido graso saturado de 8 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihidrico) , un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihidrico (preferentemente, un éster de ácido graso insaturado de 12 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihidrico) , un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihidrico (preferentemente, un éter graso saturado de 8 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihidrico) , un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihidrico (preferentemente, un éter graso insaturado de 12 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihidrico) , un derivado alcoxilado de los mismos, y combinaciones de los mismos. Preferentemente, los esteres y éteres son monoesteres y monoéteres, a no ser que éstos sean ásteres y éteres de sucrosa, en cuyo caso éstos pueden ser monoésteres, diéteres, monoéteres o diéteres. Diversas combinaciones de monoésteres, diésteres, monoéteres y diéteres pueden ser utilizadas en una composición de la presente invención. Un éster graso y un alcohol polihídrico es preferentemente de la fórmula (R^-C (O) -O) a-R2, en donde R1 es el residuo de un ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono (preferentemente un ácido graso saturado de 8 a 12 átomos de carbono) , o un ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono (preferentemente, uno insaturado de 12 a 22 átomos de carbono, incluyendo poliinsaturados) , R2 es el residuo de un alcohol polihídrico (típica y preferentemente, glicerina, propilenglicol , y sucrosa) aunque puede ser utilizada una amplia variedad de otros incluyendo pentaeritritol, sorbitol, manitol, xilitol, etc.), y n = 1 ó 2. El grupo R2 incluye al menos un grupo hidroxilo libre (preferentemente, residuos de glicerina, propilenglicol, o sucrosa) . Los esteres de ácido graso de alcoholes polihídricos son ásteres derivados de ácidos grasos saturados de 7, 8, 9, 10, 11 y 12 átomos de carbono. Para las modalidades en las cuales el alcohol polihídrico es la glicerina o propilenglicol, n = 1, aunque cuando éste es sucrosa, n = 1 ó 2. Los monoésteres de ácidos grasos ejemplares incluyen, pero no están limitados a monoésteres de glicerol de ácido láurico (monolaurina) , caprílico (monocaprilina) y cáprico (monocaprina) y monoésteres de propilenglicol de ácido láurico, caprílico y cáprico, así como los monoesteres de sucrosa de ácido láurico, caprilico y cáprico. Otros monoesteres de ácido graso incluyen monoesteres de glicerina de propilenglicol de ácido oleico (18:1), linoleico (18:2), linolénico (18:3), y aracónico (20:4), insaturados (incluyendo poliinsaturados) . Como es en general conocido, 18:1, por ejemplo, significa que el compuesto tiene 18 átomos de carbono y un doble enlace carbono-carbono. Las cadenas insaturadas preferidas tienen al menos un grupo insaturado en la forma de isómeros cis. En ciertas modalidades preferidas, los monoésteres de ácido graso que son adecuados para el uso en la presente composición incluyen monoésteres conocidos de ácido láurico, caprílico y cáprico, tales como aquel conocido como GML o la designación comercial LAURICIDIN (el monoéster de glicerol del ácido láurico, comúnmente denominado como monolaurato de glicerol o monolaurina) , monocaprato de glicerol, monocaprilato de glicerol, monolaurato de propilenglicol, monocaprato de propilenglicol, monocaprilato de propilenglicol, y combinaciones de los mismos. Los diésteres de ácidos grasos ejemplares de la sucrosa incluyen, pero no están limitados a, los diésteres láurico, caprílico y cáprico de la sucrosa, así como combinaciones de los mismos. Un éter graso de un alcohol polihídrico es preferentemente de la fórmula (R3-0)n-R4, en donde R3 es un grupo alifático saturado de 7 a 12 átomos de carbono (preferentemente, un grupo alifático saturado de 8 a 12 átomos de carbono) , o un grupo alifático insaturado de 8 a 22 átomos de carbono (preferentemente insaturado de 12 a 22 átomos de carbono, incluyendo poliinsaturado) , R* es el residuo de glicerina, sucrosa, o propilenglicol , y n = 1 ó 2. Para la glicerina y el propilenglicol, n = 1, y para la sucrosa n = 1 ó 2. Los éteres grasos preferidos son los monoéteres de grupos alquilo de 7 a 12 átomos de carbono (más preferentemente, grupos alquilo de 8 a 12 átomos de carbono) . Los monoéteres grasos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, éter laurilglicerílico, éter caprilglicerílico, éter caprililglicerílico, éter de laurilpropilenglicol, éter de caprilpropilenglicol, y éter de caprililpropilenglicol . Otros monoéteres grasos incluyen monoéteres de glicerina y propilenglicol de alcoholes oleílicos (18:1), linoleílicos (18:2), linolenilicos (18:3), y araconílicos (20:4) insaturados y poliinsaturados . En ciertas modalidades preferidas, los monoéteres grasos que son adecuados para el uso en la presente composición incluyen éter laurilglicerílico, éter caprilglicerílico, éter caprililglicerílico, éter de laurilpropilenglicol, éter de caprilpropilenglicol, éter de caprililpropilenglicol y combinaciones de los mismos. Las cadenas insaturadas tienen preferentemente un enlace insaturado en la forma de isómero cis . Los derivados alcoxilados de los esteres de ácido graso anteriormente mencionados y éteres grasos (por ejemplo, uno que está etoxilado y/o propoxilado sobre el o los grupos alcohol remanentes, tienen también actividad an imicrobiana, siempre y cuando el alcoxilado total sea mantenido relativamente bajo. Los niveles de alcoxilación preferidos son descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,208,257 ( abara) . En el caso donde los esteres y éteres son etoxilados, las moles totales del óxido de etileno son preferentemente menos de 5, y más preferentemente menos de 2. Los ésteres de ácido graso o éteres grasos de alcoholes polihídricos pueden estar alcoxilados, preferentemente etoxilados y/o propoxilados , mediante técnicas convencionales . Los compuestos de alcoxilación son preferentemente seleccionados del grupo que consiste de óxido de etileno, óxido de propileno, y mezclas de los mismos, y compuestos de oxirano similares. Las composiciones de la presente invención incluyen uno o más ésteres de ácido graso, éteres grasos, éteres de ácido graso alcoxilados, o éteres grasos alcoxilados a un nivel adecuado para producir el resultado deseado. Tales composiciones incluyen preferentemente una cantidad total de tal material-.de al menos 0.01 por ciento en peso (% p) , más preferentemente al menos 0.1% en peso, aún más preferentemente al menos 0.25% en peso, aún más preferentemente al menos 0.5% en peso, y aún más preferentemente al menos 1% en peso, con base en el peso total de la composición "lista para el uso" o "como se utiliza" . En una modalidad preferida, éstos están presentes en una cantidad total no mayor de '20% en peso, más preferentemente no mayor de 15% en peso, aún más preferentemente no mayor de 10% en peso, y aún más preferentemente no mayor de 5% en peso, con base en la composición "lista para utilizarse" o "como se utiliza" . Ciertas composiciones pueden ser más altas en concentraciones si éstas están destinadas a ser diluidas antes del uso. Las composiciones preferidas de la presente invención que incluyen uno o más monoésteres de ácido graso, monoéteres grasos, o derivados alcoxilados de los mismos, pueden también incluir una pequeña cantidad de un éster de ácido di- o tri-graso (por ejemplo, un di- o trí-éster de ácido graso) , un di- o tri-éter graso (por ejemplo, un di- o tri-éter graso), o un derivado alcoxilado de los mismos. Preferentemente, tales componentes están presentes en una cantidad de no más del 50% en peso, más preferentemente no mayor de 40% en peso, aún más preferentemente no mayor de 25% en peso, aún más preferentemente no mayor de 15% en peso, aún más preferentemente no mayor de 10% en peso, aún más preferentemente no mayor de 7% en peso, aún más preferentemente no mayor de 6% en peso, y aún más preferentemente no mayor de 5% en peso, con base en el peso total del componente lipídico antimicrobiano. Por ejemplo, los monoésteres, monoéteres o derivados alcoxilados de glicerina, existen preferentemente no más de 15% en peso, más preferentemente no más de 10% en peso, aún más preferentemente no más de 7% en peso, aún más preferentemente no más de 6% en peso, y aún más preferentemente no más de 5% en peso, de un diéster, diéter, triéster, triéter, o derivados alcoxilados de los mismos, presentes, con base en el peso total de los componentes lipidíeos antimicrobianos presentes en la composición. No obstante, como será explicado con mayor detalle más adelante, más altas concentraciones de los di- y tri-esteres pueden ser toleradas en la materia prima si la formulación incluye inicialmente glicerina libre debido a las reacciones de transesterificació . Aunque en ciertas situaciones es deseable evitar los di- o tri-ésteres como un componente de los materiales iniciales, es posible utilizar triésteres relativamente puros en la preparación de ciertas composiciones de la presente invención (por ejemplo, como un componente hidrofóbico) y tienen actividad antimicrobiana efectiva. Para lograr la actividad antimicrobiana rápida, las formulaciones pueden incorporar ' uno o más lípidos antimicrobianos en la composición, aproximándose, o preferentemente excediendo, el límite de solubilidad de la fase hidrofóbica. Mientras que no se pretenda estar comprometido por alguna teoría, parece que los lípidos antimicrobianos que preferentemente se dividen en el componente hidrofóbico no son fácilmente disponibles para matar microorganismos que están en o son asociados con una fase acuosa en o sobre el tejido. En la mayoría de las composiciones, el líquido antimicrobiano es preferentemente incorporado en al menos 60%, preferentemente al menos 75%, más preferentemente al menos 100%, y lo más preferentemente al menos 120% del límite de solubilidad del componente hidrofóbico a 23 °C. Esto es convenientemente determinado mediante la elaboración de la formulación sin el lípido antimicrobiano, separando las fases (por ejemplo, mediante centrifugación u otra técnica de separación adecuada) y determinando el límite de solubilidad por adición de los niveles progresivamente mayores del lípido antimicrobiano hasta que ocurre la precipitación. Una persona de experiencia en la técnica se dará cuenta que la creación de soluciones supersaturadas debe ser evitada para una determinación precisa.
Componente aumentador Las composiciones de la presente invención incluyen un aumentador (preferentemente un sinergista) para aumentar la actividad antimicrobiana, especialmente contra bacterias gram negativas, tales como E. coli y Pseudomonas sp. El aumentador elegido afecta preferentemente la envoltura celular de la bacteria. Mientras que no se está comprometido por alguna teoría, se cree actualmente que el aumentador funciona para permitir que el lípido antimicrobiano entre más fácilmente al citoplasma de la célula y/o al facilitar la desorganización de la envoltura celular. El componente aumentador puede incluir una alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, otros ácidos carboxílicos, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico (tales como ciertos antioxidantes y parabenos) , un alcohol monohidroxílico de 1 a 10 átomos de carbono, un agente quelante, o un éter de glicol (por ejemplo, eterglicol) . Diversas combinaciones de aumentadores pueden ser utilizadas, si se desea. El alfa-hidroxiácido, el beta-hidroxiácido y otros aumentadores de ácido carboxílico están preferentemente presentes en su forma protonada de ácido libre. No es necesario que todos los aumentadores ácidos estén presentes en la forma de ácido libre; sin embargo, las concentraciones preferidas listadas más adelante se refieren a la cantidad presente en la forma de ácido libre. El hidroxiácido no alfa, el betahidroxiácido y otros aumentados de ácido carboxílico adicionales, pueden ser agregados con el fin de acidificar la formulación o amortiguarla a un pH para mantener la actividad antimicrobiana. Además los aumentadores quelantes que incluyen grupos de ácido carboxílico están preferentemente presentes con al menos uno, y más preferentemente al menos dos grupos de ácido carboxílico y su forma de ácido libre. Las concentraciones dadas más adelante asumen que éste sea el caso . Uno o más aumentadores pueden ser utilizados en las composiciones de la presente invención a un nivel adecuado para producir el resultado deseado. En una modalidad preferida, éstos están presentes en una cantidad total mayor de 0.01% en peso, más preferentemente en una cantidad mayor de 0.1% en peso, aún más preferentemente en una cantidad mayor de 0.2% en peso, aún más preferentemente en una cantidad mayor de 0.25% en peso, y lo más preferentemente en una cantidad mayor de 0.4% en peso, con base en el peso total de la composición lista para utilizarse. En una modalidad preferida, éstos están presentes en una cantidad total no mayor de 20% en peso, con base en el peso total de la composición lista para el uso. Tales concentraciones típicamente aplican a los alfa-hidroxiácidos, beta-hidroxiácidos, otros ácidos carboxílicos, agentes quelantes, fenólicos, eterglicoles, alcoholes monohidroxílicos de 5 a 10 átomos de carbono. En general, son necesarias más altas concentraciones para los alcoholes monohidroxílicos de 1 a 4 átomos de carbono, como se describe con mayor detalle más adelante . El alfa-hidroxiácido, el beta-hidroxiácido, otros aumentadores de ácido carboxílico, así como los quelantes que incluyen grupos ácido carboxílico, están preferentemente presentes en una concentración no mayor de 100 miliMoles por 100 gramos de la composición formulada. En la mayoría de las modalidades, el alfa-hidroxiácido, el beta-hidroxiácido, otros aumentadores de ácido carboxílico, así como los quelantes que incluyen grupos ácido carboxílico, están preferentemente presentes en una concentración no mayor de 75 miliMoles por 100 gramos, más preferentemente no mayor de 50 miliMoles por 100 gramos, y lo más pre erentemente no mayor de 25 miliMoles por 100 gramos, de la composición formulada. La concentración total del componente aumentador con relación a la concentración total del componente lipídico antimicrobiano está preferentemente dentro de un intervalo de 10:1 a 1:300, y más preferentemente entre- 5:1 y 1:10, en una base en peso. Una consideración adicional cuando se utiliza un aumentador, es la solubilidad y la estabilidad física en las composiciones . Muchos de los aumentadores discutidos en la presente son insolubles en los componentes hidrofóbicos preferidos tales como petrolato. Se ha encontrado que la adición de una cantidad menor (típicamente menor de 30% en peso, preferentemente menor de 20% en peso, y más preferentemente menor de 12% en peso) de un componente hidrofílico no solamente ayuda a disolver y estabilizar físicamente la composición, sino que mejora también la actividad antimicrobiana. Estos componentes hidrofilicos son descritos más adelante. Alternativamente, el aumentador puede estar presente en exceso del límite de solubilidad, con la condición de que la composición sea físicamente estable. Esto puede ser logrado mediante la utilización de una composición suficientemente viscosa de modo que no ocurra apreciablemente la estratificación (por ejemplo, el asentado o el acremado) del lípido antimicrobiano.
Alfa-hidroxi cidos : Un alfa-hidroxiácido es típicamente un compuesto representado por la fórmula: R5 (CR60H)nC00H en donde : R5 y Re son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (lineal, ramificado, o cíclico) , un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono o un grupo aralquilo de 6 a 12 átomos de carbono o alcarilo de 6 a 12 átomos de carbono (en donde el grupo alquilo es lineal, ramificado, o cíclico] , en donde R5 y R6 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos ácido carboxílico; y n = 1-3, preferentemente 1-2. Los alfa-hidroxiácidos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido 2-hidroxibutanoico, ácido 3-hidroxibutanoico, ácido mandélico, ácido glucónico, ácido glicólico, ácido tartárico, ácido alfa-hidroxietanoico, ácido ascórbico, ácido alfa-hidroxioctanoico, ácido hidroxicaprilíco, y ácido salicílico, así como derivados de los mismos (por ejemplo, los compuestos sustituidos con hidroxilos, grupos fenilo, grupos hidroxifenilo, grupos alquilo, halógenos, así como combinaciones de los mismos) . Los alfa-hidroxiácidos preferidos incluyen ácido láctico, ácido málico y ácido mandélico. Estos ácidos pueden estar en la forma de D, L o DL y pueden estar presentes como ácido libre, lactona, o sales parciales de los mismos. Todas las formas tales son abarcadas por el término "ácido". Preferentemente, los ácidos están presentes en la forma de ácido libre. En ciertas modalidades preferidas, los alfa-hidroxiácidos preferidos en las composiciones de la presente invención son seleccionados del grupo que consiste de ácido láctico, ácido mandélico, y ácido málico, y mezclas de los mismos. Otros alfa-hidroxiácidos adecuados son descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,665,776 (Yu) . Uno o más alfa-hidroxiácidos pueden ser utilizados en las composiciones de la presente invención a un nivel adecuado para producir un resultado deseado. En una modalidad preferida, éstos están presentes en una cantidad total de al menos 0.25% en peso, más preferentemente, al menos 0.5% en peso, y aún más preferentemente, al menos 1% en peso, con base en el peso total de la composición lista para el uso. En una modalidad preferida, éstos están presentes en una cantidad total no mayor de 10% en peso, más preferentemente no mayor de 5% en peso, y aún más preferentemente no mayor de 3% en peso, con base en el peso total de la composición lista para el uso. Las concentraciones más altas pueden volverse irritantes . La proporción del aumentador de alfa-hidroxiácido al componente lipídico antimicrobiano total, es preferentemente de a lo más 10:1, más preferentemente de a lo más 5:1, y aún más preferentemente de a lo más 1:1. La proporción del aumentador de alfa-hidroxiácido al componente lipídico antimicrobiano total es preferentemente de al menos 1:20, más preferentemente al menos 1:12, y aún más preferentemente al menos 1:5. Preferentemente, la proporción del aumentador de alfa-hidroxiácido al componente lipídico antimicrobiano está dentro de un intervalo de 1:12 a 1:1.
Beta-hidroxiácidos : Un beta-hidroxiácido es típicamente un compuesto representado por la fórmula: R7 (CR8OH) n (CHR9)mCOOH ó en donde: R7, R8 y R9 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (grupo lineal, ramificado o cíclico, saturado) , un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono, o un grupo aralquilo o alcarilo de de 6 a 12 átomos de carbono (en donde el grupo alquilo es lineal, ramificado o cíclico), en donde R7 y R8 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos ácido carboxílico; m = 0 ó 1; n = 1-3 (preferentemente, n = 1-3 (preferentemente, n = 1—2); y R21 es hidrógeno, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, o un halógeno. Los beta-hidroxiácidos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, ácido salicílico, ácido beta-hidroxibutanoico, ácido trópico y ácido tretocánico. En ciertas modalidades preferidas, los beta-hidroxiácidos útiles en las composiciones de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de ácido salicílico, ácido beta-hidroxibutanoico y mezclas de los mismos. ' Otros beta-hidroxiácidos adecuados son descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,665,776 (Yu) . Uno o más alfa-hidroxiácidos pueden ser utilizados en las composiciones de la presente invención a un nivel adecuado para producir un resultado deseado. En una modalidad preferida, éstos están presentes en una cantidad total de al menos 0.1% en peso, más preferentemente, al menos 0.25% en peso, y aún más preferentemente, al menos 0.5% en peso, con base en el peso total de la composición lista para el uso. En una modalidad preferida, éstos están presentes en una cantidad total no mayor de 10% en peso, más preferentemente no mayor de 5% en peso, y aún más preferentemente no mayor de 3% en peso, con base en el peso total de la composición lista para el uso. Las concentraciones más altas pueden volverse irritantes . La proporción del aumentador de alfa-hidroxiácido al componente lipídico antimicrobiano total, es preferentemente de a lo más 10:1, más preferentemente de a lo más 5:1, y aún más preferentemente de a lo más 1:1. La proporción del aumentador de alfa-hidroxiácido al componente lipídico antimicrobiano total es preferentemente de al menos 1:20, más preferentemente al menos 1:15, y aún más preferentemente al menos 1:10. Preferentemente, la proporción del aumentador de alfa-hidroxiácido al componente lipídico antimicrobiano está dentro de un intervalo de 1:15 a 1:1.
En sistemas con bajas concentraciones de agua, o que están esencialmente libres de agua, la transesterificación puede ser la ruta principal de pérdida del monoéster de ácido graso y derivados alcoxilados de estos ingredientes activos y pérdida de los aumentadores que contienen ácido carboxílico, puede ocurrir debido a la esterificación. De este modo, ciertos alf -hidroxiácidos (AHA) y beta-hidroxiácidos (BHA) son particularmente preferidos ya que se cree que es menos probable que éstos transesterifiquen el Ixpido antimicrobiano éster u otro éster mediante la reacción del grupo hidroxilo del AHA o BHA. Por ejemplo, el ácido salicílico puede ser particularmente preferido en ciertas formulaciones, ya que el grupo hidroxilo fenólico es un alcohol mucho más ácido, y de este modo es mucho menos probable que reaccione. Otros compuestos particularmente preferidos en las formulaciones anhidras o con bajo contenido de agua incluyen los ácidos láctico, mandélico, málico, cítrico, tartárico, y glicólico. El ácido benzoico y los ácidos benzoicos sustituidos que no incluyen un grupo hidroxilo, mientras que los ácidos no hidroxílicos , son también preferidos debido a una tendencia reducida para formar grupos éster.
Otros ácidos carboxílicos : Los ácidos carboxílicos diferentes de los ácido alfa- y beta-carboxílicos , son adecuados para el uso en el componente aumentador. Éstos incluyen ácidos alquil-, aril-, aralquil-, o alcaril-carboxilicos que tienen típicamente igual o menos de 12 átomos de carbono. Una clase preferida de éstos puede ser representada por la siguiente fórmula: Rio (CRna) ncoOH en donde: R10 y R11 son cada uno independientemente hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono (que puede ser un grupo lineal, ramificado o cíclico) , un grupo arilo de 6 a 12 átomos de carbono, un grupo de de 6 a 12 átomos de carbono que contiene grupos arilo y grupos alquilo (que puede ser un grupo lineal, ramificado o cíclico) , en donde R10 y R11 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos ácido carboxilico; y n = 0-3, preferentemente n = 0-2. Preferentemente, el ácido carboxilico es un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, o un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico . Los ácidos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, ácido acético, ácido propiónico, ácido benzoico, ácido bencílico, ácido nonilbenzoico, y similares. Particularmente preferido es el ácido benzoico. Uno o más ácidos carboxílicos pueden ser utilizados en las composiciones de la presente invención a un nivel adecuado para producir el resultado deseado. En una modalidad preferida, éstos están presentes en una cantidad total de al menos 0.1% en peso, más preferentemente al menos 0.25% en peso, aún más preferentemente al menos 0.5% en peso, y lo más preferentemente al menos 1% en peso, con base en la composición de concentración lista para el uso. En una modalidad preferida, éstos están presentes en una cantidad total no mayor de 10% en peso, más preferentemente no mayor de 5% en peso, y aún más preferentemente no mayor de 3% en peso, con base en la composición lista para el uso. La proporción de la concentración total de los ácidos carboxílicos (diferentes de los alfa- y beta-hidroxiácidos) a la concentración total del componente lipídico antimicrobiano, está preferentemente dentro de un intervalo de 10:1 a 1:100, y más preferentemente de 2:1 a 1:10, en una base en peso.
Quelantes: Un agente de quelación (por ejemplo, quelante) es típicamente un compuesto orgánico capaz de tener múltiples sitios de coordinación con un ion metálico en solución. Típicamente, estos agentes quelantes son compuestos polianiónicos y se coordinan mejor con los iones metálicos polivalentes. Los agentes quelantes ejemplares incluyen, pero no están limitados a, ácido etilendiaminotetraacético (EDTA) y sales del mismo (por ejemplo, EDTA(Na)2, EDTA(Na)4, EDTA(Ca) , EDTA( )2), pirofosfato ácido de sodio, hexametafosfato ácido de sodio, ácido adípico, ácido succínico, ácido polifosfórico, pirofosfato ácido de sodio, hexametafosfato de sodio, hexametafosfato ácido de sodio, nitrilotris (ácido metilenfosfónico) , ácido dietilentriaminopentaacético, ácido 1-hidroxietilen-l, 1-difosfónico, y dietilentriaminopenta- (ácido metilenfosfónico) . Ciertos ácidos carboxílicos, particularmente los alfa-hidroxiácidos y los beta-hidroxíácidos, pueden también funcionar como quelantes, por ejemplo, el ácido málico y el ácido tartárico. También incluidos como quelantes están los compuestos altamente específicos para el enlace a los iones ferroso y/o férrico tales como los sideróforos, y proteínas de enlace al hierro. Las proteínas de enlace al hierro incluyen, por ejemplo, lactoferrina y transferrina. Los sideróforos incluyen, por ejemplo, enterocolina, enterobactina, vibriobactina, anguibactina, piocelina, pioverdina, y aerobactina. En ciertas modalidades preferidas, los agentes quelantes útiles en las composiciones de la presente invención, incluyen aquellos seleccionados del grupo que consiste de ácido etilendiaminotetraacético y sales del mismo, ácido succínico, y mezclas de los mismos.
Preferentemente, ya sea el ácido libre o la forma de mono- o di-sal de EDTA, es utilizado. Uno o más agentes quelantes pueden ser utilizados en las composiciones de la presente invención a un nivel adecuado para producir los resultados deseados . En una modalidad preferida, éstos están presentes en una cantidad total de al menos 0.01% en peso, más preferentemente al menos 0.05% en peso, aún más preferentemente al menos 0.1% en peso, y aún más preferentemente al menos 1% en peso, con base en el peso total de la composición lista para el uso. En una modalidad preferida, éstos están presentes en una cantidad total no mayor de 10% en peso, más preferentemente no mayor de 5% en peso, y aún más preferentemente no mayor de 1% en peso, con base en el peso total de la composición lista para el uso. La proporción de la concentración total de los agentes quelantes (diferentes de los alfa- y beta-hidroxiácidos) a la concentración total del componente lipídico antimicrobiano, está preferentemente dentro de un intervalo de 10:1 a 1:100, y más preferentemente de 1:1 a 1:10, en una base en peso.
Compuestos fenólicos: Un compuesto fenólico aumentador es típicamente un compuesto que tiene la siguiente estructura general: en donde: m es 0 a 3, (especialmente l a 3), n = 1 a 3 (especialmente 1 a 2) , cada R12 independientemente es alquilo o alquenilo de hasta 12 átomos de carbono (especialmente hasta 8 átomos de carbono) , opcionalmente sustituido con oxigeno en o sobre la cadena (por ejemplo, como un grupo carbonilo) o OH sobre la cadena, cada R13 independientemente es hidrógeno o alquilo o alquenilo de hasta 8 átomos de carbono (especialmente hasta 6 átomos de carbono) opcionalmente sustituido con oxígeno en o sobre la cadena (por ejemplo, como un grupo carbonilo) o OH sobre la cadena, pero donde R13 es hidrógeno, n preferentemente es 1 ó 2. Los ejemplos de aumentádóres fenólicos incluyen pero no están limitados a, hidroxianisol butilado, por ejemplo, 3 (2) -ter-butil-4-metoxifenol (BHA) , 2,6-di-ter-butil-4-metilfenol (BHT) , 3, 5-di-ter-butil-4-hidroxibencilfenol, 2, 6-di-ter-4-hexilfenol, 2, 6-di-ter-4-octilfenol, 2, 6-di-ter-4-decilfenol, 2, 6-di-ter-butil-4-etilfenol, 2, 6-di-ter-4-butilfenol, 2 , 5-di-ter-butilfenol, 3, 5-di-ter-butilfenol, 4 , 6-di-ter-4-butil-resorcinol, metilparabeno (éster metílico del ácido 4-hidrobenzoico) , etilparabeno, propilparabeno, butilparabeno, 2-fenoxietanol, así como combinaciones de los mismos. Un grupo preferido de los compuestos fenólicos es la especie fenol que tiene la estructura general mostrada anteriormente en donde R13 = hidrógeno y en donde R12 es alquilo o alquenilo de hasta 8 átomos de carbono, y n es O, 1, 2 6 3, especialmente donde al menos un R12 es ' butilo y particularmente ter-butilo, y especialmente los miembros no tóxicos de los mismos . Algunos de los sinergistas fenólicos preferidos son ???, BHT, metilparabeno, etilparabeno, etilparabeno, propilparabeno, y butilparabeno, así como combinaciones de éstos. Uno o más compuestos fenólicos pueden ser utilizados en las composiciones de la presente invención a un nivel adecuado para producir el resultado deseado. Las concentraciones de los compuestos fenólicos en las composiciones grado médico pueden variar ampliamente, pero tan poco como 0.001% en peso, con base en el peso total de la composición, puede ser efectivo cuando los ésteres anteriormente descritos están presentes dentro de los intervalos anteriormente anotados. En una modalidad preferida, éstos están presentes en una cantidad total de al menos 0.01% en peso, más preferentemente al menos 0.10% en peso, y aún más preferentemente al menos 0.25% en peso, con base en la composición de concentración lista para el uso. En una modalidad preferida, éstos están presentes en una cantidad total no mayor de 8% en peso, más preferentemente no mayor de 4% en peso, y aún más preferentemente no mayor de 2% en peso, con base en la composición lista para el uso. Se prefiere que la proporción de la concentración fenólica total a la concentración total del componente lipídico antimicrobiano esté entre un intervalo de 10:1 a 1:300, y más preferentemente dentro de un intervalo de 1:1 a 1:10, en una base en peso. Las concentraciones anteriormente anotadas de los fenólicos son normalmente observadas a no ser que se pretendan formulaciones concentradas para la dilución subsecuente. Por otra parte, la concentración mínima de los componentes fenólicos y los componentes lipidíeos antimicrobianos, para proporcionar un efecto antimicrobiano, variará con la aplicación particular.
Monohidroxialcoholes : Un aumentador adicional es un monohidroxialcohol que tiene 1-10 átomos de carbono. Este incluye los monohidroxialcoholes inferiores (por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbono) (por ejemplo, metanol, etanol, isopropanol, y butanol) así como los monohidroxialcoholes de cadena más larga (por ejemplo, de 5 a 10 átomos de carbono) (por ejemplo, isobutanol, t-butanol, octanol, y decanol) . En ciertas modalidades preferidas, los alcoholes útiles en las composiciones de la presente invención son seleccionados del grupo que consiste de metanol, etanol, isopropanol, y mezclas de los mismos.
Uno o más alcoholes pueden ser utilizados en las composiciones de la presente invención a un nivel adecuado para producir los resultados deseados . En una modalidad preferida, los alcoholes de cadena corta (por ejemplo de 1 a 4 átomos de carbono) están presentes en una cantidad total de al menos 10% en peso, aún más preferentemente al menos 15% en peso, aún más preferentemente al menos 20% en peso, y aún más preferentemente al menos 25% en peso, con base en el peso total de la composición lista para el uso. En una modalidad preferida, los alcoholes de 1 a 4 átomos de carbono están presentes en una cantidad total no mayor de 90% en peso, más preferentemente no mayor de 70% en peso, aún más preferentemente no mayor de 60% en peso, y aún más preferentemente no mayor de 50% en peso, con base en el peso total de la composición lista para el uso. Para ciertas aplicaciones, los alcoholes inferiores pueden no ser preferidos debido al fuerte olor y al potencial para la picazón e irritación. Esto puede ocurrir especialmente a niveles más altos. En aplicaciones donde' la picazón de la quemadura es un problema, la concentración de los alcoholes de 1 a 4 átomos de carbono es preferentemente menor de 20% en peso, más preferentemente menor de 15% en peso. En otra modalidad preferida, los alcoholes de cadena más larga (por ejemplo de 5 a 10 átomos de carbono) están presentes en una cantidad total de al menos 0.1% en peso, más preferentemente al menos 0.25% en peso, y aún más preferentemente al menos 0.5% en peso, y lo más preferentemente al menos 1.0% en peso, con base en la composición lista para el uso. En una modalidad preferida, los alcoholes de 6 a 10 átomos de carbono están presentes en una cantidad total no mayor de 10% en peso, más preferentemente no mayor de 5% en peso, y aún más preferentemente no mayor de 2% en peso, con base en el peso total de la composición lista para el uso.
