CN105338963A - 用于减少痂形成并促进愈合的组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及包含至少一种单甘油酯和亲水性溶剂的组合物,所述至少一种单甘油酯选自甘油单辛酸酯、甘油单月桂酸酯和甘油单肉豆蔻酸酯,具有在高于约37℃的温度下的液体晶态层状结构、低于约30℃下的固体晶态层状结构、以及从约30℃到约37℃下的所述固体晶态层状结构与所述液体晶态层状结构的转变,所述组合物用于在处理割伤和创伤中使用,所述组合物提供了所述损伤或创伤的润湿作用,用于减少与损伤或创伤相关的痂形成并促进愈合。
Description
发明技术领域
本发明涉及一种组合物,所述组合物包含至少一种单甘油酯和至少一种溶剂,所述至少一种单甘油酯选自甘油单月桂酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯和甘油单辛酸酯,所述组合物用于在减少哺乳动物中与损伤和创伤相关的痂形成并促进愈合中使用。
发明背景
湿性创伤愈合(moistwoundhealing)的概念起源于1962年,当时GeorgeWinter发现了上皮形成进行的速度在湿性创伤环境下将是在干燥的痂下的两倍。在创伤愈合过程中,渗出的细胞例如白细胞以及包含生长因子和酶的液体促进愈合。保持湿性且温暖的环境保存了这些渗出物,并允许细胞和其他相关物质的扩散;加快创伤愈合并促进皮肤生长。湿性且温暖的环境可通过封闭创伤来保持。实现湿性且温暖的环境以及处理急性和慢性创伤的最常见的方式是使用由聚合物材料制成的一些类型的封闭敷料。封闭还可通过使用形成封闭膜的软膏或霜剂来实现。在敷料/膜下,皮肤中的湿性可自下而上建立,在创伤中创造湿性且温暖的环境。
完全气密且水密的敷料/膜具有以下缺点:捕获在敷料/膜下的细菌可最佳繁殖,其可导致增加的细菌增殖和感染。创伤中细菌的存在减缓了愈合过程。创伤中的过量的湿性物质还可损伤周围的皮肤,导致创伤周围的浸软和皮肤破裂。皮肤变软并且通常颜色发白。pH在封闭敷料/膜下也会增加,其由于例如蛋白酶活性增加而使愈合过程不太有效。皮肤在升高的pH下还易于被细菌感染。因此封闭敷料通常与水凝胶或控制创伤中湿度(moisture)的其他聚合物组合,但敷料仍提供对环境的紧密密封。这些可吸收的敷料当其用于难以愈合创伤的愈合时具有诸多优势,但它们是昂贵的,且敷料并非优选被用在例如敷料变得可见的脸部或敷料难以附着的四肢上的割伤和创伤上。敷料/膜还可与抗微生物剂诸如抗生素、碘和银组合,以降低感染的风险。由于细菌耐药性的风险,此类抗微生物产品的使用应当最少化。
相比之下,干性敷料,诸如通常用于小的割伤和创伤的典型膏药,允许温度和湿度的损失。当创伤变干燥并且痂形成时,当暴露于新伤害诸如当日常生活中使用受伤的四肢时的压力时,创伤处更易于再次受伤。痂下的渗出的细胞和其他相关物质的扩散降低,并且愈合时间延长。
使用敷料时的另一个问题是在去除敷料时健康和新的组织被去除的重大风险。新形成的皮肤与敷料相互作用,并甚至可生长到敷料中,并且然后当去除敷料时新的皮肤被去除,导致延长的愈合时间。
US2002031556公开了包含过氧化氢的局部药物组合物。主要目的是控制用于递送至皮肤的组合物中过氧化氢的稳定性和作用。
WO93/20812公开了单甘油酯和化学物质的组合的抗微生物组合物,所述化学物质诸如碳酰二胺或酰胺类的局部麻醉剂。
WO82/03173公开了杀菌组合物,该杀菌组合物由1-甘油单月桂酸酯和优选地还有1-甘油单肉豆蔻酸酯的亲水性脂质晶体的水性悬液以及过氧化氢组成。亲水性脂质晶体使过氧化氢稳定至实现以下效果:组合物即使在长时间储存后保留其杀菌能力。
US3772446描述了软膏基质,该软膏基质包含在仅有水的水性溶剂中分散的单甘油酯,具有关于一致性和延展性的有益性质。
对开发用于创伤愈合且特别是减少与割伤和创伤有关的痂形成的更好且更安全的系统存在持续不断的需求。
发明概述
在一方面,本发明涉及一种组合物,所述组合物包含至少一种单甘油酯和至少一种溶剂,所述至少一种单甘油酯选自甘油单月桂酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯和甘油单辛酸酯,具有在高于约37℃的温度下的液体晶态层状结构、低于约30℃下的固体晶态层状结构、以及在从约30℃到约37℃下呈从所述固体晶态层状结构与液体晶态层状结构的过渡态,所述组合物用于在减少哺乳动物中与损伤和创伤相关的痂形成并促进愈合中使用。
附图简述
图1描绘了高分辨率荧光显微图像。使用两种类型的荧光探针,Alexa葡聚糖和尼罗红,以分别染色亲水性区域(绿色)和疏水性区域(红色)。固体晶态颗粒在低于30℃下以连续相分散。左手图示出在25℃添加Alexa葡聚糖探针后的湿膜结构。分散的脂质晶体为黑色。右手图示出在33℃添加尼罗红探针后的湿膜结构。可观察到晶体熔化。
