BRPI0414220B1 - composição antimicrobiana - Google Patents

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acid
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Dianne L Gibbs
Jeffrey F Andrews
John T Capecchi
Matthew T Scholz
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Abstract

"composição antimicrobiana, métodos de prevenir e/ou tratar uma aflição, um paciente quanto a um resfriado comum e/ou angústia respiratória causados por uma infecção microbiana, uma infecção em tecido mamífero de um paciente, de descolonizar pelo menos uma porção das cavidades nasais, narinas anteriores e/ou nasofaringe, pelo menos uma porção da garganta/esôfago e pelo menos uma porção da cavidade oral de um paciente de microorganismos, de matar ou inativar microorganismos, de fornecer eficácia antimicrobiana residual em uma superfície e em tecido mamífero de um paciente, de tratar uma infecção do ouvido médio, a sinusite crônica e impetigo na pele e uma queimadura, de fabricar uma composição antimicrobiana, e de liberar um componente antimicrobiano a uma superfície, e, sistema de liberação para um componente antimicrobiano". as composições antimicrobianas, especialmente aquelas úteis quando topicamente aplicadas, particularmente aos tecidos mucósicos (isto é, membranas mucósicas), incluindo, em particular, um componente lipídico antimicrobiano, tal como um éster de ácido graxo, éter graxo ou derivado de alcóxido destes. as composições também podem incluir um componente melhorador, um tensoativo, um componente hidrofóbico e/ou um componente hidrofílico. tais composições fornecem atividade antimicrobiana tópica eficaz e são conseqüentemente úteis no tratamento e/ou prevenção de condições que são causadas ou agravadas pelos microorganismos (incluindo vírus).

Description

“COMPOSIÇÃO ANTIMICROBIANA” FUNDAMENTOS
[0001] O uso de agentes antimicrobianos (por exemplo, antibióticos, antissépticos) desempenha uma parte importante na terapia médica corrente. Isto é, particularmente, verdade nos campos da dermatologia bem como anti-sepsia da pele e de ferimentos, onde o curso mais eficaz de tratamento para pele ou membranas mucósicas (por exemplo, como nas cavidades nasais e em particular nas narinas anteriores), que são afligidos com infecções ou lesões bacterianas, fúngicas ou virais, frequentemente incluem o uso de um agente antimicrobiano tópico. Por décadas, a medicina tem contado, primariamente, com antibióticos para combater infecções sitêmicas, bem como tópicas. Por exemplo, bacitracina, sulfato de neomicina, sulfato de polimixina B, gentamicina, framicetin-gramicidina, lisostafina, meticilina, rifanpina, trobamicina, nistatina, mupirocina e combinações destes, bem como muitos outros, foram usadas com sucesso variante.
[0002] Os antibióticos são, no geral, eficazes em níveis muito baixos e são frequentemente seguros com muito poucos, se algum, efeitos colaterais. Frequentemente, os antibióticos tem pouca ou nenhuma toxicidade a células de mamíferos. Desta maneira, estes podem não retardar e podem ainda intensificar, cura de ferimento. Os antibióticos são, no geral, de um espectro estreito de atividade microbiana. Além disso, estes, frequentemente atuam em locais muito específicos em membranas celulares ou em caminhos metabólicos muito específicos. Isto pode tender para a sua fabricação relativamente fácil de bactérias para desenvolver a resistência aos antibióticos(s) (isto é, a capacidade geneticamente adquirida para tolerar concentrações muito mais altas de antibiótico) através da seleção natural, transmissão de resistência que codifica os plasmídeos, mutação ou por outros meios.
[0003] Por exemplo, existem relatos múltiplos de resistência à mupirocina quando usada como um agente descolonizador nasal. As razões de resistência foram relatadas tão altas quanto 25 % e ainda tão altas quanto 50% (ver, por exemplo, E. Perez-Roth et al., Diag. Micro. Infect. Dis., 43: 123 a 128 (2002) e H. Watanabe et al. , J. Clin. Micro., 39 (10): 3775 a 3777 (2001)). Mesmo que a descolonização pré-cirurgica das narinas anteriores usando-se mupirocina tenha mostrado diminuir o risco de infecção do local cirúrgico por tanto quanto 2 a 10 vezes (T. Perl et al., Ann. Pharmacother., 32:S7 a S16 (1998)), as razões altas de resistência a este antibiótico o torna inadequado para o uso de rotina. Não apenas a resistência elimina a capacidade de um medicação tratar uma aflição, mas este também pode colocar o paciente em um outro risco, especialmente, se o antibiótico for um que é rotineiramente usado de maneira sistêmica.
[0004] Os antissépticos, por outro lado, tendem a ter espetro mais amplo de atividade microbiana e frequentemente por meios não específicos tais como rompimento de membranas celulares, oxidação de componentes celulares, desnaturação de proteínas, etc. Esta atividade não específica torna difícil para a resistência desenvolver a antissépticos. Por exemplo, existem muito poucos relatos de resistência verdadeira à antissépticos, tais como iodo, álcoois inferiores (etanol, propanol, etc.), clorexidina, tensoativos de amina quaternária, fenóis cloretados e outros. Estes compostos, entretanto, necessitam ser usados em concentrações que frequentemente resulta em irritação ou dano de tecido, especialmente se aplicado repetidamente. Além disso, antibióticos diferentes, muitos antissépticos não são ativos na presença de altos níveis de composto orgânicos. Por exemplo, formulações contendo iodo ou compostos de amônio quaternário foram relatados serem inativados pela presença de matéria orgânica, tal como aquela em secreções nasais ou vaginais e talvez, mesmo na pele.
[0005] Muitos compostos antissépticos são vistos como irritantes. Por exemplo, as composições contendo iodo e/ou clorexidina foram relatadas causar irritação de pele. Os tecidos de mucosa, tais como as narinas anteriores, cavidades nasais ou esofágicas, que podem ter um alto nível de colonização microbiana em certos indivíduos de outra maneira saudáveis, bem como indivíduos com doenças infecciosas, tais como sinusite crônica, podem ser, particularmente, sensíveis à irritação. Adicionalmente, devido à natureza irritante muitos destes compostos podem ser inadequados para a aplicação ao tecido dérmico irritado ou infectado para tratar condições da pele, tais como lesões de impetigo e herpes-zóster.
[0006] Também, para certas aplicações, especialmente no nariz e boca, é particularmente desejável para as composições terem pouca ou nenhuma cor, pouco ou nenhum odor e um gosto aceitável. Este não é o caso para muitos antissépticos, tais como iodo e iodoforos, que tem uma cor laranja para marrom e um odor definido.
[0007] Algumas composições antimicrobianas convencionais usaram vários ácido carboxílicos ou ácido graxos para a supressão de fungos, bactérias, bolores e outros. Estas composições variam amplamente em sua eficácia, estabilidade e níveis de persistência. Mais, estes possuem ainda possuem uma variedade mais ampla de efeitos colaterais. Por exemplo, muitos destes materiais são vistos como irritantes, particular mente os ácidos graxos C8-C12. Isto é, particularmente, verdade para tecidos sensíveis de mucosa de mucosa, tais como as narinas anteriores e cavidades nasais, que podem ter, no geral, um alto nível de colonização microbiana em certos indivíduos de outra maneira saudáveis, bem como indivíduos com doenças infecciosas, tais como sinusite crônica. Adicionalmente, devido à natureza irritante muitos destes agentes devem ser instáveis para a aplicação ao tecido dérmico irritado ou infectado, tais como lesões de impetigo e herpes-zóster ou tecidos sensíveis, tais como as cavidades nasais e especialmente as narinas anteriores.
[0008] Também, muitas composições antimicrobianas convencionais são muito lentas na viscosidade e/ou muito hidrofílicas em estado natural para manter substantividade e persistência suficiente para fornecer atividade microbiana suficiente no tecido úmido, tais como as narinas anteriores ou abertas, lesões aparentes ou infectadas e outros.
[0009] Desta maneira, ainda existe uma necessidade quanto a composições antimicrobianas adicionais.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[0010] A presente invenção fornece composições antimicrobianas e métodos de usar e fabricar as composições. Tais composições são tipicamente úteis quando topicamente aplicadas, particularmente aos tecidos mucósicos (isto é, membranas mucósicas), embora uma ampla variedade de superfícies possam ser tratadas. Esteres podem fornecer redução, prevenção ou eliminação eficaz de micróbios, particularmente bactérias, fungos e vírus. Preferivelmente, os micróbios são de uma variedade relativamente ampla tal que as composições da presente invenção tenha um amplo espectro de atividade.
[0011] As composições da presente invenção fornecem atividade antimicrobiana tópica eficaz e são consequentemente úteis no tratamento e/ou prevenção local de condições que são causadas ou agravadas por microorganismos (incluindo vírus, bactérias, fungos, micloplasma e protozoários) em vários tecidos de mamíferos, particularmente pele, ferimentos e/ou membranas mucósicas.
[0012] Significantemente, certas formas de realização da presente invenção têm um potencial muito baixo para a geração de resistência microbiana. Desta maneira, tais composições em um ou mais dias para tratar infecções tópicas ou para erradicar bactérias indesejadas (tais como, a colonização nasal de Staphylococcus aureus). Além disso, as composições da presente invenção podem ser usadas para regimes de tratamento múltiplo no mesmo paciente sem o medo de gerar resistência antimicrobiana. Isto pode ser particularmente importante para pacientes cronicamente doentes que estão em necessidade de descolonização das narinas anteriores antes da hemodiálise, por exemplo, ou para o tratamento antisséptico de ferimentos crônicos, tais como úlceras do pé diabético.
[0013] Também, as composições preferidas da presente invenção têm, no geral, um baixo nível de irritação para a pele, lesões de pele e membranas mucosas (incluindo as narinas anteriores, cavidades nasais e cavidade nasofaringeal). Também, certas composições preferidas da presente invenção são substantivas para períodos longos de tempo para garantir a eficácia adequada.
[0014] As composições da presente invenção incluem um componente lipídico antimicrobiano. Em certas formas de realização, o lipídeo antimicrobiano (isto é, componente lipídico antimicrobiano) preferivelmente tem uma solubilidade em água de pelo menos 100 microgramas (pg) por 100 gramas (g) de água deionizada e no máximo 1 g/100 g de água deionizada. Em certas formas de realização, o componente lipídico antimicrobiano inclui um éster de ácido graxo de um álcool poliídrico, um éter graxo de um álcool poliídrico, derivados alcoxilados destes (do éster ou éter) ou combinações destes.
[0015] Certas composições ainda incluem um componente realçador (isto é, um intensificador). Outros componentes que também podem estar incluídos são tensoativos, componentes hidrofílicos e componentes hidrofóbicos. As composições com componentes hidrofóbicos são tipicamente usados em tecidos de mamíferos (particularmente, pele, tecido mucos), ferimentos e dispositivos médicos que entrem em contato com tais superfícies, visto que as composições com componentes hidrofílicos são tipicamente usadas nestas superfícies, bem como, outras superfícies duras (por exemplo, ladrilhos).
[0016] De maneira importante, as composições da presente invenção são capazes de destruir microorganismos em ou no tecido de mamífero. Portanto, as concentrações de componentes utilizados são, no geral, maiores do que aquelas que foram usadas para simplesmente preservar certas composições topicamente aplicadas, isto é, evitar o desenvolvimento de microorganismo em composições tópicas para outros propósitos que não a antisepse. Dependendo da aplicação, muitos destes compostos nestas concentrações podem ser irritantes se liberados em formulações de veículo aquosas ou hidrofílicas simples. Muitas das composições da presente invenção incorporam uma quantidade substancial de uma fase lipofílica ou hidrofílica. A fase lipofílica é compreendida de um ou mais componentes insolúveis em água. Se liberados em uma fase lipofílica, a irritação pode ser significantemente reduzida. A incorporação da fase lipofílica pode reduzir significantemente a irritação potencial das presentes composições. Os componentes de fase lipofílica preferidos têm uma solubilidade em água menor que 0,5 % em peso e frequentemente menos do que 0,1 % em peso. Além disso, o lipídeo antimicrobiano está preferivelmente presente em uma concentração que se aproxima ou que, preferivelmente, excede o limite de solubilidade da fase lipofílica.
[0017] De maneira importante, certas composições da presente invenção tem viscosidade suficiente para evitar a inalação nos pulmões se usadas no nariz para aplicações, tais como descolonização nasal. A viscosidade relativamente alta de certas composições da presente invenção também reduz a migração que pode estar associada com outras composições, desta maneira, reduzindo a irritação e desordem. A despeito da presença da fase hidrofóbica, as composições da presente invenção apresentam atividade microbiana muito eficaz e rápida.
[0018] Além disso, as composições antimicrobianas que incluem componentes hidrofílicos, tais como polióis (por exemplo, glicerina e polietileno glicóis) que por si só, tem pouca ou nenhuma atividade microbiana pode intensificar consideravelmente a atividade microbiana das composições.
[0019] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece uma composição antimicrobiana que inclui: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano que inclui um éster de ácido graxo saturado (C7-C12) de um álcool poliídrico, um éster de ácido graxo insaturado (C8-C22) de um álcool poliídrico, um éter graxo saturado (C7-C12) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado (C8-C22) de um álcool poliídrico, um derivado alcoxilado destes ou combinações destes, em que o derivado alcoxilado tem menos do que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que para os álcoois poliídricos outros que não a sacarose, os ésteres incluem monoésteres e os éteres incluem monoéteres e para a sacarose os ésteres incluem monoésteres, diésteres ou combinações destes e os éteres incluem monoéteres, diéteres ou combinações destes; uma quantidade eficaz de um componente realçador que inclui um alfa -hidróxi ácido, um beta - hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1 - C4), um ácido aril carboxílico (C6 - C12), um ácido aralquil carboxílico (C6 - C12), um ácido alcaril carboxílico (C6 - C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1 - C10), um glicol éter ou combinações destes; um tensoativo distinto do componente lipídico antimicrobiano; um componente hidrofílico e um componente hidrofóbico; em que o componente hidrofóbico forma a porção maior da composição. Preferivelmente, água está presente em menos do que 10 porcento em peso (% em peso).
[0020] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece uma composição antimicrobiana que inclui: 0,01 % em peso a 20 % em peso de um componente lipídico antimicrobiano que inclui um éster de ácido graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éster de ácido graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um éter graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um derivado alcoxilado destes ou combinações destes, em que o derivado alcoxilado tem menos do que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que para os álcoois poliídricos outros que não a sacarose, os ésteres incluem monoésteres e os éteres incluem monoéteres e para a sacarose os ésteres incluem monoésteres, diésteres ou combinações destes e os éteres incluem monoéteres, diéteres ou combinações destes; 0,01 % em peso a 20 % em peso de um componente realçador que inclui um alfa - hidróxi ácido, um beta - hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1 - C4), um ácido aril carboxílico (C6 - C12), ácido aralquil carboxílico (C6 - C12), um ácido alcaril carboxílico (C6 - C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1 - C10), um glicol éter ou combinações destes; 0,1 % em peso a 10 % em peso de um tensoativo distinto do componente lipídico antimicrobiano; 1 % em peso a 40 % em peso de um componente hidrofílico; 50 % em peso a 95 % em peso de um componente hidrofóbico e menos do que 10 % em peso de água.
[0021] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece uma composição antimicrobiana que inclui: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano que inclui um éster de ácido graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éster de ácido graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um éter graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um derivado alcoxilado destes ou combinações destes, em que o derivado alcoxilado tem menos do que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que para os álcoois poliídricos outros que não a sacarose, os ésteres incluem monoésteres e os éteres incluem monoéteres e para a sacarose os ésteres incluem monoésteres, diésteres ou combinações destes e os éteres incluem monoéteres, diéteres ou combinações destes; uma quantidade eficaz de um componente realçador que inclui um alfa -hidróxi ácido, um beta - hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1 - C4), um ácido aril carboxílico (C6 - C12), um ácido aralquil carboxílico (C6 - C12), um ácido alcaril carboxílico (C6 - C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1 - C10), um glicol éter ou combinações destes; um tensoativo distinto do componente lipídico antimicrobiano e um componente hidrofílico; em que a viscosidade da composição é de pelo menos 500 Centipoise (cps).
[0022] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece uma composição antimicrobiana que inclui: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano que inclui um éster de ácido graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éster de ácido graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um éter graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um derivado alcoxilado destes ou combinações destes, em que o derivado alcoxilado tem menos do que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que para os álcoois poliídricos outros que não a sacarose, os ésteres incluem monoésteres e os éteres incluem monoéteres e para a sacarose os ésteres incluem monoésteres, diésteres ou combinações destes e os éteres incluem monoéteres, diéteres ou combinações destes; uma quantidade eficaz de um componente realçador que inclui um alfa -hidróxi ácido, um beta - hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1 - C4), um ácido aril carboxílico (C6 - C12), um ácido aralquil carboxílico (C6 - C12), um ácido alcaril carboxílico (C6 - C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1 - C10), um glicol éter ou combinações destes; um tensoativo distinto do componente lipídico antimicrobiano; um componente hidrofílico; um componente hidrofóbico; e menos do que 10 % em peso de água; em que o componente hidrofílico forma a porção maior da composição em peso.
[0023] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece uma composição antimicrobiana que inclui: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano que inclui um éter graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um derivado alcoxilado destes ou combinações destes, em que o derivado alcoxilado tem menos do que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que para os álcoois poliídricos outros que não a sacarose, os éteres incluem monoéteres e para a sacarose os éteres incluem monoéteres, diéteres ou combinações destes; uma quantidade eficaz de um componente realçador que inclui um alfa - hidróxi ácido, um beta - hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1 -C4), um ácido aril carboxílico (C6 - C12), um ácido aralquil carboxílico (C6 - C12), um ácido alcaril carboxílico (C6 - C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1 - C10), um glicol éter ou combinações destes e um componente hidrofóbico que forma a porção maior da composição em peso.
[0024] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece uma composição antimicrobiana que inclui: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano que inclui um éter graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um derivado alcoxilado destes e combinações destes, em que o derivado alcoxilado tem menos do que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que para os álcoois poliídricos outros que não a sacarose, os éteres incluem monoéteres e para a sacarose os éteres incluem monoéteres, diéteres ou combinações destes; uma quantidade eficaz de um componente realçador que inclui um alfa - hidróxi ácido, um beta - hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1 -C4), um ácido aril carboxílico (C6 - C12), um ácido aralquil carboxílico (C6 - C12), um ácido alcaril carboxílico (C6 - C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1 - C10), um glicol éter ou combinações destes e um componente hidrofílico que forma a porção maior da composição; em que a viscosidade da composição é de pelo menos 500 cps.
[0025] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece uma composição antimicrobiana que inclui: uma quantidade eficaz de um lipídeo antimicrobiano tendo uma solubilidade em água de pelo menos 100mg/100 g de água deionizada e no máximo 1 g/100 g de água deionizada; uma quantidade eficaz de um componente realçador que inclui um alfa - hidróxi ácido, um beta - hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1 - C4), um ácido aril carboxílico (C6 - C12), um ácido aralquil carboxílico (C6 - C12), um ácido alcaril carboxílico (C6 - C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1 - C10), um glicol éter ou combinações destes; um tensoativo distinto do componente lipídico antimicrobiano; um componente hidrofílico e um componente hidrofóbico que forma a porção maior da composição.
[0026] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece uma composição antimicrobiana que inclui: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano tendo uma solubilidade em água de pelo menos 100 μg/100 g de água deionizada e no máximo 1 g/100 g de água deionizada; uma quantidade eficaz de um componente realçador que inclui um alfa - hidróxi ácido, um beta -hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1 - C4), um ácido aril carboxílico (C6 - C12), um ácido aralquil carboxílico (C6 - C12), um ácido alcaril carboxílico (C6 - C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1 - C10), um glicol éter ou combinações destes e um componente hidrofílico que forma a porção maior da composição; em que a viscosidade da composição é de pelo menos 500 cps.
[0027] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um sistema de liberação quanto a um componente antimicrobiano (por exemplo, componente antisséptico) incluindo um componente hidrofóbico e um componente hidrofílico, em que a composição tem uma viscosidade de pelo menos 500 cps e ainda em que o componente hidrofóbico forma a porção maior da composição em peso. Em uma forma de realização adicional, a presente invenção fornece um sistema de liberação quanto a um componente antimicrobiano (por exemplo, componente antisséptico) incluindo um componente hidrofóbico, um componente hidrofílico e um tensoativo, em que o componente hidrofóbico forma a porção maior da composição em peso. Em certas formas de realização, tais sistemas de liberação podem incluir um componente lipídico antimicrobiano (e/ou outros antissépticos).
[0028] Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece um método para a liberação de um componente antimicrobiano (por exemplo, componente antisséptico), o método inclui aplicar a um superfície uma composição que inclui um componente hidrofóbico e um componente hidrofílico, em que a composição tem uma viscosidade de pelo menos 500 cps e ainda em que o componente hidrofóbico forma a porção maior da composição em peso. Em uma forma de realização adicional, a presente invenção fornece um método para a liberação de um componente antimicrobiano (por exemplo, componente antisséptico), o método inclui aplicar a uma superfície uma composição que inclui um componente hidrofóbico, um componente hidrofílico e um tensoativo, em que o componente hidrofóbico forma a porção maior da composição em peso. Em certas formas de realização, tais sistemas de liberação podem incluir um componente lipídico antimicrobiano (e/ou outros antissépticos).
[0029] Preferivelmente, o componente lipídico antimicrobiano está presente em uma quantidade de pelo menos 0,1 % em peso. A não ser que especificado de outra maneira, todas as porcentagens em peso são com base no peso total de uma composição “pronta para o uso” ou “como usada”. Preferivelmente, se o componente lipídico antimicrobiano incluir um monoéster de um álcool poliídrico, um monoéter de um álcool poliídrico ou um derivado alcoxilado destes, então não existe mais do que 50 % em peso, mais preferivelmente não mais do que 40 % em peso, ainda mais preferivelmente não mais do que 25 % em peso e ainda mais preferivelmente não mais do que 15 % em peso de um diéster, diéter, triéster, triéter ou derivado alcoxilado deste presente, com base no peso total do componente lipídico antimicrobiano.
[0030] Preferivelmente, o componente lipídico antimicrobiano inclui monolaurato de glicerol, monocaprato de glicerol, monocaprilato de glicerol, monolaurato de polietileno glicol, monocaprato de polietileno glicol, monocaprilato de polietileno glicol e combinações destes.
[0031] Em certas formas de realização, o componente realçador preferivelmente inclui um ácido carboxílico. Em certas formas de realização, o componente realçador preferivelmente inclui um alfa - hidróxi ácido. Em certas formas de realização, o componente realçador preferivelmente inclui ácido benzóico. Em certas formas de realização, o componente realçador preferivelmente inclui um quelador. Em certas formas de realização, o componente realçador preferivelmente inclui EDTA e seus sais.
[0032] Preferivelmente, o tensoativo inclui um sulfonato, um sulfato, um fosfonato, um fosfato, um poloxâmero, um tensoativo catiônico ou misturas destes.
[0033] Preferivelmente, o componente hidrofílico inclui um glicol, um éter de álcool inferior, um éster de cadeia curta e combinações destes, em que o componente hidrofílico é solúvel em água em uma quantidade de pelo menos 20 % em peso a 23 °C.
[0034] A presente invenção também fornece vários métodos de uso de composições da presente invenção. Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um método de prevenir e/ou tratar uma aflição causada ou agravada por um microorganismo em tecido de mamífero, particularmente pele e/ou uma membrana mucosa. O método inclui contatar o tecido de mamífero, particularmente pele e/ou membrana mucosa, com uma composição antimicrobiana da presente invenção.
[0035] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um método de descolonizar pelo menos uma porção das cavidades nasais, narinas anteriores e/ou nasofaringe de um paciente de microorganismos. O método inclui contatar as cavidades nasais, narinas anteriores e/ou nasofaringe com uma composição antimicrobiana da presente invenção em uma quantidade eficaz para matar um ou mais microorganismos.
[0036] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um método de descolonizar pelo menos uma porção das cavidades nasais, narinas anteriores e/ou nasofaringe de um paciente de microorganismos. O método inclui contatar as cavidades nasais, narinas anteriores e/ou nasofaringe com uma composição antimicrobiana em uma quantidade eficaz para matar um ou mais microorganismos, em que a composição antimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano que inclui um éster de ácido graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éster de ácido graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um éter graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um derivado alcoxilado destes ou combinações destes, em que o derivado alcoxilado tem menos do que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que para os álcoois poliídricos outros que não a sacarose, os ésteres incluem monoésteres e os éteres incluem monoéteres e para a sacarose os ésteres incluem monoésteres, diésteres ou combinações destes e os éteres incluem monoéteres, diéteres ou combinações destes; opcionalmente, uma quantidade eficaz de um componente realçador que inclui um alfa - hidróxi ácido, um beta - hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1 - C4), um ácido aril carboxílico (C6 - C12), um ácido aralquil carboxílico (C6 - C12), um ácido alcaril carboxílico (C6 - C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1 - C10), um glicol éter ou combinações destes; um componente hidrofóbico que forma a porção maior da composição em peso e opcionalmente, um componente hidrofílico.
[0037] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um método de descolonizar pelo menos uma porção das cavidades nasais, narinas anteriores e/ou nasofaringe de um paciente de microorganismos, o método incluindo contatar as cavidades nasais, narinas anteriores e/ou nasofaringe com uma composição antimicrobiana em uma quantidade eficaz para matar um ou mais microorganismos, em que a composição antimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano tendo uma solubilidade em água de pelo menos 100 pg/100 g de água deionizada e no máximo 1g /100 g de água deionizada e um componente hidrofóbico que forma a porção maior da composição em peso.
[0038] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um método de descolonizar pelo menos uma porção da garganta/esôfago de um paciente de microorganismos. O método inclui contatar a cavidade esofágica com uma composição antimicrobiana da presente invenção em uma quantidade eficaz para matar um ou mais microorganismos em ou no tecido na garganta.
[0039] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um método de descolonizar pelo menos uma porção da garganta/esôfago de um paciente de microorganismos. O método inclui contatar a cavidade oral, a cavidade nasal ou ambas com uma composição antimicrobiana da presente invenção em uma quantidade eficaz para permitir que uma quantidade suficiente da composição passe garganta abaixo para reduzir ou eliminar a colonização bacteriana em ou no tecido na garganta.
[0040] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um método de descolonizar pelo menos uma porção da cavidade oral de um paciente de microorganismos. O método inclui contatar a cavidade oral com uma composição antimicrobiana da presente invenção em uma quantidade eficaz para matar um ou mais microorganismos em ou no tecido mole na cavidade oral.
[0041] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um método de tratar uma infecção do ouvido médio em um paciente. O método inclui contatar o ouvido médio, trompa de Eustáquio e/ou membrana timpânica com uma composição antimicrobiana que inclui: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano que inclui um éster de ácido graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éster de ácido graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um éter graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um derivado alcoxilado destes ou combinações destes, em que o derivado alcoxilado tem menos do que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que para os álcoois poliídricos outros que não a sacarose, os ésteres incluem monoésteres e os éteres incluem monoéteres e para a sacarose os ésteres incluem monoésteres, diésteres ou combinações destes e os éteres incluem monoéteres, diéteres ou combinações destes; e uma quantidade eficaz de um componente realçador que inclui um alfa - hidróxi ácido, um beta -hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1 - C4), um ácido aril carboxílico (C6 - C12), um ácido aralquil carboxílico (C6 - C12), um ácido alcaril carboxílico (C6 - C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1 - C10), um glicol éter ou combinações destes. Uma composição alternativa para o tratamento de uma infecção do ouvido médio inclui uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano, opcionalmente uma quantidade eficaz de um componente realçador e um componente hidrofóbico que forma a porção maior da composição em peso (isto é, o componente hidrofóbico forma um veículo para o(s) agente(s) ativo(s)). Em certas formas de realização, o componente hidrofóbico pode ser o mesmo como o lipídeo antimicrobiano.
[0042] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um método de tratar uma infecção do ouvido médio em um paciente, o método incluindo contatar o ouvido médio, a membrana timpânica e/ou a trompa de Eustáquio com uma composição antimicrobiana que inclui: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano tendo uma solubilidade em água de pelo menos 100 pg/100 g de água deionizada e no máximo 1 g/100 g de água deionizada e uma quantidade eficaz de um componente realçador que compreenda um alfa - hidróxi ácido, um beta hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1 - C4), um ácido aril carboxílico (C6 - C12), um ácido aralquil carboxílico (C6 - C12), um ácido alcaril carboxílico (C6 - C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1 - C10), um glicol éter ou combinações destes.
[0043] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um método de tratar a sinusite crônica em um paciente. O método inclui contatar pelo menos uma porção do sistema respiratório (particularmente o sistema respiratório superior, incluindo as cavidades nasais, narinas anteriores e/ou nasofaringe) com uma composição antimicrobiana que inclui: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano que inclui um éster de ácido graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éster de ácido graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um éter graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um derivado alcoxilado destes ou combinações destes, em que o derivado alcoxilado tem menos do que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que para os álcoois poliídricos outros que não a sacarose, os ésteres incluem monoésteres e os éteres incluem monoéteres e para a sacarose os ésteres incluem monoésteres, diésteres ou combinações destes e os éteres incluem monoéteres, diéteres ou combinações destes e uma quantidade eficaz de um componente realçador que inclui um alfa -hidróxi ácido, um beta - hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1 - C4), um ácido aril carboxílico (C6 - C12), um ácido aralquil carboxílico (C6 - C12), um ácido alcaril carboxílico (C6 - C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1 - C10), um glicol éter ou combinações destes. Preferivelmente, a composição inclui menos do que 0,50 porcento em peso de ácido graxo (C6 - C18). Uma composição alternativa for tratar a sinusite crônica inclui uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano, opcionalmente uma quantidade eficaz de um componente realçador e um componente hidrofóbico, que forma a porção maior da composição em peso. Ainda, uma outra composição inclui: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano tendo uma solubilidade em água de pelo menos 100 pg/100 g de água deionizada e no máximo 1 g/100 g de água deionizada e um componente hidrofóbico que forma a porção maior da composição em peso.
[0044] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um método de tratar impetigo na pele de um paciente. O método inclui contatar a área afetada com uma composição antimicrobiana que inclui: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano que inclui um éster de ácido graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éster de ácido graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um éter graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um derivado alcoxilado destes ou combinações destes, em que o derivado alcoxilado tem menos do que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que para os álcoois poliídricos outros que não a sacarose, os ésteres incluem monoésteres e os éteres incluem monoéteres e para a sacarose os ésteres incluem monoésteres, diésteres ou combinações destes e os éteres incluem monoéteres, diéteres ou combinações destes; uma quantidade eficaz de um componente intensificador que inclui um alfa -hidróxi ácido, um beta - hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1 - C4), um ácido aril carboxílico (C6 - C12), um ácido aralquil carboxílico (C6 - C12), um ácido alcaril carboxílico (C6 - C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1 - C10), um glicol éter ou combinações destes. Preferivelmente, a composição inclui um componente hidrofílico e a viscosidade da composição é de menos do que 500 cps. Uma composição alternativa para tratar impetigo inclui uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano, opcionalmente uma quantidade eficaz de um componente realçador e um componente hidrofóbico, que forma a porção maior da composição em peso. Ainda, uma outra composição for tratar impetigo inclui: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano tendo uma solubilidade em água de pelo menos 100 mg/100 g de água deionizada e no máximo 1 g/100 g de água deionizada; e uma quantidade eficaz de um componente realçador que compreenda um alfa -hidróxi ácido, um beta - hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1 - C4), um ácido aril carboxílico (C6 - C12), um ácido aralquil carboxílico (C6 - C12), um ácido alcaril carboxílico (C6 - C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1 - C10), um glicol éter ou combinações destes.
[0045] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um método de tratar e/ou prevenir uma infecção em tecido de mamífero (particularmente, a pele, tecido mucoso e/ou ferimento) de um paciente. O método inclui contatar o tecido de mamífero (particularmente, pele, tecido mucoso e/ou ferimento) com uma composição antimicrobiana em uma quantidade eficaz para matar ou inativar um ou mais microorganismos, em que a composição antimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano que inclui um éster de ácido graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éster de ácido graxo insaturado (C8 -C22) de um álcool poliídrico, um éter graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um derivado alcoxilado destes ou combinações destes, em que o derivado alcoxilado tem menos do que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que para os álcoois poliídricos outros que não a sacarose, os ésteres incluem monoésteres e os éteres incluem monoéteres e para a sacarose os ésteres incluem monoésteres, diésteres ou combinações destes e os éteres incluem monoéteres, diéteres ou combinações destes; uma quantidade eficaz de um componente realçador que inclui um alfa - hidróxi ácido, um beta - hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1 - C4), um ácido aril carboxílico (C6 - C12), um ácido aralquil carboxílico (C6 - C12), um ácido alcaril carboxílico (C6 - C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1 - C10), um glicol éter ou combinações destes; um componente hidrofílico ou um tensoativo ou ambos e um componente hidrofóbico que forma a porção maior da composição em peso. Uma composição alternativa para tratar e/ou prevenir uma infecção em tecido de mamífero (particularmente, a pele, tecido mucoso e/ou ferimento) de um paciente inclui uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano, opcionalmente uma quantidade eficaz de um componente realçador e um componente hidrofóbico que forma a porção maior da composição em peso.
