KR20200009079A - 활성제를 체강에 전달하기 위한 포말-형성 조성물 - Google Patents

활성제를 체강에 전달하기 위한 포말-형성 조성물 Download PDF

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KR20200009079A
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foam
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body cavity
forming
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오케 린달
다비드 자크나
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파르미바 아베
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Abstract

의학적 활성제 또는 미용적 또는 완화용 화합물을 피부, 상처 또는 체강에 투여하는 포말-형성 제형 및 방법이 제공된다. 포말-형성 제형은 모노글리세리드 결정, 포말-형성 조성물을 발포시켜 포말을 형성하는 양의 친수성 발포제, 물, 및 의학적, 미용적 또는 완화용 화합물을 함유한다. 포말-형성 조성물은 포말을 형성하기 위해 발포될 때 피부, 상처 및 체강에 적합하게 적용되고 포말은 체온에서 용융되어 내용물을 방출한다. 활성제를 전달하기 위한 포말-형성 조성물 비히클이 또한 제공된다.

Description

활성제를 체강에 전달하기 위한 포말-형성 조성물
발명의 분야.
본 발명은 의학적 활성제를 피부 또는 체강에 국소 전달하기 위한 결정 지질을 함유하는 포말-형성 조성물 및 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 신규한 포말 전달 시스템 및 전달 방법에 관한 것이다.
발명의 배경.
본 발명자들은 국소 및 강내 포말 제형이 의학적 활성제의 전달에 적합하다는 것을 발견하였다. 포말은 넓은 표면에 퍼지는 능력을 갖고 밀도가 낮으므로 상처, 감염 또는 염증 부위 또는 피부의 수술 후 조직과 같은 민감한 부위로의 투여시 덜 고통스럽기 때문에 의학적 치료에서 여러 매력적인 특성을 갖는다. 포말은 또한 체강 내에 잘 퍼진다.
모노글리세리드는 지질 추진제와 함께 사용되어 왔다. 그러나, 지질 추진제가 결정질 모노글리세리드와 조합하여 사용되는 경우, 발생된 생성물은 균일하지 않고 결정질이 아니라는 것이 본 발명자들에 의해 발견되었다. 본 발명자들은 놀랍게도 극성 또는 친수성 추진제가 사용되는 경우 모노글리세리드의 결정질 구조를 유지할 수 있고 발생된 생성물이 안정하고 균일하다는 것을 발견하였다.
체강 및 피부로의 약물의 전달과 관련된 몇 가지 문제가 있다. 한 가지 중요한 문제는 약물의 분배이다. 반고체 제형인 크림, 겔 및 연고는 체강 영역으로 균일하게 약물을 전달할 수 없다. 또한, 피부의 민감한 부위에 반고체를 투여하는 것은 생성물을 투여하기 위한 기계적 작업이 통증과 불편함을 유발할 수 있기 때문에 덜 적합하다. 지질 결정질 제형에 기반한 포말 제형은 이 문제에 대한 해결책일 수 있다. 생식 기관의 감염 및 염증, 예를 들어, STI, 성병 감염, 박테리아 질증 및 외음부질염의 치료는 본 발명의 포말이 약물 분포 및 전달과 관련하여 이점을 갖는 하나의 영역이다. 또한 악취, 통증, 가려움증 및 질액 분비 증가와 같은 질 불편함의 치료가 문제가 된다. 활성제, 예를 들어, 항생제로의 전신 치료 남용은 내성의 발달 및 질병의 다양성을 발생시켰고, 이는 학대(maltreatment) 위험을 증가시키는 다양한 활성제로의 여러 치료에 대한 요구로 이어진다. 진단의 어려움은 치료법을 비효율적으로 만들 수 있는 또 다른 문제이다. 국소 치료는 지금까지 비효율적이었다. 국소 치료의 비효율성의 이유는 부분적으로 효과적인 국소 제제의 부족이지만 또한 국소 제품의 비효과적인 표면 적용범위 때문이다. 겔 제품 또는 베지토리움(vagitorium)은 생식 기관의 전체 영역에 약물을 전달하지 않는다.
체강, 예를 들어, 질강, 요도강, 이강, 항문강 및 비강에서 질병의 국소 치료는 일반적으로 체강의 전체 영역의 치료를 필요로 한다. 영역의 일부분만 치료되는 경우, 국소 감염 및 염증이 부분적으로 치료되지 않은채 남아있을 수 있고 곧 원래 힘을 회복할 것이다. 강-내(intra-cavital) 제조물, 예를 들어, 겔, 연고, 베지토리(vagitory)/좌약 및 정제는 표면의 단지 작은 부분만을 치료한다는 단점을 갖는다. 체강 투여에 의한 활성 화합물의 전신 전달의 경우에서, 표면 적용범위의 부족은 시간에 따라 변화되는 단지 작은 영역만이 노출됨을 의미한다. 이는 예측할 수 없는 약물 흡수 및 생물학적 반응과 의학적 효과에서의 변동, 및 내성 발달의 위험을 초래할 것이다. 이에 반해, 본 발명의 신규한 전달 시스템은 선택된 조성물에서 이의 고체 결정질 구조로 인해 체강의 전체 표면을 처리하여 기계적으로 안정한 포말을 제공할 수 있다. 체강은 상처 또는 수술에 의해 발생된 자연 또는 인공 체강일 수 있다.
포말이 필요한 국소 약물 전달의 또 다른 양태는 넓고 민감한 영역으로의 투여이다. 피부염 및 감염되거나 만성 상처에서와 같이 민감한 부위의 치료는 최소한의 신체적 접촉으로부터 이익을 얻을 것이며 여기서 본 발명의 포말의 사용은 환자 및 환자 순응에 유리하다.
체강의 치료를 위한 포말 사용의 유용성은 널리 공지되어 있으며, 문헌[Arzhavitina A, Steckel H. "Foams for pharmaceutical and cosmetic application". Int J Pharm. 2010 Jul 15;394(1-2):1-17. doi: 10.1016/j.ijpharm.2010.04.028. Epub 2010 Apr 29]에 기술되어 있다. 모노아실글리세리드를 함유하는 포말은 흔하지 않다. US 4 684 479호에는, 아실모노글리세리드 포말의 사용 및 마이크로버블의 형성이 기술되어 있다. 용융점에 대한 정보는 없으며, 아실모노글리세리드는 결정질 형태로 존재하지 않는다. US 5 554 315호에는, 계면활성제 폴리옥시알킬렌 에테르를 기반으로 하는 포말의 물리적 특성을 개선시키기 위한 아실모노글리세리드의 용도가 기술되어 있다. US 5 693 258호에는, 포말을 위한 아실모노글리세리드 폴리옥시에틸렌 유도체의 용도가 기술되어 있다. 아실모노글리세리드 단독 또는 이들의 결정의 사용은 언급되어 있지 않다. US 7 141 237호 및 US 7 374 747호에는, 온도 민감성 포말의 생성을 위한 고급 알콜 (C14 내지 C22), 저급 알콜 (C1 내지 C6), 물 및 계면활성제의 사용이 기술되어 있다. 발명의 설명에는, 아실모노글리세리드는 언급되어 있지 않고, 제형은 라우린모노글리세리드의 에스테르를 기반으로 하는 계면활성제를 함유한다. US 7 749 488호에는, 에탄올, 물, 계면활성제, pH 조정 화합물 및 추진제로 구성된 포말이 제1항에 기술된다. 계면활성제는 블록-코-폴리머, 지방산 및/또는 지방 알콜 에톡실레이트, 폴리소르베이트 및 글리세롤 에스테르 에톡실레이트의 군으로부터의 화합물로서 규정된다. 당업자는 이들 군 중 하나 또는 수 개의 계면활성제를 물리적 특성의 개선을 위해 본 발명된 조성물에 첨가할 수 있으나, 본 발명은 결정 지질의 사용 및 상기 특허에 개시되지 않은 37℃ 미만의 온도에서의 이들의 용융을 기반으로 한다. US 8,193,244호에는, 장쇄 이염기성 아미노산 알킬 에스테르 염과 조합된 C12 모노아실글리세롤의 용도가 포말 적용과 관련이 없는 상승작용적 항균 조합물로서 청구되었다. 중이염 치료를 위한 C12 아실모노글리세리드의 사용이 US 8,476,319호에 기술되었으나, 결정질 형태의 아실모노글리세리드의 사용 또는 이의 용융은 교시되어 있지 않다.
US 8 512 723호에는, C12 아실모노글리세리드의 사용이 기술되어 있다. 그러나, 상기 특허에서, 생성물은 적어도 50%의 소수성 화합물을 함유해야 하며, 결정질 형태의 아실모노글리세리드의 사용 및/또는 이의 용융에 대해서는 교시하고 있지 않다. US 8 586 008호에는, 다양한 의학적 제제를 함유하는 국소용 포말이 제시되어 있다. 상기 특허는 이러한 포말의 용융점이 에탄올의 존재로 조절될 수 있음을 교시한다. 발명된 제형에서, 용융 온도는 아실모노글리세리드의 혼합 비율에 의해 조절된다. 에탄올의 존재는 아실모노글리세리드의 용해도를 증가시키며 이에 의해 포말의 특성에 중요한 결정의 형성을 억제시킨다. 상기 특허는 제형에서 결정을 이용하는 것을 배제한다.
