CN112384208A - 用于缓解干燥性角膜结膜炎的方法和组合物 - Google Patents
用于缓解干燥性角膜结膜炎的方法和组合物 Download PDFInfo
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Abstract
公开了用于治疗干眼症的改进方法和组合物，该方法通过在眼泪分泌不足的患者鼻内给药有效量的辣椒素化合物，该辣椒素化合物嵌入于单甘油酯的多层固体片状晶体中。将亲脂性的辣椒素药物嵌入单甘油酯的多层固体片状晶体中，并将这些晶体并入药学上可接受的载体中，该载体包括溶液、悬浮液、泡沫、乳膏、软膏和凝胶。所得到的辣椒素的制剂更稳定，对皮肤和黏膜有更少的刺激，且辣椒素化合物的释放更多、更可控。
Description
技术领域
本发明涉及一种用于缓解干燥性角膜结膜炎——一种干眼症——的方法和组合物。
背景技术
干燥性角膜结膜炎(keratoconjunctivitis sicca)或干眼症的症状可能影响多达9百万50岁以上的美国人。干眼症带来的不适由眼睑下的轻微灼烧到持续的瘙痒感。干眼症不仅疼痛，而且这个病症还可以使眼部易感染并产生视力模糊。干眼症被认为是由于不能分泌(produce)足够的眼泪或者外眼部有炎症。
目前对治疗干眼症的努力集中在含有药物的滴眼液以减少眼中的炎症。这些药物为环孢霉素(cyclosporine)和立他司特(lifitegrast)。然而，环孢霉素和立他司特滴眼液经常引起伴随灼烧和刺痛的局部刺激，会使视力模糊，引起味觉障碍，降低视敏度，并且效果不佳。因此非常需要新的治疗干眼症的方法，该新的治疗方法更有效或者可产生较少的眼部不良反应。
在2007年10月，申请人提交了一个美国专利申请(11/868286)，公开号为U.S.2009/0093446，通过引用纳入本申请中，描述了这样一种治疗干眼症的新方法(鼻内)。然而，在前述的(申请11/868286)方法中使用的辣椒素化合物的制剂被证明在被治疗的病人中产生了无法忍受的鼻部刺激反应，以至于现有的发明不能以可用于其预期目的的形式减化为合理的实践，且申请号为11/868286的申请在2010年被放弃。
发明内容
在此之后，申请人研发了辣椒素鼻溶液的新制剂，当在鼻内给药时，与先前描述或使用的组合物相比，该制剂大幅度减少鼻部刺激或没有鼻部刺激，且患者的耐受性良好。这些制剂的第二个意料之外的优点是，它们释放辣椒素化合物的持续时间更长，且24小时期间内释放的量也增加了。在最近的一项针对干眼症的临床研究中(实施例8)，这些制剂被证明在增加泪液分泌(production)方面卓有成效，而且耐受性良好。
在开发缓解干燥性角膜结膜炎的改进方法中，本发明涉及一种非常新颖的方法。该方法聚焦于被认为是干燥性角膜结膜炎的发病机理的一个重要因素——泪腺体分泌的功能失调的神经调节。干眼综合症是眼泪的量和组成发生了改变的疾病，且这些参数受刺激泪腺的脑神经V(三叉神经)和VII(面部)活动缺陷的影响。三叉神经和面部神经的末梢分支存在于鼻黏膜中。因此，利用已知影响这些神经的传导功能的化合物(辣椒素)的鼻给药途径，容易地且方便地接触到鼻黏膜中的这些神经的末梢分支。在这种情况下，本发明所述的方法和制剂提供了极大地改善的增加泪液分泌而没有产生不良眼部影响(例如眼部刺激、视力模糊或减退)的方法，所述不良眼部影响通过将环孢霉素或立他司特滴眼液滴入眼中而频繁产生，以及改善了上述现有的鼻部治疗制剂。此外，通过影响泪腺分泌的神经调节，该方法与目前治疗方法的慢性抗炎作用相比，使患者的眼睛得到更迅速的改善。
用于增加泪液分泌的改进方法和组合物包括向眼泪分泌不足的患者鼻内给药治疗有效量的嵌入于多层单甘油酯固体片状晶体中的辣椒素化合物。令人惊奇且意外的是，使用鼻腔给药途径成功地治疗了眼部病症。据发明人所知，目前还没有成功治疗眼部疾病同时最小化眼部刺激的鼻部制剂的报道。