[0046] Em uma forma de realização, a presente invenção fornece um método de tratar uma queimadura. O método inclui contatar a área queimada de um paciente com uma composição antimicrobiana em uma quantidade eficaz para matar ou inativar um ou mais microorganismos, em que a composição antimicrobiana inclui: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano que inclui um éster de ácido graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éster de ácido graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um éter graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um derivado alcoxilado destes ou combinações destes, em que o derivado alcoxilado tem menos do que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que para os álcoois poliídricos outros que não a sacarose, os ésteres incluem monoésteres e os éteres incluem monoéteres e para a sacarose os ésteres incluem monoésteres, diésteres ou combinações destes e os éteres incluem monoéteres, diéteres ou combinações destes; e uma quantidade eficaz de um componente realçador que inclui um alfa - hidróxi ácido, um beta - hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1 - C4), um ácido aril carboxílico (C6 - C12), um ácido aralquil carboxílico (C6 - C12), um ácido alcaril carboxílico (C6 - C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1 - C10), um glicol éter ou combinações destes. Uma composição alternativa para tratar queimaduras inclui uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano, opcionalmente uma quantidade eficaz de um componente realçador e um componente hidrofóbico que forma a porção maior da composição em peso.
[0047] Em outras formas de realização, a presente invenção fornece métodos para matar ou inativar microorganismos. Aqui, “matar ou inativar” significa tornar o microorganismo ineficaz matando - os (por exemplo, bactérias e fungos) ou de outra maneira tornado - os inativos (por exemplo, vírus). A presente invenção fornece métodos para matar bactérias, tais como Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Escherichia spp., Enterococcus spp., Pseudomonas spp. bactérias e combinações destes e more particularmente Staphylococcus aureus (incluindo cepas resistentes a antibióticos tais como, Staphylococcus aureus resistente a meticilina), Staphylococcus epidermidis, Escherichia coli (E. coli), Pseudomonas aeruginosa (Pseudomonas ae.), Streptococcus pyogenes e combinações destes que frequentemente estão em ou na pele ou tecido mucoso de um paciente. O método inclui contatar o microorganismo com uma composição antimicrobiana da presente invenção em uma quantidade eficaz para matar um ou mais microorganismos (por exemplo, bactérias e fungos) ou inativar um ou mais microorganismos (por exemplo, vírus, particularmente herpes vírus).
[0048] Por exemplo, em uma forma de realização, a presente invenção fornece um método de matar ou inativar microorganismos em tecido de mamífero (particularmente, a pele, tecido mucoso e/ou em um ferimento) de um paciente. O método inclui contatar a área afetada com uma composição antimicrobiana que inclui: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano que inclui um éster de ácido graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éster de ácido graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um éter graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éter graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um derivado alcoxilado destes ou combinações destes, em que o derivado alcoxilado tem menos do que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que para os álcoois poliídricos outros que não a sacarose, os ésteres incluem monoésteres e os éteres incluem monoéteres e para a sacarose os ésteres incluem monoésteres, diésteres ou combinações destes e os éteres incluem monoéteres, diéteres ou combinações destes; e uma quantidade eficaz de um componente realçador que inclui um alfa - hidróxi ácido, um beta - hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1 - C4), um ácido aril carboxílico (C6 -C12), um ácido aralquil carboxílico (C6 - C12), um ácido alcaril carboxílico (C6 -C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1 - C10), um glicol éter ou combinações destes; e opcionalmente um componente hidrofílico, em que a viscosidade da composição é de pelo menos 500 cps.
[0049] Uma composição alternativa para matar ou inativar microorganismos em tecido de mamífero (particularmente, a pele, tecido mucoso e/ou em um ferimento) de um paciente inclui uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano, opcionalmente, uma quantidade eficaz de um componente realçador e um componente hidrofóbico que forma a porção maior da composição em peso.
[0050] As composições da presente invenção também podem ser usadas para fornecer eficácia antimicrobiana residual em uma superfície que resulta de depositar um resíduo ou comunicar uma condição a uma superfície (por exemplo, pele, narinas anteriores, tecido mucoso, ferimento ou dispositivo médico que entra em contato com tais tecidos (isto é, tecido de mamíferos), mas, particularmente pele, tecido mucoso e/ou ferimento) que permaneça eficaz e forneça atividade microbiana significante.
[0051] Por exemplo, em uma forma de realização, a presente invenção fornece um método de fornecer eficácia antimicrobiana residual em tecido de mamífero (particularmente, a pele, tecido mucoso, narinas anteriores e/ou em um ferimento) de um paciente, o método inclui contatar o tecido de mamífero (tipicamente, pele, tecido mucoso e/ou ferimento) com uma composição antimicrobiana que inclui: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano que inclui um éster de ácido graxo saturado (C7 - C12) de um álcool poliídrico, um éster de ácido graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um éter graxo saturado de um álcool poliídrico (C7 - C12), um éter graxo insaturado (C8 - C22) de um álcool poliídrico, um derivado alcoxilado destes ou combinações destes, em que o derivado alcoxilado tem menos do que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que para os álcoois poliídricos outros que não a sacarose, os ésteres incluem monoésteres e os éteres incluem monoéteres e para a sacarose os ésteres incluem monoésteres, diésteres ou combinações destes e os éteres incluem monoéteres, diéteres ou combinações destes; e uma quantidade eficaz de um componente realçador que inclui um alfa - hidróxi ácido, um beta - hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1 - C4), um ácido aril carboxílico (C6 - C12), um ácido aralquil carboxílico (C6 - C12), um ácido alcaril carboxílico (C6 - C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1 - C10), um glicol éter ou combinações destes e um tensoativo e/ou um componente hidrofílico. Uma composição alternativa para fornecer eficácia antimicrobiana residual inclui uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano, uma quantidade eficaz de um componente realçador e um componente hidrofóbico que forma a porção maior da composição em peso.
[0052] Em uma outra forma de realização, a presente invenção fornece métodos de prevenir e/ou tratar um paciente quanto a um resfriado comum e/ou angústia respiratória causados por uma infecção microbiana. O método inclui contatar o paciente com uma composição da presente invenção em pelo menos uma porção do sistema respiratório do paciente (tal como mas não limitado a, pelo menos uma porção das cavidades nasais, etc.) em uma quantidade eficaz para matar ou inativar um ou mais microorganismos que causem um resfriado comum e/ou angústia respiratória. Uma composição antimicrobiana exemplar para o uso neste método inclui uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano e uma quantidade eficaz de um componente realçador.
[0053] Métodos de fabricação também são fornecidos.
[0054] DEFINIÇÕES
[0055] Os seguintes termos são usados neste de acordo com as seguintes definições.
[0056] “Quantidade eficaz” significa a quantidade do componente lipídico antimicrobiano e/ou o componente realçador quando em uma composição, como um total, fornece uma atividade antimicrobiana (incluindo, por exemplo, antivirais, antibacterianos ou antifúngicos) que reduz, evita ou elimina uma ou mais espécies de micróbios, tal que resulte em um nível aceitável de micróbios. Tipicamente, este é um nível baixo o bastante que não causa sintomas clínicos e é desejavelmente um nível não detectável. Deve ser entendido que nas composições da presente invenção, as concentrações ou quantidades dos componentes, quando considerados separadamente, podem não matar um nível aceitável ou podem não matar como um espectro amplo de microorganismos indesejados ou podem não matar tão rápido; entretanto, quando usados juntos, tais componentes fornecem uma atividade microbiana intensificada (preferivelmente sinergística) (em comparação com os mesmos componentes usados sozinhos sob as mesmas condições).
[0057] Deve ser entendido que (a não ser que especificado de outra maneira) as concentrações listadas todos os componentes são para composições “prontas para o uso” ou “como usadas”. As composições podem estar em uma forma concentrada. Isto é, certas formas de realização das composições podem estar na forma de concentrados que devem ser diluídos pelo usuário com um veículo apropriado.
[0058] “Hidrofílico” refere - se a um material que se dissolverá ou se dispersará em água (ou outra solução aquosa como especificado) em uma temperatura de 23 °C em uma quantidade de pelo menos 7 % em peso, preferivelmente pelo menos 10 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 20 % em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 25 % em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 30 % em peso e mais preferivelmente pelo menos 40 % em peso, com base no peso total do material hidrofílico e da água. O componente é considerado dissolvido se após misturar completamente o composto com água a 60°C por pelo menos 4 horas e deixando este esfriar a 23 a 25 °C por 24 horas e misturando - se uma composição completamente até parecer uma solução clara uniforme sem nebulosidade visível, separação de fase ou precipitado em uma jarra tendo um comprimento de caminho de 4 cm. Tipicamente, quando colocado em célula de 1 x 1 cm, a amostra apresenta mais do que 70 % de transmissão medida em um espectrofotômetro adequado em um comprimento de onda de 655 nm. Os materiais hidrofílicos dispersáveis em água dispersam na água para formar dispersões turvas uniformes após a agitação vigorosa de uma mistura a 5 % em peso do componente hidrofílico em água. Os componentes hidrofílicos preferidos são solúveis em água.
[0059] “Hidrofóbico” ou “insolúvel em água” refere - se a um material que não se dissolverá significantemente em água a 23°C. Nenhuma quantidade significante significa menos do que 5 % em peso, preferivelmente menor do que 1 % em peso, mais preferivelmente menor do que 0,5 % em peso e ainda mais preferivelmente menor do que 0,1 % em peso, com base no peso total do material hidrofóbico e de água. A solubilidade pode ser determinada misturando - se completamente o composto com água na concentração apropriada a 23°C por pelo menos 24 horas (ou em temperatura elevada se for necessário dissolver o composto), permitindo - o acomodar de 23 a 25°C por 24 horas e observando a amostra. Em uma jarra de vidro com um comprimento de caminho de 4 cm a amostra deve ter evidência de uma segunda fase, que pode ser líquida ou sólida e pode ser separada na parte superior, parte superior ou distribuída por toda amostra. Para compostos cristalinos deve ser tomado cuidado para evitar a produção de uma solução supersaturada. Os componentes devem ser misturados e observados. Turbidez ou presença de um precipitado visível ou fase separada indica que o limite de solubilidade foi excedido. Tipicamente, quando colocado em célula de 1 x 1 cm a amostra tem menos do que 70 % de transmissão medida em um espectrofotômetro adequado em um comprimento de onda de 655 nm. Para determinações de solubilidade menos do que aquilo que pode ser visto a olho nu, a solubilidade é determinada usando - se compostos radiorrotulados como descrito sob “Conventional Solubility Estimations in Solubility of Long - Chain Graxo Acids in Fosfate Buffer at pH 7,4”, Henrik Vorum, et ai. in Biochimica et. Biophvsica Acta, 1126, 135 a 142 (1992).
[0060] “Estável” significa fisicamente estável ou quimicamente estável, que são ambos definidos em maiores detalhes abaixo.
[0061] “Intensificador” significa um componente que intensifica a eficácia do componente lipídico antimicrobiano, tal que quando a composição menos o componente lipídico antimicrobiano e a composição menos o componente realçador são usados separadamente, estes não fornecem o mesmo nível de atividade microbiana como a composição como um todo. Por exemplo, um componente realçador na ausência do componente lipídico antimicrobiano pode não fornecer qualquer atividade microbiana apreciável. O efeito intensificador pode ocorrer com respeito ao nível de morte, a velocidade da morte e/ou o espectro de microorganismos mortos e pode não ser visto para todos microorganismos. De fato, um nível intensificado de morte é mais frequentemente visto em bactérias de Gram negativo, tal como Escherichia coli. Um intensificador pode ser um sinergista tal que quando combinado com o remanescente da composição, a composição como um como um total apresenta uma atividade que é maior do que a soma da atividade da composição menos o componente realçador e a composição menos o componente lipídico antimicrobiano.
[0062] “Microorganismo” ou ‘micróbio” ou “microorganismo” refere-se a bactérias, levedura, bolor, fungos, protozoários, micoplasma, bem como vírus (incluindo vírus de RNA e DENA envelopados com lipídeo).
[0063] “Antibiótico” significa um produto químico orgânico produzido por microorganismos que tem a capacidade de diluir concentrações para destruir ou inibir microorganismos e é usada para tratar doença infecciosa. Isto também abrange compostos semi-sintéticos que são produtos químicos derivados do composto produzido por microorganismos ou compostos sintéticos que atuam em caminhos bioquímicos muito específicos necessários para a sobrevivência da célula.
[0064] “Antisséptico” significa um agente químico que mata os microorganismos patogênicos e não patogênicos. Os antissépticos preferidos apresentam pelo menos uma redução de 4 log tanto de P. aeruginosa quanto de S. aureus em 60 minutos de um inóculo inicial de 1 a 3 x 107 cfu/ml quando testado em caldo de Mueller Hinton a 35°C em uma concentração de 0,25 % em peso em um ensaio de Taxa de Morte usando-se um neutralizador apropriado como descrito em “The Atimicrobial Activity in vitro of chlorhexidine, a mixture of isothiazolinones (Kathon CG) and cetyl trimetil ammonium bromide (CTAB), “G. Nicoletti et al. , Journal of Hospital Infection, 23, 87 a 111 (1993). Os antissépticos, no geral, interferem mais amplamente com o metabolismo celular e/ou o envelope celular.
[0065] “Membranas mucósicas”, “membranas mucosas” e “tecido mucoso” são usados de maneira intercambiável e refere-se a uma superfície da cavidade nasal (incluindo narinas anteriores, cavidade nasofaringeal, etc), oral (por exemplo, boca), ouvido externo, ouvido médio, vaginal e outros tecidos similares. Os exemplos incluem membranas mucosas, tais como membranas mucosas bucal, gengival, nasal, ocular, traqueal, bronquial, gastrointestinal, retal, uretral, ureteral, vaginal, cervical euterina.
[0066] “Lipídeo antimicrobiano” significa um antisséptico que preferivelmente tem uma solubilidade em água de não mais do que 1,0 gram por 100 gramas (1,0 g/100 g) de água deionizada. Os lipídeos antimicrobianos preferidos têm uma solubilidade em água de não mais do que 0,5 g/100 g de água deionizada, mais preferivelmente, não mais do que 0,25 g/100 g de água deionizada e ainda mais preferivelmente, não mais do que 0,10 g/100 g de água deionizada. As solubilidades são determinadas usando-se compostos radiorrotulados como descrito sob” Conventional Solubility Estimations” in Solubility of Long-Chain Graxo Acids in Fosfate Buffer in pH 7,4, Henrik Vorum et al., in Biochimica et. Biophysica Acta., 1126, 135 a 142 (1992). Os lipídeos antimicrobianos preferidos têm uma solubilidade em água deionizada de pelo menos 100 microgramas ^g) por 100 gramas de água deionizada, mais preferivelmente, pelo menos 500 μg/100 g de água deionizada e ainda mais preferivelmente, pelo menos 1000 μg/100 g de água deionizada. Os lipídeos antimicrobianos, preferivelmente, têm um equilíbrio hidrofílico/lipofílico (HLB) de no máximo 6,2, mais preferivelmente no máximo 5,8 e ainda mais preferivelmente de no máximo 5,5. Os lipídeos antimicrobianos preferivelmente têm um HLB de pelo menos 3, preferivelmente pelo menos 3,2 e ainda mais preferivelmente pelo menos 3,4.
[0067] “Graxo” como usado neste refere-se a uma porção de alquila ou de alquileno de cadeia reta ou ramificada tendo 6 a 14 átomos de carbono (número par ou ímpar), a não ser que especificado de outra maneira.
[0068] “Aflição” significa uma condição a um corpo que resulta de enfermidade, doença, dano, colonização bacteriana, etc.
[0069] “Tratar” ou “tratamento” significa melhorar a condição de um paciente em relação à aflição, tipicamente em termos de sintomas clínicos da condição.
[0070] “Descolonização” refere-se a uma redução no número de microorganismos (por exemplo, bactérias e fungos) presentes em ou no tecido que, necessariamente, não causam sintomas clínicos imediatos. Os exemplos de descolonização incluem, mas não são limitados a, descolonização da cavidade nasal e ferimentos. Comumente, menos microorganismos estão presentes no tecido colonizado do que no tecido infectado. Quando o tecido é completamente descolonizado os microorganismos, foram “erradicados”.
[0071] “Indivíduo” e “paciente” inclui seres humanos, ovelhas, cavalos, gado, porcos, cães, gatos, gatos, ratos, camundongos ou outros mamíferos.
[0072] “Ferimento” refere-se a um dano a um paciente que envolve uma quebra na barreira da pele normal expondo o tecido abaixo, que é causadas, por exemplo, por lacerações, cirurgia, queimaduras, dano ao tecido subjacente tal como feridas por pressão, circulação deficiente e outros. Os ferimentos são entendidos incluir tanto ferimentos agudos quanto crônicos.
[0073] O termo “compreende” e suas variações não tem um significado limitante quando estes termos aparecem no relatório descritivo e reivindicações.
[0074] Como usada neste, “um”, “uma”, “o”, “pelo menos um”, e “um ou mais” são usados de maneira intercambiável. O termo “e/ou” significa um ou todos os elementos listados (por exemplo, prevenir e/ou tratar uma aflição significa prevenir, tratar ou tanto tratar quanto prevenir outras aflições).
[0075] Também aqui, as recitações de faixas numéricas por pontos finais incluem todos os números incluídos dentro daquela faixa (por exemplo, 1 a 5 inclui 1, 1,5, 2, 2,75, 3, 3,80, 4, 5, etc.).
[0076] O sumário acima da presente invenção não é pretendido descrever cada forma de realização divulgada ou cada implementação da presente invenção. A descrição que segue mais particularmente exemplifica as formas de realização ilustrativas. Em diversos lugares por todo o pedido, orientação é fornecida por toda a lista de exemplos» cujos exemplos podem ser usados em várias combinações. Em cada exemplo, a lista relatada serve apenas como um grupo representativo e não deve ser interpretada como uma lista exclusiva.
DESCRIPCÃO DETALHADA DAS FORMAS DE REALIZAÇÃO ILUSTRATIVAS
[0077] A presente invenção fornece composições antimicrobianas (incluindo, por exemplo, antivirais, antibacterianas e antifúngicas). Estas composições incluem um ou mais lipídeo antimicroblanos» tais como, por exemplo, um éster de ácido graxo de um álcool poliídrico, um éter graxo de um álcool poliídrico ou derivado alcoxilados destes (do éster ou éter). Em certas formas de realização as composições também incluem um ou mais intensificadores. Certas composições também incluem um ou mais tensoativos, um ou mais compostos hídrofílicos e/ou um ou mais compostos hidrofóbicos. Em certas formas de realização, o componente hidrofóbico pode ser o mesmo como o componente lipídíco antimicrobiano.
[0078] Tais composições aderem bem aos tecidos corporais (isto é, tecidos de mamíferos, tais como pele, tecido mucoso e ferimentos) e desta maneira são muito eficazes topícamente. Desta maneira, a presente invenção fornece uma ampla variedade de usos das composições. Particularmente, os métodos preferidos envolvem a aplicação tópica, particularmente aos tecidos mucósicos (isto é, as membranas mucósicas incluindo as narinas anteriores e outros tecidos do trato respiratório superior), bem como pele (por exemplo, lesões de pele) e ferimentos. Aqui, tais tecidos são exemplos preferidos de tecidos de mamíferos.
[0079] Para certas aplicações em que atividade microbiana limitada é desejada, as composições contendo um componente lipídíco antimicrobiano podem ser usadas, visto que em outras aplicações em que atividade microbiana ampla é desejada, as composições contendo tanto um componente lipídíco antimicrobiano quanto um componente realçador são usadas.
[0080] Por exemplo, em certas situações pode ser desejável matar ou inativar apenas um tipo ou classe de microorganismos (por exemplo, de Gram positivo) como oposto a todos os microorganismos presentes. Em tais situações, as composições da presente invenção que contém um componente lipídíco antimicrobiano sem um componente realçador pode ser adequado.
[0081] As composições da presente invenção podem ser usadas para fornecer atividade antimicrobiana tópica eficaz. Por exemplo, estas podem ser usadas para a desinfecção da mão, particularmente em lavagem pré-cirúrgica. Estas podem ser usadas para desinfetar várias partes do corpo, particularmente em antissépticos na pele de pacientes pré-cirúrgicos.
[0082] As composições da presente invenção podem ser usadas para fornecer atividade antimicrobiana tópica eficaz e desse modo, tratar e/ou prevenir uma ampla variedade de aflições. Por exemplo, estas podem ser usadas no tratamento e/ou prevenção de aflições que são causadas ou agravadas por microorganismos (por exemplo, bactérias de Gram positivo, bactérias de Gram negativo, fungos, protozoários, micoplasma, levedura, vírus e ainda vírus envelopados por lipídeo) na pele e/ou membranas mucósicas, tais como aquelas o nariz (narinas anteriores, cavidade nasofaringeal, cavidades nasais, etc.), ouvido externo e ouvido médio, boca, reto, vagina ou outros tecidos similares. Particularmente, os organismos relevantes que causam ou agravam Tais aflições incluem Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Pseudomonas spp., Enterococcus spp. e Escherichia spp., bactérias, bem como herpes vírus, Aspergillus spp., Fusarium spp. Candida spp. bem como combinações destes. Particularmente, os organismos virulentos incluem Staplaylococcus aureus (incluindo cepas resistentes, tais como Staphylococcus aureus resistentes à Meticilina (MRSA), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus faecalis, Enterococcus resistente à Vancoinicina (VRE), Pseudomonas auerginosa, Escherichia coli, Aspergillus niger, Aspergillus fumigates, Aspergillus clavatus, Fusarium solani, Fusarium oxisporum, Fusarium chlamydosporum, Candida albicans, Candida glabrata, Candida krusei e combinações destes.
[0083] As composições da presente invenção podem ser usadas para a prevenção e/ou tratamento de uma ou mais infecções causadas por microorganismos ou outras aflições. Em particular, as composições da presente invenção podem ser usadas para prevenir e/ou tratar um ou mais dos seguintes: lesões de pele, condições da, pele tais como impetigo, eczema, erupções da pele por causa da fralda em crianças bem como adultos incontinentes, inflamação em torno de dispositivos de ostomia, herpes-zóster e infecções bacterianas em ferimentos abertos (por exemplo, cortes, arranhões, queimaduras, lacerações, ferimentos crônicos); faciite necrotizante; infecções do ouvido externo; otite aguda ou crônica média (infecção do ouvido médio) causadas por contaminação bacteriana, viral ou fúngica; infecções fúngicas e bacterianas da vagina ou reto; vaginal infecções por levedura; rinite bacteriana; infecções oculares; feridas do frio; herpes genital; colonização por Staphylococcus aureus nas narinas anteriores (por exemplo antes da cirurgia ou hemodiálise); mucosite (isto é, inflamação como oposto à infecção de um membrana mucosa tipicamente induzida por fungos não invasivos); sinusite crônica (por exemplo, aquelas causadas por infecção bacteriana ou viral); rinossinusite induzida por fungo não invasiva; colite crônica; doença de Crohn; queimaduras; erupção da pele causada por guardanapo; tinea pedis (isto é, pé de atleta); tinea curis (isto é, coceira do jóquei); tinea corporis (isto é, infecção cutânea); candidiase; garganta strep, faringite strep e outras infecções por Streptococci do Grupo A; rosácea (frequentemente denominada acne do adulto); psoríase; resfriado comum e aflições respiratórias (por exemplo, asma). Na soma, as composições da presente invenção podem ser usadas para prevenir e/ou tratar uma ampla variedade de aflições tópicas causadas por infecção microbiana (por exemplo, levedura, viral, infecções bacterianas).
[0084] As composições da presente invenção podem ser usadas em uma ampla variedade de superfícies. Por exemplo, estes podem ser usados em tecidos de mamíferos (particularmente, pele, tecido mucoso, ferimentos crônicos, ferimentos agudos, queimaduras e outros) e superfícies duras, tais como dispositivos médicos (por exemplo, cirúrgicos), ladrilhos, countertops, cubas, placas, bem como em luvas (por exemplo, luvas cirúrgicas). Estes também podem ser liberados a partir de esfregões, roupas, esponjas, espumas, produtos não tecidos e de papel (por exemplo, papéis toalha e lenços), por exemplo. Tipicamente, as composições com componentes hidrofóbicos são usadas em tecidos de mamíferos (particularmente, pele, tecido mucoso, ferimentos) e dispositivos médicos que entrem em contato com tais superfícies, visto que composições com componentes hidrofílicos são usados nestas superfícies bem como outras superfícies duras (por exemplo, ladrilhos).
[0085] Desta maneira, a presente invenção também fornece vários métodos de uso de composições da presente invenção. Várias formas de realização da presente invenção incluem: um método de prevenir uma aflição causada ou agravada por um microorganismo em tecido de mamífero (particularmente, pele e/ou um membrana mucosa); um método de descolonizar pelo menos uma porção das cavidades nasais, narinas anteriores e/ou nasofaringe de um paciente de microorganismos; um método de tratar uma infecção do ouvido médio em um paciente (através do o ouvido médio, da trompa de Eustáquio e/ou da membrana timpânica); um método de tratar a sinusite crônica em um paciente (pelo tratamento de pelo menos uma porção do sistema respiratório, particularmente o sistema respiratório superior, incluindo as cavidades nasais, narinas anteriores e/ou nasofaringe); um método de tratar impetigo na pele de um paciente; um método de tratar e/ou prevenir uma infecção em tecido de mamífero (particularmente, a pele, tecido mucoso e/ou ferimento) de um paciente; um método de tratar uma queimadura; um método de matar ou inativar microorganismos (por exemplo, matar bactérias e/ou fungos ou inativar vírus); um método para fornecer eficácia antimicrobiana residual (por exemplo, eficácia antibacteriana, antifúngica e/ou antiviral) que resulta de depositar um resíduo ou comunicar um condição em uma superfície (tal como pele, tecido mucoso, ferimento e/ou dispositivo médico que entra em contato com tais superfícies) que permaneça eficaz e forneça atividade microbiana significante; um método de prevenir e/ou tratar um paciente quanto a um resfriado comum e/ou angústia respiratória causada por uma infecção microbiana; um método de descolonizar pelo menos uma porção da garganta/esôfago de um paciente de microorganismos e um método de descolonizar pelo menos uma porção da cavidade oral de um paciente de microorganismos.
[0086] Deve ser entendido que composições da presente invenção podem ser usadas em situações em que não existam indicações clínicas de uma aflição. Por exemplo, as composições da presente invenção podem ser usadas em métodos de descolonizar pelo menos uma porção das cavidades nasais (isto é, espaço atrás do vestíbulo do nariz), narinas anteriores (isto é, a abertura no nariz para as cavidades nasais, também referidas como as narinas externas) e/ou nasofaringe (isto é, a porção da faringe, isto é, garganta, que está acima do ponto de entrada de alimento na faringe) de um paciente de microorganismos. Um modelo adequado para testar a eficácia de composições para descolonizar as narinas anteriores foi estabelecido e é descrito por K. Kiser et ai., Infect and Immunity, 67 (10), 5001 a 5006 (1999). As composições da presente invenção também podem ser usadas para descolonizar microorganismos de ferimentos.
[0087] Os métodos de descolonização usando-se composições da presente invenção são particularmente úteis em pacientes imunocomprometidos (incluindo pacientes de oncologia, diabéticos, pacientes de HIV, pacientes de transplante e outros), particularmente, por fungos, tais como Aspergillus spp. e Fusarium spp.
[0088] Em particular, as composições da presente invenção podem ser usadas em ferimentos crônicos para eliminar Staphylococcus aureus resistente à meticilina, que podem ou não apresentar sinais clínicos de infecção, tais como inflamação, pus, exudato, etc. Também, é significante observar que certas composições da presente invenção podem matar vírus envelopado por lipídeo, que pode ser muito difícil de matar e pode causar herpes-zóster (Herpes), sinusite crônica, otite média e outras doenças locais.
[0089] Aqueles de habilidade comum na técnica determinarão facilmente quando uma composição da presente invenção fornece atividade microbiana usando-se ensaios e métodos de avaliação bacteriana bem conhecidos na técnica. Um ensaio realizado rapidamente envolve expor cepas de microorganismo viáveis conhecidas e facilmente disponíveis, tais como Enterococcos spp., Aspergillus spp., Escherichia spp., Staphylococcus spp., Streptococcus spp., Pseudomonas spp., ou Salmonella spp., para uma composição de teste em um nível de carga bacteriana predeterminado em um meio de cultura em uma temperatura apropriada. Para as composições preferidas da presente invenção isto é mais convenientemente realizado pelo teste de Taxa de Morte Antimicrobiana descrito na Seção de Exemplos. Resumidamente, depois de um tempo de contato suficiente, uma alíquota de uma amostra contendo as bactérias expostas é coletada, diluída e colocada em placas de ágar. A amostra em placas de bactérias é incubada por quarenta e oito horas e o número de colônias bacterianas viáveis que se desenvolvem nas placas é contado. Uma vez que as colônias foram contadas, a redução no número de bactérias causada pela composição de teste é facilmente determinada. A redução bacteriana é, no geral, relatada como a redução lógica determinada pela diferença entre a lógica do inóculo inicial e a lógica da contagem de inóculo após a exposição. As composições preferidas da presente invenção têm uma média de pelo menos uma redução de 4 log nas bactérias de teste em 10 minutos.
[0090] Muitas das composições preferidas foram testadas como descrito na Seção de Exemplos para atividade microbiana contra MRSA (Gram positivo, Número ATCC 16266), E. coli (Gram negativo, Número ATCC 11229) e Pseudomonas aeruginosa (Gram negativo, Número ATCC 15442). No geral, o Pseudomonas aeruginosa é frequentemente o mais difícil de matar. As composições preferidas da presente invenção também apresentam atividade microbiana muito rápida. Como mostrado na Seção de Exemplos, as formulações preferidas são capazes de atingir uma redução de log média de pelo menos 4 log contra estes três organismos depois de uma exposição de 10 minutos e preferivelmente depois de uma exposição de 5 minutos. As composições mais preferidas são capazes de atingir uma redução média de log de pelo menos 5 log e ainda mais preferidos de pelo menos 6 log contra estes três organismos depois de uma exposição de 10 minutos e preferivelmente depois uma exposição de 5 minutos.
[0091] Para a eficácia antimicrobiana residual, as composições da presente invenção preferivelmente mantém uma redução média de log de pelo menos 1 log, mais preferivelmente pelo menos 1,5 log e ainda mais preferivelmente pelo menos 2 log, por pelo menos 0,5 hora, mais preferivelmente pelo menos 1 hora e ainda mais preferivelmente pelo menos 3 horas após a aplicação a um local afetado ou após o teste de uma composição no antebraço de um paciente. Para testar isto, uma composição foi aplicada ao antebraço de um paciente como um revestimento uniforme médio em uma quantidade de aproximadamente 4 miligramas por centímetro quadrado (mg/cm2) ao antebraço de um paciente saudável e deixado secar totalmente (tipicamente um mínimo de 10 minutos) sobre uma área de aproximadamente 5x5 cm. A composição seca foi levemente lavada com solução salina normal a 23°C (cloreto de sódio a 0,9 % em peso). O local lavado com solução salina foi exposto a uma quantidade conhecida de bactérias no inóculo de 106 bactérias/ml (tipicamente Staphylococcus epidermidis ou E. coli) por 30 minutos. As bactérias foram recuperadas e tratadas com um neutralizador eficaz e incubadas para quantificar as bactérias remanescentes. As composições particularmente preferidas retêm pelo menos 1 log de redução e preferivelmente pelo menos 2 log de redução de bactérias depois de um enxágüe leve com 500 ml de solução salina vertida no local colocando-se o recipiente de solução salina tão perto do local quanto possível a fim de não ter a solução salina no local.
[0092] Significantemente, certas formas de realização da presente invenção têm um potencial muito baixo para a geração de resistência microbiana. Por exemplo, as composições preferidas da presente invenção têm um aumento na razão de níveis de MIC finais para iniciais (isto é, concentração inibidora mínima) de menos do que 16, mais preferivelmente menor do que 8 e ainda mais preferivelmente menor do que 4. Uma tal emergência de ensaio de resistência deve ser realizado, tal que os microorganismos sejam submetidos inicialmente a níveis sub MIC (por exemplo, 1/2 do MIC) de lipídeo antimicrobiano e depois 24 horas, os microorganismos passaram no caldo contendo duas vezes a concentração de lipídeo antimicrobiano. Isto é repetido por 8 dias e a cada dia os microorganismos são removidos para determinar o novo MIC. Desta maneira, tais composições em um ou mais dias para tratar infecções tópicas ou para erradicar bactérias indesejadas (tal como colonização nasal por Staphylococcus aureus).
[0093] As composições preferidas da presente invenção contêm uma quantidade eficaz de componente lipídico antimicrobiano para matar ou inativar rapidamente os microorganismos na pele, lesões da pele e membranas mucosas. Em certas formas de realização, essencialmente, todos os microorganismos são erradicados ou inativados dentro de cinco dias, preferivelmente dentro de três dias, mais preferivelmente dois dias e mais preferivelmente dentro de 24 horas usando-se uma ou mais doses.
[0094] As composições preferidas da presente invenção têm, no geral, um baixo nível de irritação para a pele, lesões de pele e membranas mucosas (incluindo as narinas anteriores, cavidades nasais, cavidade nasofaringeal e outras porções do trato respiratório superior). Por exemplo, certas composições preferidas da presente invenção não são mais irritantes do que o ungüento BACTROBAN (na pele) ou BACTROBAN NASAL (nas narinas anteriores) produtos disponíveis da Glaxo Smith Kline.
[0095] As composições preferidas da presente invenção são substantivas para períodos longos de tempo para garantir a eficácia adequada. Por exemplo, certas composições da presente invenção permanecem no local de aplicação com atividade microbiana por pelo menos 4 horas e mais preferivelmente pelo menos 8 horas.