(Tamarkin) WO2011039637호에서, 이 특허 출원의 주요 주제는 "a) 약 60 중량% 내지 약 95 중량%의 소수성 용매, 또는 약 1 중량% 내지 약 80 중량%의 페트롤라툼 및 약 15 중량% 내지 약 94 중량%의 소수성 용매를 포함하는 실질적으로 계면활성제 비함유 발포가능한 조성물로서, 조합되는 경우, 소수성 용매와 페트롤라툼의 총 양이 적어도 약 60 중량%인 조성물"이다. 상기 특허 출원은 포말을 형성하기 위한 물 기재의 결정 지질의 사용을 교시하고 있지 않다.
2016년 7월 14일에 U.S. 일련 번호 2016-0201186호로 공개된 이전의 출원은 본원에 참조로서 포함된다.
특히 고전적인 항생제가 효과적이지 않을 수 있고/거나 내성 발달의 위험이 있는 조건하에서, 체강, 상처 및 피부 상의 감염의 치료에 대한 개선이 필요하다. 감염원에 대한 항생제 내성을 발생시킬 어떠한 위험 없이 감염 발견 즉시 투여될 수 있고, 감염원, 예를 들어, 박테리아, 바이러스, 진균류 및 편모충의 성질에 무관하게 효율적 치료의 높은 가능성을 갖는 제품이 필요하다.
또 다른 문제는 저장 동안 제형의 물리적 안정성이다. 친유성 추진제가 사용되는 경우, 모노글리세리드는 바람직하지 않게 추진제에 용해될 것이다. 이는 결정질 모노글리세리드의 양을 감소시킬 것이고 상 분리가 일어날 것이다. 실제로, 제형은 압력에 의해 응고된 추진제 중의 모노글리세리드 용액으로 구성된 지질 상 및 물, 친수성 표면을 갖는 결정질 모노글리세리드 및 다른 친수성 요소를 함유하는 수 상을 함유하는 2상 시스템의 형태일 것이다. 압축된 상태로부터 방출될 때 추진제는 증발하여 반고체 필름의 물과 결정질 및 비정질 지질의 혼합물을 남길 것이다. 이러한 부적합한 지질 추진제의 비제한적인 예는 프로판, 부탄 및 이소프로판이다. 이러한 부적합한 추진제가 사용될 때, 포말의 안정성은 손상되고 포말 형성 능력은 약화된다. 적합한 추진제는 저장 수명 동안 및 포말을 생성한 후에 용기 내에서 모노글리세리드의 결정질 구조를 유지할 수 있어야 한다. 적합한 추진제의 예는 주요 부분으로서 공기 또는 공기, 산소, 질소, 이산화탄소를 시뮬레이션하는 기체상 혼합물을 함유하는 극성 및 친수성 추진제이다. 본 발명에서, 본 발명자들은 공기 및 유사한 추진제의 사용이 지질 추진제의 사용보다 우수함을 입증하였다. 추진제 또는 포말 형성제로서 공기를 사용하는 또 다른 양태는 저압 또는 주위 압력에서 포말을 형성할 가능성이다. 이 특성은 공기를 함유한 제형이 저장되었을 때 발견되었다. 현미경 조사는 시간이 지남에 따라 안정적인 기포를 나타내었다. 이 기능을 사용하여 비가압 용기에서 포말 생성물을 분배할 수 있고, 이는 산업 및 안전성 관점에서 큰 이점이다.
적합한 의학적 활성제는 피부 감염 및 염증의 치료, 상처 및 체강의 질환의 치료에 효과적인 제제이다. 의학적 활성제의 비제한적인 예는 항염증 제제, 항생제, 항바이러스제, 항진균제, 항-건선제, 피부의 습도 또는 pH 조절을 위한 제제 뿐만 아니라 여드름 치료제이다.
피부, 벌어진 상처 또는 체강을 치료할 때의 또 다른 문제는 외래 물질의 사용이다. 프로판 또는 부탄으로 예시되는 지질 추진제는 생리학제가 아니며, 이러한 화합물은 체강에서 인간 또는 동물 용도로 적합하지 않다.
발명의 개요.
본 발명은 조밀하고 안정적인 포말을 제공함으로써 상기 언급된 문제들을 해결한다. 생성물은 비친유성 기체와 혼합되거나 가압되어 안정한 지질 결정을 생성한다. 생성물은 피부, 상처 또는 보호 기능이 손상된 다른 피부 부위 및 체강에 사용하도록 적합화된다.
본 발명은 포말을 형성하기 위해 추진제(발포제)와 혼합된 결정질 모노글리세리드를 함유하는 현탁액 또는 반고체 제조물을 포함한다. 혼합은 최대 10 bar의 압력하에서, 또는 1 bar의 주위 조건에서 수행될 수 있다. 포말 형태의 생성물을 투여함으로써, 강의 전체 부피 또는 영역의 전체 표면이 채워질 수 있다. 포말은 피부 온도에서 물리적으로 분해, 용융되도록 구성되어 강의 전체 표면이 처리될 것이다.
본 발명은 또한 체온에서 분해(용융)되는 지질의 고체 결정을 포함하는 신규한 포말-형성 전달 시스템에 관한 것이다. 포말은 준(sub) 분해 (용융) 온도에서 강하고 안정적이며, 따라서 체강의 내부 용적의 가장 좁은 부분까지도 덮을 수 있다. 일단 용적 또는 영역이 포말에 의해 덮히면, 포말이 분해 온도에 도달할 때까지 포말은 신체 또는 피부에 의해 가열되고, 결정은 용융되며, 포말은 상승된 온도로 인해 파괴된다. 분해된 포말의 용융된 잔류물, 즉, 흐르지 않는 점성 유체는 처리된 영역의 조직을 코팅한다. 이러한 포말은 피부 및 체강 내부로의 의학적 활성제의 전달에 유용하다. 생성물은 또한 체강 또는 피부를 통한 전신 전달에도 사용될 수 있다.
지질 결정은 체온 및 피부 온도(98.6℉ 또는 37℃ 및 93.2℉ 또는 34℃) 미만의 온도에서 포말 구조를 유지하기에 충분한 고체 형태를 갖는다. 포말은 두 가지 방식으로 제조될 수 있다. 하나는 생성물에 극성 가스를 혼합한 다음 생성물이 정상 압력에서 포말의 형태로 저장되는 제조 과정이다. 다른 방법은 발포 가스를 제형에 도입하고 가압 캔에서 10 bar 이하의 상승된 압력으로 생성물을 저장하는 것이다. 지질 결정 및 적어도 하나의 활성제를 포함하는 포말 형성 조성물을 저장하고, 추진제를 사용하여 포말-형성 조성물을 발포시켜 강 또는 피부로의 적용 동안 포말을 형성할 수 있다. 일단 포말이 제자리에 위치하면, 포말은 신체에 의해 가열된다. 포말이 분해 온도에 도달하면(분해 온도는 체온/피부 온도이거나 보다 낮음), 지질 결정이 용융되고, 포말은 파괴되어 포획된 발포 가스 및 활성제를 포말로부터 방출하여 강 내의 노출된 조직 또는 처리된 영역에 활성제 층을 형성한다.
본 발명은 추가로 피부 위 또는 체강 내의 조직에 활성제를 국소적으로 또는 전신적으로 투여하는 방법에 관한 것이다. 상기 기술된 바와 같이, 피부 및 강내 약물 투여와 관련된 여러 문제가 존재한다. 이러한 문제에 대한 해결책은 체온에서 용융되는 결정 지질의 포말 형태로 의학적 활성제를 전달하는 것이다. 포말은 용융 온도 미만에서는 포말이 강의 전체 용적으로 분포되기에 충분히 강한 구조인 한편, 일단 용융되면 포말은 전체 표면에 부착될 수 있다. 포말은 또한 즉시 분해되지 않고 피부로의 투여를 허용할 정도로 강하다.
본 발명은 추가로 조성물의 포말을 발생시키고 체강 또는 피부 영역으로 포말을 전달하기에 적합한 포말 유도 도관을 포함할 수 있는 전달 장치와 조합된 본원에 기재된 포말 형성 조성물에 관한 것이다. 도관은 일반적으로, 예를 들어, 적절한 길이를 가지며, 입구로부터 가장 먼 곳에 있는 체강의 일부에 초기에 투여하고, 그 후에, 예를 들어, 제어된 소정의 방식으로 도관을 회수하는 동안 외부 부분에 투여할 수 있도록 구성된다.
본 발명의 목적은 피부 또는 체강에서 질병을 치료하기에 적합한 포말-형성 조성물로서,
포말을 형성하는 양의 모노글리세리드 결정;
포말-형성 조성물을 발포시켜 포말을 형성하는 양의 비친유성 발포제;
피부 또는 체강의 질병에 대해 효과적인 적어도 하나의 의학적 제제; 및
물을 포함하고, 여기서 상기 포말-형성 조성물은 포말을 형성하기 위해 발포되거나 혼합될 때 체강으로의 적용을 위해 구성되고, 상기 포말은 체온에서 분해되어 의학적 활성제를 방출하는, 포말-형성 조성물에 의해 달성될 수 있다. 달리 언급되지 않는 한, 모든 %는 총 조성물의 중량을 기준으로 한다.
