JP3819441B2 - ラクトフェリン錠剤 - Google Patents
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Description
技術分野
この発明は、ラクトフェリン錠剤に関するものである。さらに詳しくは、この発明は、感染防御、免疫賦活等の薬理作用を有し、しかも極めて高い硬度を有するラクトフェリン錠剤に関するものである。
背景技術
ラクチュロースは、ガラクトースおよびフラクトースからなる２糖類（４-Ｏ-β-Ｄ-galactopyranosyl-α-Ｄ-fructose）の一種であり、乳糖にロブリー・ドブリュイン転位を行って製造される。ラクチュロースは、ビフィズス菌の増殖因子（診断と新薬、第10巻、第5号、第75ページ、1973年）として知られており、調製粉乳、離乳期用粉乳等に使用されている。また、ラクチュロースは、肝性脳症および肝性昏睡の症状を軽減する作用を有することも知られており、既に治療に使用されている（精神医学、第15巻、第10号、第1101ページ、1973年）。
しかしながら、ラクチュロースが錠剤の硬度を増加させる賦形剤として有効であることは知られていない。
一方、ラクトフェリンは、涙、唾液、末梢血、乳汁等に含まれている無害、かつ天然の鉄結合蛋白質であり、大腸菌、カンジダ菌、クロストリジウム菌等の有害微生物に対して抗菌作用を示すことが知られている［ジャーナル・オブ・ペディアトリクス（Journal of Pediatrics)、第94巻、第１ページ、1979年］。また、ラクトフェリンはヒトおよび動物の腸内にビフィズス菌、乳酸菌等の有用細菌を定着するのに有効であることも報告されている（日本特許第2532911号）。
従来、ラクトフェリンは、乳幼児用調製粉乳等に配合されているが、成人が所用量を簡便に摂取できる手段の一つとしてラクトフェリンを含有する粉末（日本特許第2532911号）および顆粒（日本公開特許特開平８−253423号公報）に関する技術が知られている。また、粉末状のラクトフェリンを経口摂取し易くする一つの方法として、錠剤とすることも知られている（ドラッグ・トピックス、1996年９月９日号）。そして、ラクトフェリンを含有する錠剤が１９９６年10月より市販されている。
ところで、一般に錠剤は、１個の計量単位として摂取し易く、服用が容易であり、その製法も比較的容易であるなどの理由から、多くの医薬品、健康食品等に利用されている。錠剤は、製錠された後、包装されて輸送されるが、この過程で相当の振動、衝撃等の外力を受けるので、その商品価値を維持するため、錠剤が崩壊しないように適当な機械的強度を有するように製錠しなければならない。
また、ラクトフェリンを含有する錠剤を噛み砕いて摂取する場合、ある程度の硬度がなければ、咀嚼により歯などの口腔内に錠剤の破片が付着し、食感の低下を惹起し、その嗜好性が著しく低下する。
なお、錠剤の硬度は、常法により水平方向に静的圧力を、垂直方向に荷重を加えて破砕することによりそれぞれ測定され、いずれの硬度もkgの単位により表示される。また、垂直方向は、打錠時に杵で加圧・圧縮する方向であり、水平方向は、垂直方向に対して直角の方向である。
市販のラクトフェリン含有錠剤についてみると、その硬度は水平方向で平均約3.1kg、垂直方向で平均約1.6kgであり、硬度が極めて低く、錠剤の強度の点から大きな問題があった。
この出願の発明者らは、ラクトフェリンに公知の賦形剤であるコーンスターチ等のデンプン類、乳糖ショ糖等の糖類を添加し、従来の方法により錠剤の製造を多数試みたが、硬度の低い錠剤が得られるのみであった。
また、発明者らは、錠剤の全ての原料混合物または錠剤原料の一部混合物を造粒して顆粒とし、常法による打錠を試みた。この場合、前記粉末原料を直接打錠した場合に比較して硬度は増加し、錠剤強度の改善は認められたが、商品として流通に耐え得る安定な錠剤としては、なお不充分であった。
錠剤の硬度を増加する手段の一つとして、打錠圧を増加することも知られている（医薬品開発基礎講座Ｘ・製錠工学、第156ページ、地人書館、1971年）。しかしながら、ラクトフェリンを含有する組成物の製錠において、過剰な打錠圧は打錠時のキャッピング（錠剤上面の剥離）、ラミネーション（層状の剥離）等の原因となるので望ましくなく、乳酸菌類の生菌末を含有する組成物を打錠する場合には、生菌の生残数減少の原因となるという問題があった。
発明の開示
この出願は、高い硬度を有し、輸送によっても崩壊せず、摂取時にも口腔内に付着しないラクトフェリンを有効成分として含有する錠剤を提供することを目的としている。
この出願は、前記の目的を達成するための第１の発明として、ラクトフェリンおよびラクチュロースを有効成分として含有し、錠剤の水平方向の硬度が４kg以上、垂直方向の硬度が３kg以上であるラクトフェリン錠剤を提供する。
またこの出願は、第２の発明として、ビフィドバクテリウム属に属する微生物、ラクトバシラス属に属する微生物、ストレプトコッカス属に属する微生物、ペディオコッカス属に属する微生物およびリュウコノストック属に属する微生物からなる群より選択される微生物の１種以上の微生物の菌末、ラクトフェリン、並びにラクチュロースを有効成分として含有し、錠剤の水平方向の硬度が４kg以上、垂直方向の硬度が３kg以上であるラクトフェリン錠剤を提供する。
前記第１発明および第２発明のラクトフェリン錠剤においては、錠剤の水平方向の硬度が６〜14kg、垂直方向の硬度が５〜14kgであることを望ましい態様としている。
また、ラクトフェリン１部（重量）に対してラクチュロースを少なくとも0.05部（重量。以下、特に断りのない限り同じ。）の割合で含有することを別の望ましい態様としてもいる。
なお、前記第１発明および第２発明のラクトフェリン錠剤における水平方向および垂直方向の硬度は、前記のとおりの一般的な錠剤硬度の測定法と同一の方法により測定された値である。
発明を実施するための最良の形態
この出願の第１発明および第２発明の発明に使用するラクトフェリンおよびラクチュロースは、市販品または公知の方法により製造したものを使用することができる。例えば、ラクトフェリンは、日本公告特許特公平６−13560号公報に開示された方法により、次のとおり製造することができる。
牛乳から調製された脱脂乳またはホエーを、イオン交換基としてカルボキシル基を有し、かつヘモグロビン吸着能が3.5g/100ml以上である弱酸性陽イオン交換体に、０〜60℃の温度で接触させ、この弱酸性陽イオン交換体を水洗した後、弱酸性陽イオン交換体に塩類溶液を通液し、ラクトフェリンを弱酸性陽イオン交換体から脱離し、溶出液を脱塩し、凍結乾燥する。この方法により98％（重量）以上の高純度ラクトフェリンを製造することが可能である。
また、ラクチュロースは、日本公開特許特開平５−43590号公報および日本公開特許特開平６−107675号公報に開示されるラクチュロース三水和物結晶、およびラクチュロース無水物結晶を好適に使用することができる。ラクチュロース無水物結晶は、アルコール溶液から、公知の方法［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Journal of American Chemical Society)、第52巻、第2101ページ、1930年、または米国特許第4536221号］に従って製造することができる。また、水溶液からは、例えば、日本公開特許特開平３−169888号公報および日本公開特許特開平６−228179号公報に開示された方法により、次のとおり製造することができる。
市販乳糖の10％水溶液に水酸化ナトリウムを添加して混合し、この混合液を70℃の温度で30分間加熱し、冷却し、のち冷却した溶液をイオン交換樹脂により精製し、濃縮し、冷却し、結晶化し、未反応の乳糖を除去し、固形分含量約68％（固形分中ラクチュロース約79％）のラクチュロース水溶液を得る。この水溶液を強酸性イオン交換樹脂充填カラムに通液し、ラクチュロースを含む画分を採取し、濃縮し、固形分含量約68％（固形分中ラクチュロース約86％）の精製ラクチュロース水溶液を得る（日本公開特許特開平３−169888号公報記載の方法）。
