ES2860578T3 - Composición para su uso en la reducción de la formación de costras y la promoción de la cicatrización. - Google Patents

Abstract

Una composición que comprende monolaurato de glicerilo y monomiristato de glicerilo, y al menos un solvente hidrófilo, que tiene una estructura laminar cristalina líquida a una temperatura por encima de aproximadamente 37 °C, una estructura laminar cristalina sólida por debajo de aproximadamente 30 °C y se encuentra en transformación de dichas estructuras laminares cristalinas líquidas y sólidas de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 37 °C, un humectante, y opcionalmente, uno o más de un estabilizador, un conservante, un emoliente, un agente tamponador, un compuesto de retención de agua o un agente antimicrobiano, para su uso en un procedimiento para promover la cicatrización en relación con lesiones y heridas en mamíferos, en el que dicha composición es una crema, y en el que los monoglicéridos comprenden una mezcla de monolaurato de glicerol C12 y monomiristato de glicerilo C14 en una relación de 1:4 a 4:1 en una cantidad total del 15 al 30 % en peso, y el solvente está presente en una cantidad que suma hasta el 100 % en peso.

Description

DESCRIPCIÓN

Composición para su uso en la reducción de la formación de costras y la promoción de la cicatrización.

Campo técnico de la invención

La presente invención se refiere a una composición que comprende al menos un monoglicérido elegido de monolaurato de glicerilo, monomiristato de glicerilo y monocaprilato de glicerilo, y al menos un solvente, para su uso en la reducción de la formación de costras y la promoción de la cicatrización en relación con lesiones y heridas en mamíferos.

Antecedentes de la invención

El concepto cicatrización húmeda de heridas se origina en 1962 cuando George Winter descubrió que la epitelización se produciría dos veces más rápido en un ambiente húmedo de la herida que bajo una costra seca. Durante la cicatrización de heridas, las células que se exudan, por ejemplo, los glóbulos blancos, y el fluido, que contienen factores de crecimiento y enzimas, estimulan la cicatrización. Mantener un ambiente húmedo y cálido preserva estos exudados y permite la difusión de células y otras sustancias relevantes; lo que acelera la cicatrización de heridas y promueve el crecimiento de la piel. Se puede mantener un ambiente húmedo y cálido mediante la oclusión de la herida. La forma más común de alcanzar un ambiente húmedo y cálido y de tratar heridas agudas y crónicas es usar algún tipo de vendaje oclusivo hecho de material polimérico. La oclusión también se puede alcanzar mediante el uso de un ungüento o una crema que forma una película oclusiva. Bajo del vendaje/película, se puede acumular humedad en la piel desde más abajo lo que crea un ambiente húmedo y cálido en la herida.

Los vendajes/películas completamente herméticas al aire y al agua tienen la desventaja de que las bacterias atrapadas bajo el vendaje/película se pueden reproducir de forma óptima, lo que puede conducir a un aumento de la proliferación e infección bacteriana. La presencia de bacterias en una herida ralentiza el procedimiento de cicatrización. El exceso de humedad en la herida también puede dañar la piel circundante, lo que conduce a la maceración de la peri-herida y el agrietamiento de la piel. La piel se vuelve suave y típicamente de color blanco. El pH también aumenta bajo un vendaje/película oclusiva, lo que hace el procedimiento de cicatrización menos eficiente ya que, por ejemplo, aumenta la actividad de la proteasa. La piel es más propensa a infecciones bacterianas también a pH elevado. Los vendajes oclusivos por lo tanto se combinan a menudo con hidrogeles u otros polímeros que controlan la humedad en la herida, pero el vendaje aún proporciona un sello hermético al ambiente. Estos vendajes absorbentes tienen muchas ventajas cuando se trata de la cicatrización de heridas difíciles de cicatrizar, pero son costosos y no se prefieren usar en cortes y heridas, por ejemplo, en la cara donde se hacen visibles o en las extremidades donde un vendaje es difícil de colocar. Los vendajes/películas también se pueden combinar con agentes antimicrobianos tales como antibióticos, yodo y plata para disminuir el riesgo de infección. El uso de este tipo de productos antimicrobianos se debe minimizar debido al riesgo de resistencia bacteriana.

Por el contrario, los vendajes secos, tales como las típicas curitas, que se usan normalmente para pequeños cortes y heridas, permiten la pérdida de calor y humedad. Cuando la herida se seca y se forma una costra, la herida es más propensa a volver a lesionarse cuando se expone a un nuevo trauma tal como la presión cuando se usa la extremidad que se lesiona en la vida diaria. La difusión de las células que se exudan y otras sustancias relevantes disminuye bajo la costra y se prolonga el tiempo de cicatrización.

Otro problema cuando se usan vendajes es el gran riesgo de que se elimine tejido sano o nuevo tras retirar el vendaje. La piel que se forma nuevamente interactúa con el vendaje e incluso puede crecer en él y después se elimina la piel nueva cuando se elimina el vendaje, lo que conduce a un tiempo de cicatrización prolongado.

El documento US2002031556 divulga una composición farmacéutica, tópica que contiene peróxido de hidrógeno. El propósito principal es controlar la estabilidad y el efecto del peróxido de hidrógeno en la composición para su administración a la piel.

El documento WO93/20812 divulga una composición antimicrobiana de una combinación de monoglicéridos y una sustancia química tal como carbamida o un anestésico local de tipo amida.

El documento WO82/03173 divulga una composición germicida que consiste en una suspensión acuosa de cristales lipídicos hidrófilos de 1-monolaurina y preferentemente también 1-monomiristina y peróxido de hidrógeno. Los cristales lipídicos hidrófilos estabilizan el peróxido de hidrógeno de forma que la composición conserva su potencia germicida incluso después de haber estado almacenada por un largo tiempo.

El documento US3772446 describe una base de ungüento que contiene monoglicéridos dispersos en el solvente acuoso solo de agua, que tiene propiedades beneficiosas con respecto a la consistencia y extensión

También se hace referencia al documento US2007/053957.

Existe una necesidad continua de desarrollar sistemas mejores y más seguros para la cicatrización de heridas y especialmente en la reducción de la formación de costras en relación con cortes y heridas.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere en un aspecto a una composición que comprende al menos un monoglicérido elegido de monolaurato de glicerilo, monomiristato de glicerilo y monocaprilato de glicerilo, y al menos un solvente hidrófilo, que tiene una estructura laminar cristalina líquida a una temperatura por encima de aproximadamente 37 °C, una estructura laminar cristalina sólida por debajo de aproximadamente 30 °C y en transición de dichas estructuras laminares cristalinas sólidas y líquidas de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 37 °C, un humectante, y opcionalmente uno o más de un estabilizador, un conservante, un emoliente, un agente tamponador, un compuesto de retención de agua, o un agente antimicrobiano, para su uso en la promoción de la cicatrización en relación con lesiones y heridas en mamíferos, en el que la composición es una crema.

Los monoglicéridos comprenden una mezcla de monolaurato de glicerol C12 y monomiristato de glicerol C14 en una relación de 1:4 a 4:1 en una cantidad total del 15 al 30 % en peso, y el solvente está presente en una cantidad que suma hasta el 100 % en peso.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 representa imágenes microscópicas de fluorescencia de alta resolución. Se usaron dos tipos de sondas fluoradas, dextrano Alexa y Rojo Nilo, con el fin de teñir las áreas hidrófilas (color verde) y las áreas hidrófobas (color rojo), respectivamente. Las partículas sólidas cristalinas se dispersan en una fase continua por debajo de 30 °C. La figura de la izquierda muestra la estructura de la película húmeda después de la adición de la sonda de dextrano Alexa a 25 °C. Los cristales lipídicos dispersos son oscuros. La imagen de la derecha muestra la estructura de la película húmeda después de la adición de la sonda Rojo Nilo a 33 °C. Se puede observar que los cristales se funden.