본 발명의 목적은 또한 활성제를 체강에 전달하기 위한 포말-형성 약학적 조성물로서,
물;
물 중에 현탁된 고체 지질 결정으로서, 결정질 상태에서 37℃ 미만 및 25℃ 초과의 용융점을 갖는 고체 지질 결정; 및
조성물을 발포시켜 포말을 형성하는 추진제를 포함하며, 여기서 상기 고체 지질 결정은 조성물이 추진제에 의해 발포될 때 포말을 지지하는 양으로 존재하고, 상기 조성물은 발포될 때 체강으로 적용되기에 적합하여, 포말이 체강에 의해 가열될 때 상기 포말이 용융점에서 분해되어 포말의 내용물을 체강의 조직으로 방출시키도록 하는, 포말-형성 약학적 조성물에 의해 달성될 수 있다.
본 발명의 목적은 또한 용융시 강의 표면과 접촉하여 활성 성분을 전달하고, 접촉 형태가 상처 또는 질액의 흐름에 의한 제거에 대해 저항성이 있도록 포말의 조성을 조정함으로써 달성될 수 있다.
본 발명의 목적은 바람직하게는 전체 체강으로의 전달을 제공하기에 적합한 포말 유도 도관을 이용하여 포말-형성 조성물로부터 형성된 포말의 체강으로의 전달을 유도함으로써 달성된다.
도면의 간단한 설명.
도 1은 실시예 16에 따라 형성된 포말의 사진이다.
도 2는 1개월의 저장 후 도 1의 포말의 사진이다.
발명의 상세한 설명.
포말 제형.
본 발명은 발포 가스와 혼합될 때 포말을 형성하는 형태일 수 있다. 이는 정상 압력(1 bar)에서 제조하는 동안 발포 가스를 혼합하면서 첨가하고 정상 압력에서 가스 혼합 생성물을 패킹하거나, 발포 가스를 최대 10 bar의 압력하에서 첨가하고 이것을 가압 용기에 저장함으로써 생성물이 피부 또는 체강에 적용될 때 포말이 주로 발생하도록 함에 의해 수행될 수 있다. 제형은 유리하게는 지질 결정의 현탁액이고 발포 가스와 혼합 또는 가압되어 포말을 형성할 수 있다. 본 발명자들은 본 제형에서 2개의 모노글리세리드인 C12 모노라우린 및 C14 모노미리스틴의 바람직한 조합물이 피부 온도 또는 체온에 노출시 분해될 포말을 생성할 수 있다는 것을 발견하였다. 이 구체예는 상기 포말의 바람직한 사용을 기술할 것이다. 그러나, 제형은 본원에 기술된 신규한 포말 전달 시스템, 및 통상적인 포말을 포함하는 인간 체온에 노출시 분해될 임의의 포말을 활용할 수 있다. 따라서, 임의의 적합한 포말 형성 조성물이 사용될 수 있고, 본 발명은 본원에 개시된 바람직한 실시예로 제한되지 않는다.
의학적 효과를 발휘하기 위해, 제형은 영향을 받은 조직과 물리적으로 접촉하여야 한다. 유체 및 반고체 형태의 국소 제형은 점막 조직의 작은 부분에만 접촉하므로 완전한 효과를 발휘할 수 없다. 본 제형에서, 포말은 먼저 전체 강 또는 피부 영역을 채우고, 다음에 포말은 체온에 의한 모노글리세리드의 용융으로 인해 분해된다. 이러한 방식으로, 제형이 분해되어 영향을 받은 전체 영역으로 활성제를 방출할 때 처리된 영역의 전체 내부 표면은 제형으로 덮이고 처리된다.
포말은 인간 용도에 적합한 추진제(발포제), 예를 들어, 비제한적으로 공기 및 이산화탄소의 첨가에 의해 생성될 수 있다. 임의의 요망되는 적합한 발포제는 체강으로의 적용 동안 포말을 제공하기에 충분한 양으로 사용될 수 있다. 추진제의 예시적인 양은 대기압 내지 10 bar의 압력을 유도하는 양이다. 추진제의 양은 당업자에 의해 평가된 바와 같이 포말의 요망되는 구조에 의존적일 수 있다.
또한, 본 발명은 1 내지 35% 양의 모노글리세리드와 같은 결정 지질의 형태로 추가적인 안정화제를 함유할 수 있다. 모노글리세리드는 1-글리세롤모노라우레이트, C12, 및 1-글리세롤모노미리스테이트, C14이다. C12 및 C14의 양 및 비율은 최종 제품의 요구되는 점도에 따라 달라질 수 있다. C12 대 C14의 비는 크림 제품에 있어서는 1 대 3 내지 1 대 1 및 더 낮은 점도의 로션/스프레이 형성 제품에 있어서는 1 대 3 내지 1 대 0으로 변화될 수 있다. 크림 중 지질의 양은 15 내지 35%로 다양할 수 있으며, 로션 및 스프레이는 1 내지 15%의 바람직한 지질 함량을 갖는다. 모노글리세리드는 최종 제형에 결정질 형태로 존재한다. 모노글리세리드 결정질 분산액의 제조는 모든 성분들을, 예를 들어, 70℃로 가열하고, 30 내지 39℃에서 결정화가 시작될 때까지 고정 속도로 분 당 0.5 내지 5℃로 냉각시킴으로써 수행된다. 결정화 공정 전 또는 동안에 균질화기를 사용하여 교반함으로써 가스가 생성물에 혼합될 수 있다. 가스는 나머지 생산 공정 및 패키징 중에 생성물에 남아 있을 것이다. 이러한 생성물은 가압되지 않지만 저장 안정성 포말이 형성된다.
신규한 포말 전달 시스템의 한 구체예에서, 본 발명자들은 비-친유성 가스와 같은 추진제(발포제)의 존재하에서 (고체) 지질 결정을 포함하는 포말을 형성할 수 있는 제형을 발명하였다. 이러한 결정은 단일 지질 또는 지질의 혼합물을 포함할 수 있다. 적합한 지질은 인지질, 모노 및 디 아실글리세리드이다. N-아세틸에탄올아미드 및 락트산과 지방산의 에스테르. 지질은 이들의 결정질 상태로 존재하기 때문에, 포말은 체강을 채우는 동안 이의 구조를 유지할 것이다. 지질은 주사 열량측정법에 의해 측정시 적어도 부분적으로, 더욱 바람직하게는 50%, 및 더욱 더 바람직하게는 70% 및 가장 바람직하게는 80%가 이들의 결정질 상태로 존재하여야 한다.
결정 지질은 3차원의 연속적인 반복 구조에 의해 규정되나, 반복 특성은 모든 방향에서 동일하지 않을 수 있다. 결정은 물과 지질의 이중층을 함유할 수 있어, 한 방향으로 물과 지질 층 및 두 방향으로 지질 결정의 반복된 구조를 생성한다. 결정성을 검출하는 용이한 방법은 현미경에서 복굴절을 연구하는 것이다. 예를 들어, 지질 적층 결정의 정의는 2차원에서는 동일한 반복된 셀들이지만, 3차원에서는 상이한 셀을 갖는 3차원 연속성을 갖는 고체 결정이며(Small, The lipid handbook), 이는 광각 X-선 기준에 의해 확립될 수 있다. 조성물 내의 모노글리세리드의 결정도는 시차 주사 열량측정법 DSC로 측정될 수 있다. 고체 액정으로부터의 전달은 발열성이며 에너지 방출을 야기한다. 이는 주사 열량계에 의해 측정될 수 있다.
(고체) 지질 결정의 사용과 관련된 여러 이점이 존재한다. 일반적으로 결정질 상태는 가장 낮은 에너지 상태이기 때문에, 저장 동안 구조에 대한 사건은 거의 발생하지 않을 것이다. 결정화, 침강 또는 유착에 의해 시간에 따라 변화하는 에멀젼 및 액정과 대조적으로, 고체 지질 결정 구조는 약학적 관점에서 시간에 따라 변화하지 않는다. 안정한 구성요소는 약제의 개발에서 큰 이점으로 간주된다.
본 발명의 또 다른 구체예는 피부 온도 또는 체강에서 분해(용융)되는 포말의 능력이다. 지질 결정이 용융될 때, 가스가 방출될 것이고, 포말은 분해되어 피부 또는 체강의 조직을 코팅할 수 있는 용액을 형성할 것이다. 포말의 내용물, 즉, 활성제, pH 조절제 등이 조직으로 방출될 것이고 생성물은 그 효과를 발휘할 수 있다. 이러한 포말은 바람직하게는 25 내지 37℃, 더욱 바람직하게는 30 내지 37℃ 및 가장 바람직하게는 32 내지 37℃의 온도에서 용융될 것이다.
본 발명의 추가의 또 다른 구체예는 체강의 내부 용적을 채우고, 일단 용융되면 의학적 활성제가 제형 중에 존재할 수 있도록 표면을 덮어서 투여 부위에서 점막과 우수하게 접촉하도록 하는 능력이다.