Eterglicoles: Un aumentador adicional es un eterglicol. Los eterglicoles ejemplares incluyen aquellos de la fórmula: R' -O- (C¾CHR"0) n (C¾CHR"0) H en donde R' = hidrógeno, un alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, o un aralquilo o alcarilo de 6 a 12 átomos de carbono; y cada R" es independientemente = hidrógeno, metilo o etilo; y n = 0-5, preferentemente 1-3. Los ejemplos incluyen 2-fenoxietanol , dipropilenglicol , trietilenglicol , la línea de los productos disponibles bajo la designación comercial DO A OL DB (éter butílico de di (etilenglicol) ) , DOWANOL DPM (éter monometílico de di (propilenglicol) , y DOWANOL TPnB (éter monobutílico de (tri (propilenglicol) ) , así como muchos otros disponibles de Dow Chemical, Midland MI. Uno o más eterglicoles pueden ser utilizados en las composiciones de la presente invención a un nivel adecuado para producir los resultados deseados. En una modalidad preferida, éstos están presentes en una cantidad total de al menos 0.01% en peso, con base en el peso total de la composición lista para el uso. En una modalidad preferida, éstos están presentes en una cantidad total no mayor de 20% en peso, con base en el peso total de la composición lista para el uso.
Surfactantes : Las modalidades de la presente invención pueden incluir uno o más surfactantes para emulsificar la composición y para ayudar a humectar la superficie y/o para ayudar a hacer contacto con los microorganismos . Como se utiliza en la presente, el término "surfactante" significa un anfifilo (una molécula que posee regiones polares y no polares que están covalentemente enlazadas) capaz de reducir la tensión superficial del agua y/o la tensión interfacial entre el agua y un líquido no miscible. Se entiende que el término incluye jabones, detergentes, emulsficantes, agentes activos de superficie, y similares. El surfactante puede ser catiónico, aniónico, no iónico y anfotérico. Esto incluye una amplia variedad de surfactantes convencionales; sin embargo, ciertos surfactantes etoxilados pueden reducir o eliminar la eficacia antimicrobiana del componente lipidico antimicrobiano . El mecanismo exacto de esto no es conocido y no todos los surfactantes etoxilados muestran este efecto negativo. Por ejemplo, los surfactantes de poloxámero (óxido de polietileno/óxido de polipropileno) han mostrado que son compatibles con el componente lipidico antimicrobiano, pero los esteres de ácido graso de sorbitán etoxilados, tales como aquellos vendidos bajo el nombre comercial TWEEN por ICI, no han sido compatibles. Se debe notar que éstas son generalizaciones amplias y la actividad podría ser dependiente de la formulación. Una persona experta en la técnica puede determinar fácilmente la compatibilidad de un surfactante al elaborar la formulación y probar la actividad antimicrobiana como se describe en la Sección de Ejemplos. Pueden ser utilizadas, si se desea, combinaciones de diversos surfactantes . Se debe notar que ciertos lípidos antimicrobianos son anfifílicos y pueden ser activos de superficie. Por ejemplo, ciertos monoglicéridos de alquilo antimicrobiano descritos en la presente son activos de superficie. Para ciertas modalidades de la invención, el componente lipidico antimicrobiano es considerado distinto de un componente "surfactante" .
Los surfactantes preferidos son aquellos que tienen un HLB (por ejemplo, balance hidrofílico-lipofílico) de al menos 4, y más preferentemente al menos 8. Los surfactantes aún más preferidos tienen un HLB de al menos 12. Los surfactantes más preferidos tienen un HLB de al menos 15. Los ejemplos de las diversas clases de surfactantes son descritos más adelante. En ciertas modalidades preferidas, los surfactantes útiles en las composiciones de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de sulfonatos, sulfatos, fosfonatos, fosfatos, poloxámero (copolímeros en bloque de óxido de polietileno/óxido de polipropileno) , surfactantes catiónicos, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades más preferidas, los surfactantes útiles en las composiciones de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de sulfonatos, sulfatos, fosfonatos, fosfatos, y mezclas de los mismos . Uno o más surfactantes pueden ser utilizados en las composiciones de la presente invención a un nivel adecuado para producir el resultado deseado. En una modalidad preferida, éstos están presentes en una cantidad total de al menos 0.1% en peso, más preferentemente al menos 0.5% en peso, y aún más preferentemente al menos 1.0% en peso, con base en el peso total de la composición lista para el uso. Muchas de las composiciones de la presente invención están destinadas a ser dejadas sobre el tejido para la indicación deseada, por ejemplo la descolonización del tejido nasal o el tratamiento del impétigo. Por lo tanto, con el fin de evitar la irritación en una modalidad preferida, éstos están presentes en una cantidad total no mayor de 10% en peso, más preferentemente no mayor de 5% en peso, aún más preferentemente no mayor de 3% en peso, y aún más preferentemente no mayor de 2% en peso, con base en el peso total de la composición lista para el uso. La proporción de la concentración total del surfactante a la concentración total del componente lipídico antimicrobiano está preferentemente dentro del intervalo de 5:1 a 1:100, más preferentemente de 3:1 a 1:10, y lo más preferentemente de 2:1 a 1:3, en una base en peso .
Surfactantes cationicos: Los surfactantes catiónicos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, sales de aminas grasas primarias, secundarias, o terciarias, opcionalmente polioxialquilenadas ; sales de amonio cuaternarias tales como las sales de tetraalquilamonio, alquilamidoalquiltrialquilamonio, trialquilbencilamonio, trialquilhidroxialquilamonio, o haluros de alquilpiridinio (preferentemente cloruros o bromuros) asi como otros iones contrarios aniónicos tales como, pero no limitados a, sulfatos de alquilo, tales como, pero no limitados a, raetosulfato y etosulfato; derivados de imidazolina; óxidos de amina de una naturaleza catiónica (por ejemplo, a un pH ácido) . En ciertas modalidades preferidas, los surfactantes catiónicos útiles en las composiciones de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de haluros de tetraalquilamonio, . trialquilbencilamonio, y alquilpiridinio, así como otros iones contrarios aniónicos, tales como pero no limitados a, sulfatos de alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, tales como pero no limitados a, metasulfato y etosulfato, y mezclas de los mismos . También particularmente preferidos son los surfactantes de óxido de amina que incluyen óxidos de alquilo y de alquilamidoalquilamina de la siguiente fórmula: (R1 )3-N ? O en donde R14 es un grupo alquilo de 1 a 30 átomos de carbono, (preferentemente un grupo alquilo de 1 a 14 átomos de carbono) o un grupo alcarilo o aralquilo de 6 a 18 átomos de carbono, en donde cualquiera de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido en o sobre la cadena por grupos que contienen N-, O-, o S-, tales como amida, éster, hidroxilo, y similares. Cada R14 puede ser el mismo o diferente, con la condición de que al menos un grupo R14 incluya al menos 8 átomos de carbono. Opcionalmente, los grupos R pueden estar unidos para formar un anillo heterociclico con el nitrógeno para formar surfactantes tales como óxidos de amina de alquilmorfolina, alquilpiperazina, y similares. Preferentemente, dos grupos R14 son metilo y un grupo R14 es el grupo alquilo de 12 a 16 átomos de carbono o alquilamidopropilo . Los ejemplos de surfactantes de óxido de amina incluyen aquellos comercialmente disponibles bajo las designaciones comerciales ??????? LO, LIVIDO, y CO, los cuales son óxido de laurildimetilamina, óxido de laurilamidopropildimetilamina, y óxido de cetilamina, todos de Stepan Company.
Surfactantes aniónicos: Los surfactantes aniónicos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, sarcosinatos , glutamatos, alquilsulfatos, alquilet-sulfatos de sodio o potasio, alquilet-sulfatos de amonio, lauret-n-sulfatos de amonio, lauret-n-sulfatos, isetionatos, gliceriletersulfonatos , sulfosuccinatos , alquilgliceriletersulfonatos, fosfatos de alquilo, fosfatos de aralquilo, fosfonatos de alquilo y fosfonatos de aralquilo. Estos surfactantes aniónicos pueden tener un ion contrario de amonio metálico u · orgánico. En ciertas modalidades preferidas, las surfactantes aniónicos útiles en las composiciones de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de : 1. Sulfonatos y sulfatos. Los surfactantes aniónicos adecuados incluyen sulfonatos y sulfatos tales como alquilsulfatos, alquiletersulfatos, alquilsulfonatos, alquiletersulfonatos , alquilbencensulfonatos, alquilbencenetersulfatos, alquilsulfoacetatos, alcansulfonatos secundarios, alquilsulfatos secundarios, y similares . Muchos de éstos pueden ser representados por la fórmula: R4- (OCH2CH2)n(OCH(CH3)CH2)p- (Ph)a- (OCH2CH2)m- (0)b-S03"M+ y R14-CH[S03-M+] -R15 en donde: a y b = 0 ó l; n, p y m = 0-100 (preferentemente 0-20, y más preferentemente 0-10); R14 es como se define anteriormente, con la condición de que al menos uno de R14 o R15 sea al menos 8 átomos de carbono; R15 es un grupo alquilo de 1 a 12 átomos de carbono (grupo lineal, ramificado o cíclico, saturado) que puede estar opcionalmente sustituido con átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre o grupos hidroxilo, carboxilo, amida o amina; Ph = fenilo; y M es un ion contrario aniónico tal como hidrógeno, sodio, potasio, litio, amonio, o una amina terciaria protonada tal como trietanolamina o un grupo amonio cuaternario . En la fórmula anterior, los grupos óxido de etileno (por ejemplo, los grupos "n" y wm") y los grupos óxido de propileno (por ejemplo, los grupos "p" ) pueden aparecer en orden inverso así como en un acomodo aleatorio, secuencial o en bloque. Pre erentemente para esta clase, R14 incluye un grupo alguilamida tal como R16-C (O) N (CH3) CH2CH2- , así como los grupos éster tales como -0C(0)-CH2- en donde R16 es un grupo alquilo de 8 a 22 átomos de carbono (grupo ramificado, lineal o cíclico) Los ejemplos incluyen, pero no están limitados a, alquiletersulfonatos tales como lauriletersulfatos tales como POLYSTEP B12 (n = 3-4, M = sodio) y B22 (n = 12, M = amonio) disponible de Stepan Company, Northfield, IL y metiltaurato de sodio (disponible bajo la designación comercial NIKKOL C T30 de Nikko Chemicals Co., Tokio, Japón); alcansulfonatos secundarios tales como Hostapur SAS el cual es un alcansulfonato secundario de 14 a 17 átomos de carbono de sodio (sulfonatos de alfa-olefina) disponible de Clariant Corp., Charlotte, NC; los ésteres de metil-2-sulfoalquilo tales como el metil-2-sulfo (éster de 12 a 16 átomos de carbono) de sodio y el 2 -sulfo (ácido graso de 12 a 16 átomos de carbono) disódico, disponible de Stepan Company bajo la designación comercial ALPHASTEP PC-48; alquilsulfoacetatos y alquilsulfosuccinatos disponibles como laurilsulfoacetato de sodio (bajo la designación comercial LANTHANOL LAL) y lauretsulfosuccinato disódico (STEPANMILD SL3) , ambos de Stepan Company; alquilsulfatos tales como laurilsulfato de amonio comercialmente disponible bajo la designación comercial STEPANOL AM de Stepan Company, dialquilsulfosuccinatos tal como sulfosuccinato de dioctilsodio disponible como Aerosol OT de Cytec Industries. 2. Fosfatos y fosfonatos. Los surfactantes aniónicos adecuados también incluyen fosfatos tales como fosfatos de alquilo, fosfatos de alquiléter, fosfatos de aralquilo, y fosfatos de aralquiléter. Muchos pueden ser representados por la fórmula: [R14- (Ph) a-0 (CH2C¾0) n (CH2CH (C¾) 0) plq-P (O) [0~?+] r en donde: Ph, R14, a, n, p y M son como se definen anteriormente; r es 0-2; y q = 1-3; con la condición de que cuando q = 1, r = 2, y cuando q = 2, r =1, y cuando q = 3, r = 0. Como se describió anteriormente, los grupos óxido de etileno (por ejemplo, los grupos wn") y los grupos óxido de propileno (por ejemplo, los grupos "p") pueden aparecer en orden inverso así como en un arreglo aleatorio, secuencial o en bloque. Los ejemplos incluyen una mezcla de los esteres de ácido mono-, di- y tri- (alquiltetraglicoléter) -o-fosfórico en general denominados como trilauret-4-fosfato comercialmente disponible bajo- la designación comercial HOSTAPHAT 340KL de Clariant Corp., así como el fosfato de cetet 10 PPG-5 disponible bajo la designación comercial CRODAPHOS SG de Croda Inc., Parsipanny, NJ, y mezclas de los mismos.
Surfactantes anfotéricos: Los surfactantes del tipo anfotérico incluyen surfactantes que tienen grupos amino terciarios, los cuales pueden estar protonados, asi como amina cuaternaria que contiene surfactantes zuiteriónicos . Aquellos que han sido particularmente útiles incluyen: 1. Anfoteros de carboxilato de amonio. Esta clase de surfactantes puede ser representada por la fórmula siguiente: R17- (C (0) -NH) a-R18-N+ (R19) 2-R20COCf en donde: a = 0 ó 1; R17 es un grupo alquilo de 7 a 21 átomos de carbono (grupo saturado, lineal, ramificado, o cíclico) , un grupo arilo de 6 a 22 átomos de carbono, o un grupo alcarilo o alquilo de 6 a 22 átomos de carbono (grupo alquilo, saturado, lineal, ramificado o cíclico) , en donde R17 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, o uno o más grupos hidroxilo, carboxilo, amida o amina; R es hidrógeno o un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono (grupo saturado, lineal, ramificado o cíclico) , en donde R19 puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de nitrógeno, oxígeno o azufre, o uno o más grupos hidroxilo, carboxilo, amino, un grupo arilo de 6 a 9 átomos de carbono, o un grupo alcarilo o aralquilo de 6 a 9 átomos de carbono; y R18 y R20 son cada uno independientemente un grupo alquileno de 1 a 10 átomos de carbono que puede ser el mismo o diferente, y puede estar opcionalmente sustituido con uno o más átomos de N, O, o S, y uno o más grupos hidroxilo o amino. Más preferentemente, en la fórmula anterior, R17 es un grupo alquilo de 1 a 8 átomos de carbono, R19 es un grupo alquilo de 1 a 2 átomos de carbono, preferentemente sustituido con un grupo metilo o bencilo y lo más preferentemente con un grupo metilo. Cuando R19 es hidrógeno, se entiende que el . surfactante a más altos valores de pH podría existir como una amina terciaria con un ion contrario catiónico tal como sodio, potasio, litio o un grupo amino cuaternario. Los ejemplos de tales surfactantes anfotéricos incluyen, pero no están limitados a: ciertas betaínas tales como cocobetaína y cocamidopropilbetaína (comercialmente disponible bajo las designaciones comerciales MACKAM CB-35 y MACKAM L de Mclntyre Group Ltd., University Park, IL) ; los monoacetatos tales como lauroanfoacetato de sodio; diacetatos tales como lauroanfoacetato disódico; amino- y di lguilamino-propionatos tales como ácido lauraminopropiónico (comercialmente disponible bajo las designaciones comerciales MACKAM 1L, MACKAM 2L y MACKAM 151L, respectivamente, de Mclntyre' Group Ltd. ) . 2. Anfoteros de sulfonato de amonio. Esta clase de surfactantes anfotéricos son frecuentemente denominados como "sultainas" o "sulfobetaínas" y pueden ser representados por la siguiente fórmula: R17- (C (O) -NH) a-R18~N+ (R19) 2-R20-SO3_ en donde R17-R20 y wa" son como se definen anteriormente. Los ejemplos incluyen cocamidopropilhidroxisultaína (comercialmente disponible como MACKAM 50-SB de Mclntyre Group Ltd) . Los sulfoanfóteros pueden ser preferidos sobre los anfoteros de carboxilato, ya que el grupo sulfonato permanecerá ionizado a valores de pH mucho más bajos.
Surfactantes no iónicos: Los surfactantes no iónico ejemplares incluyen, pero no están limitados a, glucósidos de alquilo, poliglucósidos de alquilo, amidas de ácido polihidroxi-graso, esteres de sucrosa, ésteres de ácidos grasos y alcoholes polihídricos, alcanol midas de ácido graso, ácidos grasos etoxilados, ácidos alif ticos etoxilados, alcoholes grasos etoxilados (por ejemplo, octilfenoxi-polietoxietanol disponible bajo el nombre comercial TRITON X-100 y nonilfenoxipoli (etilenoxi) etanol disponible bajo el nombre comercial NONIDET P-40, ambos de Sigma, St . Louis, MO) , alcoholes alifáticos etoxilados y/o propoxilados (por ejemplo, aquel disponible bajo el nombre comercial BRIJ de ICI, Wilmington, DE), glicéridos etoxilados, copolímeros en bloque etoxilados/propoxilados tales como los surfactantes PLURONIC y TETROMIC disponibles de BASF, aductos de éter cíclico etoxilado, aductos de amida etoxilada y de imidazolina, aductos de amina etoxilada, aductos de mercaptano etoxilado, condensados etoxilados con alquilfenoles, hidrófobos etoxilados basados en nitrógeno, polioxipropilenos etoxilados, siliconas poliméricas, surfactantes fluorados (por ejemplo, aquellos disponibles bajo los nombres comerciales FLUORAD-FS 300 de Minnesota Mining and Manufacturing Co . , St . Paul , MN y ZONYL de Dupont de Nemours Co., Wilmington, DE), y surfactantes polimerizables (reactivos) (por ejemplo, el surfactante SAM 211 (polialcoxisulfato de alquileno) disponible bajo el nombre comercial MAZON de PPG Industries, Inc. Pittsburgh, PA) . En ciertas modalidades preferidas, los surfactantes no iónicos útiles en la composición de la presente invención se seleccionan del grupo que consiste de poloxameros tales como PLURONIC de BASF, esteres de ácido graso de sorbitán, y mezclas de los mismos .
Componente hidrofílico Las composiciones de la presente invención pueden incluir un componente hidrofílico o soluble en agua para ayudar a solubilizar y/o estabilizar físicamente el componente aumentador en la composición y/o para aumentar la eficacia antimicrobiana y/o la velocidad y eficacia an imicrobiana. La incorporación de una cantidad suficiente de componente hidrofílico en ungüentos hidrofóbicos puede incrementar la actividad antimicrobiana en términos de la velocidad de muerte y grado de muerte. Mientras que no se pretenda estar comprometido por alguna teoría, la incorporación del componente hidrofílico puede permitir que más del componente lipídico antimicrobiano está disponible en la superficie o se difunda más rápidamente a la superficie del ungüento durante el uso. En general, la proporción del componente hidrofílico total al componente hidrofóbico total (ingredientes insolubles en agua) es al menos una proporción en peso de 5:95 (p/p) , preferentemente al menos 10:90 p/p, más preferentemente al menos 15:85 p/p, y aún más preferentemente al menos 20:80 p/p. Niveles tan altos como de 30:70, 40:60 y 50:50 p/p del componente hidrofílico total al componente hidrofóbico total (ingredientes insolubles en agua) o más alto, pueden ser apropiados para ciertas composiciones . Ciertas composiciones pueden ser soluciones, emulsiones (un líquido/gel/pasta disperso en otro lípido/gel/pasta) , dispersiones (sólido en líquido/pasta/gel) , o combinaciones de los mismos. Un material hidrofílico es típicamente un compuesto que tiene una solubilidad en agua de al menos 7% en peso, preferentemente al menos 10% en peso, más preferentemente al menos 20% en peso, aún más preferentemente al menos 25% en peso, y aún más preferentemente al menos 40% en peso, a 23 °C. Lo más preferentemente, el componente hidrofílico es infinitamente miscible con agua a 23 °C. Los componentes hidrofílicos ejemplares incluyen, pero no están limitados a, agua, alcoholes polihídricos, éteres de alquilo inferior (por ejemplo, que tienen un número suficientemente pequeño de átomos de carbono para cumplir el límite de solubilidad anteriormente mencionado) , N-metilpirrolidona, ésteres de alquilo (por ejemplo, que tienen un número suficientemente pequeño de átomos de carbono para cumplir el límite de solubilidad anteriormente mencionado) , y los alcoholes monohidroxílicos inferiores discutidos anteriormente como aumentadores, así como combinaciones de los mismos. De este modo, un monohidroxialcohol inferior puede funcionar como un compuesto hidrof lico y un aumentador. Preferentemente, los componentes hidrofílieos incluyen alcoholes polihidricos, éteres de alquilo inferior, y esteres de cadena corta. Más preferentemente, los componentes hidrofílicos incluyen alcoholes polihidricos. Los alcoholes polihidricos adecuados (por ejemplo, los compuestos orgánicos que tienen más de un grupo hidroxilo) tienen un peso molecular menor de 500, preferentemente menor de 400, y más preferentemente menor de 200. Los ejemplos de alcoholes polihidricos incluyen, pero no están limitados a glicerol, propilenglicol , dipropilenglicol, tripropilenglicol , polipropilenglicol, polietilenglicol, dietilenglicol, pentaeritritol, trimetilpropano, trimetiloletano, trime ilolbutano, sorbitol, manitol, xilitol, pantotenol, aductos de etilenglicol de alcohol polihidrico, aductos de óxido de propileno de alcohol polihidrico, 1, 3-butanodiol, dipropilenglicol, diglicerina, poliglicerina, eritritol, sorbitán, azúcares (por ejemplo, sucrosa, glucosa, fructosa, mañosa, xilosa, sacarosa, trehalosa) , alcoholes de azúcar, y similares. Ciertos alcoholes polihidricos preferidos incluyen glicoles (por ejemplo, aquellos que contienen dos grupos hidroxilo) incluyendo glicerina y propilenglicol. Otros ciertos alcoholes polihidricos preferidos incluyen sucrosa, xilitol, manitol, y sorbitol . Los éteres incluyen materiales tales como dimetilisosorbide, polietilenglicol y metoxipolietilenglicoles, copolímeros en bloque y aleatorios de óxido de etileno y óxido de propileno, y lauret-4. Los ésteres de alquilo incluyen triacetina, acetato de metilo, lactato de metilo, ésteres de lactato de etilo, ésteres de glicoles polietoxilados, y combinaciones de los mismos. En ciertas modalidades preferidas, los componentes hidrofílicos útiles en las composiciones de la presente invención, incluyen aquellos seleccionados del grupo que consiste de glicoles, y en particular glicerina, propilenglicol, y mezclas de los mismos. Lo más preferentemente, el componente hidrofílico se selecciona para acoplarse a la porción del alcohol polihídrico de cualquier monoéster de ácido graso de un antimicrobiano de alcohol polihídrico presente. Por ejemplo, si el agente antimicrobiano era glicerolmonolaurato (monolaurina) el componente hidrofílico más preferido es la glicerina. De esta manera, cualquier reacción de transesterificación que pueda ocurrir con el solvente portador no produce un subproducto indeseable. Si existen otros componentes en la composición que pueden esterificarse con componentes hidrofílicos hidroxifuncionales, las condiciones son seleccionadas para reducir al mínimo esta aparición. Por ejemplo, los componentes no son calentados conjuntamenté por periodos prolongados de tiempo, y/o el pH es cercano al neutro, si es posible, etc. Uno o más materiales hidrofilicos pueden ser utilizados en las composiciones de la presente invención a un nivel adecuado para producir el resultado deseado. En ciertas modalidades preferidas, que también incluyen el componente hidrofóbico como el componente primario (por ejemplo, el componente utilizado en la mayor cantidad y denominado como un "vehículo"), el componente hidrofílico está presente en una cantidad total de al menos 0.1%, preferentemente al menos 1% en peso, más preferentemente al menos 4% en peso, y aún preferentemente al menos 8% en peso, con base en la composición lista para el uso. En ciertas modalidades, por ejemplo, cuando se desea velocidad de muerte más rápida, pueden ser empleados más altos niveles del componente hidrofílico. En estos casos, el componente hidrofílico está presente en una cantidad total de al menos 10% en peso, más preferentemente al menos 20% en peso, y aún más preferentemente al menos 25% en peso. En una modalidad preferida, el componente hidrofílico está presente en una cantidad total no mayor de 70% en peso, más preferentemente no mayor de 60% en peso, más preferentemente no mayor de 40% en peso, aún más preferentemente no mayor de 30% en peso, con base en la composición lista para el uso. Cuando el componente hidrofílico está presente en la mayor cantidad, ésta es denominada como "vehículo" . Para ciertas aplicaciones, puede ser deseable formular el lípido antimicrobiano en composiciones que incluyen un componente hidrofílico vehículo que es espesado con espesantes orgánicos o espesantes poliméricos orgánicos, solubles, hinchables, o insolubles (por ejemplo insolubles) , tales como sílice, sílice ahumada, sílice precipitada, aerogel de sílice y negro de carbono, y similares; otros rellenadores de partículas tales como carbonato de calcio, carbonato de magnesio, caolín, talco, dióxido de titanio, silicato de aluminio, tierra de diatomeas, óxido férrico y óxido de zinc, arcillas y similares; microesferas de cerámica o microburbu as de vidrio; microesferas de cerámica tales como aquellas disponibles bajo los nombres comerciales "ZEOSPHERES" o "Z-LIGHT" de 3M Company, St . Paul, MN. Los rellenadores anteriores pueden ser utilizados solos o en combinación. Si se utiliza agua en ciertas modalidades, ésta está presente preferentemente en una cantidad menor de 20% en peso, preferentemente menor de 10% en peso, más preferentemente menor de 5% en peso, y aún más preferentemente menor de 2% en peso, con base en la composición lista para el uso. Esto ayuda a la estabilidad química de las composiciones y puede reducir la irritación. Para otras ciertas modalidades, el agua puede ser utilizada en una cantidad mucho mayor, y puede incluso ser el componente primario, siempre y cuando la composición sea altamente viscosa. Preferentemente, tales composiciones altamente viscosas tienen una viscosidad de al menos 500 centipoises (cps), más preferentemente al menos 1,000 cps, aún más preferentemente al menos 10,000 cps, aún más preferentemente al menos 20,000 cps, aún más preferentemente al menos 50,000 cps, aún más preferentemente al menos 75,000 cps, aún más preferentemente al menos 100,000 cps, y aún más preferentemente al menos 250,000 cps (e incluso tan alta como de 500,00 cps, 1,000,000 cps, o más). La viscosidad puede ser medida como se describe más adelante en la Prueba de Viscosidad. Las composiciones más preferidas cumplen estos valores de viscosidad incluso después de calentarse a 32 °C o incluso 35°C o tan alto como 37°C para asegurar que cuando estén en contacto con el tejido de mamífero, la composición permanezca sustantiva. En algunas modalidades de la presente invención, las composiciones tienen una viscosidad de al menos 20 cps, preferentemente al menos 100 cps, cuando se miden por la Prueba de Viscosidad descrita en la presente. Viscosidades más altas son preferidas para reducir la migración, así como para proporcionar sustantividad (resistencia a la eliminación por fluidos) para asegurar la actividad antiraicrobiana a largo plazo.
Componente hidrofobico Ciertas composiciones preferidas de la presente invención también incluyen uno o más materiales hidrofóbicos. En ciertas modalidades, el componente hidrofobico puede ser el mismo que el componente lipídico antimicrobiano. Un material hidrofobico es típicamente un compuesto orgánico, el cual a 23 °C es un líquido, gelatinoso, semisólido o sólido y tiene una solubilidad en agua menor de 5% en peso, preferentemente menor de 1% en peso, más preferentemente menor de 0.5% en peso, y aún. más preferentemente menor de 0.1% en peso. Estos materiales incluyen compuestos típicamente considerados emolientes en la técnica de los cosméticos . Los ejemplos de emolientes generales incluyen, pero no están limitados a, ésteres de alquilo de cadena corta (por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono) o ésteres de arilo de 6 a 12 átomos de carbonos de alquil o alquenil-alcoholes de cadena lineal o ramificada por ejemplo de 8 a 36 átomos de carbono) o ácidos y derivados polietoxilados de alcoholes; ésteres de alquilo de cadena corta (por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono) o de arilo de 6 a 12 átomos de carbono de diácidos de 4 a 12 átomos de carbono o dioles de 4 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos en posiciones disponibles por -OH; esteres de alquilo de 2 a 18 átomos de carbono o de arilo de 6 a 12 átomos de carbono de glicerol, pentaeritritol, etilenglicol , propilenglicol, así como derivados polietoxilados de éstos; esteres de alquilo de 12 a 22 átomos de carbono o éteres de 12 a 22 átomos de carbono de polipropilenglicol ; ásteres de alquilo de 12 a 22 átomos de carbono o éteres de 12 a 22 átomos de carbono de copolímero de polipropilenglicol/polietilenglicol; y copolímeros de poliéter-polisiloxano. Los ejemplos adicionales de componentes hidrofobicos son dimeticonas cíclicas, incluyendo siliconas cíclicas volátiles tales como D3 y D4, polidialquilsiloxanos, poliaril/alquilsiloxanos , copolioles de silicona, ésteres de alquilo de cadena larga (por ejemplo, de 8 a 36 átomos de carbono) y de alquenilo de alquil- o alquenil-alcoholes de cadena lineal o ramificada (por ejemplo, de 8 a 18 átomos de carbono) , o ácidos, amidas de alquilo de cadena larga (por ejemplo de 8 a 36 átomos de carbono) y alquenilo de alquilo de cadena larga lineal o ramificada (por ejemplo, de 8 a 36 átomos de carbono) o de alquenilo, o ácidos; hidrocarburos que incluyen alcanos de cadena lineal y ramificada y alquenos tales como isoparafinas (por ejemplo, isooctano, isododecano, isooctadecano, etc.), escualeno, y aceite mineral, copolímeros de polisiloxano-polialquileno, dialcoxi-dimetilpolisiloxanos ; alcoholes de alquilo de 12 a 22 átomos de carbono y de alquenilo de 12 a 22 átomos de carbono, y alcanos derivados de petróleo tales como isoparafinas, petrolato, petrolato USP, así como aceites naturales refinados (especialmente grados NF o USP) tales como aceite de oliva NF, aceite de semilla de algodón, aceite de cacahuate, aceite de maíz, aceite de ajonjolí, aceite de cártamo, aceite de soya, y similares, y mezclas de los mismos. En ciertas modalidades preferidas, los componentes hidrofóbicos útiles en las composiciones de la presente invención incluyen aquellos seleccionados del grupo que consiste de petrolato USP y esteres de alquilo de cadena corta (por ejemplo, de 1 a 6 átomos de carbono) o arilo de 6 a 12 átomos de carbono de los alquil- o alquenil-alcoholes de cadena lineal o ramificada largos (por ejemplo, de 8 a 36 átomos de carbono) o ácidos y derivados polietoxilados de los alcoholes; esteres de alquilo de cadena- corta (por ejemplo de 1 a 6 átomos de carbono) o de arilo de 6 a 12 átomos de carbono de los diácidos de 4 a 12 átomos de carbono o dioles de 4 a 12 átomos de carbono, opcionalmente sustituidos en las posiciones disponibles por -OH (tales como diisopropiladipato, diisopropilsebacato) ; esteres de alquilo de 1 a 9 átomos de carbono o de arilo de 6 a 12 átomos de carbono de glicerol, pentaeritritol , etilenglicol , propilenglicol (tales como tricaprilato/caprato de glicerilo) ; y mezclas de los mismos. Para ciertas modalidades particularmente preferidas, el componente hidrofóbico es petrolato. Uno o más materiales hidrofóbicos pueden ser utilizados en las composiciones de la presente invención a un nivel adecuado para producir el resultado deseado. En una modalidad preferida (en la cual las composiciones incluyen muy poca o nada de agua) , el componente hidrofóbico está presente en una cantidad total de al menos 50% en peso, más preferentemente al menos 70% en peso, y aún más preferentemente al menos 80% en peso, con base en la composición lista para el uso. En una modalidad preferida, el componente hidrofóbico está presente en una cantidad total no mayor de 99% en peso, más preferentemente no mayor de 95% en peso, y aún más preferentemente no mayor de 92% en peso, con base en la composición lista para el uso. Cuando el componente hidrofóbico está presente en la mayor cantidad, éste es denominado como un "vehículo". En aquellas formulaciones donde el o los componentes hidrofóbicos y el o los componentes hidrofílicos están presentes a las mismas concentraciones, la fase continua es considerada el "vehículo" .