La Figura 2 representa la media del porciento de la velocidad de reepitelización con el tiempo de la herida en humanos.

La Figura 3 representa la media del porciento de rejuvenecimiento epidérmico con el tiempo de la herida en cerdos.

La Figura 4 representa los resultados del experimento de evaporación 5.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se encuentra en concordancia con las reivindicaciones adjuntas. Las composiciones de la presente invención forman una película protectora humectante semioclusiva en la herida durante el procedimiento de cicatrización mediante la reducción de la formación de costras.

El uso de la composición de cicatrización de heridas de la presente invención en lugar de un vendaje protector o en combinación con un vendaje protector, disminuye el riesgo de alteración del procedimiento de cicatrización de la herida en la reparación. La composición forma una película protectora suave entre el vendaje y la superficie de la herida. Sin un vendaje, la composición formará una película protectora suave al aire. La película se elimina fácilmente con agua cuando se desea. La herida será menos sensible al trauma mecánico y la película ayudará a mantener la temperatura corporal. El trauma mecánico en el presente contexto significa la ruptura de la nueva piel que se ha formado durante la cicatrización de la herida. La composición controlará la cantidad de humedad en la herida. La composición controlará la humedad durante todo el procedimiento de cicatrización; de la fase cuando se ha detenido el sangrado en una herida aguda, una situación con exceso de humedad, hasta que la herida se cierra y comienza la fase de formación de la cicatriz, con escasez de humedad, que es el principal procedimiento de cicatrización de heridas.

La presencia de humectantes proporciona un efecto humectante y mejorará la condición de la nueva piel que se forma durante la cicatrización.

El pH bajo de la composición obtendrá el pH normal de la piel, facilitará la cicatrización y disminuirá el riesgo de infección. Se puede agregar un compuesto antimicrobiano, como el peróxido de hidrógeno, para disminuir aún más el riesgo de infección y promover la cicatrización.

Las composiciones de acuerdo con la presente invención son adecuadas para su uso en cortes y heridas en mamíferos; cortes y heridas agudas o crónicas; cortes y heridas que se resecan a menos que se protejan. Las heridas que se dejan secar al aire crearán costras. Si se forma una costra, es más difícil que la herida se cierre por sí misma. Esto ya que, bajo condiciones secas, el tejido de la nueva piel tendrá dificultades para formarse debido a la baja capacidad de migración de las células y otras sustancias relevantes. Dichos cortes y heridas podrían ser, por ejemplo, abrasiones, cortes, quemaduras, laceraciones, ampollas, manchas de acné, mordeduras, erupciones, heridas crónicas que incluyen úlceras venosas y diabéticas en piernas y pies, úlceras causadas por mala circulación sanguínea.

En una divulgación de la invención la composición comprende adicionalmente al menos uno de un humectante, un emoliente, un agente tamponador, un conservante, un compuesto de retención de agua, un agente antimicrobiano o un estabilizador.

El solvente se elige del grupo de solventes hidrófilos tales como agua, glicerol, propilenglicol, butilenglicol, dipropilenglicol, propanodiol, y carbonato de propileno. Algunos solventes de bajo peso molecular tales como el etanol, el alcohol isopropílico y la acetona aumentan la solubilidad de los monoglicéridos y destruyen la estructura cristalina. Al menos un humectante se elige, en una realización, del grupo que consiste en glicerol, propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol, triacetina, pantenol, ácido pidólico, alfa-hidroxiácidos, sorbitol, xilitol, manitol, vitamina B3 y urea. Un humectante es cualquiera de un grupo de sustancias higroscópicas que se usan para mantener la piel húmeda. Se caracterizan por contener grupos hidroxilo, aminas o grupos carboxilo y en algunas ocasiones se esterifican. Algunos solventes se clasifican como humectantes, por ejemplo, glicerol, propilenglicol y butilenglicol. En una realización de la presente invención el solvente es, preferentemente elegido al menos en parte de los humectantes, para resultar en una composición más humectante. Al menos un emoliente es, en otra realización, elegido del grupo que consiste en grasa y aceite vegetal, que incluye monoglicéridos, cera, vaselina, parafina dura o blanda, y aceite mineral. En otra realización el compuesto de retención de agua se elige del grupo que consiste en tensioactivos y polímeros, polímeros en base a celulosa, derivados del ácido poliacrílico, polisacáridos, tensioactivos no iónicos tales como ésteres y éteres etoxilados de ácidos grasos, monoésteres de sorbitán, y alquilglicósidos, tensioactivos iónicos tales como fosfolípidos y alquilsulfanatos. En una realización de la invención el agente antimicrobiano es contra bacterias, virus, hongos, levaduras o cualquier otro microorganismo de la piel. Los ejemplos de microorganismos que causan problemas de la piel y especialmente presentes en heridas son Staphylococcus aureus, Steptococcus pyrogenes, Staphylococcus pseudintermedius, Proprionibacterium acnes, Enterococcus faecalis, Bacillus subtilis, Pseudomonas aeuruginosa, Escherichia coli, Enterobacter coli, Malassezia Candida albicans y Aspergillus niger. Dicho al menos un agente antimicrobiano se encuentra en una realización de la invención elegido del grupo que consiste en solución de yodo, yodóforos, peróxido de hidrógeno, clorhexidina, ácido acético, miel, cetrimida, sulfadiazina de plata, plata nanocristalina y plata iónica. Al menos un estabilizador se elige en función del agente antimicrobiano que se usa. Un experto en la técnica conoce qué estabilizadores se pueden usar.

Los componentes se calientan a 10 - 15 °C por encima de la temperatura de fusión de los componentes puros y se mezclan. En el caso de los componentes que se usan en la presente invención, se calientan al menos a 70 °C. El sistema tiene una estructura laminar cristalina líquida a esta temperatura y la viscosidad de la dispersión es baja. La dispersión se enfría después rápidamente a la temperatura de transición entre la estructura laminar cristalina sólida y líquida. En el caso de los ingredientes que se usan en la presente invención, entre aproximadamente 30 y 37 °C. Después de la solidificación de los cristales y el aumento de la viscosidad de la composición, la temperatura disminuye a la temperatura de almacenamiento, < 25 °C.

La composición de acuerdo con la presente invención es una crema (emulsión de alta viscosidad). Un espesante elegido del grupo que consiste en polímeros tales como polisacáridos, poliacrílicos, polivinílicos, polividona, óxidos de polietileno, polímeros de almidón y celulosa, y se pueden añadir espesantes inorgánicos tales como sílice coloidal, bentonita, y saponita, para ajustar la viscosidad. Los componentes principales de la composición de cicatrización de heridas son solventes y monoglicéridos. El solvente, se encuentra en una realización de la invención preferentemente elegido al menos en parte de los humectantes, para resultar en una composición humectante mejorada. Los monoglicéridos están presentes en la composición en una cantidad de aproximadamente 1-30 % en peso, y el solvente está presente en una cantidad que suma hasta el 100 % en peso. El pH de la composición es de 4-7.