さらに、前記の方法により得たラクチュロース水溶液（シロップ）を固形分含量約72％に濃縮し、この濃縮液を15℃に冷却し、ラクチュロース三水和物結晶を結晶として添加し、撹拌しながら７日間を要して５℃まで徐々に冷却し、結晶を生成させ、10日後に上澄液の固形分含量が約61％に低下した結晶を含む液から瀘布式遠心分離器により結晶を分離し、５℃の冷水で洗浄し、乾燥させ、純度95％以上のラクチュロースの結晶を得ることができる（日本公開特許特開平６−228179号公報記載の方法）。
その他、ラクチュロース無水物結晶は、ラクチュロース三水和物結晶から、日本公開特許特開平５−111400号公報に開示された方法によっても製造することができる。この発明に使用するラクチュロースは、可及的に高純度であることが望ましく、特に95％以上の純度であることが望ましい。
以上のようにして製造されたラクトフェリンを錠剤１ｇ当たり５〜900mg、望ましくは50〜800mgの割合で含有させる。また、この発明においては、ラクトフェリン１部に対してラクチュロースを少なくとも0.05部、最大100部、望ましくは0.10〜10部の割合で含有させる。
第１発明および第２発明のラクトフェリン錠剤においては、その他の成分としてショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等の滑沢剤、風味および食感を改善するために糖類、甘味料、香料、増粘剤、乳化剤等を所用量添加し、錠剤の原料を調製する。
前記錠剤の原料は、公知の粉砕機［例えば、回転型ピンミル（ホソカワミクロン社製）等］により粉砕することもでき、また、打錠の前に予め押出し造粒機［例えば、エクストルード・オー・ミックス（ホソカワミクロン社製）等］、流動層造粒機［例えば、グラット流動造粒乾燥機（大川原製作所製）等］等の公知の造粒装置を用いて造粒して顆粒とし、打錠することもできる。しかしながら、滑沢剤、香料、後記する乳酸菌類の生菌末等は、造粒しないほうが望ましい。
以上のとおり調製した錠剤の原料を公知の方法および装置により打錠する。打錠に使用する機械は、粉粒体圧縮式の打錠機であり、公知のロータリー型打錠機、エキセントリック型打錠機等のいずれも使用することができるが、工業的規模での生産用としてはロータリー型打錠機を用いることが望ましい。具体的には、例えば、前記のとおり調製した錠剤の原料をロータリー型打錠機［例えば、ＨＴ−ＰＡ型小型高速打錠機（畑鐵工所製）等］に供給し、所望の錠形を有する上下の杵の間で圧縮し、成型することにより錠剤を得ることができる。打錠時の圧縮圧力は、錠剤原料の組成、錠形、打錠速度、打錠機の種類等により異なるが、通常１トン以上、５トン以下の範囲である。また、本打錠の直前に、錠剤の原料を１トン程度の圧力で予備圧縮することもできる。
錠形については、極端な異形の場合、強度が若干低下することもあるが、一般に錠形として用いられている丸形、三角形、多角形、フットボール形、バッカル形、花形、ハート形等に打錠することができる。
第２発明のラクトフェリン錠剤に使用する乳酸菌類の菌末は、生菌末または死菌末のいずれであってもよいが、生体内で整腸作用を有することから、生菌末が望ましい。乳酸菌類の菌末は、市販品または公知の方法（例えば、日本公開特許特開平１−221319号公報に記載の方法等）により調製したものを使用することができる。菌末の調製は、例えば以下のとおりに行うことができる。すなわち、所望する菌種の前培養を常法により大量培養し、培養液から分離した菌に必要に応じて各種の糖類、アミノ酸、デンプン、ゼラチン、脱脂粉乳等の保護作用を有する分散媒を添加し、凍結乾燥することにより、乾燥菌体を調製する。なお、乳酸菌類の菌末のより詳細な調製方法については、後記する参考例１から参考例４のとおりである。
第２発明のラクトフェリン錠剤においては、乳酸菌類の菌末を、ラクトフェリンおよびラクチュロースの混合物１部に対して、0.01〜１部の割合で含有させることが、錠剤中に必要な生菌数の確保及び錠剤の硬度の面から望ましい。また、第２発明のラクトフェリン錠剤においては、過剰な打錠圧をかける必要がないので、前記のとおり多量の乳酸菌類を生菌の状態で錠剤中に含有させることができるという大きな利点がある。
以上のようにして製造された第１発明および第２発明のラクトフェリン錠剤は、硬度が高く、耐摩損性を有するため、ビン、缶、袋詰、ブリスター包装等、包装形態を問わず充填し、包装することが可能であり、かつ輸送中の破損、崩壊等を防止することができる。
このように、この発明のラクトフェリン錠剤は、ラクチュロースを添加しているので、ラクトフェリンを含有しているにもかかわらず、水平方向および垂直方向にそれぞれ高い硬度を有しており、製錠時および包装時の取扱い、輸送による衝撃に耐えられ、生産性および製品品質の向上が可能であるばかりでなく、摂取時の口腔内への付着がない等の嗜好的にも優れており、従来の製品にない特徴を有している。
次に、試験例を示して、この発明を説明する。
試験例１
この試験は、ラクトフェリン錠剤の硬度に対するラクチュロースの効果を調べるために行なった。
１）試料の調製
ラクトフェリン粉末（森永乳業社製）１部に対してラクチュロース粉末（森永乳業社製）を0.5部の割合で配合した混合物97部に、滑沢剤としてグリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）３部を添加し、均一に混合し、錠剤の原料を調製した（試料１）。
これとは別に、ラクトフェリン粉末（森永乳業社製）１部に対してエリスリトール粉末（日研化学社製）またはマルチトール粉末（東和化成工業社製）を0.5部の割合で配合した混合物97部に、滑沢剤としてグリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）３部を添加し、均一に混合し、錠剤の原料を調製した（試料２および試料３）。
各試料を回転テーブル型打錠機（畑鐵工所製）に、直径10mmの丸形錠剤用杵を装着し、前記各試料を打錠圧力２トンで打錠し、直径10mm、重量0.5gの丸形錠剤を各500錠調製した。
２）試験方法
得られた各試料から無作為に30錠を採取し、各錠剤の硬度をデジタル硬度計（木屋製作所製）により、水平方向および垂直方向の硬度を測定し、各試料の平均値を算出し、硬度の比較試験を行った。
３）試験結果
この試験の結果、エリスリトールを用いた錠剤（試料２）は極めて脆弱であり、その硬度の平均値は水平方向0.5kg、垂直方向０．３ｋｇであった。また、錠剤の賦形剤として一般に使用されるマルチトールを用いた錠剤（試料３）の平均硬度は、前記試料２よりも高く、水平方向3.0kg、垂直方向1.2kgであった。
これに対して、ラクチュロースを添加した錠剤（試料１）の平均硬度は、水平方向10kg、垂直方向８kgであり、ラクチュロースの使用により錠剤の硬度が顕著に増加することが認められた。
なお、ラクトフェリンおよびラクチュロース、並びに打錠機の種類を変更して調製した錠剤についても同様に試験したが、ほぼ同様の結果が得られた。
試験例２
この試験は、製錠に適したラクトフェリンとラクチュロースとの比率を調べるために行なった。
１）試験方法
ラクトフェリン粉末（森永乳業社製）１部に対して、表１に示すとおりラクチュロース粉末（森永乳業社製）０部〜0.95部の割合で配合した混合物97部を用いたことを除き、試験例１と同一の方法により、１錠あたり0.5gの丸形錠剤を調製した。また、これとは別に、ラクトフェリン粉末を配合せずにラクチュロース粉末（森永乳業社製）のみ97部を用いたことを除き、試験例１と同一の方法により、１錠あたり0.5gの丸形錠剤を調製した。
２）試験方法
試験例１と同一の方法により、平均硬度を測定して試験した。
３）試験結果
この試験の結果は表１に示すとおりである。表１から明らかなとおり、ラクトフェリン１部に対して0.05部以上のラクチュロース添加により、輸送等の衝撃に耐え得る錠剤硬度（水平方向平均４kg、垂直方向平均３kg）を有する錠剤が得られ、0.10部以上の添加では、水平方向平均６kg以上、垂直方向平均５kg以上の硬度を有する強固な錠剤が得られた。また、ラクトフェリン１部に対してラクチュロースを100部添加した場合、錠剤の硬度は、水平方向、垂直方向ともに平均15kgであり、ラクトフェリン無添加のもの（水平方向、垂直方向ともに平均16kg）に近い錠剤が得られた。