图2描绘了来自人创伤处的上皮再形成随时间的平均百分比率。
图3描绘了来自猪创伤处的上皮表面修复随时间的平均百分比。
图4描绘了蒸发实验5的结果。
发明详述
本发明组合物在愈合过程中通过减少痂形成在创伤内形成半封闭保湿保护膜。
本发明的创伤愈合组合物代替保护性敷料或与保护性敷料组合的使用,降低了在去除敷料时干扰创伤愈合过程的风险。组合物在敷料和创伤表面之间形成柔软的保护膜。在没有敷料的情况下,组合物将形成对空气的柔软保护膜。当需要时,膜可用水容易地去除。创伤将对机械性伤害较不敏感,并且膜将有助于保持体温。机械性伤害在本发明上下文中意指创伤愈合过程中已形成的新皮肤的破裂。组合物将控制创伤中湿性物质的量。组合物将在整个愈合过程中控制湿性物质;所述整个愈合过程从急性创伤(一种具有过量的湿性物质的情况)中流血已经停止时的阶段,直到为创伤愈合中主要过程的创伤闭合且结痂阶段开始(缺乏湿性物质)。
湿润剂的存在提供保湿作用,并将改善愈合过程中形成的新皮肤的皮肤状况。
组合物的低pH将获得正常的皮肤pH,促进愈合,并降低感染的风险。可添加抗微生物化合物,诸如过氧化氢,以进一步降低感染的风险并促进愈合。
根据本发明的组合物适用于哺乳动物中的割伤和创伤;急性或慢性的割伤和创伤;除非保护否则就变干燥的割伤和创伤。被放置在空气中干燥的创伤将产生痂。如果痂形成,创伤自身闭合将更加困难。这由于在干燥条件下新的皮肤组织将由于细胞和其他相关物质的低迁移能力而具有一段难以形成的时间。所述割伤和创伤可以是例如擦伤、割伤、烧伤、撕裂伤、水疱、痤疮斑点、咬伤、皮疹创伤、包括静脉性溃疡和糖尿病腿及足溃疡、由血液循环不良引起的溃疡的慢性创伤。
在本发明的实施方案中,组合物另外包含以下的至少一种:湿润剂、润肤剂、缓冲剂、防腐剂、水分保持化合物、抗微生物剂或稳定剂。
溶剂选自亲水性溶剂组,诸如水、甘油、丙二醇(propyleneglycol)、丁二醇、二丙二醇、丙二醇(propanediol)和碳酸丙烯酯。一些低分子量溶剂,诸如乙醇、异丙醇和丙酮,增加了单甘油酯的溶解度并破坏晶体结构。在一个实施方案中,至少一种湿润剂选自由以下组成的组:甘油、丙二醇、丁二醇、己二醇、三乙酸甘油酯、泛醇、氧脯氨酸、α-羟基酸、山梨醇、木糖醇、甘露醇、维生素B3和尿素。湿润剂是用于保持皮肤湿性的吸湿性物质的组中的任何一种。它们的特征在于包含羟基、胺或羧基,并且有时被酯化。一些溶剂被归类为湿润剂,例如甘油、丙二醇和丁二醇。在本发明的一个实施方案中,溶剂优选地至少部分选自湿润剂,以得到更为保湿的组合物。在另一个实施方案中,至少一种润肤剂选自由以下组成的组:脂肪和植物油,包括单甘油酯、蜡、矿脂、硬石蜡或软石蜡,以及矿物油。在另一个实施方案中,水分保持化合物选自由以下组成的组:表面活性剂和聚合物、基于纤维素的聚合物、聚丙烯酸衍生物、多糖、非离子表面活性剂诸如脂肪酸乙氧基化物酯和醚、脱水山梨醇单酯和烷基糖苷,离子表面活性剂诸如磷脂和烷基磺酸盐。在本发明的一个实施方案中,抗微生物剂针对细菌、病毒、真菌、酵母或皮肤的任何其他微生物。引起皮肤问题且特别是存在于创伤中的微生物的实例是金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、酿脓链球菌(Streptococcuspyrogenes)、伪中间型葡萄球菌(Staphylococcuspseudintermedius)、痤疮丙酸杆菌(Propionibacteriumacnes)、粪肠球菌(Enterococcusfaecalis)、枯草芽孢杆菌(Bacillussubtilis)、铜绿假单胞菌(Pseudomonasaeruginosa)、大肠埃希氏菌(Escherichiacoli)、大肠杆菌(Enterobactercoli)、马拉色菌属(Malassezia)、白色念珠菌(Candidaalbicans)和黑曲霉(Aspergillusniger)。在本发明的实施方案中,所述至少一种抗微生物剂选自由以下组成的组:碘溶液、碘伏、过氧化氢、氯己定、乙酸、蜂蜜、西曲溴铵、磺胺嘧啶银、纳米晶态银和离子银。至少一种稳定剂根据所用的抗微生物剂来选择。本领域技术人员知晓可使用哪些稳定剂。
组分被加热到纯组分的熔化温度以上10–15℃,并混合。在本发明使用的组分的情况下,它们被加热到至少70℃。系统在该温度下具有液体晶态层状结构,且分散体的粘度低。分散体然后被迅速冷却至固体和液体晶态层状结构之间的过渡温度。在本发明使用的成分的情况下,在约30℃和37℃之间。晶体固化并且组合物的粘度增加后,将温度降至≤25℃的储存温度。
根据本发明的组合物可以是洗液(低粘度乳剂)、霜剂(高粘度乳剂)、喷雾剂(极低粘度乳剂)、泡沫(加压的低粘度乳剂)或软膏(无水系统)或用于皮肤的任何其他局部施用形式。可添加选自由以下组成的组的增稠剂以调整粘度:聚合物诸如多糖、聚丙烯酸物、聚乙烯物、聚维酮、聚氧化乙烯、淀粉和纤维素聚合物,以及无机增稠剂诸如胶体二氧化硅、膨润土和皂石。添加推进剂诸如丁烷或丙烷以形成气雾剂泡沫。使用亲水性溶剂如甘油,或疏水性溶剂如植物油,以获得无水软膏。