治疗干燥性角膜结膜炎(也称为干眼症)的方法，包括将有效量的组合物给药至鼻黏膜，该组合物包含类脂微胶囊化的(microencapsulated)辣椒素化合物，结果显著增加了眼泪分泌，而没有使用目前的干眼症治疗方法伴随的局部的眼部灼烧、刺痛、视力模糊和其他不良症状和体征。辣椒素化合物可以嵌入或封装(encapsulate)于单甘油酯的片状晶体中，并处于适于鼻内给药的载体中，并进一步包括药学上可接受的赋形剂。
在一个实施方案中，制备用于治疗干燥性角膜结膜炎的组合物的方法包括以下步骤：将辣椒素化合物和单甘油酯加入水中以形成混合物；混合并加热所述混合物至少达到所述单甘油酯的熔点；冷却所述混合物以使所述单甘油酯结晶并将所述辣椒素化合物封装于单甘油酯晶体中。
合适的辣椒素化合物，例如，包括辣椒碱(capsaicin)、珠卡赛辛(civamide)、辣椒碱和珠卡赛辛的乙酰衍生物、或上述所有辣椒素的盐。
本发明公开的组合物，例如，包含含量为约0.001重量％至约5.0重量％的上述辣椒素化合物，该辣椒素化合物微胶囊化于单甘油脂的固体晶体中，并被引入适合鼻部给药的载体中。与申请号为11/868286的美国申请中所引用的组合物相比，使用这种组合物显著减少了鼻部刺激，还提供了在24小时期间内持续时间更长和更大量的活性辣椒素的释放。
适合施用于皮肤或黏膜的局部制剂包括单甘油酯封装的辣椒素类物质，所述单甘油酯封装的辣椒素类物质被引入适合于鼻黏膜给药的载体中(如溶液、悬浮液、乳膏、软膏、凝胶或泡沫)。
具体实施方式
本发明人已惊人地发现了一种改进的增加泪液分泌(流泪)的方法，该方法没有使用目前用来治疗干眼症患者的滴眼液所注意到的不良的眼内副作用，并且没有申请号为11/868286的美国申请中所公开的组合物所引起的不良鼻刺激。该方法包括鼻内给药一类被称为辣椒素类物质的化学药品，所述辣椒素类物质被封装于类脂微胶囊中，这增加了泪液分泌，并对眼睛和鼻腔本身没有明显的刺激。
用于本发明所述制剂的合适的辣椒素化合物包括，例如，辣椒碱、珠卡赛辛、辣椒碱和珠卡赛辛的乙酰化衍生物、或者上述提及的所有辣椒素类物质的盐。在该新方法中，使用的最安全、最有效的辣椒素为珠卡赛辛(顺式8-甲基-N-香草基-壬烯酰胺)，一种已经是通过引用并入本文的两个在先美国专利(专利号为5063060和7244446的美国专利)的主题的化合物。在使用鼻内辣椒素类物质治疗头痛、神经痛和鼻阻塞的一些临床研究期间，人们惊奇地发现在鼻内给药辣椒素类物质增加了眼泪分泌，且对眼睛没有不良影响。
这一惊人的发现记载于申请号为11/868286的美国申请中。然而，在该申请中使用和提及的辣椒素组合物产生了强烈的初始疼痛，在鼻黏膜中产生灼烧和刺痛，导致绝大多数患者在他们能够认识到一些好处之前立即停止了这项治疗。
为了克服这个问题，并且减少辣椒素组合物对鼻黏膜的刺激，从而更能忍受，申请号为11/868286的美国申请中将其引入至局部麻醉剂或者局部有效的皮质类固醇的组合物中。然而，发明人在提交11/868286后发现，虽然引入局部麻醉剂或局部类固醇可将辣椒素对鼻黏膜的不良影响减轻至最低限度，但对大多数受试者来说，所得制剂仍然太刺激而无法忍受。
发明人随后研究了一些不同的方法来减少这些包含辣椒素制剂的刺激。这些方法中仅一种取得成功，它是本申请的部分主题。