Aditivos Opcionales Las composiciones de la presente invención pueden emplear adxcionalmente componentes adjuntos convencionalmente encontrados en las composiciones farmacéuticas en su forma establecida y a niveles establecidos en la técnica. De este modo, por ejemplo, las composiciones pueden contener materiales farmacéuticamente activos, compatibles, adicionales para la terapia en combinación (tales como los antimicrobianos suplementarios, agentes antiparasitarios, antipruríticos, astringentes, anestésicos locales, esteroides, agentes anti-inflamatorios no esteroides, u otros agentes anti-inflamatorios) , o pueden contener materiales útiles en la formulación física de diversas formas de dosis de la presente invención, tales como excipientes, colorantes, perfumes., lubricantes, agentes espesantes, estabilizadores, aumentadores de la penetración de la piel, conservadores, o añtioxidantes . Podrá ser apreciado por aquellos expertos en la técnica que los niveles o intervalos seleccionados para los componentes requeridos u opcionales descritos en la presente, dependerán de si alguien está formulando una composición para el uso directo, o un concentrado para la dilución antes del uso, así como el componente específico seleccionado, el uso final pretendido de la composición, y otros factores bien conocidos por el experto en la materia. Se apreciará también que los antisépticos, desinfectantes o antibióticos adicionales pueden ser incluidos y son contemplados. Éstos incluyen, por ejemplo, adición de metales tales como plata, cobre, zinc; yodo y yodóforos; clorhexidina y sus diversas sales tales como digluconato de clorhexidina; polihexametilenbiguanida, paraclorometaxilenol, triclosan, aminas cuaternarias antimicrobianas que incluyen aminas cuaternarias poliméricas, agentes antifúngicos de wazol" incluyendo clotrimazol, miconazol, econazol, ketoconazol, y sales de los mismos; y similares. Los antibióticos tales como sulfato de neomicina, bacitracina, mupirocina, polimixina, rifampina, tetraciclina, y similares, pueden ser también incluidos. Las composiciones preferidas, no obstante, están libres de antibióticos debido a la oportunidad de la formación de resistencia.
Formulaciones y Métodos de Preparación Muchas de las composiciones de la presente invención tienen . actividad antimicrobiana excepcional de amplio espectro y de este modo son en general no terminalmente esterilizadas, pero si es necesario pueden ser esterilizadas, mediante una variedad de técnicas estándares industriales. Por ejemplo, se puede preferir esterilizar las composiciones en su forma envasada final utilizando haz de electrones. Puede ser también posible esterilizar la muestra mediante radiación gamma o calor. Otras formas de esterilización pueden ser aceptables. Puede ser también adecuado incluir conservadores en la formulación para prevenir el crecimiento de ciertos organismos. Los conservadores adecuados incluyen compuestos estándares en la industria tales como parabenos (metílico, etílico, propílico, isopropílico, isobutílico, etc.), 2-bromo-2-nitro-l, 3-diol; 5-bromo-5-nitro-l , 3-dioxano, clorbutanol, diazolidinil-urea; butilcarbamato de yodopropinilo, fenoxietanol, cresoles halogenados , metilcloroisotiazolinona y similares, así como combinaciones de estos compuestos . Las composiciones de la presente invención se adhieren preferentemente bien a los tejidos de mamífero (particularmente la piel, el tejido mucosal y las heridas), con el__fin de distribuir el antimicrobiano al sitio pretendido en un periodo prolongado, incluso en presencia de la transpiración, drenado (por ejemplo, secreciones mucosales) , o lavado leve. Las composiciones son típicamente no acuosas, aunque las composiciones de alta viscosidad pueden incluir una gran cantidad de agua. El componente en la mayor cantidad (por ejemplo, el vehículo) en las formulaciones de la invención puede ser cualquier vehículo convencional comúnmente utilizado para el tratamiento tópico de la piel de humanos o de animales. Las formulaciones son típicamente seleccionadas de uno de los siguientes tres tipos: (1) formulaciones anhidras o casi anhidras con un vehículo hidrofóbico (por ejemplo, el componente hidrof bico, el cual puede incluir uno o más compuestos hidrofóbicos, está presente en la mayor cantidad) ; (2) formulaciones anhidras o casi anhidras con un vehículo hidrofilico (por ejemplo, el componente hidrofilico, que puede incluir uno o más compuestos hidrofílieos, está presente en la mayor cantidad) ; y (3) las formulaciones basadas en agua altamente viscosas. Éstas son discutidas más adelante. (1) Formulaciones Anhidras o Casi Anhidras con Vehículo Hidrofóbico. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, las composiciones incluyen un componente lipídico antimicrobiano en un vehículo hidrofóbico en combinación con uno o varios surfactantes, un componente aumentador, y una pequeña cantidad de un componente hidrofilico. En la mayoría de los casos, los aumentadores no son solubles en el componente hidrofóbico a temperatura ambiente, aunque éstos pueden estar a temperaturas elevadas. El componente hidrofilico está en general presente en una cantidad suficiente para estabilizar (preferentemente para solubilizar) el o los aumentadores en la composición. Por ejemplo, cuando se formulan con aumentadores ácidos orgánicos o ciertos surfactantes sólidos en petrolato, muchos aumentadores y surfactantes se disolverán en el petrolato a temperaturas por arriba de 85°C; sin embargo, después del enfriamiento, el aumentador y/o los cristales de surfactante o los precipitados salen de la solución haciendo difícil producir una formulación uniforme. Si al menos 0.1%, y preferentemente al menos 1.0%, más preferentemente al menos 5% y lo más preferentemente al menos 10% en peso de un compuesto hidrofílico (por ejemplo, un glicol) es agregado, puede ser obtenida una formulación estable . Se cree que estas formulaciones producen una emulsión en la cual el aumentador y/o el surfactante es disuelto, emulsificado, o dispersado en el componente hidrofílico el cual es emulsificado en el o los componentes hidrofóbicos . Estas composiciones son estables después del enfriamiento y la centrifugación. El componente hidrofílico también ayuda a estabilizar muchos _ de los surfactantes utilizados en las formulaciones preferidas. Por ejemplo, la sal de dioctilsulfosuccinato de sodio (DOSS) se disuelve en glicerina a temperaturas elevadas y ayuda a mantener la DOSS físicamente estable en la composición. Además, se cree que la incorporación del componente hidrofílico en la formulación, mejora la actividad antimicrobiana. El mecanismo para esto es desconocido; sin embargo, éste puede acelerar la liberación del componente aumentador y/o el componente lipídico antimicrobiano. El contenido de agua de estas formulaciones es preferentemente menor de 20%, preferentemente menor de 10% en peso, más preferentemente menor de 5% en peso, y aún más preferentemente menor de 2% en peso, con el fin de reducir al mínimo la hidrólisis de cualquier lípido antimicrobiano basado en éster presente. Además, se ha encontrado que es particularmente deseable donde el componente lipídico antimicrobiano incluya un éster para utilizar ya sea glicerina o propilenglicol en el componente hidrofílico. Lo más preferido es utilizar un compuesto hidrofílico que sea idéntico a la porción glicol del lípido antimicrobiano, por ejemplo, propilenglicol con los ésteres de propilenglicol y glicerina con los ésteres de glicerina. De esta manera, la transesterificación del éster del lípido antimicrobiano con el compuesto hidrofílico, no dará como resultado._especies. químicas adicionales presentes. De hecho, existe alguna evidencia que muestra que el uso del glicerolmonolaurato, el cual es 95% puro, cuando es formulado con glicerina como un compuesto hidrofílico, da como resultado la formación de monolaurato de glicerol adicional debido a la transesterificación del diéster con la glicerina para producir dos moles del monoéster. Por esta razón, puede ser posible formular inicialmente con el éster de glicerina de menor grado que contiene niveles considerables del diéster presente, siempre y cuando éste se transesterifique durante la fabricación y/o el almacenamiento para producir una formulación que incluya menos de 15% de diéster y preferentemente menos de 5% de diéster basado en el peso total del lípido antimicrobiano presente.
Estas formulaciones pueden ser fabricadas de manera relativamente fácil al calentar primeramente el componente hidrofóbico a 85°C, agregando en el surfactante, el componente hidrofilico, y el componente aumentador, enfriando a 65°C, y agregando el componente lipídico antimicrobiano por arriba de su punto de fusión. Alternativamente, el componente aumentador puede ser predisuelto en el componente hidrofílico (opcionalmente junto con el surfactante) y agregado al componente hidrofóbico ya sea antes o después de la adición del componente lipídico antimicrobiano. Si el componente lipídico antimicrobiano o el componente hidrofóbico _son. sólidos. a_ ^.temperatura ambiente, esto es realizado a la temperatura mínima necesaria para fundir todos los componentes. La exposición de los lípidos antimicrobianos que contienen · éster, a los aumentadores que incluyen ya sea grupos ácido o éter a temperaturas elevadas por periodos prolongados de tiempo, debe ser evitada para prevenir las reacciones de transesterificación (a no ser que esto sea deliberado en el caso de utilizar esteres de ácido graso de menor pureza en combinación con los componentes hidrofílicos de' glicol para producir los monoésteres como se discutió anteriormente) . De este modo, la presente invención proporciona métodos de fabricación. Un método preferido involucra: la disolución del componente aumentador en el componente hidrofllico; la combinación del vehículo hidrofóbico y el componente hidrofílico con el componente aumentador disuelto en éste con mezclado para formar una mezcla; opcionalmente calentando el vehículo hidrofóbico a una temperatura suficiente para formar un líquido vaciable (el cual para muchos vehículos hidrofóbicos está por arriba de su punto de fusión) antes o después de combinarlo con el componente hidrofílico y el componente aumentador; agregando el componente lipídico antimicrobiano a la mezcla; y enfriando la mezcla antes o después de agregar el componente lipídico antimicrobiano. El componente hidrofílico puede o no estar presente en las formulaciones que incluyen un vehículo hidrofóbico. De este modo, otro método preferido de fabricación involucra: la combinación del componente aumentador y del vehículo hidrofóbico con mezclado para formar una mezcla; calentando opcionalmente el vehículo hidrofóbico a una temperatura suficiente para formar un líquido vaciable (el cual para muchos vehículos hidrofóbicos está por arriba de su punto de fusión) antes o después de combinarlo con el componente aumentador; la adición del componente lipídico antimicrobiano a la mezcla con mezclado; y el enfriamiento de la mezcla antes o después de agregar el componente lipídico antimicrobiano.
De manera sorprendente, se ha encontrado que estas composiciones son significativamente menos irritantes que las formulaciones que utilizan componentes completamente hidrofílicos . En pruebas humanas en ciego se les pidió a los participantes que instilaran 0.5 gramos (g) de los ungüentos basados en los componentes hidrofóbicos (por ejemplo, petrolato) que incluyen un aumentador AHA, surfactante, y 10% de componente hidrofílico (por ejemplo, glicerina) así como ungüentos basados en componentes hidrofxlicos (por ejemplo, PEG 400) utilizando el mismo aumentador y surfactante. Sorprendentemente, los ungüentos basados en el componente hidrofóbico fuero -.preferidos por 100% de los participantes. La viscosidad de estas formulaciones destinadas para el uso sobre la piel o en las narinas anteriores es preferentemente relativamente alta para prevenir el drenado excesivo del sitio de tratamiento. A este respecto, la viscosidad es preferentemente de al menos 500 Centipoises (cps) , más preferentemente al menos 1,000 cps, aún más preferentemente al menos 10,000 cps, aún más preferentemente al menos 20,000 cps, aún más preferentemente al menos 50,000 cps, aún más preferentemente al menos 75,000 cps, aún más preferentemente al menos 100,000 cps, y aún más preferentemente al menos 250,000 cps (e incluso tan altos como de 500,000 cps, 1,000,000 cps, o más). La viscosidad puede ser medida como se describe más adelante en la Prueba de Viscosidad. Más preferentemente, las formulaciones destinadas para el uso sobre la piel, las narinas anteriores, o donde el drenado seria un problema, son esencialmente gelatinosas a temperatura ambiente, teniendo un límite elástico significativo, tal que éstos no fluyan fácilmente a temperaturas por debajo de 35°C. La viscosidad es medida utilizando la prueba de viscosidad descrita en la presente. Ciertos vehículos gelatinosos pueden también tener una temperatura característica a la cual éstos "se funden" o comienzan a perder dramáticamente su viscosidad. Preferentemente, ésta es más alta que la temperatura corporal también para asegurar que no ocurra el drenado en exceso de la composición del sitio de tratamiento. Por lo tanto, el punto de fusión de la composición es preferentemente mayor de 32°C, más preferentemente mayor de 35°C, y aún más preferentemente mayor de 37°C. El punto de fusión es tomado como la temperatura más baja a la cual la viscosidad se vuelve dramáticamente menor o es igual o menor de 100,000 cps . Similármente, la viscosidad y/o la temperatura de fusión pueden ser aumentadas ya sea al incorporar un portador hidrofóbico cristalino o semicristalino tal como un petrolato de más alto punto de fusión, la adición de un rellenador insoluble/tixótropo, o por la adición de un espesante polimérico (por ejemplo, una cera de polietileno en un vehículo de petrolato) . Los espesantes poliméricos pueden ser lineales, ramificados, o ligeramente reticulados. Es importante para comodidad que las formulaciones sean relativamente suaves y que éstas se dispersen fácilmente para permitir la fácil aplicación, especialmente sobre una herida, área irritada o infectada o en las narinas anteriores. Un vehículo particularmente preferido para el uso sobre la piel, en las narinas anteriores, o en otras áreas donde la alta viscosidad es deseable, es el petrolato blanco USP que tiene un punto de fusión mayor de 40°C. (2) Emulsiones Agua en Aceite. Los componentes lipidíeos antimicrobianos de esta invención pueden ser formulados dentro de emulsiones agua en aceite en combinación con uno o varios aumentadores y uno o varios surfactantes . Las composiciones particularmente preferidas comprenden al menos 35%, preferentemente al menos 40%, más preferentemente al menos 45%, y lo más preferentemente al menos 50% en peso de la fase aceitosa. Como se utiliza en la presente, la fase aceitosa incluye todos los componentes que son ya sea no solubles en agua o preferentemente solubles en el o los aceites presentes a 23 °C. Un método de preparación de estas emulsiones es descrito en la solicitud de Patente de los Estados Unidos copendiente de la Cesionaria del Solicitante No. de Serie 09/966,511, presentada el 28 de septiembre del 2001. Hablando en general, el componente hidrofóbico (aceite) es mezclado en el Recipiente A junto con cualquier emulsificante que incluye opcionalmente emulsificantes poliméricos y calentados a temperatura suficiente para asegurar una composición homogénea y la emulsión estable subsecuente. La temperatura es típicamente elevada al menos a 60°C, preferentemente al menos a 80°C, y más preferentemente a 100°C o más. En un Recipiente separado B, los ingredientes hidrofílieos son mezclados, incluyendo uno o más de los siguientes: agua, componente hidrofílico, uno o varios aumentadores, uno o varios surfactantes, y ácidos/bases para ajustar el pH de la composición final. Los contenidos del recipiente B son calentados a una temperatura suficiente para asegurar una composición en emulsión final estable sin degradar significativamente cualquiera de los componentes, típicamente a una temperatura mayor de 40°C, preferentemente mayor de 50°C, y más preferentemente mayor de 60°C. Mientras está caliente, el recipiente B es agregado al recipiente A utilizando un mezclador de alto corte. La composición puede ser continuamente mezclada hasta que se enfría (por ejemplo, a una temperatura menor de 40°C) o ésta se puede dejar asentar siempre y cuando los contenidos permanezcan uniformemente mezclados. Si el lípido antimicrobiano es sensible al calor, éste es agregado con mezclado durante el periodo de enfriamiento. Si éste no es sensible al calor, éste puede ser agregado ya sea al recipiente A o al recipiente B. La viscosidad de estas composiciones puede ser ajustada al alterar los niveles del emulsificante; cambiando la proporción del agua a la fase aceitosa; la selección de la fase aceitosa (por ejemplo, seleccionar de un aceite (componente hidrofóbico) , que es más o menos viscoso) ; la incorporación de un espesante polimerico o particulado, etc. (3) Vehículo Hidrofílico. Los componentes lipidíeos antimicrobianos de esta invención pueden ser formulados en un componente hidrofílico tal como aquel basado en los compuestos hidrofílicos (discutidos anteriormente) opcionalmente en combinación con el o los aument dores y el o los surfactantes . Particularmente preferidos son los polietilenglicoles (PEGs) , incluyendo mezclas de PEGs · de diferentes pesos moleculares, que contienen opcionalmente uno o más gliceroles. Cuando se utiliza un componente hidrofílico como el vehículo (por ejemplo, el componente utilizado en la mayor cantidad, que puede incluir uno o más compuestos hidrofílicos) , éste debe ser preferentemente seleccionado para mantener la viscosidad y las características de la temperatura de fusión similares a aquellas establecidas anteriormente para las formulaciones anhidras o casi anhidras utilizando un vehículo hidrofóbico.
Sirailármente, la viscosidad puede ser aumentada ya sea al incorporar un compuesto hidrofílico cristalino o semicristalino tal como un PEG de peso molecular suficiente, la adición de un rellenador insoluble/tixótropo, o por la adición de un espesante polimérico. Los espesantes poliméricos pueden ser lineales, ramificados o ligeramente reticulados. Es deseable para comodidad que las formulaciones sean relativamente suaves y que éstas se dispersen fácilmente para permitir la aplicación fácil, especialmente en las narinas anteriores o sobre una herida, o un área irritada o infectada. Por esta razón, un vehículo particularmente preferido está basado en una mezcla de un líquido o semisólido de PEG (PEG 400-1000) con un PEG más cristalino (PEG 1000-2000) . Particularmente preferida es una mezcla de PEG 400 con PEG 1450 en una proporción 4:1. En ciertas modalidades preferidas de la presente invención, las composiciones están en la forma de un ungüento o crema. Es decir, las composiciones están en la forma de un estado relativamente viscoso tal que éstas son adecuadas para la aplicación a las vías nasales. Preferentemente, tales composiciones tienen una viscosidad de al menos 500 Centipoises (cps) , más preferentemente al menos 1,000 cps, aún más preferentemente al menos 10,000 cps, aún más preferentemente al menos 20,000 cps, aún más preferentemente al menos 50,000 cps, aún más preferentemente al menos 75,000 cps, aún más preferentemente al menos 100,000 cps, y aún más preferentemente al menos 250,000 cps (e incluso tan altos como de 500,000 cps, 1,000,000 cps, o más). La viscosidad puede ser medida como se describe más adelante en la Prueba de Viscosidad. Las formulaciones preferidas tienen una alta viscosidad incluso después de la aplicación al tejido del mamífero a 32-37°C. (4) Formulaciones basadas en Agua. Las composiciones acuosas de la presente invención son aquellas en las cuales el agua está presente en la mayor cantidad, con lo cual se forma el "vehículo" . Para estos sistemas, es particularmente importante que sea impartida una viscosidad relativamente alta a la composición, para asegurar que la composición antimicrobiana no sea rápidamente dispersada del área afectada. Estas formulaciones también se adhieren bien al tejido y de este modo distribuyen el agente antimicrobiano al sitio pretendido en un periodo prolongado, incluso en presencia de transpiración, de drenado (por ejemplo, secreciones mucosales) , o lavado leve. Tal viscosidad alta puede ser impartida por un sistema espesante. El sistema espesante de la invención es compatible con · la composición lipídica antimicrobiana descrita anteriormente, con el fin de proporcionar eficacia antimicrobiana adecuada, estabilidad química y física, propiedades cosméticas aceptables, y viscosidad apropiada para la retención en el área afectada.
Preferentemente, las composiciones de esta invención tienen una viscosidad de al menos 500 Centipoises (cps) , más preferentemente al menos 1,000 cps, aún más preferentemente al menos 10,000 cps, aún más preferentemente al menos 20,000 cps, aún más preferentemente al menos 50,000 cps, aún más preferentemente al menos 75,000 cps, aún más preferentemente al menos 100,000 cps, y aún más preferentemente al menos 250,000 cps (e incluso tan altos como de 500,000 cps, 1,000,000 cps, o más). La viscosidad puede ser medida como se describe más adelante en la Prueba de Viscosidad. Las formulaciones preferidas tienen una alta viscosidad, incluso después de la aplicación al tejido de mamífero a 32-37°C. Debido a que ciertos ingredientes opcionales, tales como aumentadores , compuestos hidrofílieos , compuestos hidrofóbicos, y similares, pueden afectar la viscosidad (ya sea positiva o negativamente) , la viscosidad medida es aquella de la composición final . Los sistemas espesantes preferidos utilizados en las composiciones de la presente invención son capaces de producir composiciones viscoelásticas que son · muy estables. Al variar la cantidad y el tipo de espesante, el grado de elasticidad puede ser ajustado de casi una composición puramente viscosa hasta una composición altamente elástica e incluso en forma de gel . Si son agregados emolientes, el incremento de la elasticidad y/o la tensión elástica del sistema imparte estabilidad agregada para prevenir la separación de los emolientes no miscibles. La elasticidad excesiva, no obstante, no es preferida debido a que una composición excesivamente elástica usualmente no proporciona un producto . cosméticamente atractivo. Significativamente, los sistemas espesantes utilizados en la presente invención son capaces de lograr viscosidades altas a concentraciones totales relativamente bajas. La concentración total del sistema espesantes es preferentemente menor de 8% en peso, más preferentemente menor de 5% en peso, y lo más preferentemente menor de 3% en peso, con base en el peso total de la composición lista para el uso. Preferentemente, la concentración total del sistema espesante puede ser tan baja como de 0.5% en peso, con base en el peso total de la composición. Para ciertas modalidades, no obstante, la concentración total del sistema espesante es mayor de 1% en peso, con base en el peso total de la composición lista para el uso. El sistema espesante puede incluir polímeros orgánicos o tixótropos inorgánicos tales como gel de sílice, arcillas (tales como bentonita, laponita, hectorita, montmorillonita y similares) , así como materiales particulados inorgánicos modificados orgánicamente, y similares. Como se utiliza en la presente, un polímero orgánico es considerado parte del sistema espesante si su presencia en la composición da como resultado un incremento en la viscosidad de la composición. Ciertos polímeros que no tienen estas características pueden también estar presentes en la composición pero no contribuyen significativamente a la viscosidad de la composición. Para fines de esta invención, éstos no son considerados parte del sistema espesante. Por ejemplo, ciertos polímeros no iónicos tales como los polietilenglicoles de menor peso molecular (por ejemplo, aquellos que tienen un peso molecular de menos de 20,000) no incrementan la viscosidad de la composición significativamente. Éstos son considerados parte del componente hidrofílico, por ejemplo, en vez de parte del sistema espesante. El sistema espesante puede ser preparado a partir de uno o más polímeros no iónicos, catiónicos, aniónicos, zuiteriónicos, o asociativos, siempre y cuando éstos sean compatibles con el lípido antimicrobiano y los componentes aumentadores de la composición. Por ejemplo, ciertos aumentadores ácidos tales como aquellos que incluyen grupos ácido carboxílico son más efectivos en su forma protonada. Esto requiere que la composición tenga un pH ácido. Por esta razón, muchos espesantes aniónicos basados en grupos ácido carboxílico neutralizados podrían no ser adecuados. Por ejemplo, los espesantes tipo Carbopol basados en sales de ácido poliacrílico típicamente no se espesan bien a valores de pH menores de 5 y ciertamente menores de un pH de 4.5. Por lo tanto, a valores menores de pH (por ejemplo, cuando los aumentadores ácidos están presentes) si las composiciones acuosas son espesadas con polímeros aniónicos, los polímeros están preferentemente basados en ácido sulfónico, sulfato, ácido fosfónico o grupos fosfato. Estos polímeros son capaces de espesar a valores de pH mucho menores debido al menor pKa de estos grupos ácido. Los polímeros preferidos de esta clase incluyen ARITOFLEX HMB (polímero reticulado de acriloildimetiltaurato de amonio/metacrilato de beheneth-25) y ARISTOFLEX ASV (copolímero de acriloildimetiltaurato de amonio/NVP) de Clariant Corporation. Otros polímeros de ácido sulfónico preferidos son aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,318,955. Preferentemente, las composiciones que incluyen un componente aumentador ácido son espesados utilizando espesantes catiónicos o no iónicos, ya que éstos funcionan bien a bajo pH. Además, muchos de los polímeros no iónicos y catiónicos pueden tolerar más altos niveles de sales u otros aditivos, y todavía mantener alta viscosidad. Un grupo preferido de espesantes poliméricos no iónicos incluyen las celulosas modificadas, guar, goma de xantano, y otros polímeros naturales tales como polisacáridos y proteínas, polímeros asociativos basados en monómeros etilénicamente insaturados, no iónicos, en donde al menos un comonómero tiene al menos 16 átomos de carbono, y polímeros basados en monómeros etilénicamente insaturados seleccionados del grupo que consiste de acrilatos, acrilamidas, vinil- lactamas, acetato de vinilo y sus derivados hidrolizados, éteres vinilicos de metilo, estireno y acrilonitrilo . Un grupo preferido de espesantes poliméricos catiónicos incluye las celulosas catiónicamente modificadas, los polímeros con grupo funcional amino, naturales, cuaternizados, y polímeros basados en monómeros etilénicamente insaturados seleccionados del grupo que consiste de acrilatos, acrilamidas, vinil-lactamas, acetato de vinilo y sus derivados hidrolizados, éteres vinilicos de metilo, estireno y acrilonitrilo. Los polímeros catiónicos para el uso en las ¦ composiciones de esta invención pueden ser^ seleccionados de los polímeros cuaternarios permanentemente cargados (aquellos polímeros con aminas cuaternarias tales como Polyquaternium 4, 10, 24, 32 y 37, descritos anteriormente) , así como los polímeros con grupo funcional amina primaria, secundaria y terciaria, protonados, que han sido protonados con un ácido protónico adecuado. Los polímeros catiónicos protonados preferidos son basados en aminas terciarias . Los polímeros catiónicos protonados son preferentemente protonados con ácidos adecuados que no darán como resultado irritación indebida a la piel. Éstos incluyen, por ejemplo, ácidos alquilcarboxílicos de 1 a 10 átomos de carbono opcionalmente sustituidos con oxígeno (por ejemplo, ácido acético, alfa-hidroxiácidos tales como ácido láctico, ácido glucónico, ácido benzoico, ácido mandélico y similares) , ácidos alquilsulfónicos de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, ácido metilsulfónico y ácido etilsulfónico) , alquilhidrogenosulfatos de 1 a 10 átomos de carbono (por ejemplo, metil idrogenosulfato) y ácidos minerales (por ejemplo, ácido clorhídrico,. ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, y similares) . La carga sobre los polímeros ca iónicos protonados es dependiente del pH. Por esta razón, con el fin de asegurar que el polímero sea suficientemente protonado, el pH es ajustado apropiadamente y debe estar en el intervalo de preferentemente 2-9.5, más preferentemente 2-8, y lo más preferentemente 2.5-7.5. El pH de las composiciones preferidas que incluyen los aumentadores ácidos debe ser menor y es típicamente de 2 a 5, y preferentemente de 2 a 4. Se debe notar que no es necesario, tener todas las aminas sobre un polímero particular, protonadas. El nivel de protonación a un cierto grado será dependiente del pH. Con ciertos polímeros con el fin de obtener el espesamiento óptimo con base en la irritación de la piel, puede ser benéfico protonar únicamente un pequeño porcentaje de los grupos amina disponibles mientras que con otros polímeros puede ser benéfico protonar sustancialmente todos los grupos amina. Esto será fácilmente determinado por una persona de experiencia en la técnica. Los polímeros con grupo funcional amina cuaternaria, terciaria, secundaria y primaria pueden ser elegidos de los polímeros naturales, polímeros naturales modificados, así como polímeros sintéticos. Estos polímeros pueden ser solubles o hinchables en el solvente acuoso. Además, estos polímeros pueden también poseer cadenas laterales hidrofóbicas y de este modo ser polímeros asociativos . Los .polímeros pueden ser clasificados como solubles, hinchables o asociativos en las composiciones acuosas. Algunos polímeros pueden caer en una o más de estas clases. Por ejemplo, ciertos polímeros asociativos pueden ser solubles en el sistema- acuoso. Si éstos son considerados solubles, hinchables o asociativos en el sistema acuoso, los polímeros adecuados para el uso en las composiciones de la presente invención pueden ser formadores de película o no. Los polímeros formadores de película pueden conservar el componente antimicrobiano activo en el sitio afectado por periodos prolongados de tiempo. Esto puede ser deseable para ciertas aplicaciones. Por ejemplo, algunos polímeros formadores de película pueden producir composiciones que podrían ser fácilmente lavadas con el agua después de ser aplicadas y secadas. Como se utiliza en la presente, un polímero soluble es uno que en solución diluida (por ejemplo, 0.01 a 0.1% en peso en el sistema solvente acuoso deseado, definido como que contiene agua y cualesquiera otros compuestos hidrofilicos) , después del calentamiento por un tiempo suficiente para asegurar la solubilización de cualesquiera componentes potencialmente solubles, no tiene partículas observables significativas de más de 1 micrómetro en el tamaño de partícula, como es determinado por las mediciones de dispersión de luz utilizando, por ejemplo, Analizador de Tamaño de Partícula alvern Masterisizer E Láser disponible de Malver Co., Boston, MA. Como se utiliza en la presente, un polímero hinchable es uno que en solución diluida (por ejemplo, 0.01 a 0.1% en peso en el sistema de solvente acuoso deseado), después de calentar por un tiempo suficiente para asegurar la solubilización de cualesquiera componentes potencialmente solubles, ¦ tiene un número significativo (por ejemplo, detectable) de partículas observables de más de 1 micrómetro en el tamaño de partícula, como es determinado- por las mediciones de dispersión de luz, por ejemplo, Analizador de Tamaño de Partícula Malvern Masterisizer E Láser.