创伤愈合组合物的主要组分是溶剂和单甘油酯。在本发明的实施方案中,溶剂优选地至少部分选自湿润剂,以得到改善的保湿组合物。单甘油酯以按重量计约1-30%的量存在于组合物中,并且溶剂以按重量计总计达100%的量存在。组合物的pH为4-7。
关于单甘油酯,单甘油酯组分的纯度是至少80%,优选地85%。单甘油酯是两亲分子。两亲物是由具有不同的对溶剂偏好的区段组成的分子。两亲物的一部分是亲水性的(极性的)并偏好与水或其他亲水性化合物接触。另一部分是疏水性的(非极性的)并偏好与油或其他疏水性化合物接触。单甘油酯属于天然低分子量两亲物的组。它们是在脂肪酸或脂肪酸衍生物与甘油之间形成的酯,并被称为甘油酯类(glycerides)或甘油酯类(glycerylesters)。存在用于食品、化妆品和药物产品的多种甘油酯。甘油酯不是纯的单酯,而是单酯、二酯和三酯的混合物。它还包含游离甘油和游离脂肪酸。单甘油酯的确切构成将取决于原料的来源和供应商,因为所有商购可得的试剂都是不相同的并且精确纯度可取决于制备方法而不同。工业上使用的称为原料单酯的常规组合物是应包含至少80%单酯的组合物。用于制备本发明中的组合物的要求纯度是≥80%单酯。烃链长度取决于来源而不同。本发明包括从8到14的烃链长度,其中甘油辛酸酯是甘油和辛酸(C8)的单酯,甘油癸酸酯是甘油和癸酸(C10)的单酯,甘油单月桂酸酯是甘油和月桂酸(C12)的单酯,并且甘油单肉豆蔻酸酯是甘油和肉豆蔻酸(C14)的单酯。
两亲分子诸如单甘油酯,由于分子的两亲性,可在溶剂存在下,自发地自组织成微观结构。各向同性的溶液是长程和短程无序的,但可以形成一维或二维的聚集体,即所谓的胶束溶液。液体晶态结构是长程有序的,但却是短程无序的。聚集体可以是二维(六角形和层状)或三维(立方体)有序的。固体晶态结构是短程和长程有序的。
液体晶态层状结构通过本发明中使用的单甘油酯与亲水性溶剂组合并在升高的温度(>约30℃)下形成。固体晶态层状结构通过本发明中使用的单甘油酯与亲水性溶剂组合并在环境温度(<约30℃)下形成。固体晶态颗粒以连续相分散。单甘油酯形成具有与平面倾斜约55°的刚性烃链的固体晶态层状结构。在制备过程中,当降低产物温度时,固体晶体形成时的温度表示为结晶温度。该温度在以下的实施例中经视觉上确定,并因此应被认为是指出的温度附近的范围。熔化温度是产物从其固体层状晶态被加热到其液体层状晶态时的温度。以下实施例中给出的熔化温度通过滴点测量来确定。这是确定熔化温度的标准化药典方法。与对用于实验装置的晶体材料的结晶温度相比,熔化温度通常更高。
在制备过程中,当温度降至低于结晶温度时,单甘油酯形成固体晶态层状结构。在制备过程中将一种单甘油酯或两种或更多种单甘油酯的混合物与溶剂混合,以获得组合物的合适的结晶/熔化温度。在低于熔化温度的储存过程中,保持固体晶态结构。
优选高于约30℃的结晶温度,以使得组合物在环境温度下储存时具有相对高粘度。高于组合物的结晶温度,粘度低,且产物为乳样。如果组合物包含与体温接触时应被释放但在环境温度下的储存期间应被包封的活性药物物质,则优选约30℃和37℃之间的结晶温度。
单甘油酯晶体以连续相分散。在本发明中,单甘油酯优选地具有约C8到C14的烃链长度。单甘油酯的类型、单甘油酯之间的量及含量比、溶剂和制备过程,决定了组合物的晶体尺寸和粘度以及结晶温度和保湿能力。
组合物起到物理保护膜(“敷料”)的作用,同时辅助控制创伤中的湿度水平,并因此减少痂形成。组合物形成晶态半封闭敷料(实施例5),已经表明其对创伤愈合是最佳的(实施例1、实施例2、实施例3)。由组合物形成的物理保护膜降低了机械性伤害的风险(实施例4),保持体温,降低pH,并从急性创伤(一种具有过量的湿性物质的情况)中流血已经停止时的阶段直到创伤闭合且结痂阶段开始(缺乏湿性物质)的整个愈合过程中辅助控制创伤中的湿性物质水平。
湿性物质是创伤愈合中控制的重要因素。刚刚受伤后,急性创伤是湿润的;血液和其他渗出液需要被吸收。之后,在愈合过程中,如果创伤暴露于空气中,将形成干燥的痂。包含干燥的渗出液、血液或血清的该痂,作为身体水分损失的屏障起作用。痂代替在受伤区域丢失的正常保护屏障角质层。如果不形成痂,其将导致显著的身体水分损失。然而,由于细胞和其他相关物质的扩散被阻碍,痂下的上皮再形成(reepithelialisation)速度降低。如果能够在整个愈合过程中保持受控制的湿性环境,则促进皮肤生长,并且减少痂形成。前述问题已经通过本发明的组合物解决。
根据本发明的组合物可吸收过量的湿性物质。过量的血液和其他体液可被组合物吸收,并且组合物的水分保持能力大(实施例7)。过量的水被吸收在单甘油酯晶体之间。单甘油酯晶体中亲水性区域和脂肪区域之间的距离随水浓度和温度仅轻微不同。从膜(屏障)形成的角度,在约30-37℃的皮肤温度附近,包含液体层状晶态结构或固体层状晶态结构的组合物之间不存在差异。