[0096] As composições preferidas da presente invenção são fisicamente estáveis. Como definido aqui composições “fisicamente estáveis” são aquelas são aquelas que não mudam significantemente devido à precipitação substancial, cristalização, separação de fase e outros, a partir de sua configuração original durante o armazenamento a 23°C por pelo menos 3 meses e preferivelmente por pelo menos 6 meses. Particularmente, as composições preferidas são fisicamente estáveis se uma amostra de 10 milímetros (10 ml) da composição quando colocada em um tubo de centrífuga plástico graduado de forma cônica de 15 ml (Corning) e centrifugado a 3.000 revoluções por minuto (rpm) por 10 minutos usando-se um Labofuge B, modelo 2650 fabricado pela Heraeus Sepatech GmbH, Osterode, West Germany (ou centrífuga similar a 2275 X g) não em separação de fase visível na parte superior ou topo do tubo.
[0097] As composições preferidas da presente invenção apresentam boa estabilidade química. Isto pode ser, especialmente, uma preocupação com os ésteres de ácido graxo antimicrobiano, que podem, frequentemente, sofrer a transesterificação, por exemplo. As composições preferidas retêm pelo menos 85 %, mais preferivelmente pelo menos 90 %, ainda mais preferivelmente pelo menos 92 % e ainda mais preferivelmente pelo menos 95 %, do componente lipídico antimicrobiano depois de envelhecer por 4 semanas a 40°C (uma média de três amostras) além do período de equilíbrio de 5 dias a 23°C. As composições mais preferidas retêm uma média de pelo menos 97 % do componente lipídico antimicrobiano depois e envelhecer por 4 semanas a 40°C em um recipiente selado além do período de equilíbrio inicial de 5 dias a 23 °C. A porcentagem de retenção é entendida significar o percentual de peso do componente lipídico antimicrobiano retido. Isto é determinado por comparação com a quantidade remanescente em uma amostra envelhecida (isto é, envelhecido além do período de equilíbrio de 5 dias) em um recipiente selado que não causa a degradação, ao nível medido real em uma amostra identicamente preparada (preferivelmente do mesmo grupo) e deixado depositar a 23 °C por cinco dias. O nível de componente lipídico antimicrobiano é preferivelmente determinado usando-se cromatografia a gás como descrito no método de teste de Estudo de Envelhecimento Usando-se Cromatografia a Gás incluído na seção de exemplos.
[0098] No geral, as composições desta invenção podem estar em qualquer uma das seguintes formas: [0099] Um ungüento hidrofóbico: As composições são formuladas com uma base hidrofóbica (por exemplo, petrolato, óleos insolúveis em água espessados ou na forma de gel e outros) e opcionalmente tendo uma quantidade menor de uma fase solúvel em água.
[00100] Uma emulsão óleo em água: As composições podem ser formulações em que o componente lipídico antimicrobiano é emulsificado m uma emulsão que compreende uma fase distinta de um componente hidrofóbico e uma fase aquosa contínua que inclui água e opcionalmente um ou mais carreadores hidrofílicos polares bem como sais, tensoativos, emulsificadores e outros componentes. Estas emulsões podem incluir polímeros solúveis em água ou intumescíveis em água bem como um ou mais emulsificadores que auxiliam na estabilização da emulsão. Estas emulsões no geral têm valores de condutividade mais altos, como descrito no Pedido de Patente U. S. Série N° 09/966.511, depositado em 28 de setembro de 2001.
[00101] Uma emulsão de água em óleo: As composições podem ser formulações em que o componente lipídico antimicrobiano é incorporado em uma emulsão que inclui uma fase contínua de um componente hidrofóbico e uma fase aquosa que inclui água e opcionalmente um ou mais carreador(es) hidrofílico(s) bem como sais ou outros componentes. Estas emulsões podem incluir polímeros solúveis em óleo ou intumescíveis em óleo, bem como um ou mais emulsificadores que ajudam a estabilizar a emulsão.
[00102] Géis Aquosos Espessados: Estes sistemas incluem uma fase aquosa que foi espessada para atingir uma viscosidade de pelo menos 500 centipoise (cps), mais preferivelmente pelo menos 1.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 10.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 75.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 100.000 cps e ainda mais preferivelmente pelo menos 250.000 cps (e ainda tão altas quanto 500.000 cps, 1.000, 000 cps ou mais). A viscosidade é determinada usando-se um teste de viscosidade descrito neste. Estes sistemas podem ser espessados por polímeros naturais, naturais modificados ou sintéticos adequados como descrito abaixo. Alternativamente, os géis aquosos espessados podem ser espaçados usando-se tensoativos de cadeia de alquila polietoxilada adequados que espessam adequadamente a composição bem como outros sistemas de emulsificador não iônicos, catiônicos ou aniônicos. Preferivelmente, os sistemas de emulsificador catiônico ou aniônico são escolhidos visto que alguns emulsificadores polietoxilados podem inativar os lipídeos antimicrobianos especialmente em concentrações mais altas. Para certas formas de realização, os sistemas emulsificadores aniônicos são usados. Os exemplos incluem os sistemas não iônicos, tais como os sistemas Polawax, Cosmowax e Crothix bem como sistemas catiônicos (Behenyl TMS) e aniônicos (Crodaphos CES) da Croda Inc.
[00103] Géis Hidrofílicos: Estes são sistemas em que a fase contínua inclui pelo menos um componente hidrofílico solúvel em água outros que não água. As formulações também podem conter, opcionalmente, água até 20 % em peso. Níveis mais altos podem ser adequados em algumas composições. Os componentes hidrofílicos adequados incluem um ou mais glicóis, tais como glicerina, polietileno glicol, butileno glicóis, etc, polietileno glicóis (PEG), copolímeros aleatórios ou de bloco de óxido de etileno, óxido de polietileno e/ou óxido de butileno, tensoativos polialcoxilados tendo uma ou mais porções hidrofóbicas por molécula, copolióis de silicona, bem como combinações destes e outros. Uma pessoa habilitada na técnica reconhecerá que o nível de etoxilação deve ser suficiente para render o componente hidrofílico solúvel em água ou dispersável em água a 23°C. na maioria das formas de realização, O teor de água é menor do que 20 %, preferivelmente menor do que 10 % e mais preferivelmente menor do que 5 % em peso da composição.
[00104] Componente Lipídico Antimicrobiano [00105] O componente lipídico antimicrobiano é aquele componente da composição que fornece pelo menos parte da atividade microbiana. Isto é, o componente lipídico antimicrobiano tem pelo menos alguma atividade microbiana para pelo menos um microorganismo. Isto é, no geral, considerado o componente ativo principal das composições da presente invenção.
[00106] Em certas formas de realização, o lipídeo antimicrobiano preferivelmente tem uma solubilidade em água de não mais do que 1,0 grama por 100 gramas (1,0 g/100 g) de água deionizada. Os lipídeos antimicrobianos mais preferidos têm uma solubilidade em água de não mais do que 0,5 g/100 g de água deionizada, ainda mais preferivelmente, não mais do que 0,25 g/100 g de água deionizada e ainda mais preferivelmente, não mais do que 0,10 g/100 g de água deionizada. Os lipídeos antimicrobianos preferidos têm uma solubilidade em água deionizada de pelo menos 100 microgramas (1 pg) por 100 gramas de água deionizada, mais preferivelmente, pelo menos 500 pg/100 g de água deionizada e ainda mais preferivelmente, pelo menos 1000 pg/100 g de água deionizada.
[00107] Os lipídeos antimicrobianos preferivelmente têm um equilíbrio hidrofílico/lipofílico (HLB) de no máximo 6,2, mais preferivelmente no máximo 5,8 e ainda mais preferivelmente no máximo 5,5. Os lipídeos antimicrobianos preferivelmente tem um HLB de pelo menos 3, preferivelmente pelo menos 3,2 e ainda mais preferivelmente pelo menos 3,4.
[00108] Os lipídeos antimicrobianos preferidos não são carregados e tem uma cadeia de hidrocarboneto de alquila ou alquenila contendo pelo menos 7 átomos de carbono.
[00109] Em certas formas de realização, o componente lipídico antimicrobiano preferivelmente inclui um ou mais ésteres de ácido graxo de um álcool poliídrico, éteres graxos de um álcool poliídrico ou derivado alcoxilados destes (de cada um ou tanto do éster quanto do éter) ou combinações destes. Mais especificamente e preferivelmente, o componente antimicrobiano é selecionado do grupo que consiste de um éster de ácido graxo saturado (C7-C12) de um álcool poliídrico (preferivelmente, um éster saturado (C8-C12) de ácido graxo de um álcool poliídrico), um éster de ácido graxo insaturado (C8-C22) de um álcool poliídrico (preferivelmente, um éster insaturado (C12-C22) de ácido graxo de um álcool poliídrico), um éter graxo saturado (C7-C12) de um álcool poliídrico (preferivelmente, um éter graxo saturado (C8-C12) de um álcool poliídrico), um éter graxo insaturado (C8-C22) de um álcool poliídrico (preferivelmente, um éter graxo insaturado (C12-C22) de um álcool poliídrico), um derivado alcoxilado destes e combinações destes. Preferivelmente, os ésteres e éteres são monoésteres e monoéteres, a não ser que estes sejam ésteres e éteres de sacarose caso no qual estes podem ser monoésteres, diésteres, monoéteres ou monoéteres. Várias combinações de monoésteres, diésteres, monoéteres e diéteres podem ser usados em uma composição da presente invenção.
[00110] Um éster de ácido graxo de um álcool poliídrico é preferivelmente da fórmula (R1-C(0)-0)n-R2, em que R1 é o resíduo de um ácido graxo saturado (C7-C12) (preferivelmente, um ácido graxo saturado (C8-C12)) ou um ácido graxo (C8-C22) insaturado (preferivelmente, um C12-C22) insaturado, incluindo poli-insaturado), R2 é o resíduo de um álcool poliídrico (típica e preferivelmente, glicerina, polietileno glicol e sacarose, embora uma ampla variedade de outros possam ser usadas incluindo pentaeritritol, sorbitol, manitol, xilitol, etc) e n = 1 ou 2. O grupo R2 inclui pelo menos um grupo hidroxila livre (preferivelmente, resíduos de glicerina, polietileno glicol ou sacarose). Os ésteres de ácido graxo preferidos de álcoois poliídricos são ésteres derivados de ácidos graxos saturados C7, C8, C9, C10, C11 e C12. Para formas de realização em que o álcool poliídrico é glicerina ou polietileno glicol, n = 1, embora quando este for sacarose, n = 1 ou 2.
[00111] Os monoésteres de ácido graxo exemplares incluem, mas não são limitados a, monoésteres de glicerol de ácido láurico (monolaurina), caprílico (monocaprilina) e cáprico (monocaprina) e monoéteres de polietileno glicol de ácido láurico, caprílico e cáprico, bem como monoésteres de ácido láurico, caprílico e cáprico de sacarose. Outros monoésteres de ácido graxo incluem glicerina e monoésteres de polietileno glicol de ácidos graxos oléico (18:1), linoleico (18:2), linolênico (18:3) e aracônico (20:4) insaturado (incluindo poli-insaturado). Isto é, no geral, conhecido, 18:1, por exemplo, significa que o composto tem 18 átomos de carbono e 1 uma ligação dupla carbono-carbono. As cadeias insaturadas preferidas têm pelo menos um grupo insaturado na forma de isômero cis. Em certas formas de realização preferidas, os monoésteres de ácido graxo que são adequados para o uso na presente composição incluem monoésteres conhecidos de ácido láurico, caprílico e cáprico, tal como aquele conhecido como GML ou a designação de marca LAURICIDIN (o glicerol monoéster de ácido láurico comumente referido como monolaurina ou monolaurato de glicerol), monocaprato de glicerol, monocaprilato de glicerol, monolaurato de polietileno glicol, monocaprato de polietileno glicol, monocaprilato de polietileno glicol e combinações destes.
[00112] Os exemplos de diésteres de ácido graxo de sacarose incluem, mas não são limitados a, diésteres láurico, caprílico e cáprico de sacarose bem como combinações destes.
[00113] Um éter graxo de um álcool poliídrico é preferivelmente da fórmula (R3-0)n-R4, em que R3 é um grupo alifático saturado (C7-C12) (preferivelmente, um grupo alifático saturado (C8-C12)) ou um grupo alifático (C8-C22) insaturado (preferivelmente, (C12-C22) insaturado, incluindo poli-insaturado), R4 é o resíduo de glicerina, sacarose ou polietileno glicol e n = 1 ou 2. Para glicerina e polietileno glicol n = 1 e para a sacarose n = 1 ou 2. Os éteres graxos preferidos são monoéteres de grupos alquila (C7-C12) (mais preferivelmente, grupos alquila (C8-C12)).
[00114] Os exemplos de monoéteres graxos incluem, mas não são limitados a, éter laurilglicerílico, éter caprilglicerílico, éter caprililglicerílico, éter de laurilpolietileno glicol, éter caprilpolietilenoglicol e éter caprililpolietilenoglicol. Outros monoéteres graxos incluem glicerina e monoéteres de polietileno glicol de oleíla (18:1), linoleíla (18 : 2), linolenila (18 : 3) e araconila (20: 4) álcoois graxos insaturados e poli-insaturados. Em certas formas de realização preferidas, os monoéteres graxos que são adequados para o uso na presente composição incluem éter laurilglicerílico, éter caprilglicerílico, éter caprilil glicerílico, éter de laurilpolietileno glicol, éter caprilpolietilenoglicol, éter de caprililpolietilenoglicol e combinações destes. As cadeias insaturadas, preferivelmente, tem pelo menos uma ligação insaturada na forma de isômero cis.
[00115] Os derivados alcoxilados dos ésteres de ácido graxo e éteres graxos mencionados acima (por exemplo, um que é etoxilado e/ou propoxilado nos grupos de álcool remanescentes) também têm atividade microbiana contanto que o alcoxilado total seja relativamente baixo. Os níveis de alcoxilação preferidos são divulgados na Patente U.S. 5.208.257 (Kabara). No caso onde os ésteres e éteres são etoxilados, os rnols totais de óxido de etileno são preferivelmente menores do que 5 e mais preferivelmente menores do que 2.
[00116] Os ésteres de ácido graxo ou éteres graxos de álcool poliídrico podem ser alcoxilados, preferivelmente etoxilados e/ou propoxilados, por técnicas convencionais. Os compostos de alcoxilação são preferivelmente selecionados do grupo que consiste de óxido de etileno, óxido de polietileno e misturas destes e compostos de oxirano similares.
[00117] As composições da presente invenção incluem um ou mais ésteres de ácido graxo, éteres graxos, éteres alcoxilados de ácido graxo ou éteres graxos alcoxilados em um nível adequado para a produção do resultado desejado. Tais composições preferivelmente incluem uma quantidade total de tal material de pelo menos 0,01 porcento em peso (% em peso), mais preferivelmente pelo menos 0,1 % em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 0,25 % em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 0,5 % em peso e ainda mais preferivelmente pelo menos 1 % em peso, com base no peso total da composição “pronta para o uso” ou “como usada”. Em uma forma de realização preferida, estes estão presentes em uma quantidade total de não mais do que 20 % em peso, mais preferivelmente não mais do que 15 % em peso, ainda mais preferivelmente não mais do que 10 % em peso e ainda mais preferivelmente não mais do que 5 % em peso, com base na composição “pronta para o uso” ou “como usada”. Certas composições podem ser mais altas em concentração se for pretendido que estas sejam diluídas antes do uso.
[00118] As composições preferidas da presente invenção que incluem um ou mais monoésteres de ácido graxo, monoéteres graxos ou derivados alcoxilados destes também podem incluir uma quantidade pequena de um di- ou tri-éster de ácido graxo (isto é, um ácido graxo di- ou tri-éster), um di- ou tri- éter graxo (isto é, um graxo di-ou tri-éter) ou derivado alcoxilado destes. Preferivelmente, tais componentes estão presentes em uma quantidade de não mais do que 50 % em peso, mais preferivelmente não mais do que 40 % em peso, ainda mais preferivelmente não mais do que 25 % em peso, ainda mais preferivelmente não mais do que 15 % em peso, ainda mais preferivelmente não mais do que 10 % em peso, ainda mais preferivelmente não mais do que 7 % em peso, ainda mais preferivelmente não mais do que 6 % em peso e ainda mais preferivelmente não mais do que 5 % em peso, com base no peso total do componente lipídico antimicrobiano. Por exemplo, para monoésteres, monoéteres ou derivado alcoxilados de glicerina, preferivelmente não existe mais do que 15 % em peso, mais preferivelmente não mais do que 10 % em peso, ainda mais preferivelmente não mais do que 7 % em peso, ainda mais preferivelmente não mais do que 6 % em peso e ainda mais preferivelmente não mais do que 5 % em peso de um diéster, diéter, triéster, triéter ou derivados alcoxilados destes presentes, com base no peso total dos componentes lipídicos antimicrobianos presentes na composição.
[00119] Entretanto, como será explicado em maiores detalhes abaixo, concentrações mais altas de di- e tri-ésteres podem ser toleradas no material bruto se a formulação, inicialmente, incluir glicerina livre por causa das reações de transesterificação.
[00120] Embora, em algumas situações é desejável evitar di- ou tri-ésteres como um componente dos materiais de partida, é possível utilizar tri-ésteres relativamente puros na preparação de certas composições da presente invenção (por exemplo, como um componente hidrofóbico) e tem atividade microbiana eficaz.
[00121] Para atingir a atividade microbiana rápido, as formulações podem incorporar um ou mais lipídeos antimicrobianos na composição que se aproxima ou que, preferivelmente, excede, o limite de solubilidade na fase hidrofóbica. Enquanto não se pretende estar ligado por teoria, parece que os lipídeos antimicrobianos que preferivelmente a divisão no componente hidrofóbico não esteja facilmente disponível para matar microorganismos que estão em ou associados com uma fase aquosa em ou no tecido. Na maioria das composições, o lipídeo antimicrobiano é preferivelmente incorporado em pelo menos 60 %, preferivelmente, pelo menos 75 %, mais preferivelmente, pelo menos 100 % e mais preferivelmente, pelo menos 120 %, do limite de solubilidade do componente hidrofóbico a 23 °C. Isto é convenientemente determinado para fabricação da formulação sem o lipídeo antimicrobiano, A separação das fases (por exemplo, pela centrifugação ou outra técnica de separação adequada) e determinação do limite de solubilidade pela adição de níveis progressivamente maiores do lipídeo antimicrobiano até a precipitação ocorrer. Uma pessoa habilitada na técnica compreenderá que a criação de soluções supersaturadas deve ser evitada quanto a uma determinação exata.
[00122] Componente Realçador [00123] As composições da presente invenção incluem um intensificador (preferivelmente um sinergista) para intensificar a atividade microbiana especialmente contra bactérias de Gram negativo, tais como E. coli e Pseudomonas sp. O intensificador escolhido, preferivelmente afeta o envelope celular das bactérias. Enquanto não se liga por teoria, acredita-se presentemente que as funções intensificadoras permitem ao lipídeo antimicrobiano entrar mais facilmente no citoplasma celular e/ou facilita o rompimento do envelope celular. O componente realçador pode incluir um ácido alfa-hidróxi, um ácido beta-hidróxi, outros ácidos carboxílicos, um ácido alquil carboxílico (C1-C4), um ácido aril carboxílico (C6-C12), um ácido aralquil carboxílico (C6-C12), um ácido alcaril carboxílico (C6-C12), um composto fenólico (tal como certos antioxidantes e parabenos), um monoidróxi álcool (C1-C10), um agente quelador ou um éter glicólico (isto é, éter glicólico). Várias combinações de intensificadores podem ser usadas se desejado.
[00124] O alfa-hidróxi ácido, beta-hidróxi ácido e outros intensificadores de ácido carboxílico estão, preferivelmente, presentes em sua forma de ácido livre protonado. Não é necessário que todos os intensificadores ácidos estejam presentes na forma ácida livre; entretanto, as concentrações preferidas listadas abaixo referem-se à quantidade presente na forma ácida livre. O alfa-hidróxi ácido, beta-hidróxi ácido e outros intensificadores de ácido carboxílico, podem ser adicionados a fim de acidificar a formulação ou tampão em um pH para manter a atividade microbiana. Além disso, os queladores intensificadores que incluem grupos de ácido carboxílico estão preferivelmente presentes com pelo menos um, e mais preferivelmente pelo menos dois, grupos de ácido carboxílico em sua forma ácida livre. As concentrações dadas abaixo assumem isto se for o caso.
[00125] Um ou mais intensificadores podem ser usados nas composições da presente invenção em um nível adequado para a produção do resultado desejado. Em uma forma de realização preferida, estes estão presentes em uma quantidade total maior do que 0,01 % em peso, mais preferivelmente em uma quantidade maior do que 0,1 % em peso, ainda mais preferivelmente em uma quantidade maior do que 0,2 % em peso, ainda mais preferivelmente em uma quantidade maior do que 0,25 % em peso e mais preferivelmente em uma quantidade maior do que 0,4 % em peso com base no peso total da composição pronta para o uso. Em uma forma de realização preferida, estes estão presentes em uma quantidade total de não mais do que 20 % em peso, com base no peso total da composição pronta para o uso. Tais concentrações tipicamente aplicam-se aos alfa-hidróxi ácidos, beta-hidróxi ácidos, outros ácidos carboxílicos, agentes queladores, fenólicos, éter glicóis, monoidróxi álcoois (C5-C10). No geral, concentrações mais altas são necessárias para monoidróxi álcoois, como descrito em maiores detalhes abaixo.
[00126] O alfa-hidróxi ácido, beta-hidróxi ácido e outros intensificadores de ácido carboxílico, bem como queladores que incluem grupos de ácido carboxílico, estão preferivelmente presentes em uma concentração de não mais do que 100 miliMoles por 100 gramas de composição formulada. Na maioria das formas de realização, alfa-hidróxi ácido, beta-hidróxi ácido e outros intensificadores de ácido carboxílico, bem como queladores que incluem grupos de ácido carboxílico, estão preferivelmente presentes em um concentração de não mais do que 75 miliMoles por 100 gramas, mais preferivelmente não mais do que 50 miliMoles por 100 gramas e mais preferivelmente não mais do que 25 milimoles por 100 gramas de composição formulada.
[00127] A concentração total do componente realçador em relação à concentração total do componente lipídico antimicrobiano está preferivelmente dentro de uma faixa de 10:1 a 1:300 e mais preferivelmente 5:1 e 1:10, em uma base em peso.
[00128] Uma consideração adicional quando se usa um intensificador é a solubilidade e a estabilidade física nas composições. Muitos dos intensificadores debatidos aqui são insolúveis em componentes hidrofóbicos preferidos, tais como o petrolato. Foi observado que a adição de uma quantidade menor (tipicamente menos do que 30 % em peso, preferivelmente menor do que 20 % em peso e mais preferivelmente menor do que 12 % em peso) de um componente hidrofílico não ajuda apenas a dissolver e estabilizar fisicamente a composição mas também melhora a atividade microbiana. Estes componentes hidrofílicos são descritos abaixo.
[00129] Alternativamente, o intensificador pode estar presente em excesso no limite de solubilidade contanto que a composição seja fisicamente estável. Isto pode ser atingido utilizando-se uma composição suficientemente viscosa cuja estratificação (por exemplo, sedimentação ou formação de creme) do lipídeo antimicrobiano não ocorre de maneira apreciável.
[00130] Alfa-hidróxi ácidos. Um alfa-hidróxi ácido é tipicamente um composto representado pela fórmula: [00131] R5(CR6OH)nCOOH
[00132] em que: R5 e R6 são, cada um, independentemente H ou um grupo alquila (C1-C8) (reto, ramificado ou cíclico), um grupo arila (C6-C12) ou um aralquila (C6-C12) ou alcarila (em que o grupo alquila é reto, ramificado ou cíclico), em que R5 e R6 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais grupos de ácido carboxílico e n = 1 a 3, preferivelmente, n = 1 a 2.
[00133] Os alfa-hidróxi ácidos exemplares incluem, mas não são limitados a, ácido láctico, ácido málico, ácido cítrico, ácido 2-hidroxibutanóico, ácido 3-hidroxibutanóico, ácido mandélico, ácido glicônico, ácido glicólico, ácido tartárico, ácido alfa-hidroxietanóico, ácido ascórbico, ácido alfa-hidroxioctanóico, ácido hidroxicaprílico e ácido salicíclico, bem como derivados destes (por exemplo, compostos substituídos por hidroxilas, grupos fenila, grupos hidroxifenila, grupos alquila, halogênios, bem como combinações destes). Os alfa-hidróxi ácidos preferidos incluem ácido láctico, ácido málico e ácido mandélico. Estes ácidos podem estar na forma D, L ou DL e podem estar presentes como ácido livre, lactona ou sais parciais destes. Todas as tais formas são abrangidas pelo termo “ácido”. Preferivelmente, os ácidos estão presentes na forma de ácido livre. Em certas formas de realização preferidas, os alfa-hidróxi ácidos úteis nas composições da presente invenção são selecionados do grupo que consiste de ácido láctico, ácido mandélico e ácido málico e misturas destes. Outros alfa-hidróxi ácidos adequados são descritos na Patente U.S. 5.665.776 (Yu).
[00134] Um ou mais alfa-hidróxi ácidos podem ser usados nas composições da presente invenção em um nível adequado para a produção do resultado desejado. Em uma forma de realização preferida, estes estão presentes em uma quantidade total de pelo menos 0,25 % em peso, mais preferivelmente, pelo menos 0,5 % em peso e ainda mais preferivelmente, pelo menos 1 % em peso, com base no peso total da composição pronta para o uso. Em uma forma de realização preferida, estes estão presentes em uma quantidade total de não mais do que 10 % em peso, mais preferivelmente, não mais do que 5 % em peso e ainda mais preferivelmente, não mais do que 3 % em peso, com base no peso total da composição pronta para o uso. As composições superiores podem tornar-se irritantes.
[00135] A razão de alfa-hidróxi ácido intensificador ao componente lipídico antimicrobiano total é de preferivelmente no máximo 10:1, mais preferivelmente no máximo 5:1 e ainda mais preferivelmente no máximo 1:1. A razão de alfa-hidróxi ácido intensificador ao componente lipídico antimicrobiano total é de preferivelmente pelo menos 1:20, mais preferivelmente pelo menos 1:12 e ainda mais preferivelmente pelo menos 1:5. Preferivelmente a razão de alfa-hidróxi ácido intensificador ao total componente lipídico antimicrobiano está dentro de uma faixa de 1:12 a 1:1.
[00136] Beta-hidróxi ácidos. Um beta-hidróxi ácido é tipicamente um composto representado pela fórmula: em que: R7, R8 e R9 são, cada um, independentemente H ou um grupo alquila (C1-C8) (grupo reto, ramificado ou cíclico saturado), um grupo arila (C6-C12) ou um aralquila ou alcarila (C6-C12) (em que o grupo alquila é reto, ramificado ou cíclico), em que R7 e R8 podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos de ácido carboxílico; m = 0 ou 1; n = 1 a3 (preferivelmente, n = 1 a2) e R21 é H, alquila (C1-C4) ou um halogênio.
[00137] Os beta-hidróxi ácidos exemplares incluem, mas não são limitados a, ácido salicíclico, ácido beta-hidroxibutanóico, ácido trópico e ácido tretocânico. Em certas formas de realização preferidas, os beta-hidróxi ácidos úteis nas composições da presente invenção são selecionados do grupo que consiste de ácido salicíclico, ácido beta-hidroxibutanóico e misturas destes. Outros beta-hidróxi ácidos adequados, são descritos na Patente U.S. 5.665,776 (Yu).
[00138] Um ou mais beta-hidróxi ácidos podem ser usados nas composições da presente invenção em um nível adequado para produzir o resultado desejado. Em uma forma de realização preferida, estes estão presentes em uma quantidade total de pelo menos 0,1 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,25 % em peso e ainda mais preferivelmente pelo menos 0,5 % em peso, com base no peso total da composição pronta para o uso. Em uma forma de realização preferida, estes estão presentes em uma quantidade total de não mais do que 10 % em peso, mais preferivelmente não mais do que 5 % em peso e ainda mais preferivelmente não mais do que 3 % em peso, com base no peso total da composição pronta para o uso. Concentrações mais altas podem tornar-se irritantes.
[00139] A razão de beta-hidróxi ácido intensificador ao componente lipídico antimicrobiano total é de preferivelmente no máximo 10:1, mais preferivelmente no máximo 5:1 e ainda mais preferivelmente no máximo 1:1. A razão de beta-hidróxi ácido intensificador ao componente lipídico antimicrobiano total é de preferivelmente pelo menos 1:20, mais preferivelmente pelo menos 1:15 e ainda mais preferivelmente pelo menos 1:10. Preferivelmente a razão de beta-hidróxi ácido intensificador ao componente lipídico antimicrobiano total está dentro de uma faixa de 1:15 a 1:1.
[00140] Em sistemas com concentrações baixas de água ou que são essencialmente isentos de água, a transesterificação pode ser a via primária de perda do monoéster de ácido graxo e derivados alcoxilados destes ingredientes ativos e perda de ácido carboxílico contendo intensificadores pode ocorrer devido à esterificação. Desta maneira, certos alfa-hidróxi ácidos (AHA) e beta-hidróxi ácidos (BHA) são particularmente preferidos visto que se acredita que estes percam, provavelmente, para a transesterificação do éster de lipídeo antimicrobiano ou outro éster pela reação do grupo hidroxila do AHA ou BHA. Por exemplo, o ácido salicíclico pode ser particularmente preferido em certas formulações, visto que o grupo hidroxila fenólico é um álcool muito mais ácido e, desta maneira muito menos provável de reagir. Outros compostos particularmente preferidos em formulações anidras ou com baixo teor de água incluem ácido láctico, mandélico, málico, cítrico, tartárico e glicólico. Os ácidos benzóico e benzóico substituído que não incluem um grupo hidroxila, enquanto não ácidos hidroxílicos, também são preferidos devido a uma tendência reduzida de formar grupos de éster.
[00141] Outros ácidos carboxílicos. Os ácidos carboxílicos outros que não ácidos alfa e beta-carboxílicos são adequados para o uso no componente realçador. Este inclui ácidos alquil, aril, aralquil ou alcaril carboxílicos tipicamente tendo igual a ou menos do que 12 átomos de carbono. Uma classe preferida destes pode ser representada pela seguinte fórmula: R10(CR112)nCOOH em que: R10 e R11 são, cada um, independentemente H ou um grupo alquila (C1-C4) (que pode ser um grupo reto, ramificado ou cíclico), um grupo arila (C6-C12), um grupo (C6-C12) contendo tanto grupos arila quanto grupos alquila (que pode ser um grupo reto, ramificado ou cíclico), em que R10 e R11 podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais grupos de ácido carboxílico e n = 0 a 3, preferivelmente, n = 0 a 2. Preferivelmente, o ácido carboxílico é um ácido alquil carboxílico (C1-C4), um ácido aralquil carboxílico (C6-C12) ou um ácido alcaril (C6-C12) carboxílico. Os ácidos exemplares incluem, mas não são limitados a, ácido acético, ácido propiônico, ácido benzóico, ácido benzílico, ácido nonilbenzóico e outros. Particularmente preferido é o ácido benzóico.
[00142] Um ou mais ácido carboxílicos podem ser usados nas composições da presente invenção em um nível adequado para produzir o resultado desejado. Em uma forma de realização preferida, estes estão presentes em uma quantidade total de pelo menos 0,1 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,25 % em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 0,5 % em peso e mais preferivelmente pelo menos 1 % em peso, com base na composição de concentração pronta para o uso. Em uma forma de realização preferida, estes estão presentes em uma quantidade total de não mais do que 10 % em peso, mais preferivelmente não mais do que 5 % em peso e ainda mais preferivelmente não mais do que 3 % em peso, com base na composição pronta para o uso.
[00143] A razão da concentração total de ácidos carboxílicos (outros que não os alfa ou beta hidróxi ácidos) para a concentração total do componente lipídico antimicrobiano está preferivelmente dentro de uma faixa de 10:1 a 1:100 e mais preferivelmente de 2:1 a 1:10, em uma base em peso.
[00144] Queladores. Um agente quelador (isto é, quelador) é tipicamente um composto orgânico capaz de locais de coordenação múltipla com um íon metálico na solução. Tipicamente estes agentes queladores são compostos polianiônicos e coordenam melhor com íons metálicos polivalentes. Os agentes queladores exemplares incluem, mas não são limitados a, ácido etileno diamino tetraacético (EDTA) e sais deste (por exemplo, EDTA (Na)2, EDTA (Na)4, EDTA (Ca), EDTA (K)2), pirofosfato de ácido sódico, hexametafosfato de sódio ácido, ácido adípico, ácido succínico, ácido polifosfórico, pirofosfato de ácido sódico, hexametafosfato de sódio, hexametafosfato de sódio acidificado, nitrilotris(ácido metilenofosfônico), ácido dietilenotriaminopentaacético, ácido 1- hidroxietilênico, ácido 1,1-difosfônico e dietilenotriaminopenta- (ácido metilenofosfônico). Certos ácidos carboxílicos, particularmente os alfa-hidróxi ácidos e beta-hidróxi ácidos, também podem funcionar como queladores, por exemplo, ácido málico e ácido tartárico.
[00145] Também estão incluídos como queladores, os compostos altamente específicos para a ligação de íons ferrosos e/ou férricos tais como sideróforos e proteínas de ligação de ferro. A proteína de ligação de ferro inclui, por exemplo, lactoferrina e transferrina. Os sideróforos incluem, por exemplo, enteroclina, enterobactina, vibriobactina, anguibactina, piochelina, pioverdina e aerobactina.
[00146] Em certas formas de realização, os agentes queladores úteis nas composições da presente invenção incluem aquelas selecionadas do grupo que consiste de ácido etilenodiaminotetraacético e seus sais, ácido succínico e misturas destes. Preferivelmente, o ácido livre ou a forma de mono ou di sal de EDTA é usada.