在一个实施方案中，将活性化合物封装于单甘油酯的固体结晶中。这使化合物能够有效地用作对于角膜结膜炎的可接受的治疗，避免了现有制剂的明显刺激。单甘油酯为一类甘油酯，包括通过酯键甘油与脂肪酸连接的分子。脂肪酸具有4至28个碳原子链，例如6至21或者10至15个碳原子。碳原子链可以是直链的或支链的，饱和的或不饱和的。然而短链到中链脂肪酸的各种甘油酯可以用来封装辣椒素化合物，1-甘油基单月桂酸酯和1-甘油基单豆蔻酸酯为本发明所述组合物的优选的单甘油酯。当脂肪酸与伯醇结合时，得到的化合物为1-单甘油酯，当与仲醇结合时，这种化合物特指2-单甘油酯。在一个实施方案中，单甘油酯的熔点为约25℃至约65℃，例如约30℃至约45℃，或者约32℃至约35℃。在一个实施方案中，组合物中使用两种或更多种单甘油酯。
在一个实施方案中，单甘油酯为片状结晶相的极性脂质。单甘油酯作为乳化剂广泛地用于食品中，来防止油和水的混合物分离。它们同样被引入一些化妆品中来提高皮肤含水量和屏障功能。然而，通过加热一批特定活性药物成分(API)，例如，本发明所述的辣椒素化合物与单甘油酯和水，直至单甘油酯被溶解(例如，达到约60℃至约100℃，或者约65℃至约80℃)，在惰性氮气气氛中(“氮气覆盖层(nitrogenblanket)”)搅拌约15至约20分钟，然后冷却混合物至使单甘油酯结晶，API的单个分子包覆有一层单甘油酯颗粒。这些颗粒状的单甘油酯壳可以在皮肤或黏膜中水解，释放出甘油和脂肪酸，且在这样做的同时，还释放出API。
在预混合和预加热的组合物中，单甘油酯的添加量为约10重量％至约50重量％，例如为约15重量％至约35重量％，或者为约25重量％至约30重量％。水的量为50％至90％，例如为约60％至约80％，或者为约65％至约75％。APIs和其他非活性成分的添加量为约0.001％至约10％，例如为约0.1％至约7％，或者约1％至约5％。单甘油酯与辣椒素化合物的重量比为约10000:1至约30:1，例如，为约5000:1至约100:1，或者为约3000:1至约300:1。
根据本发明，将占总组合物约0.001重量％至约5.0重量％，例如，约0.01重量％至约1重量％，或者约0.015重量％至约0.5重量％的辣椒素、珠卡赛辛、辣椒素和珠卡赛辛的乙酰化衍生物或者盐嵌入于多层单甘油酯的固体片状晶体(厚度为
例如，
至
或者
至
)中，并引入制剂中，例如溶液、悬浮液、洗剂、乳膏、凝胶、软膏和泡沫，然后注入鼻道中。
该制剂例如可以通过辣椒素化合物的溶液或悬浮液的滴剂或喷雾剂注入鼻道中。患者通常每日一次或两次在左、右或两个鼻道中给药该制剂。
可以将适用于哺乳动物的鼻内递送制剂的其他药学上可接受的赋形剂组分添加到该组合物中。例如，这些可以包括防腐剂和乳化剂，例如，聚氧乙烯(20)油醚(BRIJ-98)和聚乙二醇硬脂酸酯(Myrj 59)。
上述组合物和方法产生了增加泪液分泌的有效刺激，没有不良的眼部副作用，例如眼部刺痛或视力模糊，以及鼻内刺激。本发明所述的组合物通过在类脂微球中引入辣椒素化合物减少鼻内副作用的频率和/或严重程度，这提供了辣椒素在鼻黏膜上长时间且更大量的释放。
实施例
提供的实施例出于解释说明的目的，而并不旨在限制本发明的保护范围。
实施例1
将30名正常志愿者划分为3组单独的10名受试者小组，参与多剂量、14天耐受研究，以评估包括下述物质的的珠卡赛辛鼻用喷雾剂的局部效应：乙醇、聚山梨醇酯20、磷酸二氢钾、乙二胺四乙酸(EDTA)二钠、无水磷酸氢二钠、苯扎氯铵(benzalkonium chloride)、丁羟甲苯、纯化水与不同含量的珠卡赛辛。对于第一组10名受试者小组，每天给药鼻用喷雾制剂两次，且珠卡赛辛的含量为0.0075重量％。第二组10名受试者小组每天给药相同但珠卡赛辛含量为0.01重量％的制剂两次；第三组10名受试者小组每天给药相同但珠卡赛辛含量为0.015重量％的制剂一次。对于每天给药两次珠卡赛辛的两组，每组10名受试者中有10名受试者讲述(100％)他们体验到了流泪(泪液分泌)增加，而采用0.015重量％珠卡赛辛每天给药一次的10名受试者中有9名受试者(90％)体验到流泪增加。
实施例2