La pureza de los componentes de monoglicéridos es al menos 80 %, preferentemente 85 %, con respecto a los monoglicéridos. Los monoglicéridos son moléculas anfifílicas. Los anfifilos son moléculas que consisten en segmentos con diferente preferencia con respecto al solvente. Una parte del anfifilo es hidrófilo (polar) y prefiere el contacto con agua u otros compuestos hidrófilos. La otra parte es hidrófoba (apolar) y prefiere el contacto con aceite u otros compuestos hidrófobos. Los monoglicéridos pertenecen al grupo de los anfifilos naturales de bajo peso molecular. Son ésteres que se forman entre ácidos grasos o derivados de ácidos grasos y glicerol y se denominan glicéridos o ésteres de glicerilo. Existe una variedad de glicéridos que se usan en productos alimenticios, cosméticos y farmacéuticos. Los ésteres de glicerilo no son monoésteres puros sino mezclas de mono, di y triésteres. También contiene glicerol libre y ácidos grasos libres. La composición exacta de los monoglicéridos dependerá de la fuente y el proveedor del material, porque todos los reactivos disponibles comercialmente no son idénticos y la pureza exacta puede variar en función del procedimiento de fabricación. Una composición convencional que se usa por la industria para llamar al material monoéster es que debe contener al menos 80 % de monoéster. La pureza que se requiere para hacer las composiciones de la presente invención es > 80 % de monoéster. La longitud de la cadena de hidrocarburos varía en función de la fuente. La presente invención cubre longitudes de la cadena de hidrocarburos de 8 a 14, donde el Caprilato de glicerilo es el monoéster de glicerol y el ácido caprílico (C8), el Caprato de glicerilo es el monoéster de glicerol y ácido cáprico (C10), el Monolaurato de glicerilo es el monoéster de glicerol y ácido láurico (C12), y el Monomiristato de glicerilo es el monoéster de glicerol y ácido mirístico (C14).

Las moléculas anfifílicas, tales como los monoglicéridos, se pueden autoorganizar espontáneamente en estructuras microscópicas en presencia de solvente(s) debido a la anfifilicidad de las moléculas. Las soluciones isotópicas se desordenan en distancias largas y cortas, pero pueden formar agregados en una o dos dimensiones, las que se denominan soluciones micelares. Las estructuras cristalinas líquidas se ordenan en distancias largas, pero se desordenan en cortas. Los agregados se pueden ordenar en dos dimensiones (hexagonal y laminar) o en tres dimensiones (cúbica). Las estructuras cristalinas sólidas se ordenan tanto en distancias cortas como largas.

Las estructuras laminares cristalinas líquidas se forman por los monoglicéridos que se usan en la presente invención en combinación con un solvente hidrófilo y a temperaturas elevadas (> aproximadamente 30 °C). Las estructuras laminares cristalinas sólidas se forman por los monoglicéridos que se usan en la presente invención en combinación con un solvente hidrófilo y a temperatura ambiente (< aproximadamente 30 °C). Las partículas cristalinas sólidas se dispersan en una fase continua. Los monoglicéridos forman una estructura laminar cristalina sólida con cadenas de hidrocarburos rígidas que se inclinan aproximadamente 55 ° con respecto al plano. La temperatura cuando se forman los cristales sólidos, cuando disminuye la temperatura del producto durante la fabricación, se designa temperatura de cristalización. Esta temperatura se determina visualmente en los ejemplos más abajo y se deben considerar por tanto como un intervalo aproximado a la temperatura que se designa. La temperatura de fusión es cuando un producto se calienta de su estado cristalino laminar sólido a su estado cristalino laminar líquido. Las temperaturas de fusión dadas en los ejemplos más abajo se determinan mediante mediciones del punto de goteo. Este es un procedimiento farmacopeico que se estandariza para determinar la temperatura de fusión. La temperatura de fusión es en general más alta en comparación con la temperatura de cristalización para montajes experimentales en material cristalino.

Los monoglicéridos forman la estructura laminar cristalina sólida durante la fabricación cuando la temperatura disminuye más abajo de la temperatura de cristalización. Se mezcla un monoglicérido o una mezcla de dos o más monoglicéridos con el solvente durante la fabricación para obtener una temperatura de cristalización/fusión adecuada de la composición. La estructura cristalina sólida se mantiene durante el almacenamiento más abajo de la temperatura de fusión.

Se prefiere una temperatura de cristalización por encima de aproximadamente 30 °C para tener una composición con una viscosidad relativamente alta en el almacenamiento a temperatura ambiente. Por encima de la temperatura de cristalización de la composición, la viscosidad es baja y el producto lechoso. Se prefiere una temperatura de cristalización entre aproximadamente 30 y 37 °C si la composición contiene una sustancia farmacéutica activa que debería liberarse en contacto con la temperatura corporal, pero encapsularse durante el almacenamiento a temperatura ambiente.

Los cristales de monoglicéridos se dispersan en una fase continua. Los monoglicéridos tienen preferentemente una longitud de cadena de hidrocarburo de aproximadamente C8 a C14 en la presente invención. El tipo de monoglicéridos, la cantidad y la relación de contenido entre los monoglicéridos, el solvente y el procedimiento de fabricación, determina el tamaño del cristal y la viscosidad de la composición, así como también la temperatura de cristalización y la capacidad humectante.

La composición actúa como una película protectora física ("vendaje") y ayuda a controlar el nivel de humedad en una herida y por tanto reduce la formación de costras. La composición forma un vendaje cristalino semioclusivo (Ejemplo 5) que ha mostrado ser óptimo para la cicatrización de heridas (Ejemplo 1, Ejemplo 2, Ejemplo 3). La película protectora física que se forma por la composición, disminuye el riesgo de trauma mecánico (Ejemplo 4), mantiene la temperatura corporal, baja el pH, y ayuda a controlar el nivel de humedad en una herida durante todo el procedimiento de cicatrización, de la fase cuando se ha detenido el sangrado en una herida aguda, una situación de exceso de humedad, hasta que la herida se cierra y comienza la fase de formación de la cicatriz, con escasez de humedad.

La humedad es un factor importante a controlar en la cicatrización de heridas. Inmediatamente después de la lesión, una herida aguda se humedece; la sangre y otros exudados necesitan absorberse. Más adelante en el procedimiento de cicatrización se forma una costra seca si la herida se expone al aire. Esta costra que contiene exudados secos, sangre o suero, actúa como una barrera para la pérdida de agua corporal. La costra reemplaza la barrera protectora normal, el estrato córneo, que falta en el área que se lesiona. Si no se forma una costra resultaría en una pérdida de agua corporal significativa. Sin embargo, la velocidad de reepitelización disminuye bajo una costra ya que las células y otras sustancias relevantes tienen dificultades para difundirse. Si se puede mantener un ambiente húmedo controlado durante todo el procedimiento de cicatrización, se promueve el crecimiento de la piel, y se reduce la formación de costras. El primero se ha resuelto con una composición de la presente invención.

La composición de acuerdo con la presente invención puede absorber el exceso de humedad. La composición puede absorber el exceso de sangre y otros fluidos corporales y la capacidad de retención de agua de la composición es grande (Ejemplo 7). El exceso de agua se absorbe entre los cristales de monoglicéridos. La distancia entre las regiones hidrófilas y las regiones grasas dentro de los cristales de monoglicéridos varía solo ligeramente con la concentración de agua y la temperatura. De una perspectiva de formación de película (barrera) no existe diferencia entre las composiciones que contienen estructuras cristalinas laminares líquidas o estructuras cristalinas laminares sólidas aproximadas a la temperatura de la piel, aproximadamente 30 - 37 °C.