また、得られた各錠剤について、ラクチュロース添加量がラクトフェリン１部に対して0.03部以下では全ての試料において咀嚼時の歯への付着が認められた。一方、0.05部添加では付着がほとんど認められず、0.10部以上の添加では全く認められなくなった。
従って、ラクトフェリン１部に対して、ラクチュロースを少なくとも0.05部、望ましくは0.10〜10部添加することにより、水平方向に６〜14kg、垂直方向に５〜14kgの硬度を有する強固な錠剤が得られることが判明した。
なお、ラクトフェリンおよびラクチュロース、並びに打錠機の種類を変更して調製した錠剤についても同様に試験したが、ほぼ同様の結果が得られた。
試験例３
この試験は、生菌を含有する錠剤における生菌数に及ぼす打錠の影響を調べるために行なった。
１）試料の調製
ラクトフェリン粉末（森永乳業社製）１部に対してラクチュロース粉末（森永乳業社製）を0.5部の割合で配合した混合物95部に、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）Ｍ-8201（微工研菌寄第6548号）の菌体粉末（生菌数：100×108/g。森永乳業社製）２部、滑沢剤としてグリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）３部を添加し、均一に混合し、錠剤の原料（生菌数：２×108/g）を調製した（試料４）。
これとは別に、ラクトフェリン粉末（森永乳業社製）１部に対してマルチトール粉末（東和化成工業社製）を0.5部の割合で配合した混合物95部に、ビフィドバクテリウム・ロンガムの菌体粉末（生菌数：100×108/g。森永乳業社製）２部、滑沢剤としてグリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）３部を添加し、均一に混合し、錠剤の原料（生菌数：２×108/g）を調製した（試料５）。
ロータリー型打錠機（畑鐵工所製）に直径10mmの丸形錠剤用杵を装着し、前記各試料を打錠圧力２トンで打錠し、重量0.5gの丸形錠剤を各500錠調製した。
２）試験方法
試験例１と同一の方法により、平均硬度を測定して試験した。
また、得られた各試料の錠剤から無作為に10錠を採取し、混釈培養法により各錠剤のビフィズス菌の生菌数を測定し、各試料の平均値を算出し、生菌数の比較試験を行った。
３）試験結果
この試験の結果は表２に示すとおりである。表２から明らかなとおり、ラクチュロース添加（試料４）の場合、生菌数をほとんど減少させずに強固な錠剤（水平方向平均約10kg、垂直方向平均約８kg）であったのに対して、マルチトール添加（試料５）の錠剤では、生菌数がラクチュロース添加と同様にほとんど減少しなかったが、その硬度は、水平方向平均約３kg、垂直方向平均約１kgであり、極めて脆弱であった。
従って、乳酸菌類の生菌末、ラクトフェリンおよびラクチュロースからなる原料を打錠することにより、生菌数をほとんど減少させることなく、強固な錠剤を製錠できることが判明した。
なお、ラクトフェリン、ラクチュロースおよび生菌菌末、並びに打錠機の種類を変更して調製した錠剤についても同様に試験したが、ほぼ同様の結果が得られた。
次に実施例を示してこの発明をさらに具体的に説明するが、この発明は以下の例に限定されるものではない。なお、実施例で使用する乳酸菌類は以下の参考例１〜４に従って調製した。
参考例１
ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）Ｍ-8201（微工研菌寄第6548号）をグルコースを添加したＡＢＣＭ培地（栄研化学社製）を用いて10代継代培養した後、グルコース、酵母エキス、ペプトンおよびリン酸塩からなる合成培地50リットルに接種し、37℃の温度で14時間培養した。得られた培養物を遠心分離し、菌体を集め、得られた菌液１リットルにグルタミン酸（和光純薬社製）100gおよびびショ糖50gを水に溶解した分散媒500mlを添加し、凍結乾燥した。
得られた粉末菌体275gに、乳糖（和光純薬社製）2kgおよび乾燥コーンスターチ（松谷化学工業社製）2.5kgを添加し、混合して倍散し、ビフィドバクテリウム・ロンガムの粉末菌体約4.7kg（生菌数：110×108/g）を得た。
参考例２
ストレプトコッカス・フェカリス（Streptococcus faecalis）ＡＴＣＣ−19433を用いたことを除き、参考例１と同様の方法により、ストレプトコッカス・フェカリスの粉末菌体約4.0kg（生菌数：230×108/g)を得た。
参考例３
ラクトバシラス・アシドフィラス（Lactobacillus acidophilus）ＡＴＣＣ−4356を用いたことを除き、参考例１と同様の方法により、ラクトバシラス・アシドフィラスの粉末菌体約４．５kg（生菌数：340×108/g）を得た。
参書例４
リュウコノストック・クレモリス（Leuconostoc cremoris）ＡＴＣＣ−19254を用いたことを除き、参考例１と同様の方法により、リュウコノストック・クレモリスの粉末菌体約3.5kg（生菌数：50×108/g）を得た。
実施例１
ラクトフェリン（森永乳業社製）40kg、ラクチュロース（森永乳業社製）40kg、エリスリトール（日研化学社製）8.5kg、マルチトール（東和化成工業社製）８kg、ステビア（日本製紙社製）0.1kg、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）３kgおよびヨーグルトフレーバー（長谷川香料社製）0.4kgを均一に混合し、回転テーブル型打錠機（畑鐵工所製）により打錠圧力２トンで打錠し、１錠当たり0.5gの三角形錠剤１９万５千錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均10kg、垂直方向平均９kgであった。
実施例２
ラクトフェリン（森永乳業社製）76.2kg、ラクチュロース（森永乳業社製）3.8kgを用いたことを除き、実施例１と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤１９万５千錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均６kg、垂直方向平均４kgであった。
実施例３
ラクトフェリン（森永乳業社製）72.7kg、ラクチュロース（森永乳業社製）7.3kgを用いたことを除き、実施例１と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤１９万５千錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均７kg、垂直方向平均７kgであった。
実施例４
ラクトフェリン（森永乳業社製）0.8kg、ラクチュロース（森永乳業社製）80kgを用いたことを除き、実施例１と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤１９万５千錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均14kg、垂直方向平均13kgであった。
実施例５
ラクトフェリン（森永乳業社製）30kg、ラクチュロース（森永乳業社製）30kg、エリスリトール（日研化学社製）8.5kg、マルチトール（東和化成工業社製）８kg、ステビア（日本製紙社製）0.1kg、参考例１と同一の方法により製造したビフィドバクテリウム・ロンガムの菌末20kg、ゲリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）３kgおよびヨーグルトフレーバー（長谷川香料社製）0.4kgを均一に混合し、回転テーブル型打錠機（畑鐵工所製）により打錠圧力２トンで打錠し、１錠あたり0.5gの三角形錠剤１９万５千錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均10kg、垂直方向平均９kgであった。また生菌数は、打錠前22×108/g、打錠後21×108/gであった。