본 발명에 따른 포말 전달 제형은 용매 또는 분산 매질, 바람직하게는 물을 포함할 수 있다. 물은 조성물의 나머지를 구성할 수 있다. 고체 지질 결정은 포말을 형성하기에 적합한 양, 예를 들어, 0.5 내지 30%로 존재한다. 조성물은 또한 pH 및 긴장성 조절 화합물 및 약학적 활성제를 포함할 수 있다. 제형은 또한 포말 특성을 개선시키기 위한 제제를 함유할 수 있고 비제한적인 예는 높은 HLB의 비이온성 계면활성제이다. 이러한 계면활성제의 예는 지방산 및 알콜의 에스테르 및 극성의 사카라이드이다.
전형적이나 비제한적인 절차에서, 고체 지질 결정은 물 중의 지질(들)을 70 내지 75℃로 가열하여 지질을 용융시킨 후 실온으로 냉각시켜 적층 결정을 고형화시킴으로써 제조된다. 의학적 활성제는 가열 전, 동안 또는 후에 및 심지어 냉각 후에 첨가될 수 있다. 이후 결정의 냉각된 분산액을 필요에 따라 희석하고, 가압된 용기에서의 패킹 전에 다른 제제와 혼합할 수 있다. 이러한 제제의 비제한적인 예는 pH 조절제, 용매, 점도 강화제, 화학적 및 물리적 안정화제, 보습제, 피부연화제 및 보존제이다.
본 발명의 추가의 구체예에서, 생성물은 적합한 추진제(발포제)를 함유하는 가압된 용기에 제공될 수 있다. 생성물과 접촉하는 적합한 추진제의 비제한적인 예는 공기 또는 산소 및 질소, 질소, 산소 및 이산화탄소의 유사한 조성물이다. 다른 적합한 추진제는 친수성 디토 및 이들의 혼합물이다. 친수성이라 함은 추진제가 0 내지 30℃의 저장 온도에서 모노글리세리드의 결정 구조를 용해시킬 수 없음을 의미한다. 필요한 추진제의 양은 적합한 포말을 형성하기에 충분한 양이다. 이는 개별적이고 포말의 조성 및 요망되는 특성에 따라 달라지며 이는 당업자에 의해 평가될 수 있다.
추가의 구체예에서, 포말 전달 시스템은 가압 패키징 형태로 제공될 수 있다. 이는, 도 1 및 2에 도시된 바와 같이, 모든 추진제가 생성물과 혼합되는 개방된 내부형태를 가질 수 있거나 생성물이 용기 내부의 작은 폴리머/샌드위치 막 백에 함유되어 대량의 추진제로부터 분리되는 백 온 밸브(bag on valve) 용기 형태일 수 있다. 포말 특성 및 생성물 안정성을 최적화하기 위해 이 백의 내부와 외부에 상이한 추진제를 사용할 수 있다. 저장 동안 조성물과 접촉하지 않는 추진제는 앞서 언급한 친수성 추진제 또는 앞서 언급한 친수성 추진제와의 혼합물을 포함하는 부탄, 프로판 등과 같은 임의의 적합한 친유성 추진제일 수 있다.
바람직한 구체예에서, 가압 용기, 패키징 등으로 제공되는 포말 전달 시스템은 치료되는 체강의 모든 영역으로의 적절한 전달을 제공하도록 구성된 포말 유도 도관을 포함한다. 본 개시내용의 교시에 기반하여, 도관의 선택은 당업자에 의해 이루어질 수 있다.
본 발명의 또 다른 바람직한 구체예에서, 생성물은 주위 압력에서 발포 가스와 혼합된다. 이러한 생성물은 세제 및 비누의 저장 및 전달을 위해 의도된 펌프로 비제한적으로 예시되는 비가압 용기에 저장될 수 있다.
일반적으로, 포말 유도 도관은 도관의 부재시 달성될 수 있는 것보다 큰 내부 강 표면의 적용범위, 유리하게는 완전한 적용범위를 발생시키도록 적용된다. 대안적인 구체예에서, 적용범위는 임의의 50%, 60%, 70%, 80% 및 90% 초과로부터 선택될 수 있다.
체강의 질환, 질병, 감염 등을 치료 및/또는 예방하는데 이용되는 임의의 요망되는 활성제는 본 발명에서 이들의 약학적 유효량으로 사용될 수 있다.
다른 구체예에서, 포말은 박테리아, 진균, 바이러스, 기생충 또는 다른 미생물에 의한 감염과 같은 국소 질환의 치료에 사용될 수 있다. 이러한 감염의 비제한적인 예는 박테리아 또는 진균성 질증 및 임질, 매독 및 클라미디아와 같은 성병 감염이다. 다른 예는 중이염 및 코 감염 뿐만 아니라 수술 후 감염 또는 염증에 대한 예방적 치료이다. 다른 예는 피부사상균 또는 말라쎄지아 모낭염을 포함하는 면도로 인한 진균 감염(백선성 모창)을 피하기 위한 생성물의 예방적 사용이다.
본 발명의 생성물에 의한 치료에 적합한 다른 의학적 적응증은 외음부질염으로 비제한적으로 예시되는 국소 염증 과정이다. 적합한 화합물은 스테로이드 및 비스테로이드 항염증 제제이다.
적합한 의학적 적응증의 다른 예는 건선이며 포말 제형에 혼입될 수 있는 유용한 의학적 제제는 비타민 D3 길항제 및 스테로이드이다. 습진의 치료에 유용한 화합물은 또한 본 발명의 포말 제형으로의 도입으로부터 이익을 얻을 수 있다. 이러한 화합물의 예는 스테로이드, NSAID 및 COX 2 억제제이다.
또 다른 의학적 적응증은 수술 또는 다른 원인에 의해 발생한 궤양 후 흉터 형성 감소 또는 궤양의 치료를 위한 준비상태이다. 적합한 화합물의 비제한적인 예는 성장 인자 또는 성장 인자 방출에 영향을 미치는 화합물의 군으로부터 수집된다.
피부 또는 상처 또는 체강에서의 진균 감염은 피부진균 또는 칸디다 종에 효과적인 항진균제를 포함하는 본 발명의 포말을 사용하여 치료될 수 있다.
본 발명의 제형으로 치료될 수 있는 다른 의학적 질환은 요실금이다. 적합한 물질의 비제한적인 예는 항콜린성 화합물, 예를 들어, 옥시부티닌, 톨테로딘, 다리페나신, 솔리페나신, 트로스피움, 페소테로딘, 및 방광 완화 화합물, 예를 들어, 미르베트릭(Myrbetriq)이다.
체강으로의 포말 투여는 전신 질환을 치료하는데 사용될 수 있다. 체강으로의 포말 적용은 넓은 적용 면적 및 점막을 통한 또는 점막 내로의 침투에 유리한 조건을 생성할 수 있다.
본 발명의 또 다른 구체예에서, 본 발명자들은 표면 활성제가 조성물에 유용할 수 있음을 발견하였다. 이러한 제제는 포말 특성을 개선시킬 수 있으며, 또한 귀에서와 같은 왁스 표면과 생성물 간의 접촉을 증가시킬 수 있다.
본 발명은 또한 체강에서 질환을 치료하는 방법으로서, 포말-형성 조성물을 발포시켜 포말을 형성하는 양의 발포제로 포말을 발포시킴으로써 HP, 과산화수소, 포말을 형성하는 양의 모노글리세리드 결정, 체강 내에서 pH 3 내지 5를 제공하는 양으로 존재하는 적어도 하나의 산 및/또는 완충제 및 물을 포함하는 포말-형성 조성물로부터 포말을 형성시키는 것을 포함하는 방법에 관한 것이다. 상기 방법은 체강에 포말을 적용하여 체강의 조직을 발포제를 갖는 포말-형성 조성물로 코팅시키고/거나 신체가 포말의 분해 온도까지 포말을 가열하게 하고/거나 (여기서 상기 포말은 분해되어 체강 조직에서 pH 3 내지 5로 과산화수소를 방출시킨다), 포말을 포말 유도 도관에 의해 유도하는 것을 포함한다.
본 발명은 또한 체강의 조직으로 활성제를 전달하는 방법으로서, 발포제를 갖는 포말-형성 조성물을 발포시킴으로써 물, 활성제, 및 물에 현탁된 고체 지질 결정을 포함하는 체강으로의 활성제 전달용 포말-형성 약제 조성물로부터 포말을 형성시키는 것을 포함하며, 상기 고체 지질 결정은 이들의 결정질 상태에서 37℃ 미만 및 25℃ 초과의 용융점을 갖는 방법에 관한 것이다. 체강에 포말을 적용시켜 체강의 조직을 발포제를 갖는 포말-형성 조성물로 코팅한다. 신체는 포말을 포말의 분해 온도로 가열할 수 있고/거나 (여기서 포말은 분해되어 체강의 조직으로 활성제를 방출한다), 포말을 포말 유도 도관에 의해 유도할 수 있다.
과산화수소의 효과.