La composición de la presente invención puede administrar humedad a una herida seca (Ejemplo 7). La actividad del agua en la composición de cicatrización de heridas es alta incluso si la estructura de la composición es cristalina laminar sólida, existe agua libre disponible para humectar una herida seca (Ejemplo 6). La formación de la película mantendrá el control de la humedad con el tiempo a través de su capacidad de retención de agua, oclusión y contenido de humectante.

Otros ingredientes clave contribuyen a una o más de las siguientes funciones relevantes que se enumeran en el inventario de la composición como composición de cicatrización de heridas: acondicionador de piel, emoliente, control del pH, retención de agua y antimicrobiano. La principal acción que se pretende explota las propiedades combinadas de estos ingredientes para ayudar al procedimiento de cicatrización; lo que ayuda a restaurar la condición de la piel, controlar el equilibrio de la humedad, y normalizar el microambiente.

Los humectantes son sustancias que aumentan la hidratación y la condición de la barrera cutánea, es decir, el estrato córneo (protegen la piel de la resequedad). Otro modelo para explicar el efecto de los humectantes es decir que conservan la fluidez de los lípidos en la piel bajo condiciones secas. Los ejemplos de humectantes son glicerol, propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol, triacetina, pantenol, ácido hialurónico, ácido pidólico, alfa-hidroxiácidos, sorbitol, xilitol, manitol, y urea. Varios de los humectantes son de origen natural en la piel. Los ejemplos de los que se denominan factores humectantes naturales (NMF) en la piel son aminoácidos, lactatos, citratos, azúcares y sales inorgánicas. Los NMF son una colección de compuestos solubles en agua que se encuentran en el estrato córneo. Todos estos pueden ayudar a mejorar la barrera cutánea y se pueden incluir en la composición. Se pueden incluir otras sustancias acondicionadoras de la piel tal como la vitamina B3 para mejorar el producto. En el presente contexto, los humectantes, las sustancias acondicionadoras de la piel, y las sustancias que mejoran la barrera cutánea se denominan en conjunto como humectantes.

Los emolientes son materiales que suavizan la superficie de la piel y hacen que la superficie luzca uniforme a la vista y más sedosa al tacto. Los emolientes proporcionan cierta oclusividad (Ejemplo 5). Los agentes oclusivos aumentan los niveles de humedad al proporcionar una barrera física a la pérdida de agua epidérmica. Estos dos grupos de sustancias se manejan en el presente contexto y se denominan en conjunto como emolientes. Los ejemplos de emolientes son: grasas y aceites vegetales - subgrupo de lípidos que incluyen glicéridos sintéticos o naturales (mono, di o triglicéridos), cera - subgrupo de lípidos que incluyen ésteres naturales o sintéticos de ácidos grasos con hidrocarburos de cadena larga, siliconas, vaselina (parafina dura o suave) y aceite mineral (parafina líquida) -subgrupos de lípidos que incluyen hidrocarburos no vegetales de cadena larga o corta (procedentes del petróleo). Se pueden añadir compuestos de retención de agua para aumentar la capacidad de unión de agua de la composición y hacer una composición físicamente estable durante el almacenamiento a largo plazo (varios años a temperatura ambiente sin pérdida de agua). Los ejemplos de agentes de retención de agua son tensioactivos -anfifilos sintéticos de bajo peso molecular y polímeros de alto peso molecular (Ejemplo 8). Los ejemplos de tensioactivos no iónicos son ésteres y éteres etoxilados de ácidos grasos, monoésteres de sorbitano y alquilglucósidos. Los ejemplos de tensioactivos iónicos son fosfolípidos y alquilsulfatos. Los ejemplos de polímeros son polímeros en base a celulosa, ácido poliacrílico y derivados, y polisacáridos.

Se prefiere tener el efecto antimicrobiano de una composición de cicatrización de heridas. La composición de la presente invención es ligeramente antimicrobiana debido a la presencia de monolaurato de glicerilo (Ejemplo 9). La adición de un agente farmacéutico antimicrobiano activo tal como soluciones de yodo y yodóforos, peróxidos de hidrógeno, clorhexidina, ácido acético, miel, cetrimida, sulfadiazina de plata, etc. hacen a la composición antimicrobiana.

Lo que se encontró durante el desarrollo fue que la composición sin ningún ingrediente farmacéutico antimicrobiano activo era igual o incluso mejor en la cicatrización de heridas. Fue sorprendentemente excelente como composición humectante óptima para la cicatrización de heridas, especialmente adecuada para heridas secas y no solo para heridas abiertas y áreas de la piel con secreción como se menciona en el documento US3772446.

Se ha demostrado que las composiciones que se desarrollaron son excelentes como composiciones de cicatrización de heridas, incluso si se desarrollaron para ser sistemas de administración de fármacos para sustancias farmacéuticas activas difíciles de estabilizar tal como peróxido de hidrógeno o como base general para productos de la piel. Se ha demostrado en ensayos clínicos que la composición sin peróxido de hidrógeno es mejor en la cicatrización de heridas no infectadas en comparación con la composición con peróxido de hidrógeno (Ejemplo 1, Ejemplo 2). Este efecto de cicatrización de heridas sorprendentemente eficiente se alcanza mediante la composición de la presente invención.

El progreso de cicatrización de heridas es más rápido en un ambiente húmedo, cálido, aislado y protegido de traumas mecánicos e invasión bacteriana. Las composiciones de la presente invención forman películas protectoras semioclusivas que controlan la humedad en la herida durante todo el procedimiento de cicatrización, de la fase cuando se ha detenido el sangrado en una herida aguda, una situación con exceso de humedad, hasta que la herida se cierra y comienza la fase de formación de la cicatriz, con escasez de humedad. Las composiciones también reducen el riesgo de infección debido al bajo pH del producto y al efecto antimicrobiano de los monoglicéridos. El riesgo de infección se puede reducir aún más si la composición contiene peróxido de hidrógeno, que se puede estabilizar a largo plazo en la composición (varios años de almacenamiento a temperatura ambiente).

Composición semioclusiva para controlar la humedad

El efecto antimicrobiano de la composición de monoglicéridos que contiene peróxido de hidrógeno se ha discutido ampliamente, así como también el tratamiento médico de infecciones en heridas en presencia de peróxido de hidrógeno o el tratamiento médico para mejorar la perfusión de la piel en presencia de peróxido de hidrógeno. Fue sorprendente, sin embargo, ver que la composición sin peróxido de hidrógeno fue mejor en la cicatrización de heridas no infectadas. Por tanto, el efecto de cicatrización de heridas se relaciona con el bajo pH de la composición, la presencia de monoglicéridos, y el control de equilibrio de la humedad de los lípidos y el solvente en la composición.