実施例６
ラクトフェリン（森永乳業社製）5.71kg、ラクチュロース（森永乳業社製）0.29kgおよびその他の成分の量を1/10にしたことを除き、実施例５と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤18,000錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均４kg、垂直方向平均３kgであった。また生菌数は、打錠前22×108/g、打錠後20×108/gであった。
実施例７
ラクトフェリン（森永乳業社製）5.46kg、ラクチュロース（森永乳業社製）0.546kgおよびその他の成分の量を1/10にしたことを除き、実施例５と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤18,000錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均５kg、垂直方向平均５kgであった。また生菌数は、打錠前22×108/g、打錠後21×108/gであった。
実施例８
ラクトフェリン（森永乳業社製）0.2kg、ラクチュロース（森永乳業社製）20kgその他の成分の量を1/3にしたことを除き、実施例５と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤64,000錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均15kg、垂直方向平均15kgであった。また生菌数は、打錠前22×108/g、打錠後20×108/gであった。
実施例９
参書例２と同一の方法により製造したストレプトコッカス・フェカリスの菌末２kgおよびその他の成分の量を1/10にしたことを除き、実施例５と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤18,000錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均10kg、垂直方向平均10kgであった。また生菌数は、打錠前46×108/gで、打錠後44×108/gであった。
実施例１０
参考例３と同一の方法により製造したラクトバシラス・アシドフィラスの菌末10kgおよびその他の成分の量を1/2にしたことを除き、実施例５と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤98,000錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均10kg、垂直方向平均９kgであった。また生菌数は、打錠前68×108/g、打錠後62×108/gであった。
実施例１１
参考例４と同一の方法により製造したリュウコノストック・クレモリスの菌末10kgおよびその他の成分の量を1/2にしたことを除き、実施例５と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤98,000錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均11kg、垂直方向平均９kgであった。また生菌数は、打錠前10×108/g、打錠後９×108/gであった。
実施例１２
ラクトフェリン（森永乳業社製）３kg、ラクチュロース（森永乳業社製）３kgを予め混合し、流動造粒乾燥機（大川原製作所製）を用いて顆粒化したこと、およびその他の成分の量を1/10にしたことを除き、実施例５と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤18,000錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均12kg、垂直方向平均11kgであった。また生菌数は、打錠前22×108/g、打錠後20×108/gであった。
実施例１３
ラクトフェリン（森永乳業社製）６kg、ラクチュロース（森永乳業社製）６kg、エリスリトール（日研化学社製）1.7kg、マルチトール（東和化成工業社製）1.6kg、ステビア（日本製紙社製）0.02kgを予め混合し、流動造粒乾燥機（大川原製作所製）を用いて顆粒化したこと、およびその他の成分の量を1/5にしたことを除き、実施例５と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤38,000錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均12kg、垂直方向平均11kgであった。また生菌数は、打錠前22×108/g、打錠後20×108/gであった。
実施例１４
ラクトフェリン（森永乳業社製）８kg、ラクチュロース（森永乳業社製）４kg、エリスリトール（日研化学社製）1.7kg、マルチトール（東和化成工業社製）、1.6kg、ステビア（日本製紙社製）0.02kg、参考例１と同一の方法により製造したビフィドバクテリウム・ロンガムの菌末１kg、参考例２と同一の方法により製造したストレプトコッカス・フェカリスの菌末１kg、参考例３と同一の方法により製造したラクトバシラス・アシドフィラスの菌末１kg、参考例４と同一の方法により製造したリュウコノストック・クレモリスの菌末１kg、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）0.6kgおよびヨーグルトフレーバー（長谷川香料社製）0.08kgを均一に混合し、回転テーブル型打錠機（畑鐵工所製）により打錠圧力２トンで打錠し、１錠あたり0.5gのフットボール形錠剤38,000錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均９kg、垂直方向平均８kgであった。また生菌数は、打錠前37×108/g、打錠後34×108/gであった。
実施例１５
ラクトフェリン（森永乳業社製）5.45kg、ラクチュロース（森永乳業社製）54.5kg、エリスリトール（日研化学社製）8.5kg、マルチトール（東和化成工業社製）８kg、ステビア（日本製紙社製）0.1kgを予め混合し、流動造粒乾燥機（大川原製作所製）を用いて顆粒化した後、参考例１と同一の方法により製造したビフィドバクテリウム・ロンガムの菌末５kg、参考例２と同一の方法により製造したストレプトコッカス・フェカリスの菌末５kg、参考例３と同一の方法により製造したラクトバシラス・アシドフィラスの菌末５kg、参考例４と同一の方法により製造したリュウコノストック・クレモリスの菌末５kg、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）３kgおよびヨーグルトフレーバー（長谷川香料社製）0.4kgを加えて均一に混合し、回転テーブル型打錠機（畑鐵工所製）により打錠圧力２トンで打錠し、１錠あたり0.5gのハート形錠剤１９万５千錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均13kg、垂直方向平均12kgであった。また生菌数は、打錠前37×108/g、打錠後33×108/gであった。
産業上の利用可能性
この発明によれば、感染防御、免疫賦活等の優れた薬理作用を有するラクトフェリンが、強固な錠剤として製品化される。
この発明のラクトフェリン錠剤は、従来の装置を用いて製造することができ、しかも高い硬度を有しているために、摂取時の口腔内への付着がなく、嗜好的にも優れている。さらに、その製造に際しては、過剰の打錠圧力を必要としないため、強固なラクトフェリン含有錠剤にもかかわらず多量の乳酸菌類の生菌を含有させることができる。
この発明は、ラクトフェリン錠剤に関するものである。さらに詳しくは、この発明は、感染防御、免疫賦活等の薬理作用を有し、しかも極めて高い硬度を有するラクトフェリン錠剤に関するものである。
背景技術