임질 및 박테리아 질증으로 비제한적으로 예시되는 성병 및 다른 질 감염의 치료에서 한 가지 문제점은 항생제에 대한 내성의 발달이다. 항생제는 이들의 작용에 있어 특이적이고 박테리아 세포 막에서 작용하며 세포벽 합성의 작은 변화는 항생제의 불활성화로 이어질 수 있다. 과산화물, 할로겐, 예를 들어, 염소 및 요오드, 페놀 및 알콜 뿐만 아니라 페놀 및 질소 화합물과 같이 덜 특이적인 작용을 하는 멸균제는 이들의 일반적인 살균 효과로 인해 내성을 덜 일으키는 것으로 보인다. 그러나, 특이성이 낮을수록 일반적으로 독성에 대한 위험은 더 커진다. 열거된 멸균제의 대부분은 체강으로의 투여에 적합하지 않다. 적합한 것은 과산화수소(HP)이다.
과산화물 및 특히 HP는 효과적인 살균 화합물이며, 대부분의 미생물은 HP에 민감한 것으로 알려져 있다. 본 발명자들은 본 발명이 약학적 유효량으로 존재할 때 관련 박테리아를 박멸시킬 수 있음을 발견하였다. HP의 바람직한 양은 0.05 내지 1%, 보다 바람직하게는 0.05 내지 0.7% 및 가장 바람직하게는 0.1 내지 0.6%를 포함한다. 본 출원에서, 성분의 함량은 조성물의 총 중량을 기준으로 하여 중량%로 제공된다.
HP는 100년 넘게 인간에게 투여되었으며 HP의 사용을 제한하는 한 가지 문제는 과산화수소의 자동-산화였다. 이 현상은 HP가 반응성 물질에 노출되자마자 HP의 급속한 분해를 초래한다. 빠른 반응은 비등, 산소 및 HP의 분해 생성물의 발생을 유도하며, HP는 수 분 또는 수 초 내에 소비된다. 바람직하게는 C12 내지 C14의 결정질 아실 모노글리세리드의 존재하에서, 작용 부위에서 HP의 분해 속도는 최대 효과를 위해 조절되고 최적화될 수 있다. 이 절차는 고농도의 HP를 피부에 사용하기 위해 문헌에 설명되어 있다. 그러나, 이 절차는 체강에서의 사용에 대해서는 입증되지 않았으며, 0.5% 이하와 같은 적은 양의 HP에 대해서도 입증되지 않았다.
HP는, 예를 들어, 카탈라제에 의해 효소적으로 분해될 수 있고, 질 및 요도 감염부에는 카탈라제의 적어도 2개의 공급원이 존재하는데, 하나는 진핵 세포로부터 자연적으로 발생하는 카탈라제이고 다른 하나는 병원체, 즉, N. 고노레아(N. gonorrhoea) 및 G. 바지날리스(G. vaginalis)에 의해 생성된 카탈라제이다. 카탈라제는 5 초과의 pH에서 효과적이며, 이 효과를 피하기 위해, 생성물은 유리하게는 체강의 pH를 3 내지 5, 바람직하게는 3.5 내지 4.5로 유지하기에 충분한 양의 알파 하이드록실 산을 함유한다. 체강으로의 적용에 적합한 임의의 산 또는 완충제 시스템이 사용될 수 있다. 질의 경우, 바람직한 산은 락트산이며, 그 이유는 락트산이 이미 질에 존재하기 때문이다. 다른 바람직한 산성화제는 락트산, 글리콜산 및 아크릴산의 중합체 및 올리고머 또는 이들의 조합이다.
조성물 중의 알파 하이드록실 산의 양, 존재하는 단량체 및/또는 올리고머 및/또는 중합체의 조합은 바람직하게는 1 내지 10%, 보다 바람직하게는 2 내지 7%, 및 가장 바람직하게는 3 내지 6%이다. 더 작은 pH 범위 내에서 동작하기 위해, 산의 일부를 산의 염 또는 염기로 대체하여 완충제를 만들 수 있다. 최종 pH는 1 내지 10부의 질액에 노출될 때, 바람직하게는 3 내지 6, 보다 바람직하게는 3.5 내지 5 및 가장 바람직하게는 3.5 내지 4.5이어야 한다.
알파 하이드록실 산의 비제한적인 예는 락트산이다.
본 발명의 다른 중요한 특징은 적용 부위에서 pH를 조절하는 능력이다. 건강한 질의 pH는 약 4인 반면, 남성의 임질 감염의 주요 부위인 요도관은 카탈라제 활성에 대해 좋은 기회를 갖는 8 내지 5이다. 본 발명은 카탈라제를 억제하기에 충분히 낮은 질내 pH를 유지하기 위해 알파 하이드록실 산을 함유한다. 바람직하게는, 산의 양은, 국소 또는 혈장으로부터, 병원체에 의해 또는 세포 침습에 의해 생성된 카탈라제 활성을 억제하기 위해 5 미만의 pH를 제공하기에 충분하다. 3 내지 5의 pH를 제공하기 위해, 알파 하이드록실 산에 기반한 적어도 하나의 완충제를 사용하는 것이 바람직하다. 바람직한 완충제는 락트산 완충제이다. 바람직한 pH는 pH 3 내지 5 및 보다 바람직하게는 pH 3.5 내지 4.5이다. 완충제는 바람직하게는 질 또는 요도액으로 희석될 때 pH를 5 미만으로 유지할 수 있는 양으로 존재한다.
피부 질환의 치료는 국소 자극을 피하기 위해 5 내지 5.5의 낮은 pH를 요구할 수 있다. 임의의 생리학적으로 허용되는 완충제 시스템이 이 목적을 위해 사용될 수 있고 당업자는 필요한 완충제의 양을 평가할 수 있다.
과산화수소에 대한 안정화제
본 발명은 자동-산화를 피하기 위해 HP에 대한 적어도 하나, 바람직하게는 적어도 2개, 및 더욱 바람직하게는 여러 개의 안정화제를 함유한다. HP용 안정화제는 널리 공지되어 있으며, 임의의 적합한 안정제가 사용될 수 있다.
2 내지 6개 탄소 원자의 사슬 길이를 갖는 폴리카르복실산, 바람직하게는 옥살산은 HP에 대한 안정화 효과를 나타내었다. 산은 염 또는 산으로서 제형에 첨가될 수 있다. 이러한 유형의 가장 바람직한 산은 옥살산이다. 산은 바람직하게는 0.05 내지 0.5% 및 보다 바람직하게는 0.1 내지 0.3%의 농도로 첨가된다.
소듐 염 또는 피로포스페이트로서의 염 형태의 주석은 주석의 양에 상응하는 0.005 내지 0.05% 또는 바람직하게는 0.01 내지 0.03%의 양으로 존재할 수 있다.
살리실산은 0.02 내지 0.5%, 바람직하게는 0.05 내지 0.2%의 양으로 첨가될 수 있다. 살리실산은 또한 살리실산의 염으로서 첨가될 수 있다. 0.5% 초과의 살리실산의 농도는 회피되는 것이 바람직한데, 그 이유는 이 수준 이상의 살리실산의 약리학적 효과는 예상될 수 있었기 때문이다.
본 발명은 HP의 안정성과 관련된 pH로 조정될 수 있다. 이 안정화제 조합에서, 저장 동안 바람직한 pH는 3.5 내지 4.5인 것으로 밝혀졌는데, 이는 종래 기술의 교시, 예를 들어, 배경 섹션에서 언급된 문헌[Schumb et al 및 다른 저자]의 교시를 고려할 때 예상하지 못한 것이었다. 완충되지 않으면, 본 발명의 pH는 전형적으로 제조 후 증가하고, 예를 들어, 제조 직후 pH가 4.5인 제형은 전형적으로 수 주의 저장 후 pH 5로 증가하고 남은 유효 기간 동안 pH 5.3 미만으로 유지될 것이다.
추가적인 안정화제, 예를 들어, 피로포스페이트 및 세스퀘스트란트sesquestrant), 예를 들어, 비제한적으로 살리실산 뿐만 아니라 EDTA 및 포스폰산도 제형 내로 혼입되는 것이 가능하다. 지질의 침강에 대한 물리적 안정화제, 예를 들어, 20 이상의 HLB를 갖는 극성 계면활성제 및 증점제, 예를 들어, 폴리아크릴산 유도체를 또한 제형에 첨가하여 이의 특성을 개선시킬 수 있다. 글리세롤 및 프로필렌글리콜과 같은 전통적인 피부과 제제가 첨가될 수 있다.
다른 활성 원리에는 안정화제에 대한 다른 요건이 있을 수 있다. 본 발명의 제형에 비타민 또는 이의 유도체, 갈레이트 또는 다른 공지된 안정화제의 사용이 포함될 수 있다.
실시예:
예로서 제조된 일부 생성물은 포말 형성 및 포말 안정성을 평가하기 위해 현미경 조사를 거쳤다. 이는 4x10의 배율을 사용하여 Motic B3 professional 광학현미경으로 수행되었다. 발견된 기포는 모두 구형이 아닌 불규칙한 형상을 가지며, 이는 기포를 형성하는 구조가 액체가 아닌 고체 상태임을 나타낸다.
실시예 1.