[00147] Um ou mais agentes queladores podem ser usados nas composições da presente invenção em um nível adequado para produzir o resultado desejado. Em uma forma de realização preferida, estes estão presentes em uma quantidade total de pelo menos 0,01 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,05 % em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 0,1 % em peso e ainda mais preferivelmente pelo menos 1 % em peso com base no peso da composição pronta para o uso. Em uma forma de realização preferida, estes estão presentes em uma quantidade total de não mais do que 10 % em peso, mais preferivelmente não mais do que 5 % em peso e ainda mais preferivelmente não mais do que 1 % em peso, com base no peso da composição pronta para o uso.
[00148] A razão da concentração total de agentes queladores (outros que não os alfa- ou beta-hidróxi ácidos) para a concentração total do componente lipídico antimicrobiano está preferivelmente dentro de uma faixa de 10:1 a 1:100 e mais preferivelmente de 1:1 a 1:10, em uma base em peso.
[00149] Compostos fenólieos. Um composto fenólico intensificador é tipicamente um composto tendo a seguinte estrutura geral: em que: m é de 0 a 3 (especíalmente de 1 a 3), n é de 1 a 3 (especialmente 1 a 2), cada R12 independente mente é alquila ou alquenila de até 12 átomos de carbono (especialmente até 8 átomos de carbono) opcionalmente substituído por O em ou na cadeia (por exemplo, como um grupo carbonila) ou OH na cadeia e cada R13 independentemente é H ou alquila ou alquenila de até 8 átomos de carbono (especialmente até 6 átomos de carbono) opcionalmente substituído por O em ou na cadeia (por exemplo, como um grupo carbonila) ou OH na cadeia, mas quando R13 for Η, π preferivelmente, será 1 ou 2.
[00150] Os exemplos de intensificadores fenólieos incluem, mas não são limitados a, hidróxi anisol butilado, por exemplo, 3(2)-terc-butil-4-metoxifenol (BHA), 2,6-di-terc-butÜ-4-metÍlfenol (BHT), 3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilfenol, 2,6-dÍ-terc-4-hexilfenol, 2,6-di-terc- 4-octilfenol, 2,6-di-terc-4-decilfenol, 2,6-di-terc-butí!-4-etilfenol, 2,6-di-terc-4-butilfenol, 2,5-di-terc-butilfenol, 3,5-di-terc-butilfenol, 4,6-di-terc-butil-resorcinol, metil parabeno (éster metílico do ácido 4-hidróxi benzóico), etil parabeno, propil parabeno, butil parabeno, 2-fenoxietanol, bem como combinações destes. Um grupo preferido dos compostos fenólieos é a espécie fenol tendo a estrutura geral mostrada acima onde R13 = H e onde R12 é alquila ou alquenila de até 8 átomos de carbono e n é 0, 1, 2 ou 3, especialmente onde pelo menos um R12 é butila e particularmente terc-butila e especialmente os seus membros não tóxicos. Alguns dos sinergistas fenólicos preferidos são BHA, BHT, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno e butil parabeno bem como combinações deste.
[00151] Um ou mais composto fenólicos podem ser usados nas composições da presente invenção em um nível adequado para produzir o resultado desejado. As concentrações dos compostos fenólicos em composições de grau médico podem variar amplamente, mas tão pouco quanto 0,001 % em peso, com base no peso total da composição, pode ser eficaz quando os ésteres descritos acima estão presentes dentro das faixas observadas acima. Em uma forma de realização preferida, estes estão presentes em uma quantidade total de pelo menos 0,01 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,10 % em peso e ainda mais preferivelmente pelo menos 0,25 % em peso, com base na composição pronta para o uso. Em uma forma de realização preferida, estes estão presentes em uma quantidade total de não mais que 8 % em peso, mais preferivelmente não mais do que 4 % em peso e ainda mais preferivelmente não mais do que 2 % em peso, com base na composição pronta para o uso.
[00152] É preferido que a razão da concentração fenólica total para a concentração total do componente lipídico antimicrobiano esteja dentro de uma faixa de 10:1 a 1:300 e mais preferivelmente dentro um range de 1:1 a 1:10, em uma base em peso.
[00153] As concentrações observadas acima dos fenólicos são normalmente observadas a não ser que as formulações concentradas para a diluição subseqüente são pretendidas. Por outro lado, a concentração mínima dos fenólicos e dos componentes lipídicos antimicrobianos para fornecer um efeito antimicrobiano variará com a aplicação particular.
[00154] Monoidróxi Álcoois. Um intensificador adicional é um monoidróxi álcool tendo de 1 a 10 átomos de carbono. Isto inclui os monoidróxi álcoois inferiores (isto é, C1-C4) (por exemplo, metanol, etanol, isopropanol e butanol) bem como monoidróxi álcoois de cadeia longa (isto é, C5-C10) (por exemplo, isobutanol, t-butanol, octanol e decanol). Em certas formas de realização preferidas, os álcoois úteis nas composições da presente invenção são selecionados do grupo que consiste de metanol, etanol, álcool isopropílico e misturas destes.
[00155] Um ou mais álcoois podem ser usados nas composições da presente invenção em um nível adequado para produzir o resultado desejado. Em uma forma de realização preferida, os álcoois de cadeia curta (isto é, C1-C4) estão presentes em uma quantidade total de pelo menos 10 % em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 15 % em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 20 % em peso e ainda mais preferivelmente pelo menos 25 % em peso, com base no peso total da composição pronta para o uso.
[00156] Em uma forma de realização preferida, os álcoois (C1-C4) estão presentes em uma quantidade total de não mais do que 90 % em peso, mais preferivelmente não mais do que 70 % em peso, ainda mais preferivelmente não mais do que 60 % em peso e ainda mais preferivelmente não mais do que 50 % em peso, com base no peso total da composição pronta para o uso.
[00157] Para certas aplicações, os álcoois inferiores podem não ser preferidos devido ao odor forte e potencial quanto a dor aguda e irritação. Isto pode ocorrer especialmente em níveis mais altos.
[00158] Em aplicações onde dor aguda ou queimadura é uma preocupação, a concentração de álcoois (C1-C4) é preferivelmente de menos do que 20 % em peso, mais preferivelmente menor do que 15 % em peso.
[00159] Em uma outra forma de realização preferida os álcoois de cadeia mais longa (isto é, C5-C10) estão presentes em uma quantidade total de pelo menos 0,1 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,25 % em peso e ainda mais preferivelmente pelo menos 0,5 % em peso e mais preferivelmente pelo menos 1,0 %, com base na composição pronta para o uso. Em uma forma de realização preferida, os álcoois (C6-C10) estão presentes em uma quantidade total de não mais do que 10 % em peso, mais preferivelmente não mais do que 5 % em peso e ainda mais preferivelmente não mais do que 2 % em peso, com base no peso total da composição pronta para o uso.
[00160] Éter glicóis. Um intensificador adicional é um éter glicólico. Os éteres glicólicos exemplares incluem aqueles da fórmula: R’-0-(CH2CHRO)n(CH2CH R”0) H em que R’ = H, um alquila (C1-C8) ou um aralquila ou alcarila (C6-C12) e cada R” é independentemente = H, metila ou etila e n = 0 a 5, preferivelmente 1 a 3. Os exemplos incluem 2-fenoxietanol, dipolietileno glicol, trietileno glicol, a linha de produtos disponíveis sob a designação de marca DOWANOL DB (éter butílico de di (etileno glicol)), DOWANOL DPM (éter monometílico de di (polietileno glicol)) e DOWANOL TPnB (éter monobutílico de tri (polietileno glicol)), bem como muitos outros disponíveis da Dow Chemical, Midland Ml.
[00161] Um ou mais éter glicóis podem ser usados nas composições da presente invenção em um nível adequado para produzir o resultado desejado. Em uma forma de realização preferida, estes estão presentes em uma quantidade total de pelo menos 0,01 % em peso, com base no peso total da composição pronta para o uso. Em uma forma de realização preferida, estes estão presentes em uma quantidade total de não mais do que 20 % em peso, com base no peso total da composição pronta para o uso.
[00162] Tensoativos [00163] As composições da presente invenção podem incluir um ou mais tensoativos para emulsificar a composição e auxiliar a umidificar a superfície e/ou auxiliar a contatar os microorganismos. Como usado neste o termo “tensoativo” significa anfifila (uma molécula que processa tanto as regiões polares quanto as regiões não polares que estão covalentemente ligadas) capazes de reduzir uma tensão de superfície de água e/ou a tensão interfacial entre água e um líquido imiscível. O termo é entendido incluir sabões, detergentes, emulsificadores, agentes ativos de superfície e outros. O tensoativo pode ser catiônico, aniônico, não iônico ou anfotérico. Isto inclui uma ampla variedade de tensoativos convencionais; entretanto, certos tensoativos etoxilados podem reduzir ou eliminar a eficácia antimicrobiana do componente lipídico antimicrobiano.
[00164] O mecanismo exato deste não é conhecido e nem todos os tensoativos etoxilados apresentam este efeito negativo. Por exemplo, os tensoativos de poloxâmero (polióxido de etileno/polióxido de polietileno) tensoativos mostraram-se serem compatíveis com o componente lipídico antimicrobiano, mas os ésteres de sorbitado etoxilados de ácido graxo, tais como aqueles vendidos sob a marca TWEEN pela ICI não foram compatíveis. Deve ser observado que estes são generalizações amplas e a atividade pode ser dependente da formulação. Uma pessoa habilitada na técnica pode determinar facilmente a compatibilidade de um tensoativo fabricando-se a formulação e testando quanto à atividade microbiana como descrito na Seção de Exemplos. As combinações de vários tensoativos podem ser usadas se desejado.
[00165] Deve ser observado que certos lipídeos antimicrobianos anfifilas e podem ser ativos na superfície. Por exemplo, certos alquil monoglicerídeos antimicrobianos descritos neste são ativos na superfície. Para certas formas de realização da invenção, o componente lipídico antimicrobiano é considerado distinto de um componente “tensoativo”.
[00166] Os tensoativos preferidos são aquelas que tem um HLB (isto é, equilíbrio de hidrofílico para lipofílico) de pelo menos 4 e mais preferivelmente pelo menos 8. Ainda mais preferido, os tensoativos têm um HLB de pelo menos 12. Os tensoativos mais preferidos tem um HLB de pelo menos 15.
[00167] Os exemplos de várias classes de tensoativos são descritos abaixo. Em certas formas de realização preferidas, os tensoativos úteis nas composições da presente invenção são selecionados do grupo que consiste de sulfonatos, sulfatos, fosfonatos, fosfatos, poloxâmero (copolímeros de bloco de polióxido de etileno/polióxido de polietileno), tensoativos catiônicos e misturas destes. Em certas formas de realização preferidas mais preferidas, os tensoativos úteis nas composições da presente invenção são selecionados do grupo que consiste de sulfonatos, sulfatos, fosfatos e misturas destes.
[00168] Um ou mais tensoativos podem ser usados nas composições da presente invenção em um nível adequado para produzir o resultado desejado. Em uma forma de realização preferida, estes estão presentes em uma quantidade total de pelo menos 0,1 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 0,5 % em peso e ainda mais preferivelmente pelo menos 1,0 % em peso, com base no peso total da composição pronta para o uso. Muitas das composições da presente invenção são pretendidas serem deixadas no tecido para a indicação desejada, por exemplo, descolonização do tecido nasal ou tratar impetigo. Portanto, a fim de evitar irritação em uma forma de realização preferida, estes estão presentes em uma quantidade total de não mais do que 10 % em peso, mais preferivelmente não mais do que 5 % em peso, ainda mais preferivelmente não mais do que 3 % em peso e ainda mais preferivelmente não mais do que 2 % em peso, com base no peso total da composição pronta para o uso. A razão da concentração total de tensoativo para a concentração total do componente lipídico antimicrobiano está preferivelmente dentro de uma faixa de 5 : 1 a 1 : 100, mais preferivelmente 3 : 1 a 1 : 10 e mais preferivelmente 2 :1 a 1 : 3, em uma base em peso.
[00169] Tensoativo catiônicos. Os tensoativo catiônicos exemplares incluem, mas não são limitados a, sais de aminas graxas primárias, secundárias ou terciárias opcionalmente polioxialquilenadas; sais de amônio quaternário, tais como haletos de tetraalquilamônio, alquilamidoalquiltrialquilamônio, trialquilbenzilamônio, trialquilidróxi-alquilamônio ou alquilpiridínio (preferivelmente cloretos ou brometos) bem como outros contraíons aniônicos, tais como mas não limitados a, sulfatos de alquila, tais como mas não limitados a, metossulfato e etossulfato; derivados de imidazolina; óxidos de amina de uma natureza catiônica (por exemplo, em um pH ácido).
[00170] Em certas formas de realização preferidas, os tensoativos catiônicos úteis nas composições da presente invenção são selecionados do grupo que consiste de haletos de tetralquil amônio, trialquilbenzilamônio e alquilpiridínio bem como outros contraíons aniônicos, tais como mas não limitados a, sulfatos de alquila C1-C4, tais como mas não limitado a, metossulfato e etossulfato e misturas destes.
[00171] Também são, particularmente preferidos os tensoativos de óxido de amina incluindo óxidos de alquil e alquilamidoalquildialquilamina da seguinte fórmula: em que R14 é um grupo alquila (C1-C30) (preferivelmente um grupo alquila (C1-C14)) ou um grupo aralquila ou alcarila (C6-C18), em que qualquer um destes grupos pode ser opcionalmente substituído em ou na cadeia por grupos contendo N-, O- ou S, tais como amida, éster, hidroxila e outros. Cada R14 pode ser o mesmo ou diferente contanto que pelo menos um grupo R14 inclua pelo menos oito carbonos. Opcionalmente, os grupos R14 podem ser unidos para formar para formar um anel heterocíclico com o nitrogênio para formar tensoativos tais como óxidos de amina de alquil morfolina, alquil piperazina e outros. Preferivelmente dois grupos R14 são metila e um grupo R14 é um grupo alquila ou alquilamidopropila (C12-C16). Os exemplos de tensoativos de óxido de amina incluem aquelas comercialmente disponíveis sob as designações de marca AMMONYX LO, LMDO e CO, que são óxido de laurildimetilamina, óxido de laurilamidopropildimetilamina e óxido de cetil amina, todos da Stepan Company.
[00172] Tensoativos Aniônicos. Os tensoativos aniônicos exemplares incluem, mas não são limitados a, sarcosinatas, glutamatos, sulfatos de alquila, alquileth sulfatos de sódio ou potássio, alquileth sulfatos de amônio, laureth-n-sulfatos de amônio, laureth-n-sulfatos, isetionatos, sulfonatos de éter glicerílico, sulfossuccinatos, sulfonatos de éter alquilglicerílico, fosfatos de alquila, fosfatos de aralquila, fosfonatos de alquila e fosfonatos de aralquila.
[00173] Estes tensoativos aniônicos podem ter um contraíon metálico ou de amônio orgânico. Em certas formas de realização preferidas, os tensoativos aniônicos úteis nas composições da presente invenção são selecionados do grupo que consiste de: 1. Sulfonatos e Sulfatos. Os tensoativos aniônicos adequados incluem sulfonatos e sulfatos, tais como sulfatos de alquila, sulfatos de éter alquílico, sulfonatos de alquila, sulfonatos de éter alquílico, alquilbenzeno sufonatos, sulfatos de éter alquilbenzênico, alquilsulfoacetatos, sulfonatos de alcano secundários, alquilsulfatos secundários e outros. Muitos destes podem ser representados pelas fórmulas: R14-(0CH2CH2)n(0CH(CH3)CH2)p-(Ph)a-(0CH2CH2)m-(0)b-S03'M+ e R14-CH[S03'M+]-R15 em que: a e b = 0 ou 1; n, p e m = 0 a 100 (preferivelmente 0 a 20 e mais preferivelmente 0 a 10); R14 é definido como fornecido acima pelo menos um R14 ou R15 é pelo menos C8; R15 é um grupo alquila (C1-C12) (grupo reto, ramificado ou cíclico saturado) que pode ser opcionalmente substituído por átomos de N, O ou S ou grupos hidroxila, carboxila, amida ou amina; Ph = fenila e M é um contraíon catiônico, tal como H, Na, K, Li, amônio ou uma amina terciária protonada, tal como trietanolamina ou um grupo amônio quaternário.
[00174] Na fórmula, os grupos de óxido de etileno (isto é, os grupos “n” e “m”) e grupos de óxido de polietileno (isto é, o grupos “p”) podem ocorrer na ordem reversa bem como em uma disposição aleatória, seqüencial ou de bloco. Preferivelmente, para esta classe, R inclui um grupo alquilamida, tal como R16-C(0)N(CH3)CH2CH2-bem como grupo de éster, tais como -OC(0)-CH2- em que R16 é um grupo alquila (C8-C22) (grupo ramificado, reto ou cíclico). Os exemplos incluem, mas não são limitados a: sulfonatos de éter alquílico, tais como sulfatos de éter laurílico, tais como POLYSTEP B12 (n = 3 a 4, M = sódio) e B22 (n = 12, M = amônio) disponível da Stepan Company, Northfield, IL e taurato de metila sódico (disponível sob a designação de marca NIKKOL CMT30 da Nikko Chemicals Co., Tokyo, Japan); sulfonatos de alcano secundários, tais como Hostapur SAS que é um sulfonato de alcano secundário (C14-C17) sódico (sulfonatos de alfa-olefina) disponíveis da Clariant Corp., Charlotte, NC; ésteres metil-2-sulfoalquílicos, tais como éster de metil-2-sulfo (C12-16) e ácido graxo de dissódio 2-sulfo (C12-C16) disponível Stepan Company sob a designação de marca ALPHASTEP PC-48; alquilsulfoacetatos e alquilsulfosuccinatos disponíveis como laurilsulfoacetato de sódio (sob a designação de marca LANTANOL LAL) e dissodiolauretsulfosuccinato (STEPANMILD SL3), ambos da Stepan Company; alquilsulfatos tais como lauril sulfato de amônio comercialmente disponível sob a designação de marca STEPANOL AM da Stepan Company; dialquilsulfosuccinatos, tais como dioctilssodiosulfosuccinato disponível como Aerosol OT da Cytec Industries. 2. Fosfatos e Fosfonatos. Os tensoativos aniônicos adequados também incluem fosfatos, tais como fosfatos de alquila, fosfatos de éter alquílico, fosfatos de aralquila e fosfatos de éter aralquílico. Muitos podem ser representados pela fórmula: [R14-(Ph)a-0(CH2CH20)n(CH2CH(CH3)0)p]q-P(0)[0M+]r em que: Ph, R14, a, n, p e M são definidos acima; ré0a2;eq = 1 a 3; com a condição de que quando q = 1, r = 2 e quando q = 2, r = 1 e quando q = 3, r = 0. Como acima, os grupos de óxido de etileno (isto é, os grupos “n”) e grupos de óxido de polietileno (isto é, os grupos “p”) podem ocorrer na ordem inversa, bem como, em uma disposição aleatória, seqüencial ou de bloco. Os exemplos incluem uma mistura de ésteres de ácido mono-, di- e tri-(alquiltetraglicoléter)-o-fosfórico, no geral, referido como trilaureth-4-fosfato comercialmente disponível sob a designação de marca HOSTAPHAT 340KL da Clariant Corp., bem como PPG-5 ceteth 10 fosfato disponível sob a designação de marca CRODAPHOS SG da Croda Inc., Parsipanny, NJ e misturas destes.
[00175] Tensoativos Anfotéricos. Os tensoativos do tipo anfotérico incluem os tensoativos tendo grupos amina terciárias, que podem ser protonados, bem como amina quaternária contendo tensoativos zwitteriônicos. Aqueles que foram particularmente úteis incluem: 1. Anfotéricos de Carboxilato de Amônio. Esta classe de tensoativos podem ser representadas pela seguinte fórmula: R17-(CR18N+(R19)2-R20-COO· em que: a = 0 ou 1; R17 é um grupo alquila (C7-C21) (grupo reto, ramificado ou cíclico saturado), um grupo arila (C6-C22) ou um grupo aralquila ou alcarila (C6-C22) (grupo alquila reto, ramificado ou cíclico ramificado), em que R17 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais átomos de N, O ou S ou um ou mais grupos hidroxila, carboxila, amida ou amina; R19 é H ou um grupo alquila (C1-C8) (grupo reto, ramificado ou cíclico saturado), em que R19 pode ser opcionalmente substituído por um ou mais átomos de N, O ou S ou um ou mais grupos hidroxila, carboxila, amina, um grupo arila (C6-C9) ou um grupo aralquila ou alcarila (C6-C9); e R19 e R20 são, cada um, independentemente um grupo de alquileno (C1-C10) que pode ser o mesmo ou diferente e podem ser opcionalmente substituídos por um ou mais átomos de N, O ou S ou um ou mais grupos hidroxila ou amina.
[00176] Mais preferivelmente, na fórmula acima, R17 é um grupo alquila (C1-C18), R19 é um grupo alquila (C1-C2) preferivelmente substituído por um grupo metila ou benzila e mais preferivelmente com um grupo metila. Quando R19 é H é entendido que o tensoativo em valores de pH mais altos existem como uma amina terciária com um contraíon catiônico, tal como Na, K, Li ou um grupo amina quaternário.
[00177] Os exemplos de tais tensoativos anfotéricos incluem, mas não são limitados a: certas betaínas, tais como cocobetaína e cocamidopropil betaína (comercialmente disponível sob as designações de marca MACKAM CB-35 e MACKAM L da Mclntyre Group Ltd., University Park, IL); monoacetatos, tais como lauroanfoacetato de sódio; diacetatos, tais como lauroanfoacetato de sódio; amino e alquilamino-propionatos, tais como ácido lauramino propiônico (comercialmente disponível sob as designações de marca MACKAM 1L, MACKAM 2L e MACKAM 151L, respectivamente, da Mclntyre Group Ltd.).
[00178] 2. Anfotéricos de sulfonato de Amônio. Esta classe de tensoativos anfotéricos são frequentemente referidos como “sultaínas” ou “sulfobetaínas” e podem ser representados pela seguinte fórmula R17-(C(0)-NH)a-R18-N-(R19)2-R20-S03- em que R1-R2 e “a” são definidos acima. Os exemplos incluem cocamidopropilidroxisultaína (comercialmente disponível como MACKAM 50-SB da Mclntyre Group Ltd.). os sulfoanfotéricos podem ser preferidos sobre os carboxilatoanfotéricos visto que o grupo sulfonato permanecerá ionizado em valores de pH muito maiores.
[00179] Tensoativos Não lônicos. Os tensoativos não iônicos exemplares incluem, mas não são limitados a, alquil glicosídeos, alquil poliglicosídeos, amidas graxas de ácido poliidróxi, sacarose ésteres, ésteres de ácido graxos e álcoois poliídricos, alcanolamidas de ácido graxo, ácidos graxos etoxilados, ácidos alifáticos etoxilados, álcoois graxos etoxilados (por exemplo, octil fenoxipolietoxietanol disponíveis sob a marca TRITONX-100 e nonil fenóxi poli(etilenóxi) etanol sob a marca NONIDET P-40, ambos da Sigma, St. Louis, MO), álcoois alifáticos etoxilados e/ou propoxilados (por exemplo, aqueles disponíveis sob a marca BRIJ da ICI, Wilmington, DE), glicerídeos etoxilados, copolímeros de bloco etoxilados/propoxilados, tais como tensoativos PLURONIC e TETRONIC disponíveis da BASF, adutos de éter cíclico etoxilados, adutos de amida etoxílada e adutos de imidazolina, adutos de amina etoxilada, adutos de mercaptana etoxilados, condensados etoxilados de alquil fenóis, hidrófobos com base em nitrogênio etoxilado, polioxipolietilenos etoxilados, siliconas poliméricas, tensoativos fluoretados (por exemplo, aquelas disponíveis sob a marca FLUORAD-FS 300 da Minnesota Mining e Manufacturing Co., St. Paul, MN e ZONIL da Dupont de Nemours Co., Wilmington, DE), e tensoativos polimerizáveis (reativos) (por exemplo, SAM 211 (alquileno polialcóxi sulfato) tensoativo disponível sob a marca MAZON da PPG Industries, Inc., Pittsburgh, PA). Em certas formas de realização preferidas, os tensoativos não iônicos úteis nas composições da presente invenção são selecionados do grupo que consiste de Poloxâmeros, tais como PLURONIC da BASF, sorbitano ésteres de ácido graxo e misturas destes.
[00180] Componente Hidrofílico [00181] As composições da presente invenção podem incluir um componente hidrofílico ou solúvel em água para ajudar a solubilizar e/ou estabilizar fisicamente o componente realçador na composição e/ou para intensificar a eficácia antimicrobiana e/ou a velocidade da eficácia antimicrobiana. A incorporação de uma quantidade suficiente de componente hidrofílico em ungüentos hidrofóbicos pode aumentar a atividade microbiana tanto em termos de velocidade de matar e extensão de morte. Enquanto não se pretende estar ligado por teoria, a incorporação do componente hidrofílico pode deixar que mais do componente lipídico antimicrobiano esteja disponível em uma superfície ou se defina mais rapidamente a uma superfície do ungüento durante o uso.
[00182] No geral, a razão de componente hidrofílico total para componente hidrofóbico total (ingredientes insolúveis em água) é pelo menos 5 : 95 de razão em peso (peso/peso), preferivelmente pelo menos 10 : 90 peso/peso, mais preferivelmente pelo menos 15 : 85 peso/peso e ainda mais preferivelmente pelo menos 20 : 80 peso/peso. Níveis tão altos quanto 30:70, 40:60 e 50:50 peso/peso de componente hidrofílico total para componente hidrofóbico total (ingredientes insolúveis em água) ou mais altos podem ser apropriados para certas composições.
[00183] Certas composições podem ser soluções, emulsões (um líquido/gel/pasta dispersos em um outro líquido/gel/pasta), dispersões (sólido em líquido/pasta/gel) ou combinações destas.
[00184] Um material hidrofílico é tipicamente um composto que tem uma solubilidade em água de pelo menos 7 % em peso, preferivelmente pelo menos 10 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 20 % em peso, ainda mais preferivelmente pelo menos 25 % em peso e ainda mais preferivelmente pelo menos 40 % em peso, a 23 °C. Mais preferivelmente, um componente hidrofílico é infinitamente miscível com água a 23°C.
[00185] Os componentes hidrofílicos exemplares incluem, mas não são limitados a, água, álcoois poliídricos, ésteres alquílicos inferiores (isto é, tendo um número suficientemente pequeno de átomos de carbono para encontrar o limite de solubilidade acima), N-metilpirrolidona, ésteres alquílicos (isto é, tendo um número suficientemente pequeno de átomos de carbono para encontrar o limite de solubilidade acima) e os monoidróxi álcoois inferiores debatidos acima como intensificadores, bem como combinações destes. Desta maneira, um monoidróxi álcool inferior pode funcionar tanto como um composto hidrofílico quanto como um intensificador. Preferivelmente, os componentes hidrofílicos incluem álcoois poliídricos, ésteres alquílicos inferiores e ésteres de cadeia curta. Mais preferivelmente, os componentes hidrofílicos incluem álcoois poliídricos.
[00186] Os álcoois poliídricos adequados (isto é, os compostos orgânicos tendo mais do que um grupo hidroxila) têm um peso molecular menor do que 500, preferivelmente menor do que 400 e mais preferivelmente menor do que 200. Os exemplos de álcoois poliídricos incluem, mas não são limitados a, glicerol, polietileno glicol, dipolietileno glicol, tripolietileno glicol, polipolietileno glicol, polietileno glicol, dietileno glicol, pentaeritritol, trimetilolpropano, trimetiloletano, trimetilolbutano, sorbitol, manitol, xilitol, pantotenol, adutos de etileno glicol de álcool poliídrico, adutos de óxido de polietileno de álcool poliídrico, 1,3-butanediol, dipolietileno glicol, diglicerina, poliglicerina, eritritol, sorbitano, açúcares (por exemplo, sacarose, glicose, frutose, manose, xilose, sacarose, trealose), álcoois de açúcar e outros. Certos álcoois poliídricos preferidos incluem glicóis (isto é, aqueles contendo dois grupos hidroxila) incluindo glicerina e polietileno glicol. Certos outros álcoois poliídricos preferidos incluem sacarose, xilitol, manitol e sorbitol.
[00187] Os éteres incluem materiais, tais como dimetilisosorbeto, polietileno glicol e metoxipolietileno glicóis, copolímeros de bloco e randômicos de óxido de etileno e óxido de polietileno e laureth-4. Os ésteres alquílicos incluem triacetina, metil acetato, metil lactato, etil lactato ésteres, ésteres glicólicos polietoxilados e combinações destes.
[00188] Em certas formas de realização preferidas, os componentes hidrofílicos úteis nas composições da presente invenção incluem aqueles selecionados do grupo que consiste de glicóis e em particular glicerina e polietileno glicol e misturas destes. Mais preferivelmente, o componente hidrofílico é selecionado para igualar a porção de álcool poliídrico de qualquer monoéster de ácido graxo de um álcool poliídrico antimicrobiano presente. Por exemplo, se o agente antimicrobiano for glicerolmonolaurato (monolaurina) o componente hidrofílico mais preferido será glicerina. Desta maneira, qualquer reação de transesterificação que pode ocorrer com o solvente carreador não produz um sub-produto indesejável. Se existirem outros componentes na composição que pode se esterificar com componentes hidrofílicos funcionais de hidroxila, as condições são selecionadas para minimizar esta ocorrência. Por exemplo, os componentes não são aquecidos juntos por períodos estendidos de tempo e/ou o pH está próximo ao neutro se possível, etc.
[00189] Um ou mais materiais hidrofílicos podem ser usados nas composições da presente invenção em um nível adequado para produzir o resultado desejado. Em certas formas de realização preferidas que também incluem o componente hidrofóbico como o componente primário (isto é, o componente usado em quantidade maior e referido como um “veículo”), o componente hidrofílico está presente em uma quantidade total de pelo menos 0,1 %, preferivelmente pelo menos 1 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 4 % em peso e ainda mais preferivelmente pelo menos 8 % em peso, com base no peso da composição pronta para o uso. Em certas formas de realização, por exemplo, quando a razão de morte mais alta de morte for desejada, níveis mais altos de componente hidrofílico podem ser utilizados. Nestes casos, o componente hidrofílico está presente em uma quantidade total de pelo menos 10 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 20 % em peso e ainda mais preferivelmente pelo menos 25 % em peso.
[00190] Em uma forma de realização preferida, o componente hidrofílico está presente em uma quantidade total de não mais do que 70 % em peso, preferivelmente não mais do que 60 % em peso, mais preferivelmente não mais do que 40 % em peso, ainda mais preferivelmente não mais do que 30 % em peso, com base na composição pronta para o uso. Quando o componente hidrofílico está presente na quantidade maior este é referido como um “veículo”.
[00191] Para certas aplicações, pode ser desejável formular o lipídeo antimicrobiano em composições incluindo um veículo de componente hidrofílico que é espessado com espessadores poliméricos orgânicos solúveis, intumescíveis ou insolúveis (por exemplo, insolúvel) ou espessadores inorgânicos, tais como sílica, sílica fumigada, sílica precipitada, aerogel de sílica e negro de fumo e outros; outros cargas de partículas, tais como carbonato de cálcio, carbonato de magnésio, caulim, talco, dióxido de titânio, silicato de alumínio, terra diatomácea, óxido férrico e óxido de zinco, argilas e outros; microesferas cerâmicas ou microbolhas de vidro; microesferas cerâmicas, tais como aquelas disponíveis sob a marca “ZEOSPHERES” ou “Z-LIGHT” da 3M Company, St. Paul, MN. As cargas acima podem ser usadas sozinhas ou em combinação.
[00192] Se água for usada em certas formas de realização, esta está, preferivelmente presente em uma quantidade menor do que 20 %, preferivelmente menor do que 10 % em peso, mais preferivelmente menor do que 5 % em peso e ainda mais preferivelmente menor do que 2 % em peso, com base na composição pronta para o uso. Isto ajuda a estabilidade química das composições e pode reduzir a irritação. Para certas outras formas de realização, água pode ser usada em uma quantidade muito maior e ainda pode ser o componente primário, visto que a composição é altamente viscosa. Preferivelmente, tais composições altamente viscosas têm uma viscosidade de pelo menos 500 centipoise (cps), mais preferivelmente pelo menos 1.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 10.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 75.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 100.000 cps e ainda mais preferivelmente pelo menos 250.000 cps (e ainda tão altas quanto 500.000 cps, 1.000.000 cps ou mais). A viscosidade pode ser medida como descrito abaixo no teste de viscosidade.
[00193] As composições mais preferidas encontram estes valores de viscosidade ainda depois de aquecer a 32°C ou ainda 35°C ou tão alta quanto 37°C para garantir quando em contato com o tecido de mamífero quando as composições permanecem substantivas.
[00194] Em algumas formas de realização da presente invenção, as composições têm uma viscosidade de pelo menos 20 cps, preferivelmente pelo menos 100 cps, quando medidas por um teste de viscosidade descrito neste. As viscosidades mais altas são preferidas para a redução da migração bem como para fornecer substantividade (resistência à remoção por fluidos) para garantir a atividade microbiana por longo período.
[00195] Componente Hidrofóbico [00196] Certas composições preferidas da presente invenção também incluem um ou mais materiais hidrofóbicos. Em certas formas de realização, o componente hidrofóbico pode ser o mesmo como o componente lipídico antimicrobiano. Um material hidrofóbico é tipicamente um composto orgânico, que a 23°C é um líquido, gelatinoso, semi-sólido ou sólido e tem uma solubilidade em água menor que 5 % em peso, preferivelmente menor do que 1 % em peso, mais preferivelmente menor do que 0,5 % em peso e ainda mais preferivelmente menor do que 0,1 % em peso. Estes materiais incluem compostos tipicamente considerados emolientes na técnica cosmética.
