KR20210021017A

KR20210021017A - 건성각결막염을 경감시키기 위한 방법 및 조성물

Info

Publication number: KR20210021017A
Application number: KR1020217000930A
Authority: KR
Inventors: 조엘 이 베른스타인
Original assignee: 엘로락, 인크.
Priority date: 2018-08-23
Filing date: 2018-08-23
Publication date: 2021-02-24
Also published as: CN112384208A; WO2020040769A1; JP2021534081A

Abstract

모노글리세라이드의 고체 층상 결정의 복수의 층에 임베드된 캡사이시노이드 화합물의 치료 유효량을 눈물 생산이 부족한 환자에게 비강내 투여함으로써 건성안을 치료하는 개선된 방법 및 조성물이 개시된다. 친유성 캡사이시노이드 약물이 모노글리세라이드의 고체 층상 결정의 복수의 층에 임베드되며, 이들 결정은 용액, 현탁액, 폼, 크림, 연고, 및 겔로 구성된 약학적으로 허용가능한 비히클에 포함된다. 얻어진 캡사이시노이드의 제제는 보다 안정적이고, 피부 및 점막에 대한 자극이 적고, 캡사이시노이드 화합물의 증가된 그리고 보다 제어된 방출을 제공한다.

Description

건성각결막염을 경감시키기 위한 방법 및 조성물

본 개시내용은 건성안 상태인 건성각결막염을 경감시키기 위한 방법 및 조성물에 관한 것이다.

건성각결막염 또는 건성안의 상태는 50세 이상의 미국인 900만명에게 영향을 미칠 가능성이 있다. 건성안으로 인한 불편은 가벼운 작열감에서 눈꺼풀 아래의 지속적인 긁힘 감각에 이르기까지 다양하다. 건성안은 고통스러울뿐만 아니라 눈 감염에 걸리기 쉽고 또한 시력이 흐려질 수 있다. 건성안은 충분한 눈물을 생성할 수 없거나 외안부에 염증이 있는 것에 기인하는 것으로 생각된다.

건성안을 치료하는 현재의 시도는 눈의 염증을 줄이기 위해 약물이 함유된 점안약에 초점을 맞추고 있다. 이들 약물은 사이클로스포린(cyclosporine)과 리피테그라스트(lifitegrast)이다. 그러나, 사이클로스포린과 리피테그라스트 점안은 모두 작열감과 따끔거림을 동반하는 국소 자극을 빈번하게 유발하고, 시력을 흐리게 할 수 있으며, 미각장애를 유발하고, 시력을 저하시키며, 효과가 좋지 않다. 결과적으로, 보다 효과적이거나 눈의 부작용을 덜 발생할 수 있는 건성안에 대한 새로운 치료법이 실질적으로 필요하다.

2007년 10월에, 출원인은 미국 특허 출원(제11/868,286호)을 제출했으며, 이는 미국 제2009/0093446호로서 공개되었고, 본원에 인용에 의해 포함되는 것으로서, 건성안의 새로운 (비강내) 치료 방법을 기재하고 있다. 그러나, 이러한 이전에 기재된 (출원 제11/868,286호) 방법에 이용되는 캡사이시노이드 화합물의 제제는 치료받은 환자에서 견딜 수 없는 코 자극 반응을 일으키는 것으로 입증되어, 선행 발명은 의도된 목적에 맞게 조작할 수 있는 방식으로 합리적인 실행으로 환원될 수 없었으며, 이 출원 제11/868,286호는 2010년에 포기되었다.

그 후에, 출원인은, 비강내 투여시, 앞서 기재되거나 이용된 조성물보다 실질적으로 코 자극이 덜하거나 없고 환자에 의해 충분히 용인되는 캡사이시노이드 코 용액의 새로운 제제를 개발했다. 이들 제제의 두 번째 예상치 못한 이점은 이들이 캡사이시노이드 화합물을 더 긴 기간 동안 그리고 24 시간에 걸쳐 증가된 양으로 방출한다는 것이다. 건성안에 대한 최근의 임상 연구(실시예 8)에서, 이들 제제는 눈물 생산의 증가에 매우 효과적인 것으로 증명되었고 용인성이 양호했다.