ラクチュロースは、ガラクトースおよびフラクトースからなる２糖類（４-Ｏ-β-Ｄ-galactopyranosyl-α-Ｄ-fructose）の一種であり、乳糖にロブリー・ドブリュイン転位を行って製造される。ラクチュロースは、ビフィズス菌の増殖因子（診断と新薬、第10巻、第5号、第75ページ、1973年）として知られており、調製粉乳、離乳期用粉乳等に使用されている。また、ラクチュロースは、肝性脳症および肝性昏睡の症状を軽減する作用を有することも知られており、既に治療に使用されている（精神医学、第15巻、第10号、第1101ページ、1973年）。
しかしながら、ラクチュロースが錠剤の硬度を増加させる賦形剤として有効であることは知られていない。
一方、ラクトフェリンは、涙、唾液、末梢血、乳汁等に含まれている無害、かつ天然の鉄結合蛋白質であり、大腸菌、カンジダ菌、クロストリジウム菌等の有害微生物に対して抗菌作用を示すことが知られている［ジャーナル・オブ・ペディアトリクス（Journal of Pediatrics)、第94巻、第１ページ、1979年］。また、ラクトフェリンはヒトおよび動物の腸内にビフィズス菌、乳酸菌等の有用細菌を定着するのに有効であることも報告されている（日本特許第2532911号）。
従来、ラクトフェリンは、乳幼児用調製粉乳等に配合されているが、成人が所用量を簡便に摂取できる手段の一つとしてラクトフェリンを含有する粉末（日本特許第2532911号）および顆粒（日本公開特許特開平８−253423号公報）に関する技術が知られている。また、粉末状のラクトフェリンを経口摂取し易くする一つの方法として、錠剤とすることも知られている（ドラッグ・トピックス、1996年９月９日号）。そして、ラクトフェリンを含有する錠剤が１９９６年10月より市販されている。
ところで、一般に錠剤は、１個の計量単位として摂取し易く、服用が容易であり、その製法も比較的容易であるなどの理由から、多くの医薬品、健康食品等に利用されている。錠剤は、製錠された後、包装されて輸送されるが、この過程で相当の振動、衝撃等の外力を受けるので、その商品価値を維持するため、錠剤が崩壊しないように適当な機械的強度を有するように製錠しなければならない。
また、ラクトフェリンを含有する錠剤を噛み砕いて摂取する場合、ある程度の硬度がなければ、咀嚼により歯などの口腔内に錠剤の破片が付着し、食感の低下を惹起し、その嗜好性が著しく低下する。
なお、錠剤の硬度は、常法により水平方向に静的圧力を、垂直方向に荷重を加えて破砕することによりそれぞれ測定され、いずれの硬度もkgの単位により表示される。また、垂直方向は、打錠時に杵で加圧・圧縮する方向であり、水平方向は、垂直方向に対して直角の方向である。
市販のラクトフェリン含有錠剤についてみると、その硬度は水平方向で平均約3.1kg、垂直方向で平均約1.6kgであり、硬度が極めて低く、錠剤の強度の点から大きな問題があった。
この出願の発明者らは、ラクトフェリンに公知の賦形剤であるコーンスターチ等のデンプン類、乳糖ショ糖等の糖類を添加し、従来の方法により錠剤の製造を多数試みたが、硬度の低い錠剤が得られるのみであった。
また、発明者らは、錠剤の全ての原料混合物または錠剤原料の一部混合物を造粒して顆粒とし、常法による打錠を試みた。この場合、前記粉末原料を直接打錠した場合に比較して硬度は増加し、錠剤強度の改善は認められたが、商品として流通に耐え得る安定な錠剤としては、なお不充分であった。
錠剤の硬度を増加する手段の一つとして、打錠圧を増加することも知られている（医薬品開発基礎講座Ｘ・製錠工学、第156ページ、地人書館、1971年）。しかしながら、ラクトフェリンを含有する組成物の製錠において、過剰な打錠圧は打錠時のキャッピング（錠剤上面の剥離）、ラミネーション（層状の剥離）等の原因となるので望ましくなく、乳酸菌類の生菌末を含有する組成物を打錠する場合には、生菌の生残数減少の原因となるという問題があった。
発明の開示
この出願は、高い硬度を有し、輸送によっても崩壊せず、摂取時にも口腔内に付着しないラクトフェリンを有効成分として含有する錠剤を提供することを目的としている。
この出願は、前記の目的を達成するための第１の発明として、ラクトフェリンおよびラクチュロースを有効成分として含有し、錠剤の水平方向の硬度が４kg以上、垂直方向の硬度が３kg以上であるラクトフェリン錠剤を提供する。
またこの出願は、第２の発明として、ビフィドバクテリウム属に属する微生物、ラクトバシラス属に属する微生物、ストレプトコッカス属に属する微生物、ペディオコッカス属に属する微生物およびリュウコノストック属に属する微生物からなる群より選択される微生物の１種以上の微生物の菌末、ラクトフェリン、並びにラクチュロースを有効成分として含有し、錠剤の水平方向の硬度が４kg以上、垂直方向の硬度が３kg以上であるラクトフェリン錠剤を提供する。
前記第１発明および第２発明のラクトフェリン錠剤においては、錠剤の水平方向の硬度が６〜14kg、垂直方向の硬度が５〜14kgであることを望ましい態様としている。
また、ラクトフェリン１部（重量）に対してラクチュロースを少なくとも0.05部（重量。以下、特に断りのない限り同じ。）の割合で含有することを別の望ましい態様としてもいる。
なお、前記第１発明および第２発明のラクトフェリン錠剤における水平方向および垂直方向の硬度は、前記のとおりの一般的な錠剤硬度の測定法と同一の方法により測定された値である。
発明を実施するための最良の形態
この出願の第１発明および第２発明の発明に使用するラクトフェリンおよびラクチュロースは、市販品または公知の方法により製造したものを使用することができる。例えば、ラクトフェリンは、日本公告特許特公平６−13560号公報に開示された方法により、次のとおり製造することができる。
牛乳から調製された脱脂乳またはホエーを、イオン交換基としてカルボキシル基を有し、かつヘモグロビン吸着能が3.5g/100ml以上である弱酸性陽イオン交換体に、０〜60℃の温度で接触させ、この弱酸性陽イオン交換体を水洗した後、弱酸性陽イオン交換体に塩類溶液を通液し、ラクトフェリンを弱酸性陽イオン交換体から脱離し、溶出液を脱塩し、凍結乾燥する。この方法により98％（重量）以上の高純度ラクトフェリンを製造することが可能である。
また、ラクチュロースは、日本公開特許特開平５−43590号公報および日本公開特許特開平６−107675号公報に開示されるラクチュロース三水和物結晶、およびラクチュロース無水物結晶を好適に使用することができる。ラクチュロース無水物結晶は、アルコール溶液から、公知の方法［ジャーナル・オブ・アメリカン・ケミカル・ソサイエティー（Journal of American Chemical Society)、第52巻、第2101ページ、1930年、または米国特許第4536221号］に従って製造することができる。また、水溶液からは、例えば、日本公開特許特開平３−169888号公報および日本公開特許特開平６−228179号公報に開示された方法により、次のとおり製造することができる。
市販乳糖の10％水溶液に水酸化ナトリウムを添加して混合し、この混合液を70℃の温度で30分間加熱し、冷却し、のち冷却した溶液をイオン交換樹脂により精製し、濃縮し、冷却し、結晶化し、未反応の乳糖を除去し、固形分含量約68％（固形分中ラクチュロース約79％）のラクチュロース水溶液を得る。この水溶液を強酸性イオン交換樹脂充填カラムに通液し、ラクチュロースを含む画分を採取し、濃縮し、固形分含量約68％（固形分中ラクチュロース約86％）の精製ラクチュロース水溶液を得る（日本公開特許特開平３−169888号公報記載の方法）。
さらに、前記の方法により得たラクチュロース水溶液（シロップ）を固形分含量約72％に濃縮し、この濃縮液を15℃に冷却し、ラクチュロース三水和物結晶を結晶として添加し、撹拌しながら７日間を要して５℃まで徐々に冷却し、結晶を生成させ、10日後に上澄液の固形分含量が約61％に低下した結晶を含む液から瀘布式遠心分離器により結晶を分離し、５℃の冷水で洗浄し、乾燥させ、純度95％以上のラクチュロースの結晶を得ることができる（日本公開特許特開平６−228179号公報記載の方法）。