本发明的组合物可将湿性物质递送到干燥的创伤处(实施例7)。创伤愈合组合物中的水的活度是高的,即使组合物的结构是固体层状晶态结构,存在可用的游离水以润湿干燥的创伤(实施例6)。膜的形成将通过其水分保持能力、封闭性和湿润剂含量而随时间推移保持湿度控制。
其他关键成分有助于以下相关功能的一个或更多个,所述功能在作为创伤愈合组合物的组合物的详细目录中列出:皮肤调节、润肤、pH控制、水分保持和抗微生物。主要预期作用利用了这些成分的组合特性以辅助愈合过程;有助于修复皮肤状况、控制湿度平衡和正常化微环境。
湿润剂是增强皮肤屏障即角质层的水合性和调理性的物质(保护皮肤免于干燥)。解释湿润剂的作用的另一个模型是说,它们在干燥条件下保持皮肤中脂质的流动性。湿润剂的实例是甘油、丙二醇、丁二醇、己二醇、三乙酸甘油酯、泛醇、透明质酸、氧脯氨酸、α-羟基酸、山梨醇、木糖醇、甘露醇和尿素。一些湿润剂是皮肤中天然存在的。皮肤中所谓的天然保湿因子(NMF)的实例是氨基酸、乳酸盐、柠檬酸盐、糖类和无机盐。NMF是在角质层中发现的水溶性化合物的集合。所有这些可有助于改善皮肤屏障并可被包含在组合物中。可包含其他皮肤调节物质,诸如维生素B3以改进产品。湿润剂、皮肤调节物质和皮肤屏障改善物质,在本文中一起被表示为湿润剂。
润肤剂(Emollient)是使皮肤表面平滑并使表面肉眼看起来一致并且触感柔软的物质。润肤剂提供一些封闭性(实施例5)。封闭剂通过提供对上皮水分损失的物理屏障而增加湿度水平。在本发明上下文中,这两组物质被一起运用并表示为润肤剂。润肤剂的实例是:脂肪和植物油—包括合成或天然甘油酯(单甘油酯、二甘油酯或三甘油酯)的脂质的亚组;蜡—包括具有长链烃的脂肪酸的天然或合成酯的脂质的亚组;硅酮;矿脂(硬石蜡或软石蜡)和矿物油(液体石蜡)—包括非植物的长或短链烃的脂质的亚组(来源于石油)。
可添加水分保持化合物以增加组合物的结合水的能力,并制备在长期储存中物理稳定的组合物(在环境温度下数年而没有损失水分)。水分保持剂的实例是表面活性剂-合成的低分子量两亲物和高分子量聚合物(实施例8)。非离子表面活性剂的实例是脂肪酸乙氧基化物酯和醚、脱水山梨醇单酯和烷基糖苷。聚合物的实例是基于纤维素的聚合物、聚丙烯酸及衍生物,以及多糖。
优选创伤愈合组合物具有抗微生物作用。由于甘油单月桂酸酯的存在,本发明的组合物轻微抗微生物(实施例9)。活性药物抗微生物剂诸如碘溶液和碘伏、过氧化氢、氯己定、乙酸、蜂蜜、西曲溴铵、磺胺嘧啶银等的添加使组合物抗微生物。
在开发过程中发现,不具有任何活性药物抗微生物成分的组合物在创伤愈合中同样有效或甚至更好。其作为创伤愈合最理想的保湿组合物是惊人地优越的,特别是适用于干燥的创伤,且不仅限于如在US3772446中提到的开放性创伤和溢液的皮肤区域(dischargingskinareas)。
已经表明开发的组合物作为创伤愈合组合物是优越的,即使它们被开发作为用于难以稳定化的活性药物物质诸如过氧化氢的药物递送系统或作为皮肤产品的一般基质也是优越的。在临床试验中已经表明,与具有过氧化氢的组合物相比,不具有过氧化氢的组合物在未感染的创伤愈合中是更好的(实施例1、实施例2)。这种惊人地有效的创伤愈合作用由本发明的组合物实现。
创伤愈合过程在湿性、温暖、与机械性伤害和细菌入侵隔绝且保护免于机械性伤害和细菌入侵的环境中最迅速。从急性创伤(一种具有过量的湿性物质的情况)中流血已经停止时的阶段到创伤闭合且结痂阶段开始(缺乏湿性物质)的整个愈合过程中,本发明的组合物在创伤处形成半-封闭湿度控制保护膜。由于产品的低pH和来自单甘油酯的抗微生物作用,组合物还降低了感染的风险。如果组合物包含可在组合物中长期稳定的过氧化氢(环境温度下储存数年),感染的风险甚至可被进一步降低。
半-封闭湿度控制组合物
已广泛讨论了包含过氧化氢的单甘油酯组合物的抗微生物作用,以及在过氧化氢存在下对创伤中的感染的医疗处理或在过氧化氢存在下改善皮肤灌流(skinperfusion)的医疗处理。然而,惊讶地发现,不具有过氧化氢的组合物在未感染的创伤愈合中是更好的。因此,创伤愈合作用与组合物的低pH、组合物中单甘油酯的存在以及脂质和溶剂的湿度平衡控制相关。
当层状晶态结构将溶剂保持在该结构中时,层状晶态结构与非层状结构相比具有优势。使用的特定单甘油酯的膨胀行为已经被知晓很长时间。晶体内极性区域和非极性区域之间的距离随着从室温至高达约80℃的温度和从0至100%的溶剂含量而不同。分散的晶体的尺寸取决于组合物制备过程中的冷却速度和搅拌。在本发明中,实施例中使用的制备方法的尺寸在10-100μm的范围内(图1)。晶体间的距离取决于系统中溶剂的量。组合物可以承受加速的力,并仍将溶剂保持在结构内(实施例8)。半-封闭膜可膨胀,并吸收来自正在渗出的创伤的液体并润湿干燥的创伤(实施例7)。组合物中水的活度是高的(实施例6)。这意味着即使组合物的结构是固体层状晶态结构,也存在可用的游离水,并且水可由产品吸收或解吸。从创伤保湿的角度,包含液体层状晶态结构或固体层状晶态结构的组合物之间不存在差异。所有这些属性通过组合物自身获得,而不具有活性药物物质诸如过氧化氢的贡献。过氧化氢对组合物的抗微生物作用具有辅助作用(实施例9)。这种作用对于感染的创伤最为重要。