Una estructura cristalina laminar tiene una ventaja en comparación con una estructura no laminar cuando se trata de mantener el solvente dentro de la estructura. El comportamiento de hinchamiento de los monoglicéridos específicos que se usan se ha conocido por un largo tiempo. La distancia entre las regiones polares y las regiones apolares dentro de los cristales varía con la temperatura de la temperatura ambiente hasta aproximadamente 80 °C y el contenido del solvente de 0 a 100 %. El tamaño de los cristales dispersos depende de la velocidad de enfriamiento y la agitación durante la fabricación de la composición. El tamaño con el procedimiento de fabricación que se usa en los ejemplos en la presente invención está en el intervalo de 10-100 pm (Figura 1). La distancia entre los cristales depende de la cantidad de solvente en el sistema. La composición puede soportar fuerzas de aceleración y aún mantener el solvente dentro de la estructura (Ejemplo 8). La película semioclusiva puede hincharse y absorber fluido de una herida que exuda y humectar una herida seca (Ejemplo 7). La actividad del agua en la composición es alta (Ejemplo 6). Esto significa que incluso si la estructura de la composición es cristalina laminar sólida existe agua libre disponible, y el agua se puede absorber o desorber por el producto. De una perspectiva de humectación de heridas no existe diferencia entre las composiciones que contienen estructuras cristalinas laminares líquidas o cristalinas laminares sólidas. Todos estos atributos se obtienen por la composición en sí misma sin aporte de una sustancia farmacéutica activa tal como el peróxido de hidrógeno. El peróxido de hidrógeno tiene una acción complementaria al efecto antimicrobiano de la composición (Ejemplo 9). Este efecto es más importante para heridas infectadas.

Aislado y protegido de traumas mecánicos

El uso de la composición de cicatrización de heridas de acuerdo con la presente invención en lugar de un vendaje oclusivo o en combinación con un vendaje, disminuye el riesgo de alteración del procedimiento de cicatrización de la herida en la reparación y por tanto del trauma mecánico. La composición forma una película protectora suave entre el vendaje y la superficie de la herida. Sin un vendaje, la composición formará una película protectora suave para el ambiente sin ser grasosa. La película se elimina fácilmente con agua en la reparación. La herida será menos sensible al trauma mecánico al no resecarse y al reducir la formación de costras y la herida mantendrá la temperatura corporal cuando se aplique la composición y se forme la película protectora.

En una investigación clínica se observó que la composición de cicatrización de heridas disminuye el riesgo de alteración de cicatrización de heridas en la reparación (Ejemplo 4). Se usó la composición de monoglicéridos, así como también un producto de crema comparativo. El producto comparativo era una emulsión de aceite en agua oclusiva tradicional que contenía emolientes. La sustancia farmacéutica activa en el producto comparativo era cetrimida, que es una sustancia antimicrobiana. El estudio se realizó en médicos generales. Se investigó la eficacia, los efectos secundarios y la aceptabilidad de los tratamientos en cortes menores, abrasiones y quemaduras. Ambos productos mostraron un tratamiento excelente en todos los índices de eficacia y el estudio fue muy pequeño para separar significativamente los grupos de tratamiento. No se encontraron diferencias significativas entre los grupos de tratamiento en los efectos secundarios. La mayoría de los pacientes encontraron los vendajes fáciles de eliminar (97,7 % en el grupo de cremas de monoglicéridos cristalinos y 89,4 % en el grupo de cremas de emulsión de aceite en agua). Esta diferencia fue significativa. Los pacientes que usaron la crema de emulsión de aceite en agua experimentaron que el vendaje se atascaba en la herida en un número significativamente mayor de casos en comparación con el grupo que usó la composición de monoglicéridos de la presente invención. Se usó el mismo vendaje para ambos grupos.

Proteger de la invasión bacteriana

El riesgo de infección es un problema en la cicatrización de heridas. Las heridas que son difíciles de limpiar contendrán microorganismos del trauma de la herida. Las heridas que no se cubren se expondrán, en poco tiempo, a un ambiente de microorganismos. Algunos de estos microorganismos presentes en una herida afectarán significativamente el procedimiento de cicatrización si se les permite crecer en la herida y pueden conducir eventualmente a una infección.

Muchos productos de cicatrización de heridas que se usan para el cuidado de heridas tienen por lo tanto algún tipo de efecto antibacteriano. Las soluciones antisépticas (soluciones de yodo y yodóforos, peróxidos de hidrógeno, clorhexidina, etanol, etc.) se usan a menudo para reducir las contaminaciones bacterianas en una herida, pero pueden ser negativas para el procedimiento de cicatrización de la herida ya que pueden afectar la fase de inflamación y la epitelización. Se puede recomendar por lo tanto la limpieza con agua para limpiar pequeños cortes y heridas. Los productos de ungüentos y cremas tópicas con actividad antimicrobiana, tales como antibióticos tópicos, cremas de povidona yodada, cremas de sulfadiazina de plata, son de uso común. Pero el uso de productos antibacterianos se debe minimizar debido a, por ejemplo, el riesgo de resistencia bacteriana. Un tratamiento tradicional es usar miel sobre las heridas. La miel tiene actividad antibacteriana debido a, por ejemplo, la formación de peróxido de hidrógeno cuando se diluye. El peróxido de hidrógeno es un agente antiséptico, oxidante bien conocido que se ha producido comercialmente desde 1925. Tiene una buena actividad antibacteriana tanto contra bacterias grampositivas y gramnegativas como a virus y se usa como antiséptico, desinfectante y desodorante en aplicaciones farmacéuticas, cosméticas y alimentarias. El peróxido de hidrógeno se usa principalmente como intermediario químico y para el blanqueo de textiles, papel y pulpa como agente oxidante. También se usan grandes cantidades en el tratamiento de residuos industriales y municipales. La propiedad del peróxido de hidrógeno que se considera más notable es que se descompone fácilmente en agua y oxígeno, y por lo tanto no representa ninguna amenaza para el ambiente. También se descompone rápidamente en agua y oxígeno libre en presencia de la enzima catalasa o peroxidasa endógena, es decir, en contacto con el tejido corporal. La actividad antimicrobiana del peróxido de hidrógeno depende de esta rápida liberación de oxígeno cuando se aplica al tejido; el oxígeno destruye las bacterias. Esta es la razón por la que es menor el riesgo de aparición de resistencia bacteriana en comparación con muchos otros agentes antimicrobianos. El peróxido de hidrógeno puede afectar teóricamente la fase de inflamación de forma negativa en la cicatrización de heridas, como muchos otros compuestos antimicrobianos, pero no está claro en qué medida y es menos probable que aparezca a bajas concentraciones. El problema principal para formular peróxido de hidrógeno es estabilizarlo a una baja concentración en un producto con una vida útil suficientemente larga. Esto se resolvió mediante la incorporación del peróxido de hidrógeno en la estructura laminar cristalina del lípido y la adición de un número de secuestrantes, estabilizadores y tampones. Esto se ha descrito previamente en el documento US2002031556. El producto es un producto de liberación lenta de baja concentración y por tanto existe menos riesgo de interferencia en la cicatrización de heridas durante la fase de inflamación y epitelización.

El uso de monolaurato de glicerilo hace posible formular composiciones en base a agua sin incluir conservantes tradicionales ya que el monolaurato de glicerol por sí mismo tiene efecto antimicrobiano (Ejemplo 9).

Composiciones

La composición de acuerdo con los ejemplos puede ser una loción (emulsión de baja viscosidad), una crema (emulsión de alta viscosidad), un atomizador (emulsión de muy baja viscosidad) o un ungüento (sistema libre de agua).

Se prefiere una temperatura de cristalización por encima de aproximadamente 30 °C, lo que resulta en una composición con una viscosidad relativamente alta directamente después de la fabricación y un producto cuya viscosidad no cambia significativamente durante el almacenamiento a temperatura ambiente. Por encima de la temperatura de cristalización de la composición, la viscosidad es baja y el producto lechoso. Se prefiere una temperatura de cristalización entre aproximadamente 30 °C y 37 °C si el producto contiene una sustancia farmacéutica activa que se debería liberar en contacto con la temperatura corporal, pero encapsularse durante el almacenamiento a temperatura ambiente.