その他、ラクチュロース無水物結晶は、ラクチュロース三水和物結晶から、日本公開特許特開平５−111400号公報に開示された方法によっても製造することができる。この発明に使用するラクチュロースは、可及的に高純度であることが望ましく、特に95％以上の純度であることが望ましい。
以上のようにして製造されたラクトフェリンを錠剤１ｇ当たり５〜900mg、望ましくは50〜800mgの割合で含有させる。また、この発明においては、ラクトフェリン１部に対してラクチュロースを少なくとも0.05部、最大100部、望ましくは0.10〜10部の割合で含有させる。
第１発明および第２発明のラクトフェリン錠剤においては、その他の成分としてショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等の滑沢剤、風味および食感を改善するために糖類、甘味料、香料、増粘剤、乳化剤等を所用量添加し、錠剤の原料を調製する。
前記錠剤の原料は、公知の粉砕機［例えば、回転型ピンミル（ホソカワミクロン社製）等］により粉砕することもでき、また、打錠の前に予め押出し造粒機［例えば、エクストルード・オー・ミックス（ホソカワミクロン社製）等］、流動層造粒機［例えば、グラット流動造粒乾燥機（大川原製作所製）等］等の公知の造粒装置を用いて造粒して顆粒とし、打錠することもできる。しかしながら、滑沢剤、香料、後記する乳酸菌類の生菌末等は、造粒しないほうが望ましい。
以上のとおり調製した錠剤の原料を公知の方法および装置により打錠する。打錠に使用する機械は、粉粒体圧縮式の打錠機であり、公知のロータリー型打錠機、エキセントリック型打錠機等のいずれも使用することができるが、工業的規模での生産用としてはロータリー型打錠機を用いることが望ましい。具体的には、例えば、前記のとおり調製した錠剤の原料をロータリー型打錠機［例えば、ＨＴ−ＰＡ型小型高速打錠機（畑鐵工所製）等］に供給し、所望の錠形を有する上下の杵の間で圧縮し、成型することにより錠剤を得ることができる。打錠時の圧縮圧力は、錠剤原料の組成、錠形、打錠速度、打錠機の種類等により異なるが、通常１トン以上、５トン以下の範囲である。また、本打錠の直前に、錠剤の原料を１トン程度の圧力で予備圧縮することもできる。
錠形については、極端な異形の場合、強度が若干低下することもあるが、一般に錠形として用いられている丸形、三角形、多角形、フットボール形、バッカル形、花形、ハート形等に打錠することができる。
第２発明のラクトフェリン錠剤に使用する乳酸菌類の菌末は、生菌末または死菌末のいずれであってもよいが、生体内で整腸作用を有することから、生菌末が望ましい。乳酸菌類の菌末は、市販品または公知の方法（例えば、日本公開特許特開平１−221319号公報に記載の方法等）により調製したものを使用することができる。菌末の調製は、例えば以下のとおりに行うことができる。すなわち、所望する菌種の前培養を常法により大量培養し、培養液から分離した菌に必要に応じて各種の糖類、アミノ酸、デンプン、ゼラチン、脱脂粉乳等の保護作用を有する分散媒を添加し、凍結乾燥することにより、乾燥菌体を調製する。なお、乳酸菌類の菌末のより詳細な調製方法については、後記する参考例１から参考例４のとおりである。
第２発明のラクトフェリン錠剤においては、乳酸菌類の菌末を、ラクトフェリンおよびラクチュロースの混合物１部に対して、0.01〜１部の割合で含有させることが、錠剤中に必要な生菌数の確保及び錠剤の硬度の面から望ましい。また、第２発明のラクトフェリン錠剤においては、過剰な打錠圧をかける必要がないので、前記のとおり多量の乳酸菌類を生菌の状態で錠剤中に含有させることができるという大きな利点がある。
以上のようにして製造された第１発明および第２発明のラクトフェリン錠剤は、硬度が高く、耐摩損性を有するため、ビン、缶、袋詰、ブリスター包装等、包装形態を問わず充填し、包装することが可能であり、かつ輸送中の破損、崩壊等を防止することができる。
このように、この発明のラクトフェリン錠剤は、ラクチュロースを添加しているので、ラクトフェリンを含有しているにもかかわらず、水平方向および垂直方向にそれぞれ高い硬度を有しており、製錠時および包装時の取扱い、輸送による衝撃に耐えられ、生産性および製品品質の向上が可能であるばかりでなく、摂取時の口腔内への付着がない等の嗜好的にも優れており、従来の製品にない特徴を有している。
次に、試験例を示して、この発明を説明する。
試験例１
この試験は、ラクトフェリン錠剤の硬度に対するラクチュロースの効果を調べるために行なった。
１）試料の調製
ラクトフェリン粉末（森永乳業社製）１部に対してラクチュロース粉末（森永乳業社製）を0.5部の割合で配合した混合物97部に、滑沢剤としてグリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）３部を添加し、均一に混合し、錠剤の原料を調製した（試料１）。
これとは別に、ラクトフェリン粉末（森永乳業社製）１部に対してエリスリトール粉末（日研化学社製）またはマルチトール粉末（東和化成工業社製）を0.5部の割合で配合した混合物97部に、滑沢剤としてグリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）３部を添加し、均一に混合し、錠剤の原料を調製した（試料２および試料３）。
各試料を回転テーブル型打錠機（畑鐵工所製）に、直径10mmの丸形錠剤用杵を装着し、前記各試料を打錠圧力２トンで打錠し、直径10mm、重量0.5gの丸形錠剤を各500錠調製した。
２）試験方法
得られた各試料から無作為に30錠を採取し、各錠剤の硬度をデジタル硬度計（木屋製作所製）により、水平方向および垂直方向の硬度を測定し、各試料の平均値を算出し、硬度の比較試験を行った。
３）試験結果
この試験の結果、エリスリトールを用いた錠剤（試料２）は極めて脆弱であり、その硬度の平均値は水平方向0.5kg、垂直方向０．３ｋｇであった。また、錠剤の賦形剤として一般に使用されるマルチトールを用いた錠剤（試料３）の平均硬度は、前記試料２よりも高く、水平方向3.0kg、垂直方向1.2kgであった。
これに対して、ラクチュロースを添加した錠剤（試料１）の平均硬度は、水平方向10kg、垂直方向８kgであり、ラクチュロースの使用により錠剤の硬度が顕著に増加することが認められた。
なお、ラクトフェリンおよびラクチュロース、並びに打錠機の種類を変更して調製した錠剤についても同様に試験したが、ほぼ同様の結果が得られた。
試験例２
この試験は、製錠に適したラクトフェリンとラクチュロースとの比率を調べるために行なった。
１）試験方法
ラクトフェリン粉末（森永乳業社製）１部に対して、表１に示すとおりラクチュロース粉末（森永乳業社製）０部〜0.95部の割合で配合した混合物97部を用いたことを除き、試験例１と同一の方法により、１錠あたり0.5gの丸形錠剤を調製した。また、これとは別に、ラクトフェリン粉末を配合せずにラクチュロース粉末（森永乳業社製）のみ97部を用いたことを除き、試験例１と同一の方法により、１錠あたり0.5gの丸形錠剤を調製した。
２）試験方法
試験例１と同一の方法により、平均硬度を測定して試験した。
３）試験結果
この試験の結果は表１に示すとおりである。表１から明らかなとおり、ラクトフェリン１部に対して0.05部以上のラクチュロース添加により、輸送等の衝撃に耐え得る錠剤硬度（水平方向平均４kg、垂直方向平均３kg）を有する錠剤が得られ、0.10部以上の添加では、水平方向平均６kg以上、垂直方向平均５kg以上の硬度を有する強固な錠剤が得られた。また、ラクトフェリン１部に対してラクチュロースを100部添加した場合、錠剤の硬度は、水平方向、垂直方向ともに平均15kgであり、ラクトフェリン無添加のもの（水平方向、垂直方向ともに平均16kg）に近い錠剤が得られた。
また、得られた各錠剤について、ラクチュロース添加量がラクトフェリン１部に対して0.03部以下では全ての試料において咀嚼時の歯への付着が認められた。一方、0.05部添加では付着がほとんど認められず、0.10部以上の添加では全く認められなくなった。
従って、ラクトフェリン１部に対して、ラクチュロースを少なくとも0.05部、望ましくは0.10〜10部添加することにより、水平方向に６〜14kg、垂直方向に５〜14kgの硬度を有する強固な錠剤が得られることが判明した。