건성각결막염을 경감시키기 위한 개선된 방법의 개발에 있어, 본 개시내용은 매우 새로운 접근법을 수반한다. 건성각결막염의 병인에 있어서 중요한 요소로서 눈물샘 분비의 신경 조절의 기능 장애인 것으로 여겨지는 것에 초점을 맞추고 있다. 건성안 증후군은 눈물의 양과 조성이 변화하는 질병이며, 이러한 파라미터는 눈물샘을 신경지배하는 뇌신경 V(삼차 신경) 및 VII(안면 신경)의 신경 활동의 결함에 의해 영향을 받는다. 삼차 신경과 안면 신경의 말단 가지는 코 점막에 존재한다. 결과적으로, 이러한 신경의 전도성 기능에 영향을 미치는 것으로 알려진 화합물(캡사이시노이드)에 대해 코 투여 경로를 사용하여, 코 점막에서 이러한 신경의 말단 가지에 쉽고 편리하게 접근한다. 이렇게 함에 있어, 본원에 기술된 방법 및 제제는 사이클로스포린 또는 리피테그라스트의 점안에 의해 자주 발생하는 눈에 대한 악영향(예, 눈의 자극, 흐리거나 저하된 시력)을 일으키지 않고 눈물 생산을 증가시키는 대폭 개선된 방법을 제공할뿐만 아니라 전술한 바와 같은 이전의 코 치료 제제보다 개선된다. 또한, 눈물샘 분비의 신경 조절에 영향을 줌으로써, 이 방법은 현재 치료법의 보다 느린 항염 작용보다 환자의 눈에 보다 즉각적인 개선을 가져왔다.

눈물 생산을 증가시키기 위한 개선된 방법 및 조성물은 모노글리세라이드의 고체 층상 결정의 복수의 층에 임베드된 캡사이시노이드 화합물의 치료 유효량을 눈물 생산이 부족한 환자에게 비강내 투여하는 것을 포함한다. 눈의 병태를 성공적으로 치료하기 위해 코 투여 경로를 사용하는 것은 놀랍고도 예상치 못한 것이었다. 본 발명자가 알고 있는 한, 눈의 자극을 최소화하면서 눈의 장애를 성공적으로 치료하는 코 제제는 보고된 적이 없다.

건성안으로도 알려진 건성각결막염의 치료 방법은, 리포이드 마이크로캡슐화 캡사이시노이드 화합물을 함유하는 조성물의 유효량을 코 점막에 투여하는 것을 포함하며, 그 결과, 건성안에 대한 현재의 치료법의 사용에 수반되는 국소적인 눈의 작열감, 따끔거림, 시력의 흐림 및 기타 유해 증상 및 징후 없이 눈물의 생산에 있어 유의미한 증가를 초래한다. 캡사이시노이드 화합물은, 모노글리세라이드의 층상 결정에, 그리고 약학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함하는 비강내 투여에 적합한 비히클에 임베드되거나 캡슐화될 수 있다.

한 실시양태에서, 건성각결막염의 치료를 위한 조성물의 제조 방법은 캡사이시노이드 화합물 및 모노글리세라이드를 물에 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계; 혼합물을 혼합하고, 적어도 모노글리세라이드의 융점으로 가열하는 단계; 혼합물을 냉각하여 모노글리세라이드의 결정화 및 모노글리세라이드 결정에의 캡사이시노이드 화합물의 캡슐화를 유발하는 단계를 포함한다.

적합한 캡사이시노이드 화합물은, 예를 들면, 캡사이신, 시바마이드(civamide), 캡사이신 및 시바마이드의 아세틸화 유도체, 또는 앞서 언급한 모든 캡사이시노이드의 염을 포함한다.

본원에 개시된 조성물은, 예를 들면, 모노글리세라이드의 고체 결정 내에 마이크로캡슐화되고 코 투여에 적합한 비히클 내에 도입된 약 0.001 내지 약 5.0 중량%의 농도의 앞서 언급한 캡사이시노이드 화합물로 구성된다. 이러한 조성물의 사용은 미국 출원 제11/868,286호에서 인용된 조성물과 비교하여 크게 감소된 코 자극을 유도하며, 또한, 24시간에 걸쳐 활성 캡사이시노이드의 보다 장기간의 그리고 정량적으로 보다 많은 방출을 제공한다.