Los monoglicéridos tienen preferentemente una longitud de cadena de hidrocarburo de aproximadamente C8 a C14 en la presente invención. El tipo de monoglicéridos, la cantidad y la relación de contenido entre los monoglicéridos, determina el tamaño del cristal y la viscosidad de la composición, así como también la temperatura de cristalización. Los ejemplos preferidos de una crema con una viscosidad de crema óptima y un aspecto brillante, que indican un tamaño de cristal grande que no cambia significativamente durante el almacenamiento, son composiciones hechas de monolaurato de glicerilo C12 o monomiristato de glicerilo C14 o una mezcla de monolaurato de glicerilo C12 y monomiristato de glicerilo C14 a una relación de 1:4 a 4:1 en una cantidad total del 15 al 30 % para formar una crema (Composición 2, 3, 4, 6, y 7 en la Tabla 1). La mezcla de monocaprilato de glicerilo C8 y monolaurato de glicerilo C12 tiene una viscosidad ligeramente muy baja (Composición 5 en la Tabla 1). La viscosidad también es muy baja cuando la cantidad de monoglicéridos es <15 % (Composición 1 en la Tabla 1). El punto de goteo es la temperatura a la que la primera gota de la sustancia fundida que se va a examinar cae de una taza bajo condiciones definidas. El punto de goteo es generalmente más alto en comparación con la temperatura de cristalización que se observa durante la fabricación. La temperatura de cristalización, que se observa visualmente durante la fabricación, se debe considerar como un intervalo que está en función de la velocidad de agitación y la velocidad de enfriamiento.

Tabla 1

La viscosidad está en función de la cantidad de monoglicéridos. La viscosidad de una composición con baja viscosidad se puede aumentar mediante la adición de un espesante después o durante la fabricación. Un espesante puede ser elegido del grupo que consiste en polímeros tales como polisacáridos, poliacrílicos, polivinílicos, polividona, óxidos de polietileno, polímeros de almidón y celulosa, y espesantes inorgánicos tales como sílice coloidal, bentonita, y saponita. Se forma una crema cuando la viscosidad es relativamente alta (Composición 3, 4, 5 y 7 en la Tabla 2).

Tabla 2

continuación

El solvente es preferentemente agua o una mezcla de agua y humectantes solubles en agua, o agua y emolientes, para dar una temperatura de cristalización entre 30 y 37 °C (Composición 2, 4 y 5 en la Tabla 3). Se recibe una temperatura de cristalización por encima de 40 °C si se usa como solvente un solvente/humectante tal como glicerol (Composición 3 en la Tabla 3) o un emoliente tal como aceite de colza (Composición 1 en la Tabla 3), y no se usa agua.

Tabla 3

La composición también puede contener compuestos de retención de agua para aumentar la estabilidad a largo plazo y evitar la separación del agua. El punto de goteo y la viscosidad se afectan mínimamente. En este ejemplo se usaron estearato de PEG-100 y estearil éter de PEG-20 como tensioactivo y homopolímero de carbómero tipo A (ácido poliacrílico) e hidroxietilcelulosa como polímeros para aumentar la retención de agua. Se pueden usar otros tipos de tensioactivos no iónicos e iónicos cosmética o farmacéuticamente aceptables y polímeros no iónicos e iónicos que obtienen la misma estabilidad física de la composición.

La composición también puede contener humectantes tales como glicerol, propilenglicol, urea, ácido láctico y otros tipos de compuestos acondicionadores de la piel aceptables para usar en productos cosméticos y/o farmacéuticos. Los Humectantes son sustancias que aumentan la capacidad de unión de agua de la piel, la barrera cutánea, es decir, el estrato córneo. Otro modelo para explicar el efecto de los humectantes, es decir, que conservan la fluidez de los lípidos en la piel bajo condiciones secas.

Tabla 5

Todas las composiciones contienen agentes para obtener un pH del producto de 4-7, que se encuentra en el intervalo del pH normal de la piel. Se prefiere el pH en esta región en un producto para aplicar en heridas y sobre la piel en general.

Se pueden añadir agentes antimicrobianos tales como peróxido de hidrógeno y estabilizadores para aumentar la estabilidad a largo plazo del peróxido de hidrógeno. La formulación que contiene de 1-3 % de peróxido de hidrógeno tiene una temperatura de cristalización y una viscosidad en la misma región que las muestras sin peróxido de hidrógeno. Los estabilizadores específicos de peróxido de hidrógeno no afectan significativamente la temperatura de cristalización y la viscosidad.

Tabla 6

continuación

Ejemplos

Ejemplo 1. Efecto clínico en humanos

Un estudio aleatorizado, doble ciego evaluó las capacidades de cicatrización de heridas de composiciones de monoglicéridos (una crema) con propilenglicol como humectante, con y sin peróxido de hidrógeno, en la piel de ocho voluntarios sanos de entre 21 y 40 años. Los sujetos recibieron la aplicación dos veces al día de los tratamientos del estudio en heridas de los antebrazos. Se marcaron tres áreas distintas del antebrazo y se hirieron mediante el uso de un dermatoma de Shelanski. Una vez que se alcanzó la hemostasia, los tratamientos del estudio (con y sin peróxido de hidrógeno) se aplicaron a dos de los tres sitios de prueba que se marcaron de acuerdo con el esquema de aleatorización. La tercera área no recibió tratamiento; lo que sirvió como un control. Los sitios de las heridas que se trataron y sin tratar se cubrieron con un vendaje y se pidió a los sujetos que mantuvieran los sitios secos. Por los siguientes 21 días, las composiciones de prueba se volvieron a aplicar cada mañana y cada noche y se cubrieron de nuevo con un vendaje. Los exámenes visuales y la estimación de la epitelización se hicieron en los días de evaluación 4, 8, 12, 15, 18 y 22 (3, 7, 11, 14, 17 y 21 después del día de la herida). Todas las evaluaciones se realizaron a ciegas por un individuo diferente al que administró los tratamientos.

Cada sitio de herida se examinó mediante un microscopio estereoscópico y se hizo una estimación (más cercano al 10 %) de la epitelización. El investigador también clasificó de forma clínica cada uno de los sitios de la herida como 1=el mejor, 2=medio, 3=el peor. Esta evaluación consideró el aspecto general de la herida, el grado de enrojecimiento o inflamación e hinchazón si estuviera presente. Se tomó una fotografía de cada herida en todos los momentos de evaluación. Todas las evaluaciones se realizaron a ciegas por un individuo diferente al que administró los tratamientos.

En todos los días de evaluación, el análisis estadístico de la velocidad de reepitelización demostró la superioridad de las composiciones de monoglicéridos (con y sin peróxido de hidrógeno) en comparación con ningún tratamiento; esta superioridad fue significativa del día 7 en adelante (Figura 2). En los días 14 y 17, las heridas que se trataron con la composición sin peróxido de hidrógeno parecieron de forma clínica significativamente mejores que las que se trataron con peróxido de hidrógeno. Esto muestra que la crema de monoglicéridos alcanzó una mejor cicatrización controlada por humedad, protección frente a traumas mecánicos y reducción de la formación de costras.