[00197] Os exemplos de emolientes gerais incluem, mas não são limitados a, ésteres alquílicos (isto é, C1-C6) ou arílicos (C6-C12) de cadeia curta de álcoois alquílicos ou alquenílicos de cadeia reta ou ramificada longa (isto é, C8-C36) ou ácidos e derivados polietoxilados dos álcoois; ésteres alquílicos (isto é, C1-C6) ou arílicos (C6-C12) de cadeia curta de diácidos (C4-C12) ou dióis (C4-C12) opcionalmente substituídos nas posições disponíveis por -OH; ésteres alquílicos (C2-C18) ou arílicos (C6-C12) de glicerol, pentaeritritol, etileno glicol, polietileno glicol, bem como derivados polietoxilados destes; ésteres alquílicos (C12-C22) ou éteres de polipolietileno glicol (C12-C22); ésteres alquílicos (C12-C22) ou copolímeros de éteres de polipolietileno glicol (C12-C22) / polietileno glicol e copolímeros de poliéter polisiloxano. Os exemplos adicionais de componentes hidrofóbicos incluem dimeticonas cíclicas, incluindo siliconas cíclicas voláteis, tais como D3 e D4, polidialquilsiloxanos, poliaril/alquilsiloxanos, copolióis de silicona, ésteres alquílicos e alquenílicos e cadeia longa (isto é, C8-C36) de álcoois ou ácidos alquílicos ou alquenílicos de cadeia reta ou ramificada longa (isto é,C8-C18),alquil e alquenil amidas de cadeia longa (isto é, C8-C36) de alquil ou alquenil aminas ou ácido (isto é, C8-C36) cadeia reta ou ramificada longa; hidrocarbonetos incluindo alcanos e alquenos de cadeia reta ou ramificada, tais como isoparafinas (por exemplo, isooctano, isododecano, isooctadecano, etc.), esqualeno e óleos mineral, copolímeros de polisiloxano polialquileno, dialcóxi dimetil polisiloxanos; álcoois alquílicos (C12-C22) e alquenílicos (C12-C22) e alcanos derivados de petrolato, tais como isoparafinas, petrolato, petrolato USP, bem como óleos naturais refinados (especialmente graus NF ou USP) tais como óleo de oliva NF, óleo de semente de algodão, óleo de amendoim, óleo de milho, óleo de gergelim, óleo de cártamo, óleo de soja e outros e combinações destes. Em certas formas de realização preferidas, os componentes hidrofóbicos úteis nas composições da presente invenção incluem aqueles selecionados do grupo que consiste de petrolatum USP e ésteres alquílicos (isto é, C1-C6) ou arílicos (C6-C12) de cadeia curta de álcoois ou ácidos alquílicos ou alquenílicos de cadeia reta ou ramificada longa (isto é, C8-C36) e derivados polietoxilados dos álcoois; ésteres alquílicos (isto é, C1-C6) ou arílicos (C6-C12) de cadeia curta de diácidos (C4-C12) ou dióis (C4-C12) opcionalmente substituídos em posições disponíveis por -OH (tal como diisopropiladipato, diisopropilsebacato); ésteres alquílicos (C1-C9) ou arílicos (C6-C12) de glicerol, pentaeritritol, etileno glicol, polietileno glicol (tais como tricaprilato/caprato de glicerila) e misturas destes. Para certas formas de realização particularmente preferidas, o componente hidrofóbico é petrolato.
[00198] Um ou mais materiais hidrofóbicos podem ser usados nas composições da presente invenção em um nível adequado para produzir o resultado desejado. Em uma forma de realização preferida (em que as composições incluem muito pouca ou nenhuma água), o componente hidrofóbico está presente em uma quantidade total de pelo menos 50 % em peso, mais preferivelmente pelo menos 70 % em peso e ainda mais preferivelmente pelo menos 80 % em peso, com base na composição pronta para o uso. Em uma forma de realização preferida, o componente hidrofóbico está presente em uma quantidade total de não mais do que 99 % em peso, mais preferivelmente não mais do que 95 % em peso e ainda mais preferivelmente não mais do que 92 % em peso, com base na composição pronta para o uso. Quando o componente hidrofóbico está presente na quantidade maior, é referido como um “veículo”. Naquelas formulações onde o(s) componente(s) hidrofóbico(s) e(são) o(s) componente(s) hidrofílico(s) estão presentes nas mesmas concentrações, a fase contínua é considerada o “veículo”.
[00199] Aditivos Opcionais [00200] As composições da presente invenção, adicionalmente, podem utilizar componentes adjuntos convencionalmente encontrados nas composições farmacêuticas em sua maneira estabelecida na técnica em seus níveis estabelecidos na técnica. Desta maneira, por exemplo, as composições podem conter, além disso, materiais farmaceuticamente ativos compatíveis para a terapia de combinação (tais como antimicrobianos complementares, agentes anti-parasíticos, anti-pruríticos, estringentes, anestésicos locais, esteróides, agentes anti-inflamatórios não esteroidais ou outros agentes anti-inflamatórios) ou podem conter materiais úteis formulando-se fisicamente várias formas de dosagem da presente invenção, tais como excipientes, pigmentos, perfumes, lubrificantes, agentes espessantes, estabilizadores, intensificadores de penetração na pele, conservantes ou antioxidantes.
[00201] Será estimado pelo técnico habilitado que os níveis ou faixas selecionadas para os componentes requeridos e opcionais descritos neste dependerão de como se formula uma composição para o uso direto ou um concentrado para a diluição antes do uso, bem como o componente específico selecionado, o uso final completo e outros fatores bem conhecidos pelo técnico habilitado.
[00202] Também será estimado que os antissépticos, desinfetantes ou antibióticos adicionais podem ser incluídos e estão abrangidos. Estes incluem, por exemplo, adição de metais, tais como prata, cobre, zinco; iodo e iodóforos; clorexidina e seus vários sais, tais como digliconato de clorexidina; poliexametilenobiguanida, paraclorometaxilenol, triclosan, aminas quaternalmente antimicrobianas incluindo aminas quaternárias poliméricas, agentes anti-fíngicos de “azol” incluindo clortrimazol, miconazol, econazol, cetoconazol e seus sais e outros. Antibióticos, tais como sulfato de neomicina, bacitracina, mupirocina, polimixina, rifanpina, tetraciclina e outros, também podem estar incluídos. As composições preferidas, entretanto, são isentas de antibióticos devido à chance de formação de resistência.
[00203] Formulações e Métodos de Preparação [00204] Muitas das composições da presente invenção têm atividade microbiana de espectro amplo excepcional e desta maneira não são, no geral, terminalmente esterilizadas mas, se necessário, podem ser esterilizadas por uma variedade de técnicas padrão na indústria. Por exemplo, pode ser preferido esterilizar as composições em sua forma embalada final usando-se raio de elétrons. Também pode ser possível esterilizar a amostra pela radiação gama ou calor. Outras formas de esterilização podem ser aceitáveis. Também pode ser adequado incluir conservantes na formulação para evitar o desenvolvimento de certos organismos. Os conservantes adequados incluem compostos padrões na indústria, tais como Parabenos (metila, etila, propila, isopropila, isobutila, etc), 2 bromo-2 nitro-1,3 diol; 5 bromo-5-nitro-1, 3 dioxano, clorbutanol, diazolidinil uréia; iodopropilnil butilcarbamato, fenoxietanol, cresóis halogenados, metilcloroisotiazolinona e outros, bem como combinações destes compostos.
[00205] As composições da presente invenção preferivelmente aderem bem aos tecidos de mamíferos (particularmente, pele, tecido mucoso e ferimentos), a fim de liberar o anti-microbiano ao local pretendido por um período prolongado mesmo na presença de perspiração, dreno (por exemplo, secreções mucosas) ou lavagem branda. As composições são tipicamente não aquosas, embora as composições de viscosidade alta possam incluir uma grande quantidade de água. O componente na quantidade maior (isto é, o veículo) nas formulações da invenção pode ser qualquer veículo convencional comumente usado para o tratamento tópico da pele humana ou animal. As formulações são tipicamente selecionadas de um dos seguintes três tipos: (1) formulações anidras ou quase anidras com um veículo hidrofóbico (isto é, o componente hidrofóbico, que pode incluir um ou mais compostos hidrofóbicos, está presente na quantidade maior); (2) formulações anidras ou quase anidras com um veículo hidrofílico (isto é, o componente hidrofílico, que pode incluir um ou mais compostos hidrofílicos, está presente em quantidade maior) e (3) formulações com base aquosa altamente viscosas. Estas são debatidas abaixo. (1) Formulações Anidras ou Quase Anidras com um Veículo Hidrofóbico. Em certas formas de realização preferidas da presente invenção, as composições incluem um componente lipídico antimicrobiano em um veículo hidrofóbico em combinação com tensoativo(s), um componente realçador e uma quantidade pequena de um componente hidrofílico. Na maioria dos exemplos, os intensificadores não são solúvel no componente hidrofóbico em temperatura ambiente embora estes possam estar em temperaturas elevadas. O componente hidrofílico está, no geral, em uma quantidade suficiente para estabilizar (preferivelmente solubilizar) o(s) intensificador(es) na composição. Por exemplo, quando formula-se com intensificadores de ácido orgânico ou certos tensoativos sólidos em petrolato, muitos intensificadores e tensoativos se dissolverão no petrolato em temperaturas acima de 85°C; entretanto, no esfriamento, os cristais de intensificador e/ou tensoativo ou precipitam-se de volta da solução tornando difícil produzir uma formulação uniforme. Se pelo menos 0,1 % e preferivelmente pelo menos 1,0 %, mais preferivelmente pelo menos 5 % e mais preferivelmente pelo menos 10 % em peso, de um hidrofílico composto (por exemplo, um glicol) orem adicionados, uma formulação estável pode ser obtida.Acredita-se que estas formulações produzem uma emulsão em que o intensificador e/ou tensoativo são dissolvidos, emulsificados ou dispersados no componente hidrofílico que é emulsificado no(s) componente(s) hidrofóbico(s). Estas composições são estável o esfriamento e centrifugação.
[00206] O componente hidrofílico também ajuda a estabilizar muitos dos tensoativos usados nas formulações preferidas. Por exemplo, o sal de dioctilsulfosuccinato sódico (DOSS) dissolve-se em glicerina em temperaturas elevadas e ajuda a manter o DOSS fisicamente estável na composição. Além disso, acredita-se que a incorporação do componente hidrofílico na formulação melhora a atividade microbiana. O mecanismo para isto é desconhecido; entretanto, isto pode acelerar a liberação do componente realçador e/ou o componente lipídico antimicrobiano.
[00207] O teor de água destas formulações é preferivelmente menor do que 20 %, preferivelmente menor do que 10 % em peso, mais preferivelmente menor do que 5 % em peso e ainda mais preferivelmente menor do que 2 % em peso, a fim de minimizar a hidrólise de qualquer éster com base no lipídeo antimicrobiano presente.
[00208] Além disso, foi observado que é particularmente desejável, onde o componente lipídico antimicrobiano incluir um éster usar glicerina ou polietileno glicol no componente hidrofílico. É mais preferido usar um composto hidrofílico que é idêntico à porção glicol do lipídeo antimicrobiano, por exemplo, polietileno glicol com os ésteres de polietileno glicol e glicerina com os ésteres de glicerina. Desta maneira, a transesterificação do éster lipídico antimicrobiano com o composto hidrofílico não resultará em espécies químicas adicionais presentes. De fato, existe alguma evidência para mostrar que o uso de glicerolmonolaurato, que é 95 % puro, quando formulado com glicerina como um composto hidrofílico resulta na formação de monolaurato de glicerol adicional devido à transesterificação do diéster com a glicerina para a produção de 2 mois do monoéster. Por esta razão, pode ser possível formular inicialmente com éster de glicerina de grau inferior que contém os níveis considerados de diéster presente, visto que este transesterifica-se durante a fabricação e/ou o armazenamento para a produção de uma formulação que inclui menos do que 15 % de diéster e preferivelmente menos do que 5 % de diéster com base no peso total do lipídeo antimicrobiano presente.
[00209] Estas formulações podem ser fabricadas de maneira relativamente fácil aquecendo-se primeiro o componente hidrofóbico a 85°C, adicionando-se o tensoativo, componente hidrofílico e o componente realçador, esfriando-se a 65 °C e acionando-se o componente lipídico antimicrobiano acima de seu ponto de fusão. Alternativamente, o componente realçador pode ser pré-dissolvido no componente hidrofílico (opcionalmente junto com o tensoativo) e adicionado ao componente hidrofóbico antes ou depois da adição do componente lipídico antimicrobiano. Se o componente lipídico antimicrobiano ou o componente hidrofóbico forem sólidos em temperatura ambiente, isto é realizado na temperatura mínima necessária para a fusão de todos os componentes. A exposição do éster contendo lipídeos antimicrobianos para intensificadores que incluem grupos de ácido ou éter a temperaturas elevadas por períodos estendidos de tempo deve ser evitada para prevenir as reações de transesterificação (a não ser que isto seja deliberado no caso de utilização de ésteres e pureza inferior de ácido graxo em combinação com componentes hidrofílicos de glicol para a produção dos monoésteres como debatido acima).
[00210] Desta maneira, a presente invenção fornece métodos de fabricação.Um método preferido envolve: dissolver o componente realçador no componente hidrofílico; combinar o veículo hidrofóbico e o componente hidrofílico com o componente realçador dissolvido nele com mistura para formar uma mistura; opcionalmente aquecer o veículo hidrofóbico a uma temperatura suficiente para formar um líquido vertível (que para muitos veículos hidrofóbicos esta está acima do ponto de fusão) antes ou depois de combiná-lo com o componente hidrofílico e componente realçador; adicionar o componente lipídico antimicrobiano à mistura e esfriar a mistura antes ou depois de adicionar o componente lipídico antimicrobiano.
[00211] O componente hidrofílico pode ou não pode estar presente nas formulações que incluem um veículo hidrofóbico. Desta maneira, um outro método preferido de fabricação envolve: combinar o componente realçador e o veículo hidrofóbico com mistura para formar uma mistura; opcionalmente aquecer o veículo hidrofóbico a uma temperatura suficiente para formar um líquido vertível (que para muitos veículos hidrofóbicos está acima e seu ponto de fusão) antes ou depois de combiná-lo com o componente realçador; adicionar o componente lipídico antimicrobiano à mistura com mistura e esfriar a mistura antes ou depois de adicionar o componente lipídico antimicrobiano.
[00212] Surpreendentemente, foi observado que estas composições são significantemente menos irritantes do as formulações que usam componentes completamente hidrofílicos. Em ensaios humanos cegos, os participantes foram solicitados a gotejar 0,5 grama (g) de ungüentos com base em componentes hidrofóbicos (por exemplo, petrolato) que incluem um intensificador AHA, tensoativo e componente hidrofílico a 10 % (por exemplo, glicerina) bem como ungüentos com base em componentes hidrofílicos (por exemplo, PEG 400) usando-se o mesmo intensificador e tensoativo. Surpreendentemente, os ungüentos com base no componente hidrofóbico foram preferidos por 100 % dos participantes.
[00213] A viscosidade destas formulações pretendidas para o uso na pele ou nas narinas anteriores é, de maneira preferível, relativamente alta para evitar a drenagem excessiva do local de tratamento. Sob esse aspecto, a viscosidade é de, preferivelmente, pelo menos 500 Centipoise (cps), mais preferivelmente pelo menos 1.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 10.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 75.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 100.000 cps e ainda mais preferivelmente pelo menos 250.000 cps (e ainda tão altas quanto 500.000 cps, 1.000.000 cps ou mais). A viscosidade pode ser medida como descrito abaixo no teste de viscosidade.
[00214] Mais preferivelmente, as formulações pretendidas para o uso na pele, narinas anteriores ou onde a drenagem deve ser uma preocupação são essencialmente gelatinosas em temperatura ambiente, tendo um ponto de rendimento significante, tal que este não escoe de facilmente em temperaturas abaixo de 35 °C. A viscosidade é medida usando-se um teste de viscosidade descrito neste. Certos veículos gelatinosos também podem ter uma temperatura característica em que estes se “fundem” ou começam a perder a viscosidade de maneira dramática. Preferivelmente, esta é maior do que a temperatura corporal, também para garantir que a drenagem em excesso da composição do local de tratamento não ocorra. Portanto, o ponto de fusão da composição é preferivelmente maior do que 32 °C, mais preferivelmente maior do que 35°C e ainda mais preferivelmente maior do que 37 °C. O ponto de fusão é tomado como a temperatura mais baixa é m que a viscosidade começa a diminuir dramaticamente ou seja igual ou menor do que 100.000 cps.
[00215] Similarmente a viscosidade e/ou temperatura de fusão podem ser intensificadas incorporando-se um carreador hidrofóbico cristalino ou semicristalino, tal como um petrolato de fusão superior, a adição de uma carga insolúvel / tixotropo ou pela adição de um espessador polimérico (por exemplo, uma cera de polietileno em um veículo de petrolato). Os espessadores poliméricos podem ser lineares, ramificados ou levemente reticulados. É importante para o conforto que as formulações sejam relativamente macias e que se espalhem facilmente para permitir a aplicação fácil, especialmente, sobre um ferimento, área de erupção na pele ou infectadas ou nas narinas anteriores. Um veículo particularmente preferido para o uso na pele, nas narinas anteriores ou em outras áreas onde a alta viscosidade é desejável é o petrolato branco USP que tem um ponto de fusão maior do que 40 °C.
[00216] (2) Emulsões Água em Óleo. Os componentes lipídicos antimicrobianos desta invenção podem ser formulados em emulsões de água em óleo em combinação com intensificador(es) e tensoativo(s). Particularmente, as composições preferidas compreendem pelo menos 35 %, preferivelmente pelo menos 40 %, mais preferivelmente pelo menos 45 % e mais preferivelmente pelo menos 50 %, em peso de fase oleosa. Como usado neste a fase oleosa inclui todos os componentes que não são solúveis em água ou preferivelmente solúveis no(s) óleo(s) presente(s) a 23 °C. Um método de preparar estas emulsões é descrito no Pedido de Patente U. S. Copendente do procurador do Requerente Série N° 09/966.511, depositado em 28 de setembro de 2001. Falando, no geral, o componente hidrofóbico (óleo) é misturado no Recipiente A junto com quaisquer emulsificadores opcionalmente, incluindo, emulsificadores poliméricos e aquecidos a uma temperatura suficiente para garantir uma composição homogênea e emulsão estável subseqüente. A temperatura é tipicamente elevada a pelo menos 60 °C, preferivelmente a pelo menos 80°C e mais preferivelmente a 100°C ou mais. Em um Recipiente B separado, os ingredientes hidrofílicos são misturados, incluindo um ou mais dos seguintes: água, componente hidrofílico, intensificador(es), tensoativo(s) e ácidos/bases para ajustar o pH da composição final. Os conteúdos do recipiente B são aquecidos a uma temperatura suficiente para garantir uma composição de emulsão final estável sem degradar significantemente qualquer um dos componentes, tipicamente a uma temperatura maior do que 40 °C, preferivelmente maior do que 50 °C e mais preferivelmente maior do que 60 °C. Enquanto quente, o recipiente B é adicionado ao Container A usando-se um misturador de corte alto. A composição pode ser continuamente misturada até esfriar (por exemplo, a uma temperatura menor que 40 °C) ou esta pode ser deixada visto que os conteúdos permanecem uniformemente misturados. Se o lipídeo antimicrobiano for sensível ao calor, este será adicionado com mistura durante o período de esfriamento. Se este não for sensível ao calor, este pode ser adicionado ao recipiente A ou recipiente B. A viscosidade destas composições pode ser ajustada alterando-se os níveis de emulsificador; mudando a razão da fase aquosa para oleosa; a seleção fase oleosa (por exemplo, seleção de um óleo (componente hidrofóbico), que é mais ou menos viscoso); incorporação de um espessador polimérico ou particulado, etc.
[00217] (3) Veículo hidrofílico. Os componentes lipídicos antimicrobianos desta invenção podem ser formulados em um componente hidrofílico, tal como aqueles com base nos compostos hidrofílicos (debatidos acima) opcionalmente em combinação com o(s) intensificadore(s) e tensoativo(s). São particularmente preferidos os polietileno glicóis (PEGs), incluindo combinações de PEGs de peso molecular diferente, opcionalmente contendo um ou mais glicóis. Quando usa-se um componente hidrofílico como o veículo (isto é, o componente usado na quantidade maior, que pode incluir um ou mais compostos hidrofílicos), este deve ser preferivelmente selecionado para manter a viscosidade e as características de temperatura de fusão similares à aquelas estabelecidas acima para as formulações anidras ou quase anidras usando-se um veículo hidrofóbico.
[00218] Similarmente, a viscosidade pode ser intensificada pela incorporação de um composto hidrofílico cristalino ou semi-cristalino, tal como um PEG de peso molecular suficiente, adição de uma carga/tixotropo insolúvel ou pela adição de um espessador polimérico. Os espessadores poliméricos podem ser lineares, ramificados ou levemente reticulados. É desejável é para o conforto que as formulações sejam relativamente moles e que se espalhem facilmente para permitir a aplicação fácil, especialmente nas narinas anteriores ou sobre um ferimento, erupção da pele ou área infectada. Por esta razão, um veículo particularmente preferido tem base em uma combinação de um líquido ou semi-sólido PEG (PEG 400-1000) com um PEG mais cristalino (PEG 1000-2000). Particularmente preferida é uma combinação de PEG 400 com PEG 1450 em um razão de 4 :1.
[00219] Em certas formas de realização preferidas da presente invenção, as composições estão na forma de um ungüento ou creme. Isto é, as composições são na forma de um estado relativamente viscoso, tal que estes sejam adequados para a aplicação às vias de passagem nasal. Preferivelmente, tais composições têm uma viscosidade de pelo menos 500 Centipoise (cps), mais preferivelmente pelo menos 1.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 10.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 75.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 100.000 cps e ainda mais preferivelmente pelo menos 250.000 cps (e ainda tão altas quanto 500.000 cps, 1.000.000 cps ou mais). A viscosidade pode ser medida como descrito abaixo no teste de viscosidade. As formulações preferidas em viscosidade alta mesmo após a aplicação ao tecido de mamífero de 32 a 37 °C.
[00220] (4) Formulações com Base em Água. As composições aquosas da presente invenção são aquelas em que água está presente na quantidade maior, desse modo, formando o “veículo”. “Para estes sistemas, é particularmente importante que uma viscosidade relativamente alta seja comunicada a uma composição para garantir que a composição antimicrobiana não seja rapidamente da área aflita. Estas formulações também aderem bem ao tecido e desta maneira liberam o antimicrobiano ao local pretendido por um período prolongado mesmo na presença de perspiração, drenagem (por exemplo, secreções mucosas) ou lavagem branda. Uma tal viscosidade alta pode ser comunicada por um sistema espessador. O sistema espessador da invenção é compatível com a composição de lipídeo antimicrobiano descrita acima a fim de fornecer eficácia antimicrobiana adequada, estabilidade química e física, propriedades cosméticas aceitáveis e viscosidade apropriada para a retenção na área aflita.
[00221] Preferivelmente, as composições desta invenção têm uma viscosidade de pelo menos 500 Centipoise (cps), mais preferivelmente pelo menos 1.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 10.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 75.000 cps, ainda mais preferivelmente pelo menos 100.000 cps e ainda mais preferivelmente pelo menos 250.000 cps (e ainda tão altas quanto 500.000 cps, 1.000.000 cps ou mais). A viscosidade pode ser medida como descrito abaixo no teste de viscosidade. As formulações preferidas têm viscosidade alta mesmo depois da aplicação ao tecido de mamífero de 32 a 37°C. Uma vez que certos ingredientes opcionais, tais como intensificadores, compostos hidrofílicos, compostos hidrofóbicos e outros, podem afetar a viscosidade (positiva ou negativamente), a viscosidade medida é aquela é da composição final.
[00222] Os sistemas espessadores preferidos usados nas composições da presente invenção são capazes de produzir composições viscoelásticas que são muito estáveis. Variando-se a quantidade e o tipo de espessador, o grau de elasticidade pode ser ajustado a partir de uma composição viscosa quase pura a uma composição altamente elástica e ainda semelhante a gel. Se emolientes forem adicionados, o aumento da elasticidade e/ou tensão do rendimento do sistema comunica estabilidade adicionada para evitar a separação de emolientes imiscíveis. Entretanto, a elasticidade excessiva, entretanto, não é preferida, porque uma composição excessivamente elástica usualmente não fornece um produto cosmeticamente atraente.
[00223] Significantemente, os sistemas espessadores usados na presente invenção são capazes de atingir viscosidades altas em concentrações totais relativamente baixas. A concentração total do sistema espessador é preferivelmente menor do que 8 % em peso, mais preferivelmente menor do que 5 % em peso e mais preferivelmente menor do que 3 % em peso, com base no peso total da composição pronta para o uso. Preferivelmente, a concentração total do sistema espessador pode ser tão pequena quanto 0,5 % em peso, com base no peso total da composição. Para certas formas de realização, entretanto, a concentração total do sistema espessador é maior do que 1 % em peso, com base no peso total da composição pronta para o uso.
[00224] O sistema espessador pode incluir polímeros orgânicos ou tixotropos inorgânicos, tais como géis de sílíca, argilas (tais como betonita, laponita, hectorita, montmorrillonita e outros), bem como materiais particulados inorgânicos organicamente modificados e outros. Como usado neste, um polímero orgânico é considerado parte do sistema espessador se sua presença na composição resultar em um aumento na viscosidade da composição. Certos polímeros que não têm estas características também podem estar presentes na composição mas não contribuem significantemente com a viscosidade da composição. Para os propósitos desta invenção, estes não são considerados parte do sistema espessador. Por exemplo, certos polímeros não iônicos, tais como polietileno glicóis de peso molecular baixo (por exemplo, aqueles tendo um peso molecular menor do que 20.000) não aumentam a viscosidade da composição significantemente. Estes são considerados parte do componente hidrofílico, por exemplo, em vez de parte do sistema espessador.
[00225] O sistema espessador pode ser preparado a partir de um ou mais polímeros não iônicos, catiônicos, aniônicos, zwitteriônicos ou associativos visto que estes são compatíveis com o lipídeo antimicrobiano e componentes realçadores da composição. Por exemplo, certos intensificadores ácidos, tais como aqueles que incluem grupos de ácido carboxílico são mais eficazes em sua forma protonada. Isto requer que a composição tenha um pH ácido. Por esta razão, muitos espessadores aniônicos com base em grupos neutralizados de ácido carboxílico não devem ser adequados. Por exemplo, espessadores do tipo Carbopol com base em sais de ácido poliacrílico, tipicamente, não espessam bem em valores de pH menores que 5 e certamente menos do que um pH de 4,5. Portanto, em valores de pH menores (isto é, quando intensificadores ácidos estão presentes) se as composições aquosas forem espessadas com polímeros aniônicos, os polímeros serão, preferivelmente, com base em ácido sulfônico, sulfato, ácido fosfônico ou grupos de fosfato. Estes polímeros são capazes de espessar em valores de pH muito menores devido ao pKa menor destes grupos ácidos. Os polímeros preferidos desta classe incluem ARISTOFLEX HMB (acriloildimetiltaurato de amônio/polímero cruzado de beheneth-25 metacrilato) e ARISTOFLEX ASV (acriloildimetiltaurato de amônio /copolímero de NVP) da Clariant Corporation. Outros polímeros de ácido sulfônico preferidos são aqueles descritos na Patente U.S. 5.318.955.
[00226] Preferivelmente, as composições que incluem um componente realçador ácido são espessados usando-se espessantes catiônicos ou não iônicos visto que estes desempenham bem em pH baixo. Além disso, muitos dos polímeros não iônicos e catiônicos podem tolerar níveis mais altos de sais e outros aditivos ainda manterem viscosidade alta.
[00227] Um grupo preferido de espessadores poliméricos não iônicos incluem celuloses modificadas, guar, goma xantana e outros polímeros naturais, tais como polissacarídeos e proteínas, polímeros associativos com base em monômeros etilenicamente insaturados não iônicos em que pelo menos um comonômero tem pelo menos 16 átomos de carbono e polímeros com base em monômeros etilenicamente insaturados selecionados do grupo que consiste de acrilatos, acrilamidas, vinil lactamas, acetato de vinila e seus derivados hidrolizados, éteres metil vinílicos, estireno e acrilonitrila.
[00228] Um grupo preferido de espessadores poliméricos catiônicos incluem celuloses cationicamente modificadas, polímeros funcionais de amino naturais quaternizados e polímeros com base em monômeros etilenicamente insaturados selecionados do grupo que consiste de acrilatos, acrilamidas, vinil lactamas, acetatos de vinila, éteres metil vinílicos, estireno e acrilonitrila.
[00229] Os polímeros catiônicos para o uso nas composições desta invenção podem ser selecionados tanto de polímeros quaternários permanentemente carregados (aqueles polímeros com aminas quaternárias, tais como Poliquatérnio 4, 10, 24, 32 e 37, descrito abaixo) bem como polímeros funcionais de amina primários, secundários e terciários protonados que foram protonados com um ácido protônicos adequado. Os polímeros catiônicos protonados preferidos são com base em aminas terciárias. Os polímeros catiônicos protonados são preferivelmente protonados com ácidos adequados, que não resultarão na irritação indevida da pele. Estes incluem, por exemplo, ácidos alquil carboxílicos (C1-C10) opcionalmente substituídos por oxigênio (por exemplo, ácido acético, alfa-hidróxi ácidos, tais como ácido láctico, ácido glicônico, ácido benzóico, ácido mandélico e outros), ácidos alquilsulfônicos (C1-C10) (por exemplo, ácido metilsulfônico e ácido etilsulfônico), hidrogenossulfatos de alquila (C1-C10) (por exemplo, hidrogenossulfato de metila) e ácidos minerais (por exemplo, ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico e outros).
[00230] A carga nos polímeros catiônicos protonados é dependente do pH. Por esta razão, a fim de garantir que o polímero seja suficientemente e protonado, o pH é ajustado apropriadamente e deve estar na faixa de preferivelmente 2 a 9,5, mais preferivelmente 2 a 8 e mais preferivelmente de 2,5 a 7,5. O pH das composições preferidas que incluem intensificadores ácidos deve ser inferior e é tipicamente de 2 a 5 e preferivelmente de 2 a 4. Deve ser observado que não é necessário ter todas as aminas em um polímero protonado particular. O nível de protonação, até certo ponto, será dependente do pH. Com certos polímeros a fim de obter o espessamento ótimo com baixa irritação da pele e pode ser benéfico para protonar apenas uma pequena porcentagem dos grupos amina disponíveis enquanto com outros polímeros, pode ser benéfico protonar substancialmente todos os grupos amina. Isto será facilmente determinado por uma pessoa habilitada na técnica.
[00231] Os polímeros funcionais de amina quaternária, terciária, secundária e primária podem ser escolhidos a partir de polímeros naturais, polímeros naturais modificados, bem como polímeros sintéticos. Estes polímeros podem ser solúveis ou intumescíveis no solvente aquoso. Além disso, estes polímeros também podem possuir cadeias secundárias hidrofóbicas e desta maneira serem polímeros associativos.
[00232] Os polímeros podem ser classificados como composições solúveis, intumescíveis ou associativas nas composições aquosas. Alguns polímeros podem estar em uma ou mais destas classes. Por exemplo, certos polímeros associativos podem ser solúveis no sistema aquoso. Cada um destes é considerado solúvel, intumescível ou associativo no sistema aquoso, os polímeros adequados para o uso nas composições da presente invenção podem ser formadores de película ou não. Os polímeros formadores de película podem reter o componente antimicrobiano ativo no local aflito por períodos mais longos de tempo. Isto pode ser desejável para certas aplicações. Por exemplo, alguns polímeros formadores de película podem produzir composições que não podem ser facilmente lavadas com água após ser secada e aplicada.
[00233] Como usado neste, um polímero solúvel é um que, na solução diluída (isto é, 0,01 a 0,1 % em peso no sistema de solvente aquoso desejado definido como contendo água e quaisquer outros compostos hidrofílicos), depois aquecer a um período suficiente para garantir a solubilização de quaisquer componentes potencialmente solúveis, não têm partículas observáveis significantes maiores do que 1 mícron em tamanho de partícula, como determinado pelas medições de dispersão de luz usando-se, por exemplo, o Malvern Masterisizer E Laser Particle Size Analyzer disponível da Malvern Co., Boston, MA.
[00234] Como usado neste, um polímero intumescível é um que na solução diluída (isto é, 0,01 a 0,1 % em peso no sistema de solvente aquoso desejado), depois aquecer a um período suficiente para garantir a solubilização de quaisquer componentes potencialmente solúveis, tem um número significante (isto é, detectável) número de partículas observáveis maiores do que 1 mícron em tamanho de partícula, como determinado pelas medições de dispersão de luz usando-se, por exemplo, o Malvern Masterisizer E Laser Particle Size Analyzer.
[00235] Como usada neste, um polímero associativo é um que tem mais do que 2 cadeias hidrofóbicas por molécula polimérica de mais de 16 átomos de carbono. Os exemplos de tais polímeros são como segue.
[00236] Polímeros Solúveis - Derivados de Polímero Natural Catiônico. Os polímeros celulósicos catiônicos são relatados na literatura serem solúveis em água. Tais polímeros foram observados serem úteis na presente invenção. O produtos celulósicos modificados mais preferidos são vendidos sob as marcas CELQUAT (National Starch e Chemicals Corp., Bridgewater, NJ) e UCARE (Amerchol Corporation, Edison, NJ). O CELQUAT é um copolímero de uma celulose polietoxilada e cloreto de dimetildialil amônio e tem a designação da Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association (CTFA) Poliquatérnio-4.