피부 또는 점막으로의 적용에 적합한 국소 제제는, 용액, 현탁액, 크림, 연고, 겔 또는 폼과 같은 코 점막에의 투여에 적합한 비히클 내에 도입되어진 모노글리세라이드 캡슐화 캡사이시노이드로 구성된다.

본 발명자는 놀랍게도, 건성안 환자의 치료에 현재 사용되는 점안약에서 주목되는 유해한 안내 부작용 없이 그리고 미국 출원 제11/868,286호에 개시된 조성물에 의해 유발되는 원치 않은 코 자극 없이 증가된 눈물 생산(유루증)을 일으키는 개선된 방법을 밝혀내었다. 이 방법은 리포이드 마이크로캡슐 내에 캡슐화된 캡사이시노이드로 불리는 부류의 화학물질의 비강내 투여로 이루어지며, 그 결과, 눈과 비강 자체에 큰 자극없이 눈물 생산을 증가시킨다.

본원에 기재된 제제에 대한 적합한 캡사이시노이드 화합물은, 예를 들면, 캡사이신, 시바마이드, 캡사이신 및 시바마이드의 아세틸화 유도체, 또는 앞서 언급된 모든 캡사이시노이드의 염을 포함한다. 이들 중 이 새로운 방법에 이용되는 가장 안전하고 가장 효과적인 캡사이시노이드는 시바마이드(시스-8-메틸-N-바닐릴-노넨아마이드)이며, 본원에 인용에 의해 포함되는 두 이전의 미국 특허(미국 특허 제5,063,060호 및 제7,244,446호)의 주제인 화학물질이다. 두통과 신경통, 및 코 막힘의 치료를 위해 비강내 캡사이시노이드를 활용한 여러 임상 연구를 수행하는 과정에서, 놀랍게도, 비강내 투여된 캡사이시노이드가 눈에 대해 원치 않은 영향 없이 눈의 눈물 생산을 증가시키는 것을 밝혀내었다.

이러한 놀라운 발견은 미국 출원 제11/868,286호에 제시되어 있다. 그러나, 이 출원에서 활용되고 언급된 캡사이시노이드 조성물은 코 점막에 강한 초기 통증, 작열감 및 따끔거림을 유발했으며, 대다수의 환자가 이익을 실현하기 전에 이 치료를 즉시 중단하는 원인이 되었다.

이 문제를 극복하고 캡사이시노이드 조성물이 코 점막에 덜 자극적이어서 보다 잘 용인되도록 하기 위해, 미국 특허 출원 제11/868,286호는 국소 마취제 또는 국소적으로 효과적인 코르티코스테로이드의 조성물에의 도입을 제공했다. 그럼에도 불구하고, 본 발명자는, 제11/868,286호의 출원 후에, 국소 마취제 또는 국소 스테로이드의 도입이 코 점막에 대한 캡사이시노이드의 악영향을 최소한으로 개선시킬 수 있겠으나, 결과적인 제제는 여전히 대부분의 피험자가 용인하기에는 너무 자극적인 점을 밝혀내었다.

본 발명자는 이후에 이들 캡사이시노이드 함유 제제의 자극성을 저감하기 위해 여러 다양한 접근법을 조사했다. 이러한 접근 방식 중 하나만 성공했으며 이는 부분적으로는 이 출원의 주제이다.

한 실시양태에서, 활성 화합물은 모노글리세라이드의 고체 결정에 캡슐화된다. 이것은 상기 화합물이 이전 제제의 상당한 자극을 피하면서 각결막염에 대한 허용 가능한 치료제로서 효과적으로 사용될 수 있도록 한다. 모노글리세라이드는 지방산에 결합된 에스테르와 연결된 글리세롤 분자를 포함하는 글리세라이드의 한 부류이다. 지방산은 4 내지 28개 탄소 원자 쇄, 예컨대 6 내지 21개, 또는 10 내지 15개의 탄소 원자를 갖는다. 탄소 원자 쇄는 직쇄형 또는 분지형이고 포화 또는 불포화일 수 있다. 단쇄 내지 중쇄의 지방산의 다양한 글리세라이드가 캡사이시노이드 화합물을 캡슐화하는데 사용될 수 있지만, 1-글리세릴 모노라우레이트 및 1-글리세릴 모노미리스테이트가 본원에 개시된 조성물에 대한 바람직한 모노글리세라이드이다. 지방산이 일차 알콜에 부착되면, 결과적인 화합물은 1-모노글리세라이드이고, 이차 알콜에 부착되면, 화합물은 2-모노글리세라이드로 명명된다. 한 실시양태에서, 모노글리세라이드는 약 25℃ 내지 약 65℃, 예컨대 약 30℃ 내지 약 45℃, 또는 약 32℃ 내지 약 35℃의 융점을 갖는다. 한 실시양태에서는, 2 이상의 모노글리세라이드가 조성물에 사용된다.