Como se utiliza en la presente, un polímero asociativo es uno que tiene más de 2 cadenas hidrofóbicas por molécula polimérica de más de 16 átomos de carbono. Los ejemplos de tales polímeros son como sigue.
Polímeros Solubles - Derivados de Polímero Natural Catiónico. Los polímeros celulósicos modificados cationicos son reportados en la literatura como solubles en agua. Se ha encontrado que tales polímeros son útiles en la presente invención. Los productos de celulosa, modificados más preferidos son vendidos bajo los nombres comerciales CELQUAT (National Starch and Chemicals Corp., Bridge ater, NJ) y UCARE (Amerchol Corporation, Edison, NJ) . CELQUAT es un copolímero de una celulosa polietoxilada y cloruro de dimetildialilamonio y tiene la designación Polyquaternium-4 de la Asociación de Cosméticos, Productos de Tocador y Fragancias (Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (CTFA) por su acepción en inglés) . Una sal de amonio cuaternario, modificada con alquilo de hidroxietilcelulosa y un epóxido sustituido con cloruro de trimetilamonio, pueden ser también utilizados. El polímero se conforma a la designación Polyquaternium 24 de la CTFA y es comercialmente disponible como QUATRISOFT LM-200 de Amerchol Corp., Edison, NJ.
Un tipo particularmente adecuado de polímero polisacárido catiónico que puede ser utilizado es un derivado catiónico de goma guar, tal como el cloruro de hidroxipropiltrimonio de guar (comercialmente disponible de Rhone-Poulenc bajo la designación comercial JAGUAR) .
Polímeros Solubles - Polímeros Sintéticos Catiónicos. Los polímeros lineales catiónicos sintéticos, útiles en la presente invención son preferentemente muy altos en densidad de carga catiónica -en general que tienen más de 10% en peso del monómero catiónico, preferentemente más de 25% en peso y lo más preferentemente más de 50% en peso. Esto asegura una buena sensación cosmética y puede mejorar efectivamente la solubilidad en agua. En general, los polímeros útiles en la presente invención tienen suficiente peso molecular para lograr el espesamiento generalmente a menos de 5% en peso de polímero, pero no tan alto que la loción/crema/ungüento se sienta babosa y pegajosa. Mientras que la composición del polímero afectará dramáticamente el peso molecular al cual ocurrirá el espesamiento suficiente, los polímeros tienen preferentemente un peso molecular de al menos 250,000 daltones,. y más preferentemente al menos 500,000 daltones. Los polímeros tienen preferentemente' un peso molecular no mayor de 3,000,000 de daltones, y más preferentemente no mayor de 1,000,000 de daltones. Los homopolímeros son preferentemente preparados a partir de la sal de metacriloiloxialquil-trialquil-amonio, la sal de acriloiloxialguil-trialquil-amonio, y/o la sal de dialquilaminoalquilacrilamidina cuaternizada. Preferentemente, los polímeros son copolímeros de al menos dos monómeros seleccionados del grupo que consiste de las sales de acrilato y metacrilato de trialquilaminoalquilo, sales de dialquildialilamonio, sales de acrilamidoalquiltrialquilo, sales de metacrilamidoalquiltrialquilo, y sales de alquilimidazolinio, N-vinilpirrolidona, N-vinilcaprolactama, éter metilvinílico, acrilatos,-. - ..metacrilatos, estireno, acrilonitrilo y combinaciones de los mismos. Típicamente, para las sales de los iones contrarios son preferentemente F", Cl", Br" y C¾ (CH2)nS04" donde n = 0-4. Una variedad de copolímeros cuaternarios de cuate nización variante, pueden ser sintetizados basados en los homo- o copolímeros de acrilatos de amino con cadenas laterales de metilo, etilo o propilo. Estos monómeros podrían ser también copolimerizados con otros monómeros no iónicos incluyendo homopolímeros acrílieos cuaternarios, tales como los homopolímeros de cloruro 2-metacriloxietil- trimetilamonio y bromuro de 2-metracriloxietil-metildietilamonio; y copolímeros de monómeros de acrilato cuaternario con monómeros solubles en agua, tal como Petrolite Producto No. Q-0043, un copolímero registrado de un acrilato cuaternario lineal y acrilamida a alto peso molecular (peso molecular de 4 a 5 millones) . Otro polímero catiónico soluble útil es la N,N- dimetilaminopropil-N-acrilamidina (la cual es cuaternizada con sulfato de dietilo) enlazada a un bloque de poliacrilonitrilo . Este copolímero en bloque es disponible bajo la designación comercial Hypan QT-100 de Lipo Chemicals Inc., Paterson, NJ. Éste es muy efectivo para espesar sistemas acuosos y tiene una buena sensación cosmética. Este • polímero como es recibido, no obstante, tiene un olor objetable a amina. El olor podría probablemente ser enmascarado con la fragancia adecuada, pero es preferentemente removido antes de la formulación (por ejemplo, con un proceso de limpieza con solvente) de modo que la formulación puede ser suministrada sin fragancia. Las composiciones preferidas están libres de fragancias y colorantes . Los polímeros catiónicos adecuados incluyen, por ejemplo, copolímeros de l-vinil-2-pirrolidina y sal de 1- vinil-3-metil-imidazolio (por ejemplo, sal de cloruro), denominada en la industria por la Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, (CTFA) como Polyquaternium-16. Este material es comercialmente disponible de BASF Wyandotte Corp. (Parsippany, NJ, EUA) bajo el nombre comercial LUVIQUAT (por ejemplo, LUVIQUAT PC 370) ; copolímeros de l-vinil-2-pirrolidina y metacrilato de dimetilaminoetilo, denominados en la industria (CTFA) como Polyquaternium-11. Este material es disponible comercialmente de ICI Corp., Wayne, NJ,. bajo la designación comercial GAFQUAT; los polímeros que contienen amonio cuaternario dialílico catiónico que incluyen, por ejemplo, el homopol mero de cloruro de dimetildialilamonio y copolímeros de acrilamida y cloruro de dimetildialilamonio, denominados en la industria (CTFA) como Polyquaternium 6 y Polyquaternium 7, respectivamente.
Polímeros Solubles No Iónicos. Una variedad de éteres celulósicos son reportados en la literatura como solubles en agua. Los materiales en esta clase que son no iónicos y han mostrado que son útiles, incluyen: metilhidroxipropilcelulosa, disponible como BENECEL MP 943 de Aqualon, Wilmington, DE; hidroxipropilcelulosa, disponible como KLUCEL (LF, GF, MF, HF) de Aqualon; hidroxibutilmetilcelulosa (3.5% de hidroxibutilo y 30% de metoxilo) de Scientific Polymer Products, Ontario, NY; e hidroxietilcelulosas, disponibles bajo la designación comercial NATROSOL de Aqualon. Pueden ser también adecuadas la goma de xantano, goma guar, goma de algarroba y otros polisacáridos . Estos polímeros pueden ser producidos a partir de fuentes vegetales o pueden ser producidos a través de cultivo de células microbianas. El alcohol polivinílico (PVA) también puede ser adecuado. Por ejemplo, el PVA elaborado a partir de acetato de polivinilo el cual ha sido hidrolizado al 87%, es altamente soluble en ' agua a temperatura ambiente. Aquellos con hidrólisis porcentual mayor se vuelven progresivamente más cristalinos y pueden necesitar ser calentados para entrar en solución. Los espesantes proteicos tales como gelatina y pectina pueden ser también útiles. Los polímeros de óxido de amina tales como aquellos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 6,123,933 y aquellos comercialmente disponibles bajo la designación comercial DIAFORMER Z-711, Z-712, Z-731 y Z-751 de Clariant Corp., son útiles. Además, pueden ser también utilizados los polímeros zuiteriónicos , tales como el copolímero de metacriloiletilbetaina/acrilato que son comercialmente disponibles bajo la designación comercial DIAFORMER Z-400 de Clariant Corp. Los polímeros zuiteriónicos descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 6,590,051 pueden ser también útiles. Los polímeros funcionales de ácido carboxilico que incluyen polímeros funcionales de ácido carboxilico de origen natural, tales como ácido hialurónico y derivados de polímeros naturales tales como carboximetilcelulosa, ácido algínico y otros polímeros de alginato, Fucogel (un polisacárido que consiste de tres monosacáridos, fucosa, galactosa y ácido galacturónico) , ácido hialurónico y similares, pueden ser también útiles. Los polímeros sintéticos pueden ser también útiles, tales como aquellos basados en ácido carboxílico, ácido fosfónico, o monómeros funcionales de ácido sulfónico, incluyendo pero no limitados a, polímeros derivados de ácido acrílico, ácido metacrílico, anhídrido maleico, anhídrido itacónico, AMPS sódico (la sal de sodio del ácido 2-acrilamido-2-metilpropansulfónico) , acrilato o metacrilato de sulfopropilo, acrilamida sulfometilada, sulfonato de alilo, sulfonato de sodio-vinilo, combinaciones de los mismos, u otras formas solubles en agua de estos u otros ácidos carboxílicos o sulfónicos polime izables .
Polímeros Hinchables. Muchos polímeros hinchables, los cuales están ligeramente reticulados, funcionan como viscosificantes en sistemas solventes acuosos. En general, estos polímeros hinchables son preferidos debido a que éstos tienden a ser menos "babosos" una vez que las manos transpiren y sean expuestas al agua después del tratamiento. La reticulación excesiva dará como resultado polímeros que no se hinchen suficientemente para incrementar la viscosidad de la composición. Con el fin de asegurar el hinchamiento adecuado, si es utilizado un reticulador químico, la concentración del reticulador es muy baja, por ejemplo, menor de 1000 partes por millón (ppm) y preferentemente menor de 500 ppm, con base en el peso del polímero seco. Una clase de polímeros reticulados adecuados para el uso en las composiciones de la presente invención incluyen acrilamida y al menos otro monómero cuaternario seleccionado del grupo que consiste de sales de acrilato y metacrilato de trialquilaminoalquilo, sales de dialquildialilamonio, sales de acrilamidoalquiltrialquilamonio, sales de metacrilamidoalquiltrialquilamonio, y monómeros que incluyen sales de imidazolinio . Los iones contrarios son .preferentemente F"_,._ Cl", _Brl _y _C¾ (C¾lnS04~ donde n = 0-4. Otros comonómeros pueden también ser agregados incluyendo N-vinilpirrolidona, N-vinilcaprolactama, éter metilvinílico, acrilatos, metacrilatos, estireno y similares. Un polímero particularmente preferido es un metacrilato de poli (cloruro de 2-metacriloxietiltrimetilamonio)polidimetilaminoetilo, que se conforma a la designación de CTFA Polyquaternium 37. Otro polímero preferido incluye acrilamida y cloruro de metacriloiloxietiltrimetilamonio, que se conforma a la designación de CTFA Polyquaternium 32. Éstos son comercialmente disponibles de Allied Colloids Inc. de Suffolk, VA como SALGARE SC95, SC96 y SC92. Otros polímeros hinchables (por ejemplo, polímeros ligeramente reticulados) pueden ser preparados utilizando radiación ionizante para reticular. Por ejemplo, los polímeros de N-vinil-lactamas, tales como N-vinil-pirrolidona, cuando son expuestos a la radiación gamma se incrementan en peso molecular y pueden efectivamente reticularse. Esta reticulación permite el espesamiento más eficiente (menos polímero requerido para lograr una cierta viscosidad) y una sensación cosmética mejorada. Otros polímeros que cuando son expuestos a la radiación gamma dan como resultado la reticulación, incluyen polímeros tales como LUVIQUAT HM 552 (copolímeros de metocloruro de vinilimidazolio y vinilpirrolidona, que se conforma a la designación de - CTFA Polyquaternium-16) , y GAFQUAT HS-100 (copolímero de vinilpirrolidona/cloruro de metacrilamidopropiltrimetilamonio que se conforma a la designación de CTFA Polyquaternium-28) . La reticulación química utilizando monómeros poliinsaturados tales como maleato de dialilo puede también ser útil . Otros reticuladores adecuados son compuestos multietilénicamente insaturados, en donde los grupos etilénicos son grupos vinilo (incluyendo grupos vinilo sustituidos, tales como grupos isopropenilo) , grupos alilo, y/o grupos metalilo, cuyos grupos están enlazados a los átomos de nitrógeno u oxígeno. Los grupos vinilo, alilo y metalilo, como se utilizan en la presente, incluyen derivados sustituidos. Los compuestos ejemplares incluyen ésteres de divinilo, dialilo o dimetilalilo, éteres, amidas o ureas. Los ejemplos específicos son descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 5,225,473 (Duan) y Patente de los Estados Unidos No. 4,931,282 (Asmus et al.). Una gama de materiales de polivinilpirrolidona reticulada (PVP) han sido preparados vía la reticulación covalente con maleato de dialilo o mediante radiación reticulante de los polvos de PVP lineales. El PVP reticulado preparado bajo estas técnicas puede producir partículas coloidales las cuales son altamente hinchables en soluciones acuosas y por lo tanto producen soluciones viscosas. Los polímeros son también no iónicos y tienen excelente compatibilidad con los excipientes catiónicos . Los espesantes poliméricos hinchables aniónicos pueden ser también útiles. Como se describe anteriormente, los polímeros aniónicos preferidos para el uso con las composiciones antimicriobianas que incluyen los aumentadores funcionales de ácido carboxílico (y son de este modo formulados a menor pH) son polímeros que tienen grupos ácido sulfónico, sulfonato, ácido fosfónico, o fosfato.
Polímeros Asociativos. Los polímeros asociativos pueden ser utilizados para espesar las composiciones de la presente invención también. Tales polímeros se espesarán como resultado de la asociación hidrofóbica o de Van de Waals de las cadenas laterales hidrofobleas . Tales polímeros asociativos pueden formar soluciones acuosas viscosas a gelificadas a pesar de sus pesos moleculares relativamente bajos. Los polímeros que son solubles en alcohol pueden ser modificados mediante la adición de un grupo hidrofóbico de cadena larga. Una clase preferida de tales polímeros asociativos está basada en los monómeros etilénicamente insaturados, no iónicos, en donde al menos un comonómero tiene al menos 16 átomos de carbono. Un ejemplo es la cetil-hidroxietilcelulosa, disponible como NATROSOL PLUS de Aqualon, que utiliza un mecanismo asociativo para aumentar la viscosidad que produce. Las cadenas laterales injertadas de los grupos cetilalquilo pueden asociarse con los hidrófobos de alquilo vecinos . Estas asociaciones interpoliméricas pueden incrementar dramáticamente la eficiencia de viscosificación del polímero. Los grupos alquilo, alquenilo y aralquilo de cadena más larga pueden ser también adecuados. Por ejemplo, otro polímero asociativo preferido es el Arsitoflex H B, el cual es el polímero reticulado de dimetiltaurato de acriloilo/metacrilato de beheneth-25 y es disponible de Clariant Corp. (5) Composiciones Puras. Las composiciones de la presente invención pueden también ser distribuidas al sitio de tratamiento en una forma pura o en un solvente volátil que se evapora rápidamente para dejar detrás una composición pura. Tales composiciones pueden ser sólidas, semisólidas o líquidas. En el caso donde las composiciones son sólidas, el lípido antimicrobiano y/o el aumentador y/o el surfactante pueden opcionalmente ser microencapsulados ya sea para sustentar la distribución o facilitar la fabricación de un polvo, que es fácilmente distribuido. Alternativamente, la composición puede ser micronizada en un polvo fino sin la adición de otros componentes, o ésta puede contener opcionalmente rellenadores y otros ingredientes que facilitan la fabricación del polvo. Los polvos adecuados incluyen, pero ño están limitados a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina y polímeros tales como polietilenglicoles. Cuando se utilizan lípidos antimicrobianos hidrofóbicos, puede ser utilizado un método para micronizar un agente hidrofóbico en donde el agente hidrofóbico es disuelto en una cantidad efectiva de un primer solvente que está libre de polímero (tal como el método descrito en la Patente de los . Estados Unidos No. 6,745,635). El agente hidrofóbico y el solvente forman una mezcla que tiene una fase continua. Un segundo solvente y luego una solución acuosa son introducidos dentro de la mezcla. La introducción de la solución acuosa provoca la precipitación del agente hidrofóbico y produce una composición del agente hidrofóbico micronizado que tiene un tamaño de partícula promedio de 1 micrómetro o menos. El tamaño de partícula para el uso en la distribución a la nariz u otro tejido puede ser significativamente más grande para la distribución directa al sitio apropiado. Por ejemplo, para distribuir el polvo antimicrobiano a la nariz, las cavidades nasales y/o la garganta sin pasar hacia los pulmones, pueden ser requeridas partículas más grandes . Los polímeros bioadhesivos pueden ser agregados opcionalmente a las composiciones puras, así como a otras formas físicas . Numerosos polímeros bioadhesivos adecuados son discutidos en la Publicación Internacional No. WO93/21906. Los polímeros bioadhesivos representativos de interés particular incluyen los hidrogeles bioerosionables descritos por H.S. Sawhney et al., en Macromolecules, 26: 581-587 (1993) , incluyendo los ácidos polihialurónicos, caseína, gelatina, glutina, polianhídridos, ácido poliacrílico, alginato, quitosano, poli (metacrilatos de metilo) , poli (metacrilatos de etilo) , poli (metacrilato de butilo), poli (metacrilato de isobutilo) , poli (metacrilato de hexilo) , poli (metacrilato de isodecilo) , poli (metacrilato de laurilo) , poli (metacrilato de fenilo) , poli (acrilato de metilo), poli (acrilato de isopropilo) , poli (acrilato de isobutilo), y poli (acrilato de octadecilo) . Los polímeros preferidos son ácido poliacrílico (por ejemplo, los polímeros CARBO ER) y el ácido poli (fumárico-co-sebácico) . Otros polímeros bioadhesivos y bioerosionables son descritos en la Patente de los Estados Unidos No. 6,746,635. Particularmente preferidos son los ácidos poliacrílicos ligeramente reticulados tales como aquellos vendidos bajo el nombre comercial CARBOPOL por BF Goodrich. • Las composiciones antimicrobianas pueden también incluir portadores o excipientes sólidos o en fase de gel adecuados. Los ejemplos de tales portadores o excipientes incluyen, pero no están limitados a, carbonato de calcio, fosfato de calcio, diversos azúcares, almidones, derivados de celulosa, gelatina, y polímeros tales como polietilenglicoles. Las composiciones puras de acuerdo a la presente invención pueden ser convenientemente . distribuidas en la forma de una presentación de rocío de aerosol a partir de envases presurizados o un nebulizador, con el uso de un propelente adecuado, por ejemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano, dióxido de carbono u otro gas adecuado. En el caso de un aerosol presurizado, la unidad de dosis puede ser determinada mediante la provisión de una válvula para distribuir una cantidad medida. Las cápsulas y cartuchos de, por ejemplo, gelatina para el uso en un inhalador o insuflador pueden ser formulados conteniendo una mezcla de polvos del compuesto y una base de polvo adecuada tal como lactosa o almidón.
Aquellos de experiencia en la técnica pueden determinar fácilmente los diversos parámetros y condiciones para producir aerosoles sin recurrir a experimentación indebida. Los medicamentos inhalados son preferidos en algunas modalidades, debido a la distribución directa a los pulmones. Diversos tipos de inhaladores de dosis medida son regularmente utilizados para la administración por inhalación. Estos tipos de dispositivos incluyen inhaladores de dosis medida (MDI) , MDI accionados por la respiración, inhalador de polvo seco (DPI) , cámaras de espacio/retención en combinación con MDI, y nebulizadores . Las técnicas para preparar los sistemas de distribución en. aerosol son bien conocidas por aquellos expertos en la materia. En general, tales sistemas deben utilizar componentes que no deteriorar n significativamente las propiedades biológicas del agente (ver, por ejemplo, Sciarra y Cutie, *Aerosols" , en Remington's Pharmaceutical Sciences, 18a edición, 1694-1712 (1990) ) . Los compuestos pueden también ser formulados en composiciones rectales o vaginales tales como supositorios o enemas de retención, por ejemplo, conteniendo bases para supositorio, convencionales tales como manteca de cacao u otros glicéridos.
Viscosidad Ciertas composiciones preferidas de la presente invención tienen una viscosidad de al menos 500 Centipoises (cps) para facilidad de aplicación tópicamente. Más preferentemente, las composiciones de la presente invención tienen una viscosidad de al menos 1, 000 cps, aún más preferentemente al menos 10,000 cps, aún más preferentemente al menos 20,000 cps, aún más preferentemente al menos 50,000 cps, aún más preferentemente al menos 75,000 cps, aún más preferentemente al menos 100,000 cps, y aún más preferentemente al menos 250,000 cps (e incluso tan altos como de 500,000 cps, 1,000, 000 cps, o más). Las composiciones de menor viscosidad pueden ser utilizadas, no obstante, en ciertas aplicaciones, tal como para el tratamiento del oído medio y la sinusitis crónica. Por ejemplo, las afecciones del oído medio (por ejemplo, otitis media o infección del oído medio) pueden ser tratadas con las composiciones de la presente invención que tienen una viscosidad menor de 1000 cps más fácilmente mediante administración a través de la nariz y hacia los tubos de Eustaquio. La viscosidad, es medida por la Prueba de Viscosidad descrita en la presente. Las composiciones preferidas encuentran las limitaciones de viscosidad anteriormente mencionadas, incluso cuando se calientan a 32°C. Las composiciones más preferidas encuentran las limitaciones de viscosidad anteriormente mencionadas incluso cuando se calientan a 35°C o tan altas como a 37°C. En algunas modalidades de la presente invención, las composiciones tienen una viscosidad de al menos 20 cps, preferentemente al menos 100 cps, cuando se miden mediante la Prueba de Viscosidad descrita en la presente . Mayores viscosidades son preferidas para reducir la migración, así como para proporcionar sustantividad (resistencia a la eliminación por fluidos) para asegurar la actividad antimicrobiana a largo plazo.
Métodos de Distribución y Dispositivos Las composiciones antimicrobianas de la presente invención pueden ser proporcionadas a un profesional médico en una formulación de compuesto simple o en múltiples partes. Por ejemplo, una composición puede ser proporcionada en dos partes (por ejemplo, en dos recipientes separados o dos compartimientos separados del mismo recipiente) , conteniendo una parte el componente lipídico antimicrobiano y otra parte contiene el aumentador. Pueden ser combinados otros componentes de la composición con cualquiera de las dos partes. Alternativamente, los otros componentes pueden ser incluidos en una tercera parte . En otras modalidades, puede ser proporcionada una composición en dos partes y. el componente lipídico antimicrobiano puede ser elaborado in situ. Por ejemplo, un monoglicérido podría ser formado in situ a partir de un di- o triglicérido en presencia de una lipasa tal como una lipasa derivada de mamífero o de bacterias . Ésta puede aparecer en el tejido o antes de la aplicación al tejido. Los regímenes de tratamiento, tópicos de acuerdo a la práctica de esta invención incluyen la aplicación de una cantidad segura y efectiva de las composiciones descritas en la presente, directamente a la piel infectada o en riesgo, a la herida, o a la membrana mucosa; particularmente, las narinas nasales y los pasajes que son particularmente susceptibles a la contaminación microbiana. Las composiciones de la presente invención pueden ser distribuidas utilizando una variedad de técnicas. Típicamente, las composiciones son distribuidas a la piel y/o al tejido mucoso de una manera que les permite penetrar dentro de la piel y/o el tejido mucoso, en oposición a través del tejido hacia la corriente sanguínea. Esto concentra las composiciones localmente en el sitio en necesidad de tratamiento. Esta distribución puede ser lograda mediante el rocío, inmersión, remojo, goteo, vaciado, aplicación con toalla, inhalación o similares, sobre el área que va a ser tratada . En los métodos de la presente invención, las composiciones pueden ser proporcionadas como una formulación adecuada para la distribución al tejido de mamífero (por ejemplo, las superficies de la piel y/o las mucosas) . Las formulaciones adecuadas pueden incluir, pero no están limitadas a, cremas, geles, espumas, ungüentos, lociones, bálsamos, ceras, ungüentos, soluciones, suspensiones, dispersiones, emulsiones agua en aceite o aceite en agua, microemulsiones, pastas, polvos, aceites, pastillas, bolos y rocíos, y similares. Las composiciones pueden ser rociadas a partir de un recipiente presurizado. La presión puede ser suministrada mediante un medio externo tal como apretando el recipiente, a través del uso de una bomba mecánica, o con el uso de un propelente . Los propelentes adecuados incluyen clorofluorocarburos (CFCs) , hidroclorofluorocarburos (HCFCs) , hidrofluorocarburos (HFCs) , hidrofluoroéteres (HFEs) , alcanos perfluorados y alcanos de 1 a 5 átomos de carbono, tales como propano y butano, así como óxido nitroso y éter dimetílico. Los propelentes preferidos son alcanos inferiores tales como propano, butano, isobutano, así como HCFCs. Si se distribuye como una espuma, la composición puede ser surtida desde un surtidor de aireación tal como el Espumador de Bomba con el Dedo F2 (F2 Finger Pump Foamer) disponible de Air Spray International Pompano Beach, FL. Alternativamente, la espuma puede ser generada utilizando un propelente adecuado tal como aquellos descritos anteriormente . En algunas modalidades, las composiciones de la presente invención pueden ser formuladas en varios productos al consumidor, tales como desodorantes, champúes, geles de baño, detergentes, productos de limpieza doméstica, etc. Para formulaciones de muy alta viscosidad, la composición puede ser distribuida esencialmente en una forma de dosis sólida, mediante la colocación de la composición en o sobre el tejido que va a ser t atado. Por ejemplo, una distribución tipo supositorio pequeño podría ser colocada en las narinas anteriores para la erradicación de Staphylococcus sp. Otros diversos modos de administración pueden ser utilizados, como son bien conocidos por una persona de experiencia en la técnica, dependiendo del sitio deseado para el contacto de las composiciones antimicrobianas de la presente invención. Por ejemplo, las afecciones del oído medio (por ejemplo, la otitis media o infección del oído medio) pueden ser tratadas con las composiciones de la presente invención mediante administración a través de la nariz o hacia los tubos de Eustaquio o éstas pueden ser instiladas directamente dentro del oído medio a través de la membrana timpánica. Las formulaciones pueden atravesar la membrana timpánica con ayuda de una jeringa o lo hacen mediante difusión. Los aumentadores de la penetración pueden ser utilizados para mejorar la difusión a través de la membrana timpánica. Para la aplicación a la piel o al tejido mucosal, por ejemplo, las composiciones pueden ser aplicadas directamente al tej ido desde un recipiente plegable tal como un tubo flexible, un recipiente de soplado/relleno/selladura, bolsa, cápsula, etc. En esta modalidad, el recipiente primario mismo es utilizado para surtir la composición directamente sobre el tejido o éste puede ser utilizado para surtir la composición sobre un aplicador separado. Por ejemplo, para la distribución a la nariz o al tejido tópico, la composición puede ser surtida directamente desde un tubo y dispersada por un número de medios incluyendo apretando la parte exterior de la nariz repetidamente, frotando con la punta del tubo o con un dispositivo separado tal como una espátula, algodón, rayón u otra tela de fibra natural o sintética. Otros dispositivos de aplicación pueden también ser adecuados incluyendo aplicadores con puntas de espuma, cepillos y similares. De manera importante, el aplicador debe ser capaz de distribuir la cantidad requerida de la composición hacia el tejido. Por lo tanto, en la mayoría de los casos, los dispositivos aplicadores tales como tejidos y torundas son recubiertos sobre la tela aplicadora a más de 50% en peso de la tela seca y preferentemente en más de 100% en peso de la tela seca. (Sobre una torunda, esto podría incluir el peso únicamente de la tela y no el palito aplicador) . Los recipientes plegables pueden ser elaborados en un número de construcciones de capa simple, laminadas o coextruidas. Los materiales de construcción pueden incluir poliolefinas tales como polietileno de baja, media o alta densidad, incluyendo el polietileno de baja densidad y lineal de baja densidad, polipropileno, así como copolímeros de etileno y/o propileno con otros comonómeros polares o no polares; poliamidas tales como naílones; poliésteres tales como tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno, naftalato de polietileno; poliuretanos; poliacrilatos; y similares . En algunas construcciones puede ser deseable incluir un material de barrera para prevenir la evaporación de uno o más componentes de la formulación. Los materiales de barrera adecuados incluyen poliésteres (por ejemplo, tereftalato de polietileno, naftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno, y similares) , capas fluoradas tales como politetrafluoroetileno (PTFE, por ejemplo, TEFLÓN) , poliamidas (por ejemplo, nailon) , clorotrifluoroetileno (ACLAR) , fluoruro de polivinilideno, así como copolímeros de monómeros perfluorados con monómeros parcialmente fluorados tales como copolímeros de tetrafluoroetileno/hexafluoropropileno/fluoruro de vinilideno (THV Fluorothermoplastic de Dyneon Company) , cloruro de polivinilo, cloruro de polivinilideno (PVDC, por ejemplo, SARAN HB) , alcohol etilenvinílico (EVOH) , poliolefinas (por ejemplo, polietileno, polietileno de alta densidad, polipropileno, y combinaciones de. los mismos). Los polímeros orientados y biaxialmente orientados pueden ser particularmente preferidos . Las construcciones de barrera particularmente preferidas incluyen barreras de hoja metálica tales como laminados de papel aluminio, laminados de HDPE, PET, PETG, PEN de poliéster y poliolefina (en particular PE /HDPE o HDPE/PET/HDPE) , laminados de PET y EVOH, nailon biaxialmente orientado, PVDC, Nailon/EVOH/Nailon (OXYSHIELD OUB-R) , clorotrifluoroetileno y laminados del mismo, capa de cerámica incluyendo termoplásticos recubiertos con óxido de silicio (SiOx donde x = 0.5-2 y preferentemente 1-2), y PET recubierto con cerámica (CERAMIS disponible de CCL Container/Tube División, Oak Ridge, NJ) . Las composiciones de la presente invención pueden ser aplicadas a una superficie mucosal con el uso de un dispositivo de distribución tales como capas cervicales, diafragmas y matrices sólidas tales como tampones, esponjas de algodón, torundas de algodón, esponjas de espuma y supositorios.