[00237] Um sal de amônio quaternário modificado por alquila de hidroxietil celulose e um epóxido substituído por cloreto de trimetil amônio também podem ser usados. O polímero obedece à designação da CTFA Poliquatérnio 24 e está comercialmente disponível como QUATRISOFT LM-200 da Amerchol Corp., Edison, NJ.
[00238] Um tipo particularmente adequado de polímero de polissacarídeo catiônico que pode ser usado é um derivado de goma guar catiônico, tal como cloreto de guar hidroxipropiltrimônio (Comercialmente disponível da Rhone-Poulenc sob a designação de marca JAGUAR).
[00239] Polímeros Solúveis - Polímeros Sintéticos Catiônicos. Os polímeros lineares catiônicos sintéticos úteis na presente invenção são preferivelmente muito altos em densidade de carga catiônica - no geral tendo mais do que 10 % em peso de monômero catiônico, preferivelmente mais do que 25 % em peso e mais preferivelmente mais do que 50 % em peso. Isto garante uma boa sensação cosmética e pode, realmente, melhorar a solubilidade em água. No geral, os polímeros úteis na presente invenção tem peso molecular suficiente para atingir o espessamento em, no geral, menos do que 5 % em peso de polímero, mas não muito maior do que as sensações da loção/creme/ungüento viscosas e pegajosas. Enquanto uma composição do polímero afetará dramaticamente o peso molecular em que o espessamento suficiente ocorrerá, os polímeros, preferivelmente, terão um peso molecular de pelo menos 250.000 daltons e mais preferivelmente pelo menos 500.000 daltons. Os polímeros, preferivelmente, tem um peso molecular de não mais que 3.000.000 daltons e mais preferivelmente não mais do que 1.000.000 daltons. Os homopolímeros são preferivelmente preparados a partir de sal de metacriloiloxialquil trialquil amônio, sal de acriloiloxialquil trialquil amônio e/ou sal de dialquilaminoalquil-acrilamidina quaternizado. Preferivelmente, os polímeros são copolímeros de pelo menos dois monômeros selecionados do grupo que consiste de acrilato de trialquilaminoalquila e sais de metacrilato, sais de dialquildiallil amônio, sais de acrilamidoalquiltrialquila, sais de metacrilamidoalquiltrialquila e sais de alquil imidazólio, N-vinil pirrolidinona, N-vinil caprolactama, éter metil vinílico, acrilatos, metacrilatos, estireno, acrilonitrila e combinações destes. Tipicamente, para os sais, os contraíons são preferivelmente F-, Cl-, Br e CH3(CH2)nS04- onde n = 0 a 4.
[00240] Uma variedade de copolímeros quaternários de quaternização variante, podem ser sintetizados com base em homo ou copolímeros de amino acrilatos com cadeias secundárias de metila, etila ou propila. Estes monômeros também podem ser copolimerizados com outros monômeros não iônicos incluindo homopolímeros cíclicos quaternários, tais como homopolímeros de cloreto de 2-metacriloxietil trimetilamônio e brometo de 2-metacriloxietil metil dietil amônio e copolímeros de monômeros de acrilato quaternários com monômeros solúveis em água, tais como Petrolite Product N°Q-0043, um copolímero patenteado de um acrilato ou acrilamida quaternários lineares em peso molecular alto (4 a 5 milhões).
[00241] Um outro polímero catiônico solúvel útil é N,N-dimetilaminopropil-N-acrilamidina (que é quaternizado com sulfato de dietila) ligado a um bloco de poliacrilonitrila. Este copolímero de bloco está disponível sob a designação de marca Hypan QT-100 da Lipo Chemicals Inc., Paterson, NJ. Este é muito eficaz no espessamento de sistemas aquosos e tem uma boa sensação cosmética. Este polímero como recebido, entretanto, tem um odor de amina censurável. O odor, provavelmente, pode ser mascarado com a fragrância apropriada, mas é, preferivelmente, removido antes da formulação (por exemplo, com um processo de limpeza com solvente) de modo que a formulação possa ser fornecida sem fragrância. As composições preferidas são livres de fragrâncias e corantes.
[00242] Os polímeros catiônicos adequados incluem, por exemplo, copolímeros de 1 -vinil-2-pirrolidina e sal de 1 -vinil-3-metil-imidazólio (por exemplo, sal de cloreto), referido na indústria por Cosmetic, Toiletry and Fragrance Association, (CTFA) como Poliquatérnio-16. Este material é comercialmente disponível da BASF Wyandotte Corp. (Parsippany, NJ, USA) sob a marca LUVIQUAT (por exemplo, LUVIQUAT FC 370); copolímeros de 1 -vinil-2-pirrolidina e metacrilato de dimetilaminoetila, referidos na indústria (CTFA) como Poliquatérnio-11. Este material está comercialmente disponível a partir da ICI Corp., Wayne, NJ, sob a designação de marca GAFQUAT; polímeros contendo amônio dialil quaternário catiônico incluindo, por exemplo, homopolímero de cloreto de dimetildialilamônio e copolímeros de acrilamida e cloreto de dimetildialilamônio, referidos na indústria (CTFA) como Poliquatérnio 6 e Poliquatérnio 7, respectivamente.
[00243] Polímeros Solúveis - Não lônicos. Uma variedade de éteres celulósicos é relatada na literatura por ser solúvel em água. Os materiais nesta classe que são não iônicos e que mostram ser úteis incluem: metilidroxipropilcelulose, disponível como BENECEL MP 943 da Aqualon, Wilmington, DE; hidroxipropilcelulose, disponível como KLUCEL (LF, GF, MF, HF) da Aqualon; hidroxibutilmetilcelulose (hidroxibutila a 3,5 % e metoxila a 30 %) da Scientific Polymer Products, Ontario, NY e hidroxietilceluloses, disponíveis sob a designação de marca NATROSOL da Aqualon. Goma xantana, guar, goma de feijão da alfarrobeira e outros polissacarídeos podem ser adequados. Estes polímeros podem ser produzidos a partir de fontes vegetais ou podem ser produzidos através da cultura de célula microbiana. O álcool polivinílico (PVA) também pode ser adequado. Por exemplo, o PVA feito a partir de acetato de polivinila que foi hidrolisado a 87 % é altamente solúvel em água em temperatura ambiente. Aqueles com porcentagem de hidrólise mais alta torna-se progressivamente mais cristalino e pode necessitar ser aquecido to receber a solução. Os espessadores de proteína, tais como gelatina e pectina também podem ser úteis.
[00244] Os polímeros de óxido de amina, tais como aqueles descritos na Patente U.S. 6.123.933 e aqueles comercialmente disponíveis sob a designação de marca DIAFORMER Z-711, Z-712, Z-731 e Z-751 da Clariant Corp. são úteis. Adicionalmente, os polímeros zwitteriônicos, tais como copolímero de metacriloil etil betaína/acrilato que estão comercialmente disponíveis sob a designação de marca DIAFORMER Z-400 da Clariant Corp. também podem ser usados. Os polímeros zwitteriônicos descritos na Patente U.S. 6.590.051 também podem ser úteis.
[00245] Os polímeros funcionais de ácido carboxílico incluindo polímeros funcionais de ácido carboxílico de ocorrência natural, tais como ácido hialurônico e derivados de polímeros naturais, tais como carboximetilcelulose, ácido algínico e outros polímeros de alginato, Fucogel (um polissacarídeo que consiste de três monossacarídeos, fucose, galactose e ácido galacturônico), ácido hialurônico e outros, também podem ser úteis. Os polímeros sintéticos também podem ser úteis, tais como aqueles com base em ácido carboxílico, monômeros funcionais de ácido fosfônico ou ácido sulfônico, incluindo mas não limitado a, polímeros derivados de ácido acrílico, ácido metacrílico, anidrido maleico, anidrido itacônico, AMPS sódico (o sal de sódio de ácido 2-acrilamido-2-metilpropano sulfônico), acrilato ou metacrilato de sulfopropila, acrilamida sulfometilada, sulfonato de alila, sulfonato de vinila sódico, combinações destes ou outros solúveis em formas aquosas destes ou outros ácidos carboxílicos ou sulfônicos polimerizáveis.
[00246] Polímeros intumescíveis. Muitos polímeros intumescíveis, que são levemente reticulados, funcionam como viscosificadores em sistemas de solvente aquoso. No geral, estes polímeros intumescíveis são preferidos porque tendem a serem muito menos “viscoso” quase e uma vez que as mãos perspirem e são exposta à água após o tratamento. Reticulação excessiva resultará em polímeros que não se dilatam suficientemente para aumentar a viscosidade da composição. A fim de garantir dilatação adequada, se um reticulador químico for usado, a concentração de reticulador é muito baixa, por exemplo, menos do que 1000 partes per milhão (ppm) e preferivelmente menor do que 500 ppm, com base no peso do polímero seco.
[00247] Uma classe polímeros reticulados adequados para o uso nas composições da presente invenção incluem acrilamida e pelo menos um outro monômero quaternário selecionado do grupo que consiste de acrilato de trialquilaminoalquila e sais de metacrilato, sais de dialquildialil amônio, sais de acrilamidoalquiltrialquil amônio, sais de metacrilamidoalquiltrialquil amônio e monômeros que incluem sais de imidazolínio. Os contraíons são preferivelmente F-, Cl-, B e CH3(CH2)S04- onde n = 0 a 4. Outros comonômeros também podem ser adicionados incluindo N-vinil pirrolidona, N-vinil caprolactam, éter metil vinílico, acrilatos, metacrilatos, estireno e outros. Um polímero particularmente preferido é um polímeros de um poli (cloreto de 2-metacriloxietil trimetil amônio)polidimetilaminoetil metacrilato, que conforma-se à designação CTFA Poliquatérnio 37. Um outro polímero preferido inclui acrilamida e cloreto de metacriloiloxietil trimetil amônio, que conforma-se com a designação CTFA Poliquatérnio 32. Estes são comercialmente disponíveis a partir da Allied Colloids Inc. of Suffolk, VA como SALCARE SC95, SC96 e SC92.
[00248] Outros polímeros intumescíveis (isto é, polímeros levemente reticulados) podem ser preparados utilizando-se radiação ionizante para a reticulação. Por exemplo, polímeros de N-vinil lactamas, tais como N-vinil pirrolidona, quando exposto à radiação gama radiação aumenta em peso molecular e pode reticular realmente. Esta reticulação segue para o espessante mais eficiente (menos polímero requerido para atingir uma certa viscosidade) e uma sensação cosmética melhorada. Outros polímeros que quando expostos à radiação gama resultam na reticulação, incluem polímeros tais como LUVIQUAT HM 552 (copolímeros de metocloreto de vinilimidazólio e vinilpirrolidona, que se conforma com a designação CTFA
Poliquatérnio-16) e GAFQUAT HS-100 (copolímero de vinilpirrolidona/cloreto de metacrilamidopropiltrimetilamônio que conforma-se com a designação CTFA Poliquatérnio-28).
[00249] A reticulação química usando-se monômeros poli-insaturados, tais como maleato de dialila também pode mostrar-se útil. Outros reticuladores adequados são compostos multi-etilenicamente insaturados em que os grupos etilênicos são grupos vinila (incluindo grupos vinila substituídos, tais como grupo isopropenila), grupos alila e/ou grupos metalila, cujos grupos são ligados aos átomos de nitrogênio ou oxigênio. Os grupos vinila, alila e metalila, como usados neste, incluem derivados substituídos. Os compostos exemplares incluem divinil, dialil ou dimetalil ésteres, éteres, amidas ou uréias. Os exemplos específicos são debatidos na Patente U.S. 5.225.473 (Duan) e Patente U.S. 4.931.282 (Asmus et al.).
[00250] Uma faixa de materiais de polivinilpirrolidona reticulados (PVP) foi preparada por intermédio da reticulação covalente com maleato de dialila ou pela reticulação por radiação de pós de PVP lineares. O PVP reticulado preparado sob estas técnicas pode produzir partículas coloidais que são altamente intumescíveis nas soluções aquosas e, desse modo, produzem soluções viscosas. Os polímeros também são não iônicos e têm compatibilidade excelente com os excipientes catiônicos.
[00251] Os espessadores poliméricos intumescíveis aniônicos também podem ser úteis. Como descrito acima, os polímeros aniônicos preferidos para o uso com as composições antimicrobianas que incluem intensificadores funcionais de ácido carboxílico (e são desta maneira formulados em pH mais baixo) são polímeros tendo grupos de ácido sulfônico, sulfonato, ácido fosfônico ou fosfato.
[00252] Polímeros Associativos. Os polímeros associativos também podem ser usados para o espessamento das composições da presente invenção. Tais polímeros espessam como um resultado da associação hidrofóbica ou de Van de Waals de cadeias secundárias hidrofóbicas. Tais polímeros associativos podem formar soluções de viscosas para forma de gel a despeito de seus pesos moleculares relativamente baixos. Os polímeros que são alcoólicos solúveis podem ser modificados pela adição de um grupo hidrofóbico de cadeia longa. Uma classe preferida de tais polímeros associativos tem com base monômeros etilenicamente insaturados não iônicos em que pelo menos um comonômeros tem pelo menos 16 átomos de carbono.
[00253] Um exemplo é cetil hidroxietilcelulose, disponível como NATROSOL PLUS da Aqualon, que utiliza um mecanismo associativo para intensificar a viscosidade que este produz. As cadeias secundárias enxertadas de grupos cetil alquila podem se associar com os hidrófobos de alquila vizinhos. Estas associações interpolímeros pode aumentar dramaticamente a eficiência da viscosificação do polímero. Os grupos de alquila, alquenila e aralquila de cadeia mais longa também podem ser adequados. Por exemplo, um ouro polímero associativo preferido é o Arsitoflex HMB, que é o polímero cruzado de acriloildimetiltaurato de amônio/metacrilato de beheneth-25 está disponível a partir da Clariant Corp.
[00254] (5) Composições Puras. As composições da presente invenção também podem ser liberadas ao local de tratamento em uma forma pura ou em um solvente volátil que evapora-se rapidamente para deixar para trás uma composição pura. Tais composições podem ser sólidas, semi-sólidas ou líquidas. No caso onde as composições são sólidas, o lipídeo antimicrobiano e/ou o intensificador e/ou o tensoativo podem ser, opcionalmente, microencapsulados para sustentar a liberação ou facilitar a fabricação de um pó, que é facilmente liberado. Alternativamente, uma composição pode ser micronizada em um pó fino sem a adição de outros componentes ou esta pode conter, opcionalmente, cargas e outros componentes que facilitam a fabricação do pó. Os pós adequados incluem, mas não são limitados a, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina e polímeros, tais como polietileno glicóis.
[00255] Quando os lipídeos antimicrobianos hidrofóbicos são usados, um método para micronizar um agente hidrofóbico pode ser usado, em que o agente hidrofóbico é dissolvido em uma quantidade eficaz de um primeiro solvente que é isento de polímeros (tal como o método descrito na Patente U.S. 6.746.635). O agente hidrofóbico e o solvente formam uma mistura tendo uma fase contínua. Um segundo solvente e então uma solução aquosa são introduzidos na mistura. Introdução da solução aquosa causa a precipitação do agente hidrofóbico e produz uma composição de agente hidrofóbico micronizado tendo um tamanho médio de partícula de 1 mícron ou menos. O tamanho de partícula para o uso na liberação ao nariz ou outro tecido pode ser significantemente maior para a liberação direta a local apropriado. Por exemplo, para a liberação do pó antimicrobiano ao nariz, as cavidades nasais e/ou garganta sem passar pelos pulmões, partículas maiores podem ser requeridas.
[00256] Os polímeros bioadesivos, opcionalmente, podem ser adicionados às composições puras, bem como a outras formas físicas. Numerosos polímeros bioadesivos adequados são debatidos na Publicação Internacional N°WO 93/21906. Os polímeros bioadesivos representativos de interesse particular incluem hidrogéis biodesgastáveis descritos por H. S. Sawlmey et al., em Macromolecules, 26: 581 a 587 (1993), incluindo ácidos poliialurônicos, caseína, gelatina, glutina, polianidridos, ácido poliacrílico, alginato, quitosano, poli (metil metacrilatos), poli (etil metacrilatos), poli (butilmetacrilato), poli(isobutilmetacrilato), poli (hexilmetacrilato), poli (isodecil metacrilato), poli (lauril metacrilato), poli (fenil metacrilato), poli (metil acrilato), poli (isopropil acrilato), poli (isobutil acrilato) e poli(octadecil acrilato). Os polímeros preferidos são ácido poliacrílico (por exemplo, polímeros de CARBOMER) e ácido poli (fumárico-co-sebácico).
[00257] Outros bioadesivos e polímeros biodesgastáveis são descritos na Patente U.S. 6.746.635. Particularmente preferidos são os ácidos poliacrílicos altamente reticulados, tais como aqueles vendidos sob a marca CARBOPOL pela BF Goodrich.
[00258] As composições antimicrobianas também podem incluir carreadores ou excipientes sólidos de fase de gel adequados, os exemplos de tais carreadores ou excipientes incluem, mas não são limitados a, carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, amidos, derivados de celulose, gelatina e polímeros, tais como polietileno glicóis.
[00259] As composições puras de acordo com a presente invenção podem ser convenientemente liberadas na forma de uma apresentação de pulverização de aerossol a partir de embalagens pressurizadas ou um nebulizador, com o uso de um propelente adequado, por exemplo, diclorodifluorometano, triclorofluorometano, diclorotetrafluoroetano e, dióxido de carbono ou outro gás adequado. No caso de um aerossol pressurizado a unidade de dosagem pode ser determinada fornecendo uma válvula para a liberação de uma quantidade medida. Por exemplos, as cápsulas e os cartuchos de gelatina para o uso em um inalador ou insuflador pode ser formulada contendo uma mistura em pó do composto e uma base de pó adequada, tal como lactose ou amido. Aqueles de habilidade na técnica podem determinar facilmente os vários parâmetros e condições para a produção de aerossóis sem recorrer à experimentação indevida. As medições inaladas são preferidas em algumas formas de realização por causa da liberação direta ao pulmão. Diversos tipos de inaladores de dose medida são regularmente usados para a administração por inalação. Estes tipos de dispositivos incluem inaladores de dose medida (MDI), MDI atuado pela respiração MDI, inalador de pó seco (DPI), câmaras espaçadoras/de manutenção em combinação com MDI e nebulizadores. As técnicas para a preparação de sistemas de liberação de aerossol são bem conhecidos por aqueles habilitados na técnica. No geral, tais sistemas devem utilizar componentes que não prejudicarão significantemente as propriedades biológicas do agente (ver, por exemplo, Sciarra amd Cutie, “Aerosols”, in Remington's Pharmaceutical Sciences, 18° edição, 1694 a 1712(1990)).
[00260] Os compostos também podem ser formulados em composições retais ou vaginais, tais como supositórios ou enemas de retenção, por exemplo, contendo bases de supositório convencionais, tais como manteiga de cacau ou outros glicerídeos.
[00261] Viscosidade [00262] Certas composições preferidas da presente invenção têm uma viscosidade de pelo menos 500 Centipoise (cps) para facilitar a aplicação topicamente. Mais preferivelmente, as composições da presente invenção têm uma viscosidade de pelo menos 1.000 cps, ainda mais preferivelmente de pelo menos 10.000 cps, ainda mais preferivelmente de pelo menos 20.000 cps, ainda mais preferivelmente de pelo menos 50.000 cps, ainda mais preferivelmente de pelo menos 75.000 cps, ainda mais preferivelmente de pelo menos 100.000 cps e ainda mais preferivelmente de pelo menos 250.000 cps (e ainda tão altas quanto 500.000 cps, 1.000.000 cps ou mais). As composições de viscosidade mais baixa podem ser usadas, entretanto, em certas aplicações, tais como para o tratamento de infecção do ouvido médio e sinusite crônica. Por exemplo, aflições do ouvido médio (por exemplo, otite média ou infecção do ouvido médio) podem ser tratados com composições da presente invenção tendo uma viscosidade menor que 1000 cps mais facilmente pela administração através do nariz e das trompas de Eustáquio. A viscosidade é medida por um teste de viscosidade descrito neste. As composições preferidas encontram as limitações de viscosidade acima mesmo quando aquecidas a 32 °C. A maioria das composições preferidas encontram as limitações de viscosidade acima mesmo quando aquecidas a 35 °C ou tão alto quanto 37°C.
[00263] Em algumas formas de realização da presente invenção, as composições têm uma viscosidade de pelo menos 20 cps, preferivelmente pelo menos 100 cps, quando medido pelo Teste de viscosidade descrito neste. As viscosidades mais altas são preferidas para reduzir a migração bem como para fornecer substantividade (resistência à remoção por fluidos) para garantir a atividade microbiana de longo período.
[00264] Métodos de Liberação e Dispositivos [00265] As composições antimicrobianas da presente invenção podem ser fornecidas a um profissional médico em uma formulação de compósito simples ou em partes múltiplas. Por exemplo, uma composição pode ser fornecida em duas partes (por exemplo, em dois recipientes separados ou dois compartimentos separados do mesmo recipiente), uma parte contendo o componente lipídico antimicrobiano e uma parte contendo o intensificador. Outros componentes da composição podem ser combinados com uma das duas partes. Alternativamente, os outros componentes podem ser incluídos em uma terceira parte.
[00266] Em outras formas de realização, uma composição pode ser fornecida em duas partes e o componente lipídico antimicrobiano pode ser fabricado in situ. Por exemplo, um monoglicerídeo pode ser formado in situ a partir de um di- ou tri-glicerídeo na presença de uma lipase, tal como uma lipase derivada de mamífero ou de bactérias. Isto pode ocorrer no tecido ou antes da aplicação ao tecido.
[00267] Os regimes de tratamento tópico de acordo com a prática desta invenção inclui aplicar uma quantidade segura e eficaz das composições descritas neste diretamente à pele infectada ou em risco, ferimento ou membrana mucosa; particularmente, as narinas e as passagens nasais que são particularmente suscetíveis à contaminação microbiana.
[00268] As composições da presente invenção podem ser liberadas usando-se uma variedade de técnicas. Tipicamente, as composições são liberadas à pele e/ou tecido mucoso de uma maneira que a permite penetrar na pele e/ou tecido mucoso, como oposto a todo o tecido na corrente sanguínea. Isto concentra as composições localmente no local em necessidade de tratamento. Esta liberação pode ser realizada pela pulverização, mergulhando-se, esfregando-se, gotejando-se, vertendo-se, esfregando-se com uma toalha, inalando-se ou semelhante, na área a ser tratada.
[00269] Nos métodos da presente invenção, as composições podem ser fornecidas como um formulação adequada para a liberação ao tecido de mamífero (por exemplo, pele e/ou superfícies mucosas). As formulações adequadas podem incluir, mas não são limitadas a, cremes, géis, espumas, ungüentos, loções, bálsamos, lavagens, pomadas, soluções, suspensões, dispersões, emulsões água em óleo ou óleo em água, microemulsões, pastas, pós, óleos, losangos, bolos e pulverizações e outros.
[00270] As composições podem ser pulverizadas a partir de um recipiente pressurizado. A pressão pode ser fornecida a partir de um meio externo tal como apertar o recipiente, através do uso de uma bomba mecânica ou com o uso de um propelente. Os propelentes adequados incluem clorofluorocarbonetos (CFCs), hidroclorofluorocarbonetos (HCFCs), hidrofluorocarbonetos (HFCs), hidrofluoroéteres (HFEs), alcanos perfluoretados e alcanos (C1-C5), tal como propano e butano, bem como óxido nitroso e éter dimetílico éter. Os propelentes preferidos são alcanos inferiores, tais como propano, butano, isobuteno, bem como HCFCs.
[00271] Se liberados como uma espuma, as composições podem ser dispensadas a partir de um dispensador de aeração, tal como uma F2 Finger Pump Foamer disponível a partir da Air Spray International Pompano Beach, FL. Alternativamente, a espuma pode ser gerada usando-se o propelente adequado, tais como aqueles descritos acima.
[00272] Em algumas formas de realização, as composições da presente invenção podem ser formuladas em vários produtos consumidores, tais como desodorantes, xampus, géis de banho, detergentes, produtos de limpeza doméstica etc.
[00273] Para formulações de viscosidade muito alta, a composição pode ser liberada em uma forma de dosagem essencialmente sólida colocando-se a composição em ou no tecido a ser tratado. Por exemplo, uma liberação do tipo supositório pequeno pode ser colocado nas narinas anteriores para a erradicação de Staphylococcus sp.
[00274] Vários outros métodos de administração podem ser usados como bem conhecido por uma pessoa habilitada na técnica dependendo a localização desejada para o contato das composições antimicrobianas da presente invenção. Por exemplo, aflições do ouvido médio (por exemplo, otite média ou infecção do ouvido médio) podem ser tratadas com composições da presente invenção pela administração através do nariz e nas trompas de Eustáquio ou podem ser gotejadas diretamente no ouvido médio através da membrana timpânica. As formulações podem ser transversas à membrana timpânica com o auxílio de uma seringa ou por difusão. Os intensificadores de penetração podem ser usados para intensificar a difusão por toda a timpânica.
[00275] Para a aplicação à pele ou tecido mucoso, por exemplo, as composições podem ser aplicadas diretamente ao tecido a partir de um recipiente desmontável, tal como um tubo flexível, recipiente de sopro/encher/selo, bolsa, cápsula, etc. Nesta forma de realização, o recipiente primário por si só, é usado para dispensar a composição diretamente no tecido ou este pode ser usado para dispensar a composição em um aplicador separado. Por exemplo, para a liberação ao nariz ou tecido tópico, a composição pode ser dispensada diretamente através de um tubo e dispersada por diversos meios incluindo apertar o exterior do nariz junto repetidamente, limpar com a ponta do tubo ou com um dispositivo separado, tal como espátula, algodão, rayon ou outro esfregão de fibra com base natural ou sintética.
[00276] Outros dispositivos de aplicação também podem ser adequados incluindo aplicadores com ponta de espuma, escovas e outros. De maneira importante, o aplicador deve ser capaz de liberar a quantidade requerida de composição ao tecido. Portanto, na maioria dos exemplos de dispositivos aplicadores, tais como tramas e esfregões são revestidos na trama aplicadora em mais do que 50 % em peso da trama seca e mais e preferivelmente em excesso de 100 % em peso da trama seca. (em um esfregão isto deve incluir o peso apenas da trama e não o bastão aplicador).
[00277] Os recipientes desmontáveis podem ser feitos de diversas camadas simples, laminados ou construções ou co-extrusadas. Os materiais de construção podem incluir poliolefinas, tais como polietileno de baixa, média ou alta densidade incluindo polietileno de densidade baixa ou baixa linear, polipolietileno, bem como copolímeros de etileno e/ou polietileno com outros comonômeros polares ou não polares; poliamidas, tais como náilons; poliésteres, tais como tereftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno, naftalato de polietileno; poliuretanos; poliacrilatos e outros. Em algumas construções, pode ser desejável incluir um material carreador para evitar a evaporação de um ou mais componentes da formulação. Os materiais de barreira adequados incluem poliésteres (por exemplo, tereftalato de polietileno, naftalato de polietileno, tereftalato de polibutileno e outros), as camadas fluoretadas, tais como politetrafluoroetileno (PTFE, por exemplo, TEFLON), poliamidas (por exemplo, náilon), clorotriflouroetileno (ACLAR), fluoreto de polivinilideno, bem como copolímeros de monômeros perfluoretados com monômeros parcialmente fluoretados, tal como copolímeros de fluoreto de tetrafluoroetileno / hexafluoropolietileno / vinilideno (THV Fluorothermoplastic da Dyneon Company), cloreto de polivinila, cloreto de polivinilideno (PVDC, por exemplo, SARAN HB), álcool etileno vinílico (EVOH), poliolefinas (por exemplo, polietileno, polietileno de alta densidade, polipolietileno e combinações destes). Os polímeros orientados e biaxialmente orientados podem ser particularmente preferidos.
[00278] As construções de barreira particularmente preferidas incluem barreiras de chapa metálica, tais laminados de chapa de alumínio, HDPE, laminados de PET, PETG, PEN de poliéster e poliolefina (em particular PET/HDPE ou HDPE/PET/HDPE), laminados de PET e EVOH, náilon biaxialmente orientado, PVDC, Náilon/EVOH/Náilon (OXISHIELD OUB-R), clorotrifluoroetileno e laminados destes, camada cerâmica incluindo termoplásticos revestidos com óxido de silício (SiOx onde x = 0,5 a 2 e preferivelmente 1 a 2) e PET revestido com cerâmica (CERAMIS disponível da CCL Container/Tube Division, Oak Ridge, NJ).
[00279] As composições da presente invenção podem ser aplicadas a uma superfície mucosa com o uso de um dispositivo de liberação, tais como coberturas cervicais, diafragmas e matrizes sólidas, tais como tampões, esponjas de algodão, esfregões de algodão, esponjas de espuma e supositórios.
[00280] Consequentemente, as composições da presente invenção também podem ser liberadas a partir de tecidos, esponjas, produtos de papel (por exemplo, toalhas de papel, lenços higiênicos e lenços), tampões, enchimentos sub-fundidos e fio dental, por exemplo.
[00281] Em algumas formas de realização, um aplicador pode ser usado para colocar o dispositivo e/ou composição antimicrobiana no local apropriado, por exemplo, na superfície mucosa de uma vagina, uma cavidade nasal, reto ou semelhante. Os exemplos de tais aplicadores incluem, por exemplo, aplicadores de papelão ou de tubo plástico comumente usados para a inserção de tampões ou supositórios.
[00282] As composições da presente invenção podem ser liberadas a partir de vários substratos para a liberação ao tecido. Por exemplo, como as composições podem ser liberadas a partir de uma lenço ou almofada que quando contactados com o tecido liberarão pelo menos uma porção da composição ao tecido. Para a aplicação às cavidades nasais, as composições podem ser fornecidas por um esfregão não tecido como um esfregão de algodão de marca “Q-tip”, em um aplicador de ponta de espuma e outros. O substrato pode ser usado para liberar a composição essencialmente, de maneira instantânea ou pode ser colocado em contato com o tecido. Por exemplo, um substrato em uma forma tubular pode ser liberado às narinas anteriores usando-se um aplicador adequado e deixado nas narinas anteriores. A natureza anular do dispositivo é projetada para permitir que a liberação do ativo enquanto deixa-se o paciente respirar livremente pelo nariz.
[00283] Também, as composições da presente invenção podem ser revestidas em dispositivos médicos que contatam o tecido de mamífero (por exemplo, pele, membranas mucósicas, ferimentos, etc.). Os exemplos de tais dispositivos incluem cateteres, tais como cateteres do trato urinário e cateteres de acesso vascular.
[00284] As composições antimicrobianas da presente invenção podem ser formuladas a partir da liberação controlada adicional (além daquela fornecida pelas composições previamente debatidas) se desejado. Por exemplo, o componente lipídico antimicrobiano pode ser formulado em lipossomas compatíveis, microcápsulas, microglóbulos, microgotas e/ou microesferas, tais como aquelas feitas a partir de polímeros naturais que incluem, mas não são limitados a, polissacarídeos, ágar, amido e derivados de amido, celulose e derivados de celulose e polímeros sintéticos, tais como poliolefinas (por exemplo, polietileno e polipolietileno), poliestireno, poliacrilatos e outros, bem como materiais inorgânicos, tais como argilas e zeólitos. O componente lipídico antimicrobiano também pode ser formulado em emulsões múltiplas, tais como tais emulsões de óleo em água em óleo ou emulsões de água em óleo em água onde o óleo é um óleo orgânico ou um óleo com base em silicona. Além disso, polímeros solúveis em água ou intumescíveis podem ser combinados com o lipídeo antimicrobiano em um estado solúvel ou dilatado, seco e adicionado às várias composições para a liberação sustentada adicional. Se uma liberação prolongada do lipídeo antimicrobiano for desejada também pode ser útil incorporar um componente hidrofóbico em que o lipídeo antimicrobiano é solúvel.
[00285] Os regimes de tratamento antimicrobiano tópico de acordo com a prática desta invenção inclui aplicar uma quantidade eficaz das composições descritas neste diretamente ao tecido infectado ou em risco de mamífero (particularmente, pele ou membrana mucosa); particularmente, as narinas nasais e passagens que são particularmente suscetíveis à contaminação microbiana. As composições da presente invenção podem ser liberadas usando-se uma variedade de técnicas. Tipicamente, as composições são liberadas ao tecido de mamífero (particularmente, a pele e/ou tecido mucoso) de uma maneira que o permite penetrar no tecido, como oposto a todo o tecido na corrente de plasma. Isto concentra as composições localmente no local em necessidade destes. Isto pode ser realizado por pulverização, imersão, esfregação, gotejamento, derramamento, esfregação com toalha ou semelhante, na área a ser tratada.
[00286] Se uma composição da presente invenção inclui certos copolímeros de bloco de polioxâmero de óxido de etileno e óxido de polietileno no geral tendo mais do que 60 % mol de polióxido de etileno (tal como aqueles disponíveis sob as marcas PLURONICF127 e F108 da BASF Corp.), bem como certos polímeros de celulose modificados e são topicamente aplicados, por exemplo, formação de gel termicamente induzida pode ocorrer. Desta maneira, vários componente podem ser selecionados para o uso nas composições da presente invenção para produzir um efeito de aplicação desejado.
[00287] Esta dose e freqüência de aplicação dependerão de muitos fatores que incluem a condição a ser tratada, a concentração de lipídeo antimicrobiano e intensificador, o micróbio a ser morto, etc. Tipicamente, as composições serão liberadas em dosagens de pelo menos 10 miligramas por centímetro quadrado (mg/cm2) de tecido, preferivelmente, pelo menos 20 mg/cm2 de tecido, mais preferivelmente de pelo menos 30 mg/cm2 de tecido e mais preferivelmente pelo menos 50 mg/cm2 de tecido, par a maioria das aplicações. A aplicação pode ser feita uma ou diversas vezes ao dia (por exemplo, 2 a 4) quanto a um ou mais dias. Tipicamente, a composição é aplicada 1 ou 2 vezes/dia por 1 a 7 dias. Por exemplo, a descolonização das narinas anteriores pode requerer uma dose de 0,25 grama (g) por narina aplicada de 1 a 3 vezes por dia por 1 a 5 dias. O tratamento de impetigo pode requerer 0,5 g/15 cm2 (33 mg/cm2 de tecido) aplicado de 1 a 3 vezes/dia por 3 a 10 dias.