Ejemplo 2. Efecto clínico en cerdos

Se realizó un estudio simple ciego para evaluar el efecto de las composiciones de monoglicéridos (una crema), con propilenglicol como humectante, sobre la cicatrización de heridas de espesor parcial en cerdos domésticos. Se alojaron tres cerdos jóvenes de Yorkshire (entre 5,5 y 9,0 kg) en una instalación para animales durante el estudio. Cada animal se recortó mediante el uso de un cortapelos estándar y se lavó la piel. Se hicieron entre 90 y 130 heridas rectangulares (7x10 mm, y 0,3 mm de profundidad) en el área paravertebral y torácica mediante el uso de un electroquerátomo. Las heridas se separaron entre sí por al menos 15 mm de piel normal. Las heridas se dividieron en tres grupos de tratamiento iguales (aproximadamente 35 heridas en cada grupo). Un grupo de heridas se trató con crema de monoglicéridos, otro con crema de monoglicéridos con peróxido de hidrógeno al 1 %, aproximadamente 5 minutos después de la cirugía. La tercera herida se dejó sin tratamiento y sirvió como control sin tratar.

Cada día después de la herida comenzando el día 2, las varias heridas se extirparon mediante el uso del electroquerátomo, se colocaron en un ajuste ligeramente más profundo en comparación con la herida inicial y se evaluaron para el rejuvenecimiento epidérmico después de eliminar primero la dermis mediante un tratamiento con bromuro de sodio 2 N. Si se observaba un agujero visible en la epidermis, la herida se contaba cómo sin cicatrizar. Al evaluar las heridas de cada grupo de tratamiento todos los días, se pudo determinar el porcentaje de heridas que cicatrizaron cada día.

Ambas composiciones, con y sin peróxido de hidrógeno, potenciaron la cicatrización en comparación con las heridas sin tratar. La composición sin peróxido de hidrógeno aceleró más la cicatrización (Figura 3). No se registraron eventos adversos. Esto muestra que la crema de monoglicéridos alcanzó una mejor cicatrización controlada por humedad.

Ejemplo 3. Efecto clínico en caballos

Se realizaron dos estudios en yeguas de razas estándar adultas, sanas, no embarazadas y en caballos castrados. Los caballos se mantuvieron bajo idénticas condiciones de alojamiento en el interior y se presentaron en el mismo potrero durante el día durante el estudio.

En el primer estudio se afeitaron tres áreas en el cuello de los caballos y se crearon heridas de espesor total en el centro de cada área que se afeitó con un punzón de 2 cm de diámetro por el mismo cirujano el día 1. En el segundo estudio se afeitaron dos áreas en el cuello de los caballos y se crearon heridas de espesor total en el centro de cada área que se afeitó con un punzón de 2 cm de diámetro por el mismo cirujano el día 1. Cada herida se limpió uniformemente con tres hisopos que se impregnaron con cloruro de sodio al 0,9 % estéril dos veces al día. Las heridas se trataron aleatoriamente con composición de monoglicéridos (una crema), con propilenglicol como humectante, con y sin peróxido de hidrógeno, sin tratar y que se tratan con ungüento de vaselina. Las heridas se desprotegieron y se dejaron para cicatrizar por segunda intención. Todas las heridas se evaluaron diariamente hasta la epitelización completa. La herida se consideró que cicatrizó cuando una capa epitelial cubría toda la superficie de la herida.

Los caballos se examinaron diariamente para determinar su estado general, fiebre, comportamiento inusual, e indicios de infección de la herida. Las heridas se evaluaron para determinar los datos del protocolo los días 2, 6, 11, 16, 21 y 28. Se usó un sistema de puntuación para determinar la hinchazón, sensibilidad al tacto, secreción, granulación y epitelización para la evaluación subjetiva. Posteriormente fueron tomados cultivos bacterianos e hisopos estériles para la citología de todas las heridas. Se obtuvieron cultivos bacterianos los días 2, 6 y 16. Finalmente se limpiaron las heridas mediante el uso del procedimiento que se describe anteriormente y se fotografiaron las heridas. Después del día 28 las heridas sin cicatrizar se examinaron de forma ocular diariamente. Ambas composiciones de monoglicéridos parecieron seguras de usar y efectivas para el tratamiento tópico de heridas o la protección de heridas. La cicatrización fue significativamente más rápida en comparación con las heridas sin tratar y las heridas que se trataron con vaselina (heridas que se ocluyeron). Esto muestra que las composiciones de monoglicéridos alcanzaron una mejor cicatrización controlada por humedad, protección frente a traumas mecánicos y reducción de la formación de costras.

Ejemplo 4. Aceptabilidad clínica

Se realizó un estudio comparativo abierto en Medicina general (estudio multicéntrico, 19 sitios) para determinar la eficacia, los efectos secundarios y la aceptabilidad de una composición de monoglicéridos (una crema), con propilenglicol como humectante, que contiene peróxido de hidrógeno al 1 % en el tratamiento de cortes menores, abrasiones y quemaduras. El producto comparativo fue la crema Cetavlex (cetramida al 0,5 % p/p) que es un producto bien establecido para el tratamiento de heridas menores, quemaduras y abrasiones.

El tiempo hasta la cicatrización completa fue el principal criterio de medicación satisfactoria. Se hizo una estimación de la eficacia del fármaco (0-100 %) y se registró una descripción de los eventos adversos. Se observó si los vendajes se adhieren a la superficie de la herida y si son capaces de eliminarse fácilmente sin que se peguen. Los pacientes entre 7 y 75 años de edad que presentaron por primera vez una lesión menor reciente - cortes leves, abrasiones o quemaduras de segundo grado - fueron elegibles para inscribirse en el ensayo. La mediana de tiempo desde la lesión hasta la presentación fue de 24 horas, con un intervalo de unos pocos minutos a 30 días. Pacientes que requieran suturas, con abrasiones superiores a 25 cm2 en el área o con quemaduras que requirieran ingreso hospitalario, no fueron elegibles. Los pacientes fueron asignados al azar a una composición de monoglicéridos (una crema) o crema Cetavlex.

El sitio de la piel se limpió con hisopo, se trató con la crema que se asignó y se cubrió con un vendaje no médico no pegajoso en el médico general. Este procedimiento se repitió después dos veces diarias por el paciente.

El estudio demostró que la eficacia de la composición de monoglicéridos y la crema Cetalvex en el tratamiento de lesiones menores no fueron significativamente diferentes de forma clínica. La cicatrización fue buena en ambos grupos. El estudio fue muy pequeño para separar los grupos con respecto a la eficacia. No se reportaron efectos secundarios de la composición de monoglicéridos. Un paciente en el grupo de Cetavlex experimentó ardor leve en los dos días iniciales del estudio seguido de la aplicación de la crema. No hubo retiros del estudio debido a efectos secundarios. Al final del ensayo, se preguntó a los pacientes si los vendajes eran fáciles de eliminar (es decir, sin que se pegaran). La mayoría de los pacientes encontraron los vendajes fáciles de eliminar, el 97,7 % en el grupo de la composición de monoglicéridos y el 89,4 % en el grupo de Cetavlex. Esta diferencia fue significativa.

La conclusión del estudio fue que la crema de monoglicéridos se aceptó bien por el paciente, mostró una cicatrización excelente y que disminuyó el riesgo de trauma mecánico en la reparación. Esto muestra que la crema de monoglicéridos alcanzó una mejor cicatrización controlada por humedad, protección frente a traumas mecánicos y reducción de la formación de costras.

Ejemplo 5. Semioclusión

El efecto oclusivo se midió mediante experimentos de evaporación. Se preparó una película delgada de una composición (una crema), con propilenglicol como humectante, de la invención y se midió en peso la posibilidad de evaporación de agua.