한 실시양태에서, 모노글리세라이드는, 층상의 결정상인 극성 지질이다. 모노글리세라이드는 오일과 물의 혼합물이 분리되는 것을 방지하기 위해 식품에서 유화제로서 널리 사용된다. 이들은 또한 피부 보습과 장벽 기능을 향상시키기 위해 일부 화장품에 포함된다. 그러나, 특정의 활성 약학 성분(API), 예를 들어, 본원에 기재된 캡사이시노이드 화합물의 배치(batch)를 모노글리세라이드 및 물과 함께 모노글리세라이드가 용해될 때까지 가열하고 (예를 들면, 약 60℃ 내지 약 100℃, 또는 약 65℃ 내지 약 80℃로 가열), 불활성 질소 분위기("질소 블랭킷") 하에 약 15 내지 약 20분간 교반한 다음, 혼합물을 냉각하여 모노글리세라이드의 결정화를 유도함으로써, API의 개개 분자가 모노글리세라이드 입자의 엔벨로프로 코팅될 수 있다. 이러한 입자상 모노글리세라이드 쉘은 피부 또는 점막에서 가수분해되어 글리세린과 지방산을 방출하고 그렇게 함에 있어, 또한 API를 방출할 수 있다.

미리 혼합되고 미리 가열된 조성물에서, 모노글리세라이드는 약 10 내지 약 50 중량%, 예컨대 약 15 내지 약 35 중량%, 또는 약 25 내지 약 30 중량%의 양으로 첨가될 수 있다. 물은 50% 내지 90%, 예컨대 약 60% 내지 약 80%, 또는 약 65% 내지 약 75%의 양으로 존재할 수 있다. API 및 다른 불활성 성분은 약 0.001% 내지 약 10%, 예컨대 약 0.1% 내지 약 7%, 또는 약 1% 내지 약 5%의 양으로 첨가될 수 있다. 모노글리세라이드는 캡사이시노이드 화합물과의 중량비가 약 10,000:1 내지 약 30:1, 예를 들면, 약 5000:1 내지 약 100:1, 또는 약 3000:1 내지 약 300:1일 수 있다.

본 개시내용에 따르면, 총 조성물의 약 0.001 중량% 내지 약 5.0 중량%, 예컨대, 예를 들면, 약 0.01 중량% 내지 약 1 중량%, 또는 약 0.015 중량% 내지 약 0.5 중량%의 캡사이신, 시바마이드, 캡사이신 및 시바마이드의 아세틸화 유도체 또는 염이 40-100Å 두께, 예컨대 50 내지 90Å, 또는 60 내지 80Å 두께의 모노글리세라이드의 고체 층상 결정의 복수의 층에 임베드되고, 용액, 현탁액, 로션, 크림, 겔, 연고 및 폼과 같은 제제에 포함된 다음 비강으로 도입된다.

제제는, 예를 들면, 캡사이시노이드 화합물의 용액 또는 현탁액의 점적 또는 스프레이에 의해 비강 내에 도입될 수 있다. 환자는 일반적으로 사용되는 제제를 왼쪽, 오른쪽 또는 양쪽 비강에 1일 1회 또는 2회 투여한다.

포유동물을 위한 비강내 전달 제제에 적합한 여타의 약학적으로 허용가능한 부형제 성분이 조성물에 첨가될 수 있다. 이들은 예를 들면, 방부제 및 유화제, 예를 들면, 폴리옥시에틸렌(20) 올레일 에테르(BRIJ-98) 및 폴리에틸렌 글리콜 스테아레이트(Myrj 59)를 포함할 수 있다.