표 1의 제형을 제조하고 HP에 대한 검정인 과망간산염 적정법, USP에 의해 HP의 함량에 대해 시험하였다. 제조는 다음 절차에 따라 수행되었다. EDTA, 소듐 스탄네이트, 소듐 피로포스페이트, 및 소듐 옥살레이트를 물에 용해시켰다. 해당되는 경우, 증점제가 이 시점에 포함된다. 락트산 및 소듐 하이드록사이드를 첨가하여 pH를 조정하였다. 모노글리세리드를 첨가하고 혼합물을 70 내지 75℃로 가열하고 교반하면서 15분 동안 유지시켰다. 15분 후, 분 당 5℃ 미만의 느린 냉각을 결정화가 일어나는 약 35까지 적용한 후 온도를 증가시켰다. 결정화가 완료된 후 과산화수소를 첨가하였다. 생성물을 금속 캔 및 라미네이트 내부 백으로 구성된 스프레이 용기에 패킹하였다. 생성물을 공기와 사전혼합하고 밸브의 백 내부에 5 bar의 압력까지 추가 공기를 충전하였다. 생성물을 30℃, 25℃ 및 3 내지 8℃에 저장하였다. HP의 함량의 분석은 아세트산에 조성물의 용해 및 과망간산 칼륨에 의한 색상 변화에 대한 적정을 포함하는 적정 방법에 의해 이루어졌다.
표 1 안정성 시험을 위한 제형(% w/w).
Figure pct00001
실시예 2, 포말 형성.
본 발명자들은 포말을 형성하는 능력 및 HP의 안정성에 대한 지질의 양의 효과를 연구하였다. 제형은 실시예 1에 따라 제조되었고, 에어로졸은, 가압하에서, 0.25%의 공기 또는 약학적 등급의 프로판 및 부탄의 50/50 혼합물을 용기 내의 금속 물질에 대해 생성물을 보호하는 중합체의 내부 용기를 갖는 에어로졸 용기에 첨가함으로써 생산되었다.
표 2. 발포 대 모노글리세리드의 양(%)
Figure pct00002
공기를 함유하는 3개 모두의 배치는 캔으로부터 방출될 때 백색 고체 포말을 생성하였고, 이는 육안으로 관찰되었다. 부탄/프로판을 함유하는 배치에 의해 생성된 포말은 불균일한 오프 화이트/황색 포말을 생성하였다. DSC 시차 주사 열량계를 사용하여 모노글리세리드의 결정도에 대해 생성물을 시험하였다. 공기를 함유하는 생성물은 70% 초과의 결정도 수준을 나타낸다. 부탄에 의해 가압된 용기는 50% 미만의 결정도 수준을 나타내었다.
실시예 3
과산화수소 안정성에 대한 추진제의 효과 제조: EDTA 및 소듐 염을 물의 대부분, 75%에 용해시켰다. 락트산 및 소듐 하이드록사이드를 첨가하여 pH를 조정하였다. 모노글리세리드를 첨가하고 혼합물을 70 내지 75℃로 가열하고 거기에서 15분 동안 교반하면서 유지시켰다. 15분 후, 결정화가 일어나는 약 35℃까지 분 당 5℃ 미만의 느린 냉각을 적용한 후 온도를 증가시켰다. 결정화가 완료된 후 과산화수소 및 나머지 물을 첨가하였다. 생성물을 금속 캔 및 알루미늄/중합체 라미네이트 내부 백으로 구성된 스프레이 용기에 패킹하였다. 동일한 추진제를 라미네이트 백의 내부 및 외부에 사용하였다. 부탄 및 프로판 혼합물을 채울 때는 중량으로 채워지지만 추진제로서 공기가 사용될 때는 정해진 압력까지 채워진다. 그 이유는 프로판과 부탄이 혼합물에 따라 3 내지 6 atm의 압력에서 유체인 반면 공기는 약 -190℃에서 유체로 변하기 때문이다.
표 3. 조성물
Figure pct00003
과산화수소 함량의 감소는 공기에 의해 추진되는 배치에 대해 매우 낮거나 존재하지 않았다. 부탄/프로판이 추진제로서 사용될 때, 과산화수소의 안정성은 상당히 낮았고, 즉, 과산화수소 함량은 상당히 감소하였다.
실시예 4 BPO의 안정성
표 4. 가압된 용기 내에서 본 발명의 조성물 내의 BPO의 안정성.
Figure pct00004
제조: EDTA를 물의 일부에 용해시켰다. 락트산 및 소듐 하이드록사이드를 첨가하여 pH를 조정하였다. 모노글리세리드를 첨가하고 혼합물을 70 내지 75℃로 가열하고 거기에서 15분 동안 교반하면서 유지시켰다. 15분 후, 결정화가 일어나는 약 35℃까지 분 당 5℃ 미만의 느린 냉각을 적용한 후 온도를 증가시켰다. 결정화가 완료된 후, 물 중 BPO의 현탁액을 첨가하였다. 생성물을 금속 캔 및 알루미늄/중합체 라미네이트 내부 백으로 구성된 스프레이 용기에 패킹하였다. 생성물을 공기와 사전혼합하고 밸브의 백 내부에 5.5 atm의 압력까지 추가 공기를 충전하였다. 생성물을 25℃ 및 3 내지 8℃에서 저장하였다. BPO의 함량의 분석은 HPLC-UV 방법에 의해 이루어졌다. 25℃에서 1개월 저장 후 생성물은 분해되지 않았다.
표 4에 언급된 추진제(발포제) 양은 조성물과 접촉하는 추진제의 양을 지칭한다. 생성물은 25℃에서 약간의 분해를 나타내었지만 2 내지 8℃에서는 안정하다.
실시예 5.
포말의 용융점을 측정하였다.
표 5에 따른 제형을 실시예 1에 따라 제조하였다.
표 5. 용융점 시험을 위한 제형.
Figure pct00005
방법 및 결과: 제형의 용융을 시차 주사 열량측정법 DSC에 의해 시험하였다. DSC 7을 사용하였고 약 5 mg의 각 제형을 칭량하고 알루미늄 용기에 넣었다. 제조물의 용융 피크는 먼저 약 0℃로 냉각한 다음 분 당 5℃의 속도로 50℃까지 가열함으로써 측정되었다.
결과는 2개의 모노글리세리드의 조합이 체온으로 가열될 때 조성물이 용융되게 하고 체강 내의 영향을 받은 조직에 활성제의 균일한 적용을 제공한다는 것을 보여준다.
실시예 6 제형의 제조 및 지질의 함량.
표 6: 조성물(g)
Figure pct00006
물을 75℃로 가열하고, 상기 물에 염 및 락트산을 용해시키고, 성분 목록의 처음 5개 항목과 모노글리세리드를 첨가하여 제형을 제조하였다. 75℃에서 15분 후, 모노글리세리드를 용융시키고 혼합물을 약 30℃로 천천히 냉각시켜 결정화를 달성하고 냉각을 중단하였다. 조성물로부터 빛의 반사 증가로서 가시화되는 결정화 후, 주위 온도 < 25℃로의 냉각을 수행하였다. 소듐 하이드록사이드로 pH를 조정하고 과산화수소를 첨가하였다. 제조된 조성물을 벌크 용기에 패킹하였다.
실시예 7
생성물, 즉, 실시예 1에 따라 제조되고 표 5에 따른 조성을 갖는 물 중의 결정 지질의 현탁액을 2개 유형의 압력 용기, 즉, 이중 구획 패키징인 백 온 밸브 및 단일 구획 패키징 장치에 가압하에서 패킹하였다. 수동 충전 장비를 사용하여 백 온 밸브, 즉, BOV 압력 팩에 패킹하였다. 먼저 조성물을 채운 다음, 가스를 백 온 밸브 외부에 채우고, 마지막으로 가스를 백 온 밸브 내부에 (조성물과 접촉하여) 채웠다. 조성물과 접촉하여 사용되는 가스는 압축 공기 뿐만 아니라 백 외부의 가스였다.
표 7. 조성, 하나의 구획 압력 용기.
Figure pct00007
표 8 조성, 백 온 밸브.
Figure pct00008
에어로졸 패킹 관점에서, 약 35℃에서 용융되는 백색 고체 포말이 생성되었기 때문에 두 유형 모두의 패키지가 사용될 수 있다.
실시예 8, 포말 안정성.
2개의 포말 생성물, 즉, 하나의 상업용 포말 생성물 및 하나의 본 발명에 따른 포말 생성물을 제조하고, 압력 패킹하고, 포말 안정성을 포말 안정성 시험을 위한 EP 방법을 변형시켜 시험하였다.
표 9. 본 발명의 포말의 조성(g).
Figure pct00009
표 10. 상업용 포말.
Figure pct00010
포말 안정성 및 접착력 시험.
직경 26 mm인 부피 60 ml의 유리 튜브를 수조에서 37℃로 가열하였다. 유리 튜브를 제거하고 거꾸로 뒤집었다. 개구로부터 가장 먼 강 용적을 먼저 충전한 다음 포말 전달을 최적화하도록 도관을 회수하는 것을 포함하는 제어된 절차에 의해 튜브가 채워질 때까지, 포말을 포말 유도 도관을 통해 튜브에 투여하였다(도면 참조). 이후 튜브를 수조로 돌려 보냈다. 튜브 표면으로의 퍼짐성, 용융 및 접착력을 연구하였다.
결과:
본 발명의 포말은 유리 튜브의 용적을 완전하고 빠르게 채웠다. 수조에서 약 30초 후, 이는 용융되기 시작하였고 표면에 부착되었다. 육안으로 관찰된 바와 같이 유리 튜브의 전체 내부 표면이 용융된 포말로 덮였다. 종래 기술의 포말은 표면과 접촉시 붕괴되어 용적을 채우지 못했고 튜브의 내부 표면의 일부만이 종래 기술의 포말로 덮였다.