Se prepararon películas delgadas de una composición en un tubo de ensayo de PE con tapa de PE, que se hermetiza con una película de PE para evitar la evaporación de agua fuera de la película. Dos redes de acero inoxidable, que se colocan una encima de la otra, se colocaron en el interior de la tapa y se usaron como soporte de composición. Se aplicó una película delgada de la composición en el soporte de acero inoxidable. El espesor de la película fue <1 mm. La célula de prueba se cargó con agua hasta aproximadamente 5 mm del soporte de acero inoxidable. Esto correspondería al 100 % de HR por debajo de la película de composición. La humedad en la habitación fue de aproximadamente 10-20 % de HR durante el experimento y la temperatura de aproximadamente 23 °C.

La crema disminuye la velocidad de evaporación, pero el agua se evapora lentamente a través de la película, es decir, la composición es semioclusiva (Figura 4). La vaselina es oclusiva y el agua limitada podía penetrar a través de la película.

Ejemplo 6. Actividad del agua

La actividad del agua se midió en una composición (una crema) en un higroscopio (Rotronic Hygroskop DT con el sensor de humedad DMS 100H). El experimento se realizó a aproximadamente 22 °C, cuando la composición tenía una estructura cristalina sólida. Las mediciones se hicieron por duplicado. La actividad del agua en la composición fue 94,8 y 94,5 % de HR, respectivamente. Una actividad del agua del 95 % de HR muestra que la mayoría del agua es agua "libre", es decir, agua que no se une, y se puede difundir libremente.

La composición (una crema) de la presente invención puede administrar humedad a una herida seca. La formación de la película protectora mantendrá el control de la humedad con el tiempo a través de la oclusión.

Ejemplo 7. Absorción/desorción de agua

La absorción de agua por una composición (una crema) se investigó mediante sencillos experimentos visuales. La crema de monoglicéridos se extendió sobre una placa de vidrio. Se añadió agua teñida con azul de metileno para demostrar que la crema tiene la capacidad de absorber y retener el exceso de agua. El experimento se repitió después de evaporar primero aproximadamente el 50 % del agua de la crema de monoglicéridos. También esta crema tenía la misma capacidad de reabsorber agua después de la evaporación. Para ilustrar el comportamiento donde no se absorbe agua, se repitió el experimento mediante el uso de parafina suave blanca, que hace una película completamente oclusiva. Se untó una placa de vidrio con parafina y se añadió agua teñida. El agua forma una gota en la superficie de la película.

Ejemplo 8. Retención de agua

La composición de monoglicéridos (una crema) puede contener compuestos de retención de agua y espesantes para aumentar la estabilidad a largo plazo y evitar la separación del agua. En este ejemplo se usaron estearato de PEG-100 y estearil éter de PEG-20 como tensioactivo y homopolímero de carbómero tipo A (ácido poliacrílico) e hidroxietilcelulosa como espesante para aumentar la retención de agua. Las muestras se centrifugaron. Las muestras se centrifugaron por 5 minutos a 10000 rpm a 20 °C, es decir, las muestras se encontraban en estado de almacenamiento cristalino sólido. La composición sin ninguna fase del compuesto de retención de agua se separó después de la centrifugación. El agua se vio como una fase sobrenadante. La muestra con estearil éter de PEG-20 mostró una indicación de separación de fases y la muestra con hidroetilcelulosa mostró una ligera indicación de separación de fases. Las muestras restantes no se afectaron visualmente por la centrifugación.

Ejemplo 9. Efecto antimicrobiano

Las composiciones tienen un sistema antimicrobiano incorporado que reduce la necesidad de conservantes. La actividad antimicrobiana de la composición se debe en parte a la presencia de peróxido de hidrógeno y en parte a la presencia de monolaurato de glicerilo. El monolaurato de glicerilo tiene actividad antimicrobiana contra bacterias (por ejemplo S. aureus, B. subtilis, Pseud. aeuruginosa). En combinación con el peróxido de hidrógeno, se alcanza un efecto sinérgico y se obtiene una actividad antimicrobiana de acuerdo con el criterio A también contra levaduras (por ejemplo, Candida albicans) y moldes (Aspergillus niger). Esto se demostró mediante la realización de una prueba de efectividad del conservante de acuerdo con el procedimiento PhEur. El criterio de aceptación A es el criterio más estricto de acuerdo con PhEur. El criterio B es menos estricto.

La invención es mostrada en la Composición 4 de la tabla 3, las Composiciones 4 y 5 de la tabla 4, las Composiciones 2-7 de la tabla 5, y las Composiciones 2-3 de la tabla 6. Todas las Composiciones de las tablas 1 y 2, las Composiciones 1-3, 5 en la tabla 3, las Composiciones 1-3, 6-7, en la tabla 4, la Composición 1 en la tabla 5, y la Composición 1 en la tabla 6, se deben considerar como ejemplos comparativos de la Composición.

Claims (9)

REIVINDICACIONES

1. Una composición que comprende monolaurato de glicerilo y monomiristato de glicerilo, y al menos un solvente hidrófilo, que tiene una estructura laminar cristalina líquida a una temperatura por encima de aproximadamente 37 °C, una estructura laminar cristalina sólida por debajo de aproximadamente 30 °C y se encuentra en transformación de dichas estructuras laminares cristalinas líquidas y sólidas de aproximadamente 30 °C a aproximadamente 37 °C, un humectante, y opcionalmente, uno o más de un estabilizador, un conservante, un emoliente, un agente tamponador, un compuesto de retención de agua o un agente antimicrobiano, para su uso en un procedimiento para promover la cicatrización en relación con lesiones y heridas en mamíferos, en el que dicha composición es una crema, y en el que los monoglicéridos comprenden una mezcla de monolaurato de glicerol C12 y monomiristato de glicerilo C14 en una relación de 1:4 a 4:1 en una cantidad total del 15 al 30 % en peso, y el solvente está presente en una cantidad que suma hasta el 100 % en peso.

2. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dichas lesiones y heridas son abrasiones, cortes, quemaduras, laceraciones, ampollas, manchas de acné, mordeduras, erupciones cutáneas, heridas crónicas que incluyen úlceras venosas y diabéticas en piernas y pies, úlceras causadas por mala circulación sanguínea, o heridas causadas por eccema o infecciones.

3. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho humectante se elige del grupo que consiste en glicerol, propilenglicol, butilenglicol, hexilenglicol, triacetina, pantenol, ácido pidólico, alfahidroxiácidos, sorbitol, xilitol, manitol, vitamina B3 y urea.

4. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho emoliente se elige del grupo que consiste en grasa y aceite vegetal, cera, vaselina, parafina dura o suave, silicona y aceite mineral.

5. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho compuesto de retención de agua se elige del grupo que consiste en tensioactivos y polímeros, polímeros en base a celulosa, derivados del ácido poliacrílico, polisacáridos, tensioactivos no iónicos tales como ésteres y éteres etoxilados de ácidos grasos, monoésteres de sorbitán, tensioactivos iónicos tales como fosfolípidos y alquilsulfanatos.

6. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la que dicho agente antimicrobiano es contra bacterias, hongos, virus, levaduras o cualquier otro microorganismo de la piel.

7. Una composición para su uso de acuerdo con la reivindicación 6 en la que dicho al menos un agente antimicrobiano se elige del grupo que consiste en solución de yodo, yodóforos, peróxido de hidrógeno, clorhexidina, ácido acético, cetrimida y plata.

8. Una composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la que la pureza de la composición es al menos 80 %, preferentemente 85 %, con respecto a los monoglicéridos.

9. Una composición para su uso de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1-8, en la que el pH de la composición es 4-7.