隔绝机械性伤害和保护免于机械性伤害
根据本发明的创伤愈合组合物代替封闭敷料或与敷料组合的使用降低了去除敷料时干扰创伤愈合过程和因此的机械性伤害的风险。组合物在敷料和创伤表面之间形成柔软的保护膜。不具有敷料时,组合物将形成对环境的不油腻的柔软的保护膜。去除敷料时,将膜用水容易地去除。通过不进行干燥并减少痂形成,创伤对机械性伤害将较不敏感,并且,当应用组合物并形成保护膜时,创伤将保持体温。
在临床研究中观察到创伤愈合组合物降低了去除敷料时关于创伤愈合干扰的风险(实施例4)。使用单甘油酯组合物及比较用的霜剂产品。比较用的产品是包含润肤剂的传统封闭水包油乳剂。比较用产品中的活性药物物质是西曲溴铵,其是抗微生物物质。研究由全科医师执行。研究了处理物对小的割伤、擦伤和烧伤的效力、副作用和可接受性。在效力的所有指标中,两种产品都表现出优越的处理效果,并且本研究规模太小不足以将处理组显著分开。在副作用方面,没有发现处理组之间的显著差异。大部分患者发现敷料易于去除(在晶态单甘油酯霜剂组中为97.7%,且在水包油乳剂霜剂组中为89.4%)。该差异显著。与使用本发明的单甘油酯组合物的组相比,使用水包油乳剂霜剂的患者在显著更多的情况下经历敷料陷入创伤中。两组使用同样的敷料。
保护免于细菌入侵
感染的风险是创伤愈合中的问题。难以清洗的创伤将包含来自创伤伤害的微生物。未覆盖的创伤将在短时间内暴露于微生物的环境中。在创伤中存在的这些微生物中的一些,如果允许它们在创伤中生长,将显著损害愈合过程,并可最终导致感染。
因此用于创伤护理的很多创伤愈合产品具有不错的抗菌作用。通常使用防腐溶液(碘溶液和碘伏、过氧化氢、氯己定、乙醇等)减少创伤中的细菌污染,但可能不利于创伤愈合过程,因为它们可能影响炎症阶段和上皮形成。因此用水清洗可以被推荐用于清洗小的割伤和创伤。通常使用具有抗微生物活性的局部霜剂和软膏产品,诸如局部抗生素、聚维酮-碘霜剂、磺胺嘧啶银霜剂。但由于例如细菌耐药性的风险,应当使抗菌产品的使用最少化。传统的处理是在创伤上使用蜂蜜。蜂蜜具有抗菌活性是由于例如当稀释时形成过氧化氢。过氧化氢是自1925年起已经被商业化生产的熟知的氧化、防腐剂。它对革兰氏阳性细菌和革兰氏阴性细菌以及病毒都具有良好的抗菌活性,并在药物、化妆品和食品应用中被用作防腐剂、消毒剂和除臭剂。过氧化氢主要被用作化学中间体,并作为氧化剂用于纺织、造纸和纸浆漂白。还大量用于工业和城市废弃物处理中。认为最值得注意的过氧化氢的性质是它容易分解为水和氧气,并因此对环境完全不造成威胁。它还在内源性酶过氧化氢酶或过氧化物酶存在下,即,与身体组织接触,快速分解为水和游离氧。过氧化氢的抗微生物活性依赖于当应用于组织时氧气的这一快速释放;氧气杀死细菌。这是与许多其他抗微生物剂相比,出现细菌耐药性的较低风险的原因。与许多其他抗微生物化合物一样,过氧化氢理论上可能不利地影响创伤愈合中的炎症阶段,但不清楚至什么样的程度,并且以低浓度不太可能出现。配制过氧化氢的主要问题是使其在产品中在低浓度下稳定,具有足够长的贮藏期。这通过将过氧化氢掺入脂质晶态层状结构,并添加许多螯合剂、稳定剂和缓冲剂来解决。这先前已在US2002031556中描述。该产品是低浓度缓释产品,并因此在炎症和上皮形成阶段存在对创伤愈合干扰的较低风险。
由于甘油单月桂酸酯本身具有抗微生物作用,甘油单月桂酸酯的使用使配制不包含传统防腐剂的基于水的组合物成为可能(实施例9)。
组合物
根据实施例的组合物可以是洗液(低粘度乳剂)、霜剂(高粘度乳剂)、喷雾剂(极低粘度乳剂)或软膏(无水系统)。
优选高于约30℃的结晶温度,制备后立即产生具有相对高粘度的组合物以及产生在环境温度下的储存过程中粘度不会显著变化的产物。高于组合物的结晶温度,粘度低且产物呈乳样。如果产物包含与体温接触时应被释放但在环境温度下的储存期间被包封的活性药物成分,则优选在约30℃和37℃之间的结晶温度。
在本发明中,单甘油酯优选地具有约C8到C14的烃链长度。单甘油酯的类型、单甘油酯之间的量及含量比决定了组合物的晶体尺寸和粘度以及结晶温度。具有最佳霜剂粘度和光滑外观、表明在储存期间不会显著变化的大的晶体尺寸的霜剂的优选的实例,是由以总量15%到30%形成霜剂的C12甘油单月桂酸酯或C14甘油单肉豆蔻酸酯或以1:4至4:1的比的C12甘油单月桂酸酯和C14甘油单肉豆蔻酸酯的混合物制成的组合物(表1中的组合物2、3、4、6和7)。C8甘油单辛酸酯和C12甘油单月桂酸酯的混合物具有轻微过低的粘度(表1中的组合物5)。当单甘油酯的量<15%时,粘度也过低(表1中的组合物1)。滴点是在确定的条件下待检查的熔化物质的第一滴藉以从杯中落下时的温度。滴点与制备期间观察到的结晶温度相比通常更高。在制备期间经视觉观察到的结晶温度应被视为是取决于搅拌速度和冷却速度的一个区间。