실시예 9. 혼합된 모노글리세리드 결정에 대한 용융 온도 시험.
모노글리세리드 혼합물
제조: 물을 75℃로 가열한 다음 락트산에 이어 모노글리세리드를 첨가하였다. 15분 동안 교반한 후 및 용융이 완료된 후, 서서히 냉각시켰다. 결정화가 시작되는 30℃에서 냉각을 중단시켰다. 결정화 후, 수동 냉각에 의해 제조물을 주위 온도로 냉각시켰다. 제조된 조성물의 용융 온도는 시차 주사 열량계 DSC-7 Perkin Elmer에 의해 결정되었다. 5 mg을 알루미늄 용기로 칭량하고 이를 닫고 온도를 분 당 5℃의 속도로 0℃에서 45℃로 진행시킴으로써 용융점을 DSC에서 시험하였다. 용융점은 에너지 흡수의 개시로서 추정되었다. 결과는 표 11에 제시되어 있다.
표 11: 연구된 제형의 용융점 및 조성.
Figure pct00011
모노글리세리드의 용융 개시인 용융점은 모노라우린 및 모노미리스틴, D 및 E의 조합에 대해 피부 온도에서의 용융을 나타낸다. 상기 데이터는 또한 2개 초과의 탄소 사슬 길이의 차이를 갖는 모노글리세리드의 혼합물이 조인트 결정을 형성하지 않음을 나타낸다. 주요 성분으로서 모노카프릴레이트와의 혼합물은 지나치게 낮은 4 내지 5℃에서 용융되는 한편, 모노미리스틴 및 모노스테아레이트, G의 조합은 지나치게 높은 온도에서 용융된다.
실시예 10, 질 감염의 국소 치료를 위한 제형.
표 12. 3 mg/g의 과산화수소 질 포말의 조성물의 예.
Figure pct00012
조직 및 피부와 접촉하는 특성을 향상시키기 위해, 본원에 기재된 조성물 및 포말의 특성을 유지하는 양으로 조직 및 피부와 접촉하는 특성을 향상시키기 위해, 본원에 기재된 조성물 및 포말의 특성을 유지하는 양의 3 mg/g의 과산화수소 질 포말의 조성물의 예를 시험하였다.
활성 HP는 대부분의 미생물에 대해 활성이다. 미생물이, 예를 들어, 카탈라제 또는 유사한 효소에 의해 HP를 분해할 수 있는 경우에만, 항균 용량이 손상된다. 본 발명의 제형은 이러한 카탈라제 효과를 회피하기 때문에, 본 제형은 광범위하게 사용될 수 있다. 박테리아 질증 및 트리코모나스 뿐만 아니라 임질 및 칸디다와 같은 성병 감염, STI는 본 발명에 의해 성공적으로 치료될 수 있다. 과산화수소에 민감한 박테리아에 의해 초래된 질, 요도, 항문, 구강 및 코 영역 뿐만 아니라 귀에 위치한 다른 감염도 본 발명에 의해 치료될 수 있다.
체강은 질, 입 및 목, 코 영역, 귀, 요도 및 직장과 같은 주위와 접촉하는 자연 강 뿐만 아니라 외과적 개입, 투석, 보철물 도입 중에 형성된 강과 같은 인공 체강 또는 상처 등을 포함한다.
제형의 질 또는 다른 체강 사용
본 제형은 혐기성 박테리아에 의해 초래된 감염의 치료를 위해 체강에 사용하기에 적합할 수 있다. 적합한 체강의 예는 질강, 요로, 항문강 및 구강이다. 또한 코와 귀의 감염도 이 제형으로 치료될 수 있다.
HP로 치료될 수 있는 감염의 예.
그러나, 강은 외상을 유발하지 않으면서 외부로부터 접근할 수 있어야 하고 상부 위장관 뿐만 아니라 뇌, 심장 및 척추의 강을 배제한다.
질 감염의 치료에 유용한 제형이 표 8에 제시되어 있다. 제형은 과산화수소에 민감한 미생물에 의해 초래된 감염의 치료에 유용하다. 이러한 박테리아의 비제한적인 예는 박테리아 질증, 진균 감염, 임질, 매독 및 클라미디아와 관련된다. 이는 또한 바이러스에 대해 국소적으로 효과적이다.
실시예 11. 포말 내의 스테로이드의 제형
이 유형의 포말은 건선, 피부염 및 다른 유형의 습진과 같은 염증성 질환의 치료에 유용하다.
표 13. 습진 치료용 제형.
Figure pct00013
모노글리세리드를 물로 75℃까지 가열하고 15분 동안 교반한 다음, 글리세롤 및 모메타손 푸라노에이트를 첨가한 후 약 35℃에서의 결정화까지 천천히 냉각시킴으로써 제조를 수행하였다. 이후 생성물을 주위 온도로 냉각시켰다. 주위 압력에서 벌크 크림에 공기를 휘핑함으로써 발포 용량 및 포말 품질을 시험하였다. 이를 위한 방법이 개발되었고 30초 후에 포말이 형성되었다. 포말은 현미경으로 평가했을 때 25℃에서 정상 대기에서 30일 넘게 안정하였다. 포집된 기포는 구조가 액체 이중층 필름에 의한 것이 아니라 평면 결정에 의해 구성됨을 제안하였다.
실시예 12, 요실금 치료용 포말
표 14. 요실금 치료용 제형.
Figure pct00014
모노글리세리드를 물로 75℃까지 가열하고 15분 동안 교반한 다음, 글리세롤 및 옥시부티닌 클로라이드를 첨가한 후 약 35℃에서의 결정화까지 천천히 냉각시킴으로써 제조를 수행하였다. 이후 생성물을 주위 온도로 냉각시켰다. 주위 압력에서 벌크 크림에 공기를 휘핑함으로써 발포 용량 및 포말 품질을 시험하였다. 이를 위한 방법이 개발되었고 30초 후에 포말이 형성되었다. 포말은 현미경으로 평가했을 때 25℃에서 정상 대기에서 30일 넘게 안정하였다. 포집된 기포는 구조가 액체 이중층 필름에 의한 것이 아니라 평면 결정에 의해 구성됨을 제안하였다.
실시예 13, 건선 치료용 포말
표 15. 건선 치료용 제형.
Figure pct00015
모노글리세리드를 물로 75℃까지 가열하고 15분 동안 교반한 다음, 약 35℃에서의 결정화까지 천천히 냉각시킴으로써 제조를 수행하였다. 이후 생성물을 주위 온도로 냉각시켰다. 결정화 후에 칼시포트리올 및 글리세롤을 첨가하였다. 주위 압력에서 벌크 크림에 공기를 휘핑함으로써 발포 용량 및 포말 품질을 시험하였다. 이를 위한 방법이 개발되었고 30초 후에 포말이 형성되었다. 이것은 현미경으로 평가했을 때 25℃에서 정상 대기에서 30일 넘게 안정하였다. 포집된 기포는 구조가 액체 이중층 필름에 의한 것이 아니라 평면 결정에 의해 구성됨을 제안하였다.
실시예 14, 가려움증 치료용 포말.
표 16. 가려움증 치료용 제형.
Figure pct00016
모노글리세리드를 물로 75℃까지 가열하고 15분 동안 교반한 다음, 글리세롤 및 독세핀을 첨가한 후 약 35℃에서의 결정화까지 천천히 냉각시킴으로써 제조를 수행하였다. 이후 생성물을 주위 온도로 냉각시켰다. 주위 압력에서 벌크 크림에 공기를 휘핑함으로써 발포 용량 및 포말 품질을 시험하였다. 이를 위한 방법이 개발되었고 30초 후에 포말이 형성되었다. 포말은 현미경으로 평가했을 때 25℃에서 정상 대기에서 30일 넘게 안정하였다. 포집된 기포는 구조가 액체 이중층 필름에 의한 것이 아니라 평면 결정에 의해 구성됨을 제안하였다. 도 1은 포말의 사진이고 도 2는 1개월 후 포말의 사진이다.
실시예 15 국소 염증 치료용 포말
표 17. 국소 염증 치료용 제형.
Figure pct00017
모노글리세리드를 물로 75℃까지 가열하고 15분 동안 교반한 다음, 글리세롤 및 디클로페낙 디에틸아민을 첨가한 후 약 35℃에서의 결정화까지 천천히 냉각시킴으로써 제조를 수행하였다. 이후 생성물을 주위 온도로 냉각시켰다. 주위 압력에서 벌크 크림에 공기를 휘핑함으로써 발포 용량 및 포말 품질을 시험하였다. 이를 위한 방법이 개발되었고 30초 후에 포말이 형성되었다. 포말은 현미경으로 평가했을 때 25℃에서 정상 대기에서 30일 넘게 안정하였다. 포집된 기포는 구조가 액체 이중층 필름에 의한 것이 아니라 평면 결정에 의해 구성됨을 제안하였다.