앞서 기재한 조성물 및 방법은 눈의 따끔거림 또는 흐린 시력 및 비강내 자극과 같은 유해한 눈의 부작용 없이 눈물 생산의 증가의 효과적인 자극을 생성한다. 본원에 기재된 조성물은, 코 점막에서 캡사이시노이드의 장기간의 보다 실질적인 방출을 제공하는 리포이드 마이크로스피어 내에 캡사이시노이드 화합물을 도입함으로써 비강내 부작용의 빈도 및/또는 심각성을 저감시킨다.

실시예

실시예는 예시 목적으로 제공되며 본 개시내용의 범위를 제한하려는 의도가 아니다.

실시예 1

3개의 개별 10명의 피험자 패널로 나누어진 삼십(30)명의 일반 지원자가 복수회 투여의 14일간 용인성 연구에 참여했으며, 에틸 알콜; 폴리소르베이트 20; 일염기성 인산칼륨; EDTA 이나트륨; 이염기성 인산나트륨 데하이드레이트; 염화벤잘코늄; 부틸화 히드록시톨루엔; 및 정제수와 다양한 양의 시바마이드로 구성된 시바마이드 코 스프레이의 국소 효과를 평가했다. 제1의 10명의 피험자 패널에, 코 스프레이 제제를 1일 2회 투여했으며, 시바마이드는 0.0075 중량%였다. 제2의 10명의 피험자 패널에, 0.01 중량%의 시바마이드가 1일 2회 투여되는 것을 제외하고 동일 제제를 투여했으며; 제3의 10명의 피험자 패널에, 0.015 중량%의 시바마이드가 1일 1회 투여되는 것을 제외하고 동일 제제를 투여했다. 시바마이드를 1일 2회 투여받은 두 그룹 각각에서 피험자 10명 중 열(10)명(100%)이 증가된 유루증(눈물 생산)을 경험한 반면에, 0.015 중량%의 시바마이드를 1일 1회 이용한 피험자 10명 중 아홉(9)명(90%)이 눈물의 증가를 경험했다.

실시예 2

혈관 운동성 비염(비알레르기성 비염)을 가진 오십오(55)명의 환자가 증상 완화의 이중 맹검 위약 대조 2주간 평가에 참여했으며, 0.01 중량%의 시바마이드 코 스프레이 또는 위약 코 스프레이(활성 제품을 위한 비히클)가 환자에게 제공되었다. 0.01%의 시바마이드 스프레이를 사용한 환자의 삼십일%(31%)가 눈물의 증가를 보고한 반면, 위약 환자에서 이러한 부수 효과를 언급한 경우는 0%였다.

실시예 3

편두통을 가진 삼십사(34)명의 환자의 코 점막에 이러한 두통의 완화를 위해 0.025 중량%의 캡사이신 크림을 도포했다. 이러한 환자의 칠십삼 퍼센트(73%)가 0.025%의 캡사이신 크림의 투여의 4시간 후에 두통의 어느 정도의 경감을 언급했다. 이들 환자의 사십사 퍼센트(44%)는 부수 효과로 눈물의 증가를 보고했다.

실시예 4

일시적 군발성 두통(일반적으로 4-24주간의 클러스터에서 발생하는 심한 형태의 혈관 운동성 두통)을 가진 28명의 환자에 대해 1주간 1일 1회 투여되는 0.025 중량%의 시바마이드 점비약을 활용하는 연구에서, 시바마이드 점비약의 경우에 18명의 환자 중 9명(50%)이 눈물의 증가를 가진 반면 비히클 대조군에서는 10명의 환자 중 0명(0%)이었다.

실시예 5

0.01 중량%의 시바마이드 코 스프레이 또는 불활성 대조군(10% NaCl)을 1일 2회 투여받은 112명의 일시적 군발성 두통 환자에서, 시바마이드 스프레이에 대해 36명의 환자(51%)와 대조군에 대해 3명의 환자(7%)가 눈물 증가를 보고했다.

실시예 6

편두통 장애를 가진 2명의 환자에게, 편두통의 급성 완화를 위해 0.025 중량%의 캡사이신 크림을 비강내 투여했다. 둘 모두 캡사이신 크림의 적용의 30분 이내에 유루증을 보고했다.