表1
N/A不适用
粘度取决于单甘油酯的量。具有低粘度的组合物的粘度可通过在制备后或制备期间添加增稠剂来增加。增稠剂可选自由以下组成的组:聚合物诸如多糖、聚丙烯酸物、聚乙烯物、聚维酮、聚氧化乙烯、淀粉和纤维素聚合物,以及无机增稠剂诸如胶体二氧化硅、膨润土和皂石。当粘度相对高时,形成霜剂(表2中的组合物3、4、5和7)。
表2
如果在制备后添加增稠剂或如果由于低粘度结晶不可见则N/A,不适用;n.m.=未测量
溶剂优选地为水或水与水溶性湿润剂的混合物,或水与润肤剂的混合物,以给出30℃和37℃之间的结晶温度(表3中的组合物2、4和5)。如果溶剂/湿润剂诸如甘油(表3中的组合物3)或润肤剂诸如菜籽油(表3中的组合物1)被用作溶剂,并且没有水,则得到高于40℃的结晶温度。
表3
N/A不适用
组合物还可包含水分保持化合物,以增加长期稳定性并避免水的分离。滴点和粘度受到最低限度影响。在该实施例中,PEG-100硬脂酸酯和PEG-20硬脂基醚用作表面活性剂,并且A类卡波姆均聚物(聚丙烯酸)和羟乙基纤维素用作聚合物,以增加水分保持。可使用其他类型的化妆品上或药学上可接受的非离子和离子表面活性剂及非离子和离子聚合物,获得组合物的相同物理稳定性。
表4
N/A不适用;n.m.=未测量
组合物还可包含湿润剂,诸如甘油、丙二醇、尿素、乳酸和在化妆和/或药物产品中使用的可接受的其他类型皮肤调节化合物。湿润剂是增加皮肤、皮肤屏障即角质层的结合水的能力的物质。解释湿润剂作用的另一个模型是说,它们在干燥条件下保持皮肤中脂质的流动性。
表5
n.m.=未测量
所有组合物都包含获得4-7的产物pH的剂,所述pH在正常皮肤pH范围内。在通常待应用于创伤中和皮肤上的产品中,优选该范围内的pH。
可添加抗微生物剂诸如过氧化氢和增加过氧化氢长期稳定性的稳定剂。包含1-3%过氧化氢的制剂与不具有过氧化氢的样品具有同样范围内的晶体温度和粘度。过氧化氢特异性稳定剂未显著影响结晶温度和粘度。
表6
n.m.=未测量
实施例
实施例1.人类中的临床作用
随机双盲研究评价了具有丙二醇作为湿润剂、具有或不具有过氧化氢的单甘油酯组合物(霜剂)在年龄为21到40岁的8名健康志愿者皮肤上的创伤愈合能力。受试者每天两次接受对他们前臂上的创伤应用研究处理物。使用Shelanski皮刀标记并弄伤前臂的三个不同区域。完成止血后,根据随机方案对三个标记测试部位中的两个施用研究处理物(具有或不具有过氧化氢)。第三个区域作为对照不接受处理物。用敷料覆盖处理的和未处理的创伤部位,并且要求受试者保持该部位干燥。在接下来的21天,每天早上和晚上重复施用测试组合物,并且再次用敷料覆盖。在第4、8、12、15、18和22评价日(受创伤日之后第3、7、11、14、17和21天)进行上皮形成的视觉检查和评价。所有评价由除了施用处理物的人之外的个体盲法进行。
经由立体显微镜检查每一个创伤部位,并进行对上皮形成的评价(精确至10%)。研究者还将每个创伤部位在临床上排序为1=最好、2=中等、3=最差。该评价考虑创伤的总体外观、发红或发炎程度和肿胀(如果存在的话)。在所有评价时拍摄每个创伤的照片。所有评价由除了施用处理物的人之外的个体盲法进行。
在所有评价日,上皮再形成率的统计分析证明了单甘油酯组合物(具有或不具有过氧化氢)与无处理物相比的优势;这种优势在第7天及以后显著(图2)。在第14天和第17天,使用不具有过氧化氢的组合物处理的创伤在临床上表现显著优于用过氧化氢处理的创伤。这表明单甘油酯霜剂实现了改善的湿度控制的愈合、保护免于机械性伤害并减少痂形成。
实施例2.猪中的临床作用
进行单盲研究以评价具有丙二醇作为湿润剂的单甘油酯组合物(霜剂)对于家猪II度创面(partialthicknesswound)的愈合的作用。在研究期间,将三只Yorkshire幼猪(5.5和9.0kg之间)圈养在动物设施中。使用标准剪刀修剪每只动物,并洗涤皮肤。使用电角膜刀在脊柱旁和胸部区域产生90和130个之间的矩形创伤(7×10mm,且0.3mm深)。创伤通过至少15mm的正常皮肤彼此分开。将创伤分成三个相等的处理组(每组约35个创伤)。在手术后5min,用单甘油酯霜剂处理一个创伤组,用具有1%过氧化氢的单甘油酯霜剂处理另外一组。第三个创伤组放置不处理,并作为未处理对照。
第2天开始的创伤后每一天,若干创伤使用电角膜刀切除(所述电角膜刀以与初始创伤相比略深的设置来设置),并通过2N溴化钠处理评价第一次去除真皮后的上皮表面修复。如果在上皮中观察到可见的洞,认为创伤未愈合。通过每天评价来自每个处理组的创伤,可确定每天愈合的创伤的百分比。