55名患有血管运动性鼻炎(非过敏性鼻炎)的患者参加了一项为期两周的双盲安慰剂对照试验，评估给予患者0.01重量％的珠卡赛辛鼻喷雾剂或安慰剂鼻喷雾剂(活性产品的载体)症状的缓解。使用0.01％珠卡赛辛喷雾剂的患者中有31％报告流泪增加，而使用安慰剂的患者中有0％注意到有这样的副作用。
实施例3
施用0.025重量％辣椒素乳膏至34名患有偏头痛的患者的鼻黏膜上来缓解他们的头痛。这些患者中有73％在给药0.025％辣椒素乳膏4小时后注意到头痛有所缓解。这些患者中有44％报告有流泪增加的副作用。
实施例4
在一个研究中，对28名患有复发性丛集性头痛的患者(通常在4–24周丛集性发生的一种严重的血管运动性头痛)使用0.025重量％珠卡赛辛的滴鼻剂一天给药一次并持续一周，给药珠卡赛辛滴鼻剂的18名患者中有9名(50％)流泪增加，而给药载体对照的10名患者中有0名(0％)流泪增加。
实施例5
对112名患有复发性丛集性头痛的患者每日给药0.01重量％的珠卡赛辛鼻用喷雾剂或非活性对照(10％氯化钠)两次，给药珠卡赛辛喷雾剂的患者中有36名(51％)报告流泪增加，给药对照的患者中有3名(7％)报告流泪增加。
实施例6
向两名患有偏头痛症的患者鼻内给药0.025重量％辣椒素乳膏，以急性缓解他们的偏头痛。两人都报告在施用辣椒素乳膏30分钟内流泪。
实施例7
5批次按照本发明所述技术微胶囊化的珠卡赛辛制备如下：
表1
在实验室规模的反应器中，通过水浴加热至70℃，并在氮气气氛中制备上述批次产品。在高温下搅拌组分15分钟，然后冷却至室温。在约33–36℃时，单甘油酯结晶以封装珠卡赛辛。
将微胶囊化的珠卡赛辛添加到溶液、乳膏、悬浮液、软膏、凝胶和泡沫中。
实施例8
对25名患有干燥性角膜结膜炎的患者使用0.01％微胶囊化的珠卡赛辛溶液(实施例7中的第一批)作为鼻喷雾剂，每日自行给药两次，持续12周。分别用Schirmer试验和眼表疾病指数(OSDI)评估患者的泪液分泌和疾病症状。25名患者中有18名(72％)在研究结束时Schirmer测试显示有明显好转，25名患者中有24名(96％)在研究结束时OSDI显示有好转。没有人报告有任何明显的鼻刺激。
实施例9
为了评估辣椒素从单甘油酯微胶囊化的制剂(本申请)和未封装制剂(申请号为11/868286的美国申请)中的释放，利用弗朗兹(Franz)扩散池系统来比较在相同的载体(包括苯甲醇、鲸蜡醇、硬脂酸甘油酯、豆蔻酸异丙酯、PEG-100硬脂酸酯、纯化水、山梨醇溶液和白凡士林)中的从由单甘油酯封装的0.075％珠卡赛辛的批次(实施例7第3批)到未封装的珠卡赛辛乳膏批次(市售
乳膏)的API的释放。表2列出了在2、6和24小时的API(珠卡赛辛)的相对释放量。从表2中可以观察到，24小时内单甘油酯封装的制剂释放珠卡赛辛的量是未封装制剂的4倍以上。
表2
| 批次 | 时间(h) | 珠卡赛辛的释放总量(μg/cm<sup>2</sup>) |
| 封装的0.075珠卡赛辛 | 2 | 8.1 |
| 未封装的0.075珠卡赛辛 | 2 | 0.5 |
| 封装的0.075珠卡赛辛 | 6 | 16.8 |
| 未封装的0.075珠卡赛辛 | 6 | 3.9 |
| 封装的0.075珠卡赛辛 | 24 | 42.7 |
| 未封装的0.075珠卡赛辛 | 24 | 9.8 |