실시예 7

본원에 기재된 기술에 따라 마이크로캡슐화 시바마이드의 5개 배치를 하기와 같이 준비했다:

마이크로캡슐화 시바마이드의 조성
화학 조성 (wt %)	배치 1	배치 2	배치 3	배치 4	배치 5
1-글리세릴 모노라우레이트	7	7	7	7	7
1-글리세릴 모노미리스테이트	21	21	21	21	21
시바마이드	0.01	0.025	0.075	0.075	0.10
Myrj 59	0	0	1	0	1
Brij 98	0	0	0	2	1
RO-물	72	71.9	70.9	69.9	69.9

배치는, 수욕에 의해 제공되는 70℃로 가열하면서 질소 분위기의 실험실 규모의 반응기에서 제조되었다. 성분들을 승온에서 15분간 교반한 다음 실온으로 냉각시켰다. 약 33-36℃에서 시바마이드를 캡슐화하기 위한 모노글리세라이드의 결정화가 일어난다.

이후, 마이크로캡슐화된 시바마이드를 용액, 크림, 현탁액, 연고, 겔 및 폼에 첨가했다.

실시예 8

건성각결막염을 가진 이십오(25)명의 환자가 코 스프레이로서 0.01%의 마이크로캡슐화 시바마이드 용액(실시예 7의 배치 1)을 이용하여 12주간 1일 2회 자가 투여했다. 환자들은 쉬르머(Schirmer) 테스트 및 안구 표면 질환 지수(OSDI)를 각각 사용하여 눈물 생산 및 질환 증상에 대해 평가되었다. 25명 중 열여덟(18)명은 쉬르머 테스트에서 연구가 끝날 때까지 현저하게 (72%) 개선되었고, 25명의 환자 중 24명(96%)이 OSDI에서 연구가 끝날 때까지 개선되었다. 중대한 코 자극은 보고되지 않았다.

실시예 9

모노글리세롤 마이크로캡슐화 제제(본 출원) 대 비캡슐화 제제(미국 출원 제11/868,286호)로부터 캡사이시노이드의 방출을 평가하기 위해, 프랜즈(Franz) 확산 셀 시스템을 이용하여, 벤질 알콜, 세틸 알콜, 글리세릴 스테아레이트, 이소프로필 미리스테이트, PEG-100 스테아레이트, 정제수, 소르비톨 용액 및 백색 바셀린으로 구성된 동일한 비히클에서 모노글리세롤에 의해 캡슐화된 0.075%의 시바마이드의 배치(실시예 7의 배치 3)로부터의 API 방출을 비캡슐화 시바마이드 크림(시판용 Zuacta® 크림)의 배치로부터의 API 방출과 비교했다. 2, 6 및 24시간에서의 API(시바마이드) 방출의 비교가 하기 표 2에 제공된다. 표 2에서 확인할 수 있는 바와 같이, 모노글리세라이드 캡슐화 제제가 비캡슐화 제제보다 24시간에 걸쳐 4배 이상의 양의 시바마이드를 방출했다.

배치	시간 (h)	시바마이드 방출의 총량 (㎍/㎠)
.075 시바마이드 캡슐화됨	2	8.1
.075 시바마이드 비캡슐화됨	2	0.5
.075 시바마이드 캡슐화됨	6	16.8
.075 시바마이드 비캡슐화됨	6	3.9
.075 시바마이드 캡슐화됨	24	42.7
.075 시바마이드 비캡슐화됨	24	9.8