なお、ラクトフェリンおよびラクチュロース、並びに打錠機の種類を変更して調製した錠剤についても同様に試験したが、ほぼ同様の結果が得られた。
この試験は、生菌を含有する錠剤における生菌数に及ぼす打錠の影響を調べるために行なった。
１）試料の調製
ラクトフェリン粉末（森永乳業社製）１部に対してラクチュロース粉末（森永乳業社製）を0.5部の割合で配合した混合物95部に、ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）Ｍ-8201（微工研菌寄第6548号）の菌体粉末（生菌数：100×108/g。森永乳業社製）２部、滑沢剤としてグリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）３部を添加し、均一に混合し、錠剤の原料（生菌数：２×108/g）を調製した（試料４）。
これとは別に、ラクトフェリン粉末（森永乳業社製）１部に対してマルチトール粉末（東和化成工業社製）を0.5部の割合で配合した混合物95部に、ビフィドバクテリウム・ロンガムの菌体粉末（生菌数：100×108/g。森永乳業社製）２部、滑沢剤としてグリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）３部を添加し、均一に混合し、錠剤の原料（生菌数：２×108/g）を調製した（試料５）。
ロータリー型打錠機（畑鐵工所製）に直径10mmの丸形錠剤用杵を装着し、前記各試料を打錠圧力２トンで打錠し、重量0.5gの丸形錠剤を各500錠調製した。
２）試験方法
試験例１と同一の方法により、平均硬度を測定して試験した。
また、得られた各試料の錠剤から無作為に10錠を採取し、混釈培養法により各錠剤のビフィズス菌の生菌数を測定し、各試料の平均値を算出し、生菌数の比較試験を行った。
３）試験結果
この試験の結果は表２に示すとおりである。表２から明らかなとおり、ラクチュロース添加（試料４）の場合、生菌数をほとんど減少させずに強固な錠剤（水平方向平均約10kg、垂直方向平均約８kg）であったのに対して、マルチトール添加（試料５）の錠剤では、生菌数がラクチュロース添加と同様にほとんど減少しなかったが、その硬度は、水平方向平均約３kg、垂直方向平均約１kgであり、極めて脆弱であった。
従って、乳酸菌類の生菌末、ラクトフェリンおよびラクチュロースからなる原料を打錠することにより、生菌数をほとんど減少させることなく、強固な錠剤を製錠できることが判明した。
なお、ラクトフェリン、ラクチュロースおよび生菌菌末、並びに打錠機の種類を変更して調製した錠剤についても同様に試験したが、ほぼ同様の結果が得られた。
参考例１
ビフィドバクテリウム・ロンガム（Bifidobacterium longum）Ｍ-8201（微工研菌寄第6548号）をグルコースを添加したＡＢＣＭ培地（栄研化学社製）を用いて10代継代培養した後、グルコース、酵母エキス、ペプトンおよびリン酸塩からなる合成培地50リットルに接種し、37℃の温度で14時間培養した。得られた培養物を遠心分離し、菌体を集め、得られた菌液１リットルにグルタミン酸（和光純薬社製）100gおよびびショ糖50gを水に溶解した分散媒500mlを添加し、凍結乾燥した。
得られた粉末菌体275gに、乳糖（和光純薬社製）2kgおよび乾燥コーンスターチ（松谷化学工業社製）2.5kgを添加し、混合して倍散し、ビフィドバクテリウム・ロンガムの粉末菌体約4.7kg（生菌数：110×108/g）を得た。
参考例２
ストレプトコッカス・フェカリス（Streptococcus faecalis）ＡＴＣＣ−19433を用いたことを除き、参考例１と同様の方法により、ストレプトコッカス・フェカリスの粉末菌体約4.0kg（生菌数：230×108/g)を得た。
参考例３
ラクトバシラス・アシドフィラス（Lactobacillus acidophilus）ＡＴＣＣ−4356を用いたことを除き、参考例１と同様の方法により、ラクトバシラス・アシドフィラスの粉末菌体約４．５kg（生菌数：340×108/g）を得た。
参書例４
リュウコノストック・クレモリス（Leuconostoc cremoris）ＡＴＣＣ−19254を用いたことを除き、参考例１と同様の方法により、リュウコノストック・クレモリスの粉末菌体約3.5kg（生菌数：50×108/g）を得た。
実施例１
ラクトフェリン（森永乳業社製）40kg、ラクチュロース（森永乳業社製）40kg、エリスリトール（日研化学社製）8.5kg、マルチトール（東和化成工業社製）８kg、ステビア（日本製紙社製）0.1kg、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）３kgおよびヨーグルトフレーバー（長谷川香料社製）0.4kgを均一に混合し、回転テーブル型打錠機（畑鐵工所製）により打錠圧力２トンで打錠し、１錠当たり0.5gの三角形錠剤１９万５千錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均10kg、垂直方向平均９kgであった。
実施例２
ラクトフェリン（森永乳業社製）76.2kg、ラクチュロース（森永乳業社製）3.8kgを用いたことを除き、実施例１と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤１９万５千錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均６kg、垂直方向平均４kgであった。
実施例３
ラクトフェリン（森永乳業社製）72.7kg、ラクチュロース（森永乳業社製）7.3kgを用いたことを除き、実施例１と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤１９万５千錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均７kg、垂直方向平均７kgであった。
実施例４
ラクトフェリン（森永乳業社製）0.8kg、ラクチュロース（森永乳業社製）80kgを用いたことを除き、実施例１と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤１９万５千錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均14kg、垂直方向平均13kgであった。
実施例５
ラクトフェリン（森永乳業社製）30kg、ラクチュロース（森永乳業社製）30kg、エリスリトール（日研化学社製）8.5kg、マルチトール（東和化成工業社製）８kg、ステビア（日本製紙社製）0.1kg、参考例１と同一の方法により製造したビフィドバクテリウム・ロンガムの菌末20kg、ゲリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）３kgおよびヨーグルトフレーバー（長谷川香料社製）0.4kgを均一に混合し、回転テーブル型打錠機（畑鐵工所製）により打錠圧力２トンで打錠し、１錠あたり0.5gの三角形錠剤１９万５千錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均10kg、垂直方向平均９kgであった。また生菌数は、打錠前22×108/g、打錠後21×108/gであった。
実施例６
ラクトフェリン（森永乳業社製）5.71kg、ラクチュロース（森永乳業社製）0.29kgおよびその他の成分の量を1/10にしたことを除き、実施例５と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤18,000錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均４kg、垂直方向平均３kgであった。また生菌数は、打錠前22×108/g、打錠後20×108/gであった。
実施例７