上述包括一个或多个实施方案的示例。当然，无法描述上述设备或方法的每一个可能的改进和改变以描述上述方面，但本领域的普通技术人员可以认识到，各方面的许多进一步修改和排列是可能的。因此，所描述的方面旨在包含所有此类改变、改进和变化，它们均落入所附权利要求的精神和范围内。此外，在某种程度上，在详细的说明书中或权利要求中使用术语“包括(include)”，该术语指包括的，与术语“包括、包含(comprising)”方式相同，就如当“comprising”用作权利要求中的过渡词时所解释的那样。本文所使用的术语“基本组成(consisting essentially)”是指详细说明的材料或步骤，以及那些对材料或方法的基本和新颖特性没有实质性影响的材料或步骤。除非上下文另有指示，所有百分比和平均值均以重量计算。如果上文没有说明，这里提到的性能可以用适用的ASTM标准来确定，或者如果没有ASTM标准适用于该性能，可以使用本领域技术人员所知道的最常用的标准。除非上下文指示相反，冠词“一个(种)a”、“一个(种)an”和“所述(the)”应被解释为意指一个(种)或多个(种)。
Claims (20)
1.一种治疗干燥性角膜结膜炎的方法，包括：
鼻内给药有效量的包含辣椒素化合物的组合物至鼻黏膜，所述辣椒素化合物嵌入于单甘油酯的片状晶体中，并处于适合鼻内给药的载体中。
2.根据权利要求1所述的方法，其中，所述辣椒素化合物选自辣椒碱、珠卡赛辛、辣椒碱和珠卡赛辛的乙酰化衍生物、以及上述物质药学上可接受的盐。
3.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组合物中存在的辣椒素化合物的量为约0.001重量％至约5重量％。
4.根据权利要求2所述的方法，其中，所述组合物中存在的辣椒素化合物的量为约0.001重量％至约5重量％。
5.根据权利要求1所述的方法，其中，所述载体选自溶液、悬浮液、乳膏、软膏、凝胶和泡沫。
6.根据权利要求1所述的方法，其中，所述单甘油酯包括具有4至28个碳原子链的脂肪酸。
7.根据权利要求1所述的方法，其中，所述单甘油酯的熔点为约25℃至约65℃。
8.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组合物包含两种或更多种单甘油酯。
9.根据权利要求1所述的方法，其中，所述单甘油酯选自1-甘油基单月桂酸酯、1-甘油基单豆蔻酸酯及其组合物。
10.根据权利要求6所述的方法，其中，所述脂肪酸为饱和脂肪酸。
11.根据权利要求1所述的方法，其中，所述组合物不会引起鼻刺激。
12.一种制备用于治疗干燥性角膜结膜炎的组合物的方法，包括以下步骤：
将辣椒素化合物和单甘油酯加入水中以形成混合物；
混合并加热所述混合物至少达到所述单甘油酯的熔点；
冷却所述混合物以使所述单甘油酯结晶并将所述辣椒素化合物封装于单甘油酯晶体中。
13.根据权利要求12所述的制备用于治疗干燥性角膜结膜炎的组合物的方法，其中，将所述混合物加热到约65℃至约100℃。
14.根据权利要求12所述的制备用于治疗干燥性角膜结膜炎的组合物的方法，其中，所述步骤在惰性气氛中进行。
15.一种适用于鼻内或局部施用至哺乳动物的皮肤或黏膜的组合物，包含：
封装于单甘油酯的片状晶体中的辣椒素化合物；和
药学上可接受的赋形剂。
16.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述单甘油酯包括具有4至28个碳原子链的脂肪酸。
17.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述单甘油酯的熔点为约25℃至约65℃。
18.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述组合物包含两种或更多种单甘油酯。
19.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述单甘油酯选自1-甘油基单月桂酸酯、1-甘油基单豆蔻酸酯及其组合物。
20.根据权利要求15所述的组合物，其中，所述组合物中存在的辣椒素化合物的量为约0.001重量％至约5重量％。
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