与未处理的创伤相比,具有或不具有过氧化氢的两种组合物都增强愈合。不具有过氧化氢的组合物最促进愈合(图3)。未记录到不良事件。这表明单甘油酯霜剂实现了改善的湿度控制的愈合。
实施例3.马中的临床作用
对成年、健康、非妊娠的标准繁殖母马和阉马进行两项研究。研究期间,将马保持在同样圈养条件的室内,并在白天驱逐在同一牧场上。
在第一项研究中,在第1天由相同的外科医师剃光马颈部上的三个区域,并用2cm直径的打孔器在每个剃光的区域的中心创造全层创伤(full-thicknesswound)。在第二项研究中,由第1天的同一名外科医师剃光马颈部上的两个区域,并用2cm直径的打孔器在每个剃光的区域的中心创造全层创伤。每个创伤用0.9%无菌氯化钠浸泡过的3个棉签每天均匀地清洗两次。创伤用以丙二醇作为湿润剂、具有和不具有过氧化氢的单甘油酯组合物(霜剂)随机处理、未处理以及用矿脂软膏处理。创伤不被保护并任其通过第二期愈合(second-intention)来愈合。每天评价所有创伤直至上皮形成完成。当上皮层覆盖整个创伤表面时,认为创伤愈合。
每天检查马的一般状态、发热、不正常行为和创伤感染迹象。在第2、6、11、16、21和28天评价创伤的方案数据。针对肿胀、对触摸的敏感性、溢液(discharge)、粗糙度和上皮形成的评分系统用于主观评价。此后从所有创伤获取用于细胞学的细菌培养物和无菌拭子。在第2、6和16天获取细菌培养物。最后,使用以上描述的程序清洗创伤并对创伤拍照。第28天后,每天经视觉检查未愈合的创伤。
两种单甘油酯组合物都表现出对使用是安全的以及对于局部创伤处理或创伤保护是有效的。与未处理的创伤和矿脂处理的创伤(封闭的创伤)相比,愈合显著更快。这表明单甘油酯组合物实现了改善的湿度控制的愈合、保护免于机械性伤害并减少痂形成。
实施例4.临床可接受性
在全科医疗(多中心研究,19个站点)实行开放比较研究,以确定具有丙二醇作为湿润剂、包含1%过氧化氢的单甘油酯组合物(霜剂)在处理小的割伤、擦伤和烧伤中的效力、副作用和可接受性。比较用产品是Cetavlex霜剂(神经酰胺0.5%w/w),其是良好确立的用于处理小的割伤、烧伤和擦伤的产品。
完成愈合的时间是令人满意的药物治疗的主要标准。进行药物效力的评价(0-100%),并且记录不良事件的详细信息。观察敷料是否粘附到创伤表面以及它们是否能够被容易地去除而不粘连的观察结果。
首次呈现具有近期的小的损伤—小的割伤、擦伤或二度烧伤—的7和75岁之间的患者符合注册参加试验的条件。从损伤到呈现的中值时间是24小时,范围从几分钟到30天。具有面积超过25cm2的擦伤需要缝合或具有烧伤需要住院治疗的患者不符合条件。患者随机使用单甘油酯组合物(霜剂)或Cetavlex霜剂。
在全科医师处,皮肤部位被擦拭,用分配的霜剂处理,并用非医学非粘连的敷料覆盖。然后该程序由患者每天重复两次。
研究证明单甘油酯组合物和Cetalvex霜剂在处理小的创伤中的效力无临床上显著差异。在两个组中愈合良好。本研究规模太小以至于无法针对效力将组分开。没有报道的来自单甘油酯组合物的副作用。Cetavlex组中的一名患者在应用霜剂后的研究的初始两天经历轻度烧伤。不存在由于副作用而退出该研究。在实验结束时,询问患者敷料是否容易去除(即,不具有粘连)。大多数患者发现敷料容易去除,在单甘油酯组合物组中为97.7%,且在Cetavlex组中为89.4%。该差异显著。
来自本研究的结论是单甘油酯霜剂被患者良好地接受,显示出优越的愈合,并且它降低了去除敷料时机械性伤害的风险。这表明单甘油酯霜剂实现了改善的湿度控制的愈合、保护免于机械性伤害并减少痂形成。
实施例5.半-封闭
封闭效果通过进行蒸发实验来测量。制备本发明的具有丙二醇作为湿润剂的组合物(霜剂)的薄膜,并且按重量计测量水蒸发的可能性。
在具有PE盖的PE测试管中制备组合物的薄膜,所述PE盖使用PE-膜绑紧以避免水分蒸发到膜外。相互交叠放置的两个不锈钢网被放置在盖的内侧,并用作组合物支撑物。在不锈钢支撑物内应用组合物的薄膜。膜厚度<1mm。测试小室填充有水,距离不锈钢支撑物多达约5mm。这将对应于在组合物膜下100%RH。实验期间室内湿度是约10-20%RH,且温度约23℃。
霜剂降低了蒸发率但水穿过膜缓慢蒸发,即组合物是半封闭的(图4)。矿脂是封闭的,且有限的水能够渗透通过膜。
实施例6.水活度
在湿度计(具有湿度传感器DMS100H的RotronicHygroskopDT)上测量组合物(霜剂)的水活度。实验在约22℃下进行,此时组合物呈固体晶态结构。测量以一式两份来进行。组合物中水活度分别是94.8%RH和94.5%RH。95%RH的水活度表示大部分水是“游离”水,即非结合水,且它可以自由扩散。
本发明的组合物(霜剂)可将湿性物质递送到干燥创伤。保护膜的形成将通过封闭随时间推移保持湿度控制。