En consecuencia, las composiciones de la presente invención pueden ser distribuidas a partir de tela, esponj s, productos de papel (por ejemplo, toallas de papel, toallitas húmedas y pañuelos), tampones, almohadillas, e hilo dental, por ejemplo. En algunas modalidades, puede ser utilizado un aplicador para colocar el dispositivo y/o la composición antimicrobiana en el sitio adecuado, por ejemplo, sobre la superficie mucosal de una vagina, cavidad nasal, recto, o similar. Los ejemplos de tales aplicadores incluyen, por ejemplo, aplicadores de tubo de cartón o de plástico comúnmente utilizados para insertar tampones o supositorios. Las composiciones de la presente invención pueden ser distribuidas a partir de diversos sustratos para la administración al tejido. Por ejemplo, las composiciones pueden ser distribuidas desde un pañuelo o almohadilla que cuando se pone en contacto con el tej ido distribuirá al menos una porción de la composición al ejido. Para la aplicación a las cavidades nasales, las composiciones pueden ser proporcionadas por una torunda no tejida tal como la torunda de algodón marca "Q-tip", en un aplicador con punta de espuma, y similares. El sustrato puede ser utilizado para distribuir la composición esencialmente de manera instantánea o puede ser dejado en contacto con el tejido. Por ejemplo, un sustrato en una forma tubular podría ser distribuido a las narinas anteriores utilizando un aplioador adecuado y dejado en las narinas anteriores. La naturaleza anular del dispositivo está diseñada para permitir la distribución del producto activo al tiempo que permite que el paciente respire libremente a través de la nariz. También, las composiciones de la presente invención pueden ser recubiertas sobre dispositivos médicos que hacen contacto con el tejido de mamífero (por ejemplo, la piel, membranas mucosas, heridas, etc.). Los ejemplos de tales dispositivos incluyen catéteres tales como catéteres' del tracto urinario y catéteres de acceso vascular. Las composiciones antimicrobianas de la presente invención pueden ser formuladas para la liberación controlada adicional (más allá de aquella proporcionada por las composiciones previamente discutidas) si se desea. Por ejemplo, el componente lipídico antimicrobiano puede ser formulado en los liposomas compatibles, microcápsulas, microglóbulos, microesferas, y/o microesferas tales como aquellas elaboradas de polímeros naturales incluyendo, pero no limitados a, polisacáridos , agar, almidón y derivados de almidón, celulosa y derivados de celulosa, y polímeros sintéticos tales como poliolefinas (por ejemplo, polietileno y polipropileno) , poliestireno, poliacrilatos y similares, así como materiales inorgánicos tales como arcillas y zeolitas. El componente lipídico antimicrobiano puede ser también formulado en emulsiones múltiples tales como emulsiones aceite en agua en aceite, o emulsiones agua en aceite en agua, donde el aceite es un aceite orgánico o un aceite basado en silicona. Además, los polímeros solubles o hinchables en agua pueden ser combinados con el lípido antimicrobiano en un estado sólido o hinchado, seco y agregado a las diversas composiciones para la liberación sostenida posterior. Si se desea una liberación prolongada del lípido antimicrobiano, puede ser también útil el incorporar un componente hidrofóbico dentro del cual el lípido antimicrobiano es soluble. Los regímenes de tratamiento antimicrobiano tópicos de acuerdo a la práctica de esta invención incluyen la aplicación de una cantidad efectiva de las composiciones descritas en la presente, directamente al tejido de mamífero infectado o en riesgo (particularmente, la piel o la membrana mucosa) ; particularmente, las narinas nasales y los pasajes que son particularmente susceptibles a la contaminación microbiana. Las composiciones de la presente invención pueden ser distribuidas utilizando una variedad de técnicas. Típicamente, las composiciones son distribuidas al tejido de mamífero (particularmente, la piel y/o el tejido mucosal) de una manera que les permite penetrar dentro del tejido, en oposición a través del tejido hacia la corriente sanguínea. Esto concentra las composiciones localmente en el sitio en necesidad de los mismos. Esto puede ser logrado mediante el rociado, inmersión, frotado, goteo, vaciado, frotación con toalla o similares, sobre el área que va a ser tratada. Si una composición de la presente invención incluye ciertos copolímeros en bloque de poloxámero de óxido de etileno y óxido de propileno, que tienen en general más de 60% mol de óxido de polietileno (tales como aquellos disponibles bajo los nombres comerciales PLURONIC F127 y F108 de BASF Corp.), así como ciertos polímeros de celulosa modificados, y es aplicado tópicamente, por ejemplo, puede ocurrir la gelificación térmicamente inducida. De este modo, pueden ser seleccionados diversos componentes para el uso en las composiciones de la presente invención para producir un efecto de aplicación deseado. La dosis y frecuencia de la aplicación dependerá de muchos factores, incluyendo la condición que va a ser tratada, la concentración del lípido antimicrobiano y del aumentador, el microbio que va a ser muerto, etc. Típicamente, las composiciones serán distribuidas en dosis de al menos 10 miligramos por centímetro cuadrado (mg/cm2) de tejido, preferentemente al menos 20 mg/cm2 de tejido, más preferentemente al menos 30 mg/cm2 de tejido, y lo más preferentemente al menos 50 mg/cm2 de tejido, para la mayoría de las aplicaciones. La aplicación puede ser realizada una vez, o varias veces (por ejemplo, de 2 a 4) al día por uno o más días. Típicamente, la composición es aplicada 1 a 2 veces al día por 1 a 7 días. Por ejemplo, la descolonización de las narinas anteriores puede requerir una dosis de 0.25 gramos (g) por. narina, aplicados 1 a 3 veces al día por 1 a 5 días. El tratamiento del impétigo puede requerir 0.5 g/15 cm2 (33 mg/cm2 de tejido) aplicados 1 a 3 veces al día por 3 a 10 días.
Componentes Antimicrobianos Adicionales y Sistemas de Distribución La presente invención también proporciona un sistema de distribución para un componente antimicrobiano (por ejemplo, los lípidos antimicrobianos así como otros agentes antimicrobianos, particularmente antisépticos) . Tales sistemas de distribución incluyen un componente hidrofóbico y un componente hidrofílico, en donde la composición tiene una viscosidad de al menos 500 cps, y en donde además el componente hidrofóbico forma una mayor porción de la composición en peso. Alternativamente, tales sistemas de distribución incluyen un componente hidrofóbico, un componente hidrofílico y un surfactante, en donde el componente hidrofóbico forma la mayor porción de la composición, en peso. Son también proporcionados los métodos de distribución de los componentes antimicrobianos utilizando tales sistemas de distribución (por ejemplo, composiciones) . Tales métodos involucran la aplicación a una superficie, de una composición que incluye un componente hidrofóbico y un componente hidrof lico, en la presente la composición tiene una viscosidad de al menos 500 cps, y en donde además el componente hidrofóbico forma la mayor porción de la composición en peso. Alternativamente, el método puede involucrar la aplicación de una composición a una superficie, cuya composición incluye un componente hidrofóbico, un componente hidrofilico, un surfactante, en donde el componente hidrofóbico forma la mayor porción de la composición, en peso. En tales sistemas de distribución, el componente antimicrobiano puede incluir un componente lipídico antimicrobiano tal como aquel descrito en la presente. Alternativamente (o adicionalmente) , el componente antimicrobiano puede incluir otros agentes antimicrobianos, particularmente otros antisépticos. Los ejemplos de antisépticos adecuados incluyen, por ejemplo, peróxidos, ácidos alquilcarboxilicos de 6 a 14 átomos de carbono y ácidos carboxílieos de éster de alquilo, aceites naturales antimicrobianos, como se describe en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos copendiente de la Cesionaria del Solicitante No. de Serie (Caso del Abogado No. 59889US002) , presentada el 7 de septiembre del 2004; fenoles halogenados, éteres de difenilo, bisfenoles (incluyendo pero no limitados a p-cloro-m-xilenol (PCMX) y triclosan) , y carbaniluros halogenados descritos en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos copendiente de la Cesionaria del Solicitante No. de Serie (Caso del Abogado No. 59887US002) , presentada el 7 de septiembre del 2004; digluconato, diacetato, dimetosulfato y sales de dilactato; compuestos de amonio cuaternario poliméricos tales como polihexametilenbiguanida; plata y diversos complejos de plata; compuestos de amonio cuaternario de molécula pequeña tales como cloruro de benzalconio y derivados sustituidos con alquilo; compuestos de amonio cuaternario con doble cadena de alquilo de 8 a 18 átomos de carbono; haluros de cetilpiridinio y sus derivados; cloruro de bencentonio y sus derivados sustituidos con alquilo; y octenidina descrita en la Solicitud de Patente de los Estados Unidos copendiente de la Cesionaria del Solicitante No. de Serie (Caso del Abogado No. 57888US002) , presentada el 7 de septiembre del 2004; y combinaciones compatibles de los mismos. Aunque la descripción detallada de las modalidades ilustrativas proporcionadas en la presente (particularmente con respecto a los aumentadores , surfactantes , otros aditivos, y para la elaboración de tales composiciones) se refiere especí icamente a un componente lipídico antimicrobiano, tal descripción también aplica a otros agentes antimicrobianos, particularmente antisépticos.
PROTOCOLOS DE PRUEBA PRUEBA DE PROPORCIÓN DE MUERTE AN IMICROBIANA Las composiciones antimicrobianas fueron retadas con cultivos de prueba de Staphylococcus aureus Resistente a la eticilina (MRSA) #MS162S6 y Staphylococcus aureus [S. aureus) , ATCC #25923 (comercialmente disponible de la American Type Culture Collection, Rockville, MD) , Escherichia coli [E. coli) , ATCC #11229 y Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas ae.) , ATCC #15442. Preparación de Cultivo de Bacterias : Las bacterias fueron desarrolladas en Caldo de Soya Tripticaseina (TSB) (comercialmente disponible de Difco, Detroit, MI) a 35°C por 18 a 24 horas (hrs) . Una suspensión de cultivo de 0.3 mililitros se dispersó sobre la superficie de una placa de Agar de Soya Tripticaseina que se incubó a 35°C por 18 a 24 horas. Las células bacterianas fueron cosechadas a partir de la placa de agar con una varilla en L de vidrio mediante la adición de 3 mi de TSB, y fueron transferidas a un tubo de cultivo de polipropileno de 5 ral, con tapa de ajuste a presión. La suspensión celular resultante fue llamada el cultivo de trabajo. Procedimiento de Prueba de Ungüento: Un tubo de centrífuga de 50 mi fue rellenado con 10 mi de cada composición antimicrobiana en ungüento. El tubo fue colocado en un baño de agua con temperatura controlada, equipado con capacidad de agitación. La temperatura de la composición fue ajustada a 40°C ± 2°C donde la mayoría de las composiciones se volvieron suaves y pudieron ser fácilmente mezcladas . Otras composiciones pueden requerir temperaturas más altas o más bajas. De manera importante, la temperatura no debe ser incrementada por arriba de 45°C, punto en el cual las bacterias perecerán por los efectos de la temperatura. Se debe confirmar que la temperatura no mató a las bacterias en ausencia de la composición antimicrobiana.
Procedimiento de Prueba en Líquido : Un matraz Erlenmeyer de 25 mi que contiene una barra de agitación magnética fue llenado con 20.0 mi de una composición antimicrobiana líquida. El matraz fue colocado en un baño de agua de temperatura controlada, equipado con capacidad de agitación. El agitador magnético fue encendido y la temperatura de la composición fue ajustada a 23°C ± 2°C.
Exposición de las Bacterias a las Composiciones: Al inicio de cada tiempo de exposición, se agregó 0.1 mi del cultivo de trabajo de Staphylococcus aureus Resistente a la Meticilina, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, o Pseudomonas aeruginosa a la composición antimicrobiana. Los tiempos de exposición fueron 2 minutos, 5 minutos y 10 minutos. Al final de cada tiempo de exposición, 1 mi de la suspensión fue transferido a un tubo de ensayo que contenía 9 mi de caldo Letheen (VWR Scientific, Batavia, IL) a 23 °C o 40 °C (suspensión celular 10"1) . Después de agitar en torbellino, la suspensión celular neutralizada 10"1 fue además diluida a 10"2 al transferir 1 mi dentro de tubos de caldo Letheen de 9 mi. A partir de cada una de las dos diluciones, se sembró en placas un volumen de 0.1 mi sobre una placa de TSA y se dispersó con la varilla en L, produciendo las diluciones de 10"2 y 10"3. Las placas fueron incubadas a 35°C + 2°C por 48 horas (hrs) y se contaron y se registraron las unidades fhormadoras de colonias (UFC) . El procedimiento fue repetido utilizando tres a cinco muestras de réplica de cada composición. Las suspensiones bacterianas diluidas fueron sembradas en placa por duplicado.
Análisis de Datos: La proporción de muerte microbiana fue reportada como una reducción de logi0 la cual fue determinada al calcular la diferencia entre el logio de la cuenta de inoculo inicial y el logio de la cuenta de inoculo después de la exposición a las composiciones o componentes de la composición por intervalos de 2 minutos (T2) , 5 minutos (T5) , y 10 minutos (Ti0) . Las dos placas duplicadas al nivel de dilución seleccionado fueron promediadas y la cuenta de inoculo inicial fue calculada utilizando la siguiente fórmula: Cuenta de Inoculo Inicial = T0 = Promedio de UFC de 3 réplicas x 1/nivel de dilución x 0.005 Donde los inóculos de muestra fueron diluidos (0.1 mi en 10 mi de las composiciones, el inoculo inicial fue 0 reducido por 0.1 ml/10 mi, lo cual es igual a 0.010). Para las placas de prueba de cada organismo a cada periodo de tiempo, fueron contadas las_UFCs sobre las placas — de 10"2 y 10"3. El nivel de dilución que tenía cuentas entre 25 y 250 fue determinado. Las dos placas duplicadas al nivel 5 de dilución seleccionado fueron promediadas y la cuenta de placa de prueba al tiempo dado fue calculada utilizando la siguiente fórmula: T2, T5 y Tío = UFC de 3 réplicas x 1/nivel de dilución donde la cuenta de placas de 3 réplicas son a intervalos de 2 0 minutos, 5 minutos y 10 minutos., respectivamente. Para las composiciones, se determinó la reducción logarítmica al tomar el logaritmo a la base de 10 de T0/ T2, T5 y ío y utilizando la siguiente fórmula: reducción logarítmica a los 2 minutos = log10 T0-logi0 T2 5 reducción logarítmica a los 5 minutos = log10 T0-logi0 T5 reducción logarítmica a los 10 minutos = logio T0-logi0 T10 El promedio de las réplicas fue calculado al promediar las reducciones logarítmicas en cada periodo de tiempo .
ESTUDIO DE ENVEJECIMIENTO UTILIZANDO CROMATOGRAFÍA DE GAS Las composiciones antimicrobianas fueron preparadas y mientras estaban en un estado líquido, bien mezclado, fueron vaciadas dentro de frascos individuales para solidificarse. Los frascos de tiempo cero (T0) fueron refrigerados a 4°C y los otros frascos fueron colocados en una Incubadora Ambiental Orbital LAB LINE e incubadas ya sea a 23 °C o 40°C y 65°C a 200 RPM. Las composiciones incubadas a 65°C estuvieron en el estado líquido. Estas composiciones fueron incubadas con y sin agitación para ver si la agitación contribuía a la pérdida de GML. Un frasco de cada composición fue retirado después de 7 días y después de 4 semanas. Después de que éstos fueron retirados, éstos fueron agitados hasta que se solidificaron y se refrigeraron a 4°C hasta que se evaluaron. El estándar interno, el cual fue utilizado para todas las extracciones, contenía 0.4 mg/ml de monodecilglicerol (G Cio) de Sigma-Aldrich en cloroformo, y se preparó y se almacenó en una botella de vidrio limpia que fue sellada con una tapa de tornillo revestido con TEFLÓN. Al tiempo del ensayo, el metanol fue mezclado con el estándar de reserva en la proporción de 2 partes de cloroformo a 1 parte de metanol, dando un estándar interno de reserva que fue de 0.267 mg/ml en GMC10. El estándar de reserva (1.8 mg/ml) fue preparado mediante la adición de 18 mg de GML de Sigma-Aldrich a un matraz volumétrico de 10 mi tarado, registrando el peso exacto, rellenándolo a la marca con el estándar interno de reserva, y mezclándolo perfectamente. La solución fue transferida a un frasco de vidrio limpio, el cual fue sellado con una tapa roscada revestida con TEFLÓN. El estándar de trabajo fue diluido utilizando pipetas volumétricas, el estándar interno de reserva adicional y frascos de vidrio limpios de acuerdo al siguiente esquema.
Las diluciones fueron almacenadas en frascos de vidrio limpios y sellados con tapas roscadas revestidas con TEFLÓN. Todas las muestras de prueba y las matrices se dejaron alcanzar la temperatura ambiente antes del ensayo. Éstas fueron mezcladas perfectamente por agitación con varillas de vidrio limpio. Utilizando pipetas graduadas y frascos de vidrio limpios los cuales mantenían 7 a 8 mi, se realizaron las extracciones como sigue: muestras de 50 mg por triplicado de cada composición madurada fueron agregadas a frascos tarados y se registraron los pesos exactos. (Para las muestras que fueron emulsiones con un tamaño de gotita más grande, fueron necesarias muestras más grandes para asegurar una muestra uniforme. En esos casos, fue obtenido un tamaño de muestra más grande y procesado proporcionalmente) . A éstas se agregaron 5.0 mi de estándar interno. Las muestras fueron mezcladas hasta que se disolvieron o fueron uniformemente dispersadas y luego se agregaron 1.7 mi de una solución de cloruro de potasio al 0.4 por ciento en peso a cada uno. Los frascos se taparon, se agitaron en torbellino por 1 minuto, y luego se centrifugaron a máxima velocidad en una centrífuga clínica (IEC) hasta que resultaron 2 fases claras (3-5 minutos) . La fase inferior (orgánica) fue separada de la fase superior (acuosa) por succión utilizando una Pipeta Pasteur, la cual había sido insertada a través de la fase superior. Ésta se transfirió a un segundo frasco que contenia una pequeña cantidad (aproximadamente 200 miligramos (mg) ) de sulfato de sodio con el fin de secar la muestra. Una porción fue luego transferida a un automuestreador para el análisis de GC. Extractos simples de cada uno de los cuatro estándares fueron realizados de la misma manera que las muestras, excepto que se agregaron a cada frasco de extracción 50 mg de la matriz de formulación (formulada con G L, con la diferencia realizada con otro componente (petrolato o glicerina para el Ejemplo Comparativo D) ) seguido por 5.00 mi de cada uno de los estándares de trabajo Un blanco estándar interno fue también extraído así como una matriz de muestra sin ningún estándar interno. El orden del análisis fue: Blanco de Estándar Interno, estándares (más bajo a más alto) , blanco con solvente, muestras (en orden aleatorio), y verificaciones de calibración cada 16 inyecciones y al final (estándar de nivel 2). Cada muestra y estándar se inyectaron una sola vez. Las Condiciones de Cromatografía de Gas fueron: Instrumento HP 5890 ó 6890 Columna ZB-5 de 15 metros, película de 0.25 micrómetros (µ) de 0.25 mm de diámetro interno portador helio, 1.546 kg/cm2 (22 libras) por pulgada cuadrada (psi) , presión constante (6890-flujo constante 1 mililitro por minuto (ml/min) ) Inyección 2 microlitros (µ?) divididos 1:60, temperatura del inyector 350°C revestimiento revestimiento desactivado con Restek SILTEK, con lana de vidrio desactivada con SILTEK (Cat. No. 22406-213.5) Programa 110°C iniciales, 4°C/minuto a 210°C, 25°C/minuto a 350°C, retención de 5 minutos (min) Detector FID a 350 °C Las muestras por triplicado de cada punto de tiempo fueron preparadas y analizadas una vez. La proporción del área del G L/estándar interno (GMCio) fue convertida a mg de GML/muestra utilizando las curvas estándares, las cuales fueron luego divididas entre el peso de la muestra (100 mg) y multiplicadas por 100 para obtener un porcentaje en peso de GML en la muestra. El porcentaje en peso de cada una de las muestras por triplicado fue luego promediado y se obtuvo la desviación estándar. La buena linearidad fue obtenida con el coeficiente de correlación R>0.999 sobre el intervalo de análisis. Los factores de respuesta para las verificaciones de calibración estándar fueron menores o iguales a 2.6 por ciento del estándar en la curva inicial .
PRUEBA DE SURGIMIENTO DE RESISTENCIA Cultivos de toda la noche de cada uno de 30 aislados de RSA y 30 aislados de Staphyloccus aureus (MSSA) susceptibles a la meticilina (MSSA) fueron desarrollados en caldo Mueller-Hinton (MHB) a 35 °C en aire ambiental. Las bacterias en el caldo fueron concentradas mediante centrifugación por 15 minutos a 2,200 revoluciones por minuto (rpm) . El caldo gastado fue decantado y reemplazado con MHB que contenía 0.5 µ? por mi, de cada una de las tres composiciones antimicrobianas (Ejemplos 31 (IPA) , 32 (IPA) , y 33 (IPA) ó 0.125 g/ml de sal de litio de la mupirocina (Sigma Aldrich, Milwaukee, WI) . Los cultivos fueron devueltos a la incubadora por 18 horas. Después de la incubación, cada cultivo fue nuevamente centrifugado y el botón bacteriano fue dividido en dos alícuotas . Una alícuota fue resuspendida en MHB que contenía composiciones antimicrobianas frescas a dos veces las concentraciones previas y devuelta a la incubadora para la exposición continua. La segunda alícuota fue seleccionada para MRSA y MSSA mediante incubación con 2 mi de MHB que contenía 4 µ9/p?1 de la mupirocina ó 1,200 µ9/t?1 de los Ejemplos 31 (IPA) ó 32 (IPA) ó 33 (IPA) . Las selecciones de resistencia fueron incubadas toda la noche a 35 °C en aire ambiental. Después de la incubación, cada selección fue subcultivada a MHB fresco e incubada por 4 a 6 horas . La prueba de concentración inhibitoria mínima (MIC, por sus siglas en inglés) fue realizada sobre bacterias que crecían logarítmicamente, recuperadas de la selección. Este procedimiento fue repetido por 8 días. Después de 8 días de exposición en serie, cada botón bacteriano fue resuspendido en MHB blando e incubado toda la noche. La MIC de cada composición antimicrobiana o la mupirocina fue determinada como la MIC90 (intervalo) antes y diariamente durante el pase en serie .
PRUEBA DE VISCOSIDAD En los siguientes ejemplos (excepto donde se indica) la viscosidad fue medida a 23 °C a presión ambiental utilizando un viscosímetro de Brookfield LVDV-I+ equipado con una heliotrayectoria Brookfield modelo D y las agujas B-P tipo T. La aguja y la velocidad fueron elegidas para cada muestra particular tal que el viscosímetro estuviera operando en la parte intermedia de su intervalo. Todas las muestras se dejaron equilibrar a 23 °C por 24 horas antes de la medición. Preferentemente, la viscosidad es tomada a la más baja velocidad posible, mientras que se permanece dentro de 20-80% del intervalo del viscosímetro y más preferentemente entre 30-70% del intervalo. En todos los casos, el tamaño de muestra y la geometría del recipiente fueron elegidos para asegurar que no existieran efectos de pared. Por "efectos de pared" se entiende que el valor de viscosidad no es afectado por el recipiente y es esencialmente covalente a la viscosidad tomada en un recipiente infinitamente grande. Por esta razón, las muestras de más baja viscosidad requirieron un tamaño de muestra más grande para acomodar las agujas más grandes. La siguiente tabla describe las agujas preferidas para diversas viscosidades de muestra.
La viscosidad de cada muestra fue tomada como la lectura más alta relativamente estable lograda sobre la primera trayectoria. La aguja viajó utilizando el adaptador de heliotrayectoria.
EJEMPLOS Los obj etivos y ventaj as de esta invención son además ilustrados por los siguientes ej emplos , pero los materiales particulares y las cantidades de los mismos indicados en estos ej emplos , asi como otras condiciones y detalles , pueden ser considerados para limitar indebidamente esta invención .
GLOSARIO de los COMPONENTES Acrónimo Nombre Descripción Fuente / Domicilio Comercial GML LAURICIDIN Monolaurato de glicerol MedChem Laboratories, Inc. / Galena, IL PURAC Ácido láctico (88%) Purac America / Lincolnshire, EL HPURE 88 Ácido mandélico Sigma-Aldrich / St. Louis, MO Ácido benzoico Mallinckrodt Baker Inc. / Paris, KY Ácido salicílico Mallinckrodt Baker Inc. Éter de glicerina otfe (Preparación descrita en el Ejemplo 18) Monocaprato de Uniquema / Wilmington, DE propilenglicol CRODAPHOS fosfato de PPG-5 ceteth-10 Croda Inc. / Parsipanny, NJ SG DOSS, COMPLEMIX Dioctilsulfosuccinato, sal Cytec Industries / West Paterson, 100% sódica (Docusato, sodio) NJ DOSS, AEROSOL Dioctilsulfosuccinato, sal Cytec Industries 70% GPG sódica, 70% en etanol / agua POLYSTEP sulfato de sodio-Lauret-4 Stepan Company / Northfíeld, IL B12 MACKAM 50- Lauramidopropilhidroxisulta Mclntyre Group Ltd. / University SB ína Park, IL HOSTAPUR Sec-alquilsulfonato de sodio Clariant Corp / Charlotte, NC SAS 93G de 14 a 17 átomos de carbono, 93% de sólidos HOSTAPUR Sec-alquilsulfonato de sodio Clariant Corp SAS 60 de 14 a 17 átomos de carbono, 60% de sólidos LMDO AMMONYX Oxido de Stepan Company LMDO lauramidopropildimetil- amina HYDROLITE 5 1,2-pentanodiol Dragoco Inc / Totowa, NJ PEG-400 CARBOWAX Polietilenglicol, PM-400 Union Carbide 400 DM ARLASOLVE Dimetilisosorbide Uniqema DMI IAX LG650 Polipropilenglicol iniciado Lyondell Chemical Worldwide con glicerina, peso Inc. / Houston, TX equivalente = 89 DOWANOL Tripropilenglicol Sigma Aldrich TPnB GlicerinaUSP Mallinkdrodt Baker Inc. Pet Snow White Petrolato blanco Penreco PET USP Cera de abejas blanca Acros PRISORINE Isoestearato de isopropilo Unichem 2021 FINSOLV TN Ester de benzoato de 12 a 15 Finitex átomos de carbono IPM Miristato de isopropilo Cognis Corp. / Houston, TX CRODAMOL tricaprilato de Croda Inc. GTCC glicerol/caprato FILEPPOBENO Aceite de oliva, 100% de Importado por Salov North Aceite de oliva aceite de oliva America Corp. / Hackensack, NJ CETIOL OE Éter dioctílico Cognis Corp. Aceite mineral, USP Paddock laboratorios Inc. / Minneapolis, MN BHA hidroxianisol butilado Eastman Chemical / Kingsport, NJ EDTA Sal sódica del ácido W.R. Grace / Nasua, NH (Na)2 . etilendiamino tetraacético Metilparabeno ipa / Wilmington, DE Propilparabeno Ñipa / Wilmington, DE Ácido glicólico Sigma-Aldrich PLURONIC P- Poloxámero / copolímero en BASF Corp / Parsippany, NJ 65 bloque de óxido de propileno y óxido de etileno ARISTOFLEX Acriloildimetiltaurato de Clariant Corp. HMB amonio / polímero reticulado de metacrilato de beheneth 25 SALGARE Copolímero de acrilamida y Ciba Specialty Chemicals Corp. / SC92 sal de cloruro del High Point, NC metacrilato de trimetilaminoetilo NATROSOL cétil-hidroxietil-celulosa Hercules, División Aqualon / TIPO PLUS Wilmington, De EJEMPLOS 1-2 y EJEMPLO COMPARATIVO A. Se prepararon composiciones antimicrobianas utilizando los componentes mostrados en la Tabla la. El petrolato blanco fue calentado en un recipiente al menos aproximadamente a 82°C. En otro recipiente, la glicerina y el DOSS fueron calentados hasta que el DOSS fue disuelto y esta solución se dejó enfriar hasta aproximadamente 82°C. En seguida, los contenidos del primer recipiente fueron mezclados con los contenidos del segundo recipiente con un propulsor mezclador. El mezclado fue continuado hasta que la mezcla se enfrió a 71°C punto en el cual se agregó GML, y el mezclado continuó conforme la mezcla se continuaba enfriando. Cuando la mezcla se habla enfriado aproximadamente a 54°Cr se agregó ácido láctico y el mezclado continuó hasta que la composición estaba casi cuajada. Justo antes de que la composición se cuajara aproximadamente a 43°C, la composición se retiró del mezclador y se vació dentro de recipientes para ungüento .
Las composiciones de los Ejemplos 1-2 y Ejemplo Comparativo A fueron evaluadas utilizando la Prueba De Proporción De Muerte Antimicrobiana y los resultados se muestran en la Tabla Ib.
Tabla Ib Ejemplo MRSA (reducción log) E. coli (reducción log) No. Después de Después de Después de Después de Después de Después de 2 minutos 5 minutos 10 minutos 2 minutos 5 minutos 10 minutos 1 3.02 3.84 6.47 3.59 5.25 5.29 2 <3.02 3.02 3.14 2.88 3.54 3.16 Comparativo 2.15 2.50 2.73 2.42 2.42 2.82 A Los resultados indican que la formulación completa del Ejemplo 1 tuvo buena capacidad para matar organismos MRSA (gram positivo) y E. coli (gram negativo) . La reducción logarítmica fue mayor de 3.5 logs después de 5 minutos, y 5 logs después de 10 minutos . La eliminación de surfactante de la formulación (Ejemplo 2) dio como resultado una reducción significativa en la eficacia antimicrobiana. La eliminación del lipido antimicrobiano y el aumentador dio como resultado pobre proporción de muerte - una reducción menor de 3 log después de 10 minutos (Ejemplo Comparativo A) .
EJEMPLOS 3-7 Las composiciones antimicrobianas fueron preparadas como se describe en los Ejemplos 1-2, utilizando los componentes mostrados en la Tabla 2a. El ácido mandélico fue triturado en un polvo fino utilizando un mortero y pistilo, y agregado a la glicerina y al DOSS y calentado aproximadamente a 88°C para los Ejemplos 3 y 4 o agregado directamente al petrolato fundido- caliente, aproximadamente a 82°C para los Ejemplos 5 y 6.