앞서 설명한 것은 하나 이상의 실시양태의 예를 포함한다. 물론, 전술한 양태를 설명할 목적으로 상기 장치 또는 방법론의 모든 가능한 수정 및 변경을 설명하는 것은 가능하지 않지만, 당업자는 다양한 양태의 많은 추가의 수정 및 치환이 가능하다는 것을 인지할 수 있다. 따라서, 설명된 양태는 첨부된 청구 범위의 사상 및 범위 내에 있는 이러한 모든 변경, 수정 및 변형을 포함하도록 의도된다. 또한, 용어 "함유하다"가 상세한 설명 또는 청구 범위에서 사용되는 한, 이러한 용어는 "포함하는"이라는 용어가 청구 범위에서 이행어로서 사용될 때 해석되는 것처럼 "포함하는"이라는 용어와 동일한 방식으로 포괄적인 것으로 의도된다. 본원에서 사용 된 용어 "본질적으로 이루어진"은, 특정 재료 또는 단계, 및 그러한 재료 또는 방법의 기본적이고 새로운 특성에 실질적으로 영향을 미치지 않는 것들을 의미한다. 문맥에서 달리 명시하지 않는 한 모든 백분율 및 평균은 중량 기준이다. 상기에 명시되지 않은 경우, 본원에서 언급된 특성은 적용 가능한 ASTM 표준에 의해 결정될 수 있거나, 또는 특성에 대한 ASTM 표준이 존재하지 않는 경우, 당업자에게 알려진 가장 일반적으로 사용되는 표준이 사용될 수 있다. 관사 "하나", "한" 및 "그"는 문맥상 반대 의미가 아니라면 "하나 이상"을 의미하는 것으로 해석되어야 한다.

Claims

모노글리세라이드의 층상 결정에 그리고 비강내 투여에 적합한 비히클에 임베드된 캡사이시노이드 화합물을 포함하는 조성물의 유효량을 코 점막에 비강내 투여하는 단계
를 포함하는, 건성각결막염의 치료 방법.
제1항에 있어서, 상기 캡사이시노이드 화합물은 캡사이신, 시바마이드, 캡사이신 및 시바마이드의 아세틸화 유도체, 및 상기의 약학적으로 허용가능한 염으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 캡사이시노이드 화합물은 조성물 중에 약 0.001 중량% 내지 약 5 중량%의 범위로 존재하는 것인 방법.
제2항에 있어서, 캡사이시노이드 화합물은 조성물 중에 약 0.001 중량% 내지 약 5 중량%의 범위로 존재하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 비히클은 용액, 현탁액, 크림, 연고, 겔 및 폼으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제1항에 있어서, 모노글리세라이드는 4 내지 28개 탄소 원자 쇄를 갖는 지방산을 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 모노글리세라이드는 약 25℃ 내지 약 65℃의 융점을 갖는 것인 방법.
제1항에 있어서, 조성물은 2 이상의 모노글리세라이드를 포함하는 것인 방법.
제1항에 있어서, 모노글리세라이드는 1-글리세릴 모노라우레이트, 1-글리세릴 모노미리스테이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 방법.
제6항에 있어서, 지방산은 포화 지방산인 방법.
제1항에 있어서, 조성물은 코 자극을 야기하지 않는 것인 방법.
캡사이시노이드 화합물 및 모노글리세라이드를 물에 첨가하여 혼합물을 형성하는 단계;
혼합물을 혼합하고, 적어도 모노글리세라이드의 융점까지 가열하는 단계;
혼합물을 냉각하여 모노글리세라이드의 결정화 및 모노글리세라이드 결정에의 캡사이시노이드 화합물의 캡슐화를 유발하는 단계
를 포함하는, 건성각결막염의 치료를 위한 조성물의 제조 방법.
제12항에 있어서, 혼합물은 약 65℃ 내지 약 100℃로 가열되는 것인 건성각결막염의 치료를 위한 조성물의 제조 방법.
제12항에 있어서, 단계들은 불활성 분위기에서 수행되는 것인 건성각결막염의 치료를 위한 조성물의 제조 방법.
모노글리세라이드의 층상 결정에 캡슐화된 캡사이시노이드 화합물; 및
약학적으로 허용가능한 부형제
를 포함하는, 포유동물의 피부 또는 점막에의 비강내 또는 국소 적용에 적합한 조성물.
제15항에 있어서, 모노글리세라이드는 4 내지 28개 탄소 원자 쇄를 갖는 지방산을 포함하는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 모노글리세라이드는 약 25℃ 내지 약 65℃의 융점을 갖는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 조성물은 2 이상의 모노글리세라이드를 포함하는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 모노글리세라이드는 1-글리세릴 모노라우레이트, 1-글리세릴 모노미리스테이트, 및 이들의 조합으로 이루어진 군에서 선택되는 것인 조성물.
제15항에 있어서, 캡사이시노이드 화합물은 조성물 중에 약 0.001 중량% 내지 약 5 중량%의 범위로 존재하는 것인 조성물.