[00288] Componentes Antimicrobianos Adicionais e Sistemas de Liberação [00289] A presente invenção também fornece um sistema de liberação quanto para um componente antimicrobiano (por exemplo, lipídeos antimicrobianos bem como outros agentes antimicrobianos, particularmente antissépticos). Tais sistemas de liberação incluem um componente hidrofóbico e um componente hidrofílico, em que a composição tem uma viscosidade de pelo menos 500 cps e ainda em que o componente hidrofóbico forma a porção maior da composição em peso. Alternativamente, tais sistemas de liberação incluem um componente hidrofóbico, um componente hidrofílico e um tensoativo, em que o componente hidrofóbico forma a porção maior da composição em peso.
[00290] Os métodos de liberação de componentes antimicrobianos também são fornecidos usando-se tais sistemas de liberação (isto é, composições). Tais métodos envolvem aplicar a uma superfície uma composição que inclui um componente hidrofóbico e um componente hidrofílico, aqui, a composição tem uma viscosidade de pelo menos 500 cps e ainda em que o componente hidrofóbico forma a porção maior da composição em peso. Alternativamente, o método pode envolver aplicar a uma superfície uma composição que inclui um componente hidrofóbico, um componente hidrofílico e um tensoativo, em que o componente hidrofóbico forma a porção maior da composição em peso.
[00291] Em tais sistemas de liberação, o componente antimicrobiano pode incluir um componente lipídico antimicrobiano, tal como aquele descrito neste. Alternativamente (ou adicionalmente), o componente antimicrobiano podem incluir outros agentes antimicrobianos, particularmente outros antissépticos. Os exemplos de antissépticos adequados incluem, por exemplo, peróxidos, ácidos alquil carboxílicos (C6-C14) e ácidos carboxílicos de éster alquílico, óleos naturais antimicrobianos, como desejado no Pedido de Patente U.S. Copendente do Procurador do Requerente Série N°_______________(Certificado do Representante N° 59889US002), depositado em 7 de setembro de 2004; fenóis halogenados, difenílico éteres, bisfenóis (incluindo mas não limitado a p-cloro m-xilenol (PCMX) e triclosan) e carbanilidas halogenadas descrito no Pedido de Patente U. S. Copendente do Procurador do Requerente Série N°___________(Certificado do Representante N° 59887US002, depositado em 7 de setembro de 2004; sais de digluconato, diacetato, dimetosulfato e dilactato; compostos poliméricos de amônio quaternário, tais como poliexametilenobiguanida; prata e vários complexos de prata; compostos de molécula pequena de amônio quaternário, tais como cloreto de benzalcônio e derivados substituídos de alquila; compostos de dialquila de cadeia longa (C8-C18) de amônio quaternário; haletos de cetilpiridínio e seus derivados; cloreto de benzetônio e seus derivados substituídos de alquila e octenidina descrito no Pedido de Patente U. S. Copendente do Procurador do Requerente Série N°__________ (Certificado do Representante N- 57888US002), depositado em 7 de setembro de 2004 e suas combinações compatíveis.
[00292] Embora a descrição detalhada das formas ilustrativas de realização fornecidas neste (particularmente com respeito aos intensificadores, tensoativos, outros aditivos e para a fabricação de tais composições) especificamente refira-se a um componente lipídico antimicrobiano, tal descrição também aplica-se a outros agentes antimicrobianos, particularmente antissépticos.
[00293] PROTOCOLOS DE TESTE
[00294] TESTE DE TAXA DE MORTE ANTIMICROBIANA
[00295] As composições antimicrobianas foram desafiadas co mas culturas de teste de Staphylococcus aureus resistentes à meticilina (MRSA) #MS16266 e Staphylococcus aureus (S. aureus), ATCC #25923 (comercialmente disponível da American Type Culture Collection, Rockville, MD), Escherichia coli (E. coli), ATCC #11229 e Pseudomonas aeruginosa (Pseudornonas ae.), ATCC #15442.
[00296] Preparação da cultura de bactérias: [00297] As bactérias foram desenvolvidas em Caldo de Soja tríptico (TSB) (comercialmente disponível da Difco, Detroit, Ml) a 35°C por 18 a 24 horas (h). Uma suspensão de cultura de 0.3 mililitros (ml) foi espalhada em uma superfície de uma placa de Ágar de Soja Tríptico que foi incubada a 35°C por 18 a 24 horas. As células bacterianas foram coletadas da placa de ágar com um bastão em L de vidro adicionando-se 3 ml de TSB e foram transferidas a um tubo de cultura de polietileno de 5 ml com tampa de fecho com mola. A suspensão celular resultante foi denominada a cultura de trabalho.
[00298] Procedimento de Teste com Ungüento: [00299] Um tubo de centrífuga de 50 ml foi cheio com 10 ml de cada composição antimicrobiana de ungüento. O tubo foi colocado em um banho de água de temperatura controlada equipado com capacidade de agitação. A temperatura da composição foi ajustada a 40 °C +/- 2°C onde a maioria das composições tornou-se amolecida e pode ser facilmente misturada. As outras composições podem requerer temperaturas mais altas ou mais baixas. De maneira importante, a temperatura não deve ser aumentada acima de cerca de 45Ό ponto no qual as bactérias pereceríam a partir dos efeitos da temperatura. Deve ser confirmado que a temperatura não mata as bactérias na ausência da composição antimicrobiana.
[00300] Procedimento de teste de líquido: [00301] Um frasco de Erlenmeyer de 25 ml contendo uma barra agitadora magnética enchida com 20,0 ml de uma composição antimicrobiana líquida. O frasco foi colocado em um banho de água de temperatura controlada equipado com capacidade de agitação. O agitador magnético foi desligado e a temperatura da composição foi ajustada a 23 C +/- 2°C.
[00302] Exposição de Bactérias às composições: [00303] No início de cada período de exposição, 0,1 ml de cultura de trabalho de Staphylococcus aureus, Staphylococcus aureus, Escherichia coli ou Pseudomonas aeruginosa resistentes à meticilina foi adicionado a uma composição antimicrobiana. Os tempos de exposição foram de 2 minutos, 5 minutos e 10 minutos. No final de cada período de exposição, 1 ml de suspensão foi transferido a um tubo de teste contendo 9 ml de caldo de Letheen (VWR Scientific, Batavia, IL) a 23°C ou 40°C (10' 1 de suspensão celular). Após submeter ao turbilhonamento, a suspensão celular 10' 1 neutralizada ainda foi diluída a 10'2 transferindo-se 1 ml em tubos de caldo de 9 ml. A partir de cada uma das duas diluições, 0,1 ml de volume foi colocado em uma placa de TSA e espalhado com o bastão em L produzindo 10'2 e 10'3 diluições. As placas foram incubadas a 35°C+/- 2°C por 48 horas (h) e unidades formadoras de colônia (CFU) foram contadas e registradas. O procedimento foi repetido usando-se de três a cinco amostras duplicadas de cada composição. As suspensões bacterianas diluídas foram colocadas em placas em duplicata.
[00304] Análise de dados: [00305] A taxa de mote microbiana foi relatada como uma redução de logio que foi determinada calculando-se a diferença entre a lógica da contagem de inóculo inicial e a lógica da contagem de inóculo após a exposição às composições ou componentes da composição para intervalos de 2 minutos (T2), 5 minutos (T5) e 10 minutos (Tio).
[00306] As duas placas duplicadas no nível de diluição selecionado foram medidos e a contagem de inóculo inicial foi calculada usando-se a seguinte fórmula: [00307] Contagem de inóculo inicial = T0 = Ave. CFU de 3 replicas x 1 /nível de diluição x 0,005 [00308] Quando os inóculos de amostra foram diluídos (0,1 ml em 10 ml das composições, o inóculo inicial foi reduzido por 0,1 ml/10 ml, que iguala-se a 0,010).
[00309] Para as placas de teste de cada organismo em cada período de tempo, os CFU's em todas as placas 10'2 e 10'3 foram contados. O nível de diluição que teve contagens entre 25 e 250 foi determinado. As duas placas em duplicata no nível de diluição selecionado foram divididos proporcionalmente e a contagem da placa de teste no dado período foi calculada usando-se a seguinte fórmula: [00310] T2, T5 β T10 — CFU de 3 replica x 1/mvel de diluição onde a contagem de placa de 3 replicas estão em intervalos de 2 minutos, 5 minutos e 10 minutos, respectivamente.
[00311] Para as composições, a redução de log foi determinada adotando-se 0 logaritmo na base 10 de T0, T2, T5 e T10 e usando-se as seguintes fórmulas: redução de Log em 2 minutos = logio T0- logio T2 redução de Log em 5 minutos = logio T0- logio T1 redução de Log em 10 minutos «logioT0- logi0T10 [00312] A média das réplicas foi calculada tirando-se a média das reduções de log em cada período de tempo.
[00313] ESTUDO DE ENVELHECIMENTO USANDO-SE A CROMATOGRAFIA A
GÁS
[00314] As composições antimicrobiaras foram preparadas e enquanto em um estado líquido bem misturado, foram vertidas em frascos individuais para solidificar. Os frascos de tempo 0 (T0) foram refrigerados a 4°C e os outros frascos foram colocados em uma Incubadora LAB LINE Orbital Environmental e incubados a 23*0 ou 40Ό e 65*C a 200 RPM. As composições incubadas a 65°C estiveram no estado líquido. Estas composições foram incubadas com e sem agitação para ver se a agitação contribuiu par a perda de GML. Um frasco de cada composição foi removido após 7 dias e após 4 semanas. Após estes serem removidos, estes foram agitados até solidificar e refrigerados a 4*C até serem submetidos a ensaio.
[00315] O padrão interno, que foi usados para todas as extrações, conteve 0,4 mg/ml de monodecil glicerol (GMCio) da Sigma-Aldrich em clorofórmio e foi preparado e armazenado em uma garrafa de vidro limpa que foi selada com uma tampa de rosca revestida com TEFLON. Em cada período de ensaio, o metanol foi misturado com o padrão de estoque na razão de 2 partes clorofórmio para 1 parte de metanol dando um padrão de estoque interno que foi de 0,267 mg/ml em GMCiq.
[00316] O estoque padrão (1,8 mg/ml) foi preparado pela adição de 18 mg de GML da Sigma-Aldrich a um frasco volumétrico de 10 ml tarado, registrando-se o peso exato, enchendo-o até a marca com o padrão interno de estoque e misturando-o bem. A solução foi transferida a um frasco de vidro limpo que foi selado com uma tampa de rosca revestida com TEFLON, [00317] O padrão de trabalho foi diluído usando-se pipetas volumétricas, padrão interno de estoque adicional e frascos de vidro limpos de acordo com o seguinte esquema.
[00318] As diluições foram armazenadas em frascos de vidro limpos e selados com tampas de rosca revestidas com TEFLON.
[00319] Todas as amostras de teste e matrizes foram deixadas atingir a temperatura ambiente antes do teste. Estes foram bem misturados agitando-se com bastões de vidro limpos. Usando-se pipetas graduadas e frascos de vidro limpos que armazenaram de 7 a 8 ml, as extrações foram realizadas como segue: Amostras de 50 mg em triplicata de cada composição envelhecida foram adicionadas aos frascos tarados e os pesos exatos registrados. (Para as amostras que foram emulsões com um tamanho de gotícula maior, as amostras maiores foram necessárias para garantir uma amostra uniforme. Naqueles casos, um tamanho de amostra maior foi obtido e processado proporcionalmente). A estes 5,0 ml de padrão interno foram adicionados. As amostras foram misturadas até dissolver ou foram uniformemente dispersadas e depois 1,7 ml de 0,4 porcento em peso de solução de cloreto de potássio foi adicionada a cada um. Os frascos foram tampados, submetidos ao turbilhonamento por 1 minuto e depois centrifugados em velocidade máxima em uma centrífuga clínica (IEC) até resultar em 2 fases claras (3 a 5 minutos). A fase inferior (orgânica) foi separada da fase superior (aquosa) por sucção usando-se uma pipeta de Pasteur, que foi inserida através da fase superior. Esta foi transferida a um segundo frasco contendo uma quantidade pequena (aproximadamente 200 miligramas (mg)) de sulfato de sulfato a fim de secar a amostra. Uma porção foi então transferida a um auto mostrador para a análise de GC.
[00320] Os extratos simples de cada um dos quatro padrões foram feitos da mesma maneira como as amostras exceto quer 50 mg da matriz de formulação (formulada sem GML, com a diferença feita com um outro componente (petrolato ou glicerina para o Exemplo Comparativo D}) foi adicionado a cada frasco de extração seguido por 5,0 ml de cada um dos padrões de trabalho. Um padrão interno em branco também foi extraído bem como uma matriz de amostra sem qualquer padrão interno.
[00321] A ordem de análise foi: Padrão interno em branco, padrões (mais baixo ao mais alto), branco de solvente, amostras (em ordem aleatória) e checagens de calibração a cada 16 injeções e no final (padrão de nível 2). Cada amostra e padrão foi injetada uma vez.
[00322] As condições de cromatografia a gás foram: Instrumento HP5890 ou 6890 Coluna ZB-5 de 15 metros, película de 0,25 mícron (μ)0,25 mm ID
Carreador He, pressão constante de 22 libras por polegada quadrada (psi)(151,7 kPa) (6890-fluxo constante de 1 mililitro por minuto (ml/min)) Injeção divisão de 2 microlitros (μΙ) 1 : 60, temperatura do injetor 350 °C
Revestimento revestimento desativado Restek SILTEK com lã de vidro desativada SILTEK (Cat. No. 22406-213.5) Programa 110°C iniciais, 4°C/minuto até 210°C, 25°C/minuto até 350°C, mantido 5 minutos (minutos) Detector FIDa350°C
[00323] As amostras em triplicata de cad aponto no tempo foram preparadas e analisadas uma vez. A razão de área de GML/padrão interno (GMC10) foi convertida em mg de GML/amostra usando-se as curvas padrão, que foram então divididas pelo peso da amostra (100 mg) e multiplicadas por 100 para obter uma porcentagem em peso de GML na amostra. A porcentagem em peso de cada amostra em triplicata foram então dividida proporcionalmente e um desvio padrão foi obtido.
[00324] A boa linearidade foi obtida com o coeficiente de correlação, R > 0,999 na faixa de análise. Os fatores de resposta para as checagens de calibração padrão foram menos do que ou igual a 2,6 porcento daquele padrão na curva inicial.
[00325] EMERGÊNCIA DO TESTE DE RESISTÊNCIA
[00326] As culturas durante a noite de cada um dos 30 MRSA isolados e 30 Staphylococcus aureus (MSSA) isolados foram desenvolvidos em caldo de Mueller-Hinton (MHB) a 35°C em ar ambiente. As bactérias no caldo foram concentradas por centrifugação por 15 minutos em 2.200 revoluções por minuto (rpm). O caldo gasto foi decantado e substituído por MHB fresco contendo 0,5 μΙ por ml de cada uma das três composições antimicrobianas (os Exemplos 31 (IPA), 32 (IPA) e 33 (IPA)) ou 0,125 μg/ml de sal de mupirocina lítio (Sigma Aldrich, Milwaukee, Wl). As culturas foram retornadas à incubadora por 18 horas. Seguindo a incubação, cada cultura foi novamente submetida à centrifugação e os grânulos de bactérias foram divididos em duas alíquotas. Uma alíquota foi recolocada em suspensão em MHB contendo composições antimicrobianas frescas em duas vezes as concentrações prévias e retornadas à incubadora continuaram a exposição.
[00327] A segunda alíquota foi avaliada quanto a MRSA e MSSA pela incubação com 2 ml de MHB contendo 4 μg/ml de mupirocina ou 1.200 μg/ml dos Exemplos 31 (IPA) ou 32 (IPA) ou 33 (IPA). As avaliações de resistência foram incubadas durante a noite a 35°C em ar ambiente. Após a incubação, cada peneira foi subcultivada ao MHB fresco e incubada por 4 a 6 horas. O teste de concentração inibidora mínima (MIC) foi realizado em bactérias que se desenvolvem logaritmicamente recuperadas da peneira. Este procedimento foi repetido 8 dias. Após 8 dias de exposição da série, cada grânulo bacteriano foi recoloado em suspensão em MHB brando e incubado durante a noite. O MIC de cada composição antimicrobiana ou mupirocina foi determinado como o MIC90 (faixa) antes e diariamente durante a passagem serial.
[00328] TESTE DE VISCOSIDADE
[00329] Nos seguintes Exemplos (exceto quando indicado) a viscosidade foi medida a 23 °C em pressão ambiente usando-se um viscosímetro Brookfield LVDV-I+ equipado com um heliopath Brookfield modelo D e eixos T B-F. O eixo e a velocidade foram escolhidos para cada amostra particular tal que o viscômetro foi operado na metade desta faixa. Todas as amostras foram deixadas equilibrar a 23 °C por 24 horas antes da medição. Preferivelmente, a viscosidade é pega na menor velocidade possível enquanto permanece dentro de 20 a 80 % da faixa do viscômetro e mais preferivelmente entre 30 a 70 % da faixa. Em todos os casos, o tamanho da amostra e a geometria do recipiente foram escolhidos para garantir que não existiram efeitos na parede. Por “efeitos na parede" é entendido um valor de viscosidade não é afetado pelo recipiente e é essencialmente equivalente a uma viscosidade tomada em um recipiente infinitamente grande. Por esta razão, amostras de viscosidade menor requereram um tamanho de amostra maior para acomodar os nexos maiores. A seguinte tabela resume os eixos preferidos para v rias viscosidades de amostra.
[00330] A viscosidade de cada amostra oi tomada como a leitura relativamente estável mais alta atingida no primeiro curso do eixo transversal usando-se o adaptador heliopath, [00331] EXEMPLOS
[00332] Os objetivos e vantagens desta invenção ainda são ilustrados pelos seguintes exemplos, mas os materiais particulares e suas quantidades relatadas nestes exemplos, bem como outras condições e detalhes, não devem ser construídos para limitar índevidamente esta invenção.
[00333] GLOSSÁRIO DE COMPONENTES
[00334] EXEMPLOS 1 e 2 e EXEMPLO COMPARATIVO A
[00335] As composições antimicrobianas foram preparadas usando-se os componentes mostrados na tabela 1a. O petrolato branco foi aquecido em um béquer a pelo menos aproximadamente 82*0. Em um outro béquer, glicerina e DOSS foram aquecidos até o DOSS ser dissolvido e esta solução foi deixada esfriar a aproximadamente 82¾. A seguir, os conteúdos do primeiro béquer foram misturados com os conteúdos do segundo béquer com uma hélice de mistura A mistura foi continuada até a mistura esfriar a 71 °C ponto no qual o GML foi adicionado e a mistura continuou assim conforme a mistura continuou a esfriar. Quando a mistura esfriou a cerca de 54°C, o ácido láctico foi adicionado e a mistura continuou até a composição estar próxima do congelamento. Logo antes da composição congelar a aproximadamente 43¾. a composição foi removida do misturador e vertida em jarras de ungüento.
[00336] As composições dos Exemplos 1 e 2 e Exemplo Comparativo a foram avaliadas usando-se o Teste de Taxa de Morte Antimicrobíana e os resultados são mostrados na tabela 1b.
[00337] Os resultados indicam que a formulação total do Exempo 1 tem boa morte tanto contra organismos MRSA (Gram positivo) quanto E. coli {Gram negativo). A redução de log foi em excesso de 3,5 logs depois de 5 minutos e 5 logs depois de 10 minutos. A eliminação do tensoativo da formulação (Exemplo 2) resultou em uma redução significante na eficácia microbiana. A eliminação do lipídeo antimicrobiano e intensificador em razão de morte inferior - menos do que 3 log de redução depois de 10 minutos (Exemplo Comparativo A), [00338] EXEMPLOS 3 a 7 [00339] As composições antimicrobianas foram preparadas como descrito nos Exemplos 1 e 2 usando-se os componentes mostrados na tabela 2a. O ácido mandélico oi triturado em um pó fino usando-se um mortar e pilão e adicionados à glicerina e DOSS e aquecidos a cerca de 88 °C pelos exemplos 3 e 4 ou adicionados diretamente ao petrolato fundido quente a cerca de S2<3C para os exemplos 5 e 6.
[00340] As composições dos Exemplos 3 a 7 foram avaliadas usando-se o Teste de Taxa de Morte Antimicrobiana e os resultados são mostrados na tabela 2b e 2c.
[00341] O exemplo 3 continha um componente hidrofílico (glicerina) e tensoat vo (DOSS) além do llpídeo antimicrobiano (GML) e do intensiíicador (ácido mandélico). Esta amostra teve a melhor atividade microbiana total, atingindo mais do que 5,9 log de redução contra todos os três organismos em 10 minutos. O exemplo 4 não continha nenhum tensoativo (nenhum DOSS), que levou a uma diminuição na atividade sobre o Exemplo 3. O Exemplo 5 que não continha nenhum componente hidrofílico diminuiu a atividade sobre o Exemplo 3, mas o efeito não foi tão grande quanto a eliminação do tensoativo. O Exemplo 6 não contendo nenhum componente hidrofílico ou tensoativo apresentou atividade microbiana relativamente inferior. Além disso, apenas 1 % de componente hidrofílico {Exemplo 7) apresentou uma melhora na atividade microbiana.
[00342] EXEMPLO 8 [00343] Uma composição antimicrobiana foi preparada usando-se os componentes listados na tabela 3a. GML, isoesterato de isopropila, cera de abelha e FINSOLV TN foram combinados em um béquer, aquecidos e agitados com um misturador de hélice até uma solução clara ser obtida. A agitação continuou enquanto a solução esfriava a cerca de 48°C quando o ácido láctico foi adicionado.
[00344] A agitação e o esfriamento continuaram até a temperatura ser de 43*C quando a composição foi removida do misturador e vertida na jarra de unguento.
[00345] A composição do Exemplo 8 foi avaliada usando-se o Teste de Taxa de Morte Antimicrobiana e os resultados são mostrados na tabela 3b e 3c.
[00346] Os resultados indicaram que o lipídeo antimicrobiano mais o intensificador em um ungüento que não tem base de petrolato tem uma taxa de morte excepcional de MRSA, E. coli e Pseudomonas ae.
[00347] EXEMPLOS de 9 a 16 [00348] As composições antimicrobianas foram preparadas como descrito nos Exemplos 1 e 2 usando-se os componentes mostrados na tabela 4a. Os tensoativos foram adicionados como DOSS no Exemplo 1.
[00349] As composições dos Exemplos de 9 a 16 foram avaliadas usando-se o Teste de Taxa de Morte Antimicrobiana e os resultados são mostrados na tabela 4b.
[00350] Os resultados indicaram que Exemplos 9, 13, 15 e 16 tiveram taxas de morte excepcionais (> 5 logs) depois de apenas 2 minutos tanto contra MRSA quanto E. coli. O tensoativos nestes exemplos foram aniônicos {sulfato, sulfonato e fosfato). O Exemplo 11 também teve uma taxa de morte muito boa; entretanto, a etoxilação neste tensoativo pode Ter contribuído com a eficácia mais baixa mostrada contra E. coli nos intervalos de tempo de 2 minutos e de 5 minutos. O exemplo 10 continha DOSS, que teve uma taxa de morte excepcional (> 6 logs) tanto contra MRSA quanto E. coli depois de 10 minutos de exposição. Os exemplos 12 e 14 continhas tensoativos zwitteriônicos e de oxido de amina, respectivamente e a taxa de morte, ainda boa, não foi tão boa quanto aquela dos tensoativos aniônicos, [00351] EXEMPLO 17 [00352] A preparação do éter de glicerina C10H23 foi um processo de duas etapas.
[00353] Primeiro, o isopropilideno glicerol foi preparado pela adição de 100 gramas (g) de glicerol, 400 ml de acetona, 0,65 g de ácido p-toluenosulfônico e 50 g de peneiras moleculares de 3A uma garrafa NALGENE de 1 litro com uma tampa. Rolando-se a garrafa em um rolador por 24 horas misturou-se os conteúdos da garrafa. A seguir 0,95 g de carbonato de potássio (K2C03) foram adicionados aos conteúdos. A mistura foi filtrada, passada através de uma coluna de alumina ativada, concentrada em um evaporador rotativo e destilada usando-se um aspirador de água para puxar um vácuo (ponto de ebulição (bp) de aproximadamente 100°C). O produto final foi então usado para a preparação do éter de glicerol.
[00354] Em segundo lugar, um frasco de fundo redondo de 1 litro foi purgado com nitrogênio e 500 ml de xileno, 42 g de isopropilideno glicerol e 53,5 g de hidróxido de potássio (KOH) foram adicionados ao frasco. O frasco de reação foi adaptado com um agitador suspenso e um sifão de Dean-Stark trap. Os conteúdos foram aquecidos até o refluxo por aproximadamente 15 horas com remoção azeotrópica de H20. enquanto continua-se aquecer até o refluxo, 61,4 g de brometo de decila em 100 ml de xileno foi adicionado às gotas para a reação. Após a adição ser completada, a reação foi aquecida por um adicional de 24 horas em refluxo. Os conteúdos foram esfriados, transferidos a um funil separador, lavados com água deionizada 5 vezes usando-se 100 ml de água de cada vez, secado em sulfato de magnésio (MgS04), filtrado e concentrado rotaevaporador. O produto final foi destilado em pressão reduzida (ponto de ebulição (bp) foi de aproximadamente 136°C em 0,5 milimetros (mm) Hg).
[00355] Uma composição antimicrobiana foi preparada usando-se os componentes na Tabela 5a. O petrolato branco foi aquecido a aproximadamente 93 °C e o DOSS e o éter glicerílico foram adicionados a este enquanto agita-se usando-se uma hélice de mistura. A mistura foi agitada enquanto estava sendo mantida a 93°C até uma solução clara ser formada. A mistura foi deixada começar a esfriar com agitação contínua. Quando a mistura atingiu aproximadamente 65°C a glicerina foi adicionada e o esfriamento e a agitação continuaram. Quando a mistura atingiu aproximadamente 49°C o ácido láctico foi adicionado e o esfriamento e agitação continuaram até a composição estar próxima do congelamento (aproximadamente 38 C) e depois esta foi vertida em uma jarra de ungüento.
[00356] As composições do Exemplo 17 foram avaliadas usando-se o Teste de Taxa de Morte Antimicrobiana e os resultados são mostrados na tabela 5b.
[00357] Os resultados indicaram que mais de 3 log de redução depois de 2 minutos de exposição e mais de 4,5 log de redução depois de 10 minutos de exposição ocorreram tanto para MRSA quanto para E. coti usando-se um éter de glicerina antimicrobiano em combinação com um intensificador (alfa-hidróxi ácido).
[00358] EXEMPLO 18 [00359] Um composição antimicrobiana foi preparada usando-se os componentes na Tabela 6a como descritos para os exemplos 1 e 2, mas o monocaprato de polietileno glicol foi substituído por GML.
[00360] As composições do Exemplo 18 foram avaliadas usando-se o Teste de Taxa de Morte Antimicrobiana e os resultados são mostrados na tabela 6b.
[00361] Os resultados indicaram que a composição antimicrobiana contendo monocaprato de polietileno glicol e um intensificador (ácido láctico, um alfa-hidróxi ácido) atingiram uma taxa de morte excepcional contra MRSA (em 6 log de redução em 2 minutos) bem como uma taxa de morte excepcional contra E. coli (em 5,5 log de redução em 2 minutos).
[00362] EXEMPLOS 19 a 24 [00363] As composições antimicrobianas foram preparadas como descrito nos exemplos 1 e 2 usando-se os componentes na Tabela 7a. Entretanto, os componentes hidrofílicos foram substituídos por glicerina.
[00364] As composições do Exemplo 19 e 21 a 24 foram avaliadas usando-se o Teste de Taxa de Morte Antimicrobiana e os resultados são mostrados na tabela 7b.
[00365] Os resultados indicaram que boas taxas de morte foram atingidas tanto contra MRSA quanto E, coli (> 4 log de redução em 10 minutos) com uma ampla variedade de componentes hidrofílicos. Os melhores resultados parecem estar nas composições antímicrobianas contendo glicóis de molécula pequena (Exemplos 19 e 24) bem como com o éster tripolietilenoglicolmonobutílico (Exemplo 23).
[00366] EXEMPLOS 25 a 30 [00367] As composições antímicrobianas foram preparadas usando-se o método descrito nos exemplos 1 e 2 e os componentes na Tabela 8a. Os componentes hidrofóbicos foram aquecidos em um béquer a pelo menos aproximadamente 82°C em vez do p et rol ato branco e dos componentes hidrofílicos serem substituídos por glicerina. No Exemplo 30 o ácido salicíclico foi substituído por ácido láctico.
[00368] 1 O intensificador usado foi o ácido salicílico.
[00369] A composição do Exemplo 28 foi avaliada usando-se o Teste de Taxa de Morte Antimicrobiana e os resultados são mostrados na tabela 8b.
[00370] O exemplo 28 tem uma razão de taxa de morte excepcional contra MRSA bem como E. coli. O uso do DMI melhorou a estabilidade da composição naquela do Exemplo 25, que tendeu a se dividir em fases distintas no repouso.
[00371] EXEMPLOS 31 a 33 e 31 (IPA) a 33 (IPA) [00372] As composições antimicrobianas foram preparadas usando-se os componentes mostrados na tabela 9a. O petrolato branco e DOSS foram colocados em um béquer e aquecidos até uma solução ser formada a cerca de 104°C. enquanto mistura-se com um misturador de ar suspenso (Modelo N° 1AM-WCC-12, Gast, Benton Harbor, Ml), glicerina e o ácido (intensificador) foram adicionados. A seguir, a composição foi esfriada a 66¾ e o GML foi adicionado enquanto mantêm-se a temperatura entre 60°C e 66°C. Quando todos os componentes estiveram na solução, foram esfriados a 46°C, removidos do misturador e vertidos em uma jarra de ungüento.
[00373J As composições dos Exemplos 31 e 33 foram avaliadas usando-se o Teste de Taxa de Morte Antimicrobiana e os resultados são mostrados na tabela 9b.
[00374] As composições de 31 a 33 foram gotejadas duas vezes ao dia no nariz de um dos inventores sem qualquer indicação de irritação. Nenhum odor ou gosto foi detectado.
[00375] O álcool isopropílico (IPA) foi substituído por petrolato e glicerina nas composições dos Exemplos 31 e 32. As quantidades de cada são mostradas na tabela 9c.
[00376] As composições foram preparadas misturando-se os ingredientes até os componentes serem totalmente dissolvidos.
[00377] As composições antimicrobianas modificadas por IPA foram testadas usando-se a Emergência do Teste de Resistência. Os resultados são mostrados em uma linha de base (T0), depois de 8 dias (Ta) e a razão de T0 a Ta na Tabela 9d.
[00378] Os resultados indicam que o MIC para a mupirocina aumentou dramaticamente enquanto o MIC das composições da presente invenção aumentaram menos do que 4 vezes e alguns não aumentaram em todos. Isto mostrou que a resistência significante que houve foi gerada pela mupirocina mas não como as composições da presente invenção.
[00379] A eficácia in vivo foi demonstrada contra um isolado clínico de MRSA usando-se um modelo murino com base em K, Cante-Kiser J, Lee J. Development an characterization of Staphylococcus aureus nasal colonization model in mice. 1999 Infect and Immuníty 67 (10) 5001 -5006. Antes da avaliação das composições ativas o número mais baixo de S. aureus requeridos para estabelecer a colonização nasal em 70 % de camundongos detectáveis 5 antes do desafio e persistindo pelo menos 10 dias após o desafio foi determinado, isto usou um ínóculo de 108 cfu/narina. Os camundongos (239 descritos como 25 g a 30 g Hsd: ICR) foram desafiados intranasalmente com 108 MRSA #561 (um isolado clínico de Staphylococcus resistentes à metícílina da May o Clinic, Rochester, MN) e arbitrariamente designados de um a cinco regimes de tratamento: ungüento de mupirocina, ungüento brando, composições antimicrobianas dos Exemplos 31, 32 e 33. O ungüento brando consistiu de petrolato (89 %), glicerina (10 %) e DOSS (1 %). Os camundongos não receberam nenhum tratamento (nenhum) ou tratamento com 10 μΙ por narina de ungüento quente (42°C) {um de cinco} a cada narina, três vezes por dia por dois dias. Três dias após o tratamento, ambas as narinas anteriores foram esfregadas e cultivadas quanto a MRSA. As colônias que pareceram ser de S, aureus foram confirmadas com um teste de aglutinação de látex, S, aureus foi detectado em 160 culturas de colonização de 239 camundongos desafiados. Estes camundongos continuaram a ser desafiados. Os resultados dos tratamentos foram listados na Tabela 9e como o número de animais com nenhum MRSA detectado depois do tratamento (bem sucedido), a porcentagem dos animais tratados bem sucedidamente, o número de animais com MRSA {falha} e a porcentagem de animais cujo tratamento falhou.
[00380] Os resultados da descolonização nasal de MRSA indicou que a composição antimicrobiana do Exemplo 33 foi mais ativa do que a mupirocina e que as composições antimicrobianas dos Exemplos 31 e 32 foram tão ativas quanto a mupirocina como medido pela erradicação de MRSA da nasofaringe anterior.