Las composiciones de los Ejemplos 3-7 fueron evaluadas utilizando la Prueba De Proporción De Muerte Antimicrobiana y los resultados se muestran en las Tablas 2b y 2c.
Tabla 2b Ejemplo MRSA (reducción log) E. coli (reducción log) No. Después de Después de Después de Después de Después de Después de 2 minutos 5 minutos 10 minutos 2 minutos 5 minutos 10 minutos 3 3.6 5.7 5.9 4.0 5.6 6.1 4 2.8 3.9 4.3 5.7 5.6 6.0 5 5.0 5.8 5.4 5.4 5.8 6.3 6 2.4 2.6 3.6 3.2 3.3 3.7 7 2.3 3.1 4.1 4.0 3.9 4.7 Tabla 2c Ejemplo No. Pseudomonas ae. (reducción log) Después de 2 minutos Después de 5 minutos Después de 10 minutos 3 4.4 6.4 6.5 4 3.3 4.2 5.1 5 4.0 4.6 5.7 6 2.9 2.9 3.2 7 2.9 3.6 3.9 El Ejemplo 3 contenía un componente hidrofílico (glicerina) y surfactante (DOSS) además del lípido antimicrobiano (GML) y el aumentador (ácido mandélico) . Esta muestra tuvo la mejor actividad antimicrobiana total, logrando una reducción mayor de 5.9 log contra los tres organismos a los 10 minutos. El Ejemplo 4 no contenía surfactante (sin DOSS) , que condujo a una disminución en la actividad sobre el Ejemplo 3. El Ejemplo 5 que no contenía componente hidrofílico tuvo actividad disminuida sobre el Ejemplo 3, pero el efecto no fue tan grande como la eliminación del surfactante. El Ejemplo 6 que no contenía el componente hidrofílico del surfactante, mostró actividad antimicrobiana relativamente pobre. La adición únicamente de 1% del componente hidrofílico (Ejemplo 7) mostró un mejoramiento en la actividad antimicrobiana.
EJEMPLO 8 Se preparó una composición antimicrobiana utilizando los componentes listados en la Tabla 3a. GML, isoestearato de isopropilo, cera de abejas y FINSOLV TN fueron combinados en un recipiente, calentados y agitados con un mezclador propulsor hasta que se obtuvo una solución clara. La agitación se continuó mientras se enfriaba la solución a aproximadamente 48 °C y se agregaba ácido láctico. La agitación y el enfriamiento continuaron hasta que la temperatura fue de 4 °C, cuando la composición fue retirada del mezclador y vaciada dentro del recipiente para ungüento.
Tabla 3a Ejemplo Componentes (por ciento en peso) No. GML Ácido láctico Cera de abeja Isoestearato de FINSOLVTN (88%) blanca isopropilo 8 10.00 1.00 20.00 29.00 40.00 La composición del Ejemplo 8 fue evaluada utilizando la Prueba De Proporción De Muerte Antimicrobiana y los resultados se muestran en las Tablas 3b y 3c.
Los resultados indicaron que el lípido antimicrobiano más el aumentador en un ungüento no basado en petrolato tuvo una excelente proporción de muerte de MRSA, E. coli, y Pseudomonas ae.
EJEMPLOS 9-16 Las composiciones antimicrobianas fueron preparadas como se describe en los Ejemplos 1-2 utilizando los componentes mostrados en la Tabla 4a. Los surfactantes fueron agregados como el DOSS en el Ejemplo 1.
Las composiciones de los Ejemplos 9-16 fueron evaluadas utilizando la Prueba De Proporción De Muestra Antimicrobiana y los resultados se muestran en la Tabl Los resultados indicaron que los Ejemplos 9, 13, 15 y 16 tuvieron excepcionales proporciones de muerte (> 5 logs) después de únicamente 2 minutos contra MRSA y E. coli . Los surfactantes en esos ejemplos fueron aniónicos (sulfato, sulfonato, y fosfato) . El Ejemplo 11 tuvo también muy buena proporción de muerte; no obstante, la etoxilación sobre este surfactante puede haber contribuido a la menor eficacia mostrada contra E. coli en los intervalos de tiempo de 2 minutos y de 5 minutos. El Ejemplo 10 contenía DOSS, el cual tuvo una excelente proporción de muerte (> 6 logs) contra MRSA y E. coli después de 10 minutos de exposición. Los Ejemplos 12 y 14 contenían surfactantes zuiteriónico y de óxido de amina, respectivamente, y la proporción de muerte, mientras que todavía es buena, no fue tan buena como aquella de los surfactantes aniónicos.
EJEMPLO 17 La preparación del éter de glicerina CaoH23 fue un proceso de dos pasos. Primeramente, se preparó el isopropilidenglicerol mediante la adición de 100 gramos (g) de glicerol, 400 mi de acetona, 0.65 g de ácido p-toluensulfónico, y 50 g de tamices moleculares de 3 Á a una botella de 1 litro de NALGENE con una tapa. La rotación de la botella sobre un rodillo por 24 horas mezcló los contenidos de la botella. En seguida se agregaron 0.95 g de carbamato de potasio (K2C03) a los contenidos. La mezcla se filtró, se hizo pasar a través de una columna de alúmina activada, se concentró sobre un evaporador rotatorio, y se destiló utilizando un aspirador de agua para extraer un vacío (punto de ebullición (pe) aproximadamente 100°C) . El producto final fue luego ' utilizado para preparar el éter de glicerol. Un segundo matraz de 1 litro de fondo redondo fue purgado .con nitrógeno y se agregaron al matraz 500 mi de xileno, 42 g de isopropilenglicerol y 53.5 g de hidróxido de potasio (KOH) . El matraz de reacción fue equipado con un agitador superior y una trampa de Dean-Stark. Los contenidos se calentaron a reflujo po aproximadamente 15 horas con eliminación azeotrópica del agua. Mientras que se continuaba calentando a reflujo, se agregaron gota a gota a la reacción, 61.4 g de bromuro de decilo en 100 mi de xileno . Después de que se completó la adición, la reacción se calentó 24 horas adicionales a reflujo. Los contenidos se enfriaron, se transfirieron a un embudo de separación, se lavaron con agua desionizada 5 veces utilizando 100 mi de agua cada vez, se secó sobre sulfato de magnesio (MgS04) , se filtraron y se concentraron en un evaporador rotatorio. El producto final fue destilado a presión reducida (el punto de ebullición (pe) fue de aproximadamente 136°C a 0.5 mmHg) . Una composición antimicrobiana fue preparada utilizando los componentes en la Tabla 5a. El petrolato blanco fue calentado a aproximadamente 93 °C y el DOSS y el éter de glicerilo fueron agregados a éste mientras se agitaba utilizando un propulsor de mezclado. La mezcla se agitó mientras que se mantenían todavía a 93 °C hasta que se formó una solución clara. La mezcla se dejó enfriar con agitación continua. Cuando la mezcla alcanzó aproximadamente los 65 °C, la glicerina fue agregada y el enfriamiento y la agitación continuaron. Cuando la mezcla alcanzó aproximadamente 49°C, fue agregado el ácido láctico y el enfriamiento y la agitación continuaron hasta que la composición estuvo a punto de cuajarse (aproximadamente 38 ° C ) y luego se vació dent un recipiente para ungüento.
Las composiciones del Ejemplo 17 fueron evaluadas utilizando la Prueba De Proporción De Muerte Antimicrobiana y los resultados se muestran en la Tabla 5b.
Los resultados indicaron que sobre reducciones 3 log después de 2 minutos de exposición y reducciones arriba de 4.5 log después de 10 minutos de exposición ocurrieron para MRSA y E . coli utilizando un éter de glicerina antimicrobiano en combinación con el aumentador (alfa-hidroxiácido) .
EJEMPLO 18 Se preparó una composición antimicrobiana utilizando los componentes de la Tabla 6a como se describe en los Ejemplos 1 y 2 , pero el monocaprato de propilenglicol fue sustituido por GML.
Las composiciones del Ejemplo 18 fueron evaluadas utilizando la Prueba De Proporción De Muerte Antimicrobiana y los resultados se muestran en la Tabla 6b .
Los resultados indicaron que la composición antimicrobiana que contenia el monocaprato de propilenglicol y un aumentador (ácido láctico, un alfa-hidroxiácido) logró una proporción de muerte excepcional contra MRSA (reducción superior a 6 log en 2 minutos) asi como una proporción de muerte excepcional contra E. coli (reducción superior a 5.5 log en 2 minutos) .
EJEMPLOS 19-24 Fueron preparadas composiciones antimicrob como se describe en los Ejemplos 1-2 utilizando los componentes .en la Tabla 7a. No obstante, los componentes hidrofilicos fueron sustituidos por la glicerina.
Las composiciones de los Ejemplos 19 y 21-24 fueron evaluadas utilizando la Prueba De Proporción De Muerte Antimicrobiana y los resultados se muestran en la Tabla 7b.
Tabla 7b Ejemplo MRSA (reducción log) E. coli (reducción log) No. Después de Después de Después de Después de Después de Después de 2 minutos 5 minutos 10 minutos 2 minutos 5 minutos 10 minutos 19 > 4.78 > 4.78 > 4.78 4.65 4.65 4.65 20 3.10 > 4.78 > 4.78 2.07 3.67 4.42 21 3.1 4.18 4.69 2.07 3.67 4.42 22 3.1 4.18 4.69 2.07 3.67 4.42 23 4.78 > 4.18 > 4.78 > 4.65 > 4.65 > 4.65 24 4.04 5.57 5.49 3.87 3.67 5.79 Los resultados indicaron que fueron logradas buenas proporciones de muerte contra MRSA y E. coli (reducción > 4 log a 10 minutos) con una amplia variedad de componentes hidrofílicos . Los mejores resultados parecen estar en las composiciones antimicrobianas que contienen glicoles de molécula pequeña (Ejemplos 19 y 24), así como con el éter monobutilico de tripropilenglicol (Ejemplo 23) .
EJEMPLOS 25-30 Las composiciones antimicrobianas fueron preparadas utilizando los métodos descritos para los Ejemplos 1-2 y los componentes en la Tabla 8a. Los componentes hidrofóbicos fueron calentados en un recipiente al menos aproximadamente a 82 °C en vez del petrolato blanco y los componentes idrofílicos fueron sustituidos por la glicerina. En el Ejemplo 30, el ácido salicílico fue sustituido por el ácido láctico. 1 El aumentador utilizado fue ácido salicílico.
La composición del Ejemplo 28 fue evaluada utilizando la Prueba de Proporción De Muerte Antimicrobiana y los resultados se muestran en la Tabla 8b.
Tabla 8b Ejemplo MRSA (reducción log) E. coli (reducción log) No. Después de Después de Después de Después de Después de Después de 2 minutos 5 minutos 10 minutos 2 minutos 5 minutos 10 minutos 28 6.45 > 6.45 > 6.45 4.62 5.88 > 5.88 El Ejemplo 28 tuvo una proporción de muerte excepcional contra MRSA, asi como E. coli. El uso del DMI mejoró la estabilidad de la composición sobre aquella del Ejemplo 25, que tendió a dividirse en fases distintas después del reposo.
EJEMPLOS 31-33 y 31 (IPA) - 33 (IPA) Fueron preparadas composiciones antimicrobianos utilizando los componentes mostrados en la Tabla 9a. El petrolato blanco y el DOSS fueron colocados en un recipiente y calentados hasta que se formó una solución aproximadamente a 104°C. Mientras que se mezclaba con un mezclador de aire superior (Modelo número IAM-NCC-12, Gast, Benton Harbor, MI), se agregaron glicerina y el ácido (aumentador) . En seguida, la composición fue enfriada a 66°C y se agregó el GML mientras que se mantenía la temperatura entre 60°C y 66°C. Cuando todos los componente estuvieron en solución, ésta se enfrió aproximadamente a 46°C, se retiró del mezclador, y se vació dentro de un recipiente para ungüentos.
Tabla 9a Ejemplo Componentes (porcentaje en peso) No. GML Aumentador DOSS glicerina Petrolato Tipo Cantidad (100%) blanco 31 3.00 ácido láctico 1.00 1.00 10.00 85.00 88% 32 3.00 Acido 1.00 1.00 10.00 84.99 mandélico 33 3.00 Ácido 0.50 1.00 10.00 85.49 benzoico Las composiciones de los Ejemplos 31 y 33 fueron evaluadas utilizando la Prueba De Proporción De Muerte Antimicrobiana y los resultados se muestran en la Tabla 9b.
Las composiciones 31-33 fueron instiladas dos veces al dia por dos días en la nariz de uno de los inventores sin ninguna indicación o irritación. No se detectó ningún olor o sabor. sabor . El alcohol isopropxlico (IPA) fue sustituido por el petrolato y la glicerina en las composiciones de los Ejemplos 31 y 32. Las cantidades de cada componente son mostradas en la Tabla 9c.
Las composiciones fueron preparadas mediante el mezclado de los ingredientes hasta que los componentes estuvieron completamente disueltos. Las composiciones antimicrobianas modificadas con IPA fueron probadas utilizando la Prueba De Surgimiento De Resistencia. Los resultados se muestran en la línea base (T0) después de ocho días (T8) y la proporción de T0 a T8 en la Tabla 9d.
Tabla 9d Ejemplo No. MRSA MSSA Inicial Final To/Tg Inicial Final T0/Ts (To) (Ts) (To) (Ts) Mupirocina 0.25 64 256 0.25 128 512 31 (IPA) 60 240 4 60 60 1 32 (IPA) 120 60 0.5 60 60 1 33 (IPA) 60 60 1 60 60 1 Los resultados indican que la MIC para la mupirocina se incrementó dramáticamente mientras que la MIC de las composiciones de la presente invención se incrementó menos de 4 veces y algunas no se incrementó del todo. Esto mostró que existió una resistencia significativa que fue generada para la mupirocina pero no para las composiciones de la presente invención. La eficacia in vivo fue demostrada contra un estado clínico de MRSA utilizando un modelo murino basado en K, Cante-Kiser J, Lee J. Development and characterization of Staphylococcus aureus nasal colonization model in mice. 1999 Infect and Immunity 67(10) 5001-5006. Antes de la evaluación de las composiciones activas, fue determinado el menor número de S. aureus requerido para establecer la colonización nasal en 70% de los ratones detectables 5 días después del reto y persistente al menos 10 días después del reto. Éste fue utilizando un inoculo de 10a ufc/narina. Los ratones (239 descritos como 25 g a 30 g Hsd:ICR) fueron retados intranasalmente con 108 MRSA #561 (un aislado clínico de estafilococo resistente a la meticilina obtenido de Mayo Clinic, Rochester, M ) y arbitrariamente asignados a uno de cinco regímenes de tratamiento; ungüento de mupirocina, ungüento blando, composiciones antimicrobianas de los Ejemplos 31, 32 y 33. El ungüento blando consistió de petrolato (89%) , glicerina (10%) y DOSS (1%) . Los ratones recibieron ya sea ningún tratamiento (ninguno) o tratamiento con 10 µL con narina del ungüento caliente (42 °C) (uno de cinco) a cada narina, tres veces al día por dos días. Tres días después del tratamiento, ambas narinas anteriores fueron sometidas a frotis y cultivadas para MRSA. Las colonias que parecieron ser 3. aureus fueron confirmadas con una prueba de aglutinación en látex. Se detectó S. aureus en 160 cultivos de colonización provenientes de 239 ratones retados. Estos ratones continuaron siendo estudiados. Los resultados de los tratamientos son listados en la Tabla 9e como el número de animales sin MRSA detectado después del tratamiento (exitoso) , el porcentaje de los animales tratados exitosamente, el número de los animales con MRSA (falla) , y el porcentaje de animales quienes fallaron el tratamiento.
Tabla 9e Ejemplo Número Número de Porcentaje tratado Número de Porcentaje cuyo Ratones sin exitosamente Ratones con tratamiento falló MRSA MRSA Ninguno 1 10 9 90 Ungüento 12 32 26 68 blando Mupirocina 19 50 19 50 31 18 46 21 54 32 24 71 10 29 33 33 89 7 17 Los resultados de la descolonización nasal de RMSA indicaron que la composición antimicrobiana del Ej emplo 33 era más activa que la mupirocina de las composiciones antimicrobianas de los Ej emplos 31 y 32 eran activas como la mupirocina como se midió por la erradicación de MRSA de la nasofaringe anterior . Se utilizó la prueba exacta de Fisher . Los resultados del tratamiento con mupirocina, Ej emplo 31 , Ej emplo 32 y Ej emplo 33 fueron significativamente diferentes (P < 0 . 05 ) que sin el tratamiento . El tratamiento con el Ej emplo 33 ó el Ej emplo 32 fue significativamente más activo (P < 0 . 05 ) que el tratamiento con ungüento blando . El tratamiento con el Ej emplo 33 fue significativamente más activo (P < 0.002) que la mupirocina . El tratamiento con el Ejemplo 32 (P = 0.46) no fue significativamente diferente del tratamiento con mupirocina. El tratamiento con el Ejemplo 32 mostró una tendencia a ser más efectivo que el tratamiento con mupirocina (P = 0.06) .
EJEMPLO 34 El Ejemplo 34 fue preparado utilizando los componentes dados en la Tabla 10a. Se calentaron petrolato blanco y GML en un recipiente al menos a aproximadamente 93 °C. En otro recipiente más, se calentaron glicerina, DOSS, -y- ácido - láctico-hasta -que DOSS se disolvió aproximadamente a 143 °C. Esta solución fue mezclada con un propulsor de mezclado y se dejó enfriar hasta aproximadamente 59 °C. En seguida, los contenidos del segundo recipiente fueron mezclados con el contenido del primer recipiente con un propulsor de mezclado. El mezclado y el enfriamiento continuaron hasta que la composición estuvo a punto de cuajarse a aproximadamente 46 °C. Justo antes de que la composición se cuajara ésta fue retirada del mezclador y vaciada dentro de recipientes para ungüento.
Tabla 10a Ejemplo No. Componentes (porcentaje en peso) GML 88% de DOSS glicerina Petrolato ácido láctico (100%) blanco 34 3.0 1.00 1.00 10.00 85.00 La composición pareció muy similar a aquella del Ejemplo 31 utilizando este proceso alternativo.
EJEMPLOS 35-37 Se prepararon composiciones antimicrobianas utilizando los componentes mostrados en la Tabla lia. Se fundieron PEG 400 y PEG 1450 conjuntamente en un recipiente a aproximadamente 89°C. En un segundo recipiente, se calentó la glicerina aproximadamente a 60 °C y se disolvió GML en la glicerina caliente-. Los aumentadores y los surfactantes fueron agregados al primer recipiente de los PEGs fundidos y se mezclaron con un mezclador propulsor mientras que se mantenia la temperatura aproximadamente a 82°C. Después de que los surfactantes y aumentadores fueron disueltos en el componente de PEG, la solución se mezcló y se enfrió aproximadamente a 63°C. Luego los contenidos del segundo recipiente, la glicerina y el GML fueron agregados con mezclado constante. Las composiciones fueron enfriadas con mezclado continuo justo por- arriba del punto de cuajado (aproximadamente a 38 ° C ) y se vaciaron dentro de recipientes para ungüento.
Las composiciones de los Ejemplos 35-37 fueron evaluadas utilizando la Prueba De Proporción De Muerte Antimicrobiana y los resultados se muestran en la Tabla 11b.
La proporción de muerte antimicrobiana de estas composiciones fue excelente contra los tres tipos de organismos, indicando amplio espectro de muerte. La proporción de muerte antimicrobiana fue mayor que la reducción de 5 log a los 2, 5 y 10 minutos.
EJEMPLOS 38-41 Las composiciones antimicrobianas fueron preparadas utilizando los componentes mostrados en la Tabla 12a. El petrolato blanco fue fundido en un recipiente sobre una placa caliente, mientras que se agitaba suavemente con un agitador propulsor, mientras que se calentaba de aproximadamente 88 °C a 93 °C. En un segundo recipiente, los aumentadores fueron disueltos o suspendidos en la glicerina aproximadamente a 77 °C. El DOSS fue agregado al petrolato caliente (88°C a 93 °C) en el primer recipiente, y se mezclaron hasta que se obtuvo una solución clara. Los contenidos del segundo recipiente (mezcla de glicerina-aumentador) fueron agregados al primer recipiente y la composición se enfrió con agitación constant . Cuando la composición se había enfriado aproximadamente ' a 71 °C el GML fue agregado con agitación constante. Las composiciones fueron enfriadas con mezclado continuo justo por arriba del punto de cuajado (aproximadamente 43 °C) y se vaciaron dentro de recipientes para ungüento .
Tabla 12a Ejemplo Componentes (porcentaje en peso) No. GML Aumentador glicerina DOSS Petrolato Tipo Cantidad (100%) blanco USP 38 3.00 ácido 0.20 10.00 1.00 85.80 salicílico 39 3.00 BHA 0.10 10.00 1.00 85.80 (Na)2 0.10 40 3.00 BHA 0.10 10.00 0.00 86.69 EDTA 0.10 (Na)2 Metil- 0.10 parabeno Propil 0.01 parabeno 41 3.00 Ácido 0.50 10.00 1.00 85.50 benzoico Las composiciones de los Ejemplos 38-41 fueron evaluadas utilizando la Prueba De Proporción De Muerte Antimicrobiana y los resultados se muestran en las Tablas 12b y 12c.
Tabla 12b Ejemplo MRSA (reducción log) E. coli (reducción log) No. Después de Después de Después de Después de Después de Después de 2 minutos 5 minutos 10 minutos 2 minutos 5 minutos 10 minutos 38 3.50 6.26 6.88 3.20 6.74 6.74 39 3.55 4.13 6.45 3.20 3.98 4.13 40 3.33 4.79 5.84 4.66 6.33 6.74 41 4.49 4.54 4.62 5.25 5.32 5.32 Los resultados indicaron que fue lograda una reducción de al menos 4 log de proporción de muerte a los 5 minutos utilizando las composiciones de los Ejemplos 34-41. Esto indicó una actividad rápida de amplio espectro.
EJEMPLOS 42-43, EJEMPLOS COMPARATIVOS B-E, EJEMPLOS 31-32, Y EJEMPLOS 32-49 Estudio de enve ecimiento utilizando cromatografía de gases Los estudios de maduración o envejecimiento fueron efectuados para algunas de las composiciones antimicrobianas. Se utilizó cromatografía de gases (GC, por sus siglas en inglés) para determinar qué componentes estaban siendo perdidos y qué componentes podían ser utilizados para prevenir esa pérdida. Composiciones antimicrobianas adicionales con diferentes aumentadores y sin aumentadores fueron preparadas como se describe para los Ejemplos 38-41 utilizando los componentes en la Tabla 13a.
Las composiciones de los Ejemplos 31-32, 38-40, y 42-43 y los Ejemplos Comparativos B-E fueron evaluadas utilizando el Estudio de Maduración como se describe en los Protocolos de Prueba y los resultados se muestran en las Tablas 13b, 13c, 13d y 13e. El Ejemplo 31 contiene ácido láctico y el Ejemplo 32 contiene ácido mandélico. Los resultados en la Tabla 13b y la Tabla 13c indican la diferencia en el envejecimiento de dos composiciones a 23°C por 9 meses y 40°C por 4 semanas.
Tabla 13c Ejemplo GML en gramos remanente después del envejecimiento a 23°C por: (semanas) No. Inicial 5 9 Porcentaje de retención después de 4 semanas 31 3.06 3.01 3.9 103 32 3.04 2.99 3.01 100 Los resultados en la Tabla 13d indican los resultados cuantitativos de la pérdida de GML después del envejecimiento a las temperaturas indicadas por 7 días. Las composiciones que fueron incubadas a 65°C estuvieron en el estado liquido de modo que éstas fueron divididas en fase e incubadas con y sin agitación para ver si la agitación misma contribuía adicionalmente a la pérdida de GML.
Los resultados n la Tabla 13e indican los resultados cuantitativos de la pérdida de GML después del envejecimiento a 40°C por 28 días. Las composiciones contienen una variedad de aumentadores : ácido láctico (Ejemplo 31), ácido salicilico (Ejemplo 38), BHA y EDTA (Ejemplo 39), metil- y propil-parabeno (Ejemplo 40), ácido benzoico (Ejemplo 42), y ácido glicólico (Ejemplo 43).
Los ejemplos en la Tabla 13e pueden tener envejecimiento aceptable ya que después de 4 semanas a 4°C, éstos tuvieron > 90% de retención de GML. Los Ejemplos 39, 31, 40 y 42 mostraron el mejor envejecimiento.
ACEPTABILIDAD POR SUJETO, PRIMERA EVALUACIÓN EN PANEL Un panel de 10 voluntarios saludables normales de ambos sexos, mayores de 18 años de edad, evaluaron una contienen una variedad de aumentadores : ácido láctico (Ejemplo 31) , ácido salicílico (Ejemplo 38) , BHA y EDTA (Ejemplo 39), metil- y propil-parabeno (Ejemplo 40), ácido benzoico (Ejemplo 42), y ácido glicólico (Ejemplo 43).
Los ejemplos en la Tabla 13e pueden tener envejecimiento aceptable ya que después de 4 semanas a 4°C, éstos tuvieron > 90% de retención de GML. Los Ejemplos 39, 31, 40 y 42 mostraron el mejor envejecimiento.
ACEPTABILIDAD POR SUJETO, PRIMERA EVALUACION EN PANEL Un panel de 10 voluntarios saludables normales de ambos sexos, mayores de 18 años de edad, evaluaron una composición de componentes sin el lípido antimicrobiano activo para determinar la aceptabilidad, y para desarrollar la metodología de evaluación para las evaluaciones futuras. Las composiciones evaluadas se muestran en la Tabla 14.
Procedimiento de Prueba Una dosis fue 0.5 mi de la Composición W o X, aplicada utilizando una jeringa de plástico de 1 cm"3 precargada. Los voluntarios aplicaron la primera dosis después de ver una demostración de la técnica. Los voluntarios aplicaron una segunda y tercera durante el día 1. La mitad de los voluntarios (5) fueron dosificados con la Composición W y la mitad de los voluntarios fue dosificada con la Composición X en el día 1, y sometidos a un examen rinoscópico de las narinas antes y después de la aplicación en el día 1 y después de 24 horas en el día 2. En el día 8, aquellos voluntarios dosificados con la Composición W en el día 1, recibieron la Composición W, y aquellos dosificados con la Composición X en el día 1 recibieron la Composición . Fueron sometidos a examen rinoscópico de las narinas antes y después de la aplicación en el día 8 y después de 24 horas en el día 9. Los voluntarios completaron un cuestionario en el día 1 y en el día 9.
Resultados Los 10 voluntarios completaron exitosamente ambos periodos de estudio. El análisis descriptivo fue proporcionado para cada variable categórica en el estudio. La composición W fue preferida por 10/10 de los voluntarios . Cinco de diez voluntarios no pudieron completar las tres aplicaciones de la Composición X. Ellos citaron picazón, quemadura y goteo nasal como razones primarias. La Composición X provocó más rinorrea que la Composición W. Los voluntarios que utilizaron la Composición X sintieron que ellos podían utilizar el ungüento por un periodo más corto de tiempo que con la Composición . Se pudo detectar que la Composición W permanecía más tiempo en el vestíbulo nasal (media de 218 minutos) que la Composición X (media de 145 minutos) .
ACEPTABILIDAD DE SUJETOS, SEGUNDO PANEL DE EVALUACIÓN Una segunda evaluación en panel fue realizada para determinar la aceptabilidad de los vehículos hidrofóbicos basados en ungüentos, esencialmente anhidros, que contenían ácido láctico o ácido mandélico. Los criterios para el panel fueron los mismos que para el primer panel. Las composiciones evaluadas son dadas en la Tabla 15.
El procedimiento de prueba fue el mismo que aquel utilizado para el primer panel, excepto que se utilizó una torunda de algodón para aplicar la composición en vez de un tubo .
Resultados : Ambos ungüentos fueron aceptables con efectos colaterales mínimos, si es que los había. La preferencia para los dos ungüentos fue claramente igualmente dividida. Cuatro de diez voluntarios expresaron una ligera preferencia por la composición de ácido mandélico, tres de los diez voluntarios expresaron una ligera preferencia por la composición del ácido láctico, y tres de diez voluntarios no percibieron diferencia entre las composiciones. Cada voluntario aplicó 0.5 mi de la composición; sin embargo, aproximadamente 0.1 gramo fue rutinariamente dejado sobre la torunda. Por lo tanto, la dosis fue de aproximadamente 0.2 mi por narina. El tiempo en que los ungüentos permanecieron en las narices de los voluntarios varió entre voluntarios, pero existieron indicaciones de que el ungüento permanecía en su sitio hasta por 24 horas. Dos voluntarios reportaron que el ungüento pareció acumularse de aplicación a aplicación. La sensación del ungüento en la nariz y el olor fueron las características más percibidas de ambos ungüentos, pero las características estuvieron todas en el intervalo aceptable.
EJEMPLOS 44-47 Composiciones antimicrobianas acuosas fueron preparadas utilizando los componentes listados en la Tabla 16a. Agua o glicerina (Ejemplo 44), G L, ácido mandélico y PLURONIC P-65 fueron mezclados y calentados conjuntamente a 70 °C. La mezcla fue agitada en un homogeneizador Silverson por 1 minuto para emulsificar los componentes. Se agregó un polímero a la solución caliente para los Ejemplos 45-47. La composición fue agitada, sellada en recipientes de vidrio, y los recipientes fueron colocados sobre un rodillo para mezclarse y enfriarse. 1 El Ejemplo 44 contiene glicerina no agua El pH de los Ejemplos 44-47 fue determinado utilizando un potenciómetro (Denver Instrument, Modelo 225 de VWR Scientific) y una sonda de pH en combinación, epóxido, rellenado con gel (VWR Scientific) y los resultados se muestran en la Tabla 16b. La viscosidad de Brookfield fue determinada como se describe anteriormente utilizando agujas Helipath y la velocidad de rotación en revoluciones por minuto (rpm) indicadas con los resultados mostrados en la Tabla 16b.
ND significa no realizado.
Las composiciones de los Ejemplos 44-47 fueron evaluadas utilizando la Prueba De Proporción De Muerte Antimicrobiana y los resultados se muestran en la Tabla 16c y 16d.