실시예 16 진균 감염 치료용 포말
표 18. 항진균 제형
Figure pct00018
모노글리세리드를 물로 75℃까지 가열하고 15분 동안 교반한 다음, 글리세롤 및 테르비나핀 HCl을 첨가하고 추가 5분 동안 교반한 후 약 35℃에서의 결정화까지 천천히 냉각시킴으로써 제조를 수행하였다. 이후 생성물을 주위 온도로 냉각시켰다. 주위 압력에서 벌크 크림에 공기를 휘핑함으로써 발포 용량 및 포말 품질을 시험하였다. 이를 위한 방법이 개발되었고 30초 후에 포말이 형성되었다. 포말은 현미경으로 평가했을 때 25℃에서 정상 대기에서 30일 넘게 안정하였다. 포집된 기포는 구조가 액체 이중층 필름에 의한 것이 아니라 평면 결정에 의해 구성됨을 제안하였다.
실시예 17 건조하고 자극받은 피부 및 체강을 위한 포말
표 19. 건성 피부용 제형
Figure pct00019
모노글리세리드를 물로 75℃까지 가열하고 15분 동안 교반한 다음, 락트산, 글리세롤 및 Myrj 59를 첨가한 후 약 35℃에서의 결정화까지 천천히 냉각시킴으로써 제조를 수행하였다. 이후 생성물을 주위 온도로 냉각시켰다. 주위 압력에서 벌크 크림에 공기를 휘핑함으로써 발포 용량 및 포말 품질을 시험하였다. 이를 위한 방법이 개발되었고 30초 후에 포말이 형성되었다. 포말은 현미경으로 평가했을 때 25℃에서 정상 대기에서 30일 넘게 안정하였다. 포집된 기포는 구조가 액체 이중층 필름에 의한 것이 아니라 평면 결정에 의해 구성됨을 제안하였다.
발포제(예를 들어, 공기)를 현탁액에 휘핑함으로써 형성된 포말이 장기 안정성을 나타내는 것은 예상하지 못한 놀라운 것이었다. 또한 발포제가 확장되어 포말을 형성하게 함에 의해 형성된 포말이 또한 장기 안정성을 나타내는 것은 예상하지 못한 놀라운 것이었다.

Claims (32)

  1. 활성제를 신체의 표면 또는 체강에 전달하기 위한 포말-형성 약학적 조성물로서,
    물;
    물 중에 현탁된 고체 지질 결정으로서, 결정질 상태에서 37℃ 미만 및 25℃ 초과의 용융점을 갖는 고체 지질 결정; 및
    조성물을 발포시켜 포말을 형성하는 비친유성 추진제를 포함하며, 여기서 상기 고체 지질 결정은 조성물이 추진제에 의해 발포될 때 포말을 지지하는 양으로 존재하고, 상기 조성물은 발포될 때 체강으로 적용되기에 적합하여, 포말이 체강에 의해 가열될 때 상기 포말이 용융점에서 분해되어 포말의 내용물을 체강의 조직으로 방출시키도록 하는, 포말-형성 약학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 지질 결정이 인지질, 모노 또는 디 아실글리세리드, 락트산의 지질 에스테르, 및 n-아세틸에탄올아미드로 구성된 군으로부터 선택되는 포말-형성 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 지질이 조성물의 중량을 기준으로 하여 적어도 0.5 중량% 및 최대 28 중량%의 양으로 존재하는 포말-형성 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 유효량의 의학적 활성제, 미용제 또는 완화제(releiving agent)를 포함하는 포말-형성 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 생성물과 접촉하는 추진제가 친수성인 포말-형성 조성물.
  6. 제1항에 있어서, 생성물과 접촉하는 추진제가 공기 또는 산소 및 질소, 산소, 질소 및 이산화탄소의 다른 조합으로 구성된 군으로부터 선택되는 적어도 하나를 포함하고, 상기 조성물이 단일 또는 이중 구획 용기에 패킹되는 포말-형성 조성물.
  7. 제1항에 있어서, 추진제가 조성물의 0.0001 내지 0.5 중량%인 포말-형성 조성물.
  8. 제1항에 있어서, 조성물이 추진제에 의해 10 atm 내지 대기압의 압력하에 있는 포말-형성 조성물.
  9. 제1항에 있어서, 조성물이 단일 또는 이중 구획 용기에 패킹되고, 선택적으로 제품이 포말의 질 전달을 제공하도록 구성된 포말 유도 도관을 포함하는 포말-형성 조성물.
  10. 제1항에 있어서, 지질이 10 내지 16개 탄소의 탄소 사슬 길이를 갖는 모노아실글리세리드로 구성된 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하고, 모노아실글리세리드 간의 관계가 1:20 내지 20:1인 포말-형성 조성물.
  11. 제4항에 있어서, 활성제가 체강 감염의 치료를 위해 과산화수소를 포함하는 포말-형성 조성물.
  12. 제4항에 있어서, 활성제가 요실금의 치료에 적합한 항콜린성 또는 방광 이완 화합물을 포함하는 포말-형성 조성물.
  13. 제4항에 있어서, 활성제가 건선 치료에 적합한 항-건선 약물을 포함하는 포말-형성 조성물.
  14. 제4항에 있어서, 활성제가 여드름 치료에 적합한 화합물을 포함하는 포말-형성 조성물.
  15. 제4항에 있어서, 활성제가 국소 염증 치료에 적합한 항염증 제제를 포함하는 포말-형성 조성물.
  16. 제1항에 따른 포말을 제조하는 방법으로서, 물에서 고체 지질 결정의 현탁액을 형성하는 단계 및 발포제를 주위 압력에서 현탁액에 휘핑함으로써 포말을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  17. 제1항에 따른 포말을 제조하는 방법으로서, 물에서 고체 지질 결정의 현탁액을 형성하는 단계, 상기 현탁액에 발포제를 첨가하는 단계, 및 발포제가 확장되게 함으로써 포말을 형성하는 단계를 포함하는, 방법.
  18. 피부 상이나 피부 내 또는 체강 내의 질환을 치료하도록 구성된 포말-형성 조성물로서,
    유효량의 과산화수소;
    포말을 형성하는 양의 모노글리세리드 결정;
    체강 내에 또는 피부 상에 3 내지 5의 pH를 제공하는 양으로 존재하는 적어도 하나의 산 및/또는 완충제;
    포말-형성 조성물을 발포시켜 포말을 형성하는 양의 비친유성 발포제; 및
    물을 포함하고, 여기서 상기 포말-형성 조성물이 발포되어 포말을 형성할 때 체강에 적합하게 적용되고 상기 포말이 체온에서 분해되어 활성 성분을 피부 또는 체강의 조직에 3 내지 5의 pH로 방출시키는, 조성물.
  19. 제18항에 있어서, 모노글리세리드 결정이 12 및 14의 평균 사슬 길이를 갖는 적어도 2개의 모노글리세리드를 포함하는 포말-형성 조성물.
  20. 제18항에 있어서, 포말-형성 조성물이 37℃ 미만의 용융점을 갖는 포말을 제공하도록 제형화되는 포말-형성 조성물.
  21. 제18항에 있어서, 완충제가 락트산 및 소듐 하이드록사이드인 포말-형성 조성물.
  22. 제18항에 있어서, 포말-형성 조성물이 저장 안정성인 포말-형성 조성물.
  23. 제18항에 있어서, 포말-형성 조성물이 발포제에 의해 가압되는 포말-형성 조성물.
  24. 제18항에 있어서, 포말-형성 조성물이 피부, 상처, 질, 구강, 항문, 요도, 코 및 귀 감염의 치료에 사용하기 위한 설명서와 함께 패키징되는 포말-형성 조성물.
  25. 제24항에 있어서, 사용 설명서가 성병의 국소 치료를 위한 용도를 포함하는 포말-형성 조성물.
  26. 제18항에 있어서, 포말-형성 조성물이 성병의 국소 치료를 위한 사용 설명서와 함께 패키징되는 포말-형성 조성물.
  27. 제18항에 있어서, 포말-형성 조성물이 과산화수소에 대한 적어도 하나의 안정화제를 함유하는 포말-형성 조성물.
  28. 제18항에 있어서, 포말-형성 조성물이 추진제에 의해 10 atm 내지 대기압의 압력하에 있는 포말-형성 조성물.
  29. 체강에서 감염 또는 질병을 치료하는 방법으로서,
    물, 활성제, 및 물에 현탁된 고체 지질 결정을 포함하는 포말-형성 조성물을 발포시켜 포말을 형성하는 단계로서, 상기 고체 지질 결정이 이들의 결정질 상태에서 37℃ 미만 및 25℃ 초과의 용융점을 갖는, 단계;
    체강에 상기 포말을 적용하는 단계; 및
    신체가 포말을 포말의 분해 온도까지 가열하여 포말을 분해하고 활성제를 체강 내의 조직으로 방출시키는 단계를 포함하는, 방법.
  30. 제29항에 있어서, 포말-형성 조성물이 초기에 체강 내에서 포말의 형태이고, 이어서 체열의 존재하에서 3 내지 5의 pH를 갖는 액체로 전환되고, 활성제가 과산화수소를 포함하는 방법.
  31. 제29항에 있어서, 체강이 질강, 요도강, 항문강, 구강, 비강, 또는 이강인 방법.
  32. 제29항에 있어서, 포말-형성 조성물이 발포 전에 추진제에 의해 10 atm 내지 대기압의 압력하에 있는 방법.
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