ラクトフェリン（森永乳業社製）5.46kg、ラクチュロース（森永乳業社製）0.546kgおよびその他の成分の量を1/10にしたことを除き、実施例５と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤18,000錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均５kg、垂直方向平均５kgであった。また生菌数は、打錠前22×108/g、打錠後21×108/gであった。
実施例８
ラクトフェリン（森永乳業社製）0.2kg、ラクチュロース（森永乳業社製）20kgその他の成分の量を1/3にしたことを除き、実施例５と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤64,000錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均15kg、垂直方向平均15kgであった。また生菌数は、打錠前22×108/g、打錠後20×108/gであった。
実施例９
参書例２と同一の方法により製造したストレプトコッカス・フェカリスの菌末２kgおよびその他の成分の量を1/10にしたことを除き、実施例５と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤18,000錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均10kg、垂直方向平均10kgであった。また生菌数は、打錠前46×108/gで、打錠後44×108/gであった。
実施例１０
参考例３と同一の方法により製造したラクトバシラス・アシドフィラスの菌末10kgおよびその他の成分の量を1/2にしたことを除き、実施例５と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤98,000錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均10kg、垂直方向平均９kgであった。また生菌数は、打錠前68×108/g、打錠後62×108/gであった。
実施例１１
参考例４と同一の方法により製造したリュウコノストック・クレモリスの菌末10kgおよびその他の成分の量を1/2にしたことを除き、実施例５と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤98,000錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均11kg、垂直方向平均９kgであった。また生菌数は、打錠前10×108/g、打錠後９×108/gであった。
実施例１２
ラクトフェリン（森永乳業社製）３kg、ラクチュロース（森永乳業社製）３kgを予め混合し、流動造粒乾燥機（大川原製作所製）を用いて顆粒化したこと、およびその他の成分の量を1/10にしたことを除き、実施例５と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤18,000錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均12kg、垂直方向平均11kgであった。また生菌数は、打錠前22×108/g、打錠後20×108/gであった。
実施例１３
ラクトフェリン（森永乳業社製）６kg、ラクチュロース（森永乳業社製）６kg、エリスリトール（日研化学社製）1.7kg、マルチトール（東和化成工業社製）1.6kg、ステビア（日本製紙社製）0.02kgを予め混合し、流動造粒乾燥機（大川原製作所製）を用いて顆粒化したこと、およびその他の成分の量を1/5にしたことを除き、実施例５と同様の方法により、１錠あたり0.5gの三角形錠剤38,000錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均12kg、垂直方向平均11kgであった。また生菌数は、打錠前22×108/g、打錠後20×108/gであった。
実施例１４
ラクトフェリン（森永乳業社製）８kg、ラクチュロース（森永乳業社製）４kg、エリスリトール（日研化学社製）1.7kg、マルチトール（東和化成工業社製）、1.6kg、ステビア（日本製紙社製）0.02kg、参考例１と同一の方法により製造したビフィドバクテリウム・ロンガムの菌末１kg、参考例２と同一の方法により製造したストレプトコッカス・フェカリスの菌末１kg、参考例３と同一の方法により製造したラクトバシラス・アシドフィラスの菌末１kg、参考例４と同一の方法により製造したリュウコノストック・クレモリスの菌末１kg、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）0.6kgおよびヨーグルトフレーバー（長谷川香料社製）0.08kgを均一に混合し、回転テーブル型打錠機（畑鐵工所製）により打錠圧力２トンで打錠し、１錠あたり0.5gのフットボール形錠剤38,000錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均９kg、垂直方向平均８kgであった。また生菌数は、打錠前37×108/g、打錠後34×108/gであった。
実施例１５
ラクトフェリン（森永乳業社製）5.45kg、ラクチュロース（森永乳業社製）54.5kg、エリスリトール（日研化学社製）8.5kg、マルチトール（東和化成工業社製）８kg、ステビア（日本製紙社製）0.1kgを予め混合し、流動造粒乾燥機（大川原製作所製）を用いて顆粒化した後、参考例１と同一の方法により製造したビフィドバクテリウム・ロンガムの菌末５kg、参考例２と同一の方法により製造したストレプトコッカス・フェカリスの菌末５kg、参考例３と同一の方法により製造したラクトバシラス・アシドフィラスの菌末５kg、参考例４と同一の方法により製造したリュウコノストック・クレモリスの菌末５kg、グリセリン脂肪酸エステル（理研ビタミン社製）３kgおよびヨーグルトフレーバー（長谷川香料社製）0.4kgを加えて均一に混合し、回転テーブル型打錠機（畑鐵工所製）により打錠圧力２トンで打錠し、１錠あたり0.5gのハート形錠剤１９万５千錠を得た。
得られた錠剤の硬度を試験例１と同一の方法により測定した結果、水平方向平均13kg、垂直方向平均12kgであった。また生菌数は、打錠前37×108/g、打錠後33×108/gであった。
産業上の利用可能性
この発明によれば、感染防御、免疫賦活等の優れた薬理作用を有するラクトフェリンが、強固な錠剤として製品化される。
この発明のラクトフェリン錠剤は、従来の装置を用いて製造することができ、しかも高い硬度を有しているために、摂取時の口腔内への付着がなく、嗜好的にも優れている。さらに、その製造に際しては、過剰の打錠圧力を必要としないため、強固なラクトフェリン含有錠剤にもかかわらず多量の乳酸菌類の生菌を含有させることができる。
Claims (6)
- ラクトフェリンおよびラクチュロースを有効成分として含有し、錠剤の水平方向の硬度が４kg以上、垂直方向の硬度が３kg以上であるラクトフェリン錠剤。
- 錠剤の水平方向の硬度が６〜１４kg、垂直方向の硬度が５〜１４kgである請求項１のラクトフェリン錠剤。
- ラクトフェリン１部（重量）に対してラクチュロースを少なくとも0.05部（重量）の割合で含有する請求項１または２のラクトフェリン錠剤。
- ビフィドバクテリウム属に属する微生物、ラクトバシラス属に属する微生物、ストレプトコッカス属に属する微生物、ペディオコッカス属に属する微生物およびリュウコノストック属に属する微生物からなる群より選択される微生物の１種以上の微生物の菌末、ラクトフェリン、並びにラクチュロースを有効成分として含有し、錠剤の水平方向の硬度が４kg以上、垂直方向の硬度が３kg以上であるラクトフェリン錠剤。
- 錠剤の水平方向の硬度が６〜１４kg、垂直方向の硬度が５〜１４kgである請求項４のラクトフェリン錠剤。
- ラクトフェリン１部（重量）に対してラクチュロースを少なくとも0.05（重量）の割合で含有する請求項４または５のラクトフェリン錠剤。
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