[00381] Uso do teste exato de Fisher. Os resultados do tratamento com mupirocina, Ex 31, Ex 32 e Ex 33 foram significantemente (P < 0,05) diferentes do que com nenhum tratamento, O tratamento com Ex, 33 ou Ex. 32 foi significantemente (P < 0,05) mais ativo do que o tratamento com ungüento brando. O tratamento com Ex. 33 foi signifi cantem ente (P < 0,002) mais ativo do que mupirocína. O tratamento com Ex. 31 (P = 0,46) não foi significantemente diferente do que o tratamento com mupirocína. O tratamento com Ex. 32 apresentou uma direção em torno de ser mais eficaz no tratamento do o tratamento com mupirocína (P = 0,06).
[00382] EXEMPLO 34 [00383] O Exemplo 34 foi preparado usando-se os componentes dados na Tabela 10a. O petrolato branco e GML foram aquecidos em um béquer a pelo menos aproximadamente 93¾. Em um outro béquer, glicerina, DOSS e ácido láctico foram aquecidos até o DOSS ser dissolvido em aproximadamente 143¾. Esta solução foi misturada com uma hélice de mistura e deixada esfriar a aproximadamente 59¾. A seguir, os conteúdos do segundo béquer foram misturados com os conteúdos do primeiro béquer com uma hélice de mistura. A mistura e o esfriamento continuaram até a composição estar próxima do congelamento em aproximadamente 46¾. Logo antes da composição congelar esta foi removida do misturador e vertida em jarras de ungüento.
Tabela 10a [00384] A composição pareceu muito similar àquea do Exemplo 31 usando-se este processo alternativo.
[00385] EXEM PLOS 35 a 37 [00386] As composições antimicrobíanas foram preparadas usando-se os componentes mostrados na tabela 11a. PEG 400 e PEG 1450 foram fundidos juntos em um béquer a cerca de 82¾. Em um segundo béquer, a glicerina foi aquecida a cerca de 60¾ e o GML foi dissolvido na glicerina aquecida. Os intensificadores e tensoativos foram adicionados ao primeiro béquer de PEGs fundidos e misturados com um misturador de hélice enquanto mantêm-se a temperatura em torno de 82¾.
Após os tensoativos e os intensifiçadores serem dissolvidos no componente de PEG, a solução foi misturada e esfriada a cerca de 63¾. Então os conteúdos do segundo béquer, glicerina e GML foram adicionados com mistura constante. As composições foram esfriadas com agitação contínua logo acima do ponto de congelamento (cerca de 38°C) e vertida em jarras de ungüento.
[00387] As composições dos Exemplos de 35 a 37 foram avaliadas usando-se o Teste de Taxa de Morte Antimicrobiana e os resultados são mostrados na tabela 11b.
[00388] A razão de morte microbiana destas composições foi excelente contra todos os três organismos iniciando amplo espectro de morte. A taxa de morte microbiana foi maior do que 5 log de redução em 2,5 e 10 minutos.
[00389] EXEMPLOS 38 a 41 [00390] As composições antimicrobianas foram preparadas usando-se os componentes mostrados na tabela 12a. O petrolato branco foi fundido em um béquer em uma placa quente com agitação leve com um misturador de hélice enquanto aquece de cerca de 88¾ a 93 O. Em um segundo béquer» os intensificadores foram dissolvidos ou colocados em suspensão na glicerina em cerca de 77¾. O DOSS foi adicionado ao petrolato quente (88¾ a 93¾) no primeiro béquer e misturado até uma solução clara ser obtida. Os conteúdos do segundo béquer (mistura de glicerina-intensificador) foram adicionados ao primeiro béquer e a composição esfriada com agitação constante. Quando a composição esfriou a cerca de 71 °C, o GML foi adicionado com agitação constante. As composições foram esfriadas com mistura contínua logo acima do ponto de congelamento (cerca de 43¾) e vertida em jarras de ungüento.
[00391] As composições dos Exemplos 38 a 41 foram avaliadas usando-se o Teste de Taxa de Morte Antimicrobiana e os resultados são mostrados na tabela 12b e 12c.
[00392] Os resultados indicaram que pelo menos um 4 log de redução de taxa de morte em 5 minutos foi atingido usando-se as composições dos Exemplos 38 a 41. Isto indicou uma atividade de espectro amplo rápida.
[00393] EXEMPLOS 42 a 43, EXEMPLOS COMPARATIVOS B-E, EXEMPLOS 31 E 32 e EXEMPLOS 38 A 49 Estudos de envelhecimento usando-se a cro mato grafia a gás.
[00394] Os estudos de envelhecimento foram realizados por algumas das composições antimicrobianas. A cromatografia a gás (GC) foi usada para determinar quais componentes estão sendo perdidos e quais componentes devem ser usados para evitar aquela perda, [00395] As composições antimicrobianas adicionais com intensificadores diferentes e sem intensificadores foram preparadas como descrito nos exemplos de 38 a 41 usando-se os componentes na Tabela 13a.
[003061 As composições dos Exemplos 31 e 32, 38 a 40 e 42 e 43 e Exempos Comparativos B a E foram avaliadas usando-se o estudo de envelhecimento com GC como descrito nos Protocolos de Teste e os resultados são mostrados na tabela 13b, 13c, 13d e 13e.
[00397] O Exemplo 31 contém ácido láctico e o Exemplo 32 contém o ácido mandélico. Os resultados na Tabela 13b e Tabela 13c indicam a diferença no envelhecimento das duas composições a 23°C por 9 meses e a 40 por 4 semanas.
[ÕÕ398] Os resultados na tabela Í3d indicaram os resultados quantitativos de perda de GML após envelhecer nas temperaturas indicadas por 7 dias. As composições que foram incubadas a 65 °C estiveram no estado líquido de modo que foram divididas em fase e incubadas com e sem agitação para ver se a agitação por si só, contribuiu ainda para a perda de GML.
[00399] Os resultados na Tabela 13e indicam os resultados quantitativos de perda GML apos o envelhecimento a 40°C por 28 dias. As composições contém um variedade de intensifiçadores: ácido láctico (Exemplo 31), ácido salicíclico (Exemplo 38}, BHA e EDTA (Exemplo 39), metíl e propil parabeno (Exemplo 40), ácido berzóico (Exemplo 42) e ácido glicólico (Exemplo 43).
[00400] O exemplos na exemplos na Tabela 13e podem ter envelhecimento aceitável em que após 4 semanas a 40‘C estes tiveram > 90 % de retenção de GML. Os Exemplos 39, 31, 40 e 42, mostraram o melhor envelhecimento.
[00401] AVALIAÇÃO DO PRIMEIRO PAINEL DE ACEITABILIDADE DO PACIENTE
[00402] Um painel de 10 voluntários saudáveis normais de cada sexo de mais de 18 anos de idade foram avaliados quanto a uma composição de componente sem o iipídeo antimicrobiano ativo para a determinação da aceitabilidade e para desenvolver a metodologia de avaliação para avaliações futuras.
[00403] As composições quando avaliadas são mostrados na tabela 14.
[00404] Procedimento de teste [00405] Uma dose foi 0,5 ml da Composição W ou X aplicada usando-se uma seringa de plástico de 1 cm 3 pré-carregada. Os voluntários aplicaram a primeira dose após ver uma demonstração da técnica. Os voluntários aplicaram uma Segunda e uma terceira dose durante o dia 1.
[00406] Metade dos voluntários (5) foram dosados com a Composição W e a outra metade dos voluntários foram dosados com a Composição X no dia 1 e dando um Exame Rinoscópico das Narinas antes e depois da aplicação no Dia 1 e depois de 24 horas no Día 2. No Dia 8 aqueles voluntários dosados com a composição W no dia 1 receberam a X e aqueles dosados com a Composição X no dia receberam a Composição W.
[00407] A estes foi dado um exame Rinoscópico das narinas antes e depois da aplicação no Dia 8 e depois de 24 horas no Dia 9.
[00408] Os voluntários completaram um questionário no dia 1 e no dia 9.
[00409] Resultados: [00410] Todos os 10 voluntários completaram com sucesso ambos os períodos do estudo. A análise descritiva foi fornecida para cada variável categórica no estudo.
[00411] A composição W foi preferida por 10/10 dos voluntários. Cinco de dez voluntários não completaram todas as três aplicações da Composição X. Estes citaram narizes ardendo, queimando e escorrendo como razões primárias. A composição X causou mais rinorréia o que a Composição W. os voluntários usando a composição X sentiram que puderam usar o ungüento por um período mais curto de tempo do que a Composição W. A composição W pôde ser sentida permanecer o vestíbulo nasal mais do que (média de 218 minutos) a Composição X (média de 145 minutos).
[00412] AVALIAÇÃO DO SEGUNDO PAINEL DE ACEITABILIDADE DO PACIENTE
[00413] Uma segunda avaliação de painel foi realizada para determinar a aceitabilidade de ungüentos essencialmente anidros com base em veículos hidrofóbicos contendo ácido láctico ou ácido mandélico. Os critérios para o painel fora os mesmos do primeiro painel. As composições quando avaliadas são dadas na Tabela 15.
[00414] O procedimento de teste foi o mesmo como aquele usado para o primeiro painel exceto que um esfregão de algodão foi usado para aplicar a composição o lugar de um tubo.
[00415] Resultados: [00416] Ambos os ungüentos foram aceitáveis com mínimo, se qualquer, efeito colateral. O procedimento para os dois ungüentos foi dividido de maneira razoavelmente igual. Quatro de dez voluntários expressaram uma leve preferência pela composição de ácido mandélico, três de dez voluntários expressaram uma leve preferência pela composição de ácido láctico e três de dez não relataram diferença entre as composições, [00417] Cada voluntário aplicou 0,5 ml de composição; entretanto, aproximadamente 0,1 grama foi rotineiramente deixado no esfregão. Portanto a dose foi de cerca de 0,2 ml por narina. O tempo que os ungüentos permaneceram no nariz dos voluntários variou entre os voluntários, ms houveram indicações de que o ungüento permaneceu no lugar até 24 horas. Dois voluntários relataram que o ungüento acumulou de aplicação para aplicação.
[00418] A sensação e o cheiro do ungüento no nariz foram as características mais citadas de ambos os ungüentos, mas todas as características estiveram na faixa aceitável.
[00419] EXEMPLOS de 44 a 47 [00420] As composições antimícrobíanas aquosas foram preparadas usando-se os componentes listados na Tabela 16a. Água ou glicerina (Exemplo 44), GML, ácido mandélico e PLURONIC P-65 foram misturados e aquecidos juntos a 70¾. a mistura foi dividida em um homogeneizador Silverson por 1 minuto para emulsificar os componentes. Um polímero foi adicionado para aquecer a solução para os exemplos de 45 a 47. A composição foi agitada, selada em jarras de vidro e as jarras foram colocadas em rolador para misturar e esfriar.
[00421] nO exemplo 44 contém glicerina, não água.
[00422] O pH dos Exemplos de 44 a 47 foi determinado usando-se um medidor de pH (Denver Instrument, Modelo 225 da VWR Scientifíc) e uma sonda de pH de combinação de epóxi enchida com gel (VWR Scientifíc) e os resultados são mostrados na tabela 16b. A viscosidade de Brookfíeld foi determinada como descrito acima usando-se os eixos Helípath e velocidade de rotação em rotações por minuto (rpm) indicados com os resultados mostrados na tabela 16b.
[00423] significa não feito ' ' [00424] As composições dos Exemplos de 44 a 47 foram avaliadas usando-se o Teste de Taxa de Morte Antimicrobiana e os resultados são mostrados na tabela 16c e 16d.
[00425] A razão de morte microbiana destas composições foi excelente em relação a todos os três organismos, indicando morte de espectro amplo. A taxa de morte antimicrobiana foi maior do que 4 log de redução em 2 minutos e maior do que 5 log de redução em 5 e 10 minutos para todas as três bactérias. De fato, para muitos pontos de tempo, a morte completa foi atingida {como indicado pelo sinal V), [00426] EXEM PLOS 48 a 76 [00427] As composições antimicrobianas adicionais foram preparadas usando-se os componentes mostrados na tabela 17, mais 0,5 % em peso (p/p) de ácido benzóico e a porcentagem remanescente de quantidade p/p de petrolato. O petrolato, glicerina e DOSS foram aquecidos em um forno a 77°C até fundir completamente. Estes foram então removidos do calor e misturados usando-se um homogeneizador de laboratório Silverson lab por 60 segundos em velocidade a 75 %. Após os conteúdos esfriarem a 60 °C o ácido benzóico adicionado e este foi repartido com o homogeneizador Silverson por 60 segundos em velocidade a 75 %. Imediatamente depois, o monolaurato de glicerol (Lauricidina) foi adicionado e homogeneizado por 60 segundos em velocidade a 75 %. A mistura da composição continuou usando-se um misturador de hélice suspenso até este esfriar. Os conteúdos foram selados em uma jarra de mistura de vidro. Cada amostra foi testada quanto a atividade microbiana em duplicata de acordo com o Teste de Ensaio de filtro Antimicrobiano tanto contra MRSA quanto MSSA (uma cepa de cada).
[00428] As amostras foram ajustadas como um Projeto de Compósito Central de Experimentos (DOE). Inicialmente, os componentes foram variados nas seguintes faixas: Glicerina 5 a 25 % em peso; DOSS 0,5 a 2 % em peso e GML 2 a 6 % em peso.
[00429] As composições adicionais foram adicionadas a este projeto original e estes são incluídos na Tabela 17. As amostras foram feitas em ordem de funcionamento como indicado na Tabela 17. Os resultados do DOE foram analisados usando-se Design Expert 6.0.3 (Stat-Ease Inc., Minneapolis, MN). A análise do modelo reduzido usando-se variância indica que para matar MSSA um modelo linear tendo a concentração de glicerina e DOSS como variáveis significantes é um excelente ajuste tendo um “valor p”menor que 0,0003. As equações finais são mostradas abaixo: [00430] Equação Final em Termos de Fatores Codificados: [00431] Morte no Ensaio de Filtro de MSSA = +2.76 + 0.66* A (glicerina) + 1,76 * B (DOSS) + 0,51 *C (GML) [00432] Equação Final em Termos de Fatores Reais: [00433] Morte no Ensaio de Filtro de MSSA = -2.188+ 0,0663 * Glicerina + 2.353 * DOSS + 0,254 * GML
[00434] A análise do modelo reduzido usando-se variância indica que para matar MRSA um modelo linear tendo a concentração de glicerina e DOSS como variáveis significantes é um excelente ajuste tendo um “valor p” menor que 0,0001. As equações finais são mostradas abaixo: [00435] Equação Final em Termos de Fatores Codificados: [00436] Morte no Ensaio de Filtro MRSA = +3,32 +1,37* A (glicerina) + 1,58 * B (DOSS) -0,10 *C (GML) [00437] Equação Final em Termos de Fatores Reais: [00438] Morte no Ensaio de Filtro MRSA = - 1,16 + 0,137 * Glicerina +2,106 * DOSS - 0,052330 * GML
[00439] As equações e resultados estatísticos indicam que o aumento da concentração de componente hidrofílico (glicerina) e do tensoativo (DOSS) melhora a eficácia antimicrobiana nas composições que compreendem um veículo hidrofóbico.
[00440] TESTE DE EFICÁCIA DO ENSAIO DE FILTRO ANTIMICROBIANO
[00441] Este método tenta imitar as condições de uso reais para muitos antissépticos tópicos. Na maioria dos casos um antisséptico tópico é aplicado à área e deixado permanecer em contato e matar qualquer um dos microorganismos presentes em um estado essencialmente estático. Neste ensaio, uma composição foi espalhada sobre uma película para formar um revestimento uniforme 10 mil (250 μιτι) de espessura. Um filtro de membrana com bactérias na superfície foi diretamente contatado na superfície da composição. Depois de um período pré definido de tempo (usualmente 2 horas), o disco inoculado foi colocado em um caldo neutralizador e pelo menos uma porção deste foi diluída e plaqueada para contar as bactérias sobreviventes. Para composições menos viscosas, um agente espessador compatível deve ser incorporado para se obter uma viscosidade de pelo menos 20.000 cps e preferivelmente pelo menos 50.000 cps.
[00442] A preparação de Solução Neutralizante (NS) foi uma modificação da Solução de Amostragem Padrão (P. Williamson et ai. ,”A New Method for the Quantitative Investigation of Cutaneous Bactéria, “J. Invest. Derm., 45, 498-503 (1965)). Os seguintes componentes nas quantidades listadas foram combinados e aquecidos no alto com agitação até que a lecitina estivesse completamente dissolvida e a solução se tornasse branca. A solução foi depois deixada esfriar, o pH ajustado a 7,9 ± 0,1 (quando requerido) e depois autoclavada por 20 minutos. A solução foi rotacionada imediatamente depois da esterilização. 0,04 % de fosfato de potássio monobásico (KH2PO4) 0,4 g 1,01 % de fosfato de sódio dibásico (Na2HP04) 10,1 g 0,1 % Triton X-100 1,0 g 0,3 % de Lecitina 3,0 g 3.0 % de Tween 80. 30.0 g de dH20 até 1 Litro [00443] A água tamponada com fosfato (PBW) foi preparada de acordo com Butterfield's Fosfate Buffer, Journal of the Association of Official Analytical Chemists,. 22, 625 (1939). Em resumo, uma solução de estoque de 0,25 M foi preparada dissolvendo-se 34 gramas de diidrogeno fosfato de potássio em 500 ml de água deionizada. O pH foi ajustado a 7,2 com hidróxido de sódio 10 N e o volume diluído até exatamente 1 litro. Isto foi esterilizado em filtro e dispensado em frascos estéreis que foram armazenadas a 4 °C até 0 uso. A solução de trabalho de PBW foi preparada adicionando-se 1,25 ml de solução de estoque a 1 litro de água deionizada e autoclavados por 20 minutos.
[00444] Um experimento inicial foi conduzido para confirmar que a Solução Neutralizante (NS) foi eficaz em neutralizar 0 antisséptico enquanto não prejudicou os microorganismos. No geral, para confirmar a neutralização, 100 μΙ (aproximadamente 104CFU/ml) de inóculo (concentração de organismo final alvo de 10 a 100 CFU/ml) foram adicionados a 20 ml de Solução Neutralizante aquecida (35°C ± 2°C) e turbilhonados (Controle de Toxicidade). Além disso, um disco de amostra de 23 mm com ungüento foi gotejado na NS e o tubo turbilhonado vigorosamente (Amostra de Teste). As amostras em duplicata de alíquotas de um (1) ml foram vertidas em placa em dois pontos de tempo: (1) imediatamente (< 1 minuto) em ágar com soja tríptica (TSA) e (2) depois de 1 hora na temperatura ambiente. As placas foram incubadas a 35 °C ± 2°C por até 48 horas. As colônias foram contadas e CFU/ml calculado. Os dados foram convertidos a logi0 CFU/ml.
[00445] O Controle Numérico consistiu de 100 μΙ de inóculo adicionado a 20 ml de PBW (água tamponada com fosfato) para produzir uma concentração de organismo de 10 a 100 CFU/ml.
[00446] Eficácia do Neutralizador: Se o logio CFU/ml da amostra de teste não foi mais do que 0,3 log menor do que o logio CFU/ml do Controle Numérico correspondente, a neutralização foi considerada eficaz.
[00447] Toxicidade do Neutralizador: Se o Controle de Toxicidade (TC) não foi mais do que 0,3 log menor do que o logio CFU/ml da amostra de Controle Numérico correspondente, a Solução Neutralizante foi considerada não tóxica.
[00448] PREPARAÇÃO DE ORGANISMOS E INÓCULO DE TESTE
[00449] Os organismos de teste para este ensaio foram Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA), ATCC 33953 e Staphylococcus aureus (MSSA), ATCC 27217. A suspensão inicial foi preparada colocando-se em suspensão colônias bacterianas de placas de cultura durante a noite em água tamponada com fosfato (PBW). Um padrão de turbidez 0,5 McFarland foi usado para se obter uma densidade celular de aproximadamente 1,5 x 108 CFU/ml.
[00450] As contagens inicial e final foram tiradas da suspensão de inóculo foram tomadas no início e final do período de teste para confirmar se estes estavam dentro de 1,0 log/ml quanto a um teste válido.
[00451] MATERIAIS DE TESTE
[00452] Os exemplos foram espalhados na temperatura ambiente em uma espessura uniforme de 0,010 polegada (250 μιτι) usando-se um revestidor de faca manual de laboratório (faca com fenda) sobre uma película de poliestertereftalato (PET) de 100 μιη de espessura biaxialmente orientada limpa e desinfetada com álcool isopropílico 70 % v/v (IPA). Estas amostras revestidas foram colocadas em placas de Petri estéreis e seladas com Parafilm para impedir a evaporação e preservar a limpeza. As bolhas na formulação foram minimizadas tanto quanto possível. As amostras de teste foram depois cortadas das películas revestidas com PET usando-se uma matriz de 23 mm desinfetada com álcool isopropílico (IPA) a 70 % v/v. Os discos de amostras foram armazenados em placas de Petri estéreis em camadas finas de gaze estéril ou outro suporte similar até o teste. Os discos foram aquecidos a 36 °C antes de testar a atividade microbiana.
[00453] MEDIÇÃO DA ATIVIDADE MICROBIANA: [00454] Usando-se uma técnica séptica, um filtro de 0,22 pm (Millipore (Billerica, MA) branca GSWP, 25 mm (nitrocelulose cat. N° GSWP02500) foi inserido em um suporte de filtro de vidro com suporte de vidro sinterizado. O suporte de filtro foi colocado sobre um frasco de filtração de Erlenmeyer, que foi conectado a uma bomba de vácuo. Enquanto um vácuo foi puxado, 2 ml do inóculo foram lentamente gotejados sobre o filtro e lentamente enxaguado com aproximadamente 5 ml de PBW, resultando em aproximadamente 8 logs de bactérias (108) na superfície do filtro.
[00455] Depois que o vácuo foi liberado, o filtro foi removido do suporte de filtro com um fórceps desinfetado com IPA a 70 % e colocado com o lado das bactérias para baixo em cima de um disco de ungüento aquecido. O filtro foi suavemente pressionado no lugar com o fórceps. Aproximadamente 1 ml de água estéril foi adicionado à placa de Petri para impedir a dessecação. As amostras foram incubadas por 2 horas a 35°C ± 2°C. Todas as amostras foram testadas em duplicata.
[00456] As amostras de controle foram preparadas para enumerar o nível de bactérias capturadas nos filtros. Os filtros contendo as bactérias foram colocadas sobre os discos de película PET desinfetados (nenhum ungüento). Todos os outros procedimentos foram os mesmos como as amostras de teste.
[00457] No final do tempo de exposição (tempo em que as bactérias estão em contato com a composição) o disco inoculado foi gotejado em 20 ml de NS quente (35 °C ± 2°C). Os tubos foram agitados manualmente até que o filtro separou do ungüento, depois vigorosamente turbilhonado por 2 minutos para colocar em suspensão qualquer uma das bactérias sobreviventes em um VWR Scíentific Vortex Genie 2. As diluições em série foram preparadas em PBW e plaqueadas em duplicata com TSA. As placas foram incubadas a 35°C ± 2°C por até 48 horas.
[00458] As colônias foram contadas e os dados brutos foram registrados. As placas em duplicata foram calculadas em média e multiplicadas pelo fator de diluição para se obter CFU/ml. O CFU médlo/amostra foi calculado pela multiplicação de CFU/ml pelo volume total (20 ml) e depois convertido a log10 CFU/ml. As contagens de menos do que 1 CFU/amostra foram tratadas como 1 CFU/amostra tal que a transformação em log foi zero. As reduções em log foram calculadas subtraindo-se a recuperação bacteriana em logio dos materiais de teste a partir da recuperação bacteriana em log10 médio do controle.
[00459] As composições da presente invenção foram analisadas quanto a sua capacidade para matar MRSA em 2 horas. Os dados são mostrados na Tabela 17.
[00460] Tabela 17 Fator 1 Fator 2 Fator 3 Resposta 1 Resposta 1 Resposta 1 ΝΤ = não testado [00461] As composições preferidas obtiveram, depois de 2 horas de contato com o papel de filtro de MRSA variado, redução de pelo menos 1,5 log» mais preferivelmente pelo menos uma redução de 2 log e o mais preferivelmente pelo menos uma redução de 3 log. As composições particularmente preferidas da presente invenção obtiveram pelo menos uma redução de 4 log depois de 2 horas de contato. As formulações mais preferidas obtiveram estes valores de redução em log para ambos os organismos de teste (MRSA e MSSA), [00462] Os resultados mostrados na Tabela 1? indicam que quando tanto o componente hidrofílico (glicerina) quanto o tensoativo (DOSS) aumentam em concentração da mesma maneira a eficácia antimicrobiana, quando a composição antimicrobiana é formulada em um veículo hidrofóbico.
[00463] MORTE DE MICRÓBIOS EM TECIDO
[00464] Muitas das composições da presente invenção são intencionadas para matar microorganismos em tecido mamífero tal como tecido da pele e mucósico. O grau de morte pode ser determinado da seguinte maneira. Os pacientes são identificados que estão naturalmente colonizados com o microorganismo de interesse. Este é preferido em relação aos métodos onde o tecido é artificialmente colonizado com flora não resistente. Por exemplo, pacientes podem ser identificados que estão colonizados com Staphylococcus aureus (SA) nas narinas anteriores passando cotonete nas narinas anteriores e cultivando o cotonete. Isto é normalmente repetido pelo menos uma vez adicional para garantir que o paciente é um “portador crônico”, isto é, um que carrega o organismo todas as vezes ou a maioria das vezes. Um cotonete também pode ser tomado vários dias antes do tratamento para aumentar a probabilidade de que o paciente é, de fato, um portador. O paciente é depois tratado com a composição indicada em uma dose e em uma freqüência estabelecida. As narinas anteriores mais uma vez são passadas com cotonete para determinar se as bactérias foram reduzidas ou erradicadas (descolonizadas). As formulações preferidas erradicaram o SA em menos do que 72 horas, mais preferivelmente em menos do que 48 horas e o mais preferivelmente em 24 horas ou menos. Na pele o procedimento é similar exceto que um local de controle distinto do local de tratamento pode ser selecionado no dia do tratamento. Neste caso, uma redução de log pode ser determinada. O procedimento na pele é descrito no Federal Register, 21 CFR Partes 333 e 369, Tentative Final Monograph for Healthcare Antiseptic Drug Products; Proposed Rule, 1994 (scrub cup method). Quando da realização deste método sobre a pele as composições antissépticas são no geral deixadas permanecer em contato com a pele por pelo menos 6 horas sob um curativo adequado tal como aquele disponível sob a designação comercial TEGADERM da 3M Company, St. Paul, MN, para checar quanto a atividade microbiana. As formulações preferidas apresentam redução de pelo menos 1 log e preferivelmente redução de pelo menos 1,5 log em 6 horas em uma local de pele seca (por exemplo, no abdômen).
[00465] Várias modificações e alterações para esta invenção tornar-se-ão evidentes para aqueles habilitados na técnica sem divergir do escopo e espírito desta invenção. Deve ser entendido que esta invenção não é intencionada a ser indevidamente limitada pelas formas de realização e exemplos ilustrativos aqui apresentados e que tais exemplos e formas de realização são apresentadas apenas por via de exemplo com o escopo da invenção intencionado a ser limitado apenas pelas reivindicações aqui apresentadas como segue.
REIVINDICAÇÕES

Claims (19)

1. Composição antimicrobiana, caracterizada pelo fato de que compreende: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano que compreenda um éster de ácido graxo saturado (C7-C12) de um álcool poliídrico, um derivado alcoxilado destes ou combinações destes, em que o derivado alcoxilado tem menos do que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que para os álcoois poliídricos outros que não a sacarose, os ésteres compreendam monoésteres e para a sacarose os ésteres compreendam monoésteres, diésteres ou combinações destes; uma quantidade eficaz de um componente melhorador que compreenda um alfa-hidróxi ácido, um beta-hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1-C4), um ácido aril carboxílico (C6-C12), um ácido aralquil carboxílico (C6-C12), um ácido alcaril carboxílico (C6-C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1-C10), um glicol éter ou combinações destes; um tensoativo distinto do componente lipídico antimicrobiano; um componente hidrofílico; e um componente hidrofóbico que forma a porção maior da composição.
2. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que água está presente em menos do que 10 % em peso.
3. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente lipídico antimicrobiano está presente em uma quantidade de pelo menos 0,1 % em peso.
4. Composição de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o componente lipídico antimicrobiano compreende um monoéster de um álcool poliídrico, um monoéster de um álcool poliídrico ou um derivado alcoxilado destes e o componente lipídico antimicrobiano ainda inclui não mais do que 15 % em peso, com base no peso total do componente lipídico antimicrobiano, de um di- ou tri-éster, um di- ou tri-éter, derivado alcoxilado destes ou combinações destes.
5. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração total do componente melhorador em relação à concentração total de componente lipídico está dentro de uma faixa de 10:1 a 1:300, em uma base em peso.
6. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a concentração total do tensoativo para a concentração total de componente lipídico antimicrobiano está dentro de uma faixa de 5:1 a 1:100, em uma base em peso.
7. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente hidrofílico está presente em uma quantidade de 1 % em peso a 40 % em peso.
8. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente hidrofóbico está presente em uma quantidade de 50 % em peso a 99 % em peso.
9. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente lipídico antimicrobiano compreende monolaurato de glicerol, monocaprato de glicerol, monocaprilato de glicerol, monolaurato de polietileno glicol, monocaprato de polietileno glicol, monocaprilato de polietileno glicol ou combinações destes.
10. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente melhorador compreende um ácido carboxílico.
11. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente melhorador compreende um alfa-hidróxi ácido.
12. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o tensoativo compreende um sulfonato, um sulfato, um fosfonato, um fosfato, um poloxâmero, um tensoativo catiônico ou misturas destes.
13. Composição de acordo com a reivindicação 12, caracterizada pelo fato de que o tensoativo é selecionado do grupo que consiste de um sulfonato, um sulfato, um fosfato e misturas destes.
14. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente hidrofílico compreende um glicol, um éter de álcool inferior, um éster de cadeia curta ou combinações destes, em que o componente hidrofílico é solúvel em água em uma quantidade de pelo menos 20 % em peso a 23° C.
15. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o componente hidrofóbico é um composto orgânico que é líquido, gelatinoso, semi-sólido ou sólido a 23° C e tem uma solubilidade em água menor do que 5 % em peso a 23° C.
16. Composição de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que tem redução de pelo menos 4 log nas bactérias de teste em 10 minutos quando avaliada pelo Teste de Eficácia Antimicrobiana.
17. Composição antimicrobiana, caracterizada pelo fato de que compreende: 0,01 % em peso a 20 % em peso de um componente lipídico antimicrobiano que compreenda um éster de ácido graxo saturado (C7- C12) de um álcool poliídrico, um derivado alcoxilado destes ou combinações destes, em que o derivado alcoxilado tem menos do que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que para os álcoois poliídricos outros que não a sacarose, os ésteres compreendam monoésteres e para a sacarose os ésteres compreendam monoésteres, diésteres ou combinações destes; 0,01 % em peso a 20 % em peso de um componente melhorador que compreende um alfa-hidróxi ácido, um beta-hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1-C4), um ácido aril carboxílico (C6- C12), um ácido aralquil carboxílico (C6-C12), um ácido alcaril carboxílico (C6-C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1-C10), um glicol éter ou combinações destes; 0,1 % em peso a 10 % em peso de um tensoativo distinto do componente lipídico antimicrobiano; 1 % em peso a 40 % em peso de um componente hidrofílico; 50 % em peso a 95 % em peso de um componente hidrofóbico; e menos do que 10 % em peso de água.
18. Composição antimicrobiana, caracterizada pelo fato de que compreende: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano que compreenda um éster de ácido graxo saturado (C7-C12) de um álcool poliídrico, um derivado alcoxilado destes ou combinações destes, em que o derivado alcoxilado tem menos do que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que para os álcoois poliídricos outros que não a sacarose, os ésteres compreendam monoésteres e para a sacarose os ésteres compreendam monoésteres, diésteres ou combinações destes; uma quantidade eficaz de um componente melhorador que compreenda um alfa-hidróxi ácido, um beta-hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1-C4), um ácido aril carboxílico (C6-C12), um ácido aralquil carboxílico (C6-C12), um ácido alcaril carboxílico (C6-C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1-C10), um glicol éter ou combinações destes; um tensoativo distinto do componente lipídico antimicrobiano, em que o tensoativo tem um HLB de pelo menos 4 e está presente em uma quantidade de pelo menos 0,1% em peso; e um componente hidrofílico diferente de água; em que a viscosidade da composição é de pelo menos 500 cps.
19. Composição antimicrobiana, caracterizada pelo fato de que compreende: uma quantidade eficaz de um componente lipídico antimicrobiano que compreenda um éster de ácido graxo saturado (C7-C12) de um álcool poliídrico, um derivado alcoxilado destes ou combinações destes, em que o derivado alcoxilado tem menos do que 5 moles de alcóxido por mol de álcool poliídrico; com a condição de que para os álcoois poliídricos outros que não a sacarose, os ésteres compreendam monoésteres e para a sacarose os ésteres compreendam monoésteres, diésteres ou combinações destes; uma quantidade eficaz de um componente melhorador que compreenda um alfa-hidróxi ácido, um beta-hidróxi ácido, um agente quelador, um ácido alquil carboxílico (C1-C4), um ácido aril carboxílico (C6-C12), um ácido aralquil carboxílico (C6-C12), um ácido alcaril carboxílico (C6-C12), um composto fenólico, um álcool alquílico (C1-C10), um glicol éter ou combinações destes; um tensoativo distinto do componente lipídico antimicrobiano; um componente hidrofílico; um componente hidrofóbico; e menos do que 10 % em peso de água; em que o componente hidrofílico forma a porção maior da composição em peso.
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