实施例7.水分吸收/解吸
通过进行简单视觉实验研究了组合物(霜剂)对水的吸收。将单甘油酯霜剂在玻璃板上铺开。添加用亚甲蓝染色的水以证明霜剂具有吸收和保持过量水的能力。在首次从单甘油酯霜剂蒸发约50%的水后重复实验。该霜剂还具有蒸发后重新吸收水的同样能力。为了说明其中水不被吸收的行为,使用白软石蜡重复实验,所述白的软石蜡制备完全封闭的膜。用石蜡涂抹玻璃板,并添加染色的水。水在膜上形成滴。
实施例8.水分保持
单甘油酯组合物(霜剂)可包含水分保持化合物和增稠剂以增加长期稳定性并避免水分离。在本实施例中,PEG-100硬脂酸酯和PEG-20硬脂基醚被用作表面活性剂,且A类卡波姆均聚物(聚丙烯酸)和羟乙基纤维素用作增稠剂以增加水分保持。将样品离心。在20℃(即,样品呈固体晶态储存状态)以10000rpm离心样品5分钟。在离心后,不具有任何水分保持化合物的组合物相分离。观察到水作为上清相。具有PEG-20硬脂基醚的样品显示出相分离迹象,并且具有羟乙基纤维素的样品显示出轻微的相分离迹象。经视觉观察,其余的样品不受离心影响。
实施例9.抗微生物作用
组合物具有内置的抗微生物系统,其提供了对防腐剂的较小需求。组合物的抗微生物活性部分地由于过氧化氢的存在,以及部分地由于甘油单月桂酸酯的存在。甘油单月桂酸酯具有针对细菌(例如金黄色葡萄球菌(S.aureus)、枯草芽孢杆菌(B.subtilis)、铜绿假单胞菌(Pseud.aeuruginosa))的抗微生物活性。与过氧化氢组合,实现协同作用,并且还获得针对酵母(例如,白色念珠菌)和霉菌(黑曲霉)的根据标准A的抗微生物活性。这通过根据PhEur方法进行防腐剂效力测试来显示。根据PhEur,接受标准A是最严格的标准。标准B不太严格。
Claims (14)
1.一种组合物,所述组合物包含至少一种单甘油酯和至少一种溶剂,所述至少一种单甘油酯选自甘油单月桂酸酯、甘油单肉豆蔻酸酯和甘油单辛酸酯,具有在高于约37℃的温度下的液体晶态层状结构、低于约30℃下的固体晶态层状结构、以及在从约30℃到约37℃下呈所述固体晶态层状结构与所述液体晶态层状结构的转变,所述组合物用于在减少哺乳动物中与损伤和创伤相关的痂形成并促进愈合中使用。
2.根据权利要求1所述的用于使用的组合物,其中所述溶剂是亲水性的。
3.根据权利要求1-2中的任一项所述的用于使用的组合物,其中所述损伤和创伤是擦伤、割伤、烧伤、撕裂伤、水疱、痤疮斑点、咬伤、皮疹创伤、包括静脉性溃疡和糖尿病腿及足溃疡、由血液循环不良引起的溃疡的慢性创伤、或由湿疹或感染引起的创伤。
4.根据权利要求1-3中的任一项所述的用于使用的组合物,所述组合物包含以下的至少一种:湿润剂、稳定剂、防腐剂、润肤剂、缓冲剂、水分保持化合物或抗微生物剂。
5.根据权利要求4所述的用于使用的组合物,其中所述湿润剂选自由以下组成的组:甘油、丙二醇、丁二醇、己二醇、三乙酸甘油酯、泛醇、氧脯氨酸、α-羟基酸、山梨醇、木糖醇、甘露醇、维生素B3和尿素。
6.根据权利要求4所述的用于使用的组合物,其中所述润肤剂选自以下的组:脂肪和植物油、蜡、矿脂、硬石蜡或软石蜡、硅酮和矿物油。
7.根据权利要求4所述的用于使用的组合物,其中所述水分保持化合物选自由以下组成的组:表面活性剂和聚合物,基于纤维素的聚合物,聚丙烯酸衍生物,多糖,非离子表面活性剂诸如脂肪酸乙氧基化物酯和醚、脱水山梨醇单酯,离子表面活性剂诸如磷脂和烷基磺酸盐。
8.根据权利要求4所述的用于使用的组合物,其中所述抗微生物剂针对细菌、真菌、病毒、酵母或皮肤的任何其他微生物。
9.根据权利要求8所述的用于使用的组合物,其中所述至少一种抗微生物剂选自由以下组成的组:碘溶液、碘伏、过氧化氢、氯己定、乙酸、西曲溴铵和银。
10.根据权利要求1-9中的任一项所述的用于使用的组合物,所述组合物是洗液、霜剂、喷雾剂、泡沫或软膏或用于皮肤的任何其他局部施用形式。
11.根据权利要求1-10中的任一项所述的用于使用的组合物,其中所述组合物关于单甘油酯的纯度为至少80%,优选地85%。
12.根据权利要求1-11中的任一项所述的用于使用的组合物,其中所述单甘油酯以按重量计约1-30%的量存在,且所述溶剂以按重量计总计达100%的量存在。
13.根据权利要求1-12中的任一项所述的用于使用的组合物,其中所述组合物的pH是4-7。
14.至少一种单甘油酯和至少一种溶剂用于制备用于减少与损伤和创伤相关的痂形成并促进愈合的药物组合物和兽医组合物的用途,所述至少一种单甘油酯选自甘油单月桂酸酯和甘油单肉豆蔻酸酯和甘油单辛酸酯,所述至少一种单甘油酯具有在高于约37℃的温度下的液体晶态层状结构、低于约30℃下的固体晶态层状结构、以及在从约30℃到约37℃下的所述固体晶态层状结构与所述液体晶态层状结构的转变。
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