Tabla 16c Ejemplo MRSA (leducción log) E. coli (reducción log) No. Después Después Después Después Después Después de 2 de 5 de 10 de 2 de 5 de 10 minutos minutos minutos minutos minutos minutos 44 > 6.17 > 6.17 > 6.17 >5.93 >5.93 >5.93 .45 > 6.17 > 6.17 >6.17 >5.93 > 5.93 >5.93 46 >5.94 >5.94 >5.94 5.83 >6.10 5.87 47 > 6.17 >6.17 >6.17 5.88 > 5.93 > 5.93 Tabla 16d Ejemplo No. Pseudomonas ae, (reducción log) Después de 2 Después de 5 Después de 10 minutos minutos minutos 44 > 6.06 > 6.06 > 6.06 45 4.86 6.55 6.31 46 > 6.01 > 6.01 > 6.01 47 5.98 > 6.06 > 6.06 La proporción de muerte antimicrobiana de estas composiciones fue excelente contra los tres microorganismos, indicando un amplio espectro de muerte. La proporción de muerte antimicrobiana tuvo una reducción mayor de 4 log a 2 minutos y una reducción mayor de 5 log a los 5 y 10 minutos para las tres bacterias. De hecho para muchos puntos de tiempo fue lograda muerte completa (como es indicado por un signo ">") .
EJEMPLOS 48-76 Composiciones antimicrobianas adicionales fueron preparadas utilizando los componentes mostrados en la Tabla 17, más 0.5% en peso (p/p) de ácido benzoico y el porcentaje remanente de petrolato en una cantidad p/p. El petrolato, la glicerina y el DOSS fueron calentados en un horno a 77 °C hasta que se fundieron completamente. Éstos fueron luego retirados del calor y mezclados utilizando un homogeneizador de laboratorio Silverson por 60 segundos a velocidad de 75%. Después de que los contenidos se enfriaron a 60°C, se agregó ácido benzoico y éste se agitó con el homogeneizador Silverson por 60 segundos a velocidad de 75%. Inmediatamente después de esto, se agregó monolaurato de glicerol (Lauricidin) y se homogeneizó por 60 segundos a velocidad de 75%. El mezclado de la composición fue continuado utilizando un mezclador propulsor superior hasta que estuvo frió. Los contenidos fueron sellados en un recipiente de mezclado, de vidrio. Cada ..muestra se probó para la actividad antimicrobiana por duplicado de acuerdo a la Prueba de Ensayo de Filtro Antimicrobiano contra MRSA y MSSA (una cepa cada uno) . Las muestras fueron constituidas como un Diseño de Compuesto Central de Experimentos (DOE) . Inicialmente, los componentes fueron variados en los siguientes intervalos : Glicerina 5-25% en peso; DOSS 0.5-2% en peso; y GML 2-6% en peso. Se agregaron composiciones adicionales al diseño original y éstas son incluidas en la Tabla 17. Las muestras fueron elaboradas en el orden de corrida como se indica en la Tabla 17. Los resultados del DOE fueron analizados utilizando el Diseño Experto 6.0.3 (Stat-Ease Inc., Minneapolis, N) . El análisis del modelo reducido utilizando la varianza indica que para la muerte de MSSA un modelo lineal que tiene la concentración de glicerina y DOSS como variables significativas, es un excelente ajuste que tiene un "valor p" de menos de 0.0003. Las ecuaciones finales son mostradas enseguida: Ecuación Final en Términos de Factores Codificados : Muerte de Ensayo de Filtro de MSSA = +2.76 +0.66* A (glicerina) + 1.76* B (DOSS) +0.51* C (GML) Ecuación final en Términos de Factores Efectivos : Muerte de Ensayo de Filtro de MSSA = -2.188 +0.0663* Glicerina +2.353 *D0SS +0.254 * GML El análisis del modelo reducido utilizando la varianza indica que para matar MRSA, un modelo lineal que tiene la concentración de glicerina y DOSS como variables significativas es un excelente ajuste que tiene un "valor p" menor de 0.0001. Las ecuaciones finales son mostradas enseguida : Ecuación Final en Términos de Factores Codificados: Muerte de Ensayo en Filtro de MRSA = +3.32 +1.37* A (glicerina) + 1.58* B (DOSS) -0.10* C (GML) Ecuación Final en Términos de factores Efectivos : Muerte de Ensayo en Filtro de MRSA = -1.16 +0.137* Glicerina +2.106* DOSS -0.052330* GML Las ecuaciones y los resultados estadísticos indican que el incremento en la concentración del componente hidrofílico (glicerina) y el surfactante (DOSS) mejoran la eficacia antimicrobiana en las composiciones que comprenden un vehículo hidrofóbico.
PRUEBA DE EFICACIA DE ENSAYO EN FILTRO ANTIMICROBIANO Este método intenta imitar las condiciones de uso efectivas para muchos antisépticos tópicos. En la mayoría de los casos, es aplicado un antiséptico tópico al área y se deja permanecer en contacto y matar cualesquiera microorganismos presentes en un estado esencialmente estático. En este ensayo, una composición fue dispersada sobre una película para formar un recubrimiento uniforme de 250 µp? (10 milésimas de pulgada) de espesor. Un filtro de membrana con bacterias sobre la superficie fue directamente puesto en contacto sobre la superficie de la composición. Después de un periodo de tiempo definido (usualmente 2 horas) , el disco inoculado fue colocado en un caldo de neutralización, y al menos una porción de éste fue diluida y colocada para enumerar las bacterias supervivientes . Para composiciones menos viscosas, un agente espesante compatible debe ser incorporado para lograr una viscosidad de al menos 20,000 cps y preferentemente al menos 50,000 cps. La preparación de la Solución Neutralizadora (NS) fue una modificación de la Solución de Muestreo Estándar (P. Williamson et al . ( "A New Method for the Quantitative Investigation of Cutaneous Bacteria", J. Invest . Derm. , 45, 498-503 (1965) ) . Los siguientes componentes en las cantidades listadas fueron combinados y calentados en alto con agitación hasta que la lecitina fue completamente disuelta y la solución se volvió blanca. La solución se dejó enfriar, el—pEL se aj-ustó __a ..-T...9 -_ ± . 0.1 (cuando fuera requerido), y luego se calentó en autoclave por 20 minutos. La solución se agitó inmediatamente después de la esterilización. 0.04% de fosfato monobásico de potasio (KH2P0) 0.4 g 1.01% de fosfato dibásico de sodio (Na2HP04) 10.1 g 0.1% de Tritón X-100 1.0 g 0.3% de Lecitina 3.0 g 3.0% Tween 80 30.0 g d¾0 hasta 1 litro El agua amortiguada con fosfato (PB por sus siglas en inglés) fue preparada de acuerdo al Amortiguador de Fosfato Butterfield, Journal of the Association of Oficial Analytical Chemists . , 22, 625 (1939) . En resumen, se preparó una solución de reserva 0.25 M al disolver 34 gramos de fosfato diácido de potasio en 500 mi de agua desionizada. El pH se ajustó a' 7.2 con hidróxido de sodio 10 N y el volumen se diluyó exactamente a 1 litro. Éste se esterilizó por filtración y se surtió dentro de botellas estériles que fueron almacenadas a 4°C hasta el uso. La solución de trabajo de PBW fue preparada mediante la adición de 1.25 mi de una solución de reserva a 1 litro de agua desionizada, y se calentó en autoclave por 20 minutos. Un experimento inicial fue conducido para confirmar que la Solución de Neutralización (NS) era efectiva al neutralizar el antiséptico, mientras que no dañaba los microorganismos. En general, para confirmar la neutralización, se agregaron 100 µ? (aproximadamente 104 UPC/ml) de inoculo (concentración del organismo final objetivo de 10-100 UFC/ml) a 20 mi de la Solución Neutralizadora caliente (35°C ± 2°C) y se agitó en torbellino (Control de toxicidad) . Además, un disco de muestra de 23 mm con ungüento fue dejado caer dentro de la NS y el tubo se agitó en torbellino vigorosamente (Muestra de Prueba) . Muestras por duplicado de alícuotas de un (1) mi fueron luego sembradas, en placa a dos puntos de tiempo: (1) inmediatamente (< 1 minuto) en agar de soya tripticaseína (TSA) , y (2) después de 1 hora a temperatura ambiente . Las placas fueron incubadas a 35°C ± 2°C por hasta 48 horas. Las colonias fueron contadas y se calcularon las UFC/ml. Los datos fueron convertidos a logio de UFC/ml . Los Números Control consistieron de 100 µ? de inoculo agregado a 20 mi de PBW (agua amortiguada con fosfato) para producir una concentración de organismos de 10-100 UFC/ml. Efectividad del Neutralizador : Si el logio de UFC/ml de la muestra de prueba fue no mayor de 0.3 log menor que el logio de UFC/ml de los Números Control correspondientes, la neutralización fue considerada efectiva. — - - " Toxicidad del Neutralizador : Si el Control de Toxicidad (TC) era no mayor de 0.3 log menor que el logio de UFC/ml de la muestra de Números Control correspondiente, la solución neutralizadora era considerada no tóxica.
ORGANISMOS DE PRUEBA Y PREPARACIÓN DEL INÓCULO Los organismos de prueba para este ensayo fueron Staphylococcus aureus resistente a la meticilina (MRSA) , ATCC 33953 y Staphylococcus aureus (MSSA) , ATCC 27217. La suspensión inicial fue preparada al suspender colonias bacterianas de placas de crecimiento de toda la noche en agua amortiguada con fosfato (PBW) . Se utilizó un estándar de turbidez McFarland 0.5 para obtener una densidad celular de aproximadamente 1.5 x 108 UFC/ml. Las cuentas inicial y final fueron tomadas de la suspensión del inoculo al comienzo y al final del periodo de prueba para confirmar si éstas estaban dentro de 1.0 log/ml para una prueba válida.
MATERIALES DE PRUEBA Los Ejemplos fueron dispersados a temperatura ambiente hasta un espesor uniforme de 250 µp? (0.010 pulgadas) utilizando un recubridor de cuchilla manual de laboratorio (cuchilla ranurada) sobre una película de tereftalato de poliéster (PET) de 100 µp? de espesor, desinfectada con alcohol isopropílico (IPA) al 70% v/v, limpia y orientada biaxialmente . Estas muestras recubiertas fueron colocadas en cajas de Petri estériles y selladas con Parafilm para prevenir la evaporación y preservar la limpieza. Las burbujas e la formulación fueron reducidas al mínimo tanto como fuera posible . Las muestras de prueba fueron luego cortadas de las películas recubiertas con PET utilizando una matriz de 23 mm desinfectada con alcohol isopropílico (IPA) al 70% v/v. Los discos de prueba fueron almacenados en cajas de Petri estériles sobre capas delgadas de gasa estéril u otro soporte similar, hasta la prueba. Los discos fueron calentados a 36°C antes de la prueba de actividad antimicrobiana.
MEDICIÓN DE LA ACTIVIDAD ANTIMICROBIANA: Utilizando la técnica aséptica, se insertó un filtro de 0.22 µ?? (Millipore Billerica, MA) blanco GSWP, de 25 mm (nitrocelulosa cat. No. GS P02500) dentro de un portafiltro de vidrio con soporte de vidrio sinterizado. El portafiltro fue colocado sobre un matraz con filtro Erlenmeyer, el cual fue conectado en una bomba de vacío. Mientras que era extraído un vacío, se agregaron lentamente 2 mi del inoculo sobre el filtro, y se enjuagó lentamente con aproximadamente 5 mi de PB , dando como resultado aproximadamente 8 logs de bacterias (108) sobre la superficie del filtro- Después de que se liberó el vacío, el filtro fue retirado del portafiltro con fórceps desinfectados con IPA al 70%, y el lado de las bacterias se colocó boca abajo sobre la parte superior de un disco de ungüento caliente. El filtro fue suavemente presionado en el sitio con los fórceps. Se agregó aproximadamente 1 mi de agua estéril a la caja de Petri para prevenir la desecación. Las muestras fueron incubadas por 2 horas a 35°C ± 2°C. Todas las muestras fueron probadas por duplicado. Las muestras control fueron preparadas para enumerar el nivel de bacterias capturadas sobre los filtros. Los filtros que contenían bacterias fueron colocados sobre los discos de película de PET desinfectados (sin ungüento) . Todos los otros procedimientos fueron los mismos que las muestras de prueba. Al final del tiempo de exposición (el tiempo que las bacterias están en contacto con la composición) el disco inoculado fue dejado caer dentro de 11 mi de NS caliente (35 °C + 2°C) . Los tubos fueron agitados manualmente hasta que el filtro se separó del ungüento, luego se agitaron en torbellino vigorosamente por 2 minutos para suspender cualesquiera bacterias sobrevivientes sobre un WR Scientific Vortex Genie 2. Se prepararon diluciones en serie en PBW y se sembraron en placa _ por duplicado, con TSA.. Las placas fueron incubadas a 35°C + 2°C por hasta 48 horas. Las colonias fueron contadas y se registraron los datos brutos. Las placas por duplicado fueron promediadas y multiplicadas por el factor de dilución para llegar a UFC/ml . La UFC/muestra promedio fue calculada por la multiplicación de UFC/ml por el volumen total (20 mi) y luego convertido a logio UFC/ml. Las cuentas menores de UFC/muestra fueron tratadas con 1 UFC/muestra tal que la transformación logarítmica fue de cero. Las reducciones logarítmicas fueron calculadas al sustraer el logio de la recuperación bacteriana de los materiales de prueba a partir de la recuperación bacteriana de logio promediada del control .
Las composiciones de la presente invención fueron analizadas para su habilidad de matar MRSA a las 2 horas. Los datos son mostrados en la Tabla 17.
Tabla 17 Factor 1 Factor 2 Factor 3 Respuesta 1 Respuesta Respuesta Ej. Número % en % en % en Tamaño Reducción #1 de peso de peso de peso de Máximo de logarítmica promedio Corrida Glicerina DOSS GML Emulsión MSSA MRSA (micrómetro) 48 1 25.0 1.25 2.0 163 3.35 5.77 49 2 15.0 0.50 6.0 45 0.78 1.17 50 3 25.0 2.00 4.0 90 6.68 6.31 51 4 5.0 1.25 2.0 50 0.76 1.71 52 5 15.0 1.25 4.0 85 3.38 3.37 53 6 25.0 0.50 4.0 80 1.21 2.35 54 7 5.0 1.25 6.0 15 1.03 1.39 55 8 15.0 1.25 4.0 95 3.41 2.88 56 9 25.0 1.25 6.0 119 5.33 4.41 57 10 15.0 1.25 4.0 95 2.52 2.35 58 11 15.0 2.00 6.0 55 4.82 4.89 59 12 5.0 0.50 4.0 50 0.5 0.3 60 13 15.0 1.25 4.0 97 6.04 6.64 . 1 14 15.0 0.50 2.0 101 1.42 1.7 2 15 15.0 1.25 4.0 68 4.39 4.18 3 16 15.0 2.00 2.0 73 5.2 5.07 64 17 5.0 2.00 4.0 81 3.68 3.08 65 18 10.0 1.00 3.0 40 2.76 1.92 66 19 30.0 1.75 2.5 NT 4.75 7.76 67 20 30.0 1.25 2.0 NT 2.85 6.22 68 21 30.0 2.00 4.0 NT 6.76 6.76 69 22 30.0 0.50 4.0 NT 1.45 2.36 70 23 30.0 1.25 6.0 NT 3.66 6.93 71 24 23.5 2.00 2.5 NT 1.32 3.87 72 25 23.5 1.50 3.0 NT 1.71 3.73 73 26 15.0 1.25 4.0 NT 1.94 3.41 74 27 20.0 1.25 4.0 NT 1.92 2.96 75 28 10.0 1.25 4.0 NT 1.74 2.5 76 29 10.0 1.00 3.0 NT 1.08 4.02 NT = no probado Las composiciones preferidas lograron, después de 2 horas de contacto con el papel filtro humedecido con MRSA, al menos una reducción de 1.5 log, más preferentemente al menos una reducción de 2 log, y lo más preferentemente al menos una reducción de 3 log. Las composiciones particularmente preferidas de la presente invención lograron al menos una reducción de 4 log después de 2 horas de contacto. La mayoría de las formulaciones preferidas lograron estos valores de reducción log para ambos organismos dé prueba (MRSA y SSA) . Los resultados mostrados en la Tabla 17 indican que conforme el componente hidrofílico (glicerina) y el surfactante (DOSS) se incrementan en concentración, lo hace también así la eficacia antimicrobiana, cuando la composición an imicrobiana es formulada en un vehículo hidrofóbico.
MUERTE DE MICROBIOS SOBRE TEJIDO Muchas, -de las composiciones de la presente invención están destinadas a matar microorganismos sobre tejido de mamífero tal como la piel y el tejido mucoso. El grado de piel puede ser determinado de la siguiente manera. Son identificados los sujetos quienes son naturalmente colonizados con el microorganismo de interés. Esto es preferido sobre los métodos donde el tej ido es artificialmente colonizado con la flora no residente. Por ejemplo, pueden ser identificados los sujetos quienes son colonizados con Staphylococcus aureus (SA) en las narinas anteriores mediante la realización de un frotis de las narinas anteriores y el cultivo del frotis . Esto es normalmente repetido al menos una vez adicional para asegurar que el sujeto sea un "portador crónico", por ejemplo, una persona quien lleva el organismo todo o la mayor parte del tiempo. Un frotis puede ser también tomado varios dias antes del tratamiento para incrementar la probabilidad de que el sujeto sea, de hecho, un portador. El sujeto es luego tratado con la composición indicada en una dosis y a una frecuencia establecida. Las narinas anteriores una vez más son sometidas a frotis para determinar si las bacterias han sido reducidas o erradicadas (descolonizadas) . Las formulaciones preferidas erradican el SA en menos de 72 horas, más preferentemente en menos de 48 horas, y lo más preferentemente en 24 horas o menos. Sobre la piel, el procedimiento es similar, excepto que un sitio control distinto del sitio de tratamiento puede ser seleccionado en el día del tratamiento. En este caso, puede ser determinada una reducción logarítmica. El procedimiento sobre la piel es descrito en el Registro Federal, 21 CFR Partes 333 y 369, Monografía Final Tentativa para Productos Farmacéuticos Antisépticos para el Cuidado de la Salud; Regla Propuesta, 1994 (método de frotis de copa) . Cuando se realiza este método sobre la piel, las composiciones antisépticas son en general dejadas permanecer en contacto con la piel por al menos 6 horas bajo un aposito adecuado tal como aquel disponible bajo la designación comercial TEGADERM de 3M Company, St . Paul, MN, para verificar la actividad antimicrobiana. Las formulaciones preferidas muestran al menos una reducción de 1 log y preferentemente una reducción de al menos 1.5 log en 6 horas, sobre un sitio de piel seca (por ejemplo, el abdomen) . Diversas modificaciones y alteraciones a esta invención se volverán aparentes para aquellos expertos en la técnica sin apartarse del espíritu y alcance de esta invención. Se debe entender que esta invención está destinada a ser indebidamente limitada por las modalidades y ejemplos ilustrativos descritos en la presente, y que tales ejemplos y modalidades son presentados a manera de ejemplo únicamente, con el alcance de la invención que se pretende esté limitado, únicamente por las reivindicaciones descritas en la presente, como sigue. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido para llevar a la práctica la citada invención es el que resulta claro de la presente descripción de la invención

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES Habiéndose- descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones . 1. Una composición antimicrobiana caracterizada porgue comprende : una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los esteres incluyan monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyan monoésteres, diésteres, o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; un surfactante distinto del componente lipídico antimicrobiano; un componente hidrofílico; y un' "Componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición. 2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el agua está presente en menos de 10% en peso. 3. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente lipídico antimicrobiano está presente en una cantidad de al menos 0.1% en peso. 4. La composición de conformidad con la reivindicación 3, caracterizada porque el componente lipídico antimicrobiano comprende un monoéster de un alcohol polihídrico, un monoéster de un alcohol polihídrico, o un derivado alcoxilado del mismo, y el componente lipídico antimicrobiano incluye además no más de 15% en peso, con base en el peso total del componente lipídico antimicrobiano, de un di- o tri-éster, un di- o tri-éter, derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos. 5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la concentración total del componente aumentador con relación a la concentración total del componente lipídico está dentro de un intervalo de 10:1 a 1:300, en una base en peso. 6. La composición de conformidad con la reivindicación—1,—caracterizada porquería concentración total "del surfactante a~~ Ta~ concentración- total del componente lipídico antimicrobiano está dentro de un intervalo de 5:1 a 1:100, en una base en peso. 7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente hidrofílico está presente en una cantidad de 1% en peso a 40% en peso. 8. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente hidrofóbico está presente en una cantidad de 50% en peso a 99% en peso. 9. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente lipídico antimicrobiano comprende monolaurato de glicerol, monocaprato de glicerol, monocaprilato de glicerol, monolaurato de propilenglicol, monocaprato de propilenglicol, monocaprilato de propilenglicol, o combinaciones de los mismos. 10. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente aumentador comprende un ácido carboxílico. 11. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente aumentador comprende un alfa-hidroxiácido. 12. La composición de conformidad con la reivindicación 1-, caracterizada porque el surfactante comprende un "sulfonato, un sulfato, un fosfonato, un fosfato, un poloxámero, un surfactante catiónico, o mezclas de los mismos . 13. La composición de conformidad con la reivindicación 12, caracterizada porque el surfactante se selecciona del grupo que consiste de un sulfonato, un sulfato, un fosfato y mezclas de los mismos. 1 . La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el componente idrofílico comprende un glicol, un éter de alcohol inferior, un éster de cadena corta, o combinaciones de los mismos, en donde el componente hidrofílico es soluble en agua en una cantidad de al menos 20% en peso a 23 °C. 15. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porgue el componente hidrofóbico es un compuesto orgánico que es líquido, gelatinoso, semisólido, o sólido a 23 °C y tiene una solubilidad en agua menor de 5% en peso a 23°C. 16. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque tiene al menos una reducción de 4 log en las bacterias de prueba en 10 minutos cuando se evalúa mediante la Prueba de Eficacia Antimicrobiana. 17. Una composición antimicrobiana caracterizada porque comprendei . _ 0.01% en- peso hasta 20%—en— eso de un- componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado del mismo, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol de alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihidricos diferentes de la sucrosa, los ásteres incluyen monoésteres y los éteres incluyen monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyen monoésteres, diésteres, o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyen monoéteres, diéteres, o combinaciones de los mismos; 0.01 % en peso a 20% en peso de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo.de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de gli_c.pl, o combinaciones de los mismos — 0.1% - en peso a 10% en peso de un -surfactante distinto del componente lipídico antimicrobiano; 1% en peso a 40% en peso de un componente hidrofílico; 50% en peso a 95% en peso de un componente hidrofóbico; y menos de 10% en peso de agua. 18. Una composición antimicrobiana caracterizada porque comprende : una cantidad efectiva de un lipido antimicrobiano que tiene una solubilidad en agua de al menos 100 µg/100 g de agua desionizada y a lo más 1 g/100 g de agua desionizada; una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (aril' de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; un surfactante distinto del componente lipidico antimicrobiano; un componente hidrofílico; y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición." " . - - - 19. Una composición antimicrobiana, caracterizada porque comprende: una cantidad efectiva de un componente lipidico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, ' un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los ásteres incluyan raonoésteres y los éteres incluyan monoé'teres, y para la sucrosa los esteres incluyan monoésteres, diésteres o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres, o combinaciones de los mismos; una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de ¦-- carbono)-carboxí-licor un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; un surfactante distinto del componente lipídico antimicrobiano, en donde el surfactante tiene un HLB de al menos 4 y está presente en una cantidad de al menos 0.1% en peso; y un componente hidrofilico diferente del agua; en donde la viscosidad de la composición es al menos de 500 cps; con la condición de que cuando el componente lipídico antimicrobiano comprenda un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, la composición no incluye más de 50% en peso de un éster de ácido tri-graso, con base en el peso total del componente lipídico antimicrobiano. 20. Una composición antimicrobiana caracterizada porque comprende: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de— 8—a_ -22- átomos, de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los esteres incluyan monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los esteres incluyan monoésteres, diésteres o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; un surfactante distinto del componente lipídico antimicrobiano; un componente hidrofílico; un componente hidrofóbico; y menos de 10% en peso de agua; en donde el componente hidrofilico forma la mayor —porción- -de-la_ composición en peso... _ . 21. Una composición antimicrobiana, caracterizada porque comprende : una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que comprende un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihldrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado del mismo, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol de alcohol polihldrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los éteres comprendan monoéteres, y para la sucrosa, los éteres comprendan monoéteres, diéteres, o combinaciones de los mismos; una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en peso. __ . 22. Una composición antimicrobiana, caracterizada porque comprende : — una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que comprende un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado del mismo, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol de alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los éteres comprendan monoéteres, y para la sucrosa, los éteres comprendan monoéteres, diéteres, o combinaciones de los mismos; una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de' 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; un surfactante distinto del componente lipídico antimicrobiano en una cantidad no mayor de 10% en peso si está presente; y un componente hidrofílico diferente del agua, que forma la mayor porción de la composición; en donde la viscosidad de la composición es al menos de 1,000 cps. - 23. Una composición antimicrobiana, caracterizada porque comprende : una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que tiene una solubilidad en agua de al menos 100 ^g/100 g de agua desionizada y a lo más 1 g/100 g de agua desionizada; una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; un surfactante distinto del componente lipxdico antimicrobiano en una cantidad no mayor de 10% en peso si está presente; agua en una cantidad menor de 10% en peso si está presente; y un componente hidrofílico diferente del agua, el cual forma la mayor porción de la composición; en donde la- viscosidad de la composición es al menos de 1,000 cps. 2 . Un método para prevenir y/o tratar una afección provocada, o agravada por, un microorganismo sobre un tejido de mamífero, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto el tejido de mamífero con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 1. 25. Un método para prevenir y/o tratar una afección provocada, o agravada por, un microorganismo sobre un tejido de mamífero, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto el tejido de mamífero con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 17. ' 26. Un método para prevenir y/o tratar una afección provocada, o agravada por, un microorganismo sobre un tejido de mamífero, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto el tejido de mamífero con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 18. 27. Un método para prevenir y/o tratar una afección provocada, o agravada por, un microorganismo sobre un tejido de mamífero, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto el tejido de mamífero con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 19. 28. Un método para prevenir y/o tratar una afección provocada, o agravada por, un microorganismo sobre un tejido de mamífero, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto el tejido de mamífero con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 20. 29. Un método para prevenir y/o tratar una afección provocada, o agravada por, un microorganismo sobre un tejido de mamífero, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto el tejido de mamífero con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 21. 30. Un método para prevenir y/o tratar una afección provocada, o agravada por, un microorganismo sobre un tejido de mamífero, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto el tej ido de mamífero con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 22. 31. Un método para prevenir y/o tratar una afección provocada, o agravada por, un microorganismo sobre un tejido de mamífero, el método está caracterizado porgue comprende poner en contacto el tej ido de mamífero con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación._23_t -¦32— Un-método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de las cavidades nasales, de las narinas anteriores, y/o la nasofaringe de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto las cavidades nasales, las narinas anteriores, y/o la nasofaringe con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 1, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos . 33. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de las cavidades nasales, de las narinas anteriores, y/o la nasofaringe de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto las cavidades nasales, las narinas anteriores, y/o la nasofaringe con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 17 , en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos. 34. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de las cavidades nasales, de las narinas anteriores, y/o la nasofaringe de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto las cavidades nasales, las narinas anteriores, y/o la nasofaringe con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 18, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos. 35 _Un método para descolonizar de microorganismos -al--menos- una porción de las cavidades nasales, de las narinas anteriores, y/o la nasofaringe de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto las cavidades nasales, las narinas anteriores, y/o la nasofaringe con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 19, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos. 36. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de las cavidades nasales, de las narinas anteriores, y/o la nasofaringe de un sujeto, el. método está caracterizado porque comprende poner en contacto las cavidades nasales, las narinas anteriores, y/o la nasofaringe con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 20, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos. 37. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de las cavidades nasales, de las narinas anteriores, y/o la nasofaringe de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto las cavidades nasales, las narinas anteriores, y/o la nasofaringe con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 21, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos. 38. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de las cavidades nasales, de las narinas anteriores, y/o la nasofaringe de un sujeto,- -el método- está caracterizado porque comprende poner en contacto las cavidades nasales, las narinas anteriores, y/o la nasofaringe con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 22, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos . 39. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de las cavidades nasales, de las narinas anteriores, y/o la nasofaringe de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto las cavidades nasales, las narinas anteriores, y/o la nasofaringe con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 23, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos. 40. Un método para matar o inactivar microorganismos, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto los microorganismos con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 1, en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos . 41. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque los microorganismos comprenden bacterias y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para matar una o más bacterias . 42. - El método de conformidad con la reivindicación 41G caracterizado porque las bacterias comprenden Staphylococcus spp. , Streptococcus spp., Escherichia spp., Enterococcus spp. , Pseudomonas spp. , o combinaciones de las mismas . 43. El método de conformidad con la reivindicación 42, caracterizado porque las bacterias comprenden Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, o combinaciones de las mismas. 44. El método de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque los microorganismos comprenden uno o más virus, y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para inactivar uno o más virus . 45. El método de conformidad -con la reivindicación 40, caracterizado porque los microorganismos comprenden uno o más hongos y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para matar uno o más hongos . 46. Un método para matar o inactivar microorganismos, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto los microorganismos con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 17, en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos . 47. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque los microorganismos comprenden bacterias y la composición "antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para matar una o más bacterias . 48. El método de conformidad con la reivindicación 47, caracterizado porque las bacterias comprenden Staphylococcus spp., Streptococcus spp. , Escherichia spp., Enterococcus spp., Pseudomonas spp., o combinaciones de las mismas . 49. El método de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque las bacterias comprenden Staphylococcus a reus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, o combinaciones de las misma's . 50. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque los microorganismos comprenden uno o más virus, y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para inactivar uno o más virus . 51. El método de conformidad con la reivindicación 46, caracterizado porque los microorganismos comprenden uno o más hongos y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para matar uno o más hongos. 52. Un método para matar o inactivar microorganismos, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto los microorganismos con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación- 18 en juna cantidad. _efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos . 53. El método de conformidad con la reivindicación 52, ¦ caracterizado porque los microorganismos comprenden bacterias y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para matar una o más bacterias . 54. El método de conformidad con la reivindicación 53, caracterizado porque las bacterias comprenden Staphylococcus spp. , Streptococcus spp.r Escherichia spp., Enterococcus spp., Pseudo onas spp., o combinaciones de las mismas . 55. El método de conformidad con la reivindicación 54, caracterizado porque las bacterias comprenden Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, o combinaciones de las mismas. 56. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque los microorganismos comprenden uno o más virus, y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para inactivar uno o más virus . 57. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque los microorganismos comprenden uno o más hongos y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para matar uno o más hongos. 58. Un método para matar o inactivar microorganismos, ··· el método está caracterizado. porque comprende poner en contacto los microorganismos con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 19, en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos . 59. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque los microorganismos comprenden bacterias y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para matar una o más bacterias. 60. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porque las bacterias comprenden Staphylococcus spp. , Streptococcus spp. , Escherichia spp., Enterococcus spp. , Pseudomonas spp. , o combinaciones de las mismas . 61. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porgue las bacterias comprenden Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, o combinaciones de las mismas . 62. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque los microorganismos comprenden uno o más virus, y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para inactivar uno o más virus . 63. El método de conformidad con la reivindicación 58, caracterizado porque los microorganismos comprenden uno o - -más —hongos -y— la- composición—antimicrobiana es utilizada en úná ~ca¾tidad~efectiva'para matar uno o más hongos. 64. Un método para matar o inactivar microorganismos, el método está caracterizado porgue comprende poner en contacto los microorganismos con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 20, en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos . 65. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque los microorganismos comprenden bacterias y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para matar una o más bacterias . 66. El método de conformidad con la reivindicación 59, caracterizado porgue las bacterias comprenden Staphylococcus spp. , Streptococcus spp. , Escherichia spp: , EnterococcuB spp., Pseudomonas spp. , o combinaciones de las mismas . 67. El método de conformidad con la reivindicación 60, caracterizado porque las bacterias comprenden Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, o combinaciones de las mismas. 68. El método de conformidad con la reivindicación 64, caracterizado porque los microorganismos comprenden uno o más virus, y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva— ara—inactivar—uno_0- más._virus . ~ 69. El método "de conformidad^con la reivindicación 64, caracterizado porque los microorganismos comprenden uno o más hongos y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para matar uno o más hongos . 70. Un método para matar o inactivar microorganismos, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto los microorganismos con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 21, en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos . 71. El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque los microorganismos comprenden bacterias y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para matar una o más bacterias . 72. El método de conformidad con la reivindicación 71, caracterizado porque las bacterias comprenden Staphylococcus spp. , Streptococcus spp. , Escherichia spp. , Enterococcus spp., Pseudomonas spp., o combinaciones de las mismas . 73. El método de conformidad con la reivindicación 72, caracterizado porque las bacterias comprenden Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, o combinaciones de las mismas. 7 _ —El—método--de ~conformidad-concia reivindicación "707 caracterizado porque los microorganismos comprenden uno o más virus, y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para inactivar uno o más virus . 75. El método de conformidad con la reivindicación 70, caracterizado porque los microorganismos comprenden uno o más hongos y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para matar uno o más hongos . 76. Un método para matar o inactivar microorganismos, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto los microorganismos con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 22, en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos . 77. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque los microorganismos comprenden bacterias y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para matar una o más bacterias . 78. El método de conformidad con la reivindicación 77, caracterizado porque las bacterias comprenden Staphylococcus spp. , Streptococcus spp. , Escherichia spp., Enterococcus spp., Pseudomonas spp., o combinaciones de las mismas . 79. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque las bacterias comprenden ^.Staphyloco_ccus_ aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia -col-i-, -Pseudomonas -—aerug-inosa, Streptococcus pyogenes, o combinaciones de las mismas. 80. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque los microorganismos comprenden uno o más virus, y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para inactivar uno o más virus . 81. El método de conformidad con la reivindicación 76, caracterizado porque los microorganismos comprenden uno o más hongos y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para matar uno o más hongos. 82. Un método para matar o inactivar microorganismos, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto los microorganismos con la composición antimicrobiana de conformidad con la reivindicación 23, en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos . 83. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porgue los microorganismos comprenden bacterias y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para matar una o más bacterias . 84. El método de conformidad con la reivindicación 83, caracterizado porque las bacterias comprenden Staphylococcus spp. , Streptococcus spp. , Escherichia spp. , Enterococcus spp.., Pseudomonas spp., o combinaciones de las mismas. . _ -85 ;—El método -de -conformidad con-- la reivindicación 84, caracterizado porque las bacterias comprenden Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Streptococcus pyogenes, o combinaciones de las mismas. 86. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque los microorganismos comprenden uno o más virus, y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para inactivar uno o más virus . 87. El método de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque los microorganismos comprenden uno o más hongos y la composición antimicrobiana es utilizada en una cantidad efectiva para matar uno o más hongos. 88. Un método para proporcionar eficacia antimicrobiana residual sobre una superficie, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la superficie con la composición de conformidad con la reivindicación 1. 89. Un método para proporcionar. eficacia antimicrobiana residual sobre una superficie, el método está caracterizado ' porque comprende poner en contacto la superficie con la composición de conformidad con la reivindicación 17. 90. Un método para proporcionar eficacia antimicrobiana ^residual sobre una superficie, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la superficie con la composición de conformidad con la reivindicación 18. 91. Un método para proporcionar eficacia antimicrobiana residual sobre una superficie, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la superficie con la composición de conformidad con la reivindicación 19. 92. Un método para proporcionar eficacia antimicrobiana residual sobre una superficie, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la superficie con la composición de conformidad con la reivindicación 20. 93. Un método para proporcionar eficacia antimicrobiana residual sobre una superficie, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la superficie con la composición de conformidad con la reivindicación 21. 94. Un método para proporcionar eficacia antimicrobiana residual sobre una superficie, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la superficie con la composición de conformidad con la reivindicación 22. 95. Un método para proporcionar eficacia antimicrobiana residual sobre una superficie, el método está caracterizado porque -comprende— poner en -contacto la superficie con la composición de conformidad con la reivindicación 23. 96. Un método para prevenir y/o tratar a un sujeto para un resfriado común y/o afección .respiratoria provocada por una infección microbiana, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto al sujeto con la composición de conformidad con la reivindicación 1, en al menos una porción del sistema respiratorio del sujeto, en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos que provocan un resfriado común y/o afección respiratoria. 97. Un método para prevenir y/o tratar a un sujeto para un resfriado común y/o afección respiratoria provocada por una infección microbiana, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto al sujeto con la composición de conformidad con la reivindicación 17, en al menos una porción del sistema respiratorio del sujeto, en una cantidad efectiva para matar . o inactivar uno o más microorganismos que provocan un resfriado común y/o afección respiratoria. 98. Un método para prevenir y/o tratar a un sujeto para un resfriado común y/o afección respiratoria provocada por una infección microbiana, el método está caracterizado porque comprende_ _ poner _ en contacto al sujeto con la composición de conformidad con la reivindicación 18, en al menos una porción del sistema respiratorio del sujeto, en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos que provocan un resfriado común y/o afección respiratoria . 99. Un método para prevenir y/o tratar a un sujeto para un resfriado común y/o afección respiratoria provocada por una infección microbiana, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto al sujeto con la composición de conformidad con la reivindicación 19, en al menos una porción del sistema respiratorio del sujeto, en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos que provocan un resfriado común y/o afección respiratoria. 100. Un método para prevenir y/o tratar a un sujeto para un resfriado común y/o afección respiratoria provocada por una infección microbiana, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto al sujeto con la composición de conformidad con la reivindicación 20, en al menos una porción del sistema respiratorio del sujeto, en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos que provocan un resfriado común y/o afección respiratoria. 101. Un método para prevenir y/o tratar a un sujeto — a-r-a—u —resf iado -común, y/o -.afección respiratoria provocada por una infección microbiana, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto al sujeto con la composición de conformidad con la reivindicación 21, en al menos una porción del sistema respiratorio del sujeto, en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos que provocan un resfriado común y/o afección respiratoria. 102. Un método para prevenir y/o tratar a un sujeto para un resfriado común y/o afección respiratoria provocada por una infección microbiana,- el método está caracterizado porque comprende poner en contacto al sujeto con la composición de conformidad con la reivindicación 22, en al menos una porción del sistema respiratorio del sujeto, en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos que provocan un resfriado común y/o afección respiratoria . 103. Un método para prevenir y/o tratar a un sujeto para un resfriado común y/o afección respiratoria provocada por una infección microbiana, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto al sujeto con la composición de conformidad con la reivindicación 23, en al menos una porción del sistema respiratorio del sujeto, en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos que provocan un resfriado común y/o afección respiratoria. _._ 104. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de las cavidades nasales, las narinas anteriores, y/o la nasofaringe de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende el poner en contacto las cavidades nasales, las narinas anteriores, y/o la nasofaringe con una composición antimicrobiana en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos, en donde la composición antimicrobiana comprende : una cantidad efectiva de un componente lipidico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol poli ídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los esteres incluyan monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyan monoésteres, diésteres o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres, o combinaciones de los mismos; y . un componente _hidrofóbico _que forma la mayor - porción- -de—la composición en peso. - - — - — 105. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de las cavidades nasales, las narinas anteriores, y/o la nasofaringe de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende el poner en contacto las cavidades nasales, las narinas anteriores, y/o la nasofaringe con una composición antimicrobiana en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos, en donde la composición antimicrobiana comprende: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que tiene una solubilidad en agua de al menos 100 µg/100 g de agua desionizada y a lo más 1 g/100 g de agua desionizada; y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en peso. 106. El método de conformidad con la reivindicación 105, caracterizado porque la composición comprende además un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos. 107. El método de conformidad con la reivindicación 106, caracterizado—porque--la composición comprende- además un componente hidrofílico. 108. ün método para tratar una infección del oído medio en un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto el oído medio, la membrana timpánica, y/o el tubo de Eustaquio con una composición antimicrobiana que comprende: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los ésteres incluyen monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyan monoésteres, diésteres o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; y una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprenda..un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxllico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos . 109. Un método para tratar una infección del oído medio en un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto el oído medio, la membrana timpánica, y/o el tubo de Eustaquio con una composición antimicrobiana que comprende: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que tiene una solubilidad en agua de al menos 100 µg/100 g de agua desionizada y a lo más 1 g/100 g de agua desionizada; y una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos . 110. Un -método- para —tratar- una - infección -del oído medio en un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto el oído medio, la membrana timpánica, y/o el tubo de Eustaquio con una composición antimicrobiana que comprende : una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los esteres incluyan monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyan monoésteres, diésteres o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres, o combinaciones de los mismos; y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en peso. 111. El método de conformidad con la reivindicación _110_,_caracterizado porque_ la_ composición comprende además una —cantidad- ef ctiva de -un componente aumentador que- comprende un alfa-hidroxiácido, ¦ un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de S a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos . 112. Un método para tratar la sinusitis crónica en un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto al menos una porción del sistema respiratorio con una composición antimicrobiana que comprende : una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes poli-hidricos diferentes de la sucrosa, los ésteres- incluyan monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyan monoésteres, diésteres, o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; y una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; en donde la composición comprende menos de 0.50 por ciento en peso de ácido graso de 6 a 18 átomos de carbono; con la condición de que cuando el componente lipídico antimicrobiano comprenda un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, la composición no incluye más de 50% en peso de un éster de ácido tri-graso, basado en el peso total del componente lipídico antimicrobiano. 113. Un método para tratar la sinusitis crónica en un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto al menos una porción del sistema respiratorio con una composición antimicrobiana que comprende: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los ésteres incluyan monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyan monoésteres, diésteres o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres, o combinaciones de los mismos; y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en peso; con la condición de que cuando el componente lipídico antimicrobiano comprenda un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, la composición no incluye más de 50% en peso de un éster de ácido tri-graso, basado en el peso total del .componente-lipídico antimicrobiano. . _. . 11 . Un método para tratar la sinusitis crónica en un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto al menos una porción del sistema respiratorio con una composición antimicrobiana que comprende : una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que tiene una solubilidad en agua de al menos 100 µg/100 g de agua desionizada y a lo más 1 g/100 g de agua desionizada; y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en peso; con la condición de que cuando el componente lipídico ' antimicrobiano comprenda un éster de ácido graso insat rado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, la composición no incluye más de 50% en peso de un éster de ácido tri-graso, basado en el peso total del componente lipídico antimicrobiano. 115. El método de conformidad con la reivindicación 114, caracterizado porque la composición comprende además una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido-- (alcaril de 6 a- 12 átomos de carbono) carboxilico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos . 116. Un método para tratar la sinusitis crónica en un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto al menos una porción del sistema respiratorio con una composición antimicrobiana que comprende: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico,-. con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los ésteres incluyan monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyan monoésteres, diésteres, o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; y una—cantidad--efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; con la condición de que cuando el componente lipídico antimicrobiano comprenda un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, la composición no incluye más de 50% en peso de un éster de ácido tri-graso, basado en el peso total del componente lipídico antimicrobiano. 117. Un método para tratar el impétigo sobre la piel de un sujeto, el método está caracterizado porgue comprende poner en contacto el área afectada con una composición antimicrobiana que comprende: una cantidad . efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihidrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihidrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihidrico, un éter graso insaturado -de 8 -a- -22 átomos- de carbono -de un alcohol polihidrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihidrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los ésteres incluyan monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyan monoésteres, diésteres, o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; y una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o 5 combinaciones de los mismos . 118. El método de conformidad con la reivindicación 117, caracterizado porque la composición comprende además un componente hidrofílico, en donde la viscosidad de la composición es al menos 500 cps. 10 119. Un método para tratar el impétigo sobre la piel de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende —poner en contacto el área afectada con una composición antimicrobiana que comprende: una cantidad efectiva de un componente lipídico 15 antimicrobiano que tiene una solubilidad en agua de al menos 100 µg/100 g de agua desionizada y a lo más 1 g/100 g de agua desionizada; y una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un 20 agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de • 25 alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos. 120. Un método para tratar el impétigo sobre la piel de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto el área afectada con una composición antimicrobiana que comprende: una cantidad efectiva de un componente lipidico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono ' de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los esteres incluyan monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ásteres incluyan monoésteres, diésteres o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres, o combinaciones de los mismos; y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en peso. 121. El método de conformidad con la reivindicación 120, caracterizado porque la composición comprende además una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos . 122. Un método para tratar y/o prevenir una infección sobre tejido de . un mamífero de un sujeto, el método —esfer —caracter zado porque- comprende—el poner en contacto el tejido de mamífero con una composición antimicrobiana en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos, en donde la composición antimicrobiana comprende : una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobianó que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los esteres incluyan monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la 5 sucrosa los esteres incluyan monoésteres, diésteres, o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alf -hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un 0 agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de ----- carbono) carboxí-lies-, ---un—ácido - (ari-1- -de- 6 a 12 --átomos- de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un compuesto fenólico, un alcohol de 15 alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; un componente hidrofílico; y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en peso; 20 con la condición de que cuando el componente lipídico antimicrobiano comprenda un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, la composición no incluye más de 50% en peso de un éster de ácido tri-graso, basado en el peso total del 25 componente lipídico antimicrobiano. 123. ün método para tratar y/o prevenir una infección sobre tejido de un mamífero de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende el poner en contacto el tejido de mamífero con una composición antimicrobiana en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos, en donde la composición antimicrobiana comprende : una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol .polihídrico, un Jls_ter_de ácido graso ijisa_turjadQ_de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihidricos diferentes de la sucrosa, los ásteres incluyan monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyan monoésteres, diésteres, o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente guelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; un surfactante distinto del componente lipídico antimicrobiano; y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en_peso; . . con la condición de que cuando el- componente lipídico antimicrobiano comprenda un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, la composición no incluye más de 50% en peso de un éster de ácido tri-graso, basado en el peso total del componente lipídico antimicrobiano. 124. Un método para tratar y/o prevenir una infección sobre tejido de un mamífero de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende el poner en contacto el tej ido de mamífero con una composición antimicrobiana en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos, en donde la composición antimicrobiana comprende : una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes --polihidrxcos- d_L£erentes_de la ^sucrosa, los ásteres incluyan monoésteres y~ los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyan monoésteres, diésteres o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres, o combinaciones de los mismos; un surfactante distinto del componente lipídico antimicrobiano en una cantidad no mayor de 10% en peso si está presente; y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en peso; con la condición de que cuando el componente lipídico antimicrobiano comprenda un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, la composición no incluye más de 50% en peso de un éster de ácido tri-graso, basado en el peso total del componente lipídico antimicrobiano. 125. El método de conformidad con la reivindicación 124, caracterizado porque la composición comprende además una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido' (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de --alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los- mismos; --¦ — 126. Un método para tratar una quemadura, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto el área quemada de un sujeto con una composición antimicrobiana en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos, en donde la composición antimicrobiana comprende : una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihidrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihidrico; con la condición de que para los alcoholes polihidricos diferentes de la sucrosa, los ásteres incluyan monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los esteres incluyan monoésteres, diésteres, o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; y una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos . 127. Un método para tratar una quemadura, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto el área quemada de un sujeto con una composición antimicrobiana en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o .más microorganismos, en donde la composición antimicrobiana comprende : una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos-- diferentes - de la sucrosa, los esteres incluyan monoésteres y los ~ éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los esteres incluyan monoésteres, diésteres o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres, o combinaciones de los mismos; y un componente hidrofóbico que forma la mayor porción de la composición en peso . 128. El método de conformidad con la reivindicación 127, caracterizado porque la composición comprende además una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos. 129. Un método para matar o inactivar microorganismos, sobre tejido de un mamífero de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende el poner en contacto al área afectada una composición antimicrobiana en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos, la composición antimicrobiana comprende: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado dé 7"" a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los esteres incluyan monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ásteres incluyan monoésteres, diésteres o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres, o combinaciones de los mismos; un surfactante distinto del componente lipídico antimicrobiano; agua en una cantidad menor de 10% en peso si está presente; y una cantidad efectiva de un componente aumentador-que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiáeido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono-) carboxil-ico-,—un —compuesto—fjenól±co,__ un .alcohol de alquilo de 1 a 10 tomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; con la condición de que cuando el componente lipídico antimicrobiano comprenda un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, la composición no incluye más de 50% en peso de un éster de ácido tri-graso, basado en el peso total del componente lipídico antimicrobiano. 130. el método de conformidad con la reivindicación 129, caracterizado porque la composición comprende además un componente hidrofílico, en donde la viscosidad de la composición es al menos de 500 cps. 131. El método de conformidad con la reivindicación 130, caracterizado porque la composición comprende además una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos. 132. Un método para proporcionar eficacia —a-nti-mierobiana-¦-res-i-dual—sobre—e-1- tejido_ de..-mamífero de un sujeto", él"~método está caracterizado " porque comprende el poner en contacto el tejido de mamífero con una composición antimicrobiana que comprende : una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los ásteres incluyan monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ásteres incluyan monoésteres, diésteres, o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxilico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de —carbono)-carboxílico-, - -un-á-c-i-do- (alcari-1—de 6 -a- 12 - átomos de carbono) carboxilic'd ~uñ~ compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; agua en una cantidad de menos de 10% en peso si está presente; y un surfactante distinto del componente lipídico antimicrobiano; en donde el surfactante tiene un HLB de al menos 4 y está presente en una cantidad de al menos 0.1% en peso; con la condición de que cuando el componente lipídico antimicrobiano comprenda un áster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, la composición no incluye más de 50% en peso de un áster de ácido tri-graso, basado en el peso total del componente lipídico antimicrobiano. 133. Un método para proporcionar eficacia antimicrobiana residual sobre el tejido de mamífero de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende el poner en contacto el tejido de mamífero con una composición ¦ antimicrobiana que comprende: una cantidad efectiva de un componente lipídico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono —de—n- -a-l-coho-1— ol-i -d-r-ieo7—un- -éter- graso -saturado - de 7 a 12 átomos de "carboñ "de"un alcohol porihldfico un-" éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los ésteres incluyan monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los ésteres incluyan monoésteres, diésteres o combinaciones de los mismos, y los éteres incluyan monoéteres, diéteres, o combinaciones de los mismos,- una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; un surfactante distinto del componente lipidico antimicrobiano; en donde el surfactante tiene un HLB de al menos 4 y · está presente en una cantidad de al menos 0.1% en peso; y _ - un componente _...hidrofóbico ... que forma .._ la_ mayor porción de la composición en peso. 134. Un método para prevenir y/o tratar a un sujeto para un resfriado común y/o afección respiratoria provocada por una infección microbiana, el método está caracterizado porque comprende el poner en contacto al menos una porción del sistema respiratorio de un sujeto con una composición antimicrobiana en una cantidad efectiva para matar o inactivar uno o más microorganismos, que provocan un resfriado común y/o afección respiratoria; en donde la composición antimicrobiana comprende: una cantidad efectiva de un componente lipidico antimicrobiano que incluye un éster de ácido graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol poli ídrico, un éter graso saturado de 7 a 12 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un éter graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, un derivado alcoxilado de los mismos, o combinaciones de los mismos, en donde el derivado alcoxilado tiene menos de 5 moles de alcóxido por mol del alcohol polihídrico; con la condición de que para los alcoholes polihídricos diferentes de la sucrosa, los esteres incluyan monoésteres y los éteres incluyan monoéteres, y para la sucrosa los esteres incluyan monoésteres, diésteres, o combinaciones de los mismos, y lp_s__ eteres incluyan monoéteres, diéteres o combinaciones de los mismos; y una cantidad efectiva de un componente aumentador que comprende un alfa-hidroxiácido, un beta-hidroxiácido, un agente quelante, un ácido (alquil de 1 a 4 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aril de S a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (aralquil de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un ácido (alcaril de 6 a 12 átomos de carbono) carboxílico, un compuesto fenólico, un alcohol de alquilo de 1 a 10 átomos de carbono, un éter de glicol, o combinaciones de los mismos; . con la condición de que cuando el componente lipídico antimicrobiano comprenda un éster de ácido graso insaturado de 8 a 22 átomos de carbono de un alcohol polihídrico, la composición no incluye más de 50% en peso de ; 52oae3Sr 298 un éster de ácido tri-graso, basado en eL peso total del componente lipidico antimicrobiano . 135. Un método para elaborar una composición antimicrobiana que comprende un componente lipidico antimicrobiano, un componente aumentador, un vehículo hidrofóbico, un surfactante distinto del componente lipidico antimicrobiano, en donde el surfactante tiene un HLB de al menos 4 y está presente en una cantidad de al menos 0.1% en peso, y un componente hidrofilico, el método está caracterizado porgue comprende: la disolución del componente aumentador en el componente hidrofilico; la combinación del vehículo hidrofóblco y el componente hidrofilico con el componente aumentador disuelto en éste, con mezclado para formar una mezcla; el calentamiento opcional del vehículo hidrofóbico a una temperatura suficiente para formar un líquido vaciable antes o después de la combinación de éste con el componente hidrofilico y el componente aumentador,- la adición del componente lipidico antimicrobiano a la mezcla; y el enfriamiento de la mezcla antes o después de la adición del componente lipidico antimicrobiano. 136. Un método para elaborar una composición antimicrobiana que comprende un componente lipidico antimicrobiano, un componente aumentador, un surfactante distinto del componente lipídico antimicrobiano, en donde el surfactante tiene un HLB de al menos 4 y está presente en una cantidad de al menos 0.1% en peso, y un vehículo hidrofóbico, el método está caracterizado porque comprende: la combinación del componente aumentador y el vehículo hidrofóbico con mezclado para formar una mezcla; opcionalmente el calentamiento . del vehículo hidrofóbico a una temperatura suficiente para hacer un líquido vaciable antes o después de la combinación de éste con el componente—aumentador-; la adición del componente lipídico antimicrobiano a la mezcla con mezclado; y el enfriamiento de la mezcla antes o después de agregar el componente lipídico antimicrobiano. 137. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la garganta/esófago de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende el poner en contacto la cavidad esofágica con la composición de conformidad con la reivindicación 1, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos en o sobre el tejido en la garganta. 138. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la garganta/esófago de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende el poner en contacto la cavidad esofágica con la composición de conformidad con la reivindicación 17, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos en o sobre el tejido en la garganta. 139. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la garganta/esófago de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende el poner en contacto la cavidad esofágica con la composición de conformidad con la reivindicación 18 , en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos en o sobre el . tej-ido—en la garganta — ,4Q . un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la garganta/esófago de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende el poner en contacto la cavidad esofágica con la composición de conformidad con la reivindicación 19, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos en o sobre el tejido en la garganta. 141. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la garganta/esófago de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende el poner en contacto . la cavidad esofágica con la composición de conformidad con la reivindicación 20, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos en o sobre el tejido en la garganta. 142. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la garganta/esófago de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende el poner en contacto la cavidad esofágica con la composición de conformidad con la reivindicación 21, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos en o sobre el tejido en la garganta. 143. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la garganta/esófago de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende el poner en contacto la cavidad esofágica con la composición de conformidad con la reivindicación 22 , en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos en o sobre el tejido en la garganta. 14 . Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la garganta/esófago de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende el poner en contacto la cavidad esofágica con la composición de conformidad con la reivindicación 23 , en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos en o sobre el tejido en la garganta. 145. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la garganta/esóf go de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la cavidad oral, la cavidad nasal, o ambas con la composición de conformidad con la reivindicación 1, en una cantidad efectiva para permitir que una cantidad suficiente de la composición pase hacia abajo de la garganta para reducir o eliminar la colonización bacteriana en o sobre el tejido en la garganta. 146. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la garganta/esófago de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la cavidad oral, la cavidad nasal, o ambas con la composición de conformidad con la reivindicación 17, en una cantidad efectiva para permitir que una cantidad suficiente de la composición pase hacia abajo de la garganta para reducir o eliminar la colonización bacteriana en o sobre el tejido en la garganta. 147. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la garganta/esófago de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la cavidad oral, la cavidad nasal, o ambas con la composición de conformidad con la reivindicación 18, en una cantidad efectiva para permitir que una cantidad suficiente de la composición pase hacia abajo de la garganta para reducir o eliminar la colonización bacteriana en o sobre el tej ido en la garganta. 148. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la garganta/esófago de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la cavidad oral, la cavidad nasal, o ambas con la composición de conformidad con la reivindicación 19, en una cantidad efectiva para permitir que una cantidad suficiente de la composición pase hacia abajo de la garganta para reducir o eliminar la colonización bacteriana en o sobre el tejido en la garganta. 149. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la garganta/esófago de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la cavidad oral ,.._la_cavidad nasal, o ambas con la composición de conformidad con la- reivindicación 20, --en una cantidad efectiva para permitir que una cantidad suficiente de la composición pase hacia abajo de la garganta para reducir o eliminar la colonización bacteriana en o sobre el tejido en la garganta. 150. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la garganta/esófago de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner e contacto la cavidad oral, la cavidad nasal, o ambas con la composición de conformidad con la reivindicación 21, en una cantidad efectiva para permitir que una cantidad suficiente de la composición pase hacia abajo de la garganta para reducir o eliminar la colonización bacteriana en o sobre el tejido en la garganta. 151. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la garganta/esófago de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la cavidad oral, la cavidad nasal, o ambas con la composición de conformidad con la reivindicación 22, en una cantidad efectiva para permitir que una cantidad suficiente de la composición pase hacia abajo de la garganta para reducir o eliminar la colonización bacteriana en o sobre el tejido en la garganta. 152. Un método para descolonizar de microorganismos al_ menos µ?ß. porción de la garganta/esófago de un sujeto, el método -está- caracterizado porque comprende- poner en contacto la cavidad oral, la cavidad nasal, o ambas con la composición de conformidad con la reivindicación 23, en una cantidad efectiva para permitir que una cantidad suficiente de la composición pase hacia abajo de la garganta para reducir o eliminar la colonización bacteriana en o sobre el tejido en la garganta. 153. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la cavidad oral de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la cavidad oral con la composición de conformidad con la reivindicación 1, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos en o sobre el tejido blando en la cavidad oral . 154. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la cavidad oral de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la cavidad oral con la composición de conformidad con la reivindicación 17, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos en o sobre el tej ido blando en la cavidad oral . 155. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la cavidad oral de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto _la cavidad„ oral _con la composición de conformidad con la - reivindicación -1-8— en—una- cantidad efectiva para- matar uno o más microorganismos en o sobre el tejido blando en la cavidad oral . 156. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la cavidad oral de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la cavidad oral con la composición de conformidad con la reivindicación 19, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos en o sobre el tejido blando en la cavidad oral . 157. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la cavidad oral de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la cavidad oral con la composición de conformidad con la reivindicación 20, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos en o sobre el te ido blando en la cavidad oral . 158. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la cavidad oral de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la cavidad oral con la composición de conformidad con la reivindicación 21, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos en o sobre el tejido blando en la cavidad oral . 159. Un método para _ descolonizar de microorganismos al menos una" orción de la— cavidad— oral de -un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la cavidad oral con la composición de conformidad con la reivindicación 22, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos en o sobre el tejido blando en la cavidad oral . 160. Un método para descolonizar de microorganismos al menos una porción de la cavidad oral de un sujeto, el método está caracterizado porque comprende poner en contacto la cavidad oral con la composición de conformidad con la reivindicación 23, en una cantidad efectiva para matar uno o más microorganismos en o sobre el tejido blando en la cavidad oral . 161. Un sistema de distribución para un componente antimicrobiano, el sistema está caracterizado porque comprende un componente antimicrobiano, un surfactante distinto del componente antimicrobiano, en donde el surfactante tiene un HLB de al menos 4 y está presente en una cantidad de al menos 0.1% en peso, un componente hidrofóbico, y un componente hidrofílico diferente del agua, en donde la composición tiene una viscosidad de al menos 500 cps, y en donde además el componente hidrofóbico forma la mayor porción de la composición en peso. 162. El sistema de distribución de conformidad con _la -reivindicación 161, .caracterizado _..porque el sistema comprende además—un- componente lipídico antimicrobiano. 163. Un sistema de distribución para un componente antimicrobiano, el sistema está caracterizado porque comprende un componente antimicrobiano, un componente hidrofóbico, un componente hidrofílico diferente del agua, y un surfactante distinto del componente antimicrobiano, en donde el surfactante tiene un HLB de al menos 4 y -está presente en una cantidad de al menos 0.1% en peso, en donde el componente hidrofóbico forma la mayor porción de la composición en peso. 164. El sistema de distribución de conformidad con la reivindicación 163, caracterizado porque el sistema comprende además un componente lipídico antimicrobiano. 165. Un método para distribuir un componente antimicrobiano a una superficie, el método está caracterizado porque comprende aplicar a la superficie una composición que comprende un componente antimicrobiano, un surfactante distinto del componente antimicrobiano, en donde el surfactante tiene un HLB de al menos 4 y está presente en una cantidad de al menos 0.1% en peso, un componente hidrofóbico, y un componente hidrofílico diferente del agua, en donde la composición tiene una viscosidad de al menos 500 cps, y en donde además el componente hidrofóbico forma la mayor porción de la composición en peso. 1.6.6 El-método de conformidad con la reivindicación 165, — caracterizado - porque- —el - componente antimicrobiano comprende un componente lipidico antimicrobiano. 167. El método de conformidad con la reivindicación 165 caracterizado porque la superficie es el tejido de un mamífero . 168. Un método para distribuir un componente antimicrobiano a una superficie, el método está caracterizado porque comprende aplicar a la superficie una composición que comprende un componente antimicrobiano, un componente hidrofóbico, un componente hidrofílico diferente del agua, y un surfactante distinto del componente antimicrobiano, en donde el surfactante tiene un HLB de al menos 4 y está presente en una cantidad de al menos 0.1% en peso, en donde el componente hidrofóbico forma la mayor porción de la composición en peso. 169. El método de conformidad con la reivindicación 168, caracterizado porque el componente antimicrobiano comprende un componente lipídico antimicrobiano.
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